Fisiopatología del

ASMA
Fisiopatología
INTRODUCCIÓN
 PAPER I: CELLULAR MECHANISMS UNDERLYING EOSINOPHI LIC
AND NEUTROPHILIC AIRW AY INFLAMMATION IN ASTHMA

Introducción
El asma es una enfermedad que esta caracterizada por inflamación de vías
respiratorias, hiperactividad bronquial y la remodelación estructural de las vías
respiratorias. Una gran variedad de citoquinas, quimiocinas, y otros mediadores
proinflamatorios, contribuyen significativamente a dar forma a diferentes fenotipos
del asma grave. Las principales células inflamatorias involucradas en la patología
del asma son los eosinófilos; ciertamente, su maduración, activación,
supervivencia, y reclutamiento dentro de la pared bronquial y lumen de la via
respiratoria son eventos patogénicos clave implicados en el desarrollo de fenotipos
asmáticos alérgicos y no alérgicos. Asma eosinofílica surge del complejo
inmunológico y mecanismos proinflamatorios, principalmente orquestados por
linfocitos helper Th2, que liberan interleuquinas (IL-5, IL-4 y IL-13). Además de ser
conducido por mecanismo inmunes adaptativos, eosinofilia de las vías
respiratorias mediada por Th2 puede estar también asociada con pertinentes
respuestas inmunes innatas, que dependen de las comunicaciones intercelulares
involucrando células dendríticas, células epiteliales bronquiales y células linfoides
innatas. Mientras que la infiltración eosinofílica bronquial es responsable de asma
leve a moderado, una enfermedad grave es frecuentemente sostenida por
patrones mixtos de la inflamación, incluyendo tanto eosinófilos y neutrófilos, este
último representar las células inflamatorias predominantes detectable en el esputo
obtenido de pacientes que experimentan síntomas y exacerbaciones asmáticas
no controladas. Inflamación neutrofilica de las vías respiratorias, asociada con
asma grave, es desencadenada por linfocitos TH1 y especialmente TH17. Las
células dendríticas cumplen un papel fundamental en el contexto fisiopatológico
debido a que realiza los procesos de diferenciación en los distintos tipos de Th.
Los linajes de Th dependen crucialmente del particular entorno de las vías
respiratorias que consiste en moléculas y citoquinas coestimuladoras especificas,
las cuales manejan los distintos programas de células Th.

Biopatología de la inflamación en las vías respiratorias del asma.

El asma se origina a partir de interacciones complejas entre factores genéticos y

agentes ambientales como aeroalergenos y los virus respiratorios. En particular,
dentro del lumen de las vías respiratorias los alérgenos pueden ser capturados
por las células dendríticas, que procesan las moléculas antigénicas y las
presentan a células T helper naive (Th0). La consiguiente activación de las células
alérgeno específicas Th2 es responsable de la producción de IL-4 e IL-13 que
promueven las células B encargado de la síntesis de anticuerpos IgE; por otra
parte, las células Th2 también liberan IL-5, que induce la maduración y
supervivencia de los eosinófilos. Estos eventos son notablemente favorecidos por
un defecto funcional de IL-10 / TGF-𝛽 produciendo células T reguladoras (Treg)
que normalmente ejercen una acción inmunosupresora sobre respuestas
mediadas por células Th2. Además de las células Th2, IL-9 liberado por células
Th9 también pueden someterse a activación, lo que conduce al crecimiento y el
reclutamiento de mastocitos, que después de la desgranulación de IgE
dependiente libera ambos mediadores preformados y recién sintetizados. Otros
linfocitos T importantes que contribuyen a la biopatología del asma son células
Th17, produciendo IL17A e IL-17F que causan el reclutamiento y expansión de
neutrófilos. Además, IL-12-dependiente y IFN-γ liberados por células Th1 pueden
ser activadas, especialmente como resultado de infecciones de las vías
respiratorias sufridas por virus respiratorios. Finalemnte, muchos mediadores,
citocinas y factores de crecimiento implicados en la inflamación del asma crónica
también pueden afectar las funciones y las tasas de proliferación de los elementos
celulares estructurales de las vías respiratorias incluyendo células epiteliales,
fibroblastos, células musculares lisas y células endoteliales vasculares.
PAPER II: ASTHM A - DEFINITIONS AND PATHO PHYSIOLOGY

¿Qué es el asma?

El 1991,1997 y 2007 El instituto nacional de directrices sobre el asma, lo define como:

Una enfermedad crónica inflamatoria de las vías respiratorias en la que muchas células y
elementos celulares juegan un papel importante, en particular los mastocitos, linfocitos T,
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y células epiteliales. Causando episodios de
sibilancias, disnea, opresión en el pecho y tos, especialmente por la noche o por la
mañana temprano.

Etiología del asma

Las causas del asma no se conocen, pero los factores gen – medio ambientes son
considerados muy importantes. Se sabe que la genética juega un papel en al asma que
oscila entre el 35% a 95%.

Infecciones respiratorias e infecciones virales a temprana edad aumentan el riesgo de

desarrollar asma, así también exposiciones ambientales en el aire como el humo del
tabaco, los contaminantes y el ozono. Condiciones atópicas y sensibilización a los
alérgenos inhalatorios también están asociados con el desarrollo asma.

Otros factores que juegan un papel importante incluyen vitamina D, exposición a

sustancias químicas, estrés, cambios en la dieta y metabolitos.

Varios estudios han demostrado que los hijos de padres asmáticos tienen un mayor riesgo
de desarrollar asma y el asma materna presenta un riesgo mayor que el asma paterna.
Cambios en 4 genes (ORMDL3, GSDMB, ZPBP2 e IKZF3) en este locus reduce plegamiento de
proteínas en el retículo endoplásmico, lo que resulta en un efecto proinflamatorio.

Microbioma

Aunque bacteroidetes predominan las vías respiratorias sanas, proteobacterias y mayor

diversidad bacteriana se han asociado con el asma.

Fisiopatología

La inflamación de las vías respiratorias surge de una combinación de predisposición

genética, la exposición ambiental, y posiblemente las alteraciones en el microbioma y
metabolito.

la mayoría de los asmáticos tienen inflamación de tipo 2, llamada así por el linfocito de
células T auxiliares tipo 2, asociada a cierta citoquina (interleucina IL 4, IL 5 e IL 14) y en
las células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos, basófilos, linfocitos tipo 2 y la
inmunoglobulina).

Remodelación tisular

Ocurre principalmente en la mucosa y submucosa.

Los cambios patológicos de la mucosa incluyen hiperplasia epitelial y metaplasia de las
células caliciformes con un aumento de la producción de moco. En la submucosa se
presenta hipertrofia del musculo liso, deposición de colágeno y mucosa más grande.

Cambios histopatológicos en el ASMA.

Hipertrofia e hiperplasia del musculo liso
Hiperplasia de las células calciformes
Hipertrofia de las glándulas de la mucosa y submucosa
Fibrosis subepitelial y deposición de colágeno
Aumento de los vasos sanguíneos en la submucosa
Infiltrado de células inflamatorias y edema submucosa

Síntomas

La inflamación puede estar presente con una ausencia de síntomas, el control de la

inflamación es fundamental en el tratamiento del asma por lo que la desconexión entre la
inflamación y los síntomas pueden permitir una pobre autoconciencia del asma.

Síntomas característicos del ASMA.

Sibilancias
Dificultad para respirar
Tos
Opresión en el pecho

Los episodios de asma

Son resultado de un estrechamiento de las vías respiratorias que se produce a través de 3

mecanismos principales: Hinchazón, secreciones y la constricción del músculo de los
bronquios.

La mitad de las personas con asma tiene un episodio una vez al año, son más frecuentes
después de un episodio de asma reciente y por la noche o en la madrugada.

Desencadenantes del asma

Los desencadenantes comunes incluyen infecciones del tracto respiratorio superior e

inferior, humo de tabaco, alérgenos, la contaminación de partículas, ozono, cambios en la
temperatura (por lo general frío), la emoción, el estrés, ejercicio o infección viral del tracto
respiratorio superior, especialmente rinovirus, este es el desencadenante de asma más
común.

Tipos de asma

Asma tos variante, asma por ejercicio, asma alérgica, asma pediátrica, asma en el adulto,
asma resistente a esteroides, asma inducida por aspirina y asma producto de obesidad.
 Condiciones similares al asma

Enfermedad reactiva de las vías respiratorias:

El asma es una enfermedad reactiva de las vías, y estos términos se utilizan a veces
indistintamente. Sin embargo el asma es difícil de diagnosticar en niños pequeños y a
menudo se prefiere un diagnostico de enfermedad reactiva de las vías para poder
efectuar el diagnóstico de asma.

Displasia broncopulmonar:

Es una enfermedad pulmonar crónica que afecta a los prematuros que a menudo tienen
inmadura sus vías respiratorias, con frecuencia presentan sibilancias y pueden tener
enfermedad pulmonar obstructiva persistente que se asemeja al asma. La mayoría de los
niños que la padecen tienen el síndrome de dificultad respiratoria neonatal.

Bronquiolitis:

Infección viral de las vías respiratorias inferiores, causa inflamación de los bronquiolos por
lo cual aparece como signo sibilancias. Es más común en la infancia temprana siendo un
ejemplo el virus respiratorio sincicial. Se dice que los niños con síntomas graves durante
la bronquiolitis tienen un mayor riesgo de asma.

EPOC:

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o EPOC, es una enfermedad progresiva que

causa dificultad para respirar. En el EPOC la cantidad de aire que entra y sale por las vías
respiratorias disminuye por una o más de las siguientes razones: los bronquios y los
alvéolos pierden su elasticidad, las paredes que separan muchos de los alvéolos están
destruidas, las paredes de los bronquios se vuelven gruesas e inflamadas, los bronquios
producen más mucosidad que en condiciones normales y pueden obstruirse. En el EPOC
el tabaco se considera como factor de riesgo primario.
CASO CLÍNICO

Sinusitis alérgica y asma grave causada por la exposición ocupacional a la goma de

algarroba.

Antecedentes de la enfermedad

El asma ocupacional es la enfermedad pulmonar ocupacional más ampliamente

reportada. Estudios previos sugieren que entre el 5-25% de los casos de asma en adultos
son causados o exacerbados por la exposición ocupacional. Un reciente artículo de
revisión por Tarlo y Lemiere hizo hincapié en que en el asma ocupacional “los resultados
son mejores cuando se establece el diagnóstico precoz, la exposición se detiene y el
asma todavía no es severa.” Debido a que la lista de agentes sensibilizantes o irritantes
que inician el asma es extensa y se descubren nuevos genes del asma cada año, para
identificar el origen causal del asma en el lugar de trabajo se basa en un alto grado de
sospecha y un excelente trabajo de detectives. Si no se identifica un agente causal y se
elimina la exposición, se puede aumentar la gravedad de la enfermedad, una morbilidad
sustancial o incluso la muerte

Caso clínico

Un hombre de 35 años de edad, sin antecedentes médicos significativos comenzó a

trabajar en una lechería en 1986. Ocupó varios puestos auxiliares antes de ser
directamente involucrados en la fabricación de queso en 1995. Sus tareas como asistente
de un quesero y más tarde como un procesador de piezas de queso incluyó la obtención y
la medición de la goma en polvo fino de algarroba (LBG) a partir de recipientes a granel
en las zonas de almacenamiento y la adición de la LBG a las mezclas de queso crema. A
principios de 1996, se presentó la queja de sibilancias después de la exposición al aire
frío. Posteriormente, fue visto repetidamente en el transcurso de 8 años para los episodios
recurrentes de enfermedad respiratoria aguda, con enumerados diagnósticos incluyendo
rinitis, sinusitis, bronquitis aguda, y el asma inducida por el frío.

En 2003, la sinusitis sintomática crónica provocó cirugía endoscópica funcional de los

senos con patología que demostró aumento de los eosinófilos y pólipos inflamatorios. La
cirugía se complicó por hemorragia postoperatoria que requirió transporte aéreo a un
centro de atención terciaria y transfusión de eritrocitos. La evaluación hematológica reveló
un trastorno de la función plaquetaria que altera la hemostasia

Fue referido en 2011 a un segundo neumólogo. La discusión de posibles

desencadenantes de los síntomas reveló que sus ojos y piel picarían a veces en el trabajo
y él tenía dificultad el respirar al realizar las tareas que implicaron escurrir un polvo y
agregar el polvo a las mezclas del queso. La consulta con un colega con formación en
medicina del trabajo condujo a la iniciación inmediata de la monitorización de la tasa de
flujo espiratorio pico portátil. Por cierto, estaba programado para un descanso laboral de
10 días más tarde ese mes. La evaluación en enero mostró que cuando él estaba lejos del
trabajo su flujo espiratorio máximo mejoró de 200 lpm a 400 lpm. La derivación a un
neumólogo con formación en medicina del trabajo condujo a una mayor discusión de sus
tareas de trabajo y la revisión de las Hojas de Datos de Seguridad (SDS) solicitadas
desde el lugar de trabajo identificaron el polvo como LBG. Un ensayo de inmunoabsorción
ligado a enzima fluorescente (ImmunoCAP, Thermo Fisher Scientific- Phadia AB,
Uppsala, Suecia) cuantificó niveles elevados (85 kU por L) de IgE específica de LBG.

Tratamientos

Beta-agonista de acción corta, un antitusivo y antibióticos en 1996, para incluir

corticosteroides orales, prescritos por primera vez en 1998; esteroides nasales, prescritos
por primera vez en 2000; un agonista beta de acción prolongada, prescrito por primera
vez en 2001; y un esteroide inhalado, prescrito por primera vez en 2003.

Convalecencia prolongada en el hogar en 2003 para recuperarse de los eventos

provocados por su cirugía, durante los cuales notó una resolución completa de sus
síntomas respiratorios. Fue tratado con esteroides nasales diarios post operatorio y volvió
a trabajar, pero no requirió corticosteroides inhalados ni agonistas beta durante 18 meses.

El 2012 fue retirado de los deberes del trabajo que requerían el uso de LBG. Había
trabajado durante 16 años como un fabricante de queso en una lechería. Su necesidad de
atención de emergencia terminó tan pronto como él se retira del contacto con el polvo de
LBG. Además, su FEV1 aumentó en casi un litro y medio en los próximos 2 años. Aunque
sus calificaciones de ACT mejoraron, continuó necesitando terapia de inhalador diario con
corticosteroides inhalados y agonistas beta de acción prolongada, así como el modificador
de leucotrienos.

Hallazgos

Resultados de las pruebas de función pulmonar

Línea de tiempo 18 meses antes de 18 meses después 48 meses después

de exposición retirarlos de la de la eliminación de de la prueba inicial
(años) exposición laboral a la exposición lugar (2015)
LBG un (2011) de trabajo para
LBG; 6
meses después de
la eliminación de la
exposición a
irritantes químicos
(2014)
Parámetro Valor %pred Valor %pred Valor %pred
FEV1 (pre) 3.08L 74 4.50L 108 4.12L 99
FEV1 (post) 4.11L 99 4.58L 110 4.25L 103
%cambio 33 - 2 - 3
FVC 5.43L 101 7.03L 129 6.35L 117
FEV1 / FVC% 57 - 64 -
TLC (L) 9.53 129 10.08 134 8.3 110
RV (L) 4.10 189 3.05 134 1.91 83
Interpretación Obstrucción con Mejora de FEV1 y Resolución de
respuesta aire atrapando pero atrapamiento aéreo
significativa hiperinflación y la hiperinflación
broncodilatador la persistente.
hiperinflación, y el
atrapamiento de
Aire

Discusión

La identificación de un Evento de Salud Ocupacional tiene importantes implicaciones

preventivas, tanto para el paciente como para sus compañeros de trabajo, sin embargo la
enfermedad respiratoria ocupacional que se produce fuera de los entornos industriales
tradicionales puede ser difícil de reconocer y puede retrasar el diagnóstico y la terapia
apropiada. Estudios previos sugieren que el asma ocupacional (OA) es una enfermedad
común, pero a menudo no reconocido.

Cuando se sospecha que existe OA, las mediciones de flujo espiratorio máximo en serie
durante el tiempo de trabajo y los tiempos fuera del trabajo se pueden utilizar para
confirmar un patrón relacionado con el trabajo.

La OA es compleja porque puede ser causada por cuatro mecanismos, para incluir
sensibilización mediada por IgE a un alérgeno; sensibilización no mediada por IgE; asma
inducida por irritantes o síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias; o una
combinación de sensibilización y mecanismos inducidos por irritantes. De estos
mecanismos, existen pruebas inmunológicas diagnósticas específicas para la
sensibilización a IgE o IgG y pueden identificar muchos, pero no todos, genes del asma
de alto peso molecular. Por otro lado, hay pocas pruebas inmunológicas disponibles para
genes del asma de bajo peso molecular. Cuando las pruebas diagnósticas específicas no
están disponibles, la capacidad de vincular una exposición ocupacional al asma es tan
efectiva como la capacidad del clínico para identificar una posible exposición en el lugar
de trabajo asociada con OA y realizar evaluaciones clínicas seriadas.
 BIBLIOGRAFÍ A

 Mims, J. (2015, september). Asthma: definitions and pathophysiology. Department

of Otolaryngology, Wake Forest School of Medicine, Winston Salem, NC, 5, pp. s2-
s6.

 Russell, R & Brightling, C. (2017, june 20). Pathogenesis of asthma: implications

for precision medicine. Portland Press, 131, pp. 1723-1735.

 Hawley B, Cummings KJ,Mohammed M, Dimmock AE, Bascom R. (2017, march

17) Allergic sinusitis and severe asthma caused by occupational exposure tolocust
bean gum: Case report. Am J Ind Med, 2017, pp.1-6.