Linkins ISLH May 2017 3/29/2017

Conflict of Interest

D‐dimer Testing: • Received D‐dimer assays in‐kind from bioMérieux and Stago for a 
peer‐funded research study discussed in this presentation

Good, Bad, and Ugly
LO R I ‐ A N N LI N K I N S,  MD,   MSC ( C LI N  E P I ) ,  F RC P C
MC MA STE R UN IVE RSITY, H A MILTO N , O N , C A N A DA
M AY  2 0 1 7

Objectives

1. To discuss the role of D‐dimer testing in venous 
thromboembolism 
2. To explain the concept of varying D‐dimer thresholds according 
to age and pretest probability
3. To discuss D‐dimer testing within the context of a limited 
laboratory budget

D‐dimer assays
• over 30 different assays using 20 different monoclonal antibodies

D‐dimer immobilized by  • Differ with respect to target epitope, method of capture,   
capture antibody    detection and instrumentation required
D‐dimer binds with  
detection antibody • Laboratories differ in how they report D‐dimer levels (FEU, DDU)  
Colorimetric, 
   and there is no standard calibrator
fluorescent reaction or 
agglutination endpoint • Sensitivity 69‐97% and specificity 43‐99%

1
Linkins ISLH May 2017 3/29/2017

Wells PS et al. JAMA 2006;295:199‐207

Adjusting D‐dimer Threshold
 = boundary between positive and negative D‐dimer result
• set by manufacturer for high sensitivity 

• negative predictive value (NPV) of a diagnostic test is dependent on    
   the prevalence of the disease within the population being tested

 a higher D‐dimer threshold can be used if the prevalence (C‐PTP) is 
    low

Wells’ Score for DVT SELECT Study
 Meta‐analysis of 14 studies using a clinical prediction rule +/‐ D‐Dimer enrolling   To determine if using a selective D‐Dimer strategy based on C‐PTP 
outpatients with suspected DVT
for DVT is safe and reduces diagnostic testing compared to using a 
 
uniform D‐Dimer threshold for all patients
 Prevalence of DVT: 19% (95% CI: 16‐23%)
   
◦ Low: 5% (95% CI: 4‐8%)
RCT: 1,723 patients with first suspected DVT  
◦ Moderate: 17% (95% CI: 13‐23%)

◦ High: 53% (95% CI: 44‐61%)
                                                                            
Wells PS et al. JAMA 2006;295:199‐207   Linkins et al. Ann Intern Med. 2013;158:93‐100 Funded by Heart & Stroke Foundation of Ontario

2
Linkins ISLH May 2017 3/29/2017

Randomized

SELECT Study 
(n=1723)

Uniform Testing Strategy Selective Testing Strategy

VTE during 3 months follow‐up: 
(n=863) (n=860)
0.5%; difference 0.0% (95% CI: ‐0.8 to 0.8 %)
Outpatient +
Outpatient + Outpatient +
High C-PTP
Low C-PTP
(n=360)
Moderate C-PTP
(n=310)
( n=100) and 22% fewer D‐dimer tests and 8% fewer ultrasounds 
Inpatient (n=90)

D-Dimer D-Dimer D-Dimer

A higher threshold for D‐dimer in the LOW C‐PTP group is safe and 
more efficient.
Negative Positive Negative Positive Negative Positive
<0.5 mg/ml ≥0.5 mg/ml <1.0 mg/ml ≥1.0 mg/ml <0.5 mg/ml ≥0.5 mg/ml
( n=353) ( n=506) (n=288) (n=72) (n=132) (n=176)

Ultrasound
MDA‐D‐Dimer, bioMérieux; STA‐Liatest, Stago 

Adjust‐PE Study Clinical Pretest Probability

(n=3324)

 To determine if using a higher D‐Dimer in patients with age > 50 is 
safe and reduces need for diagnostic testing
PE likely or high C-PTP PE unlikely or non-high C-PTP
  (n=426) (n=2898)

 60 year‐old = 10 x age = 600 µg/L
  D-dimer > 500 µg/L,
D-dimer < 500 µg/L But < age-adjusted ≥age-adjusted cutoff
Cohort study: 3,346 patients with suspected PE   (n=817) cutoff
(n=337)
(n=1744)

CTPA
Righini et al. JAMA 2014;311:1117‐1124
 
VIDAs D‐dimer, bioMérieux; STA‐Liatest,  Stago; Tina‐quant, Roche; Cobas h 232, Roche; D‐Dimer HS 500, IL Diagnositics;  Innovance D‐dimer,  Siemens 

Adjust‐PE Study  Age alone or just higher threshold overall? 
VTE during 3 months follow‐up in age‐adjusted group:  Retrospective analysis of 1,649 pts with suspected VTE:
0.3% (95% CI: 0.1 to 1.7%) Specificity 
1) Age‐adjusted threshold                          54% (95% CI: 51.9‐56.8)
23% fewer CTPAs in age> 75 group  2) Uniformly higher threshold 55% (95% CI: 52.6‐57.6); 
3) Higher threshold in younger patients  53% (95% CI: 50.4‐55.3) 
A higher threshold for D‐dimer in patients > 50 years of age is safe 
and more efficient.  gain in specificity due to higher threshold overall (620 µg/L)  

Takach Lapner et al. J Thromb Haemost 2016;1953‐1959

3
Linkins ISLH May 2017 3/29/2017

D‐dimer for Prognosis D‐Dimer Testing with a Limited Lab Budget
• Risk of recurrence after 3 months treatment for unprovoked VTE      • Consider limiting access to D‐dimer testing for VTE in clinical 
= 5% at 1 year and 30% at 5 years situations with low yield:
• D‐dimer checked 1 month after discontinuation of anticoagulation
when prevalence of VTE is high 
 “high” or “likely” score calculated based on a clinical prediction rule 
• Meta‐analyses have shown that risk of recurrent VTE is higher in   (e.g. Wells’ or Geneva)
patients with positive D‐dimer (8.9% per year; 95% CI: 5.8‐11.9%)      
when the result is unlikely to be negative 
compared to  negative D‐dimer (3.5% per year; 95% CI: 2.7‐4.3%)
 Active malignancy, recent surgery, pregnancy, active inflammation, 
inpatients
Vehovsek et al. Ann Intern Med 2008;149:481‐492

D‐Dimer Testing with a Limited Lab Budget Practical Considerations for D‐Dimer Testing
• C‐PTP and Age‐adjusted thresholds  •  Data from clinical trials using one D‐dimer assay should not be 
 If offered, should be in association with clinical prediction rules and      extrapolated to another D‐dimer assay 
    D‐dimer assays tested for this purpose in the literature
• Name of assay, manufacturer’s recommended threshold value and  
  unit of measure should be available to clinicians ordering the test
• D‐dimer testing for prognosis 
 Primarily the role of the clinician to use within appropriate context • Do not recommend chasing a positive D‐dimer result. D‐dimer 
  testing helps to exclude VTE in the appropriate clinical context

Thank‐you
 Dr. Sarah Takach Lapner 
 Dr S. Bates, Dr. E Lang, Dr. S. Kahn, Dr. J Douketis, J. Julian, S. Parpia,         
Dr. P. Gross, Dr. J. Weitz, Dr. F. Spencer, Dr. AY Lee, Dr. M O’Donnell,          
Dr. MA Crowther, Dr. W Lim, Dr. S. Schulman, Dr. JS Ginsberg,                     
Dr. C. Kearon (SELECT Study Team)