Universidade Federal de São Paulo Outline

Escola Paulista de Medicina

• Heme biosynthesis
– Building a porphyrin
– Regulation
Metabolismo do Heme – Disorders
e Icterícias • Heme catabolism
– Building a Bilirubin
– Disorder

Prof. Magnus (magnus.bioq@epm.br)

Heme

Cytochrome P450

Hemoglobin Myoglobin

Where is Heme found in the body? Heme is a Porphpyrin

Cytochrome P450:
Drug Metabolism Hemoglobin:
in liver RBCs

Myoglobin: Porphyrin Pyrrole

Muscle Cytochromes of
Ox-Phos:
• Heme is the only porphyrin that humans can make
Mitochondria
• Other porphyrins include vitamin B12 and chlorophyll
Most acitive sites of heme production =
liver and bone marrow

1
 Heme biosynthesis: ALA
synthase

the simple version Succinyl

-CoA

Porphobilinogen
Succinyl- build pyrrole Glycine (PBG)
Amino
CoA condense 4 levulinate
+ pyrrole rings (ALA)
Glycine Uroporphyrinogen
Uroporphyrinogen
cytosol
Fe+2
porphyrinogen mito
Heme
modify Coproporphyrinogen
side chains
Heme Fe++
oxidize to
porphyrin Protoporphyrin
Add iron

Protoporphyrinogen

Porphobilinogen
Porphyrinogens

PBG-
deaminase PBG- • 4 possible isomers of porphyrinogens
deaminase
+ Uro III • Only 2 can be made in vivo : Types I and III
synthase
• Only type III can be used to make heme AND
is predominant form made in healthy people
• Defect in uroporphyrinogen III synthase
leads to buildup of type I, which results in
Type I
pathology
Pyrrole Type III
ring (Good!) (Bad)
flipped
Uroporphyrinogens

Type I
Succinyl
-CoA

Porphobilinogen
Glycine (PBG)
Amino
levulinate
(ALA)
Uroporphyrinogen Type III

Fe+2

Heme

Coproporphyrinogen Type III

Fe++

Protoporphyrin
Type IX

Protoporphyrinogen Type IX

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 Regulation of Heme Synthesis Enzyme defects leads to Porphyria
Erythropoietin Normal case Porphyria
Blood loss Limiting

Amount Enzyme

Amount Enzyme
High altitude Transcription ALA synthase
Excess
Heme synthesis
In bone
marrow Low iron Translation ALA synthase mRNA Heme
ALA synthase= limitimg Decreased activity of enzyme

Amount Compound
ALA synthase= upregulated

Amount Compound
Drug Cytochrome p450
metabolism,

HEME
alcohol Transcription ALA synthase

HEME
In liver Heme synthesis
Heme Degradation ALA Heme A
AL PBG URO PROROTO P
CO P
abundant synthase mRNA production Low level Intermediates Build up of toxic Intermediates

Porphyrias: Symptoms depend on Porphyrias

which compounds accumulate Most affected people are
heterozygotes (usually
asymptomatic)
Defects in Defects later Treatment: diet, IV
PBG deaminase In pathway administration of
heme/derivatives
ALA & PBG Porphyrinogens

Abnormal porphyrins
SX: Abdominal pain,
vomiting, confusion,
paralysis light O2*
singlet oxygen

Tissue damage
SX: Photosensitivity

Differential diagnosis: Hemochromatosis

Hereditary Porphyrias

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 Hereditary Porphyrias Erythropoietic Porphyria Successfully Treated by
Allogeneic Bone Marrow Transplantation
Defects in
PBG deaminase

ALA, PBG IAP

CEP
Porphyrinogens
PCT
HC Oxidize to
abnormal
VP porphyrins

PP
Tezcan, I. et al. Blood 1998;92:4053-4058

Heme Catabolism Heme oxygenase

NADP+
NADPH
Bilirubin:
Macrophage • Yellow
• Non-polar
Old
• Toxic
RBC Heme
O2
Fe++
Drugs
Ferro + CO
Bilirubin
Serum
recycle albumin
Premature
infant
Liver Bilirubin
enters
tissues =
Excreted jaundice
in bile Heme breakdown
•Yellow
Conjugated bilirubin • Polar

Bilirubin breakdown

NADPH Biliverdin 2 UDP-glucuronate

+2H reductase Bilirubin UDP glucuronyl-
2 UDP transferase

NOT Heme breakdown

SOLUBLE

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Photo-isomerization of bilirubin

Caso clínico

Clinical Bilirubin Test

0,3 mg/dl
Normal
1,0 mg/dl

Valor variável 2,25 mg/dl Hiperbilirrubinemia

Icterícia

Conjugated “Direct”
=
bilirubin bilirubin

Unconjugated “Indirect”
=
bilirubin bilirubin

Tipos de Bilirrubina
Não-conjugada ou indireta Conjugada ou direta

Lipofílica Hidrofílica

Circula no plasma ligada à albumina (ligação Resulta da glicuronoconjugação da bilirrubina

reversível e não-covalente) pelo hepatócito

Passa a BHE Não passa a BHE

Não é captada pelo rim Captada pelo rim (encontrada na urina em
situações patológicas)

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 Efeitos tóxicos da
Classificação da icterícia
hiperbilirrubinemia
Predomínio de biliurrubina Predomínio de bilirrubina
enzimas mitocondriais não conjugada conjugada
síntese e fosforilação de proteínas
 Inibe: transporte de H2 O e electrólitos nas células renais Aumento da produção Alteração da excreção
a função do NMDA (receptor ionotrópico ativado pelo ácido hepática
glutâmico, N-methyl-D-aspartic acid is an amino acid
derivative acting as a specific agonist at the NMDA receptor

 Induz quebras no DNA Alteração da captação Alterações parênquima

hepática hepático
 Tem afinidade para os fosfolípidos das membranas e inibe a
• tipo hepatocelular
captação de tirosina
• tipo colestático
 Pode dificultar a condução nervosa
Alteração da conjugação Icterícia pós-hepática
 Pode causar encefalopatia (kernicterus)

Exame Físico
Caso clínico Estado Geral:
• Doente vigil, orientada no tempo e
Exame físico:
no espaço Sem distensão abdominal; presença
• Fácies característica de dor de simetria
• Palmas das mãos, plantas dos pés, •Dor à palpação superficial e
escleróticas e mucosas ictéricas profunda na região epigástrica;
• Acianótica e apirética presença de massa nodular
palpável, difícil de delimitação
Sinais vitais: •Sem sinal de Murphy
• Temperatura: 36,4ºC •Vesícula biliar palpável e indolor
• FC: 110 bpm •Sem circulação colateral, ascite,
• FR: 22 ciclos/min espleno/hepatomegalia ou
• PA: 160/90 mmHg pulsatilidades anormais
• Peso: 60 kg
• Altura: 1,65 m

Exames bioquímicos:
Diagnóstico

• Bilirrubina Total 31,4 (2-13)

• Bilirrubina Directa 23,9 (< 3)