La micro o nanoencapsulación

Es el proceso de aplicación de capas finas a micropartículas o nanopartículas de sólidos o líquidos.

Esta tecnología permite convertir líquidos en sólidos, alterando las propiedades coloidales y de
superficie protegiendo al fármaco y controlando las características de liberación del fármaco.Las
microcápsulas y nanocápsulas son partículas esféricas con un tamaño que varía entre 50 nm y 2
mm. El primer reporte de microencapsulación de fármacos fue publicado por Bungenburg y Kass
en 1931 y trataba de la preparación de microesferas de gelatina por el método de coacervación.

Técnicas de micro o nano encapsulación

Coacervación o separación de fases:

Esta técnica implica la separación de fases de una solución mediante la adición de un

polímero orgánico no soluble en el medio. El fármaco se dispersa en una solución del
polímero y a esta solución se le añade una mezcla de solventes orgánicos (ejem. aceite de
silicona), bajo agitación continua, en la que el polímero se disuelve poco a poco al tiempo
que se van generando gotitas del coacervado que contiene el fármaco dentro del núcleo.

El proceso general consta de tres etapas. (1) La formación de tres fases inmiscibles, vehículo
líquido, un material base y la fase del material de revestimiento. (2) El recubrimiento puede
ocurrir por cambio de temperatura de la solución del polímero, o mediante la adición de una
sal, antisolvente, o polímero incompatible con la solución del polímero, o mediante la
inducción de una interacción polímero-polímero. La deposición del material de
recubrimiento en el núcleo se produce si el polímero se adsorbe en la interface entre el
material base y la fase de vehículo líquido y este fenómeno de adsorción es indispensable
para un recubrimiento eficaz. La deposición continua del material de revestimiento se
promueve por la reducción de la energía libre interfacial del sistema, provocada por la
disminución del área superficial del material durante la coalescencia de las gotitas del
polímero líquido. (3) La etapa de coacervación comienza con un cambio del valor de pH de la
dispersión, por ejemplo, mediante la adición de H2SO4, HCl o ácidos orgánicos. El resultado
es una reducción de la solubilidad de las fases dispersas (material de recubrimiento). El
material de envoltura comienza a precipitar en la solución formando una capa continua
alrededor de las gotas del núcleo. El material de la cubierta se enfría para endurecer y
formar la cápsula final. Algunos materiales de endurecimiento como el glutaraldehído se
pueden añadir al proceso para dar estabilidad.

El material del núcleo se agrega a la solución y este no debe disolverse en agua (máxima
solubilidad del 2%). Durante la agitación, el tamaño de partícula se influencia por la
velocidad de agitación, forma del agitador, tensión superficial y viscosidad. Los tamaños
generados van de 2 -1200 μm. La velocidad de adición del solvente insoluble afecta el
tamaño de las microcápsulas y la eficacia de encapsulación. Los solventes insolubles de uso
general incluyen el aceite de silicona, aceite vegetal y parafina líquida de bajo peso molecular.
La fase del coacervado se puede endurecer exponiéndolo a una cantidad excesiva de otro
solvente no soluble como hexano, heptano, y éter dietílico. Las características de las
microcápsulas finales dependen del peso molecular y concentración del polímero y la
viscosidad del solvente. La principal desventaja de este método es la alta probabilidad de
formar agregados grandes ya que las gotas de coacervado son extremadamente pegajosas
adhiriéndose unas con otras antes de que la separación de fases sea completa.

La rigidización del recubrimiento o separación de fases ocurre por:

Cambio térmico: La separación de fases del polímero disuelto se produce por la formación de
gotitas líquidas inmiscibles. Las condiciones de concentración, temperatura y la velocidad de
agitación del polímero deben ser adecuadas para que se formen así las microcápsulas. A
medida que se disminuye la temperatura, la fase de menor concentración se convierte en el
polímero del núcleo y la fase de mayor concentración será el material de revestimiento.
Adición de polímeros incompatibles: Consiste en la separación de la fase líquida del polímero
de recubrimiento por la incompatibilidad entre dos polímeros diferentes que comparten un
solvente común.
Adición de un antisolvente: Un líquido que no sea un solvente ideal para un polímero dado
puede ser añadido a una solución del polímero para producir la separación de fases.
Adición de una sal: Hay dos tipos de coacervación: simple y compleja. La coacervación simple
implica el uso de sólo un polímero, por ejemplo, gelatina en agua, y se produce por la
extracción del agua. Esto se logra adicionando agentes con una mayor afinidad por el agua,
como algunos alcoholes y diversas sales. Las moléculas del polímero deshidratado tienden a
agruparse para formar el coacervado. En caso de la goma arábiga, la coacervación se lleva a
cabo principalmente por neutralización de la carga y no por deshidratación.
Interacción de cargas entre polímeros: La interacción entre cargas opuestas de poli
electrolitos puede dar lugar a la formación de un complejo reduciendo la solubilidad y
conduciendo a la separación de fases.

Evaporación del solvente

El fármaco del núcleo a ser microencapsulado se disuelve o se dispersa en la solución del

polímero de recubrimiento que es volátil. Con ayuda de agitación, la mezcla del polímero del
núcleo se dispersa en la fase del vehículo líquido inmiscible para obtener las microcápsulas
de tamaño adecuado. La mezcla se calienta si es necesario para evaporar el solvente. En esta
técnica el polímero de revestimiento se disuelve en un solvente volátil, que es inmiscible con
la fase del vehículo líquido. El material base a ser microencapsulado se disuelve o se dispersa
en la solución del polímero de recubrimiento. La mezcla del material de revestimiento se
dispersa con agitación en la fase del vehículo obteniendo microcápsulas de tamaños
adecuados. La mezcla se calienta (si es necesario) para evaporar el solvente. Una vez que
todo el solvente se evapore, la temperatura del vehículo se reduce a temperatura ambiente
con agitación continua. En esta etapa, las microcápsulas se pueden utilizar en forma de
suspensión (recubierta por los sustratos) o aisladas en forma de polvos.

Este método ha sido utilizado principalmente para encapsular fármacos hidrofóbicos a través
de un proceso de emulsificación aceite en agua. El polímero se disuelve en un solvente
orgánico volátil como diclorometano y el fármaco se disuelve o suspende en la solución del
polímero. La mezcla resultante se emulsiona en un volumen de agua con ayuda de un agente
emulsionante. El solvente de la emulsión se elimina por evaporación o por extracción de una
gran cantidad de agua, resultando en la formación de microcápsulas.

La velocidad de eliminación del solvente afecta la morfología final de las microcápsulas. Sin
embargo, este método es solo viable para los fármacos hidrofóbicos, porque los fármacos
hidrofílicos pueden difundirse o pueden particionarse en la fase dispersa dando lugar a una
eficiencia de encapsulación pobre.

Método de emulsión doble

La mayoría de los fármacos hidrosolubles se pueden encapsular en una emulsión

agua/aceite/agua. La solución acuosa del fármaco soluble en agua se emulsiona con un
polímero orgánico disuelto o en una solución para formar una emulsión agua en aceite. La
emulsificación se lleva a cabo utilizando homogeneizadores de alta velocidad o ultrasonidos.
Esta emulsión primaria se transfiere a un recipiente con agua destilada que contiene un
emulsionante formando así una emulsión. Posteriormente, el solvente se elimina por
evaporación. Las características de las microcápsulas preparadas por el método de la
emulsión doble dependen del tipo y concentración del polímero, concentración y naturaleza
del emulsionante y la temperatura y velocidad de agitación durante el proceso de
emulsificación.

Gelación interna o externa

En la gelación externa, una sal de calcio se agrega en el seno de una emulsión W/O. Sin
embargo, el tamaño de partícula no se puede controlar bien y las partículas tienden a
coagularse en grandes masas antes de adquirir la consistencia apropiada. La gelificación
interna se basa en la liberación del ión calcio de un complejo insoluble de alginato de sodio.
Esto se lleva a cabo por acidificación de un sistema aceite-ácido soluble, con partición de la
fase acuosa del alginato. Las microcápsulas de alginato cálcico se preparan por dos métodos:
en primer lugar, por goteo de una solución de alginato de sodio en una solución de una sal
de calcio; o por gelificación del alginato en una emulsión W/O. Las cápsulas producidas por
el primer método son generalmente grandes y el empleo de una técnica de goteo por jeringa
no es aconsejable a escala industrial.

Centrifugación por orificios múltiples: Es un proceso mecánico que utiliza la fuerza centrífuga
para lanzar una partícula del núcleo a través de una membrana envolvente para efectuar la
micro encapsulación mecánica. Los líquidos son encapsulados mediante una cabeza giratoria
que contiene las boquillas de extrusión. En este proceso, un chorro se mueve a través del
aire y se rompe en gotitas al tiempo que se cubre con la solución de recubrimiento, mientras
que estas permanecen suspendidas. El solvente puede evaporarse al finalizar el proceso.
Las variables que afectan el proceso incluyen la velocidad de rotación del cilindro, los
polímeros del núcleo y recubrimiento, concentración y viscosidad del material de
recubrimiento y la viscosidad y tensión superficial del material del núcleo. Este proceso es
excelente para la formación de partículas con diámetros de 400-2000 µm. Dado que las gotas
se forman por la ruptura de un chorro líquido, el proceso es sólo apto para líquidos. Se
puede lograr hasta 22.5 kg (50 lb) de microcápsulas por hora.

Secado por aspersión y por congelación

El secado por aspersión y el proceso de congelación son similares ya que ambos implican la
dispersión del polímero seguido de la aspersión de la mezcla en un ambiente extremo que
ejecuta la solidificación rápida de las gotas. En el secado por aspersión se realiza la
evaporación rápida del solvente en el que se disuelve el material de recubrimiento y en el
que el material del núcleo es insoluble. El secado por congelación, sin embargo, se lleva a
cabo por congelación del material de recubrimiento por solidificación de la capa disuelta
mediante la introducción de un polímero de recubrimiento en el antisolvente. La eliminación
del antisolvente se realiza mediante técnicas de evaporación. La viscosidad de las soluciones
a evaporar puede ser tan alta como 300 mPas.

El secado por aspersión ofrece varias ventajas como una buena reproducibilidad, controla el
tamaño de partícula y es menos dependiente de la solubilidad del fármaco y el polímer. La
principal desventaja de esta técnica es la pérdida de una cantidad significativa de producto,
debido a la adhesión de las microcápsulas en la pared interior de la cámara de secado.
Usualmente estos agregados son muy pegajosos. Una forma de minimizar este problema es
usando una boquilla doble. Así, la solución de fármaco-polímero se rocía desde una boquilla
y al mismo tiempo desde otra boquilla se aplica una solución de manitol, esto permite que
las superficies de las microcápsulas se recubran con manitol simultáneamente. El
revestimiento de la microcápsulas con manitol reduce el grado de agregación y aumenta el
rendimiento del producto.

En el secado por congelación, las microcápsulas se producen a través de la boquilla de

aspersión y las gotas generadas se recogen en nitrógeno líquido que contiene etanol
congelado. Las microcápsulas se endurecen a -80 °C al tiempo de que se extrae el solvente.
Este método se usa mucho para encapsular proteínas sin una pérdida significativa de su
actividad biológica. La micro encapsulación por congelación se puede lograr con el equipo
de secado por aspersión, donde la capa protectora se aplica fundida. La solidificación del
recubrimiento se llevan a cabo rociando la mezcla caliente en una corriente de aire fresco.
Las ceras, ácidos grasos, alcoholes, polímeros y azúcares que son sólidos a temperatura
ambiente y funden a temperaturas razonables, son útiles en la técnica de secado por
congelación. El flujo de aire puede ser:

Cocorriente: Aquí el aire de secado y las partículas se mueven a través de la cámara de

secado en la misma dirección. La temperatura del producto es inferior a la temperatura de
escape del aire y por lo tanto, este es ideal para el secado de materiales termolábiles.
Cuando se trabaja con un atomizador rotatorio, el dispersor de aire crea un alto grado de
rotación, otorgando una temperatura uniforme en toda la cámara de secado.
Contracorriente: El aire de secado y las partículas se mueven a través de la cámara de secado
en direcciones opuestas. Esta circulación es adecuada para los productos que requieren un
tratamiento térmico durante el secado. La temperatura del polvo por lo general es más alta
que la temperatura del aire de escape.
Mixto: El movimiento de partículas en la cámara de secado ocurre en forma cocorriente y
contracorriente, simultáneamente. El producto sale del atomizador en aspersión hacia un
lecho fluido y la entrada y salida de aire están situadas en la parte superior de la cámara de
secado.
Polimerización: Poco se usa a nivel farmacéutico. El método implica la reacción de una
unidad monomérica situada en la interfaz existente entre el material del núcleo y una fase
continua. La fase continua del material es líquida o gaseosa y por lo tanto, la reacción de
polimerización puede ser líquido-líquido,líquido-gas,sólido-líquido o sólido-ga. La velocidad
de deposición habitual es de 0.5 μm/min. El rango de espesor de la capa de revestimiento va
de 0.2 a 75μm. Una variación de este método es polimerización interfacial donde los dos
monómeros se unen en una interfaz y reaccionan por condensación. La base de este método
es la clásica reacción de Schotten.

Fusión

En esta técnica el material de recubrimiento se derrite por calentamiento hasta 80 °C. El

fármaco se suspende en este y luego se emulsiona en agua con ayuda de un agente
emulsificante a 80 °C con agitación. Las microcápsulas se forman cuando la temperatura del
sistema iguala la temperatura ambiente. Este método es ideal para formar microcápsulas en
semisólidos

2. ¿Qué interés tienen las micro y nano tecnologías orientadas a la encapsulación de

fármacos en el contexto de las nuevas formas de administración de medicamentos?

El futuro de la farmacia, en el área de la nanotecnología, con respecto al desarrollo de

productos terapéuticos y sistemas de suministro de fármacos, estaría ligado o sería relativo a:

*El diseño de materiales estructurados, multifuncionales, capaces de atacar

enfermedades específicas.

*El diseño de materiales conteniendo funciones que permitan el transporte a

través de las barreras biológicas.

*El diseño de plataformas nanoestructuradas para la ingeniería de tejidos.

*El diseño de dispositivos sensibles a estímulos para la liberación de fármacos.

*El diseño de tratamientos orientados físicamente para la administración local de productos
terapéuticos (Vía pulmón, ojo o piel). A un mayor plazo se espera el diseño de sistemas
sintéticos bioresposivos, para el suministro intracelular de productos terapéuticos
macromoleculares; el diseño de sistemas bioresponsivos o autorregulados que incluyan
nanoestructuras inteligentes como los
biosensores, acopladas a sistemas de suministro de fármacos.
El futuro de la nanotecnología farmacéutica incluye varias líneas de investigación entre las
cuales se cuentan:

• Transportadores de fármacos y sistemas de liberación de genes,

supramoleculares autoensamblables.

• Nanopartículas y nanocápsulas.

• Tecnologías de anticuerpos.

• Conjugados de polímero-fármaco.

• Conjugados de polímero-proteína y anticuerpo.

• Nanoprecipitación y nanocristales.

• Tecnologías de emulsificación.

• Tecnología de los liposomas.

• Polimerización in situ.

• Reparación e ingeniería de los tejidos.

• Tecnologías con dendrímeros.

• Impresión molecular.

De cualquier manera, la nanotecnología farmacéutica seguirá requiriendo, aunque con

nuevos argumentos, las técnicas tradicionales como el desarrollo de formas de dosificación,
validación de métodos analíticos y los estudios de estabilidad.

Una de las aplicaciones de la nanofarmacia o nanotecnología farmacéutica que más promete

es la encapsulación de fármacos para dar dirección o localización al sistema de
suministro de fármacos. Para muchos casos del uso de medicamentos se requiere obtener
cantidades efectivas del fármaco en un tejido en particular, dentro del organismo, mientras
se mantienen los efectos sistémicos en un nivel bajo. Las nanocápsulas conteniendo el
fármaco se podrían recubrir con anticuerpos o receptores de la superficie celular que se
unen a ciertas células para liberar su carga de fármacos al contacto con ellas. Se cree que las
nanocápsulas también podrían proveer de un medio para atravesar la barrera
hematoencefálica para el tratamiento de ciertas enfermedades de los ojos, el cerebro y otras
porciones del sistema nervioso central.
Un área particular de la nanotecnología es la nanobiotecnología la cual trata con
nanomateriales y sus aplicaciones en las ciencias de la vida. Dentro de esta, la
nanotecnología farmacéutica sería de la mayor importancia. Esto es, aplicaciones en
nanoescala para productos terapéuticos, para sistemas de suministro de fármacos y para
plataformas o soportes para la reconstrucción de tejidos. La investigación de la
nanotecnología farmacéutica se orienta al desarrollo de nuevos métodos para el suministro
de los fármacos, fármacos que incluyen entre otros el DNA.

Se considera que la nanotecnología, al enfocarse en lo más pequeño, es un medio adecuado

para la creación o diseño de sistemas que puedan suministrar mejor los fármacos en áreas
especificas del organismo. El suministro de fármacos mediado por la nanotecnología haría
factible la permeación a través de las membranas celulares, lo cual es crítico para impulsar el
desarrollo de la medicina genética. Las estructuras en nano-dimensiones se cree promuevan
la generación de nuevos mecanismos de suministro de los fármacos. Las nanoestructuras
tendrían la ventaja de ser capaces de evitar el sistema inmune y de atravesar algunas
barreras que el cuerpo utiliza para evitar la penetración de sustancias extrañas o no
deseadas; barreras como la hematoencefálica y la pared del tracto gastrointestinal. Se
considera que los compuestos farmacéuticos reformulados como nanopartículas también
podrían ser biológicamente más activos, debido a su área superficial muy grande que podría
aumentar su biodisponibilidad.
Algunas empresas farmacéuticas han empleado las técnicas para nanoencapsular fármacos.
Las nanocápsulas podrían ser dotadas de funciones específicas (funcionalizadas) para
adherirse o unirse a ciertas partes del organismo. Más aun, podrían diseñarse de tal manera
que fueran activadas por un disparador externo, por ejemplo un pulso magnético o
ultrasonido. Estos sistemas farmacéuticos dotados de ciertas funciones particulares
(funcionalizados) se han denominado “sistemas farmacéuticos inteligentes”
(Nanomedicine).
Algunos ejemplos de la utilización de nanotecnología en los sistemas de suministro de
fármacos se incluyen al menos en dos áreas: tecnologías basadas en nanopartículas y las
tecnologías basadas en materiales nanoestructurados.