Bacteriófagos: Protagonistas de una Era Post-Antibiótica

Resumen: A pesar de su largo éxito durante más de medio siglo, los antibióticos se encuentran actualmente bajo
el centro de atención debido a la aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos. El desarrollo de nuevos
tratamientos alternativos son de particular interés en la lucha contra la resistencia bacteriana. Bacteriófagos
(fagos) son asesinos naturales de bacterias y son una excelente herramienta debido a su especificidad y
ecológica la seguridad. Aquí, destacamos algunas de sus ventajas y desventajas como posibles agentes
terapéuticos.
Curiosamente, los fagos no solo son atractivos desde un punto de vista clínico, sino que otras áreas, como como
agricultura, control de alimentos o industria, también son áreas para su posible aplicación. Por lo tanto,
proponemos los fagos como una alternativa real a los antibióticos actuales.

Introducción
Los virus pueden infectar a todos los tipos de células, incluidas las bacterias y las arqueas [ 1 ] Específicamente,
bacteriófagos (fagos) son asesinos naturales de bacterias y fueron descubiertos hace un siglo por Frederick Twort
y Félix d'Hérelle, independientemente [ 2 , 3 ] En 1915, Twort pensó que las bacterias patógenas requerían
sustancia esencial para crecer [ 4 ] Al analizar en detalle las culturas de Staphylococcus sp. del virus vaccinia
vacunas, observó regiones libres de bacterias en el cultivo. Aunque no estaba al tanto de qué tipo de sustancia
produjo esos halos, después de observarlo debajo de la lente, confirmó que era bacteriano escombros y lo definió
como un agente bacteriolítico [ 5 ] En 1917, Félix d'Hérelle designado como "bacteriófagos" algunas entidades que
pudieron lisar las células bacterianas después de examinar el efecto de los fagos contra Salmonella gallinarum en
las heces de los pollos [ 6 - 8 ] Además, d'Hérelle fue la primera en aplicar fagos como terapia para tratar
exitosamente a niños con disentería severa. En 1923, d'Hérelle y su asistente George Eliava establecieron el
Instituto George Eliava de Bacteriófagos, microbiología y virología (Instituto Eliava) en Tbilisi, actual Georgia.
Durante la Segunda Guerra Mundial, los expertos del Instituto Eliava proporcionaron combinaciones (cócteles) de
diferentes fagos a los soldados, especialmente para tratar heridas, gangrena y enfermedades, como el cólera. Hoy
en día, el Eliava Institute lleva a cabo ensayos clínicos con pacientes de todo el mundo, que a menudo resultan en
altas tasas de éxito después del tratamiento. Diferentes aplicaciones de fagos en campos, como terapia humana,
enfermedad prevención, veterinaria, control ambiental y seguridad alimentaria se investigan allí [ 9 ] Este instituto
es responsable de la identificación de más de 4000 fagos, y una gran cantidad de fagos relacionados se han
realizado estudios allí. Debido a esto, el Instituto Eliava es hoy en día una referencia importante centro de fagos.
Debido al descubrimiento de antibióticos y al uso generalizado de la penicilina en el Década de 1940, el uso de
fagos cayó en desgracia, y, como consecuencia de la Segunda Guerra Mundial, fueron reducido rápidamente a
solo ser utilizado en países del Este, que no tenían acceso a antibióticos. Por lo tanto, solo los países del Este (en
particular, los de la antigua URSS), estaban (y están) usando fagos para tratar infecciones bacterianas, tales
como enfermedades de Salmonella y Shigella, entre otros.

A pesar del rápido éxito de los antibióticos, la aparición de bacterias multirresistentes es general preocupación.
Hoy en día, algunas cepas bacterianas son resistentes a casi todos los antibióticos disponibles. Rutinariamente,
intervenciones quirúrgicas pueden conducir a complicaciones graves debido a la aparición de bacterias resistentes
cepas que no pueden tratarse con antibióticos convencionales [ 11 ] En cuanto al origen de esta resistencia, la
transferencia genética horizontal se ha considerado como un factor clave en la adquisición de antibióticos
resistentes genes [ 7 ] Además, las mutaciones espontáneas también pueden ocurrir en algunos genes bajo la
acción de antibióticos, y por lo tanto contribuyen a su aparición [ 12 ] Las altas tasas de mutación y flujo de genes
permiten para que las bacterias evolucionen rápidamente bajo las fuertes presiones de selección que ejercen los
antibióticos. Además, el uso de antibióticos de amplio espectro y su uso indebido promueven este problema [ 13 ]
Como un consecuencia, las bacterias han desarrollado varios mecanismos para prevenir la función de los
antibióticos, como cambios en los receptores a través de enzimas o mutaciones, eliminación del antibiótico
mediante bombas de membrana, o modificación antibiótica para escapar de su efecto [ 12 - 14 ] Por estas
razones, es importante proponer métodos alternativos para luchar contra la resistencia bacteriana. Aquí,
demostramos cómo los bacteriófagos puede ser útil en esta batalla, y también se revisan una gran variedad de
aplicaciones de fagos interesantes. Los bacteriófagos pueden clasificarse según su genoma, morfología, ciclo
biológico o ambiente donde viven [ 15 - 17 ] En cuanto a los ciclos biológicos de los fagos, hay dos principales
ciclos de tipo lítico y lisogénico (figura 1) ) El ciclo lítico implica la muerte bacteriana, que genera virión de salida.
Para esto, aprovechan el sistema de replicación de la célula anfitriona, y cuando se forman proteínas y
componentes virales, inducen lisis celular [ 18 , 19 ] Por el contrario, los ciclos lisogénicos se basan en la
integración del material genético del fago en el genoma de la célula huésped. Al final del ciclo de replicación, no
se obtienen nuevos viriones, sino células bacterianas con fagos genéticos material se crean, como fagos
templados [ 18 ] Debido a la variabilidad entre los fagos, es importante para determinar cuáles son los
bacteriófagos más apropiados para cada aplicación potencial.

Fagos en la Biosfera

Los virus son ubicuos en la

biosfera y se pueden
encontrar en todos los ambientes, siendo el más abundante entidad biológica [ 21 ] Se cree que hay 10 31 -10 32
viriones en la biosfera, aproximadamente distribuidos como 2.6 × 10 30 viriones en el suelo, 1.2 × 10 30 viriones
en el océano, 3.5 × 10 30 viriones en la subsuperficie oceánica, y 0,25-2,5 × 10 31 viriones en la subsuperficie
terrestre [ 22 ] En adición, cantidades virales significativas se han encontrado en ambientes extremos, con entre
casi 9.0 × 10 6 y 1.3 × 10 8 viriones mL -1 en hielo marino y aproximadamente 5.6-8.7 × 10 10 viriones cm -3 en
bandadas de algas [ dieciséis ] Otras condiciones extremas en las que se han encontrado virus son los entornos
de alta temperatura (aguas termales, manantiales geotérmicos, volcanes, respiraderos hidrotermales, etc.),
ambientes fríos (lagos) de áreas polares, hielo marino, etc.) y zonas hipersalinas [ 22 ] Aunque pocos estudios se
han centrado en su presencia en los suelos y la rizosfera, alrededor de 1,5 × 10 8 viriones g -1 se estima que
están presentes allí [ dieciséis ] Las bacterias se pueden encontrar en casi cualquier entorno, como agua de mar,
agua dulce y suelos [ 23 ], entonces fagos Se espera que se encuentren en cualquier lugar donde se encuentre un
host (Tabla 1 ) Además, algunos de ellos puede estar específicamente localizado, mientras que otros pueden
estar ampliamente distribuidos en toda la biosfera [ 24 ] De hecho, solo se conocen alrededor de 6000 especies
de bacteriófagos diferentes, ocultando una gran diversidad que es aún desconocido [ 25 ] Se teoriza que, en el
océano, hay al menos 10 7 fagos mL -1 [ 17 ], y el el número de fagos del suelo podría ser tan grande como 10 8
viriones g -1 [ 26 ], que representa una gran proporción de cantidad total de virus en la biosfera. Los fagos y las
células bacterianas han estado evolucionando durante mucho tiempo, mostrando interacciones dinámicas entre
ellos [ 27 ] Experimentalmente, se ha demostrado que la coevolución entre fagos y bacterias puede aumentar la
tasa de evolución molecular. Esto ha sido estudiado en Pseudomonas fluorescens SBW25 infectado con el fago
舍 2, y se ha demostrado que no todos los genes evolucionan por igual en el fago. Curiosamente, aquellos que
evolucionan rápidamente están relacionados con la infección de la bacteria, la codificación de proteínas que están
relacionados con el archivo adjunto del host [ 28 ] Además, la coevolución conduce al mantenimiento de bacterias
diversidad y es responsable de los cambios en la fisiología, la abundancia, las habilidades y la virulencia de
bacterias [ 29 ] Del mismo modo, los fagos también están influenciados por su interacción con las bacterias,
especialmente en sus estrategias de defensa [ 30 ] Aunque los fagos son altamente específicos, algunos de ellos
muestran un amplio rango de host. Además, debido a las interacciones fago-bacteria, los fagos pueden participar
en los ciclos biogeoquímicos de ambientes bióticos y abióticos. Cuando se produce lisis bacteriana, restos de
bacterias permanecen en el medio, siendo una fuente nutricional, y los ciclos de carbono, nitrógeno y fósforo se
enriquecen o modifican [ 31 ] Por lo tanto, los fagos juegan un papel importante en su entorno. Por ejemplo,
participan en adquisición de nutrientes en ecosistemas marinos y mejorar la transferencia de carbono a través de
la lisis de fagos [ 32 ] Al igual que con las bacterias, podemos encontrar fagos que viven en organismos
superiores, principalmente en el tracto digestivo, vagina, tracto respiratorio y oral, piel y epitelio de la mucosa,
formando el llamado "fagoma" [ 33 ] Debido a la gran diversidad y cantidad de fagos en el cuerpo, es posible que
participen en homeostasis humana. Por ejemplo, los fagos intestinales son líticos y templados, y ambos tipos son
importantes para evitar el desequilibrio bacteriano. Se sugiere que ocurra la introducción de virus en el intestino
durante los primeros cuatro días de vida y que sufren cambios con el desarrollo del cuerpo [ 34 ] Gracias a la
metagenómica, es posible determinar la variabilidad del fago y su abundancia en cada ambiente. La microscopía
de epifluorescencia y la microscopía electrónica de transmisión pueden ayudar a identificar nuevos fagos [ 22 ]
Antes de estas técnicas, los recuentos se realizaron en cultivos bacterianos y por obtener unidades formadoras de
placa (PFU), lo que puede ocasionar dificultades principalmente porque no todas las bacterias son cultivables bajo
condiciones artificiales, y no todos los fagos hacen placas de lisis [ 35 ] Por estas razones, la abundancia real y la
diversidad de fagos son más altas que las observadas. Los fagos también se pueden encontrar en lugares o
infraestructuras artificiales que los humanos habitan, como hospitales, mostrando que los lugares naturales no son
la única fuente de fagos [ 36 ] Las aguas residuales del hospital son especialmente un buen depósito de fagos.
Como se explica en numerosos artículos sobre bacterias multirresistentes, Los fagos que se aislaron de las aguas
residuales de los centros médicos se utilizan en aplicaciones contra bacterias resistentes que causan
enfermedades Además, los materiales clínicos o dispositivos médicos pueden ser una fuente de fagos [ 37 , 38 ]
Sorprendentemente, las plantas de tratamiento de aguas residuales (WWTP) son el hábitat de muchos tipos de
microorganismos, lo que los hace interesantes teniendo en cuenta que muchas interacciones entre las bacterias y
fagos tienen lugar en ellos. Se han encontrado más de 1000 tipos diferentes de virus en las EDAR y una gran
proporción de ellos son bacteriófagos. El agua de las EDAR sufre varias depuraciones y procesos de limpieza
para obtener agua potable, y estos métodos físicos y químicos logran eliminan muchas células bacterianas,
aunque generalmente no eliminan los fagos. Por lo tanto, esto permite una oportunidad de aislar bacteriófagos [
39 ] En consecuencia, los fagos son una solución ecológica omnipresente para desarrollar nuevos tratamientos
contra bacterias, aunque se deben realizar más estudios para comprender mejor la relación entre ellos y bacterias
antes de su aplicación.

Tabla 1. Resumen de los principales lugares donde se pueden encontrar los fagos: naturaleza, lugares
urbanizados y cuerpo humano.
Fagos en la naturaleza
Suelo
Subsuelo terrestre
Agua dulce
Oceano
Subsuelo submarino
Entornos extremos: hielo marino, bandadas de algas, zonas hipersalinas, etc.
Lugares artificiales
Hospital y lugares similares
Plantas de tratamiento de aguas residuales
Algunas áreas bajo impacto humano
Cuerpo de animales
Tracto digestivo
Vagina
Tracto respiratorio y oral
Piel
Epitelio mucoso

3. Posible aplicación de fagos

Los fagos deben considerarse como grandes herramientas potenciales debido a sus múltiples beneficios. Desde
su descubrimiento, los fagos se han utilizado como modelos para comprender los procesos genéticos
fundamentales y como grandes herramientas en biología molecular. Productos de fagos, como ligasas,
polimerasas o fagos recombinantes, se usan comúnmente en laboratorios de investigación. Aquí, hacemos
hincapié en la posible aplicación de fagos contra bacterias patógenas. La aparición de bacterias multirresistentes
ha llevado a la necesidad de nuevos tratamientos. Con este fin, evaluamos cómo los fagos pueden ayudar a
superar esta situación crítica proponiendo potenciales aplicaciones de fagos que pueden ser de interés en
diferentes áreas. Diferente se proponen enfoques que utilizan fagos, y algunos de los más relevantes en la lucha
contra las bacterias la resistencia se describe en detalle.

3.1. Terapia de fagos

La terapia de fagos se basa en el uso terapéutico de fagos para tratar infecciones bacterianas patógenas [ 40 ]
Los fagos líticos se eligen preferiblemente en la terapia de fagos por dos razones principales. En primer lugar,
porque los fagos líticos destruirá su bacteria huésped, mientras que las templadas no lo harán. En segundo lugar,
porque los fagos templados puede transferir genes de virulencia y resistencia debido a su ciclo de vida, en el que
el genoma del fago está integrado y se replica junto con el material genético bacteriano [ 8 , 19 ] El intrínseco
características de los fagos líticos, como la alta especificidad del receptor del huésped y la lisis celular bacteriana
para liberar viriones, los hacen altamente adecuados para aplicaciones clínicas [ 7 , 41 ] Algunas características
notables del uso de fagos incluyen su corto tiempo de replicación y su capacidad de obtener una gran cantidad de
progenie viral solo en sus huéspedes específicos, la especificidad para evitar daños en bacterias no patógenas
(son ecológicamente seguros y no tienen efectos secundarios conocidos) y su producción rápida y de bajo costo.
En adición, sus genomas cortos nos permiten comprender los mecanismos moleculares implicados en el control
células resistentes [ 7 ] Otra característica importante de los fagos es su capacidad para coevolucionar con su
anfitrión, en una respuesta de golpe y fuga, para contrarrestar posibles mutantes resistentes, con mayores tasas
de mutación descrito para virus que para bacterias

3.1.1. Principales aplicaciones de la terapia de fagos

Como se mencionó anteriormente, la terapia con fagos se ha utilizado desde hace un siglo. Sin embargo, su uso
está restringido a los países orientales, que tienen diferentes pautas para ensayos clínicos y artículos de
investigación se publican principalmente en ruso u otros idiomas no ingleses. Por eso, la terapia de fagos no es
actualmente utilizado en países europeos y norteamericanos. Los investigadores ahora están haciendo esfuerzos
para siga las pautas de los ensayos clínicos para usar los fagos en las clínicas. Un proyecto europeo interesante
bajo El ensayo clínico se llama Phagoburn, que fue financiado en 2013 por la Comisión Europea. Este proyecto se
basa en el uso de cócteles de fagos para lesiones por quemaduras infectadas con Escherichia coli o
Pseudomonas aeruginosa [ 42 ] La principal aplicación de la terapia con fagos es su uso como agente terapéutico
para eliminar patógenos bacterias involucradas en enfermedades o infecciones, así como las que forman
biopelículas. Otra interesante enfoque es el uso de fagos como un desinfectante preventivo, especialmente en
áreas médicas o clínicas dispositivos. Además, la tecnología actual o la combinación de fagos con otras técnicas
pueden mejorar estas aplicaciones clínicas A pesar de la efectividad de un solo tipo de bacteriófago contra una
cepa bacteriana debido a su alta especificidad, los cócteles de fagos son una estrategia interesante para resolver
problemas relacionado con la resistencia y un bajo rango de acción [ 43 ] Normalmente están compuestos de
diferentes fagos que atacan diferentes cepas o especies bacterianas. De esta manera, los cócteles de fagos
pueden jugar un papel decisivo en biofilms al permitir que los efectos de los fagos duren más, retrasando la
aparición de resistencia a todos los fagos que son parte del cóctel. Además, se ha demostrado que estos cócteles
tienen otros beneficios, como la descontaminación de alimentos mediante la eliminación de E. coli, Salmonella
enterica o Listeria [ 44 ] Fuera de la medicina, la terapia con fagos juega un papel importante en otros campos,
como la producción de alimentos y ganadería. Los fagos son útiles para garantizar la inocuidad de los alimentos
porque permiten la eliminación de infecciones bacterianas en animales y así prevenir el consumo de alimentos
contaminados. Algunos ejemplos interesantes son el uso de fagos para controlar las infecciones alimentarias
típicas causadas por Salmonella (salmonelosis), Campylobacter (campylobacteriosis en aves de corral), Listeria
monocytogenes, o E. coli [ 2 ] 3.1.2.

Beneficios y desventajas de la terapia de fagos

Los bacteriófagos presentan muchos beneficios que los hacen excelentes herramientas para tratar enfermedades
bacterianas y contribuir a la lucha contra la aparición de resistencia bacteriana. Una de las mayores
preocupaciones con respecto a los antibióticos son sus efectos secundarios, ya que pueden dañar el microbioma,
que está relacionado a muchos tipos de desequilibrios o enfermedades. En este sentido, la especificidad de los
fagos puede resolver esto problema, ya que solo se replicarán dentro de su anfitrión específico (los fagos no
pueden infectar las células eucariotas). A diferencia de los antibióticos, los fagos pueden proliferar rápidamente
dentro del huésped (y solo si encuentran su huésped), se puede administrar en pequeñas dosis y con largos
intervalos de tiempo entre ellos, y se eliminan una vez que se elimina su población [ 2 , 23 ] La acción de los fagos
dentro del anfitrión es muy específico, ya que la replicación del fago solo ocurre dentro de las bacterias. Por el
contrario, los antibióticos son menos precisos y alcanzan más áreas sin la presencia de bacterias en el organismo
[ 11 ] Otro beneficio de fagos es que pueden usarse en partes del cuerpo difíciles de alcanzar, como tratar el
sistema nervioso central infecciones del sistema, que comúnmente plantea un problema grave [ 8 ] Una
característica notable de los fagos es que pueden evolucionar, mientras que los antibióticos son sustancias
estáticas que no pueden cambiar incluso si su entorno cambios. Otra característica interesante de los fagos es su
aislamiento y costos de producción, como anteriormente mencionado. El costo de la producción de antibióticos es
alto, tanto económicamente como porque los antibióticos no son natural y debe ser sintetizado en un laboratorio [
23 ] Vale la pena señalar que la gran especificidad de los fagos es a la vez una ventaja y una limitación de terapia
de fagos Los fagos evitan dañar el microbioma, pero antes de su aplicación, es necesario para determinar in vitro
qué bacteria está causando la enfermedad. Este puede ser un proceso difícil porque la identificación debe tener
lugar rápidamente para aplicar el tratamiento al paciente [ 45 , 46 ] Un camino a resolver este revés es el uso de
cócteles de fagos, ya que esto amplía el rango de acción [ 2 ] Sin embargo lo és Es posible que el comportamiento
del fago in vitro e in vivo sea diferente y como resultado de la falta de respuesta in vivo estudios, su efectividad no
puede estar completamente asegurada.

La farmacología de los fagos puede ser muy compleja, tanto para la acción de los fagos dentro del cuerpo
(farmacodinamia) y la función del cuerpo en los fagos (farmacocinética) [ 33 ] En fago terapia, las interacciones
entre el fago y las bacterias están relacionadas con la farmacodinámica. Respecto a farmacocinética, se cree que
esto está relacionado con la densidad de los fagos dentro de los huéspedes. En el En el caso de una pequeña
población de bacterias, se debe usar una gran dosis de fagos para que se puedan replicar más rápido que las
bacterias. Además, si la densidad bacteriana es pequeña, los fagos podrían no replicarse lo suficientemente
rápido y no realizarán la acción deseada [ 48 ] Esto puede depender de la dosis del fago, que a su vez depende
de la densidad bacteriana, el tamaño de las partículas del fago y la virulencia del fago, como el fago es más
virulento, mejor atacará a su huésped. La resolución de este punto se basa en un fago virulento con un gran
tamaño de estallido (productores de grandes progenies en un corto tiempo) y eso es específicamente
administrado en el sitio de infección. Además, es posible que los fagos o sus productos puedan ser reconocidos
por el sistema inmune sistema e inducir respuestas inmunes. Sin embargo, la lisis del fago suele ser más rápida
que la acción de anticuerpos neutralizantes fagos. Sin embargo, algunos investigadores sugieren que es posible
que un sistema inmune se produce una respuesta, debido a los productos y enzimas que se liberan de la lisis
bacteriana. Notable, estudios recientes demostraron que el fago T4 es altamente inmunogénico y puede usarse
como vacuna potencial candidatos [ 49 ] Además, en muchos casos se pueden evitar las respuestas inmunes
modificando el modo de la administración del fago [ 33 ] Los mecanismos inmunes que detectan los fagos y luego
toman la acción no se entiende bien. Por lo tanto, es necesario investigar estos asuntos para evaluar los fagos '
efecto en el cuerpo. Por otro lado, diferentes estudios están de acuerdo en que la aplicación de fagos la terapia no
tiene consecuencias directas en el paciente [ 50 ] A pesar de que la seguridad de los fagos debe ser confirmado,
los fagos se consumen indirectamente por medio de alimentos fermentados, respirando, o cada vez
accidentalmente tomamos agua de mar. Por esa razón, parece que los bacteriófagos no representan un potencial
riesgo [ 51 ] Además de la ruta que los fagos utilizan de forma natural para llegar a su huésped bacteriano, hay
nuevos estrategias para mejorar la vida útil de los bacteriófagos en un organismo. Biomateriales que no interfieren
en la actividad del fago se debe utilizar, como liposomas o cápsulas alrededor de los fagos que están hechos de
alginato están acompañados por diferentes iones. Una pregunta que debe ser tratada es las limitaciones físicas de
estas estructuras, y la forma más adecuada de encapsular los fagos debe elegirse de acuerdo a su función futura [
52 ] Sobre todo, el punto más urgente que debería resolverse es la escasez de información básica relacionada a
dosis, formas de administración, protocolos y el modo correcto de aplicación de esta terapia en el caso específico
de cada fago [ 2 , 45 ] Esta pregunta, junto con las dificultades de patentar los fagos (dado que son entidades
naturales), es un impedimento para que las compañías farmacéuticas acepten esta terapia [ 42 ] Se deben
establecer regulaciones legales para definir las limitaciones y el uso seguro de la terapia con fagos. Finalmente, la
aceptación ética y social de la terapia con fagos es un gran impedimento, ya que es difícil creer que Los virus no
solo no son peligrosos para los humanos, sino que también tienen el potencial de tratar enfermedades.

3.1.3. Aparición de la resistencia bacteriana contra los fagos

Otro tema controvertido es la aparición de resistencia bacteriana contra los fagos. Bacteria mecanismos naturales
presentes para prevenir la infección viral (Figura 2 ) Algunos de estos mecanismos son asociados con los
receptores de los fagos, por ejemplo, las bacterias pueden esconder, cambiar o incluso perder los receptores del
fago [ 8 ] Cada uno de estos mecanismos se activa en respuesta a un estímulo, por ejemplo, la pérdida del
receptor generalmente ocurre cuando hay un cambio en la composición de la superficie celular de la bacteria,
como se ve en Bordetella spp. y Shigella flexneri [ 8 , 41 ] Si ocurre la pérdida del receptor, el fago no puede
reconocer el bacterias, y, posteriormente, no se generarán nuevos fagos. Esto ocurre, por ejemplo, en E. coli y
Staphylococcus aureus como consecuencia de las modificaciones de la proteína de membrana. Algunas bacterias
incluso tienen la capacidad de secretar sustancias poliméricas extracelulares (EPS), glicoconjugados o alginatos
para prevenir la adherencia del fago a la bacteria. Estas secreciones se han observado en Pseudomonas spp.,
que expulsa EPS, y Enterobacteriaceae, que secreta glicoconjugados.

Existen otros sistemas para escapar de los fagos, como la eliminación de ADN viral mediante diferentes métodos,
Repeticiones palindrómicas cortas interparesadas con regularidad entre estadios (CRISPR), o las proteínas
asociadas sistema de exclusión de superinfección (Sie) [ 9 , 41 ] Se considera que CRISPR es el sistema inmune
de bacterias para proteger el material genético de la célula contra posibles ataques de virus o plásmidos [ 53 ]
Para contrarrestar el sistema CRISPR, los fagos han estado evolucionando conjuntamente con bacterias gracias a
fago-anti-CRISPR [ 54 ] Por otro lado, Sie se basa en proteínas asociadas a la membrana. Estas proteínas
interactúan con las proteínas que están relacionados con la inyección de ADN cuando el fago está unido a un
receptor de membrana. A través de esto proceso, es posible interrumpir la inyección de ADN y así reducir la
virulencia del fago, evitando la infección de la propagación [ 55 ] Otro proceso se basa en el sistema de infección
abortiva (Abi), que es responsable de interferir con la replicación, transcripción o traducción del fago o en
formación de viriones [ 41 ] Este mecanismo se activa cuando el fago ha logrado ingresar a la célula porque ha
evadido los sistemas de restricción y el sistema CRISPR del host. El objetivo de Abi destruirá la célula infectada
para que no transmita la invasión al resto de las células [ 30 ] Una forma interesante de aumentar la aptitud del
fago contra las bacterias y reducir la aparición de resistencia es la evolución experimental Este método consiste
en preadaptar un fago a su huésped in vitro durante varios generaciones Además, la evolución experimental
produce beneficios para la terapia de fagos, ya que la la coevolución bacteriana-fago durante muchas
generaciones puede hacer que las bacterias disminuyan su capacidad de adaptarse al medio ambiente [ 56 ] La
combinación de fagos con antibióticos es otra estrategia para aplicar los fagos como terapéuticos agentes. Es
posible reducir la resistencia porque los fagos pueden matar variantes resistentes a los antibióticos y viceversa [
57 ] Debido a estas combinaciones, el efecto de sinergia fago-antibiótico (PAS) usualmente tiene lugar, que
consiste en un aumento de la virulencia del fago como resultado de la administración de concentraciones
subletales de antibióticos y puede ser conveniente eliminar rápidamente las células patógenas [ 43 ] Además, los
efectos aditivos de los componentes pueden ocurrir y pueden ser beneficiosos. A través de animales estudios, se
ha demostrado que estos tratamientos tienen una acción preventiva para la resistencia a las bacterias [ 45 ], por
ejemplo, disminuyendo las mutaciones que confieren resistencia a las bacterias [ 46 ] Por otro lado, algunos de
estos antibióticos bloquean el ciclo celular de las bacterias y, como resultado, las células bacterianas se someten
a aumento en el volumen que facilita la división de los fagos y su liberación a un ritmo más rápido [ 58 ] Algunos
Los estudios han confirmado la efectividad de este método, como la combinación del fago SBW25φ2 con
antibiótico kanamicina contra P. fluorescens SBW25 [ 57 ] El éxito de las combinaciones depende de la células
diana y fagos y tipos de antibióticos. Además, es importante que los fagos y los antibióticos detecten diferentes
regiones de unión de bacterias patógenas para garantizar la efectividad del tratamiento. Estas las deducciones
surgen de experimentos con diferentes fagos y antibióticos para disminuir E. coli en orina infecciones del tracto
Específicamente, los mejores resultados se obtuvieron de la combinación de fagos y ciprofloxacina antibiótica (en
una concentración subletal) contra E. coli [ 57 ] Esta sinergia ha sido mostrada utilizando cefotaxima combinada
con fago T4 contra formaciones de biopelícula de E. coli [ 59 ] Además, debido a la falta de información sobre la
seguridad de los fagos, y a veces la ignorancia de los fagos ' efectos, se estima que la combinación de ambos
proporciona más apoyo que el uso de solo bacteriófagos [ 45 ] Se cree que esta terapia puede ser mejor que los
cócteles de fagos porque los fagos y los antibióticos actúan de diferentes maneras dentro de las células
bacterianas, mientras que todos los fagos en un cóctel de fagos puede tener modos de acción similares, lo que
podría ser un problema para la aparición de resistencia [ 60 ] Sin embargo, esta asociación presenta algunos
defectos. Como consecuencia del efecto PAS, y principalmente debido a los antibióticos en concentraciones
subletales, puede surgir una respuesta SOS (reparación de emergencia), que consiste en respuestas bacterianas
al estrés como consecuencia del daño al ADN bacteriano, causando graves efectos al aumentar la resistencia a
los antibióticos. Otros efectos secundarios pueden ser la aparición del doble mutantes resistentes, la potenciación
de bacterias resistentes a los antibióticos debido a la preferencia de los fagos por infectar variantes sensibles, o la
interferencia entre la acción del fago y el antibiótico que da como resultado un acción que es menos efectiva que
la suma de ambos [ 45 ] También es importante saber cuándo aplicar cada tratamiento (fagos y antibióticos).
Parece que para evitar la resistencia, un intervalo intermedio de tiempo entre las aplicaciones de fagos y
antibióticos es mejor que la aplicación simultánea de ambos o su uso después de un período de tiempo muy largo
entre ellos.

3.2. Enzimas derivadas de fagos

Una alternativa al uso de fagos contra enfermedades bacterianas es el uso de enzimas derivadas de fagos. Los
fagos producen varios tipos de enzimas, cada una de las cuales es adecuada para atacar bacterias específicas [
61 ] Las enzimas del fago se descubrieron en 1986 cuando se investigaba una enzima secretada por
Streptococcus después de estar infectado por un bacteriófago La actividad de esta enzima fue la ruptura de la
pared celular y fue llamada lisina [ 62 - 64 ] En la naturaleza, estas enzimas se encuentran dentro de los fagos y
los ayudan a penetrar en el host para asegurar la replicación del fago, entre otras funciones. En general, degradan
el peptidoglicano, produciendo lisis bacteriana por desequilibrio osmótico. Lysins se puede utilizar como
enzybiotics porque, aplicadas exógenamente como proteínas recombinantes, pueden eliminar bacterias. Este
enfoque ha sido usado durante más de 20 años, especialmente contra bacterias Gram-positivas. Se pensó que
Gram-negativo las bacterias podrían bloquear físicamente el paso de las enzimas líticas debido a la presencia de
su membrana externa, pero luego se descubrió que algunas enzimas del fago pueden atravesar esta capa.
Aunque se postula que estas enzimas pueden causar respuestas inmunes no deseadas, varios estudios han
demostrado que no efectos secundarios después de su uso [ sesenta y cinco ] A pesar de su éxito en matar
bacterias, presentan algunos problemas de estabilidad y falta de solubilidad, que puede resolverse mediante
ingeniería enzimática. A veces, el uso de enzimas recombinantes es recomendado. El gran progreso en la
ingeniería de enzimas y la biología sintética, además de su bajo costo de producción, hace que esta técnica sea
una de las más efectivas contra la resistencia a los antibióticos en su aplicación en clínicas. Además, las enzimas
líticas son interesantes en otras áreas, como la agricultura, industria alimentaria, diagnóstico, control ambiental y
bioluminiscencia [ sesenta y cinco ] Como se mencionó anteriormente, un tipo de enzima derivada de fagos es
lisina. Dentro de ellos, podemos encontrar endolisinas, que se derivan del ciclo lítico, y lisinas asociadas al virión
(VAL), que son implicado en la entrada a la célula huésped. Algunos de ellos pueden sufrir cambios en las
modificaciones de su célula huésped y son muy específicos para las especies o el serotipo bacteriano [ 61 ] Los
VAL pueden ser parte de la cola del fago o estar dentro de la cápside. Una vez que el fago es reconocido por sus
receptores en el huésped, una cambio conformacional en el fago permite la entrada a la bacteria gracias a la
degradación de peptidoglicano llevado a cabo por VALs. El modo de acción de VALs contra bacterias consiste en
permitir para la inyección del fago. Este hecho es posible gracias a la ruptura de la capa de peptidoglucano de las
bacterias a través de la hidrólisis de enlaces químicos. En su aplicación clínica para tratar bacterias
enfermedades, esta capacidad se utiliza para inducir la lisis osmótica de las bacterias [ 61 ] De manera diferente,
endolisinas debe cruzar la membrana celular para llegar a la pared celular y causar lisis, ya que se sintetizan en el
citoplasma de las células infectadas al final del ciclo viral. Se clasifican en endolisinas canónicas (los más
interesantes como enzimióticos) y endolisinas exportadas. Las endolisinas canónicas necesitan otras
características específicas enzimas del fago, llamadas holinas, que formarán agujeros a través de los cuales las
endolisinas saldrán del citoplasma [ sesenta y cinco ] Las endolisinas son útiles como alternativas a los
antibióticos debido a su función bactericida. Esta capacidad se ha demostrado aplicando estas enzimas
purificadas a las bacterias. Endolysins generalmente tienen dos dominios: uno es catalítico activo (N-terminal),
mientras que el otro se une a la pared celular (C-terminal). Además, algunos laboratorios están creando
endolisinas quiméricas para mejorar la lisis bacteriana. Un ejemplo es la quimera Cpl-711, que combina las
endolisinas Cpl-1 y Cpl-7S de Cp-1 y bacteriófagos neumocócicos Cp-7 contra Streptococcus pneumoniae y sus
multirresistentes cepas [ 66 ] Una característica interesante de lisinas es su alta especificidad, que reduce la
probabilidad de desarrollando resistencia bacteriana, haciendo que la resistencia sea un evento extremadamente
raro [ 61 ] Las holinas son proteínas derivadas de fagos que actúan al final del proceso lítico para desencadenar y
controlar la degradación de la pared celular de las células bacterianas. Estas pequeñas proteínas de membrana
controlar el tiempo de lisis y son diversos. Son comúnmente pequeños, tienen una C positiva e hidrofóbica
dominio terminal, e incluyen de uno a tres dominios transmembrana hidrofóbicos mediante los cuales pueden ser
clasificado [ 67 ] Los canales o poros de la membrana se crean cuando la concentración de holins excede un
umbral, y luego endolysins realizará su función. Las holinas canónicas forman poros grandes en uno lado del
huésped y exponer localmente los peptidoglicanos a endolisinas canónicas citoplásmicas. Pinholins, otro grupo,
forma pequeños poros que despolarizan la membrana, desencadenando la señal de liberación de anclaje (SAR)
activación de endolisina e inducción de la degradación de peptidoglicanos en el periplásmico celular completo
espacio [ 68 ] Se pueden combinar con otras enzimas para amplificar el rango de endolysinas del huésped. Ya
que holins tienen un espectro de cepa grande, son interesantes contra cepas multirresistentes como S. aureus o
S. suis [ 19 ] Las polisacáridas depolimerasas son muy útiles debido a su capacidad para atacar los carbohidratos
de membranas bacterianas [ 19 , 69 ] Las depolimerasas presentan dos formas diferentes, como parte de la
partícula del fago que está unido a la placa base (en la membrana del fago o cápside) o como una proteína
resultante de lisis celular después de la replicación del fago. También difieren en el modo para eliminar los
polímeros de carbohidratos en la membrana de la bacteria anfitriona. Se llaman hidrolasas cuando son capaces
de hidrolizar el enlace glucosilo-oxígeno y convertirlo en un enlace gliosídico. Por el contrario, los liasas agregan
un doble enlace en partículas de ácido urónico, gracias al sistema de eliminación β, después de la interrupción del
enlace glicosídico entre un monosacárido y el C4 del ácido. Un ejemplo de liasas son las hialuronan liasas [ 67 ]
Lyases sería una forma indirecta de tratar con bacterias porque estas enzimas actúan sobre bacterias que están
encapsulados al debilitar la estructura del polímero que forma la cápsula. Este proceso ayuda a disminuir la
virulencia bacteriana al permitir que el sistema inmunitario realice su acción [ 70 ] Una propiedad interesante de
las depolimerasas es su amplio rango bacteriano. A diferencia de lisinas, resistencia frente a las despolimerasas
del fago pueden surgir debido a modificaciones en la composición de polisacáridos de cápsula, exopolisacáridos o
lipopolisacáridos [ 61 ] Nuevos estudios están surgiendo actualmente garantizar su seguridad y eficacia frente a E.
coli encapsulado en ratones [ 69 ] Además, parece que algunos las depolimerasas eliminan las biopelículas, como
una despolimerasa derivada de un fago contra el estafilococo epidermis, que es una aplicación interesante debido
a las dificultades de eliminar estas formaciones. Las depolimerasas favorecen la penetración del fago en la
biopelícula y las células hospedadoras debido a su capacidad para la degradación de polisacáridos capsulares [
43 ] Otro grupo es el peptidoglicano asociado al virión hidrolasas (VAPGH) como lisozimas, transglicosilasas
líticas, endopeptidasas o glucosaminidasas. A diferencia de las endolisinas que actúan en el paso final de la
replicación viral, las VAPGH pueden favorecer la entrada del fago al host creando un agujero a través de la pared
celular de la célula anfitriona. Con esto, el fago puede insertar su cola y llevar a cabo la inyección de su material
genético. Un ejemplo interesante es gp49 del fago de S. aureus phi11. En condiciones normales, gp49 no es
necesario, pero cuando la temperatura o la densidad fluctúa, esta enzima puede mejorar la infección. Estas
enzimas se encuentran casi en cualquier parte del fago, ya que se han encontrado en la cola, la cabeza, la
cápside y la membrana viral [ 69 , 71 ] Las hidrolasas son adecuado para llevar a cabo su función en células
Gram-positivas y Gram-negativas porque están codificadas por fagos que atacan a ambos grupos bacterianos [ 19
] Los VAPGH presentan varios beneficios que los hacen adecuados como agentes antimicrobianos en campos
terapéuticos y también como control de alimentos o descontaminantes de alimentos, especialmente en alimentos
que se someten a procesos a altas temperaturas durante la fabricación, como en los productos lácteos productos.
Además, se ha demostrado que pueden ser útiles contra bacterias multirresistentes cepas [ 71 ] Una investigación
reciente propuso la actividad de VAPGH para tratar enfermedades de plantas, como las provocadas por
Agrobacterium tumefaciens [ 72 ] Finalmente, para mejorar sus capacidades bactericidas, proteínas quiméricas
puede crearse combinando varias enzimas o intercambiando sus dominios funcionales. Algunos de estas
proteínas quiméricas se han usado para tratar enfermedades causadas por S. aureus. A pesar de que Se han
realizado pocos estudios para determinar la aparición de resistencia bacteriana en el tratamiento con VAPGHs. la
resistencia bacteriana no ha sido reportada hasta el momento [ 71 ] Las enzimas derivadas de fagos son muy
útiles y una solución atractiva contra las infecciones bacterianas. La biología sintética permite crear y modificar las
proteínas del fago para mejorar el rango bacteriano espectro, reducir la resistencia bacteriana y reducir la
inmunogenicidad. Además, los enzimáticos pueden ser una gran herramienta para ser utilizada contra patógenos
intracelulares, donde los fagos tienen dificultades para llegar debido a la falta de receptores para las células
eucariotas. Además, las enzimas derivadas de fagos pueden ser entregadas fácilmente en sitios de infección
específicos, actuando localmente en la infección y reduciendo los efectos secundarios.

3.3. Pantalla de fagos

A pesar del hecho de que los bacteriófagos naturales se han estudiado para disminuir la resistencia bacteriana
con éxito, algunos investigadores han ido más allá de esto para encontrar métodos antibacterianos alternativos
basados en fagos. Esto conduce a modificaciones de fagos por ingeniería genética, cuya principal ventaja es es
una mayor capacidad de precisión [ 73 ] Sin embargo, hay más beneficios de la ingeniería de fagos, como
Obtención de elementos fagos que pueden detectar hospedadores bacterianos, cambiar hospedadores de fagos o
promover su acción [ 74 ] La presentación de fagos fue desarrollada en 1985 por George P. Smith [ 75 ] Es una
técnica que se basa en la expresión de la cubierta del fago de péptidos extraños. El fago está expuesto al objetivo
(natural o sintético) de interés hasta que algunos de los péptidos expuestos en el fago se unen específicamente a
ese objetivo. Para llevar a cabo estos procesos, las bibliotecas de partículas de fago se crean comúnmente por
medio de péptidos. Estos péptidos están unidos a componentes del revestimiento del fago. Los oligonucleótidos
aleatorios deben ser introducido en un lugar específico dentro del fago. La función de la biblioteca es facilitar el
buscar los péptidos apropiados a través de varias exploraciones de ligandos para cada objetivo. En adición, una
vez que se ha reconocido el péptido específico, es posible maximizar su especificidad y afinidad. Para comprobar
si las proteínas que se expresan por el fago se unen al objetivo elegido, un "biopanning" el proceso se realiza de
tres a seis veces. Este método consiste en la inmovilización del objetivo y su exposición a bibliotecas de péptidos
seleccionados al azar. Luego, se realizan lavados menos rigurosos para eliminar los fagos que están ligados de
forma no específica al objetivo. Finalmente, una vez que el fago tiene correctamente unido a ese objetivo, se usan
diferentes métodos para separarlo del objetivo y para secuenciarlo hasta encontrar el péptido específico. Por lo
general, se dice que la presentación del fago es un vínculo entre el fenotipo y genotipo [ 76 , 77 ] Es posible usar
diferentes tipos de bacteriófagos para la visualización del fago, pero los más ventajosos son los filamentosos, ya
que permiten la expansión del material genético simplemente aumentando su tamaño de filamento El proceso de
introducción de material genético en el fago no daña su interior estructuras. Estos fagos, que generalmente son
templados, no matan las células bacterianas para llevar a cabo su ciclo biológico y liberación de nuevos viriones.
Phage M13 es un bacteriófago típico utilizado para esta tecnología. En general, el gen más interesante en la
presentación del fago es el gen VIII, que codifica los principales factores estructurales proteínas y es adecuado
para mostrar péptidos cortos y obtener un alto número de moléculas. Por el contrario, el gen III codifica proteínas
menores y es más apropiado para expresar grandes péptidos, aunque se obtendrán pocas copias de ellos [ 78 ]
La presentación de fagos es una herramienta excelente para la producción de vacunas, el desarrollo de nuevos
fármacos, el estudio de las interacciones proteína-proteína, la selección y modificación de sustancias de interés, el
desarrollo de anticuerpos monoclonales con la especificidad deseada para uso terapéutico, la creación de
bibliotecas de péptidos y otras sustancias, en el mapeo de epítopos (como antiveneno) o la producción de
alimentos como biocontrol. Del mismo modo, es una técnica muy útil para elegir y aislar anticuerpos contra
antígenos deseables u otros objetivos, y luego crear una biblioteca de anticuerpos [ 3 , 77 , 78 ] Relacionado con
Nuestro tema de estudio, una aplicación es el uso de la presentación del fago contra la resistencia bacteriana. Un
típico La respuesta de las bacterias cuando están expuestas a los antibióticos es la secreción de enzimas.
Particularmente, expresan β-lactamasas, que hidrolizan el anillo de β-lactama con el objetivo de detener el
antibiótico ataca, haciendo que las células bacterianas sean resistentes a ellas. Esta resistencia se genera como
resultado del contacto entre bacterias y antibióticos que presentan un anillo de β-lactama. antibióticos β-
lactámicos tienen sido ampliamente utilizado desde su descubrimiento. Como resultado, las bacterias han estado
evolucionando, y, en consecuencia, la resistencia ha surgido. Mediante la implementación de la visualización de
fagos, esta técnica puede ser utilizada para encontrar péptidos contra las enzimas β-lactamasas probando
diferentes bibliotecas de péptidos [ 79 ] Otro ejemplo es el uso de la presentación en fagos contra cepas
multirresistentes de L. monocytogenes. Estas bacterias generalmente se transmiten por alimentos y causan
enfermedades como artritis e infecciones llamadas listeriosis, que afectan el sistema nervioso central. Como
resultado del aumento en la resistencia a los antibióticos, alternativa Se han buscado métodos para combatir
estas enfermedades. Uno de estos métodos es el uso de la visualización del fago y bibliotecas de péptidos.
Después de encontrar péptidos que se unen a la bacteria de interés (L. monocytogenes), se aislaron péptidos y se
verificó si presentaban actividades microbicidas [ 80 ] Del mismo modo, la creación de nuevos medicamentos abre
muchas posibilidades para la medicina en el futuro. Esto se consigue siguiendo el protocolo básico de
presentación del fago, pero contra objetivos terapéuticos (por ejemplo, puntos específicos en cuál actuar contra
enfermedades bacterianas patogénicas). Además, las personas bajo inmunosupresión, como pacientes con VIH,
receptores de trasplantes y mujeres embarazadas, son muy susceptibles a patógenos infecciones. Se espera que
más del 50% de los pacientes con VIH desarrollen resistencia a muchos de los tratamientos actuales [ 81 ] Por lo
tanto, se deben proponer nuevos tratamientos alternativos para resolver este problema. Además, la visualización
del fago permite la producción de dos tipos principales de vacunas: la presentación del fago vacunas y vacunas de
ADN fágico. Por un lado, las vacunas de presentación en fagos se basan en un virión dentro de la cual está el gen
que codifica el antígeno que se muestra, y son más estables que vacunas de ADN de fago, cuando se considera
que el virión las protege. Por otro lado, en fagos Vacunas de ADN, dentro del virión hay ADN con el gen del
antígeno que ha sido clonado en un cassette eucariota. Como resultado de estas vacunas, hay una respuesta
inmune mayor que con vacunas convencionales. Algunas de las investigaciones con este tipo de vacunas están
dirigidas contra bacterias, enfermedades autoinmunes, cáncer, hongos, parásitos o incluso vacunas
anticonceptivas [ 82 ] Existen también estudia el uso de vacunas con el objetivo de prevenir o reducir la resistencia
a los antimicrobianos. Esto podría ser innovador porque producen una respuesta inmune si el paciente está
expuesto a un patógeno; como resultado, la enfermedad se evita o debilita. Además, si las tasas de vacunación
aumentan entre los población, puede producir inmunidad colectiva, que protege a las personas no vacunadas [ 13
] Al igual que otros métodos, la presentación en fagos presenta algunos inconvenientes que deberían analizarse.
En el paso a un medio soluble, la capacidad de unión del péptido a su objetivo puede perderse. En adición,
funciones peptídicas in vitro e in vivo pueden ser diferentes, con el riesgo de producir efectos secundarios en el
paciente. Los péptidos también son inestables debido a la proteolisis y su capacidad para desarrollar inmunidad
las respuestas pueden ser un problema para su aplicación. Sin embargo, hay algunas técnicas que son se está
desarrollando para superar estos reveses. Muchos de ellos están relacionados con la ingeniería de proteínas o
nanotecnología y están destinadas a disminuir la inmunogenicidad y aumentar la afinidad de péptidos y media
vida.

Conclusiones

Las bacterias resistentes a múltiples fármacos están surgiendo actualmente para casi todos los antibióticos
actuales. Los antibióticos son moléculas estables que ejercen una presión selectiva que permite que las bacterias
evolucionen en orden escapar, y nuevos tratamientos deberían ser propuestos. Los bacteriófagos son una
solución alternativa real para este problema. Los fagos tienen diferentes aplicaciones potenciales, comenzando
desde su uso como asesinos bacterianos en terapia de fagos, el uso de sus enzimas derivadas, o su uso en la
presentación de fagos. La terapia del fago tiene utilizado desde hace casi un siglo y parece un tratamiento seguro
y eficaz, aunque es necesario hacer más investigaciones para garantizar su seguridad a corto y largo plazo. Muy
interesante y útil variantes de la terapia de fagos están surgiendo para mejorar las funciones del fago y para
aprovecharlas en muchas áreas diferentes. La gran cantidad de posibilidades debido a la gran diversidad de
fagos, el uso de los cócteles de fagos, la combinación con antibióticos o las prometedoras técnicas de
visualización en fagos permiten tomando el enfoque más conveniente para cada escenario y para abrir nuevas
áreas de investigación para determinar sus ventajas y desventajas en cada caso. Sorprendentemente, también
hay muchas aplicaciones nuevas derivado de la terapia de fagos de la que otros campos pueden beneficiarse. Los
fagos parecen ser una gran solución no solo como un tratamiento alternativo contra las enfermedades bacterianas
(terapia de fagos o uso de enzimas derivadas de fagos) pero también como herramientas interesantes en la
prevención (enzimas administradas por fago) y diagnóstico (detección y tipificación bacteriana). A pesar del éxito
que Se espera que estos tratamientos basados en fagos tengan, también nos enfrentamos a una gran
preocupación: la falta de regulación en países desarrollados y la aceptación del público en general. Más
investigación en este campo ayudará a crear protocolos regulatorios y de seguridad que conducirán al uso general
de los fagos en los campos clínicos y farmacéuticos.
 Artículo | Publicado:16 de julio de 2018

Las micropartículas poliméricas cargadas con

bacteriófagos inhalados mejoran las infecciones
pulmonares agudas
 Rachit Agarwal ,
 Christopher T. Johnson ,
 Barry R. Imhoff ,
 Rodney M. Donlan ,
 Nael A. McCarty y
 Andrés J. García

Las infecciones pulmonares asociadas con la neumonía, o fibrosis quística causada por Pseudomonas
aeruginosa u otras bacterias, resultan en morbilidad y mortalidad significativas, en parte debido al
desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, también contra antibióticos de último recurso. Los
bacteriófagos líticos (es decir, los virus que matan específicamente a las bacterias) pueden reducir las
infecciones asociadas a los pulmones, pero su uso clínico se ve obstaculizado por las dificultades para
administrar los fagos activos al pulmón profundo. Aquí, mostramos que las micropartículas poliméricas
cargadas de fagos se depositan a través del pulmón a través de la inhalación de polvo seco y que
liberan fagos activos. Las micropartículas cargadas de fago redujeron de forma efectiva P.
aeruginosainfecciones y la inflamación asociada en ratones knockout reguladores de conductancia
transmembrana de fibrosis quística y de tipo salvaje, y rescataron a los ratones de la muerte asociada
a la neumonía. Estas micropartículas poliméricas podrían constituir una terapia clínicamente traducible
para erradicar las infecciones pulmonares adquiridas en el hospital y las infecciones asociadas con la
fibrosis quística.