RESUMEN FÁRMACOLOGIA

MÓDULOO I.

* Principio activo: puede haber uno o varios. Se la sustancia cono acción farmacológica o fármaco propiamente
dicho.

* Excipents: no tienen propiamente un efecto farmacológico y su función se la de apoyar el principio activo, permitir
la estabilidad y facilitar su administración. Normalmente hacen que el fármaco se disuelva mejor, que tenga mejores
propiedades organolépticas (mejor sabor uno olor) o que lego más fácilmente a su lugar de acción.
FUENTES DE DOCUMENTACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA.

1. Índice Merck: da información detallada de diferentes fármacos, número químico, estructura química, número
comercial, peso molecular, datos físicos como la solubilidad, indicación de utilidad terapéutica y su principal
mecanismo de acción, entre otros.

2. Vademecum: centrado en las sustancias cono indicaciones terapéuticas. Permite buscar medicamentos para
grupos farmacológicos, principios activos o indicaciones terapéuticas, entre otros. Da referencia del número
comercial, composición, mecanismo general de acción y características farmacocinéticas, efectos secundarios,
contraindicaciones, uso en situaciones especiales (embarazo y lactancia), intoxicación y riesgo de adicción.

Dosificacion letal 50 o LD 50 es la dosificaciones de un farmaco que provoca la muerte en el 50% de los animales
tratados.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS PSICOFÀRMACOS.

Según la vía de administración, el fármaco llegará a la circulación sanguínea general y dentro del SNC. Además según
como se administro el fármaco se metabolizará más o menos, y llegará en una proporción más o menos grande en el
lugar de acción. Miedo lo que, la farmacocinética está muy influida miedo la vía de administración utilizada.

Para detectar fármacos en fluidos biologicos, la farmacocinètica dispone de tecnicas cumples como la cromatogradia
de gasas la comatrografia liquida o la espectrometría de masas.

Miedo lo que se distingue entre la administración sistémica y la tópica , esta última se poco utilizada en
psicofarmacología. Dentro de las vías sistémicas se puede diferenciar entre la vía oral o enteral (probablemente la
más utilizada en humanos) y la vía parenteral.

2.2.1. VÍAS enteral

La vía enteral más utilizada en humanos se la vía oral (cómoda y económica). La sublingual o rectal tienen una
utilidad mucho más limitada en psicofarmacología. Ya que se necesita la colaboración • ción del sujeto, la vía oral
está muy limitada en animales de experimentación donde se puede utilizar la vía intragástrica. Normalmente esta
vía (oral) conlleva uno inicio más lento de la acción del psicofármaco respeto a otras vías de administración.

2.2.2. VÍAS parenterales

Aquí se incluyen principalmente vías de administración que conllevan una inyección del fármaco, como la vía
intraperitoneal, la subcutánea, la intramuscular , la intravenosa, la intracerebroventricular (disnedl LCR), la
intracerebral (Disna del SNC) y la intratecal o intraraquídia (directamente al LCR).
Las vías de administración parenteral más utilizadas en humanos sueño la intravenosa, la intramuscular y la
subcutánea. De éstas, la más rápida se la intravenosa, ya que introduce la sustancia directamente en la circulación
general. A todo esto, las intramusculares y subcutáneas producen un efecto mucho más rápido que las de vía oral.

2.2.3. VÍAS tópicas

Se incluyen aquí vías de administración sobre superficies epiteliales como la piel, la mucosa
nasal (vía intranasal), la córnea (vía intraocular) o la vagina. También se puede considerar la inhalación
como una vía tópica. Hay que decir, que en psicofarmacología tienen una importancia limitada.

FARMACODINÁMICA Y FARMACOCINÉTICA

Dentro de la farmacología se debe distinguir entre:

La farmacodinámica , estudia los mecanismos de acción de los fármacos y la farmacocinética, estudia los factores
que determinan la cantidad de fármaco presento en el lugar donde producirá efectos a partir de la administración
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del fármaco en el organismo.

¿QUÉ SE LA FARMACOCINÉTICA ?

La farmacocinética estudia los cambios que el organismo produce en el fármaco después de ser administrado hasta
que se eliminado, se decir, que hace el organismo cono el fármaco .. El acronimADME, resume los diferentes
procesos involucrados en la farmacocinética de un compuesto.
La farmacocinética estudia la Absorción , Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME) de los
fármacos.

Así púas, un fármaco será absorbido desde su lugar de administración hasta legar a la sangre, se distribuirá miedo el
organismo hasta legar a su sitio de acción y en otros tejidos, podrá ser metabolizado (principalmente miedo el
hígado), y finalmente será excretado de forma inalterada o metabolizada miedo el riñón.

Todos los procesos que debe seguir un fármaco desde su administración- legada a su lugar de acción y hasta su
eliminación, requieren lo paso miedo membranas cielo • celulares. lo caso del psicofármaco, hasta legar al lugar de
acción, debe entrar en el SNC, cono lo que tendrá que atravesar la BHE .

Uno de los objetivos de la farmacocinética se:

Estudiar la intensidad de los efectos del fármaco en función del tiempo para así establecer la dosis óptima y el
intervalo entre dosis necesario para conseguir una máxima acción del fármaco en su lugar de acción.
Para ello se asume que, la respuesta a un fármaco tiene relación cono la cantidad de fármaco
disponible en el sitio de acción, la cual, a su vez, tiene relación cono la concentración plasmática de éste.

Miedo debajo de una concentración determinada un fármaco no tendrá ningún efecto o bien su efecto será
subterapéuticos. Miedo encima de este rango terapéutico, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer efectos
secundarios de cierto grado.

Dos medicamentos se consideran bioequivalentes cuando no presentan diferènciessignificatives en

biodisponibilidad, tienen lo mismo principio activo, concentración y viesd'administración idénticas.

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN

La absorción se el paso del fármaco desde lo lugar donde se ha administrado hasta lo plasma sanguíneo.
Después de su paso a la sangre, el fármaco se distribuye miedo los diferentes tejidos corporales, incluyendo su lugar
de acción (el SNC en lo caso de los psicofármacos ). Miedo tanto, el procésd'absorción se importante en todos los
casos excepto cuando se utilice la vía de administracióintravenosa . Pocos minutos después de haberse absorbido,
el fármaco se distribuye en el corazón, elfetge, el riñón y el SNC (tejidos cono elevado flujo sanguíneo) y lega más
lentamente a altresteixits como el músculo, las vísceras , la piel y la grasa .

Si un fármaco se une muy a proteínas plasmáticas tendrá un acceso más limitado al seulloc de acción, ya que sólo el
fármaco libre se difunde a los tejidos, y también se metabolizará iexcretarà cono lentitud. Estos parámetros
fisicoquímicos, como la liposolubilidad delfàrmac serán críticos para su distribución y entrada al SNC.

2.4. METABOLISMO

El metabolismo o bio transformación de los fármacos se uno mecanismo miedo el que se modifica
(normalmente se reduce) la actividad biológica del fármaco y se puede excretar más fácilmente
miedo riñón.

Cuando se administra un fármaco miedo vía oral para pasar a la circulación sistémica ha detravessar primero la
mucosa intestinal (se absorbe principalmente en el intestino delgado y no en el estómago) y posteriormente irá
directamente al hígado donde se producirá el que se anomenametabolisme de primero paso. La metabolización de
muchos psicofármacos se produce perdiversos enzimas hepáticas entre los que cabe destacar el sistema del
citocromo P450, formado miedo varias familias enzimáticas que degradan muchos diferentes tipos de
psicofármacos.

Las principales reaccionas metabólicas que tienen lugar sueño las que se denominan de FASE Y y FASE II. Las
reaccionas de fase Y sueño, principalmente, oxidaciones y hidrólisis. Las enzimas del citocromo P450 hacen
metabolitzacions de fase I. Las reaccionas de fase II sueño las de conjugación, donde se incorpora al fármaco en
cuestión una nueva molécula.
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El metabolismo de primero paso se muy importante lo caso de la vía oral y de la intraperitoneal. En otras vías de
administración, aunque lo fármaco también se metaboliza en el hígado, no lo será en primero instancia, miedo lo
que podrá legar más rápidamente y en mayor cantidad en el SNC. La variabilidad individual en el metabolismo de
primero paso hace que a veces los efectos del fármaco miedo vía oral no sean muy predecibles.

El órgano más habitual de metabolismo (pero no el único) se lo hígado y el metabolismo se produce mediante
enzimas.

2.5.EXCRECIÓN

Se pueden excretar los fármacos inalterados o bien metabolizados (lo caso más habitual). El o rgano más habitual
de excreción (pero no el único) se lo riñón.
Los procesos de metabolismo y excreción constituyen lo que se denomina eliminación.

La excreción del fármaco o sus metabolitos miedo el riñón se lo último paso a considerar en lo estudio de su
farmacocinética.

Parámetros farmacocinéticos:

La biodisponibilidad (F [%]) nos índica la proporción de la dosis administrada de un fármaco que alcanza su objetivo
terapéutico, esto se, el tejido en el que debe ejercer su acción.
lo caso de los animales de experimentación, se puede estudiar cono relativa facilidad la concentración del fármaco
en el SNC. Pero lo caso de los humanos, miedo motivos técnicos, habitualmente se estudian sólo las
concentraciones plasmáticas; se decir, en el plama sanguíneo (también llamado; circulación sistémica o general)

En resumen, la biodisponibilidad (F [%]) hace referencia a la cantidad de fármaco presento en la circulación

sistémica después de su administración, teniendo en cuenta la cantidad absorbida y la cantidad que se
metabolizará.

La F [%] se la biodisponibilidad de un fármaco. Nos indica la proporción de la dosis administrada de un

determinado fármaco que alcanzará el objetivo terapéutico (en otras palabras, el tejido donde debe ejercer su
acción). Al hablar de proporción de la dosis, nos referimos a la cantidad de fármaco que hay en la circulación
sistémica después de su administración, contando la cantidad absorbida y la cantidad que se metabolizará.

Miedo tanto, la F [%] de fluoxetina el 72% nos indica la proporción de fármaco que alcanzará el objetivo
terapéutico.

Cono la F [%] de citalopram al 80% encontramos lo mismo: nos indica la proporción de fármaco que alcanzará el
objetivo terapéutico.

Tmax (horas): Se refiere al tiempo que se necesita para conseguir la concentración plasmática máxima (Cmax) .Cmax
= para saber la concentración máxima que alcanzaría el fármaco

Vd (L / Kg): Volumen de distribución. Indica el grado de distribución del fármaco en el organismo. Además volumen
de distribución más amplía será la zona del cuerpo donde quedo distribuido, y miedo lo tanto se necesitará más
cantidad de fármaco para un determinado efecto, para que lego la cantidad necesaria al tejido diana.

T1 / 2 (horas): Vida media del fármaco. Se lo tiempo que requiere la concentración plasmática del fármaco para
disminuir a la mitad.

T1 / 2 Metabo .: Vida media del fármaco. Este valor hace referencia a cómo afecta el metabolismo, el tiempo medio
de metabolización. El fármaco se degrada en otras sustancias (metabolitos) para facilitar su eliminación. Estos
metabolitos pueden presentar mucha actividad o poca.

Unión a prot. plas .: Cuando decimos que hay mucha unión de un fármaco a proteínas plasmáticas, nos referimos a
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que tendrá un acceso más limitado al lugar de acción, esto como que será metabolizado y excretado más
lentamente.

Comenta los diferentes factores farmacocinéticos (PK) que tendrían mayor relevancia para determinar la dosis y
la periodicidad. Justifica el porqué de cada parámetro. Echas de menos en la mesa algún otro parámetro PK que
podría aportar información importante al respeto?
Para determinar la cantidad de la dosis tendrá especial relevancia la biodisponibilidad (F [%]) que nos indicará la
cantidad de sustancia que llegará a su destino, así como el volumen de distribución (Vd). Otros factor que nos
podrían aportar información al respeto podrían ser la Cmax para saber la concentración máxima que alcanzaría el
fármaco así como la liposolubilidad para tener información sobre la facilidad para alcanzar el SNC (lugar de acción
de los antipsicóticos )
Para obtener la periodicidad será importante conocer el tiempo de vida media del fármaco (t1 / 2) ya que el objetivo
de un tratamiento farmacológico se lo alcanzar unos niveles estables determinados a lo largo del tiempo. También
puede ser relevante conocer la Tmax si pretendemos hacer alguna prueba y queremos ver la acción del fármaco ya
que nos informa del momento en que la concentración en sangre se máxima así como la aclaración, dato que no nos
proporciona la mesa, ya que nos aportaría información sobre lo la cantidad de fármaco eliminada miedo unidad de
tiempo y, miedo tanto, la velocidad de eliminación del fármaco.
Si tuviéramos que calcular la dosis teniendo presento los grados de afinidad de los diferentes fármacos, lo primero
que deberíamos hacer se plantear la vía de administración y sus características farmacocinéticas. Si conocemos el
grado de afinidad, esto nos indicará la concentración que deberá alcanzar el fármaco en su lugar de acción. Este dato
nosvendería dato miedo la Cmax como hemos comentado anteriormente, que en este caso no la tenemos.

Teniendo en cuenta lo que has respondido a la anterior pregunta, ¿cuál o cuáles de estos antipsicóticos
(incluyendo la asenapina ) se podrían administrar a una dosis menor?
Si sólo tenemos presento los datos de la pregunta anterior, y miedo tanto prescindimos de las características
farmacodinámicas de los fármacos, deberíamos poder administrar las dosis más bajas en aquellos fármacos cono
una mayor biodisponibilidad (F [%]) y un menor volumen de distribución (Vd).
Dado que el Vd se similar para todos los compuestos (exceptuando a la clozapina y la sulpirida ) y considerando la
biodisponibilidad como factor primordial tendríamos la loxapinia , perfenazina, risperidona u olanzapina (todos
cono una F entre 60% y 80%) como algunos de los fármacos que requerirían una dosis menor. No obstante, si
consideráramos también el Vd como factor importante deberíamos incluir también la clozapina y la sulpirida en la
lista anterior ambos cono valoras Vd <10 l / kg. Era también importante considerar a la asenapina y los datos que
sobre su PK se proporcionan al artículo. Allí se señala que muestra una baja biodisponibilidad oral y que esta fue una
de las razones para desarrollar una formulación sublingual. Más adelante también se nos puntualiza que la
biodisponibilidad sublingual se del 35% para o que se tiene que suponer que la oral será incluso menor a ésta.
Miedo tanto, la asenapina no sería uno de los fármacos en principio susceptible de poder ser administrar en dosis
bajas.

2.3.1. PASO MIEDO LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)

Sólo los fármacos liposolubles (que puedan atravesar miedo difusión simple todas lesmembranes cielo • lulars de
naturaleza fundamentalmente lipídica, incluyendo las células • lulesendotelials que forman los vasos sanguíneos
cerebrales) o que tengan sistemas deTransportes especial (difusión facilitada o transporto activo), entrarán a la
SNC.
De hecho, existe una relación positiva entre la velocidad de entrada en el SNC y la liposolubilidad de las sustancias,
cono algunas excepciones derivadas de la unión de los fármacos a proteínas plasmáticas o de la existencia de
mecanismos especiales de transporto.
En algunos casos, sustancias que normalmente no penetrarían la BHE pueden entrar cono más facilidad. Miedo
ejemplo, cuando hay alguna disfunción de la barrera endotelial, como se lo caso de la meningitis.

La distribución de un fármaco depende principalmente de su liposolubilidad y del grado

de unión a proteínas plasmáticas.

CONCEPTOS BÁSICOS DE FARMACODINÁMICA I

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Así comlafarmacocinètica explica las variaciones de la concentración del fármaco en función de los tiempos, la
farmacodinámica estudia la relación entre la concentración de la droga y el efecto que esta produce.

Se llama farmacodinámica lo estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de las drogas o fármacos. lo caso de
la psicofarmacología se centra en lo estudio de los mecanismesd'acción en el SNC.

De todos los posibles mecanismos de acción de los psicofármacos en el SNC, lo más bencaracteritzat se la
interacción de estos fármacos cono su receptor. Habitualmente elreceptor sobre el que actúan los psicofármacos
corresponde al de un neurotransmisor, pero podría tratarse también de receptoras de hormonas o de otros
ligandos.

Los conceptos de especificidad y los de selectividad, hace referencia a si la droga o fármaco en cuestión tiene uno
o ,miedo lo contrario varios mecanismos de acción, cono lo que sus efectos serán más amplios y podrán aparecer
más o menos efectos secundarios .
Ejemplo: los farmacólogos distinguen entre especificidad y selectividad. La especificidad hace referencia a si el
fármaco actúa sobre un solo sistema de neurotransmisión o sobre diversos. Miedo ejemplo: un determinado
fármaco puede ser un antagonista específico para los receptoras de DA (y no actuar sobre la 5-HT o sobre la NA). En
cambio, un fármaco puede ser selectivo para los receptoras D2 (porque no actúa sobre otros subtipos de receptoras
de DA).

La farmacodinamia se la parte de la farmacología que estudia el mecanismo de accióny los Efectos de los
fármacos . La mayoria de los fármacosproducensuefecto al unirse a moléculas específicas denominadas receptoras.
Otras veces actuan sobre canalesiónicos (abriéndolos o cerrándolos ), alterando sistemas enzimáticos o
produciendo modificaciones fisicoquímicas en e l lugar de acción.
Lo estudio de la actividad farmacológica y del mecanismo de acción nos Permite que saber cúando y para qué se
puede usar un Medicamento y Cuando no debeusarse.

Los fármacos produce ncambios en las funcionas de los sistemas donde actúan pero nuncao riginan la apariciones
de Nuevas funcionas. Miedo Ejemplo, un anestésico local como la lidocaína, puede disminuir la excitabilidad de
una célula nerviosa (acción farmacológica) produciendo insensibilidad al dolor, pero no se CAPAZ de acero que una
célula nerviosa se Contraig como el Hace una célula muscular.
La acción de los fármacos se realiza mediante interacción cono estructuras macromoleculares. En pocos casos,
actuan miedo mecanismos diferentes, Generalmente en puntós extracelulares, sinque sea necesaria la fijación a
ninguna estructura orgánica conocida.

2.1. El Receptor farmacológica

El concepto de receptor fue introducido miedo primero vez miedo Langley 1905, al referirse a una sustancia
receptora localizada en laUnión neuromuscular (placa motora) y que era el punto de unión para nicotina y curare.
Mástarde, Ehrlich 1913a utilizando el termino receptor para explicar el alto Grado de especificidad en la
interacción antígeno-anticuerpo.

Los receptoras sueño grandes estructuras macromoleculares a las que se fijan sustancias fisiológicas y fármacos
desencadenando funcionas biologicas. Hay una estrecha relación química entre la molécula del fármacoy la del
receptor. El fármaco reconoce la configuración química de sureceptor y se une a él, apareciendo el complejo
fármaco-receptor.

Este complejo actúa produciendo cambios celulares que originan el efecto. El fármaco se une a super receptor
miedo medio de enlaces de baja energía que pueden romperse cono facilidad. Miedo esta razón la unión fármaco-
receptor suele ser reversible, quedando libre el receptor una vez que el fármaco ha realizado su efecto.
Los receptoras pueden estar Situados en la membrana celular, en el citoplasma o en el nucleo de la célulay sumo
número puede disminuir o aumentar en respuesta a situaciones fisiológicas o patológicas concretas. Esta se una de
las causas de la variabilidad en la respuesta a los fármacos .
Los receptoras Situados en la membrana pueden estar acoplados a canalesiónicos . En este caso, la unión del
fármaco cono super receptor provoca Cambios en las proteínas del canal, produciendose en la apertura o cierre del
Mismo. También pueden estar acoplados a proteínas específicas (proteínas G) que actuan de intermediaria s entre
el receptor y la célula efectora. En Otros casos, la unión del fármaco al receptor de membrana Produce la activación
de enzimas que conduicen a la aparición del efecto.

AGONISTAS
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Los fármacos que se unen al receptor y la activan , produciendo un determinado efecto

biológico, se denominan agonistas.

Lhueso agonistas pueden ser completos o parciales, según la magnitud del efecto (activitatintrínseca) que provocan.
Las drogas o fármacos agonistas imitan o mimetizan la acción del neurotransmisor. Actuan como ligandos
exógenos, mientras que el ligando endógeno en el SNC se elneurotransmissor.

ANTAGONISTAS

Los antagonistas se unen al receptor sin activarlo (sin producir ningún efecto para
ellos mismos) miedo lo que impiden o bloquean la acción del agonista. Se decir, no
tienen actividad intrínseca.

-Competitivos o superables : se unen en el mismo sitio de unión en el receptor que el agonistaperò no lo activan. Al
actuar en el mismo lugar en que lo hace el agonista, impiden queaquest ejerza su acción, se decir compiten cono el
agonista. También reciben el número de superables porque al competir cono el agonista miedo la unión en el mismo
lugar de acción, su efecto se puede revertir (superar) aumentando la concentración del agonista.
-No Competitivos o no superables: se unen a sitios diferentes de la molécula receptoraque lo agonista e impiden su
activación. El efecto de estos antagonistas no se puede revertir miedo mucho que aumente la concentración del
agonista.
El antagonismo no competitivo se uno caso particular de modulación al • alostéricos, lo además de representar una
inhibición, también puede producir una facilitación de la acción del'agonista. Un fármaco también se puede unir en
un punto diferente de la macromolécula receptora y potenciar indirectamente los efectos del agonista del sitio de
unión principal del receptor. Las interaccionas en el • lostèriques no sólo se dan en un receptor y sueño extensibles
a otras proteínas como los recaudadores de neurotransmisor .

AFINIDAD DE LOS FÁRMACOS MIEDO SUS RECEPTORAS

Una propiedad muy importante de las drogas o fármacos se el grado de unión de aquestasubstància cono su
receptor, que se determinado miedo su afinidad. Cuanto menos concentración se necesita de una sustancia para
unirse a la mitad de los receptoras se considera que tiene una afinidad mayor miedo su receptor.

La afinidad de una droga o fármaco para un receptor está relacionada cono la concentración
necesaria para ligarse a la mitad de los receptoras disponibles.

Se han establecido modelos matemáticos para poder estudiar la relación entre la concentración de un fármaco y el
grado de ocupación o unión del receptor. Los dos parámetros más utilizados sueño la Kd y la Bmax . La Kd se la
constante de disociación del fármaco y la Bmax hace referencia al número total de receptoras disponibles. Miedo lo
tanto la Kd se la concentración de fármaco necesaria para conseguir la ocupación de la mitad de los receptoras. La
afinidad se la inversa de la Kd, se decir, cuando menos cantidad de concentración de una sustancia se necesite para
poder unirse a la mitad de los receptoras , se considera que tendrá una mayor afinidad miedo sus receptoras.

El cálculo directo de la Kd de un fármaco mediante un ensayo de binding de saturación, requiere que éste o un
derivado de este sean radiactivos. Este hecho resulta bastante dificultoso y caro, en el momento de estudiar muchos
compuestos que podrán ser futuros fármacos, se utiliza una forma indirecta de calcular la Kd para obtener un
parámetro equivalente para compuestos no radiactivos, Ki. La Ki miedo afinidad se obtiene a partir de los ensayos
de binding de competición. Cono este objetivo, se ponen preparaciones de membrana (o de fraccionas cielo •
lulars que contengan el receptor si éste no se de membrana) cono el compuesto radiactivo y se va añadiendo
cantidades crecientes del fármaco que nos interesa. Dado que el fármaco compite miedo el mismo receptor que el
compuesto marcado de forma radiactiva, se obtiene una curva de desplazamiento. Cono la concentración del
fármaco que causa un 50% del desplazamiento de la unión del compuesto marcado (IC50) y cono el valor de Kd del
compuesto marcado, podremos calcular la Ki que se un índice indirecto de la afinidad del fármaco miedo el lugar de
unión cono los receptoras. La afinidad de un fármaco o de una droga miedo un receptor está relacionada cono la
concentración necesaria para unirse a la mitad de los receptoras disponibles.
La curva dosis-respuesta permite comparar diferentes fármacos y estudiar el efecto de otras sustancias o
tratamientos sobre la acción de la droga o fármaco en cuestión.
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Parámetros farmacodinámicos:

IC50: Este parámetro se refiere a la concentración del fármaco que causa un 50% de desplazamiento del ligando
radiactivo .. Se la concentración inhibitoria máxima.

Kd: Constante de disociación.Este valor nos indica la concentración en la que un fármaco radiactivo se une al 50%
de los receptoras. Afinidad inversa, a menos sustancia, más afinidad cono el receptor.

Ki: Constante de inhibición. Nos da información de la concentración del compuesto que estamos estudiando que
ocuparía el 50% de los receptoras caso de que no estuviera presento el compuesto radioligandos. En otras palabras,
la afinidad del fármaco objeto de estudio cono un receptor concreto.

La Kd se la constante de disociación, y hace referencia a la concentración en la que un fármaco ocupa el 50% de los
receptoras. La Kd presenta una afinidad inversa, miedo tanto cuanto menos sustancia se necesita para unirse a la
mitad de los receptoras , más afinidad hay cono los receptoras. La Kd se obtiene a partir de ensayos de binding de
saturación (lo que conlleva uno cuesto elevado ya que este o uno de estos deben ser radiactivos).

La Ki se la constante de inhibición, se un índice indirecto de la afinidad del fármaco miedo el sitio de unión al
receptor. La Ki se consigue a partir de ensayos de binding de competición. Lo que hace se desplazar los
compuestos marcados, en una competición miedo los receptoras que ya están ocupados hasta conseguir ocupar el
50%

EFICACIA Y POTENCIA

El hecho de que un fármaco se una al receptor cono un alto grado de afinidad no quiere dirnecessàriament que lo
activo. Esto dependerá de su eficacia o actividad intrínseca. Miedo tanto, la afinidad y la eficacia no tienen ninguna
relación, sueño conceptos independientes.

La eficacia de un fármaco indica la capacidad de este fármaco de provocar una respuesta funcional y se refiere al
efecto máximo que este fármaco puede producir. Mientras que los agonistas totales tienen una eficacia máxima, los
antagonistas tienen una eficacia cero.

Podemos definir los agonistas parciales como aquellas drogas o fármacos que uniéndose al
receptor tienen una eficacia intermedia entre la de los agonistas totales (cumplidos o puros ) y la delsantagonistes .

Otra propiedad diferente a la eficacia se la potencia. Miedo tanto, los fármacos pueden variar tanto en su eficacia
como en su potencia.

La potencia de una droga o fármaco hace referencia a la cantidad de sustancia necessàriaper producir un
determinado efecto (conductual o fisiológico). Teniendo en cuenta ladefinició de potencia farmacológica, un
fármaco será más potente cuanto menos dosifiques siguinecessària para lograr un efecto determinado.

La potencia se define operacionalmente a partir de la dosis o concentración eficaz 50 (expresado en inglés como
ED50 o EC50 ) en la curva dosis-respuesta. En general, cuanto más pequeñas sea la potencia de un fármaco, se más
probable que aumente la freqüènciad'efectos secundarios, ya que para conseguir un determinado efecto
terapéutico se debería utilizar una dosis alta y de esta manera se pueden activar otros mecanismos de acción.

La ED50 o la EC50 se la dosis o concentración del fármaco que produce la mitad de su efecto máximo.

A veces, se puede conseguir una respuesta biológica máxima sólo cono una porción
los receptoras disponibles ocupados miedo la droga o el fármaco; se considera que hay
receptoras de reserva o " sonidobrantes".

3.2.3. DOSIS LETAL Y ÍNDICE TERAPÉUTICO

Antes de probar cualquier fármaco en humanos se deben hacer estudios de toxicidad moltcomplets en varias
especies animales. La prueba de toxicidad más habitual ha sido lade determinar la dosis que causa la muerte en
animales de experimentación. A partir de ahí determina la dosis letal 50 o LD50 , que sería aquella dosis que mata el
50% delsanimals. Actualmente la LD50 está en desuso miedo motivos éticos.

El índice terapéutico (IT) se había definido como la proporción de la dosis máxima no tóxica y ladosi mínima efectiva.
Pero esta definición no consideraba la variabilidad individual ies considera lo siguiente:
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El índice terapéutico (IT) se la proporción entre la LD50 y la ED50 (dosis o concentración ), y se una medida que
indica el margen de seguridad de un fármaco o medicamento.

Los fármacos cono un índice terapéutico elevado tienen un margen de seguridad más amplío, miedo lo que se
puede aumentar la dosis sin desarrollarse cono tanta probabilidad efectos letales o tóxicos.

FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS PSICOFÁRMACOS Y Diferentes

factores psicológicos y fisiológicos, pueden modificar la respuesta a los diferentes psicofármacos y drogas, estos
factores serían, los factores genéticos, la edad, el embarazo y la lactancia , así como ciertas enfermedades y factores
psicológicos (expectativa y adherencia terapéutica).

EDAD

La utilización de psicofármacos en niños y en ancianos no sigue necesariamente elsmateixos criterios que la

población adulta general, ya que miedo razones farmacocinéticas ifarmacodinàmiques pueden tener unos efectos
diferentes en estas poblaciones.
En relación a los niños muy pequeños, la BHE puede ser mucho más débil, miedo lo que ciertos fármacos o drogas
pueden entrar en el SNC cono más facilidad o rapidez.

FACTORES GENÉTICOS

Existen diferencias en los efectos de los psicofármacos y drogas atribuidas a factores genéticos, que pueden
deberse a variaciones individuales en farmacocinética y farmacodinámica. Estos factores genéticos podrían modular
tanto la eficacia terapéutica de los fármacos como elsseus efectos secundarios. Sabemos que puede haber
polimorfismos genéticos, se decir, presencia de diferentes formas de un gen en una población.

La disciplina que estudia la influencia de la genética en los efectos de los

fármacos denomina farmacogenética.

La farmacogenética se útil para personalizar un tratamiento psicofarmacológico y también

nos permite profundizar en el conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos.

El EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Durante el embarazo hay cambios fisiológicos que pueden alterar el efecto de los psicofàrmacs,
tanto si es por motivos farmacocinètics como farmacodinàmics. Además, muchos psicofàrmacso drogas pueden
provocar efectos teratogènics, que según la OMS son todos aquellsefectes adversos morfológicos, bioquímicos o
conductuales causados durante la vida fetal idetectats en el momento del parto o de una manera más tardía.

Durante la lactancia, también se tiene que restringir el uso de psicofàrmacs, como la metadona elliti, los barbitúrics
y drogas, teniendo en cuenta siempre la relación coste-beneficio.

4.1.4. ENFERMEDADES ASOCIADAS

En caso de pacientes con alteraciones renales, se puede afectar mucho la farmacocinètica del psicofàrmac por el que
hace auna disminución en la excreción de este, puesto que el riñón interviene en la eliminación de moltsfàrmacs.

Las alteraciones hepáticas también son muy importantes, puesto que el hígado es donde se metabolitzen muchos
psicofàrmacs y, por lo tanto,se puede esperar una disminución en la eliminación de estos.

Las a lteracionscardiovasculares, respiratorias o endocrines, también pueden afectar tanto lafarmacocinètica como
la farmacodinàmica de los diferentes psicofàrmacs.

FACTORES PSICOLÓGICOS
Las expectativas del paciente sobre el efecto que le producirá el psicofàrmac o la drogas’tienen que tener en cuenta,
por esto es necesario siempre que se estudia la efectividad clínica de un tratamiento se tendría que incluir (siempre
que no haya motivos éticos que lo desaconsejen)el adecuado grupo control tratado con una solución placebo.
Amés, también se tendría que hacer el estudio en situaciones de doble ciego, esto es, que nosolament el paciente
no sabe qué tratamiento recibe, sino que el profesional de la saluttampoc no lo tendría que saber.
En el caso de algunas drogas de abuso como los al·lucinògens o algunas drogas llamadas de diseño, los efectos que
experimenta el individuo dependen en parte de las expectativas y contexto social en el que se ingiere la droga.
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También hay que tener en cuenta la adherencia terapéutica, es decir, el grado de complimentque el paciente hace
de su tratamiento. Esta variable está influida por factores como lapersonalitat del paciente, sus capacidades
cognitivas o el ambiente social en el qualviu. Aún así, la psicopatologia que a traído a necesitar el psicofàrmac puede
disminuir el grado de adherencia terapéutica del paciente. Obviamente, la adherencia terapéutica está relacionada
con otros factores que no dependen necesariamente del sujeto, como la gravedad de los efectos adversos asociados
al fármaco.

FACTORES QUEMODIFIQUEN LA RESPUESTA ALSPSICOFÀRMACS

Con la administración repetida de los psicofàrmacs se puede producir una alteración de sus efectos a nivel de
tolerancia y sensibilización. También se pueden dar varias interacciones farmacológicas que pueden potenciar o
disminuir sus efectos. Además a mes de los efectos terapéuticos deseados, estos suelen producir una serie de
efectos secundarios o colaterales.
TOLERANCIA Y SENSIBILIZACIÓN

La administración repetida de un psicofàrmac puede pruebopuesto que una serie de alteraciones que modifican,
disminuyendo (tolerancia) o aumentando (sensibilització), sus efectos. Es decir, la tolerancia y la sensibilización son
desplazamientos de la curva dosifique-respuesta hacia la derecha (tolerancia) o hacia la izquierda (sensibilización).

CONCEPTO DE TOLERANCIA
La tolerancia se refiere a la disminución de los efectos de un fármaco producida por el suyo
consumo crónico; es decir, para conseguir el mismo efecto que se daba anteriormente
se tiene que aumentar la dosis.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LA TOLERANCIA

Se considera que hay dos tipos de tolerancia, según el mecanismo de producción.

Metabólica: es producida por factores farmacocinètics. Se da porque ha aumentado la

capacidad del organismo para metabolitzar la droga o fármaco.

Farmacodinàmica: también llamada celular o funcional. Los cambios se dan en los mecanismos de acción de la
droga en la SNC. Por ejemplo, se produce una disminución en la afinidad del fármaco por sus receptores, una
disminución en el número de receptores (regulación a la baja) o una alteración en los mecanismos moleculares
posteriores a la interacción del fármaco con su receptor.
Los bebedores crónicos pueden presentar unos niveles de alcohol en sangre más bajos que las personas que
consumen alcohol de una manera sólo ocasional, puesto que metabolitzen el etanol más rápidamente; es decir,
presentan tolerancia metabólica. En otros casos, con unos niveles de alcoholemia muy elevados pueden no
mostrarse signos conductuales de intoxicación etílica, y esto sería una muestra de tolerancia farmacodinàmica.

TOLERANCIA CRUZADA
También se puede desarrollar tolerancia cruzada, de forma que debido a la administración repetida de una droga o
fármaco, es puede producir una disminución de la efectividad de otro fármaco que no se ha consumido
previamente. La tolerancia cruzada puede ser también total o parcial y puede ser debida por motivos
farmacocinèticos (por ejemplo; inducción de enzimas hepáticas que provocan un metabolismo más rápido) o
farmacodinàmicos (en caso de que se trate de fármacos que compartan mecanismos de acción similar en la SNC) .

FACTORES CONDUCTUALES INVOLUCRADOS ENLA TOLERANCIA

El desarrollo de tolerancia también puede tenir componentes de acondicionamiento clásico o pavloviàno; es el que
se denomina tolerancia condicionada. La producción de tolerancia puede ser máxima en el ambiente en que se
ingereix habitualmente la droga o el psicofàrmaco en cuestión.
P.exp. si el paciente o drogadicto es situado en un ambiente o contexto diferente en el cual ha experimentado
repetidamente los efectos de aquella sustancia (sin los estímulos discriminativos asociados al fármaco), puede
mostrar un grado más bajo de tolerancia.

Por otro lado, la experiencia de hacer una conducta bajo los efectos de una droga o fármaco trae a una mejor
ejecución de la conducta cuando tablaeriorment también se está bajo los efectos de aquella droga. Es el que se
denomina tolerancia aprendida.

SENSIBILIZACIÓN
Otras veces, en lugar de producirse tolerancia a los efectos de un fármaco se puede dar el fenómeno contrario,
denominado sensibilización.
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En farmacología no es tan frecuente la sensibilización como la tolerancia, excepté en el caso de las drogas addictives
(especialmente en los psicoestimulants). La sensibilización también está muy influenciada por el contexto en què se
administra la droga. Se puede desarrollar también sensibilización cruzada entre diversas drogas. Normalmente, los
mecanismos de acción de producción de la sensibilización son farmacodinàmics y no farmacocinètics.

La sensibilización consiste en el incremento del efecto de un fármaco después de su administración repetida.

p.ej. el incremento en la actividad motriz que provoca la cocaína no disminuye con las administraciones repetidas de
la droga, sino que suele aumentar, es decir, desarrolla sensibilización.

VALIDEZ DE MODELOS ANIMALES

La validez de un modelo se el grado en que un modelo se útil para un objetivo determinado.

Según su objetivo se pueden considerar diferentes tipos de validez:

VALIDEZ PREDICTIVA es la habilidad de un modelo de hacer predicciones cuidadosas del fenómeno humano en
cuestión, basadas en la ejecución de aquel modelo.
Para que un modeltingui validez predictiva no tendría que tener ni falsos positivos (fármaco que muestra
unaefectivitat en el modelo animal pero no en la clínica humana) ni falsos negativos (alcontrari).

VALIDEZ APARENTE hace referencia a los parecidos entre la conducta que te l’ animal en el modelo animal y
elssímptomes específicos que se dan en la psicopatologia humana.

VALIDEZ DE CONSTRUCTO se refiere a la capacidad del modelo de medir el que se supone que tiene que medir. El
problema de los modelos animales en psicofarmacologia es que muchas veces no se conoce la etiología del
trastorno y por lo cual no siempre se podrá valorar totalmente la validez de constructe de todos los modelos.
(la fiabilidad se refiere a la consistencia y estabilidad con que se observa una determinada conducta.)

MÓDULO II BASES MOLECULARES DE LA COMUNICACIÓN QUÍMICA

1.INTRODUCCIÓN

Entre los diferentes factores que intervienen en un organismo pluricel·lular y encontraremos como elemento
esencial la comunicación entre células, y esta se dura a término por medio de diferentes mecanismos.

POR MEDIO SINAPSIS ELÉCTRICAS, permiten la comunicación directa entre los citoplasmas de dos células.

POR MEDIO DE MOLÉCULAS SEÑALIZADORAS, presentes a la menbranacèl.lular.

POR MEDIO DE LA COMUNICACIÓN QUÍMICA ENTRE CÉLULAS, este tipo de comunicación es un mecanismo
fundamental y, implica que una célula sintetice y libere una molécula química que interactuará con un otra célula y
provocará una respuesta.

Tres son los sistemas que utilizan la comunicación química: el sistema nervioso, el sistema endocrí y el sistema
inmunitario. La molécula química que sirve para la comunicación química en el sistema nervioso recibe el nombre
de neurotransmisor. Las hormonas son las moléculas químicas del sistema endocrí, mientras que las citocines son las
que intervienen en el sistema inmunitario.

NEUROTRANSMISOR
Sustancia liberada por la neurona presinàptica a consecuencia de una excitación neuronal que, por medio de la
sinapsi, estimula o inhibe las células postsinàptiques. Molécula de peso molecular bajo mediante la cual las
neuronas se comunican con otras neuronas o a mbotros tipos de células, como por ejemplo fibras musculares, y
provocan cambios en el potencial de membrana.

HORMONA
Sustancia química producida por células endocrines, que tiene un efecto específico regulador del metabolismo o de
la actividad de unos tejidos determinados. Compuesto químic secretat por las glándulas endocrines, emitido
directamente hacia la circulación sanguínea o a otras compartiments extracel·lulars del medio interno, capaz de
interaccionar con receptores y dar lugar a cambios en funciones orgánicas, celulares o metabólicas.

CITOCINES
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Proteína con función reguladora, de peso molecular bajo, secretada per diferentes tipos celulares en respuesta a
estímulos diversos, que afecta el comportamiento de estas mateixes células o lo otros. Interviene en procesos
inmunitarios e inflamatoris.

RECEPTORES CELULARES

Comen el caso de las sustancias que intervienen en la comunicación química, el número y tipo de receptores está en
constante crecimiento. Hay dos grandes grupos de receptores, los receptores que están localizados a la membrana y
los receptores localizados en el interior celular, estos últimos sólo será accesible por aquellas moléculas con
capacidad de penetra en el interior celular.

RECEPTORES DE MEMBRANA. Esta familia de receptores es la más amplía. La inmensa mayoría de moléculas
implicadas en la comunicación química no puede a atravesar la membrana plasmàtica. Los principales subtipus de
receptores serán:

*Receptores acoplados a proteína G.

*Receptores cinases.
*Receptores ionotròpics.

PROTEÍNA G

Lse proteínas G son proteïnes heterotrimèriques, formadas por tres cadenas polipeptídiques, unidas a un nucleòtid
de guanosina que se encarga de la transducció de la señal producida por la activación de un receptor acoplado a
proteína G. La parte de la proteína G encargada del reconocimiento del receptor es la subunitat a. También esta
subunitat está implicada en la activació de la molécula efectora. En general, la activación de las proteínas G amplifica
els enyal que llega a la membrana. Así, un mensajero químico que se une con un receptor pot estimular varias
proteínas G por segundo, y estas proteínas G pueden activar las moléculas efectores durante 10- 15 segundos. Por lo
tanto, una única molécula de señalització puede provocar importantes modificaciones del flujo de iones por medio
de la membrana, en el caso de actuar sobre los canales iónicos; o alterar de manera relevante la concentració de
según mensajeros, en el caso de actuar sobre sistemas enzimáticos. La acción de la proteína G finaliza cuando la
molécula de GTP es hidrolizada y transformada en GDP y un grupo fosfato.

MÓDULO IV TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS PSICÒTICS: ANTIPSICÒTICS

INTRODUCCIÓN
Los trastornos con afectación psicòtica son los desórdenes psiquiátricos que producen una mayor incapacidad vital,
psíquica y social. La psicosis es un término genérico que hace referencia a unona síndrome y no a una enfermedad
en concreto. Como síndrome, se compone de un conjunt de síntomas caracterizados básicamente por una grave
alteración del sentido de la realidad, y que pueden estar asociados a gran variedad de condiciones y alteraciones
psiquiátricas.
De entre estos tipos de trastornos, un desmancha por su gravedad y por la gran perturbación psicosocial que
comporta: l'esquizofrenia. La esquizofrenia constituye un desorden neuropsiquiàtriccomplejo y todavía mal
entendido, con una gran heterogeneidad simptomatològica, caracteritzada por una grave afectación general
perceptiva, cognitiva, afectiva y emocional. Básicamente integra dos grupos de síntomas: los positivos,(constituidos
fundamentalmente por delirios, alucinaciones y pensamiento desorganizado e incoherente, excitación, alteraciones
de la percepción, conductas delirantes...; y los negativos, que incluirían desinterés por el que los rodea,
desmotivación, angustia y depresión, desidia emocional, poca o nula comunicación, desconexión del entorno...)
Aaquests dos grupos principales de síntomas habría que añadir la afectación de tipo cognitivo, presente en la mayor
parte de los pacients esquizofrénicos. Acostumbra a manif estarse en la primera juventud.

La etiología de la esquizofrenia es hoy por hoy desconocida, aún así,podría venir determinada como consecuencia
de alteraciones estructurales de determinadas regiones cerebrales; cambios estructurales como por ejemplo;
reducción de la demasiada cerebral 6% más o menos, aumento del volumen ventricular, anormalidades en
estructuras talàmiques y del lóbulo temporal, a que estas alteraciones se localizarían fundamentalmente en
estructuras del sistema límbic, del lóbulo temporal especialmente a la amígdala, el hipocampo y regiones
adyacentes como el cíngol y la circumvolución parahipocampal. Anormalidades en otras estructuras como la corteza
prefrontal (PFC), el tálamo, disminución de volumen ventricular y los ganglios basales han sido también
consistentemente asociadas con la esquizofrenia. Citoarquitectònicos como por ejemplo; Las alteraciones a qué
hagamos referencia no se restringirien únicamente a anormalidades anatómicas. De este modo, también se han
descrito a alteraciones citoarquitectònicas referidas a irregularidades celulares en diferentes regiones cerebrales de
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afectados por la esquizofrenia y se han podido observar variaciones en la medida, forma, orientación neuronal y de
mielinització axonal en la mayor parte de las regiones antes citadas, a pesar de que los estudios no son bastante
consistentes puesto que també asociadas a otros tipos de patologías. Todo indica que los factores genéticos són
decisivos tanto en el origen como en la manifestación de la enfermedad. Aun así, estas, aunque son necesarios no
serían suficientes para provocar el esquizofrènia, la manifestación de la cual dependería a su vez de un complejo
conjunto de factores y circunstancias ambientales. Así pues, después de descarta el origen degenerativo, la
esquizofrenia está considerada como un trastorno del desarrollo y maduración de la SNC, en que una convergencia
de factores de tipo genético y ambientales durante el periodo prenatal y/o perinatal conduciría a las alteraciones
estructurales y neuroquímiques, responsables en última instancia de la sintomatología esquizofrénica.

PRIMEROS ANTIPASICÒTICS: LOS NEUROLÈPTICS

Los neurolèptics fueron los primeros fármacos antipsicòtics. Un hito en el tratamiento farmacológico de la
esquizofrenia y otros trastornos psicòtics relacionados fue la introducción terapéutica el año 1952 de la
clorpromazina, una fenoty azinaalifàtica.

Hoy, el terme neurolèptic define aquellos agentes con efectos antipsicòtics que se caracterizan per actuar
predominantemente como antagonistes del receptor D2 dopaminèrgic y que muestran un alto riesgo de provocar
efectos adversos de tipos extrapiramidal (EPS). De hecho, actualment los compuestos con actividad terapéutica para
la sintomatología psicòtica se anomeniño genéricamente antipsicòtics, mientras que el término neurolèptic se utiliza
para denominar aquells antipsicòtics que producen EPS. Termas como antipsicòtic clásico, convencional o tradicional
son todos sinónimos de neurolèptic. Actualmente también se denominan antipsicòtics típicos, en contraposición a
los antipsicòtics de nueva generación o antipsicòtics atípicos, denominados así porque muestran un perfil
terapéutico "atípico", es decir, efectividad tanto sobre los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia, y
muestran a su vez menos propensión a causar EPS.

El éxito de la clorpromazina en el tratamiento de las psicosis propició la síntesis y el desarrollo otros compuestos
análogos con más eficacia (per ej., promazina, trifluopromazina, levomepromazina, trifluoperazina, perfenazina,
flufenazina, tioridazina,...) y otros compuestos estructuralment diferentes pero de perfil farmacológico similar, entre
los cuales hay que destacar los tioxantens (por ej., el clorprotixèel 1958) y las butirofenones (por ej., el haloperidol
el 1958), todos con un mecanismo de acción común: el bloqueo de los receptores D2 dopaminèrgics.

A pesar de que los neurolèptics muestran una elevada eficàcia terapéutica para tratar la sintomatología psicòtica
aguda o sintomatología positiva de la esquizofrenia (constituidos fundamentalmente por delirios, a el•lucinacions y
pensamiento desorganizado e incoherente, excitación, alteraciones de la percepción, conductas delirantes ...) estos
muestran también limitaciones serias. De unoa banda, su eficacia no es extensiva a todos los pacientes con
esquizofrenia, a lgunsde los cuales exhiben una esquizofrenia resistente al tratamiento con neurolèptics. Del mismo
modo, estos compuestos no tienen generalmente actividad terapèutica hacia los síntomas de tipo negativo
(incluirían desinterés por el que los rodea, desmotivación, angustia y depresión, desidia emocional, poca o nula
comunicación, desconexión del entorno...), los déficits cognitivos y las alteracions afectivas presentes también en la
esquizofrenia; y por otro lado, estos compuestohueso suelen mostrar también serias limitaciones clínicas debido a
sus efectos adversos, como por ejemplo la hiperprolacticèmia.
Pacientes de rueda giratoria: Los pacientes con un altos índices de incumplimiento y de recaídas se han
denominado pacientes de rueda giratoria por su alta freqüència de entradas y salidas del servicio hospitalario.

LOS NUEVOS ANTIPSICÒTICS: ANTIPSICÒTICS ATÍPICOS

Las limitaciones que muestran los neurolèptics impulsaron la búsqueda de nuevos compuestos antipsicòtics que
mostraran un perfil farmacològic más favorable, con una acción terapéutica más general y con ausencia de efectos
adversos. En este sentido, la introducciónen los años 70 de la clozapina (una dibenzodiazepina) representó un punto
de inflexión en el tratamiento farmacológico de los trastornos psicòtics y, en particular, de la esquizofrenia. Se
observó como la clozapina exhibia efectos antipsicòtics más extensos que los de los neurolèptics, aligerando tanto
los síntomas positivos como negativos y, además, no producía efectos adversos de tipo EPS. No obstante, todavía
presenta serias limitaciones clínicas y terapéuticas que favorecieron la búsqueda de nuevos antipsicòtics con un
perfil farmacológico atípico.

Efectos adversos de la clozapina.

De este modo, los efectos de la clozapina sobre la sintomatología negativa son limitados y exhibe graves efectos
adversos que pueden llegar a ser mueretales (por ej., agranulocitosi), además de mostrar algunos efectos comunes a
otros antipsicòtics como resultado de su acción sobre los receptores histaminèrgics (sedación), α-adrenèrgics
(cardiovasculares) y muscarínics (anticolinèrgics).
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A partir de los años 90 se empezaron a comercialitzar compuestos que muestran un perfil farmacológico más amplio
que lo de los antipsicòtics convencionals y se caracterizan por su efectividad tanto por la sintomatología
positiva(reducción de las crisis y de la severidad de las alucinaciones, delirios y trastornos del pensamiento) cómo
negativa (alivio del enervament afectivo, aislamiento social y emocional y pobreza del lenguaje ), y para mostrar una
menor incidencia de EPS. Así mismo, estos compuestos muestran efectividad para los síntomas de tipo
afectivo(ansiedad, depresión y angustia) asociados a la enfermedad, a la vez que serían eficaços en pacientes con
esquizofrenia resistente. El conjunto de estos efectos positivos de los nuevos compuestos proporcionan en general
una mejor calidad de vida.

Aparte de su perfil terapéutico claramente superior al dels neurolèptics, este tipo de compuestos muestran un perfil
farmacológico substancialment diferente del de los antipsicòtics convencionales. La clozapina y, en general, los otros
antipsicòtics atípicos, se distinguen de los neurolèptics porque muestran afinidad hacia una grande varietat de
receptores serotoninèrgics(5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, pero también 5-HT6 y 5-HT7), dopaminèrgics (D4,
también D1 y D2 aunque menos), histaminèrgics (H1), adrenèrgics (α1- y α2-adrenèrgics) y colinèrgics (muscarínics).
En general, este tipo de compostos exhiben menos actividad sobre el receptor D2 que sobre otros receptores
(porex ., 5-HT2A); en este sentido se puede destacar como la clozapina ejercería sus efectos terapéuticos actuante
sobre menos del 20% de los receptores D2.

Estos compuestos se denominan antipsicòtics atípics por su perfil farmacológico, clínico y terapéutico
sustancialmente diferente del de lsneurolèptics o antipsicòtics típicos. Los antipsicòtics atípicos más destacables
serían la risperidona, la olanzapina, la quetiopina, la ziprasidona, la perospirona y la aripiprazol.

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL: ANTIPSICÒTICS TÍPICOS Y ATÍPICOS

Se tiende a clasificar los antipsicòtics en típicos y atípicos, dependiendo de los suyo perfil clínico, la extensión de su
efectividad terapéutica y la propensión a inducir efectos adversos derivados del bloqueo indiscriminado D 2 , EPS
fundamentalmente.

• Antipsicòtics típicos o neurolèptics: antipsicòtics con efectos terapéuticos generalmente restringidos a la

simptomatologia aguda de tipo psicòtic (síntomas positivos) y con gran propensión a causar EPM.

• Antipsicòtics atípicos: antipsicòtics que bocadotren efectividad tanto sobre los síntomas positivos como sobre los
negativos de la esquizofrenia, mostrando a su vez nula o baja incidencia de EPS, y también otros efectos adversos
relacionados con el bloqueo indiscriminado del receptor D2 dopaminèrgic.

FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPSICÒTICS

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Los efectos de los antipsicòtics sobre la conducta en animales y en humanos sanos es extraordinariamente
coincidente.

EFECTOS ANTIPSICÒTICS

El efecto antipsicòtics consiste en la reducción y alivio de la afectación psicòtica. Los neurolèptics como única
medicación antipsicòtica tanto sólo abordaban los efectos psicòtics alleugerant la sintomatología positiva. La llegada
de los ATPs también incluiría el efecto antipsicòtics de alleugerar de manera significativa y generalizada los
diferentes tipos de sintomatologías y a afectaciones asociadas a los trastornos psicòtics (síntomas positivos,
negativos y cognitivos). Mientras la acción farmacológica sobre los receptores es prácticamente instantánea, sus
efectos terapéuticos antipsicòtics no se manifestarán hasta pases dos o tres semanas después de haber iniciado su
tratamiento. Hay pacientes esquizofrénicos (15% - 30%) en los cuales el tratamiento con neurolèptics se muestra
ineficaz o nomes muestra una eficacia parcial, es decir, estos pacientes muestran una esquizofrenia resistente al
tratamiento con neurolèptics.

* EFECTOS SEDANTES: la mayor parte de los antipsicòtics, y en particular las fenotiazines y las butirofenones,
muestran uno y mportantefecto sedante. La acción sedante de los antipsicòtics aparece, al contrario que sus efectos
antipsicòtics, casi instantáneamente después de su administración. Los efectos sedantes se pueden diferenciar en
dos categorías según si afectan aspectos concretos de la enfermedad (efectos sedantes específics) o si afectan de
manera generalizada e independientemente de la estat patológico (efectos sedantes inespecífics). Los efectos
sedantes específicos se manifiestan en una reducción de la agitación y excitación psicomotriz, y també de la
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agresividad asociada a la esquizofrenia. Por otro lado, los efectos sedantes inespecífics se manifiestan también en
sujetos sanos, y se reflejaen en la inducción de un estado de somnolencia. También hay que destacar que los efectes
sedantes de los antipsicòtics desarrollan tolerancia después de la administración repetida. Aquets efectos sedantes
de los antipsicòtics, estarían relacionados fundamentalmente con su actividad anticolinèrgica (muscarínics),
antihistamínica (H1) y antiadrenèrgica (α1-adrenèrgic).

* EFECTOS ANTIMÈTICS: la mayor parte dels antipsicòtics, aunque más los neurolèptics, presentan propiedades
antiemètiques, y son eficaces para reducir los vómitos y náuseas asociados a los efectos adversos usuales en la
quimioterapia oncológica.
Los efectos antiemètics se relacionenamb la capacidad de bloqueo de los receptores D2 en l 'área postrema del bulb
(centre del vómito). En este sentido, els antipsicòtics inhiben el emesi inducida por agonistes de los receptores
dopaminèrgics (por ej., apomorfina).

* EFECTOS ANSIOLÍTICS Y ANTIDEPRESIVOS: Algunos antipsicòtics pueden mostrar bajo algunas circoumstàncies
efectos ansiolítics, sobre todo para aquella ansiedad asociada en estados psicòtics. Sin embargo, los efectos
adversos asociados a la medicación antipsicòtica hacen que no sean los fármacos más apropiados para el
tratamiento de la ansiedad no asociada a trastornos psicòtics. Los antipsicòtics atípicos, además, han mostrado
efectividad para mejorar la sintomatología depresiva asociada a la esquizofrenia.
La efectividad demostrada por los antipsicòtics tanto sobre laansiedad como sobre la depresión sería limitada y
siempre sería restringida a aquellas associades con la esquizofrenia. De hecho, es frecuente administrar junto con la
medicación antipsicòtica fármacos ansiolítics (benzodiazepines) o antidepresivos (IMAO o SSRI), para millorar de una
manera específica estos tipos de afectaciones. En este sentido, se sospecha que l'efectividad de los antipsicòtics
atípicos sobre la ansiedad y depresión asociadas a la esquizofrènia sería el resultado de su eficacia sobre los
síntomas negativos (por ej., aumentando la sociabilidad) y los cognitius (por ej., proporcionando más independencia
psicosocial).

ANTIPSICÒTICS TÌPICS O NEUROLÈPTICS

Los antipsicòtics clásicos (neurolèptics) muestran unaalto a efectividad para el tratamiento de la sintomatología
psicòtica aguda (síntomas positivos como delirios, alucinaciones y pensamiento desorganizado), y també eficacia en
el mantenimiento y en la prevención de recaídas. Manquen, aun así, de eficacia para aligerar la sintomatología
negativa, y también els déficits cognitivos y afectivos usualmente asociados a la esquizofrenia. La acción terapéutica
de aquests se correlaciona con su capacidad para bloquear los receptores D 2 dopaminèrgics. Sin embargo, el mismo
se puede decir para sus importantes efectos adversos como los EPS, la hiperprolactinèmia o el síndrome deficitario
neurolèptica.

Efectos adversos
Otros efectos adversos relacionados con la prescripción de antipsicòtics clásicos como los efectos anticolinèrgics o
sedantes estarían relacionados con la actividad de estos fármacos sobre otros receptores (muscarínics, H1
histaminèrgics y α1-adrenèrgics, fundamentalmente).

ANTIPSICÒTICS ATÍPICOS

Los antipsicòtics atípicos se caracterizan, para tratar efectivamente la sintomatología positiva ila negativa de la
esquizofrenia y por bocadotrar una baja incidencia de EPS en relación con los causados por los neurolèptics. A
ixímismo, han mostrado su efectividad en casos de esquizofrenia resistente y per al tratamiento de los síntomas
cognitivos y afectivos asociados a la esquizofrenia. Todo esto se refleja en una mejor calidad de vida del paciente e
incide positivamente en un incremento de la participación y respuesta del paciente en terapias de intervenció
psicosocial, lo cual revertirá en una mejor evolución clínica general. La respuesta a los tratamientos con antipsicòtics
atípicos muestra una variabilitat más grande en comparación con el tratamiento con antipsicòtics convencionales.

A pesar de su buen perfil terapéutico, estos compuestos no están libres de efectos adversos de entre los cuales
habría que destacar por su gravedad los de afectación hematològica (por ej., agranulocitosi). Otros efectos adversos
como sedación inespecífica, somnolencia, aumento de peso y disfunciones metabólicas y sexuales estarían
relacionadas con la acción sobre una gran variedad de receptores de estos fármacos (muscarínics, H1 histaminèrgics
y α1-adrenèrgics, fundamentalmente).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Además de ser un tratamiento plos trastornos con afectación psicòtica (psicosis), las propiedades sedants de estos
fármacos, también pueden ser utilizados como tranquil·litzants en casos especiales de gran agitación. D'otra banda,
los antipsicòtics han mostrado utilidad terapéutica también como antiemètics inespecífics.
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EFECTOS ADVERSOS
Los antipsicòtics exhiben un índice terapéutico muy alto, por lo cual son en general fármacos muy seguros. Los
efectos adversos acostumbran a ser la manifestación de las muchas acciones farmacológicas de estos compuestos, y
los más importantes afectan el sistema cardiovascular (hipotensión), el sistema nervioso autónomo (efectos
anticolinèrgics), el sistema central (sedación, EPS), endocrins (hiperprolactinèmia) y metabolismo (aumento de peso
y diabetes tipo II).
Los efectés adversos de los antipsicòtics están producidos básicamente por su actividad inespecífica sobre los
receptores D2 dopaminèrgics (EPS e hiperprolactinèmics), sobre los receptores α 1-adrenèrgics (cardiovasculares,
hipotensión, sedación), sobre los receptores muscarínics (efectos anticolinèrgics), y sobre los receptores
H1histaminèrgics (sedación).

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPASICÒTICS TÍPICOS O NEUROLÈPTICS

Els neurolèptics muestran una gran variedad de efectos adversos de los cuales hay que destacar los tipos siguientes:
• Extrapiramidals (EPS)
• Endocrins (hiperprolactinèmia)
• Síndrome deficitario neurolèptica
• Síndrome maligno neurolèptica (NMS)
• Sedación inespecífica
• Anticolinèrgics
• Cardiovasculares
De todos estos son quizás los efectos neurológicos extrapiramidals (EPS) los que más molestias y malestar causan a
los pacientes tratados con este tipo de compuestos. Los EPS son debidos de fundamentalmente a lbloqueo de los
receptores D2 en el SNE y ganglios basales, y están caracterizados por la afectación de tipo muscular y motriz que se
manifiesta en alteraciones posturales, del tono muscular, de la marcha y del movimiento. Els EPS se pueden dividir
en agudos o de aparición temprana(distonia aguda, acatísia aguda y síntomas parkinsonians) y los de aparición
tardía (discinèsia tardía, distonia tardía y acatísia tardía) En ambos casos se producen síntomas motores objetivos y
síntomas mentales subjetivos. Su aparición se relaciona frecuentemente con el abandono del tractament y, por lo
tanto, con la recaída del cuadro psicòtic.

APARICIÓN LENTA
Distonia aguda: cuadre caracterizado por actitudes anormales provocadas por la contracción muscular involuntaria
persistente de cara, boca, nuca y espalda. Los espasmes laringis pueden producir disneas o dificultades en la
respiración que pueden requerir asistencia respiratoria. La pérdida de control muscular (distonia) produce ansiedad,
apareciendo sentimientos de miedo, de angustia y paranoia.. los síntomas pueden durar desde minutos hasta horas
y suelen aparecer entre la primera hora y los primeros días de la administración del fármaco.

Acatísia: se caracteriza por un estado de inquietud y agitación psicomotriz que impide al paciente estarse quieto. La
sintomatología mental se caracteriza por la aparición de ansiedad, irritabilidad, dificultad de concentración e ideas
de suicidio. Aparece docs días después de iniciar el tratamiento.

Síntomas parkinsonians (Pseudo-parkinsonisme): se caracteriza por la aparición de temblor de las extremidades en

reposo que aumenta con los movimientos voluntarios. Trastornos de la marcha debidos a la rigidez locomotriu,
rigidez facial, bradicinèsies (retardo y reducción de la actividad motriz espontánea) y temblores. Mentalmet se
manifiesta en un retardo y dificultad en el pensamiento.

APARICIÓN TARDÍA

Discinèsia tardía: se caracteriza por la aparición de alteraciones psicomotrices como por ejemplo, movimientos de
masticación bucolinguals irregulares, movimientos de tipos coreïformes en dedos, extremidades y tronco que
desaparecen durante el sueño. En los casos severos la alteración motriz, puede interferir en la masticación o
provocar dificultades para tragar hecho que puede comportar angustia. aparece entre los 6 y 12 meses después de
iniciarse el tratamiento, e incluso puede aparecer después de haber suspendido el tratamiento.

Distonia tardía: relacionada con la discinèsia tardía caracterizada por la aparición tardía de síntomas distònics.
Acinèsia hipertònica: es poco frecuente y presenta elevada rigidez muscular y temblor que pueden llegar a simular
un estado catatònic.

Otros EFECTOS ADVERSOS

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Síndrome maligno Neurolèptica: provocada por un bloqueo indiscriminado de D 2. Se presenta rápidamente; pocas
horas o días después de iniciarse el tratamiento. Sintomatología central: mutismo, estupor (sido de inconsciència
parcial con ausencia de movimientos y carencia de reacción a los estímulos), pérdidas temporales de conciencia.
Sintomatología muscular: hipertonia (rigidez) muscular generalizada sobre todo ninguno y cuello, temblores, disfàgia
( dificultad para ingerir alimentos), disnea.
Sintomatología cardiovascular: presión arterial inestable, taquicardia, hipertermia > de 38ºC, sudoración excesiva,
salivación excesiva, incontinencia urinaria.
Hematología: incremento de los glóbulos blancos en sangre (leucopenia, incrementos de los niveles de la enzima
creatina fosfocinasa.

Síndrome deficitario neurolèptica: comporta sintomatología parecida a la a la sintomatología negativa y o cognitiva;

déficits de tipo afectivo, emotivo, social, de la voluntad, cognitivo...en el supuesto de que el paciente ya presente
esta sintomatología negativa o cognitiva, la medicación neurolèptica puede empeorarla.

Sedación inespecífica: sedación excesiva y somnolencia.

Cardiovasculares: hipotensión postural, taquicardia, arritmias.

Efectos anticolinèrgics: sequedad bocal, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, taquicardia, confusión,
alteración del aprendizaje y la memoria, delírium.

Efectos endocrinològics “hiperprolactinèmia” : el bloqueo del receptor D 2 incrementaría la secreción de prolactina.

El incremento de los niveles plasmàtics de prolactina “hiperprolactinèmia” comporta una disminución de estrógenos
(mujeres) o de testosterona (hombres). Estas alteraciones hormonales pueden producir; dismenorrea y amenorrea
( alteraciones o ausencia de la menstruación y del ciclo ovulatori), galactorrea( secreción anormal de leche),
ginecomastia (incremento del volumen mamario en el hombre), hipogonadisme, infertilidad y disminución sexual
como impotencia.

Otros: hepatotoxicitat y otros trastornos hepáticos, trastornos de tipos oftalmològic y dermatològics.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPASICÒTICS A TÍPICOS.

A pesar de su buen perfil terapéutico, estos compuestos no se encuentran libres de efectos adversos de entre los
cuales habría que destacar porl a suya gravedad los de afectación hematològica (por ej., agranulocitosi).

Sin embargo, los nuevos antipsicòtics atípicos (por ej., risperidona, ziprasidona, olanzapina,...) no suelen mostrar
efectos adversos de tipos hematològic y, aunque muestran menos propensión o incluso no muestran propensión a
inducir EPS, exhiben también con más o menos gravedad una grande varietat de efectos adversos debido a la acción
de estos compuestos sobre una gran variedad de receptoros. De entre estos destacaríamos la sedación inespecífica y
somnolència, aumento de peso y disfunciones metabólicas y sexuales debido a sus acciones sabre los receptores
muscarínics, H1 histaminèrgics y α1-adrenèrgics, entre otros.
Aumento de peso: Elb loqueig de los receptores 5- HT2C parece el responsable del aumento de peso que
usualmente experimentan los pacientes tratados con este tipo de medicación, mientras que el bloqueig de los
receptores M3 estaría asociado a un riesgo mayor de causar diabetes de tipo II.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y ADICCIÓN

Los antipsicòtics muestran tolerancia a los efectos sedants que se suelen desarrollar en un periodo de días a
semanas. Los antipsicòtics no causan adicción aunque pueden provocar cierta dependencia física que se manifesta
fundamentalmente en malestar y trastornos del sueño, y que pueden durar incluso diversos días después de la
retirada repentina de la medicación.

FARMACODINÀMICA: MECANISMOS De ACCIÓN

El bloqueo de los receptores D2 postsinàptics se considera el mecanismo más importante neuroquímic para los
efectos terapéuticos de los antipsicòtics, por la afinidad que estos compuestos mostren sobre el receptoro D 2. Esta
relación se mantiene también en los antipsicòtics atípicos.Por lo tanto, en el momento de considerar losmecanismos
por los cuales los antipsicòtics ejercen sus efectos tenemos que considerar de una manera especial el sistema
dopaminèrgic, y también els diferentes circuitos cerebrales de este neurotransmisor. De este modo, los
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anteipsicòtics en general, pero los neurolèptics de manera particular, interfieren la transmissió dopaminèrgica en sus
cinco vías principales.
a) mesolímbica(SML), el bloqueo de los receptores D2 en este sistema(por ej., accumbens) seria el
responsable de la acción terapéutica sobre la simptomatologiapositiva de la esquizofrenia, tanto los
antipsicòtics típicos como los atípicos.
b) Mesocortical(SMC), el aumento delto dopaminèrgic en esta vía (por ej., PFC) se relacionaría con el
eficàciasobre la sintomatología negativa. Por otro lado, el bloqueo de los receptorsD2 en este sistema
estaría asociado a algunos efectos adversos de los neurolèptics(acatísia y síndrome deficitaria
neurolèptica). Los efectos clínicos de los antipsicòtics típicos acatísia y síndrome deficitario neurolèptica, y
en el caso de los ATPs alivio de la sintomatología negativa.
c) negroestriada(SNE), responsable de los EPS de los antipsicòtics.
d) tuberoinfundibular, responsable del'incremento de liberación de prolactina al disminuir la secreción de la
hormonainhibidora de laa lliberament de la prolactina.
e) bulbar, responsable de los seusefectes antiemètics.

Se acepta de manera general que el principal efecto terapéutico de los fármacos antipsicòtics, que es el alivio de la
simptomatologia psicòtica aguda de tipo positivo, vendría de su capacidad para bloquear els receptores D 2
postsinàptics en el SML (núcleo accumbens). La acción antagonista sobre los receptores D2, como que no está
restringida al SML, sería también la responsable de los efectos adversos de manera común observados con lo
tratamente con neurolèptics (por ej., EPS, hiperprolactinèmia). De este modo, el bloqueo de los receptores D2 a las
regiones de los ganglios basales y SNE seria responsable de los EPS, mientras que el bloqueo de los receptores D2 en
el sistema tuberoinfundibular entre el hipotálamo y la glándula pituitaria, sería responsable de los efectos adversos
de tipos endocrí.
Así mismo, el bloqueo de los receptores D2 a la región postrema del bulb raquidi los confiere también la efectividad
como antiemètics al bloquear el centro del vómito localizado en esta región. El verdadero mecanismo por el cual los
antipsicòtics ejercen su acción terapéutica es desconocido.

Todo parece indicar que el bloqueo agudo de los regueraeptors dopaminèrgics no es suficiente para la actividad
terapéutica. Probablemente, el bloqueo crónico de los receptores dopaminèrgics acabará en un ajustamiento de
determinats circuitos cerebrales (por ej., dopaminèrgics, serotoninèrgics, etc.), para adaptarse a la nueva situación, y
esta adaptación será la que ejercerá la acción terapéutica.

La acción sobre otros receptores no dopaminèrgics (muscarínics, α-adrenèrgics o H1 histaminèrgics,

fundamentalmente) seria la responsable a su vez de algunos de los efectos adversos de tipo vegetativo. la acción
sobre receptores no dopaminèrgics también podría ejercer una función terapéutica, contrarrestando los EPS
producidos por el bloqueo de los receptores D2. De hecho, la acción sobre otros receptores no dopaminèrgics seriac
rucial porque el fármaco mostrara el perfil atípico característico de los antipsicòtics atípicos.

MECANISMO De ACCIÓN DE LOS ANTIPSICÒTICS TÍPICOS O NEUROLÈPTICS

El principal mecanismo de acción de los antipsicòtics conovencionals (neurolèptics) es el bloqueo de los receptores
D2 dopaminèrgics. El antagonització postsinàptica del receptor D2 en el SML se relacionaría con el efectivitat en los
síntomas positivos de la esquizofrenia, mientras que el bloqueo indiscriminado del receptor D2 seria lo causante de
los efectos adversos de los neurolèptics (por ej., EPS, síndrome deficitario, NMS, hiperprolactinèmia). Así mismo, el
bloqueo de los receptors D2 postsinàptics en áreas corticals y de la SMC podría empeorar la simptomatologia
negativa y la afectación cognitiva asociada a la esquizofrenia. Los neurolèptics, también suelen presentar afinidad en
mayor o menor medida sobre los receptores colinèrgics muscarínics, los H1 histaminèrgics y los α1-adrenèrgics. La
actividad sobre aquests receptores podría explicar, algunos de los efectos adversos de los neurolèptics, y también su
diferente propensión a inducir EPS.

MECANISMO De ACCIÓN DE LOS ANTIPSICÒTICS ATÍPICOS

Los antipsicòtics atípicos se diferencian de los neurolèptics en el plan neuroquímic para actuar sobre una gran
variedad de receptors tanto dopaminèrgics como no dopaminèrgics. A diferencia de los neurolèptics, los
anteipsicòtics atípicos actúan sobre una mayor variedad de receptores entre los cuales se pot destacar los
receptores 5-HT2A serotoninèrgics. Los antipsicòtics atípicos ejercerían la seva acción terapéutica mediante su
acción también sobre otros receptores diferentes del D2.De hecho, el perfil atípico (efectivitat para la sintomatología
tanto positiva como negativa con baja o ausente EPS) se cree que sería producto de una acción restringida sobre
aquellos receptores D2 localizados en el SML concomitante al bloqueo otros receptores no dopaminèrgics como los
5-HT2A en PFC y en SNE.
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CAUSAS DE LA INEFICACIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Los pacientes esquizofrénicos bajo tratamiento antipsicòtic pueden mostrar una respuesta terapéutica reducida que
puede ser debida a diferents factores: intolerancia a la medicación, dosificación inapropiada, que la malaltia exhiba
una verdadera resistencia al tratamiento farmacológico, y també el incumplimiento terapéutico (abandono del
tratamiento). La tolerancia, dosificación y recestència al tratamiento acostumbran a solucionarse con la sustitución
del fàrmac o con la prescripción de la dosis correcta, se tiene que prestar una especial atención a lproblema del
incumplimiento terapéutico. En relación a los neurolèptics, los efectos adversos sobretodo los de tipos ESP y
sedantes son el principal motivo de abandonar el tratamiento. Los ATPstene menos propensión a ser abandonados
dado los suyo bajo nivel de producir ESP, su elevado nivel de abordar la sintomatología negativa y cognitiva.

Incumplimiento terapéutico: la tasa de abandono del tratamiento farmacológico se sitúa entre el 40% y el 75% para
el primero y segundo a ny,respectivamente. La falta de conciencia de la propia enfermedad, y también la
importància del tratamiento farmacológico, unido a una falta de apoyo social y familiar, serían las causes más
comunes por las cuales los pacientes esquizofrénicos incumplan el tractament. Los efectos adversos,
fundamentalmente aquellos de tipos EPS y sedantes, son la principal razón porque el paciente abandone el
tratamiento.

MODELOS ANIMALES PARA La EVALUACIÓN DE FÁRMACOS ANTIPSICÒTICS

INTRODUCCIÓN

Los modelos animales más utilizados en la investigación de fármacos antipsicòtics utilizan fundamentoalment
roedores como animales de experimentación (ratas y ratones) y se basan enl se propiedades psicotomimètiquesque
algunos compuestos exhiben en humanos; porla q ual cosa se asume que la administración de estos mismos
compuestohueso en animales inducirán un estado en el animal que se correlacionará en poco o mucho con un
estado psicòtic en humanos.

En animales, la administración de compuestospsicotomimètics se traduce en la alteración de diferentes tipos de

conductas. La inhibició de la alteración conductual por el fármaco en evaluación reflejará la possibilitat que este
fármaco exhiba actividad antipsicòtica también en humanos.
Los modelos animales de psicosis y esquizofrenia se pueden clasificar en dos granos
grupos:

* Modelos para evaluar la efectividad terapéutica.

* Modelos para evaluar la susceptibilidad de causar efectos adversos.

Comparando la eficacia de un fármaco en modelos de efectividad antipsicòtica con aquella para inducir efectos
adversos, se obtiene el índice de selectividad antipsicòtica, que reflejaría su actividad antipsicòtica real, y también el
perfil antipsicòtics típico o atípico dependiente de su propensión a causar o no efectos EPS.

Los modelos para evaluar la efectividad terapéutica a sut orn se pueden clasificar según el tipo de sintomatología
sobre la cual sería efectivo el fármaco en caso de mostrar eficacia en un modelo determinado:

• Modelos de efectividad para la sintomatología positiva.

• Modelos de efectividad para la sintomatología negativa.
• Modelos de efectividad para la sintomatología cognitiva.
• Modelos de efectividad para la resistencia al tratamiento (neurolèptics).

PRUEBAS De EFECTIVIDAD SOBRE LA SINTOMATOLOGÍA POSITIVA

Modelos basados en la sobreactivació o modulación del sistema dopaminèrgic:

se basan fundamentalmente en la presumpció que la sintomatología psicòtica positiva (alucinaciones, delirios) del
esquizofrènia es producto de una sobreactivaciódopaminèrgica en la SML. Esta sobre activación dopaminèrgicase
puede conseguir administrando dosis bajas de agonistes dopaminèrgics (amfetamina, metilfenidat y
metamfetamina, fundamentalmente). La y nhibicióde estas alteraciones por un fármaco en evaluación indicarían su
potencial efectividad como afàrmac antipsicòtic.

Inhibición de la actividad locomotora inducida por agonistes dopaminèrgics:

la sintomatología positiva (delirios, al·lucinacions) se asocia en un estado de sobreactivaciódopaminèrgica en
estructures subcorticals del sistema límbic, fundamentalmente en el núcleo accumbente. La activación de los
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receptores dopaminèrgics en esta región, provoca un aumento de la actividad locomotora. Por lo tanto, aquells
fármacos capaces de inhibir la activación locomotora provocada por aquellos compuestos tienen possibilitats de
exhibir efectos antipsicòtics. El efectivitat en este tipo de pruebas se relaciona de manera significativa con la
capacitat de bloquear los receptores D2 dopaminèrgics en accumbens.

La administración en dosis bajas de amfetamines provoca un aumento de locomoción que se relaciona con un
aumento de la actividad dopamosinèrgica en accumbens, simulando el estado de sobreactivitatdopaminèrgica
subyacente a la simptomatologia positiva (delirios, alucinaciones). Los fármacos capaces de contrarestar estos
efectos tendrán, presumiblemente, actividad antipsicòtica.

Pre-pulseinhibition (PPI): la presentaciód'un estímulo débil (usualmente un sonido), inmediatamente antesd 'otro
de más intensidad con capacidad de asustar el animal y causar una respuesta de sobresalto, hace que esta respuesta
siguy de una magnitud menor a la que resultaría si sólo se hubiera presentado la setímul de más intensidad. Este
fenómeno se cree que proporciona una medida de filtratge y flujo sensoriomotor, que parece deficiente en el
esquizofrènia. La administración de agonistes dopaminèrgics (por ej., amfetamines), elimina la disminución de la
respuesta de sobresalto ante el estímulo atemoridor inducida por la presentación previa de un estímulo de menor
magnitud (es cómo si no hubiera estímulo previo).
La restitución de este fenómeno (respondidoa disminuida anormalmente ante la presentación de un estímulo
atemoridor) reflejaría, doncs, la actividad antipsicòticadel fármaco evaluado. Es decir, aquel fármaco que tengas la
capacidad de restaurar el filtratge del estímulo previo ( que no tienen los enfermos esquizofrénicos) reflejaría, pues,
la actividad antipsicòtica del fármaco evaluado.

Inhibición de la evitación condicionada: la inhibición de la respuesta de evitación condicionada, es decir, que el

animal no evitaría una situación determinada, en dosis que no afecten la respuesta de fuga, esuna prueba
altamente predictiva de la efectividad antipsicòtica. La mayoría de de antipsicòtics –convencionales/típicos o
atípicos– son altamente efectivos en esta prueba. La eficacia de un fàrmac en esta prueba se relaciona también con
su capacidad de bloqueo de los receptorso D2 dopaminèrgics en el SML, y, por lo tanto, con la efectividad para
aligerar la sintomatología de tipo psicòtic.

PRUEBAS De EFECTIVIDAD SOBRE LA SINTOMATOLOGÍA NEGATIVA

Los modelos para evaluar la efectividad de fármacos sonidobre la sintomatología negativa se basan en el hecho que
algunos psicotomimètics son capaces de reproducir en humanos síntomas de tipo negativo semblantes a los que se
observan en la esquizofrenia. La implicación de los sistemse dopaminèrgics, glutamatèrgic y serotoninèrgic y las
interacciones entre estos, enr elació con la hipofuncionalitatde la PFC, sería unad e las circunstancias subyacentes a
la presencia de sintomatología negativa.

La mayor parte de los modelos para evaluar el efectivitat sobre los síntomas de tipo negativo se basan en los
hipotéticos mecanismes patofisiològics propuestos en relación con la desregulació del sistema glutamatèrgic, por un
lado, y del sistema serotoninèrgic, de la otra, y sobre lose fectes que esta desregulació causaría sobre la SMCL.

1)Modelos basados en la hipofuncionalitat del sistema glutamatèrgic: antagonització del receptor NMDA : en este
sentido, los antagonistes no competitivos del receptor NMDA –PCP, ketamina y la dizocilpina, fundamentalmente– se
muestran particularmente eficaces a la hora de induir tanto sintomatología de tipo positivo como de tipo negativo.
Por lo tanto, la neutralització de los efectos inducidos por estos compuestos podría tener valor predictiuno de
eficacia sobre ambos tipo de sintomatologías características de la esquizofrenia.

Inhibición de la hiperactividad inducida por antagonistes no competitivos del receptor NMDA: el incremento de
actividad locomotora inducida peraquests compuestos podría reflejar la
sobreactivaciódopaminèrgicamesolímbicasecundària a una hipofuncionalitat en la PFC, causada por el bloqueigdel
receptor NMDA en esta región cerebral. Por lo tanto, la neutralitzacióde las alteraciones conductuales inducidas por
estos compuestos, hauriade reflejar la eficacia puesto que revierte los efectos de una hipofuncionalitatprefrontal,
indicando así la posible eficacia sobre la sintomatología negativade la esquizofrenia.

Pre-pulseinhibition(PPI): la administración de antagonistes no competitivos NMDA, en particular de la ketamina y

PCP, inhiben también (como los agonistes dopaminèrgics), la respuesta de PPI. Por lo tanto, la restitución del
deteriorament de la PPI inducida por los antagonistes del receptor NMDA se considera que refleja preferentemente
la efectividad sobre la sintomatología negativa de la esquizofrenia.

Inhibiciódel'aïllamentsocialinduïtperlaPCP: la administración de compuestos antagonistes del receptor NMDA

induesale en animales aislamiento social; un tipo de conducta que se asemeja al aislamiento social que se observa
en esquizofrénicos y que es característico de la sintomatología negativa.
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Este efecto es particularmente evidente y consistente con la administración de PCP. La neutralización de este efecto
reflectiria, pues, en cierta medida, el potencial del fármaco evaluado sobre la sintomatología negativa de la
esquizofrenia.

2)Modelos basados en la hiperfuncionalitat del sistema serotoninèrgic:activaciódel receptor 5-HT2A : Una sobre
activación serotoninèrgica se podía relacionar a mbun estado de hipofuncionalitatdopaminèrgica en la PFC,
fundamentalmente debido a la acción inhibidoradel receptor 5-HT2A sobre la liberación de DA, un estado de
hipofuncionalitat prefrontal se relaciona a mbla presencia de síntomas de tipos negativos. Por lo tanto, la inhibición
de conductse asociadas a la activación del receptor 5-HT2A, podría ser indicativa de efectivitat sobre la
sintomatología negativa de la esquizofrenia.

Inhibición de los zarandeos de ningún (head-twitch) inducidas por agonistes serotoninèrgics: una de las conductas
especialmente asociadas al'activación del receptor 5-HT2A por agonistes serotoninèrgics (DOI, preferiblemente)es lo
head-twitch ('zarandeos de la cabeza') en ratas.

3) Efectividad en modelos animales de ansiedad: se ha comprobado también que la actividad ansiolítica de los
antipsicòtics se correlaciona a mbsu eficacia terapéutica sobre algunos síntomas característicos de la sintomatología
negativa de la esquizofrenia, como por ejemplo, el aislamiento social.

PRUEBAS De EFECTIVIDAD SOBRE LA SINTOMATOLOGÍA COGNITIVA

Cómo que los antagonistes del receptor NMDA producen déficits cognitivos semblantes a aquellos que caracterizan
el esquizofrènia, se cree que la inhibición de estos déficits inducidos por estos tipos de psicotomimètics (PCP,
ketamina, dizocilpina) susceptibles de ser observados en pruebas de aprendizaje y memoria,pronostica la
efectividad sobre la sintomatología cognitiva del fármaco evaluado.

PRUEBAS De EFECTIVIDAD EN La ESQUIZOFRENIA RESISTENTE Al TRATAMIENTO

La resistencia al tratamiento en determinados pacients está normalmente asociada al tratamiento con antipsicòtics
convencionals (neurolèptics). Sin embargo, también se puede dar, aunque menos, con el tratamiento con
antipsicòtics atípicos. Aun así, se ha observado la relació entre baja incidencia de resistencia al tratamiento con la
efectividad a la hora de inhibir ciertos efectos inducidos por antagonistes no competitivos NMDA (PCP y dizocilpina,
fundamentalmente), entre los cuales se pueden destacar:

• Inhibición de la actividad locomotriu inducida por PCP (fenciclidina) o dizocilpina.

• Inhibición de las estereotípies (por ej., olfateig, balanceo de la cabeza) inducidas por PCP o dizocilpina.

• Inhibición del aislamiento social inducido por PCP (fenciclidina).

PRUEBAS PARA EVALUAR EL RIESGO De EFECTOS ADVERSOS EPS

Los principales efectos adversos de la mediación antipsicòtican se refieren fundamentalmente a los EPS, sobre todo
a los causados por el incremento de los nivelesd e prolactina, y a la NMS (síndrome maligno neurolèptica); todos
relacionados con lo bloqueoig indiscriminado y generalizado de los receptores D2.

Estereotípies inducidas por agonistes dopaminèrgics: la administración de dosis elevadas deagonistes

dopaminèrgics provoca conductas estereotipadas en respuesta a la activación de los receptores D 2a nivel
negroestriat y, por extensión, a altonada áreas donde este receptor se encuentra localizado (por ej., sistema
tuberoinfundibular). Port ante, la inhibición de estos efectos es indicativo de la propensió del fármaco a la inducción
de síntomas adversos relacionados con el bloqueig indiscriminado del receptor D 2. Entre los compuestos utilizados
de manera común para la inducción de estereotípies de origen dopaminèrgic, hace falta desmanchar los agonistes
indirectos: amfetamina, metamfetamina y metilfenidat, y el agonista no selectivo D1/D2 apomorfina.

Capacitatd'inducciódecatalèpsia: la capacidad de inducir catalèpsia de un compuesto se relaciona con su efectivitat

para bloquear los receptores D2 dopaminèrgics de manera indiscriminada y inespecífica; de forma que cuanto más
facilitado para causar catalepsia, más grande será la propensión del fármaco evaluado a causar efectos adversos a
ssociatsal antagonització del receptor D2, principalmente de tipo EPS.

Sensibilización dopaminèrgica inducida por neurolèptics: la administración crónica de neurolèptics provoca una
sensibilización hacia conductas relacionadas con la activación de receptores D 2 dopaminèrgics que se puede evaluar
con la subsiguiente administración aguda de un agonista dopaminèrgic. La propensión a inducir esta sinibilització se
correlaciona con riesgo de desarrollar discinèsia tardía. Per ejemplo, se evalúa el grado de la respuesta estereotípica
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de la apomorfina abans y después de la administración crónica del fármaco que se tiene que evaluar. Si se obtiene
un incremento de esta respuesta (sensibilización), se supone que el fàrmac en cuestión presenta riesgos de inducir
discinèsia tardía.

Capacitatd'elevar els niveles plasmàtics de prolactina (hiperprolactinèmia): dado que la secreción de prolactina
está inhibida tónicamente por la DA en el sistema tuberoinfundibular mediante su acción sobre elsreceptors D2, el
aumento de prolactina causado por un antipsicòtic se asociará también al bloqueo indiscriminado del receptor D2 y,
por lo tanto, a la propensión a producir efectos adversos relacionados con el antagonització D2, fundamentalmente
aquellos relacionados con la hiperprolactinèmia.

Inhibición de conductas relacionadas con la activación del receptor 5- HT2Aserotoninèrgic: ya hemos comentado
la implicación del receptor 5-HT2Aserotoninèrgic en la modulación del tono dopaminèrgic en el estriado y, por lo
tanto,en relación con la propensión de un antipsicòtic a provocar EPS. Por lo tanto, lacapacitat de un antipsicòtic
para inhibir la conducta inducida por agonistes 5-HT2 A (por ej., los zarandeos de ninguna inducidas por DOI) será
también indicativad'una menor propensión a la inducción de EPS.
El perfil atípico de gran parte de los antipsicòtics de nueva generación y, por lo tanto, su baja propensión a inducir
EPS, se podría justificar por el bloqueo sobre el receptor 5- HT 2A en el SNE.

PRUEBAS NEUROFISIOLÒGIQUES

La mayoría de pruebas neurofisiològiques están dirigidas a observar acciones selectivas Sobre sistema
dopaminèrgics mesocorticolímbic (el SMCL) (indicativo de efectividad terapéutica), en contraposición a efectos
sobre (sistema dopaminèrgics negroestriat) el SNE (indicativo de propensión a efectos EPS), y se basan
fundamentalmente en la comparación de los efectos agudos y crónicos de los antipsicòtics convencionales
(neurolèptics, por ej., haloperidol) con aquellos producidos por antipsicòtics atípicos (por ej., clozapina).

Regulación de la expresión del receptor D2: la administración crónica de antipsicòtics convencionales provoca una
regulación a la alza del receptor D2 en estriado, cosa que se relaciona con riesgo de EPS y discinèsia tardía después
de un tratamiento prolongado. Al contrario, los antipsicòtics atípicos no tienen efectos significativos sobre el
receptor D2 en estriado después de la administración crónica.

Potenciación selectiva regional de la actividad neuronal: el tratamiento crónico con antipsicòtics convencionales
incrementa la actividad neuronal dopaminèrgica, tanto en el VTA (asociado a la eficacia antipsicòtica) cómo en la
sustancia negra pars compacta (propensión a EPS). Los antipsicòtics atípicos sólo mostrarían este efecté en el área
tegmental ventral (VTA).

Incrementos en la liberación de DA en la corteza prefrontal(PFC): los antipsicòtics atípicos, contrariamente a los

antipsicòtics convencionales, incrementan la liberación de DA en la PFC (indicativo de eficacia sobre síntomas
negativos y cognitivos). Los antipsicòtics convencionales no muestran este efecto.

Efectos sobre la expresión de los genes iniciales de respuesta inmediata (GIRE,

Por ej., c-Fuera, c-Jun): la administración de compuestos que interactúan con receptores cerebrales inducen la
expresión de los GIRE, hecho que es indicativo de estimulación neuronal. En el caso de los antipsicòtics, la
reactividad diferencial de los GIRE ante su administración reflejará, pues, los efectos especificoregionals de estos
compuestos. Los antipsicòtics convencionales incrementan la expresión del c-Fuera, tanto en la parte exterior (shell)
del núcleo accumbens cómo en el dorsolateral estriado. Por otro lado, los antipsicòtics atípicos pueden incrementar
la expresión c-Fuera tanto en el núcleo accumbens cómo en la PFC medial, y no afectan la expresión c-Fuera en
estriado. La inducción de la expresión del c-Fuera en accumbens por compuestos antipsicòtics sería indicativo de
eficacia antipsicòtica hacia la sintomatología positiva, mientras que el mismo efecto en PFC medial lo seria para la
sintomatología negativa. Además, la inducción de la expresión del c-Fuera en estriado reflejaría la propensión a EPS.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOXIDADA (IMAO)

Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces descubiertos fueron los inhibidores de la enzima
monoaminoxidasa denominados IMAO, (descubierto por casualidad).
Se observó que estos fármacos mejoraban la depresión que coexistía en algunos de los pacientes tuberculosos.
Pronto se descubrió que el efecto de estos fármacos se debía de a la inhibición de la enzima MAO, y que el efecto
observado no era debido a la acción antituberculosa, sino de un efecto antidepresivo específico.

MECANISMOS De ACCIÓN DE LOS IMAO

La degradación de los principales neurotransmissors aminèrgics se produce principalmente dentro de la neurona

presinàptica, bajo la acción de la enzima MAO. Los IMAO basan su mecanismo de acción en la inhibició de la
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actividad de esta enzima, con lo cual aumentan los niveles cerebrales de diferentes monoamines. Por lo tanto, Los
IMAO inhiben la acción de la MAO, la cualco sano incrementa la disponibilidad de los neurotransmisors
monoaminèrgics.
Los IMAO originales son todos inhibidorsirreversibles de la enzima, és a decir, una vez que se ha inhibido esta
enzima sólo se podrá recuperar su función mediante la síntesis de una nueva enzima.

Hay dos tipos diferentes de MAO: Ambas formas son inhibidas por los IMAO originales, puesto que no son
selectivos.

La MAOA metabolitza especialmente los neurotransmisors más estrechamente asociados a la depresión (la NA y la
5-HT).

La MAOB, en cambio, actuaría preferentment degradando la feniletilaminaasí como la dopamina. La inhibició de la

MAOB se asocia con la prevención de procesos neurodegeneratius, como la enfermedad de Parkinson.

EFECTOS SECUNDARIOS

Una de las propiedades más molestas de los IMAO originales, irreversibles e inespecífics, es el hecho que, después
de haber inhibido la MAO, las aminas ingeridas en la dieta pueden causar un augmentperillósdelapressiósanguínia.

Algunos alimentos (queso, vino...) contienen altos niveles de una amina esencial llamada tiramina. Cuando la MAOA
es y nhibidapor un IMAO, las aminas esenciales pueden entrar al torrente circulatorio general y ser recaudadas por
las terminales nerviosas del sistema simpático mediante els transportadores de recaudación de NA.

En condiciones normales, el exceso de neurotransmisor a nivell periférico es especialmente regulado por la MAO
presente al hígado, que fa que los niveles de monoaminessean los normales y no se produzca ningún daño.

Cuando un paciente está tomando IMAO, la MAO no puede cumplir su función, y esto puede provocar:

• un desplazamiento y secreción masiva de NA a las terminales nerviosas del sistema simpático.

• secreción de adrenalina per parte de la médula adrenal, provocando una desregulació de los neurotransmisors,
que con respecto a la noradrenalina puede provocar una crisis hiperadrenèrgica, que se caracteriza por dolor de
cabeza e hipertensión que puede ser severa.

Este fenómeno se ha denominado "efecteformatge". Los pacientes que son medicats con IMAO tienen que seguir
una dieta estricta eliminando alimentos ricos en tiramina, y aquellos medicamentes que aumenten los niveles de
NA y 5-HT (como los ISRS, los ATC o drogas como la cocaína). Aparte de este efecto, los IMAO pueden producir
múltiples efectos indeseables, aunque destacan, por su incidencia más grande, los de tipo vegetativo:sequedad de
boca, estreñimiento, mareos, vómitos y sudoración. También se handescrit alteraciones de la libido, de la erección
y de la eyaculación.

ADELANTOS DE LOS IMAO: IRMA

Uno de estos adelantos es la síntesis de fármacos inhibidors reversibles específicos de la MAOA y de inhibidores
específicos de la MAOB.
La inhibición irreversible de los IMAO clásicos era la que provocaba estos efectos indeseables en los pacientes, como
el "efecto queso". Cuando el paciente que está tomando IRMA ingiere alimentos o sustancias ricas en tiramina,
aquestaprovocarà que se liberen más aminas simpaticomimètiques, pero al contrario del que sucedía con los IMAO
irreversibles, con IRMA estas aminas desplazarán el inhibidor reversible de la enzima MAO, y permitirán así la
correcta regulación de los niveles de neurotransmisor.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS IMAO

Los IMAO son utilizados como tratamiento per a la depresión, aún así, la multitud de efectos secundarios y sus
acciones inespecífiques han hecho que actualmente se consideren como agentes de segunda elección.
Sin embargo, en aquellos casos de intolerancia o falta de respuesta a los antidepresivos tricíclics u otros
antidepresivos, y también quan la terapia electroconvulsivaes rechazada o no aconsejable, els IMAO pueden ser de
gran ayuda. Además, también son utilizados como tractamento alternativo de los trastornos de ansiedad, como el
trastorno de pánico y la fobia social, y también en trastornos obsessivocompulsiusy en la bulimia.

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICS (ATC)

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Los ATC fueron denominados así debido a las eva estructura química en forma de tres anillos. Fueron sintetizados en
las décadas de los cincuenta y sesenta del siglo XX.
Se atribuye a Kuhn la introducción del primero ATC al mercado: laimipramina.
La introducción de los ATC en la clínica se produjo como evolución de ciertosfármacos antihistamínicos.
Los ATC fueron descartados como antipsicòtics, pero fueron comercialitzats como tratamiento para la depresión.

MECANISMOS De ACCIÓN DE LOS ATC

El mecanismo básico por el cual los ATC ejercen su acción antidepresiva es bloquear las bombas de recaudación
(transportadores) tanto de la 5-HT como de la noradrenalina, y menos de dopamina.Probablement, su débil acción
en la recaudación de DA es la responsable que no tengan capacidad addictiva.
Los principales ATC son la imipramina, desipramina, amitriptilina.
Algunos ATC son más potentes en la inhibición de los transportadores de la 5-HT, otras de la noradrenalina, aunque
la mayoría los bloquean los dos.

Los ATC son moduladores al·lostèrics negativos del proceso de recaudación del neurotransmisor.
Cuando los neurotransmisors, como la 5-HT o la noradrenalina, se unen a sus recaudadores selectivos, normalmente
son transportats de nuevo a la neurona presinàptica, para su posterior inactivació. Cuando un anteidepressiu se une
a un lugar al·lostèric cercano al transportador del neurotransmisor, este ya no es capaz de unirse allá, y así bloquea
la recaudación del neurotransmisor.De este modo los ATC provocan que ciertas monoamines permanezcan durante
más tiempo en el espacio sinàptic, potenciant la acción de los mencionados neurotransmisors.

Los ATC aparat de bloquear la recaudación de la 5-HT y noradrenalina, también pueden bloquear los receptores,
colinèrgics muscarínics, histaminèrgics, y adrenèrgics α1.
Algunos ATC, también tienen la capacidad de bloquear los receptores 5-HT2A, lo cual puede contribuir a su acción
terapéutica antidepresiva.

Los ATC, també pueden ser denominados heterocíclicos, y por otro lado, los ATC no son meramente antidepresivos,
sino que algunos de estos tienen efectos contra el trastorno obsessivocompulsiu y antipànic.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de los ATC son provocados por:

El bloqueo de los receptores adrenèrgics α1 origina una disminución en la presión sanguínea y mareos. La elevada
cardiotoxicitat de los ATC es el posible efecto secundario potencialmente más peligroso.

Las acciones anticolinèrgiques en los receptores muscarínics causan sequedad de boca, visión borrosa, retención
urinaria, taquicardia y déficit de memoria.

El bloqueo de los receptores de histamina H1 causan sedación, aumento de peso, hipotensión y potenciación de la
efecte otros depresors del SNC.

Dependiente del tipo de ATC se darán poco o mucho uno de estos efectos secundarios.

S'tiene que tener en cuenta es lo perillper sobredosis que puede comportar la administración de estos fàrmacs. Los
pacientes con trastornos del estado de ánimo pueden hacer intentos de suïcidi ingiriendo estos fármacos de manera
masiva.Si la dosis ingerida es de un orden de magnitud más grande que las dosis terapéuticas típicas, los ATC son
letales y causan arritmias fatales.
Si se suspende la administración de la ATC de manera repentina se observarán síntomas de supresión como náuseas,
vómitos, dolors abdominales, diarrea. A nivel central es posible que se experimenten sons agitados y alteraciones en
la continuidad del sueño. Por esta razón, se recomana siempre la reducción gradual del antidepresivo.

APLICACIONNS TERAPÉUTICAS DE LOS ATC

Los IMAO y los ATC han pasado a ocupar un lugar secundario en el tratamiento de la depresión. Algunos ATC son
utilizados como tratamiento para otros trastornos psiquiátricos diferentes de la depresión, como lo trastorn
obsessivocompulsiu o las crisis de pánico.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAUDACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)

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Los ISRS, no fueron descubiertos casualmente como el descubrimiento de las accions antidepresivas de los IMAO o
los ATC, y fueron la primera família de psicofàrmacs desarrollados siguiendo un procedimiento de diseño racional y
dirigido.
Se buscó un fármaco capaz de actuar sobre un locus de acción concreto: la bomba de recaudación de 5-HT, evitando,
además, otros lugars de acción que podrían comportar un aumento de efectos indeseables associats al incremento
de los niveles de NA, por un lado, y para mostrar menos interacció con receptores α1 y H1, por otro.
Así pues, los ISRS son fármacos pioneros, que se desarrollaron a partir de los conocimientos obtenidos por el
experimentació con los antidepresivos clásicos basándose en la hipótesis monoaminèrgica de la depresión.

MECANISMOS De ACCIÓN DE LOS ISRS

Los ISRS introducidos a la práctica clínica actual son fluoxetina (Prozac®), sertralina, paroxetina, fluvoxamina y, más
recientemente, el citalopram.

A pesar de que pertenecen a familias químicas diferentes, todos los ISRS tienen en común la inhibición de la
recaptació de 5-HT de una manera potente y selectiva. Sin embargo, también tienen otras acciones inespecífiques
de dependiente de los tipos de ISRS.

• cierto bloqueo de la recaudación de NA y DA

• acciones agonistes sobre el receptor 5-HT2C
• acciones antagonistes muscaríniques cuelenèrgiques, inhibición de la enzima óxido nítrico sintetasa5, e inhibición
de los enzims del citocrom P450 (CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4).

Estas diferencias en la estructura y especificidad explicarían que algunos pacientes muestren una mejor reacción
ante uno de aquests cinco fármacos y demostraría que es falsa la expresión que "todos hacen el mismo".

Con la administración aguda de un ISRS inhibimos la recaptació de la 5-HT bloqueando las bombas de transporte de
este neurotransmisor en el espacio sinàptic aumentando los niveles de este.
Pero se ha observado que este aumento de neurotransmissor inicial se da mayoritariamente a la zona
somatodendrítica y no tanto en las zonas de proyección de las neuronas serotoninèrgiques. Conaque st aumento
inicial de los niveles de neurotransmisor observaríamos ya la aparición de los efectos secundarios de
aquestsfàrmacs.
Con el aumento de los niveles de neurotransmisor hayurà una regulación compensatoria a la baja del número de
receptores a las zonesdeprojecció. A la zonasomatodendrítica de las neuronas serotoninèrgiques se localiza una gran
cantidad de los receptores 5-HT1 (p.ex., 5-HT1A), que en esta zona actúan como autoreceptors inhibidores. La
función de estos autoreceptors es frenar la actividad de la neurona inhibint la síntesis y liberación de más cantidad
de neurotransmisor.

En dessensibilitzar-se estos autoreceptors, ya no actuarán como un freno de la liberación de 5-HT, cosa que
provocará un aumento incluso más grande del neurotransmisor, y la neurona quedará desinhibida.
Este efecto será el que provocará el aumento significatiu de liberación de 5- HT en la sinapsi. Cuando se ocupa de los
receptores postsinàptics (5-HT2A, 5-HT2C...) se traduce la información a la neurona puestosinàptica a través de
mecanismos de según mensajeros. Esto provocará cambios enl 'expresión génica de la neurona postsinàptica,
produciendo así los efectesterapèuticsretardats de los antidepresivos. Estos cambios provocarán a sutor n una
regulación a la baja de los receptores postsinàptics que puede explicar el aparición de la tolerancia a los efectos
secundarios.

Parece que el efecto terapéutico antidepressiu está relacionado especialmente con las zonas de proyección de la
rafe mesencefàlica hacia la corteza frontal y la amígdala.

Las proyecciones hacia el hipotálamo (hacia los ciennada de la regulación del hambre) podrían explicar su
efectividad en trastornos com la bulimia y otros trastornos de la alimentación, mientras que las proyecciones a otras
zonas como los ganglios basales y medul·laespinal explicarían los efectos secundarios.

EFECTOS ADVERSOS

Menys efectos adversos que los antidepresivos clásicos, puesto que se han eliminado las acciones indeseables de
aquests, provocadas especialmente por su efecto sobre los receptores adrenèrgequis α1 y de histamina. En líneas
generales, su perfil de efectos secundarios, comparat con el de los ATC, implica menos efectos anticolinèrgics,
menos sedació, menos aumento de peso y menos cardiotoxicitat.

Aún así, con la administración sistèmica de aquests fármacos aparecen una serie de efectos adversos que se explican
por el aumento de 5-HT en las zonas no implicadas en la depresión:
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• La estimulación de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C de la proyección que va desde la rafe a la corteza límbica
podría causar agitaciómental aguda, ansiedad o la inducción de los ataques de pánico que se pueden observar en
algunos pacientes.

• La estimulación de los receptores 5-HT2A en los ganglis basales puede ocasionar cambios enelsmovimentsmotors
debidos a la inhibición serotoninèrgica de la neurotransmissió de la dopamina en esta zona.

• La estimulación de los receptores 5-HT2A en los centrse del sueño en el tronco cerebral puede ocasionar miòclons
durante la nit (movimientos musculares rápidos), puede perturbar la fase del sueño paradójico y causar
despertamentsnocturns.

• La estimulación de los receptores 5-HT2A ala m edul·la espinal puede inhibir los reflejos espinales del orgasmo y la
eyaculación (anorgàsmia) y causar disfunción sexual.

• La estimulación de los receptores 5-HT3 al hipotàlem o en el tronco cerebral puede causar náusea o vómitos
respectivamente.
• La estimulación de los receptores 5-HT3 y 5-HT4 en el trato gastrointestinal puede provocar un incremento de la
motilitat de la intesté, rampas gastrointestinales y diarrea.

Aunque estos efectos secundarios no son un problema serio para la salutdel paciente, sí que pueden llegar a ser
molestos y en muchos casos comportan lainterrupció del tratamiento. A questsefectos sólo pasan alpri ncipi del
tratamiento, o al menos que se van atenuante.

APLICACIONES TERAPEUTIQUE DE LOS ISRS

Los ISRS no tienen el peligro de sobredosis que comparten todos los ATC.

Estos fármacos se utilizan como tratamiento para la depresión y también:

• como eutimitzants en el trastorno bipolar,

• en el trastorno obsessivocompulsiu,
• como antianorexígens en los trastornos de la alimentación,
• en los ataques de pánico,
• en la fobia social, y
• en el trastorno de estrés posttraumàtic.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIO DE NORADRENALINA (IRN)

Con estos fàrmacos se buscaba explorar el papel de la NA en los trastornos afectivos.

MECANISMOS De ACCIÓN DE LOS IRN

El primer inhibidor selectivo de la recaudación de NA fue la reboxetina.

Estos fármacos aumentan los niveles de NA en la sinapsi de manera similar que los ISRS, pero actuando
específicamente sobre los transportadores de NA.

Los resultados de las investigaciones con animales de laboratorio llevadas a cabo apuntan que los efectos
antidepresivos de estos fármacos son debidos a la regulación a la baja de las vías que van desde el locus
coeruleus( es la zona donde se concentran los somas de las neuronas NA) hacia la corteza frontal, en concreto de los
receptores β1 postsinàptics. Los efectos sobre la cognición serían regulados por la dessensibilització de los
receptores α2 presinàptics de la misma vía, pero que proyectaría en otras zonas de la corteza frontal.
Los efectos sobre la mejora de la apatía, la fatiga y la lentitud psicomotriz podrían ser debidos a la vía que proyecta
desde el locus coeruleusa la corteza límbica.

EFECTOS ADVERSOS

Estos fármacos no provocan los efectos indeseables que provocaban los antidepresivos clásicos, pero cómo que no
podemos controlar que incrementen la NA sólo en las zonas de la SNC que están implicadas en la regulación de los
trastornos afectivos, estos fármacos provocan también algunos efectos secundarios:
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La estimulación...
• de los receptores β1 al cerebelo pueden provocar activación motriz o temblor.
• de los receptores noradrenèrgics en los centros cardiovasculares del tronco cerebral y en aquellos que descienden
por la médula espinal pueden alterar la presión sanguínea.
• de los receptores β1 al corazón pueden provocar cambios en la frecuencia cardíaca.

APLICACIONES TERAPEUTIQUES DE LOS IRN

La reboxetina puede potenciar la respuesta social, y esto puede convertir una respuesta apática en una remisión
completa. Puede ser útil en casos de depresión grave, en depresiones que no respondan a otros antidepresivos y
como complemento de los antidepresivos serotoninèrgics en casos difíciles. La reboxetina constituye un buen
complemento de los ISRS, mejor que el de los ATC, puesto que no tiene las propiedades indeseables de estos.

No está bastante documentado que los IRN mejoren la ansiedad generalizada, los ataques de pánico, las fobias, el
trastorno obsessivocompulsiu o los trastornos de la alimentación.

Estudios en animales de laboratorio sugieren que estos fármacos no solamente son útiles para la depresión, sino
que potencialmente tendrían que mejorar la capacidad de trabajo, gracias a un incremento en la atención y la
memoria de trabajo.

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS
Los múltiples efectos adversos producidos por los ATC, trajo a la síntesis de diferentes agentes selectivos, como por
ejemplo, los ISRS o los IRN. Aún así, a veces la selectividad puede resultar menos deseable que unos mecanismos
farmacológicos múltiplos, como en los casos difíciles que son resistentes al tratamiento con fármacos que tienen un
mecanismo serotoninèrgic selectivo.

Los fármacos más recientes han explotado mecanismos farmacológicos múltiplos, con la esperanza de favorecer
potenciales sinergias entre dos o más mecanismos terapéuticos independientes.

En el caso de los antidepresivos, esto ha traído al desarrollo de fármacos que exhiben una
polifarmàciaintramolecular, como es el caso de los IRSN duales. En otros casos se puede optar por el uso de
diferentes fármacos con diferentes acciones a la vez que resulten en esta sinergia buscada entre diferentes
mecanismos de acción.

BLOQUEJADORS DE LA RECAPTACIO DE NA Y DE DA (IRND)

MECANISMOS De ACCIO DE LOS IRND

El bupropió es el agente prototípic del grupo de inhibidores de la recaudación de NA y DA (IRND). El efecto

antidepresivo del bupropió vendría de la acción de uno de sus metabolitos
activos. Así, el bupropió es en realidad un profàrmac, es decir, un precursor que da lugar al compuesto activo, y es
este metabolito del fármaco original el auténtico mitjancer de su eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la
recaudación de NA y DA.

EFECTOS ADVERSOS

Así, el bupropió es en realidad un profàrmac, es decir, un precursor que da lugar al compuesto activo, y es este
metabolito del fármaco original el auténtico mitjancer de su eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la
recaudación de NA y DA.

APLICACIONES TERAPEUTIQUES DE LOS IRND

El bupropió puede ser un antidepresivo útil no solamente para los pacientes que no pueden tolerar los efectos
adversos serotoninèrgics de los ISRS, sino también para los pacientes resistentes al tratamiento con ISRS. También
resulta útil para reducir los niveles de ansiedad asociada al proceso de dejar de fumar. Así mismo, se han detectado
efectos cognitivos positivos, especialmente mejoras en la memoria.

Un posible problema del uso de los inhibidores de la recaudación de DA como antidepresivos es la posibilidad que
tengan un efecto sobre el sistema del refuerzo que traiga a un abuso en su consumo similar al abuso de
estimulantes.
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BLOQUEJADORS DE LA RECAPTACIO DE 5-HT Y DE NA (IRSN): VENLAFAXINA

MECANISMOS De ACCIÓN DE LA VENLAFAXINA

La venlafaxina es un inhibidor dual de la recaudación de 5-HT y la NA (IRSN). Esta clase de fármacos combina las
acciones de los ISRS y de los IRN en una misma molécula. La venlafaxina es el prototipo de esta clase de fármacos y
el único que actualmente se comercializa como antidepresivo. Los IRSN no bloquean los receptores adrenèrgics α1,
ni los receptores colinèrgics muscarínics, ni los receptores de histamina, tal y cómo hacen los ATC. De este modo, los
IRSN son agentes de acción doble y selectivos para esta acción. La potencia de inhibición para cada uno de estos
neurotransmisors es diferente. La más potente es la de la 5-HT, después la de la NA con una potencia moderada y
finalmente la de la DA. Por lo tanto, podremos inhibir uno o más sistemas de neurotransmisors adecuando las dosis
del fármaco.

Los mecanismos de acción de estos fármacos serían los mismos que los de los ISRS y los IRN, es decir, inhibir el
transporte de estos neurotransmisors provocando que permanezcan más tiempo en la sinapsi estimulante los
receptores y produciendo finalmente cambios en la expresión génica de las neuronas a través de sistemas de según
mensajeros.

Aun así, se cree que esta acción de la 5-HT y la NA no es sumatoria, sino que se produce una sinergia farmacológica
entre estos sistemas de neurotransmisors y, en consecuencia, se aumenta la eficacia.

EFECTOS ADVERSOS

El principal efecto adverso de este fármaco son las náuseas. Este fármaco es generalmente muy tolerado y muestra
unos efectos adversos similares a los ISRS. Actualmente, la venlafaxina está disponible en una formulación de
liberación prolongada (venlafaxina XR), que no solamente permite su administración una vez al día, sino que
también aumenta la tolerancia porque disminuye significativamente los efectos adversos asociados a la medicación.

APLICACIONES TERAPEUTIQUES DE LOS IRSN

Los IRSN no solamente son eficaces antidepresivos, sino que pueden tener algunas ventajas terapéuticas sobre los
ISRS, como en pacientes resistentes al tratamiento con fármacos con acciones serotoninèrgiques selectivas.
la venlafaxina XR también es eficaz contra la ansiedad generalizada.

ANTAGONISTES DE LOS RECEPTORES 5-HT2 / INHIBIDORES DE LA RECAUDACIÓN DE 5-HT (ASIR)

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ASIR

Estos fármacos tienen una acción doble sobre el sistema serotoninèrgic.

Los ASIR actúan ejerciendo una combinación entre un potente antagonisme de los receptores de 5-HT2A junto con
un bloqueo, menos potente de la recaudación de 5-HT.

La nefazodona es el miembro prototípic del grupo ASIR de antidepresivos, otro fármaco de esta familia es la
trazodona.

Estos fármacos, están potenciando la activación de los receptores 5-HT1A, puesto que bloquean los 5-HT2A cuando
la 5-HT está en el espacio sinàptic (y lo está durando más tiempo porque hemos inhibido el transportador de 5-HT).

Parece que el efecto clínico de estos fármacos se hace mediante esta potenciación de los efectos de la activación de
los receptores 5-HT1A, puesto que si sólo bloqueamos los receptores 5-HT2A mediante antagonistes específicos, sin
aumentar los niveles de 5-HT mediante la inhibición de su transportador, no obtenemos un efecto clínico
antidepresivo especialmente eficaz.

EFECTOS ADVERSOS

Con los ASIR estamos bloqueando también los receptores 5-HT2A, la estimulación de los cuales provoca una gran
parte de los efectos secundarios que aparecen con la administración de los ISRS. Por lo tanto, cuando se bloquean
estos receptores no se producirá la agitación o la ansiedad provocada por la estimulación de los receptores 5-HT2A y
5-HT2C de
la corteza límbica, ni tampoco las disfunciones sexuales debidas a la estimulación de los receptores 5-HT2A a la
médula espinal. Un efecto secundario molesto, aunque poco frecuente, de la trazodona es el priapisme (erecciones
prolongadas, habitualmente dolorosas), que se pueden tratar inyectando al pene agonistes adrenèrgics α para
revertir este efecto e impedir el daño vascular.
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APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ASIR

La trazodona se utiliza principalmente como complemento de los ISRS porque no solamente aumenta su tolerabilitat
bloqueando los efectos secundarios asociados a la estimulación de los receptores 5-HT2A, como el insomnio y la
agitación, sino que también puede potenciar su eficacia terapéutica, quizás explotando la sinergia de bloquear los
receptores 5-HT2A, a la vez que se estimulan los receptores 5-HT1A. La experiencia clínica sugiere que la nefazodona
también puede ser útil en el trastorno de pánico, el trastorno de estrés posttraumàtic y el trastorno de ansiedad
generalizada.

MIRTAZAPINA

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA MIRTAZAPINA

El bloqueo de la bomba de recaudación de las diferentes monoamines o de la enzima MAO no son los únicos
mecanismos para incrementar la 5-HT y la NA. Otra manera de elevar los niveles de estos neurotransmisors es
bloquear los receptores adrenèrgics α2. La mirtazapina no bloquea ningún transportador monoaminèrgic, pero
además de sus potentes acciones antagonistes en los receptores α2, también tiene acciones antagonistes de los
receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3, y de los receptores de histamina. Cuando se bloquean los receptores de 5-
HT2A, 5-HT2C y 5-HT3, se evitan los efectos adversos asociados a su estimulación, especialmente ansiedad, náuseas
y disfunciones sexuales. Aun así, el bloqueo de los receptores de 5-HT2A y antihistamínicos H1 explica el efecto
sedante, y el bloqueo de los receptores 5-HT2C y de H1 explicaría el aumento de peso asociado a este fármaco.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA MIRTAZAPINA

Además de su eficacia como antidepresivo de primera línea, la mirtazapina puede ver incrementada su eficacia
debido a su mecanismo de acción dual, especialmente en combinación con otros antidepresivos que bloquean la
recaudación de 5-HT y/o de NA. La mirtazapina puede ser útil también para el tratamiento del trastorno de pánico,
el trastorno de ansiedad generalizada y en otros trastornos de ansiedad.

EUTIMITZANTS

El descubrimiento de los efectos del litio en los trasteorns del estado de ánimo también se hizo por casualidad. Todo
el mérito del hallazgo de lsefectos antimaníacs del litio se atribuye a un psiquiatra australiano llamado John Cade.

El litio es el eutimitzant por excelencia. A diferència de los neurolèptics, el litio no produce sedación, ni transforma la
fase maníaca en una fase con sintomatología depresiva.

MECANISMOS De ACCIÓN DEL LITIO

El litio es capaz de contrarrestar la simptomatologia maníaca (insomnio, agitación, verborrea, hiperactividad, etc.) y
de prevenir o disminuir la intensidad de los episodios del trastorno bipolar.

Tendría el papel de impedir las fluctuaciones excesivas del humor, tanto hacia la manía como hacia la depresión.

Se ha descrito que el litio afecta el metabolisme de las monoamines y que actúa sobre los sistemas de según
míssatgers, concretamente sobre el recambio de fosfoinosítids.

El litio inhibe la formación de algunos segundos missatgers, como los fosfoinositolsy provoca una reducción de la
respuesta de las neuronas donde estos mensajeros actúan.

Al contrario del que producían los antidepresivos, el litio inhibe la liberación de la dopamina y la noradrenalina, y
facilita la recaudación y almacenamiento de estas catecolamines, disminuyendo su concentració a la fenedura
sinàptica y, por lo tanto, la estimulación sobre sus regueraeptors. Este efecto inhibidor sobre estas catecolamines no
es extensivo a las indolamines, puesto que el litio incrementa el alliberament de 5-HT en el hipocampo. El litio actúa
normalizando los sistemas del SNC hiperactivats, no afectando el estado basal de estos sistemas.

El litio también inhibe parcialmente la hormona a ntidiürètica,la hormona tiroides y la histamina.

EFECTOS ADVERSOS

El litio es un fármaco generalmente muy tolerado. En la fase inicial del tratamiento pueden aparecer
manifestaciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y anorexia), manifestaciones cardíacas, polidípsia
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(ingesta masiva de líquidos), poliúria (micción excesiva), fatiga y debilidad muscular. También pueden aparecer
temblores, y también una disminución de las hormonas tiroides circulantes (T3 y T4) y un aumento de la
echotropina (TSH), y pueden provocar alteraciones tiroideas y aumento de peso. Por todo esto, se tienen que hacer
controles periódicos de las concentraciones de litio a la sangre, y también analíticas completas en las cuales se
tengan en cuenta los niveles de hormonas tiroides.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DEL LITIO

Las sales de litio constituyen el tratamiento de primera elección de las fases maníaques de los trastornos afectivos
bipolars, y también herramientas profilàctiques indispensables en la prevención de episodios cíclicos de la
enfermedad maniacodepresiva.

El litio no resulta un tratamiento demasiado efectivo en pacientes cicladors rápidos con trastorno bipolar, en el cual
se recomienda el uso del ácido valproic (valproat), un fármaco también con un gran abanico de mecanismos de
acción.

ALTERNATIVAS Al LITIO

• Neurolèptics clásicos (como el haloperidol), que se suele administrar conjuntamente con las sales de litio en las
fases iniciales de los episodios agudos de manía.
• Antipsicòtics atípicos (como la clozapina).
• Inhibidores selectivos de la recaudación de 5-HT (fluoxetina).
• Bloquejadors de los canales de calcio (verapamil).
• Antagonistes de los receptores α2 adrenèrgics (clonidina).
• Antagonistes β-adrenèrgics (propafenona).
• Benzodiazepines (clonazepam).
• Antiepilèptics.

CARBAMAZEPINA

La carbamazepina tiene una estructura química muy similar a la de los ATC, y muestra propiedades anticonvulsives
contrastadas.
Se le ha atribuido la capacidad de bloquear el incremento de los nivellos de AMPc dependiente de calcio y el
antagonisme de los receptores de adenosina. Quante a su poder anticonvulsiu, muestra efectos inhibidores sobre
descargas nerviosas en el hipocampo.

Actualmente se utiliza la carbamazepina en el tractament de los trastornos bipolares en los casos siguientes:

• Pacientes resistentes a la terapia con sales de litio.

• Pacientes cicladors rápidos o situaciones míxtes, que responden pobremente al litio.

A diferencia del litio, se pone en entredicho su eficacia como herramienta profilàctica. Debido a la disminución del
componente de agressivitat en los individuos, algunos autores han descrito su posible utilidad en pacientes con un
elevado riesgo de suicidio..

ÁCIDO VALPROIC (VALPROAT)

El ácido valproic es un anticonvulsiu con unas características estructurales muelet diferentes del resto de fármacos
antiepilèptics, amb un gran abanico de mecanismos de acción, que incluyen la potenciación de la transmissió
gabaèrgica, la reducción de la transmisión o los efectos de los aminoácidos excitatoris, el bloqueo de canales de
sodio dependientes de voltaje y la modulación de la transmisión dopaminèrgica y serotoninèrgica..
Actualmente se utiliza el ácido valproic en el tratamiento de los trastornos bipolares en los casos siguientes:

• Pacientes resistentes a la terapia con sales de litio.

• Pacientes cicladors rápidos o situaciones mixtas, que responden pobremente al litio o
El ácido valproic, está desplazando el uso del litio, puesto que muestra una eficacia más grande presentan
intolerancia muy acusada al litio.

MÓDULO VI TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÒGIC DE LOS TRASTORNOS De ANSIEDAD

ANSIEDAD Y TRASTORNOS De ANSIEDAD

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La ansiedad es una respuesta normal y adaptativa de nuestro organismo ante situacions que amenazan nuestra
integridad o supervivencia. Esta adaptación, deja de ser-lo cuando la intensidad es excessiva o bien cuando es
desencadenada por estímulos que no presentan un daño potencial para el sujeto. Por lo tanto, La ansiedad es una
respuesta adaptativa.

El disparo común de los trastornos de ansiedad es la aparició de una sensación de angustia acompañada de
manifestaciones tanto subjectives cómo objetivas. Estas manifestaciones se caracterizan por una elevada reactivitat
de la rama simpática de la SNA y por la aparición de una intensano sensación de miedo con un deseo de escapar o
evitar la situación.

ASPECTOS BIOLÓGICOS DE TRASTORNS ESPECÍFICOS I: TRASTORNO De ANSIETATGENERALITZADA, ATAQUES DE

PÁNICO Y TRASTORNO De ESTRÉS POSTTRAUMÈTIC (PTSD).

ANSIEDAD GENERALIZADA

El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza per la presencia de preocupaciones excesivas o que no se

corresponden con la realidad del sujeto durante un largo periodo de tiempo (superior a los seis meses).

La sintomatología principal incluye la hiperactivació de la SNA, un aumento de la tensión muscular y motriz, y un

aumento de l'estado de vigilancia acompañado de una creciente dificultad de concentración.

BASES NEUROQUÍMIQUES

Esta patología responde terapéuticamente a la administración de benzodiazepines por el hecho de modular la

actividad del receptor GABAA. El etanol y los barbitúrics también facilitan la funcionalidad del GABAA y por lo tanto
también serían útiles. Por lo cual, El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) parece estar asociado a una alteración
del sistema de neurotransmissiógabaèrgic.

Deotros sistemas de neurotransmissió también estando implicados puesto que muchos pacientes responden a la
administración de antidepresivos tricíclics y a la administración de inhibidorso selectivos de la recaudación de
serotonina.

ATAQUES DE PÁNICO

Las crisis de pánico se caracterizan por una sensación de muerto inminente acompañada poruno na intensa
actividad simpática. Pueden tener una duración variable que puede durar entre quince y treinta minutos y ocurren
de manera inesperada dadelante de situaciones que no provocan respuestas de miedo.

Los ataques de pánico son episodios de terror inesperados, breves y de naturaleza recurrente, sin una causa
claramente identificable.

BASES NEUROQUÍMIQUES

Sustancias que pueden generar ataques de pánico:

La activación de las neuronas noradrenèrgiques de l locus coeruleus (LC) induce crisis de angustia. La administración
de iohimbina (una sustancia que activa las neuronas noradrenèrgiques bloqueando els autoreceptors α2) reproduce
los síntomas en pacientes con ataques espontanis. La clonidina (agonista α2 que inhibe la alliberament de
noradrenalina) disminuye los niveles de ansiedad en pacientes con ataques de pánico.

La estimulación de los receptores β-adrenèrgics periféricos mediante la administración de isoproterenol (agonista β

no selectivo) puede dar lugar a ataques de pánico.

Substàncies de naturaleza serotoninèrgica, como laagonista parcial 5-HT iantagonista selectivo 5-HT2A/5-HT2c,
producen efectos ansiògens en pacientes con ataques de pánico. Los (ISRS) son efectivos en el tratamiento de las
crisis de pánico.
La administración de lactat de sodio induce ataques de pánico debido a la estimulación de los receptores
noradrenèrgics del LC.
Los cambios en los niveles de CO 2 pueden eneroar crisis de pánico en pacientes. Aquest efecto se puede minimizar
con la administración de ISRS.
Los fármacos agonistes inversos y antagonistes del receptor para las benzodiazepines pueden inducir crisis de
pánico.
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TRASTORNO De ESTRÉS POSTTRAUMÀTICPTSD

Se puede definir el PTSD como aquellas secuelas psiconeurobiològiques que pueden aparecer después de un
acontecimiento extremadamente estresando(por ejemplo, en combatientes de una guerra, en prisioneros de los
campos de concentració, en víctimas de agresiones sexuales y físiques o en víctimas de desastres naturales).
La manifestación del trastorno, son episodios de por y temor recurrentes desencadenados por estímulos asociados
al trauma inicial. Lse personas que sofreixen esta afectación tienden a evitar los estímulos asociados alt rauma
hecho que paraliza su propia respuesta emocional.
La sintomatología característica incluye evocaciones recurrentes del acontecimiento traumático, episodios de
flashback, intenso malestar psicológico y diferentes reacciones fisiológicas.

BASES NEUROQUÍMIQUES

En personas con PTSD se observan incrementos en los niveles plasmàtics de noradrenalina y de adrenalina, así como
una importante reducción de los receptores α-adrenèrgics periféricos a consecuencia de la acción de un mecanismo
compensatorio por la elevación crónica en los niveles de catecolamines.
Las manifestaciones asociadas al PTSD produeixen un incremento sustancial de la actividad adrenèrgica cerebral y
periférica.

BASES NEUROENDOCRINES

El estrés es una respuesta adaptativa que provoca la activación del eje hipotalamohipofisoadrenal(HPA) que produce
el ajoiberament de catecolamines y de glucocorticoides. Su función es la movilizació rápida de recursos por parte del
sujeto para hacer frente de manera satisfactoria a una situación que puede amenazar su integridad.

ASPECTOS BIOLÓGICOS DE TRASTORNOS ESPECÍFICOS II: TOQUE Y SÍNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE

TRASTORNOS OBSESIU COMPULSIVO (TOQUE)

Es trata deun trastorno multidimensional, que puede incluir tanto obsesiones como compulsiones.

Las obsesiones se caracterizan por la aparición de pensamientos, ideas o impulsos persistentes, repetitivos e
intrusius sobre dudas y miedos del sujeto.
Las compulsiones son los actos repetitivos que fal sujeto para aligerar el malestar psicológico causado por los
pensamientos obsesivos.

BASES NEUROQUÍMIQUES

La administración de agonistes serotoninèrgics aumenta la gravedad de la simptomatologia de el TOQUE. Al

contrario, los fármacos ISRS muestran una gran eficacia para el tratamiento del TOQUE. Por lo tanto, la serotonina
parece ejercer un papel crítico en la patogènesi del TOQUE.

BASES NEUROANATÒMIQUES

Los pacientes con TOQUE muestran tasas metabólicas altas en la corteza cingular,en la corteza orbitofrontal y en
el núcleo caudat.

ETIOLOGÍA

El TOQUE es una patología con una etiología muy heterogénea, la cual puede ser debido a un componente familiar o
be a consecuencia de una lesión cerebral producida por un trauma o por encefalitis.

TRATAMIENTO

Este trastorno responde a tres tipos de tratamientos:

• La administración de inhibidores específicos de la recaudación de serotonina.
• Terapia cognitivoconductual.
• Cingulotomia “escisió de las conexiones de la corteza cingular”
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SÍNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE

Se trata de un síndrome caracterizado por el aparició de tics motores múltiplos de naturaleza e implicación
anatómica variable, y de uno o más tics vocales. Otros síntomas que suelen completar el cuadro clínico son la
copropràxia (acciones compulsivas de actos obscenos), elecopràxia (imitación del que hace otra persona), la
coprolàlia (decir tacos, palabrotas) y la palilàlia (repetición de una misma palabra o sílaba).
Este síndrome, se inicia en fases primerenques del desarrollo y es común que se diagnostique hacia els seis años. El
trastorno perdura durante toda la vida, a pesar de que acostuma a haber periodos de remisión temporal.

BASES GENÉTICAS

La vulnerabilidad de este síndrome, parece seguir un patrón deherencia autonómica dominante con penetrància
variable específica del sexo, y es más alta en portadores masculinos. Algunos estudios sugieren una heterogeneidad
en la predisposición genética
del síndrome de Gilles de la Tourette.

BASES NEUROANATÒMIQUES

Los pacientes que sufren el síndrome de Gilles de la Tourette, no muestran la asimetría en el volumen del núcleo
caudat (el esquerre más largo que el derecho). Además, presentan diferencias en los patrones de simetría de los
ganglios basales, y también una marcada alteración de la actividad metabólica en estea zona y en otras de la corteza
frontotemporal y del tálamo.

SISTEMA NORADRENÈRGIC

La exposición a estímulos que generan ansietat o provocan estrés incrementa la actividad central noradrenèrgica en
la LC, en el hipocampo, en la amígdala, en el hipotálamo y en la corteza cerebral.

DISFUNCIÓN NORADRENÈRGICA EN LOS TRASTORNOS De ANSIEDAD

Eels pacientes fóbicos, los que sufren ataques de pánico y los pacientes con PTSD muestran un elevado arousal
periférico simpático. Esta hiperactivació simpática es disminuïda por sustancias que reducen la actividad de las
neuronas noradrenèrgiques de la LC (como elalcohol y las benzodiazepines), y es exacerbada por las sustancias que
aumentan su actividad (como la cocaína).
El trastorno de pánico y el PTSD se han relacionado con aumentos de la sensibilidad de los receptores adrenèrgics
α2 y con una excreción nocturna de noradrenalina por la orina.

Los síntomas recurrentes de diferentes trastornos de ansiedad, como los ataques de pánico, el insomnio, la
activación crónica simpática y la elevada respuesta de susto, podrían estar asociados a una disfunción
noradrenèrgica.

SENSIBILIZACIÓN CONDUCTUAL

La respuesta de las neuronas de la LC ante setímuls ansiògens puede aumentar- se si el sujeto ha sido expuesto de
manera crònica a diferentes experiencias estressants. Este efecto parece que se debe de a unona alteración de la
sensibilidad de los receptores adrenèrgics α2 presinàptics (que inhiben la síntesis y la liberación de noradrenalina).

El estrés es también un factor de riesgo en la vulnerabilidad a la adicción y a los trastornos del estado de ánimo. Por
lo tanto, l'exposición repetida a estresores constitueix un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos de
ansiedad.

EJE HIPOTALAMOHIPOFISOADRENAL (HPA)

En condiciones de estrés agudo, la activación del eje hipotalamohipofisoadrenal produce un aumento de

glucocorticoides a la sangre.Las personas que sufren trastornos deansiedad como el PTSD, presentan alteraciones en
el funcionamiento del eje HPA.

Interacciones entre el eje HPA y la noradrenalina

Hay interacciones dobles entre ambos sistemas:

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- La secreción de CRF aumenta la actividad neuronal en la LC, provocando un aumento de la liberación de

noradrenalina en varias regiones corticals y subcorticals.
- La liberación de noradrenalina estimula la secoreció del CRF en el núcleo paraventricular del hipotálamo.
- La persistencia de las memorias originadas per una experiencia traumática o por un episodio de pánico, parece
provocada por els efectos sobre la consolidación o reconsolidació de la traza de la mencionada memòria a través de
los sistemas del cortisol y de la noradrenalina. Así pues, a lgunsde los símptomes de los trastornos de ansiedad
parecen estar regulados por interacciones entre la noradrenalina y los glucocorticoides.

GABA

El receptor GABAA está acoplada en un canal de Cl-, este receptor podría estar funcionalment alterado en los
trastornos de ansiedad.
La administración de agonistes de este recetor en regiones del sistema límbic y del tronco del encéfalo (como la
amígdala y la substància gris periaqüeductal) reduce los síntomas de ansiedad en modelos animales.

Diferentes sustancias que afectan los mecanismos de neurotransmissiógabaèrgica reducen los síntomas de
ansiedad.

ESTRÉS Y GABA

Diferentes estudios han demostrado que la exposición a estrés crónico o a estrés agudo inevitable altera los
dominios de unión para las benzodiazepines en el complejo-receptor GABAA, en diferentes regiones cerebrales com
el córtex frontal, el hipocampo y el hipotálamo.

El estrés durante el desarrollo temprano provoca reduccionssignificatives del siguiente:

De las concentraciones del complejo-receptoro GABAA en el LC y en el núcleo de la cama de lo estría terminal.

De los lugares específicos de unión para las benzodiazepines en la LC, en el núcleo de la cama de lo estría terminal,
en el córtex frontal y en la amígdala.

De los niveles del ARN mensajero para las subunidades γ2 del complejo-receptor GABAA en el LC, en el núcleo de la
cama de lo estría terminal y en la amígdala.

Las hormonas liberadas en situaciones de estrés pueden generar cambios funcionales a largo plazo en el sistema
de neurotransmissiógabaèrgic.

DOPAMINA

El estrés agudo incrementa la liberación de dopamina a múltiples regiones cerebrales.En pacientes con altos niveles
de ansiedad generalitzada y con frecuentes ataques de pánico se han encontrado altas concentraciones
plasmàtiques de HVA (metabolito de la dopamina), lo cual indica una hiperfuncionalitat de este neurotransmisor.

SEROTONINA

Se ha sugerido que podría haber una relación funcional entre el sistema de neurotransmissióserotoninèrgic y la
ansiedad.

La exposición a estímulos que son capaces de inducir estrés agudo alteren los niveles de serotonina en la corteza
prefrontal medial, en el núcleo accumbens, en la amígdala lateral y en el hipotálamo lateral.
La expresión del gen del receptor postsinàptic 5-HT1A está regulada de manera inhibidora por los glucocorticoides.
La subpoblació del receptor 5-HT1A expresada en el hipocampo y la corteza parece crítica para modular la ansiedad.
La expresión del gen de la regueraeptor 5-HT2A se regula a la alza con el estrés crónico o con la administración de
glucocorticoides.
La relación entre las respuestas de estrés y ansiedad, y la neurotransmissióserotoninèrgica depende del subtipus de
receptor estimulado.

MODELOS ANIMALES De ANSIEDAD

Denominamos endofenotip, al conjunt específico de características conductuales y fisiológicas que acompañan los
procesos básicos alterados en la patología estudiada.
En el caso de la ansiedad, los trabajos se han focalizado en el estudio de diferentes correlatos neuroquímics,
genéticos y fisiológicos de endofenotips que muestran conductas de miedo y de ansiedad en contextos
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medianamente estressants. En este sentido, els modelos de ansiedad se han decantado por la identificación de
animales que muestran un endofenotip ansioso y por el estudio del sustrato biológico subyacente a este.

CONDUCTAS DEFENSIVAS

Diferentes especies animales muestran conductas defensives como respuesta a estímulos del ambiente que son
percibidos como possibles amenazas para la propia integridad y supervivencia.

La expresión inadecuada de las conductas defensivas parece muy relacionada con diferentes trastornos de estrés
y ansiedad.

CONFLICTO ENTRE LAS RESPUESTAS De ACERCAMIENTO Y EVITACIÓN

Ya en los ochenta del siglo XX J. Gray sugirió que los estímulos y o contexto ambientales podían inducir ansietat
tanto en animales como en humanos por la novetatde el entorno, puesto que hay unona tendencia natural a
explorar (acercamiento) los estímulos nuevos que a la vez es opuesta a la tendencia de evitarlos.
Diferentes paradigmas experimentales evalúan la relación entre las respuestas de acercamiento y de evitación
presentando una elecció entre un ambiente que parece seguro para el animal (por ejemplo, un recinto oscuro,
cerrado y pequeño) y un ambiente que es nuevo pero arriesgado (por ejemplo, un recinto iluminado, abierto y
amplio).
Imaginamos la siguiente situación: colocamos un animal en un recinto circular, amplio y fuertemente iluminado. En
esta prueba se da un conflicto entre el miedo innato de exponerse en el centro del recinto y la curiosidad que lo
motiva a explorar el compartimento. El animal se podrà quedar inmovilizado cerca de las paredes del recinto, o bien
podrá explorar activament el recinto, cruzándolo de un extremo al otro. Por lo tanto, el conflicto entre las respuestas
de acercamiento y evitación induce ansiedad.
Otros estímulos que inducen ansiedad son aquells que en condiciones normales serían catalogados como neutras,
pero que ena lguns casos se interpretan como señales que se tienen que evitar debido a factores innatos
(predisposición genética) o a las experiencias previas del sujete (aprendizaje asociativo).

MODELOS ETOLÒGICOS

Algunos modelos evalúan la respuesta de los animals que son expuestos a un contexto ambiental nuevo.
Normalmente la novedad redueix la conducta exploratoria de los animales.

Dos de los procedimientos más utilizados han sido el laberinto elevado en cruz y el campo obert. Diferentes
sustancias con un perfil ansiolític son capaces de reducir las reacciones neofòbiques de evitación que pueden
producir los estímulos nuevos en animales de laboratorio, incrementando, de este modo, las conductas
exploratorias.

Los modelos etològics nos sirven para avaluar los efectos de diferentes sustancias con un posible perfil ansiolític
sobre la conducta normal o defensiva de animales que son expuestos a estímulos nuevos.

CAMPO ABIERTO

Esta prueba consiste a evaluar la reacción de un animal experimental en un recinto amplio y muy iluminado, y
registrar si aqueste explora de una manera activa el recinto experimental, o bien si se queda inmovilizado cerca de
las paredes.
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Algunos autores han relacionado el ansietat del animal con el número de defecacions.La administración de
sustancias con un perfil ansiolític hace que los animales exploren durante más tiempo la reguerainte y defequen de
manera menos abundante.

Se han seleccionado genéticamente ratas que presenten una respuesta de ansiedad alta dependiente de su
ejecución en esta prueba.

MODIFICACIONES DEL CAMPO ABIERTO

Hoy en día el campo abierto es una de las pruebas más utilizadas en el campo de la psicofarmacologia como
herramienta de criba inicial para estudiar el perfil conductual de un fármaco.A partir de la prueba del campo
abierto, se va desenvolupar también otra prueba conceptualmente similar cómo es la "plancha de agujeros"
(holeboard). Aquesta prueba consiste en una superficie amplia que contiene unona serie de agujeros que el animal
puede explorar. Parece que los fármacos ansiolítics aumenton la exploración, independientemente de sus efectos
sobre lo activetat motriz en la prueba. A pesar de que la especificidad farmacológica de la prueba no es total, se
utiliza bastante en farmacología.

LABERINTO ELEVADO EN CRUZ

El laberinto en forma de cruz se encuentra elevado medio metro del tierra. Dos de los brazos del laberinto están
cerrados por paredes y los otros dos se troben abiertos. La primera vez que se coloca un animal en el aparato, este
explora todas las zonas pero pasa la mayor parte del tiempo total a los brazos cerrados. La administración de
sustancias con un perfil ansiolític incrementa el tiempo que pasan los animales a los brazos abiertos y el número de
entradas que realizan.

CAJA DE TRANSICIÓN LUZ/OSCURIDAD

Esta prueba consiste en un recinto dividido en dos partes claramente diferenciadas: una se encuentra totalmente
destapada e il·luminada, y la otra tapada y a oscuras. Es registra diferentes medidas conductuales: las transiciones
entre ambos compartimentos, el tiempo de estancia al compartimento iluminado, la actividad motriz al
compartiment iluminado y la latencia de salida del compartimento oscuro. Los ansiolítics aumentan el tiempo de
estancia y la actividad motriz alcomp artiment iluminado.

PRUEBA De INTERACCIÓN SOCIAL

En esta prueba se evalúa la interacción social entre dos animales en un recinto experimental. Las respuestas de los
sujetos de penande factores ambientales como la familiaridad que tengan con el propio recinto o su grado de
iluminación.

La interacción social se reduce en contextos nuevos y en contextos fuertemente iluminados. Podemos anular esta
reducció mediante la administración de substà ncies con un perfil ansiolític. Habitualmente también se controla el
grado de activitat motriz producido por el fármaco en cuestión, para descartar "falsos positivos".

PARADIGMA DEL RESIDENTE Y El INTRUSO

Un aspecto que se ha utilizado como medida de las conductas defensivas es la agresión. Para estudiar la agresión se
puede utilitzar el paradigma del residente y el intruso. En el paradigma del residente y el intruso se coloca unona
rata macho (intrusa) en la jaula de otra rata macho (resident), y se evalúan las respuestas agresivas de la rata
residente (ponerse derecha sonidobre las patas posteriores, ataques a la rata intrusa, etc.) y las respuestas
defensivas de la rata intrusa (actitud de sumisión, inmovilización, lucha, etc.).

SEPARACIÓN MATERNAL

El periodo perinatal parece crítico para el desenvolupament de conductas defensivas y estados emocionals normales
en la vida adulta. La privación maternal ha servido como paradigma experimental de estudi de diferentes
endofenotipsde ansiedad, tanto en primates como en roedores.
La privación maternal durante las fases tempranas del desenvolupament puede provocar alteraciones a largo plazo
en la regulació de las respuestas relacionadas con el miedo y la ansiedad, aumentando las conductes defensivas e
induciendo un aislamiento social durante la vida adulta.

MODELOS DE ACONDICIONAMIENTO
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El perfil conductual mostrado por diferentes fármacos ansiolítics se puede resumir en tres grandes efectos:
• Aumentan la conducta supresa por el castigo.
• Aumentan la resistencia a la extinción y empeoran las tareas de discriminación.
• Disminuyen las conductas neofòbiques.

Según la teoría de Gray, el efecto de los fármacos ansiolítics son una muestra de desinhibició conductual.

ACONDICIONAMIENTO De EVITACIÓN ACTIVA DE DOS SENTIDOS

Majoritàriament se ha utilizado para evaluar los procesos de aprendizaje y memoria, aún así, podría ser un índice
muy útil para analizar reacciones de ansiedad.

Esta prueba se lleva a cabo en una cámara experimental con dos compartimentos sin una separación física
claramente delimitada, denominada caja a guisa de lanzadora (del inglés shuttle-box). En este paradigma de
acondicionamiento, los animales tienen que aprender que cada vez que se presente un estímulo específico (como
una luz o un tono) hand e cruzar al otro compartimento o de lo contrario recibirán una descarga eléctrica a las patas.
No hay un compartimento seguro y otro de inseguro, sinó que la respuesta correcta es cambiar (sea qué sea el
compartimento) de lado cada vez que apareguil'estímulo, independientemente de pasar junto a la caja donde quizás
ha recibido en ensayos previos una descarga eléctrica. Ante el conflicto, el animal ansioso no reacciona, mientras
que la disminución de laa nsietat supuestamente incrementa la conducta de evitación.

La administración de sustancias con perfil ansiolític y laaplicación otros procedimientos que reducen los niveles de
ansiedad en animales de laboratorio (cómo, por ejemplo, la manipulación del animal por parted e el
experimentador –del inglés handling–) aumentan la ejecución de los animales en el acondicionamiento de evitación
activa de dos sentidos.

PRUEBA DE GELLER-SEIFTER

Se trata de una prueba en que se evalúan las reacciones de los animales bajo un paradigma de acondicionamiento
clásico con referencia a un conflicte de aproximación / evitación. Esta prueba consiste a entrenar los animales en un
acondicionamiento instrumental en que tienen que aprender (mitjançante un procedimiento de modelado de la
conducta por aproximaciones sucesivas) la relación entre la conducta de estrechar una palanca y la administración
deun refuerzo (una bola de comer). Después de la adquisición de una tasa estable de nadaposta, los animales son
nuevamente entrenados en la tarea en que un estímulo inicialmente neutre (como una luz o un sonido) se convierte
en estímulo discriminatiu en que cada vez que los animales estrechen la palanca no solamente rebran la comida,
sino también una leve descarga eléctrica a las patas. Els animales bajo los efectos de un ansiolític realitzen la
respuesta instrumental en presencia del estímulo discriminatiu, a pesar de recibir también el castigo.

Un paradigma similar es el de la bebida castigada de Vogel, en que a ratas sedientas se los deja libre acceso a una
ampolla de agua, teniendo en cuenta que de forma periódica reciben una pequeña descarga eléctrica al pico de la
botella.El descenso de la conducta de lamer el pico de la botella es un índice utilizado de ansiedad y estrés. El efecto
de los ansiolítics ena questes condiciones es el aumento de la conducta consumativa.

INMOVILIDAD CONDICIONADA

El animal ante un estímulo que amenaza su integridad se comporta como si estuviera congelado (del inglés
freezing).

Consta de dos fases. En la fase de acondicionamiento, se entrena un animal porque aprenda el associación entre un
estímulo inicialmente neutro (ya sea un estímulo contextual, como el recinto donde recibe el estímulo incondicionat,
o un estímulo discreto, como una luz o un tono) y un estímulo incondicionat (por ejemplo, una descarga eléctrica a
las patas) que provoca una respuesta de inmovilización. En la segunda fase, se mesura el grado de inmovilización
que presenta el animal como respuesta al estímulo condicionado.
El grado de inmovilización condicionada que mostora el animal parece corresponder al nivel de ansiedad que
experimenta en anticipar la llegada del estímulo amenazante.

AUMENTO DE LA RESPSOTA De SUSTO

Se pone una rata en un recinto con una platoaforma unida a unos transductores que pueden registrar la presión que
la animal ejerce. La administración de un sonido repentino causa una respuesta de susto enl 'animal que se puede
recoger con este sistema. Al inicio de la prueba se entrena la animal porque asocie la presencia de una luz con la
administración de una descarga elèctrica a las patas. Después del acondicionamiento, se realiza una fase de prueba
en que en ausencia de la luz se presenta un sonido repentino que produesale una respuesta de susto normal en el
 37

animal. Posteriormente se mide esta mateixa respuesta de susto al sonido, pero en presencia de la luz. En esta
últimoa condición el animal ejecuta una mayor respuesta de susto. Varios ansiolítics han mostrado que son capaces
de minimizar esta respuesta.

ENTIERRO DEFENSIVO CONDICIONADO

La prueba consiste a colocar un estímulo advers en la jaula del animal (cómo, por ejemplo, un dispensador de
descargas eléctricas). Después de un único ensayo el animal aprende que el estímulo (en un inici nuevo) resulta una
amenaza para su integridad, con el cual hace una conducta defensiva de enterrarlo. Difelevaduras sustancias
ansiolítiquesreducen la cantidad de entierros defiendesius condicionados y aumentan la latencia de la conducta de
entierro.

MODELOS TRANSGÉNICOS Y GENOANUL.LATS

Una aproximación experimental para estudiar lose fectes conductuales de diferentes sustancias con un potencial
efecto ansiolític ha esteat mediante la sobreexpressióy la subexpressió de determinados productes génicos,
mediante el uso de ratones transgénicos y genoanul·lats (knockouts). Cualquiera de estos puede ser valorado en
animales "normales" o en animales modificados genéticamente.

Hay diferentes modelos que dependen de claves condicionadas que son capaces de evaluar los efectos de
sustancias ansiolítiques en animales de laboratorio.

Sistema de neurotransmissióserotoninèrgic

Los ratones genoanul·lats que no expresan el receptor de la serotonina 5-HT1A presentan un incremento de las
reacciones de ansiedad en diferentes modelos experimentales.
Se ha comprobado que estos ratones evitan los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz y el centro del campo
abierto.
Los ratones genoanul·lats para el receptor de la serotonina 5-HT1B muestran un descenso de las conductas
relacionadas con la ansietat en diferentes pruebas, además de mostrar una conducta marcadamente agresiva. En
comparación con sujetos control, los ratones que no expresan el receptor 5-HT1B pasan más tiempo en el centro del
campo abierto y exploran más los objetos nuevos del entorno. Además, la privación maternal parece influir menos
en estos ratones.
Por su parte, los ratones genoanul·lats per al receptor de la serotonina 5-HT5A muestran un aumento de la actividad
exploratoria sólo en presencia de estímulos ambientales nuevos, mientras que los ratolins genoanul·lats para el
receptor 5-HT6 parece que presente un incremento de respuestas de evitación de los a mbients arriesgados o
adversos.

Factor liberador de la corticotropina CRF

Los ratones que sobreexpressen el CRF, y que port ante muestran niveles más elevados de este neuropèptid,
muestran un perfil conductual caracterizado por una reducción de la exploración de ambientes nuevos y unoa
reducción del tiempo que pasan a los brazos oberts del laberinto elevado en cruz. En el mismo sentido, pero,
ratones genoanul·lats para el receptor CRF1 bocadotrarien niveles de ansiedad menores.

Sistema de neurotransmissiógabaèrgic
Otro de los sistemas neuroquímics que s'han manipulado genéticamente para estudiar diferentes sustancias
ansiolítiques ha sido el sistema del GABA. Se ha podido comprobar que los ratones genoanul·lats que no expresan el
gen de la isoforma de la enzima GAD65 (GAD2, uno de las enzimas que sintetiza GABA a partir del glutamat)
muestran un incremento de las respuestas de ansiedad.A questsanimales pasan poco tiempo a los braços abiertos
del laberinto elevado en cruz o en el centro del campo abierto. Además, en la caja de transició de luz/oscuridad
muestran una preferencia significativa por el compartimento oscuro.Estos animales no responden a la
administración de benzodiazepines o barbitúrics, pero sí a la administración de agonistes directes del receptor
GABAA, como el muscimol.Por otro lado, los ratones que no expresan el gen de la subunitat proteica γ2 del
complejo-receptor GABAA no responden a las benzodiazepines, pero sí a la administración de barbitúrics y de
agonistes del receptor del GABA. Estos sujetos tienen la tendencia de interpretar las situaciones neutras como
amenazantes.

Ciertas mutaciones en los receptores de la serotonina, del CRF y del GABA han servido para caracterizar el
endofenotip de la ansiedad y para evaluar sustancias con un perfil ansiolític.

MÓDULO VII FUNDAMENTOS De ENDOCRINOLOGÍA

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INTRODUCCIÓN

El sistema endocrí, junto con el sistema nervioso, interviene en el control del organismo. El sistema endocrí está
constituido por un conjunto de órganos denominados glándulas endocrines que se encuentran presentes a lo
largo de todo el organismo. Estas glándulas liberan mensajeros químicos que reciben el nombre de hormonas.

Actualmente sabemos queuna misma hormona puede ser sintetizada y liberada en diferentes partes de nuestro
organismo Y que las hormonas pueden ser transportades por otros mecanismos, además de la sangre, y que pueden
actuar localmente.

Una de las definiciones que han aparecido de acuerdo con los nuevos conocimientos es el hecho por Roger
Guillemin, para el cual una hormona es una sustancia liberada por una célula que actúa sobre otra célula, cercana
o distante, independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen e independientemente de su medio
de transporte, que
puede ser la corriente sanguínea, el flujo axoplasmàtic o el espacio extracel·lular.
De acuerdo con esta definición, el concepto de hormona incluiría cualquier sustancia que intervenga en la
comunicación química, independientemente de que actúe en el sistema endocrí, nervioso o inmunitario.

Las interacciones entre el sistema nerviós y el sistema endocrí, son constantes. En general, la acción del sistema
nervioso será rápida y especímete, mientras que la del sistema endocrí será más lenta y general.
Les glándulas del sistema endocrí son estructuras que segregan sus productos habitualment a la sangre. Difieren de
las glándulas exocrines en el hecho que no tienen conductas.
Las catecolamines son sintetizadas en células que presentan características similares a las que sintetizan las
hormonas polipeptídiques. Estas hormones, en general, se sintetizan a partir del aminoácido tirosina mediante una
sèrie de pasos enzimáticos al citoplasma celular. Un golpe finalizada la síntesis quedan almacenadas en gránulos, de
manera similar al que sucede con las hormonas peptídiques.
Las hormonas tiroideas, son sintetizadas en los llamados folículos tiroideos. Las células principales de los folículos
tiroideos sintetizan una proteína, la tiroglobulina, que
contiene los derivados de la tirosina. La tiroglobulina es liberada a la sustancia coloide, lugar donde se unirán a
átomos de yodo para formar las hormonas tiroideas.
Estas, por su estructura liposoluble, no serán almacenadas en grandes cantidades, y por lo tanto su secreción estará
relacionada con la síntesis

GLÁNDULAS DEL SISTEMA ENDOCRÍ

Todo el organismo presenta actividad endocrina, aún así destacaremos las siguientes:
 39

HIPOTÁLAMO

El hipotálamo es una estructura nerviosa que produce y libera gran cantidad de sustancias hormonales, este hecho
hace que sea considerada como una glándula neuroendocrina. Uno de los aspectos más relevantes del hipotálamo
es el importante papel que tiene en la regulació del sistema endocrí. Esta regulación se puede hacer de manera
directa, como en el caso de las relaciones con la hipófisis. L'hipotálamo sintetiza las hormonas que se liberarán ala
neurohipòfisi, a la vez que sintetiza y allibera sustancias que intervendrán en la regulación de la liberación de las
hormonas adenohipofisàries. También el hipotálamo pot intervenir en la regulación de la liberación hormonal a
través del sistema nervioso simpático.
-Respuesta al estrés: ante una situación estresando, los organismos responden utilizando mecanismos para
adaptarse a la situación. Los principales mecanismos incluyeen la activación neuroendocrina y la del sistema
nervioso autónomo. En las dos respuestas la hipotàlem es un elemento central.
-Entre las diferentes conexiones que establece se lopotàlem, desde un punto de vista endocrí, tendrá una gran
importancia la conexión con la hipófisis. Entre estas dos estructuras habrá el trato supraopticohipofisari, que vad se
de los núcleos supraòptic y paraventricular hasta la neurohipòfisi, y el trato tuberoinfundibular, que irá desde
diferentes núcleos, como l'arqueado, hasta la infundíbul. Este último trato no llegará hasta el adenohipòfisi, sino que
liberará las hormonas en el llamado sistema trae. El sistema trae es un sistema vascular especializado formato por
las arterias hipofisàries.

HIPÓFISIS

La glàndula pituitaria o hipòfisis està considerada la glàndula madre o rectora, ya que controla la secrecion de
diferentes glàndules endocrines. Dado que la secrecion de las hormodas hipofisarias està controlada por los
péptidos hipotalámuicos, se habla de la existència de un eje funcional hipotálamo-hipofisario. La hipòfisis estña
situada por detrñas del quiasma óptico y contenida dentro de la silla turca del esfemnoides. Estña conectada con la
base del encéfalo mediante el tallo hiposidario y presenta una forma ovalada.

Desde un punto de vista funcional y embrionari podemos distinguir dos zonas a la hipófisis:
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a) Lóbulo anterior o adenohipòfisi: proviene del estomodeu.

b) Lóbulo posterior o neurohipòfisi: tiene un origen diencefàlic, es decir, nervioso.

NUROHIPÒFISI

La neurohipòfisi o hipófisis posterior emmagatzeme y libera dos sustancias sintetizadas por el hipotálamo; la
oxitocina y la hormonaantidiürètica o vasopressina.Las dos hormonas son sintetizadas en forma de prohormona. Un
golpe sintetizadas a los grupos magnocel·lulars de los núcleossupraòptic y paraventicular del hipotálamo viajan a lo
largo de los axons de estas células neurosecretores hasta la neurohipòfisi.A lo largo del recorrido, en los gránulos de
secreción se produce la rotura de las prohormones que dará lugar a las hormonas. A la llegada a la neurohipòfisi se
almacenan y se liberan cuando es necesario.

La oxitocina en los mamíferos interviene en el alliberació de la leche durante la lactancia.Una segunda función de la
oxitocina es la intervención en los mecanismos del parto. La oxitocina también puede ser utilizada
farmacológicamente durante el parto, bien para inducir el parto o bien como tratamiento de hemorragias
postparto.La implicación de la oxitocina en el parto y en la lactancia son las funciones más anchamente conocidas de
esta hormona.L'oxitocina también incrementa la confianza hacia otras personas.

La hormona antidiürètica (ADH) o vasopressina. La principal función de esta hormona es controlar elbalanç hídrico
en el organismo. La acción concreta que hace es reabsorbir el agua filtradapel riñón y concentrar la orina.La acción
de regulación del balance hídrico sobre el riñón se hace por medio de la activación del receptor V2.Se han desgrito
dos tipos de receptores más para la hormona antidiürètica. Hay el receptor V1a, que se manifiesta en el tejido
vascular, y la activación del cual comportará una contracción de la musculatura vascular y un incremento de la
presión sanguínea.También se ha descrito el receptor V1b, que se manifiesta fundamentalmente a la hipófisis y en el
sistema nervioso central. A la hipófisis, la activación del receptor V1b intervendrá en la alliberació de la ACTH.
Centralments'ha descrito el papel de la hormona antidiürètica en la organización social monògama de diferentes
especies, especialment en los machos en combinación con los corticoides. También ha sido implicada en conductas
como la defensa del territorio y laagresión y en la fisiopatología de trastornos como la depresión y la ansiedad.

ALTERACIONES DELA HIPÓFISIS

A escala fisiopatològica podemos hablar de dos tipos de alteraciones: las alteraciones por dèficithormonal y las
alteraciones por excéshormonal. En el primer caso la principal alteración es el pannhipopituïtarisme. Es decir, un
déficit generalizado de todas las hormonas hipofisàries.Con respecto a las alteraciones
por exceso de alliberació hormonal no podremos hablar de una afectación generalizada, puesto que habitualmente
la hipersecreció hormonal está acompañada de una hiperplasia de las células productoras de la hormona en
cuestión.

Déficits hormonales: panhipopituïtarisme

El déficit hormonal, se caracteritza para presentar un déficit generalizado de todas las hormonas hipofisàries. Varias
causas pueden comportar esta alteración, y entre estas se encuentran alteracions genéticas, traumatismos, tumores,
enfermedades inflamatòries, radiacions o trastornos vasculares. Sin embargo, también las alteraciones
hipotalàmiques pueden provocar la aparición del panhipopituïtarisme.Una de las causas que se tiene que destacar
es el llamado síndrome de Sheehan, que hace referencia a unopopituïtarisme postparto. Este trastorno es
consecuencia de una necrosi producida por una hipotensión severa o un sangrado en el momento del parto.Con
respecto a la afectación de la
neurohipòfisi el cuadro más habitual está provocat por el déficit de la hormona antidiürètica. Además de la clínica
de hipotiroidismo, hipogonadisme e hipoadrenalisme, las principales alteraciones serán:
1) Déficit de hormona del crecimiento. La sintomatología variará en función del periodo de la vida enel cual
aparece. Así, en niños y jóvenes durante la etapa de crecimiento donaràlloc a un cuadro de enanismo,
caracterizado por un crecimiento menor, pero ambun cuerpo proporcionado. Cuando el déficit se produce
en la edad adulta da lugar aun cuadro caracterizado por cambios en la composición corporal, incremento
delsfactors de riesgo cardiovascular y afectación de la calidad de vida, incluyendo disminucióde la energía,
baja concentración, baja autoestima y aislamiento social.

2) Déficit de hormona antidiürètica. El déficit de secreción de la hormonaantidiürètica da lugar a un

síndrome que se denomina diabetes insípida.Este síndrome se caracteriza por importantes pérdidas de
agua por medio del'orina, la poliúria. Esta pérdida de líquidos intenta compensar-seincrementant la
sensación de siete, y aumentando la ingesta de líquidos,la polidípsia. Además, puede causarnoctúria, que
afecta el sueño y produce cansancio y fatiga o somnolencia.La administración de psicofàrmacs puede
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provocar diabetisinsípida. Entre las principales causas de esta alteración hay la polidípsia psicògena,que
aparece en pacientes con esquizofrenia y trastorno obsessivocompulsiu.

EXCESOS HORMONALES

La mayor parte de los excesos hormonals aparecen como consecuencia de adenomas hipofisaris. Los adenomas són
clasificados en microadenomes(<10 mm de diámetro) y macroadenomes (>10 mm de diámetro). La clínicad'estos
adenomas puede variar desde la ausencia de signos clínicos hasta sintomatología derivada del exceso o déficit de
alguna de las hormonas, sin olvidar la sintomatología derivada de la compresión de el adenoma en las zonas vecinas
(dolores de cabeza, alteraciones visuales...).

1) Hiperprolactinèmia, es el exceso de prolactina en sangre.

Esta hipersecreció puede estar motivada por una sobreproducció de la prolactina, como por ejemplo, adenomas
hipofisaris secretors, o bien por una alteración en el efecto inhibitorio de la dopamina, comoe ls tratamientos con
neurolèptics o alteraciones en el tallo hipofisària.Independientemente de la causa que provoque la
hiperprolactinèmia, el síntoma más característico es la galactorrea, secreción espontánea de leche por el pezón sin
relación con la lactancia. Otros símptomes que pueden aparecer asociados a la hiperprolactinèmia son el descenso
de la libido, en los dos sexos y amenorrea o alteraciones menstruales en mujeres o impotencia y ginecomastia en
hombres.

2) Exceso de hormona del crecimiento. La hipersecreció de hormona del crecimiento

puede dar lugar a dos cuadros clínicos diferentes:

Gegantisme: Estos pacientes se caracterizan por un importante crecimiento corporal. A veces, el gegantisme va
acompañado otras alteraciones hipofisàries como la hipogonadisme.
Acromegàlia: Los pacientes a mbacromegàlia se caracterizan por un crecimiento excesivo de partes acres y tejidos
blandos. Son síntomas característicos el prognatismo, el crecimiento de manso y pies, la macroglòssia y la hipertrofia
nasal. También las visceromegalias, especialmente la afectación cardíaca, son una de las principales causas de
muerto de estos pacientes. También es frecuente que estos pacientes presenten intolerancia a la glucosa y diabetis
mellitus debido al efecto antiinsulínic de la hormona del crecimiento.

GLÁNDULA TIROIDEA

La glándula tiroidea está localizada por debajo de la laringe y por ante la tràquea. Es una de las glàndules endocrines
más grandes del organismo, con un peso aproximado de unons 15-20 gramos en el adulto. Está formada por dos
lóbulos laterales unidos por una zona central llamada istmo.

La glándula tiroidea se origina al mesoderma, en el tierra de la faringe. En el recorrido desde la base de la lengua
hasta su localització definitiva el tejido tiroideo puede dejar restos, y dar lugar a tejido tiroideo ectòpic.La glándula
tiroidea está formada por folículos constituïts por células tiroideas, que rodean una zona central llamada col·loide,
que contiene tiroglobulina iodada y representa un almacén de hormona tiroidea.

TRASTORNOS DE LA GLÁNDULA TIROIDEA

Los trastornos de la glándula tiroidea habitualment están causados por enfermedades autoimmunitàries que tanto
pueden estimular la producción de hormonas tiroideas como inhibirla. Además de la etiología autoimmunitàría
tendrá que otros procesos que pueden provocar alteraciones tiroideas, como los cánceres.

En el caso de las hormonas tiroideas, además del control de la producción, también es importante su unión a
proteínas transportadorse. Hay que recordar que la fracción libre de hormonas tiroideas es la fracción con actividad
biológica. Por lo tanto, tendremos que diferenciar entre niveles de hormona total y niveles de hormona libre.

HIPOTIROIDISMO (MIXEDEMA)

El hipotiroidismo, como indica el nombre, se caracteriza por un descenso de la producción de hormonas tiroideas. El
hipotiroidismo puede ser clasificado en primario o secundario. En el primer caso la causa estarà localizada a la
glándula tiroidea, mientras que en el segundo caso el afectació originaria será a la hipófisis o al hipotálamo, que
serán incapaces de estimular adecuadamente la glàndulatiroïdal. Los dos tipos de hipotiroidismo se caroacteritzen
para presentar bajos niveles de hormonas tiroideas, mientras que los niviejos de TSH variarán en función del tipo de
hipotiroidismo. Así, en el hipotiroïdisme primario tendremos habitualmente un incremento de TSH que intentarà
compensar los bajos niveles de hormonas tiroideas, mientras que en el caso del hipotiroïdisme secundario
observaremos bajos niveles de TSH.
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Entre las principales causas del hipotiroidismo primario hay la enfermedad autoimmunitària (enfermedad de
Hashimoto), la deficiencia de yodo o la administración de goitrògens, las causas iatrogèniques (litio, sulfonamides,
interferó), las infiltraciones tiroideas (sarcoïdosi, amiloïdosi) o las destrucciones de la glándula por radiaciones o
ablación quirúrgica. Además del hipotiroidismo, también se ha descrito el hipotiroidismo subclínic, caracterizado por
un incremento en los niveles plasmàtics de TSH con niveles normales de hormonas tiroideas.

La sintomatología del hipotiroidismo acostumbra a tener un inicio insidiós. Independientemente de la causa de la

hipotiroïdisme las manifestaciones clínicas incluirán debilidad, cansancio, aumento del pes corporal, una pobre
expresión facial, intolerancia al frío, retardo mental (bradipsíquia), olvidos, alteraciones auditivas, ataxia... Es
frecuente també la aparición de sintomatología psicopatològica, que puede ir desde depresión y más bienietat hasta
cuadros psicòtics. La coincidencia de sintomatología entre la depresión y el hipotiroidismo obliga a descartar esta
enfermedad cuando se evalúan los pacientes con depresión. También hay evidencias de más prevalencia de
hipotiroidismo en pacientes bipolares con el subtipus ciclador rápido respecto a los otros subtipus.

HIPERTIROÏDISME

El hipertiroïdisme se caracteriza para presentar unos niveles elevados de hormonas tiroideas. La principal causa de
hipertiroïdisme es la malaltía de Grabas. Esta enfermedad es un trastorno autoimmunitari con una imtrayendo
predisposición familiar. Cómo casi todas las enfermedades autoimmunitàries, presenta una mayor incidencia en
mujeres. La afectación se puede producir a qualsevol edad, si bien hay un pico de incidencia entre los 20 y los 40
años. Clínicament se caracteriza para presentar una o más de las características siguientes: crisitirotòxica, bocio,
exoftàlmia y edemapretibial. En estos pacientes llama especialmente la atención la presència de exoftàlmia,
caracterizada por la protrusión anómala de los globos oculares. Esta protrusión se produce como consecuencia de la
inflamación de los fibroblasts orbitals y de la musculatura extraocular(exoftàlmia) produïda por la acción de citocines
liberadas por los linfocitos. Todos estos trastornos presentan como dato más característica la clínica de la tirotoxicosi
o crisis tirotòxica.La clínica de la tirotoxicosi incluye palpitaciones, taquicardia, nerviosismo, irritabilidad, cansancio,
suroración, hipercinèsia, temblor, intolerancia en el calor y pérdida de peso sin disminución de ingesta. Hay que
señalar que algunos de estos síntomas pueden suggerir un exceso de catecolamines que no está presente en estos
pacientes. La crisis tirotòxicao tormenta tiroidea es una aguda exacerbació de esta enfermedad.

BOCIO EUTIROIDE

Denominamos bocio el aumento del tamaño de la glándula tiroidea que provoca una prominencia a la cara
anteroinferior del cuello, però sin evidencia de disfunción tiroidea. Esta alteración se observa fonamentalment en
periodos como la pubertad, el embarazo o la menopausia. En función del tamaño del bocio podemos encontrar
complicaciones de tipo compresivo, y se llega a hacer necesaria la reducción mediante cirugía en algunos casos.
Exoftàlmia.

GLÁNDULA PARATIROIDAL

Las glàndulesparatiroïdals están constituidas por cuatro glàndules situadas adyacentes a la tiroides, en su part
posterior. Estas glándulas tienen un peso mediano de unos 40 mg cada una. La principal función de esta glándula es
la síntesis y secreció de la hormona paratiroïdal o parathormona, que es un potente regulador del metabolismo del
calcio y el fosfato.

Las glándulas paratiroïdals están constituidas por dos tipos de células, las células principales y las células oxifíliques.
Las dos cèl·lules contienen parathormona, pero se desconocen las diferencias de la regulación de la secreción. La
parathormona es un pèptid de 84 aminoácidos sintetitzat a partir de la información contenida en un ene. Por lo
tanto, elpr océs implicará una transcripción y una traducción. Como consecuencia de la traducción obtendremos un
pèptid querebrà el nombre de preprohormona, y que en el caso de la parathormona está formado por 110
aminoácidos.

TRASTORNOS DE LAS HORMONAS PARATIROÏDALS

Los trastornos que pueden experimentar las hormonas paratiroïdals son los siguientes:
• Hiperparatiroïdisme primario y secundario.
• Hipoparatiroïdisme y pseudohipoparatiroïdisme.

GLÁNDULAS SUPRARRENALES

Las glándulas suprarrenales están situadas por encima de los riñones. Son dos glándulas pequeñas de forma
piramidal. Presentan dos zonas: la parte externa corresponde a la corteza suprarrenal y la parte interna es la
médula suprarrenal. El origen embrionario de estas dos partes es diferente. Así, la corteza deriva del mesoderma
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y segrega hormonas esteroïdals, mientras que la médula deriva del neuroectoderma y segrega catecolamines.
Estaremos ante una situación similar a la de la hipófisis, una glándula con un doble origen embrionario.

Corteza suprarrenal
La corteza suprarrenal ocupa la mayor parte de la glándula y está organizada entras zonas o capas, que de fuera
adentro son:

• La zonaglomerulosa, que sintetiza aldosterona y representa el 15% de la corteza suprarrenal. No puede fabricar
cortisol y andrògens.

• La zonafasciculata, que es la zona mása mpla de la corteza suprarrenal en adultos, y representa entorno al 75%.
Sintetizará cortisol y andrògens.

• La zona reticularis, que es la zona més interna en contacto con la médula suprarrenal. También sintetitza cortisol y
andrògens.

Las dos últimas están directamente controladas por la hipófisis, y en concreto por la acción de la ACTH.

1)Síntesideleshormonesdel'escorçasuprarenal
Las hormonas producidas por la corteza suprarrenal deriven todasd el colesterol. Los dos tipos principales de
hormonas liberadas por la corteza suprarrenal son los mineroalocorticoidesy los glucocorticoides. A més, también se
produce una pequeña cantidad de andrògens.Para la síntesis de todas estas hormonas las células suprarrenales
utilizan colesterol que, en la mayor parte, proviene del presiendo en la fracción de lípidos de baja densidad (low-
densitylipoprotein; LDL).

El cortisol, un golpe liberado a la sangre se une a la proteïna transportadora transcortina o CBG (corticosteroid-
bindingglobulin). A questaproteína es sintetizada por el hígado y en condiciones de secreción basales se une el 95-
99% de glucocorticoides.

Los glucocorticoides ejercen importantes efectos sobre el organismo, especialmente sobre el metabolismo. Así, en
primer lugar actúa sobre el metabolismo de los carbohidratos estimulante la gluconeogènesi, la formación de
carbohidratos a partir de proteínas fundamentalmente, y disminueixen la entrada de los carbohidratos en las
células.

Una acción relevante de los glucocorticoides es en los mecanismos del estrés. Ante una situación estresando, tanto
física como psíquica, se produce un incremento en los niveles de ACTH seguido del incremento correspondiente de
cortisol.

La utilización de glucocorticoides ha sido asociada con efectos psiquiátricos adversos, como por ejemplo eufòria,
labilitat emocional, crisis de pánico, psicosis y delirio. Estos efectos pueden suceder incluso en dosis bajas e
independientemente de la vía de administració. Este hecho hace que antes de administrar glucocorticoides se tenga
que evaluar el historial de trastornos psicológicos de los pacientes.

El último tipo de hormona liberada por la glándula suprarrenal són los andrògens. El alliberació de estos andrògens
és especialmente importante durante la etapa fetal, pero en el adulto presentan una acción androgènica débil.
Antes del comienzo de la pubertad, se produeix un aumento de la secreción de andrògens suprarrenales que
interviene en la aparición de las características sexuales secundarias. Esta activación de la secreción de andrògens se
conoce con el nombre de adrenàrquia. Los principales andrògens alliberats por la corteza suprarrenal son la
deshidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona.

Médula suprarrenal
La médula suprarrenal constituye aproximadament el 15% del total de las glándulas suprarrenales. Presenta células
cromafíniques que derivan de la simpatogònia, que es también el origen de las células del ganglio simpático. Lse
células cromafíniques contienen a su interior gran cantidad de vesículas con una apariencia similar a los gránulos
secretoris presentes en las células simpáticas. En el interior de estas vesículas podemos trobar catecolamines,
adrenalina y noradrenalina. Además, también podemos encontrar proteínas, lípidos, ATP y neuropèptids.

La síntesis de las catecolamines se hace por medio de unona cadena enzimática. El primer paso de esta cadena es la
transformación del aminoácido tirosina DOPA.
La DOPA es transformada en dopamina. A partir de este punto la catecolamina penetra en las vesículas y se
transforma en noradrenalina. La noradrenalina queda almacenada en las vesículas y se allibera por exocitosi o se
difunde al citoplasma celular, donde se transforma en. El adrenalina sintetizada penetra a la vesícula, sale al exterior
celular o es catabolitzada.
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La noradrenalina y la adrenalina tienen acciones similares: vasoconstricció, taquicardia, dilatación pupilar, inhibición
del tubo gastrointestinal. En general, la respuesta prepara el organismo para una situación de alerta. Las
catecolamines divergen en la potencia de algunos de los efectos, como por ejemplo un efecto más grande de la
adrenalina en el corazón y sobre el metabolisme tissular, mientras que la noradrenalina presenta un efecto vascular
mayor.

Enfermedades de la corteza suprarrenal

1)Insuficiencia adrenocortical
La mayor parte de las insuficiencias adrenocorticals són de origen primario, llamadas enfermedad de Addison. Esta
enfermedad, com casi todas las endocrines, tiene un inicio lento, progresivo, insidiós. La major parte de los casos de
enfermedad de Addison se desarrollan como conseqüència de un trastorno autoimmunitari, y el resto son debidos a
procesos que tienen questruït la glándula, como tumores, hemorragias, infecciones... La enfermedad de Addisona
diferencia otros trastornos endocrinos, presenta una distribución similar por sexos. En situaciones extremas, la
carencia de aldosterona puede llegar a comportar la muerto del paciente. Sin embargo, la sintomatología clínica
depende del grado de afectación hormonal.

En general, para describir la sintomatología podemos recurrir a la descripción inicial de Addison(languidez general y
debilidad, debilidad de la acción del corazón, irritabilidad del estómago, y un cambio peculiar del color de la piel).
Estos síntomas se explican por las alteraciones hormonales presentes en estos pacientes.

Así, el déficit de aldosterona comportará una pérdida de Na+ por la orina y una disminución de las pérdidas de K+.
Las pérdidas de Na+ nos comportarán poliúria, deshidratación, hipotensión, acidosis. Las alteraciones de los
glucocorticoides implicarán cambios en el metabolismo de hidratos de carbono, grasas y proteínas que comportarán
hipoglucemia y debilidad generalitzades. La deshidratación con la debilidad de la musculatura cardíaca comportarà
una reducción del gasto cardíaco que puede llegar a producir un colapso circulatorio. En el caso de la insuficiencia
primaria, los bajos niveles de cortisol provocarán un aumento de la actividad hipofisària para intentar compensar
este déficit. El incremento de la activitad hipofisària producirá un aumento de β-lipotropina y de hormonas
melanocitoestimulantsque provocarán hiperpigmentación cutánea y de las mucosas.

La afectación conductual de estos pacientes estám olt presente por el letargo, el cansancio, la anorexia que
presentan. Los enfermos de Addison también presentan a menudo cuadros depresivos y alteraciones del sueño.

2)Hipercortisolèmia (síndrome de Cushing)

La síndromedeCushing se caracteriza por la producción excesiva de glucocorticoides..
Esta producción excesiva puede ser dependiente o independiente de ACTH. En el primer caso tendremos
fundamentoalment los adenomas hipofisariso enfermedad de Cushing, y la producción ectòpica de ACTH por
tumoraciones no hipofisàries. En los dos casos la producció excesiva de ACTH conducirá a una estimulación
continuada de la corteza suprarenal y un exceso de producción de glucocorticoides. Los síndromes de Cushing
independientes de ACTH afectan fundamentalmente la glándula adrenal, ya sea por hiperplasia o por tumoración, o
bien son producto de la administración exógena de glucocorticoides. Entre todas las causas posibles, la más
frenoqüent es el adenoma hipofisari o enfermedad de Cushing. Este trastorno tiene una mayor incidencia en
mujeres y habitualmente se diagnostica entre los 20 y 40 años.

Test de supresión con dexametasona

Para diagnosticar el síndrome de Cushing se utiliza la prueba de supresión con dexametasona. Esta prueba consiste
en la administración de un mil·ligram de este glucocorticoide sintético al atardecer (23.00 h), y entonces se analiza el
descens en la producción de cortisol. Los valores por la mañana (8.00 h) tienen que ser inferiores a 1,8 μg/dl (50
nmol/L). Hace unos años se consideraba como valor de corte 5 μg/dl, pero daba lugar a muchos falsos negativos.

Uno de los símptomes más comunes de la síndrome de Cushing, y que acostumbra a ser de los primeros a
manifestarse, es la ganancia de peso y la obesidad de tipo central, y afecta fundamentalmente el abdomen y la cara,
donde da lugar a la "cara de luna plena". También aparece acumulación de grasas al cuello. En esta última
localización dará lugar al que denominamos "gepa de búfal". Llama la atención que estos pacientes acostumbran a
presentar unas extremidades relativamente delgadas. Otro conjunto de síntomas importantes y fácilmente visibles
son los que afectan la piel. Es característica la plètora facial, la hirsutisme, el acné o las estrías cutáneas, tienen una
coloración rojo-púrpura y son más anchas que las estrías gestacionals o por incremento de peso. Otros símpto-mes
son la hipertensión, con presiones diastòliques por encima de 100 mm de Hg, disfunciones gonadals, con trastornos
menstruals o impotencia, alteraciones metabólicas, intolerancia a la glucosa e hiperlipèmies.
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Un aspecto relevante es la presencia de sintomatología conductual y psicopatológica en la mayoría de los pacientes.

Estos pacientes acostumbran a presentar labilidad emocional, irritabilidad y pérdida de la capacidad de
concentración. La hipercortisolémia presente en la enfermedad de Cushing se ha asociado con alteraciones de la
memoria y atrofia hipocampal. Estos déficit son, al menos parcialmente, revertidos después de la reducción de la
hipercortisolèmia.

3)Hiperaldosteronisme
El exceso de aldosterona puede ser provocado por alteración de la glándula suprarrenal –primario o síndrome de
Conn– o por acción de estímulos externos a la glándula suprarrenal –secundario. En el hiperaldosteronisme primario
las causas más habituales son los adenomas y las hiperplasias bilaterales. Las alteraciones en la arteria renal y los
tratamientos con diuréticos pueden provocar hiperaldosteronismo secundario.

4)Hiperactividad androgènica suprarrenal

El exceso de producción de andrògens suprarrenales puede provocar diferentes cuadros clínicos. Ya se ha
comentado con anterioridad que la actividad androgènica normal de la glándula suprarrenal es poco importante,
especialmente si se compara con la actividad testicular. Es por este motivo que los cuadros clínicos que manifiestan
unos efectos más importantes afectan etapas tempranas de la vida o a mujeres.
Se han descrito diferentes formas clínicas de este trastorno, y en general cuando afectan el sexo femenino pueden
producir una virilitzación o la aparición de genitales ambiguos, mientras que en el sexo masculino no producen
alteraciones en los genitales, y en todo caso puede aparecer una pubertad precoz.

Enfermedades de la médula adrenal

El feocromocitoma es un tumor secretor de catecolaminas. La prevalencia de estos tumores es baja, entre el 0,1 y el
0,6% en los pacientes con hipertensión.
Sin embargo, es importando el diagnóstico, puesto que el tratamiento permite curar la hipertensión, evitar la
aparición de crisis paroxismals y detectar los casos de tumores malignos. Estos tumores se tomadoenten con
porcentajes similares en los dos sexos, especialmente entre los 20 y los 50 años.

Clínicamente podemos tener desde presentaciones asintomáticas hasta cuadros caracterizados por los efectos del
exceso de catecolaminas. Entre estos síntomas encontraremos la hipertensión, que puede ser sostenida o bien
paroxismal. Otros síntomas serán ansiedad y miedo de morir, dispnea, taquicardia, náusea, vómitos, palidez,
temblor... Puesto que la duración de una crisis en estos pacientes es de 15-20 minutos, habrá que descartar la
presencia de este trastorno en pacientes con trastornos ansiosos.