Las cápsulas de gelatina blanda son una forma farmacéutica popular entre los

pacientes, pero también proporcionan una cantidad de beneficios de

manufactura con respecto a las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido.

La industria farmacéutica está dominada principalmente por formulaciones basadas

en tabletas, pero las capsulas de gelatina blanda están ganando una amplia
aceptación como forma farmacéutica preferida. "Las cápsulas de gelatina blanda son
una forma farmacéutica popular en el mercado del cuidado de la salud del
consumidor debido a sus beneficios únicos, como la facilidad para deglutir y un inicio
de acción más rápido con respecto a las formulaciones de tabletas," dice Kaspar van
den Dries, director sénior de ciencias de la formulación, formas farmacéuticas sólidas
y cápsulas blandas en Patheon, parte de Thermo Fisher. "Estas son consideraciones
importantes para los pacientes cuando eligen un tratamiento para el dolor o las
alergias." También señala que una formulación en capsulas de gelatina blanda puede
usarse para los enfoques de gestión del ciclo de vida de los medicamentos recetados,
genéricos y de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés), para los casos en los cuales
las tecnologías de cápsulas de gelatina blanda se pueden usar para generar versiones
mejoradas de medicamentos ya existentes.

"En el mercado del cuidado de la salud del consumidor, hay muchos ejemplos de
historias de éxito de capsulas de gelatina blanda. Los compuestos como ibuprofeno,
naproxeno y diclofenaco, cuando se formulan en cápsulas de gelatina, tienen un
mejor desempeño, lo cual es un aspecto importante para los pacientes," resalta van
den Dries. "Otro ejemplo es el ibuprofeno masticable, una formulación en capsulas
gelatina blanda diseñada específicamente para pacientes que tienen dificultad para
deglutir. Este producto fue lanzado a través de un enfoque de gestión del ciclo de
vida para los productos existentes en suspensión para niños y ha sido bien recibido
en el mercado europeo."

Según van den Dries, es cada vez más difícil y complejo desarrollar nuevos
compuestos, especialmente con la mayoría de los compuestos principales en la
cartera de desarrollo farmacéutico con problemas de solubilidad y biodisponibilidad.
"En este caso, una formulación basada en lípidos en una cápsula de gelatina blanda
puede proporcionar avances significativos al mejorar la biodisponibilidad de estos
compuestos y aumentar la posibilidad de obtener pruebas de concepto para estas
moléculas," explica.

"Las capsulas de gelatina blanda siguen siendo la formulación más popular para
mejorar la biodisponibilidad, en comparación con otros enfoques de solubilización
como secado por aspersión, extrusión por fusión en caliente o reducción del tamaño
de partícula," dice van den Dries, destacando que la mayoría de los productos
aprobados hasta la fecha son formulaciones basadas en lípidos. "Las cápsulas blandas
basadas en formulaciones lipídicas hacen uso de las vías digestivas del cuerpo. Por lo
tanto, este enfoque es una ruta bien establecida para mejorar la biodisponibilidad,
pero a veces se omite o se considera un riesgo clave en el desarrollo, principalmente
debido a las presiones de tiempo y costo en el desarrollo inicial, ya que las empresas
no quieren gastar desarrollo temprano cuando la probabilidad de éxito es aún baja.
Los formuladores experimentados y la alta gerencia responsable de estos compuestos
conocen estos riesgos y las opciones para reducirlos. Sin embargo, dado que no todas
las empresas tienen la experiencia interna o los conocimientos técnicos sobre
tecnologías de capsulas blandas, aún aparecen programas con formulaciones
subóptimas, que podrían haberse mitigado al considerar las formulaciones en
capsulas de gelatina blanda al inicio del desarrollo."

También hay otras áreas donde se están considerando formulaciones en cápsulas de

gelatina blanda, observa van den Dries. "Por ejemplo, las cápsulas blandas pueden
proporcionar una exposición reducida a compuestos muy potentes (ya que no hay
polvos que intervengan durante el proceso de fabricación) y una uniformidad
mejorada para APIs en dosis bajas en comparación con las tabletas," dice.

Cápsulas de gelatina blanda contra cápsulas de gelatina dura rellenas de

líquido
En términos del proceso de fabricación, las cápsulas blandas proporcionan una serie de beneficios
sobre las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido. "Las cápsulas de gelatina dura rellenas de
líquido se producen a través de un proceso de dos pasos. El primer paso es llenar una de las dos
tapas de gelatina dura con líquido y el segundo paso es la unión posterior de estas piezas. Los lotes
a pequeña escala se producen usando un tipo de equipo diferente del que se utiliza para hacer
lotes a escala comercial," explica van den Dries. "Por el contrario, la producción de cápsulas de
gelatina blanda, tanto para lotes a gran escala como a pequeña escala, se puede hacer en el mismo
equipo sin necesidad de juntarlas. Esta flexibilidad proporciona ventajas de costo significativas,
tanto en el precio unitario como en los costos totales de desarrollo. Además, una formulación en
capsulas de gelatina blanda es más versátil. Al cambiar la composición del relleno o el material del
gel, puede obtener una formulación masticable y gomosa que hace que el medicamento sea fácil
de ingerir para niños o personas que tienen dificultad para deglutir (por ejemplo, ancianos). Con
las capsulas de gelatina blanda, también hay oportunidades para crear una formulación de
liberación entérica, o incluso una formulación de liberación controlada, disuasoria del abuso. Todas
estas formulaciones se pueden producir en el mismo equipo. A nivel mundial, hay más capacidad
disponible en la manufactura de cápsulas blandas que la disponible para cápsulas de gelatina dura
rellenas de líquido, lo que proporciona más flexibilidad en la cadena de suministro de los
productos.

Reuniendo los beneficios de las formulaciones

basadas en lípidos y administración de fármacos
de liberación modificada.

Los sistemas basados en lípidos con perfiles de liberación modificada

presentan oportunidades interesantes para los desarrolladores de
fármacos. "Por un lado, las formulaciones basadas en lípidos
proporcionan beneficios tales como solubilidad y mejora de la
permeabilidad, modulación del transportador, exclusión de los
efectos de los alimentos, reducción de la variabilidad intra e inter
paciente, mayor carga de API y se evita la liberación precipitada de la
dosis." observa Julien Meissonnier, vicepresidente de Ciencia y
Tecnología en Catalent. "Por otro lado, con la liberación prolongada o
sostenida del fármaco, la frecuencia de administración puede
reducirse; las concentraciones mínimas y máximas del fármaco en la
sangre se atenúan, lo que optimiza la efectividad terapéutica y
minimiza los efectos adversos dependientes de la concentración."

Meissonnier explica que, en algunos casos, los enfoques

convencionales para el envió de fármacos de liberación modificada
pueden resultar difíciles debido a los desafíos fisicoquímicos y
farmacocinéticos planteados por los compuestos del fármaco. "Por
ejemplo, la mayoría de los API en la cartera de desarrollo en la
actualidad son poco solubles o poco permeables, y algunos tienen
puntos de fusión bajos. Cuando la tecnología de formulación no
aborda adecuadamente estos desafíos fisicoquímicos, a menudo
resulta en efectos positivos exagerados con los alimentos, que
cuando se combinan con un estrecho margen terapéutico, pueden
desencadenar un riesgo potencial para el paciente, con el riesgo una
potencial liberación abrupta de dosis," dice. "Las formulaciones de
liberación modificada basadas en lípidos en cápsulas de gelatina
blanda pueden abordar estos desafíos. Para compuestos poco
solubles, las formulaciones basadas en lípidos promueven la
solubilización a lo largo del tracto gastrointestinal; mientras que,
para los compuestos poco permeables, los sistemas basados en
lípidos facilitan el transporte transcelular o paracelular explotando la
vía de asimilación de lípidos, así como la absorción potencial a través
de las vías linfáticas. Los excipientes lipídicos pueden usarse para
modular el transportador y el metabolismo pre-sistémico. Todos
estos mecanismos dan como resultado una mayor exposición al
fármaco, una reducción de la variabilidad intra e inter paciente y la
eliminación de los efectos de los alimentos," explica. "Además, la
liberación abrupta de dosis se puede eliminar con sistemas de matriz
basada en lípidos."

La forma farmacéutica de elección para una formulación de liberación

modificada basada en lípidos es una cápsula blanda. "Las cápsulas
blandas son la forma farmacéutica comprobada para formulaciones
basadas en lípidos," dice Meissonnier. "Tienen buena capacidad de
desarrollo y manufactura. Son compatibles con una amplia gama de
excipientes y formulaciones lipídicas líquidas y semisólidas. Además,
las cápsulas blandas no comprometen el rendimiento del relleno a
base de lípidos."

Según Meissonnier, hay varias maneras de modificar la liberación de

principios activos a través del relleno basado en lípidos o la carcasa
de la cápsula blanda. "Mientras se pueden diseñar cápsulas blandas
grandes, la tendencia es aprovechar las cápsulas de gelatina blanda
multiparticuladas para reducir aún más la variabilidad. Estas cápsulas
de gelatina blanda pueden diseñarse para tener un núcleo sólido de
matriz lipídica que extienda la velocidad de liberación a través de un
proceso de difusión por erosión. La otra opción es una cápsula de
gelatina blanda recubierta con película con un relleno líquido donde
el perfil de liberación del fármaco se facilita usando perlas recubiertas
y controlado por la naturaleza del polímero de recubrimiento."

Meissonnier cita un caso práctico en el que se desarrolló una

formulación de liberación prolongada basada en lípidos utilizando la
tecnología de cápsula de gelatina blanda OptiShell de Catalent. La
formulación fue aprobada por la FDA en 2016.

"Este es el primer tratamiento aprobado por la FDA que utiliza la

tecnología de cápsula de gelatina blanda OptiShell para ofrecer una
formulación semisólida de liberación prolongada en formato de
capsula blanda," dice Meissonnier. "Los ingredientes activos se
utilizan para aumentar los niveles de vitamina D, pero las
concentraciones máximas o los 'aumentos repentinos' de la
concentración de 25-hidroxivitamina D3 inducen la expresión de la
subfamilia 24 de la enzima metabolizadora citocromo P450, lo que
resulta en una menor actividad que disminuye la inhibición de la
hormona paratiroidea." explica. "El control de la liberación del
fármaco mantiene la concetración de 25-hidroxivitamina D3 en la
sangre por encima de 30 ng/mL, evitando concentraciones máximas
que dan lugar a una actividad menor. Además, la disminución gradual
de 25-hidroxivitamina D3 podría proporcionar un mantenimiento
más predecible de la concetración sérica por debajo del límite
superior de seguridad poco definido de aproximadamente 100
ng/mL, lo que permite una dosificación más uniforme."

El sistema de liberación controlada del producto es una matriz

semisólida basada en lípidos y, según Meissonnier, "las matrices
basadas en lípidos, en las que el fármaco se dispersa/disuelve
homogéneamente, son el sistema de elección para los compuestos
potentes de dosis baja. La tecnología de cápsula blanda OptiShell de
Catalent utiliza un proceso de llenado en caliente controlado con
precisión para encapsular la matriz basada en lípidos,
proporcionando rendimiento de uniformidad de contenido por
encima de las formas sólidas orales estándar. Agrega que la
composición patentada de la cubierta puede manejar la encapsulación
de formulaciones a alta temperatura, semisólidas y altamente
viscosas. También puede manejar formulaciones de elevado pH.

-Adeline Siew, PhD

Prueba de resistencia al estallido

Las cápsulas de gelatina blanda son sistemas dinámicos donde las composiciones del
relleno y la carcasa, la union de relleno-carcasa y los parámetros del proceso pueden
tener una influencia sustancial en la integridad del gel blando, destaca Melanie
Bayarri, científica de desarrollo de formulaciones en Patheon, parte de Thermo Fisher
Scientific. Ella observa que, con el aumento de los requisitos de calidad, existe la
necesidad de que los fabricantes farmacéuticos se concentren en tomar decisiones
inteligentes al principio del programa de desarrollo. "La prueba de resistencia al
estallido es una técnica importante para respaldar las elecciones de formulación y
proceso a lo largo de todo el desarrollo del producto Softgel. Es un método
establecido para evaluar la robustez de las cápsulas blandas," dice.

"Se realiza con un probador de capsulas de gelatina blanda Dr. Schleuniger

Pharmatron 400 N modelo 6D (SG). El aparato es similar a un probador de tabletas y
cumple con las especificaciones establecidas en la Farmacopea Europea, Capítulo
2.9.8 y el Capítulo General <1217> de la Farmacopea de los Estados Unidos. Es fácil
de operar," explica Bayarri. "Una muestra de capsula de gelatina blanda se coloca
individualmente entre dos abrazaderas que la comprimen a una velocidad fija de 2.5
mm/segundo hasta que estalla la muestra o hasta la fuerza máxima de 400 N. Se
registra la fuerza (en N) requerida para estallar la muestra y en caso la cápsula de
gelatina blanda no estalle, el resultado se señala como >400N," dice ella.

"La evaluación de la resistencia de las cápsulas de gelatina blanda no solo se basa en

la cantidad de explosiones y la fuerza soportada antes de la explosión, sino también
en la flexibilidad relativa de la carcasa ya que el aparato registra el diámetro (mm) de
las cápsulas blandas antes de la compresión y a la máxima compresión," Destaca
Bayarri. "Usando esta prueba, podemos evaluar la influencia de los parámetros críticos
sobre la robustez de la cápsula blanda relacionada con el diseño de la formulación
(por ejemplo, formulación de relleno, formulación de gel, interacción de relleno),
diseño de proceso (por ejemplo, diseño de matriz, grosor de cinta, dureza y tiempo
de secado) y temperatura de almacenamiento."

"Durante el desarrollo del producto, evaluamos la robustez de la cápsula de gelatina

blanda utilizando la prueba de resistencia al estallido y hemos podido establecer una
buena correlación entre los resultados de la prueba de resistencia al estallido y el
desempeño del producto," dice Bayarri. Según ella, los datos generados se utilizan
para apoyar la selección de:

 Formulación de carcasa adecuada para un producto en particular.

 Los parámetros de proceso más adecuados, como el diseño del troquel, para
una combinación específica de relleno y cubierta

 El rango óptimo deseado de dureza del producto, equilibrando la actividad del

agua (relacionada con la seguridad microbiológica) con la dureza y el tiempo
de secado que impactan en la robustez de la carcasa.

"La prueba de resistencia al estallido es útil para establecer parámetros de

formulación y de proceso que no solo garanticen un rendimiento óptimo del producto
durante la vida útil, sino que también que garanticen que el producto resistirá las
tensiones físicas que pueden ocurrir durante las actividades de empaque y
transporte," resume Bayarri.