Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FARMA03
FARMA03
FARMACOCINETICA
Farmacocinetica este partea farmacologiei care studiaza drumul parcurs de medicament in
organism. Cel mai ades, medicamentele se administreaza oral si actioneaza la locul dorit dar
actioneaza si in cu totul alte locuri.
Drumul parcurs are treietape:
1. Adsorbtia
2. Distribuita (medicamentul se distribuie in organism)
3. Eliminarea
Organismul este un compartiment mare, separat prin membrane in mai multe compartimente
mai mici.
La baza proceselor farmaceutice sta un mecanism prin care medicamentele traverseaza
membranele biologice. membranele sunt structuri bimoleculare lipidice.
Difuziunea este un proces pasiv, care se realizeaza fara conssum de energie. Medicamentul
trece pasiv de la o concentratie mai mare la o concentratie mai mica pana cand concentratiile din
compartimente se egalizeaza. Acest proces este cu atat mai intens cu cat molecula medicamentului
este mai liposolubila, membranele fiind structuri lipidice. Medicamentul liposolubil traverseaza mai
usor membrana. Medicamentul trebuie sa fie si un pic hidrosolubil. Daca este foarte liposolubil,
medicamentul intra in celula dar nu mai iese. Moleculele nepolare sunt liposolubile iar cele polare sunt
hidrosolubile.
Medicamentul disociaza in solutii. Prin disociere, o molecula nepolara se transforma in
compusi polari. Disocierea depinde de capacitatea de disociere (pKa al substantei) si de pH-ul
mediului. De exemplu, in cazul unei substante acide, avem:
AH A- + H+. In acest caz log ([AH]/[A-]) = pKa - pH.
Cand pKa al substantei este egal cu pH-ul mediului, exista o anumita concentratie a formei
disociate. Ea se modifica in functie de pH-ul mediului in care se dizolva:
Solutiile slab acide disociaza mult in mediu alcalin
Solutiile slab bazice disociaza mult in mediu acid
De exemplu, o substanta slab acida cu este acidul acetil-salicilic care are un pK a = 3,5, in
continutul gastric care este foarte acid (pH = 1-1,5) va fi nedisociata. Prin urmare, moleculele de acid
acetil-salicilic vor fi nepolare si vor traversa usor membranele biologice, trecand rapid in sange.
Sangele are un pH mult mai mare decat pH-ul gastric, fiind in jurul valorii de 7,3. Disocierea
substantei slab acide (acid acetil-salicilic) este foarte intensa in acest caz si deci in sange aceasta
substanta va fi dominant sub forma polara, neliposolubila.
Prin urmare, diferenta de pH dintre compartimentele organismului realizeaza o directionare a
medicamentului. Acidul acetil-salicilic trece usor in sange dar nu mai poate trece apoi in continutul
gastric. Astfel de directionari ale sensului de circulatie a medicamentului in orgs in functie de pH-ul
mediului au importanta in terapie. Exista situatii cand se modifica voit pH-ul unui compartiment
pentru a se directiona sensul unui medicament. In acest fel se modifica usor pH-ul urinar, grabindu-se
astfel eliminarea unor produse toxice: acidifierea urinei grabeste eliminarea substantelor slab alcaline
care nu se mai reabsorb ci se elimina. Se procedeaza invers pentru eliminarea substantelor usor acide.
Filtrarea reprezinta procesul prin care medicamentele strabat membranele biologice prin pori
aposi. Este tot un proces pasiv, care are loc conform gradientului de concentratie: de la o concentratie
mai mare spre o concentratie mai mica. Acest mecanism se aplica numai in cazul medicamentelor
hidrosolubile (polare).
Filtrarea depinde de numarul de pori aposi; o densitate mare de pori determina o filtrare mai
intensa. Filtrarea depinde si de dimensiunile moleculei de medicament si de dimendiunile porilor.
Majoritatea membranelor au pori mici. La nivelul endoteliului insa, membranele au pori mari si prin
urmare, moleculele cu dimensiuni mari trec din sange in organe.
Transportul activ este un proces care presupune existenta unui transportor care se cupleaza la
capatul extracelular al sau cu medicemntul, se formeaza un complex transportor-medicament care
traverseaza membrana. La suprafata interna a membranei, medicamentul se desface de transportor si
transportorul isi reia drumul.
Acest proces necesita consum energetic. Transportul se face contra gradientului de
concentratie: de la concentratie mica la concentratie mai mare. De asemenea, acest proces este
saturabil; exista o vitea maxima de transport care nu poate fi depasita. Aceasta viteza este in corelare
cu numarul de molecule de transportor.
Exista si un transportor care transporta de la concentratie mare al concentratie mai mica cu
consum energetic. Acest proces se numeste difuziune facilitata. D.p.d.v. al vitezei cu care moleculele
traverseaza membranele biologice in difuziunea facilitata, aceasta este mai mare decat in cazul
difuziunii pasive.
Pinocitoza este un proces care consta in formarea la suprafata celulei a unei vezicule care
inglobeaza medicamentul. Vezicula se internalizeaza iar in interiorul celulei ea elibereaza
emdicamentul. Acest proces este rar intalinit in organism.
Excretia urinara
Se face la nivelul uneia sau mai multor etape ale procesului de producere a urinii:
1. Filtrarea glomerulara
2. Reabsorbtia
3. Secretia (mai rar)
Filtrarea glomerulara
Majoritatea medicamentelor au molecule mici, care se filtreaza la nivel renal. Eliminarea lor
depinde deci de legarea lor de proteinele plasmatice. Medicamentele care se leaga in proportie mai
mare se filtreaza mai greu.
Reabsorbtia tubulara
Este un mecanism de traversare a unei membrane biologice. Procesul este cu atat mai intens cu
cat un medicament este mai liposolubil (nepolar) si cu ata mai redus cu cat medicamentul este mai
liposolubil (polar). Medicamentele liposolubile se elimina foarte mult prin urina. Medicamentele
liposolubile se elimina putin prin urina. De obicei, medicamentele liposolubile se leaga mult de
proteinele plasmatice si se elimina putin prin excretie.
Secretia tubulara
Eliminarea medicamentului este mai intensa in acest caz decat daca el s-ar elimina doar pe
baza filtrarii si reabsorbtiei.
Metabolizarea hepatica
In general, medicamentele se metabolizeaza in ficat. Unele medicamente sunt metabolizate de
enzimele sangvine, digestive chiar. Foarte rar medicamentele se metabolizeaza pana la CO 2 si H2O.
Adesea, metabolizarea este un proces care creste polaritatea moleculei si favorizeaza eliminarea
renala.
Metabolizarea are doua etape:
1. procesul de oxidare, reducere sau hidroliza
2. procesul de conjugare (rezultatul procesului anterior este conjugat). De exemplu
glucuronoconjugarea.
In cursul acestui proces de metabolizare rezulta o molecula careia ii scad proprietatile
biologice si chiar ii dispar. Uneori rezulta produsi cu aceeasi activiate biologica ca si produsul initial
dar care este mai polar si astfel se elimina mai repede. Alteori este posibil ca prin metabolizare sa
creasca activiatatea biologica a medicamentului (bioactivare). Exista situatii in care medicamentul este
inactiv. El devine activ in urma metabolizarii in organism. Acesta se numeste in general
promedicament. De exemplu:
fenocetina (fara efect ca atare) prin metabolizare devine paracetamol care este activ
prednisonul prin metabolizare devine hidrocortizon
cortizolul prin metabolizare devine hidrocortizon
anticanceroasele prin metabolizare devin hidrocotizon
Dintre enzimele care intervin in metabolizare, una des intalnita este citocromul B450 (un
complex enzimatic). Activarea acestui citocrom poate fi influentata de medicament: exista
medicamente care cresc activitatea citocromului B450 iar altele care ii scad activitatea. Medicamentele
care cresc activitatea citocromului cresc metabolizarea altor medicamente si le scad astfel eficacitatea.
Acest proces se numeste inductie enzimatica. De exemplu, fenobarbitalul (hipnotic, antiepileptic),
prin inductie enzimatica, creste capacitatea de metabolizare a altor medicamente (anticoagulante
orale ) si le scade eficacitatea.
Uneori metabolizarea este foarte intensa incat anumite medicamente sunt inactivate la prima
trecere prin ficat (fenomentul de prim pasaj hepatic). Acest fapt este important pentru medicamentele
administrate oral deoarece, de la nivel digesti ele iau calea venei porte si ajung in ficat. Daca ele sunt
inactivate aici, ele nu mai trec mai departe ssi din aceasta cauza ele trebuiesc administrate pe alta cale.
Daca unele medicamente sunt liposolubile ele se pot administra sublingual, transdermic sau i.v.
Parametri farmacocinetici
Eliminarea medicamentului
Viteza de eliminare a medicamentului este egala cu diferenta intre cantitatile de medicament
din organism masurate in diverse momente raportata la intervalul de timp la care s-a facut
masuratoarea.
v = (Q2 - Q1) / (t2 - t1) = Q / t = dQ /dt = K x Cp n , unde
K = constanta
Cp = concentratia plasmatica a medicamentului
n = ordinul ecuatiei = ordinul cinetic de eliminare a medicamentului.
Daca n = 0, mediamentul se elimina dupa o cinetica de ordinul 0, deci dQ / dt = K. In aceasta
cineticaa, cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp este constanta. De exemplu, alcoolul
etilic se elimina cu o viteza de 10 ml/h.
Daca n = 1, avem o cinetica de ordinul 1, in care dQ / dt = K Cp = K Q / V.
(dQ/dt) / Q = K/V = const. Prin urmare, in cinetica de ordinul I raportul intre cantitatea de
medicament eliminata in unitatea de timp si cantitatea totala de medicament se numeste proportie de
epurare si se exprima in procente. Digitoxina are proportia de epurare de 10%. Se elimina aceasta
cantitate de medicament din cantitatea totala de medicament din organism. Pe masura scaderii cantitaii
de medicament din organism scade si cantiatea de medicament eliminata. Medicamentul se elimina in
aceeiasi perioada de timp indiferent de doza administrata. Este mai comod sa calculam cand cantitatea
de medicament a ajuns la jumatate in organism (fata de cantitatea adminstrata inital).
Timpul de injumatatire este astfel timpul necesar unui medicament sa ajunga la jumatatea
cantitatii initiale, intr-un organism. Timpul de injumatatire la un medicament cu cinetica de ordinul 1
nu depinde de doza, ci este o constanta de substanta. Practic, un medicament de acest fel se elimina
complet din organism dupa o perioada de timp egala cu de 4 ori timpul de injumatatire (T1/2).