Artículos

SPAG5 como un biomarcador de pronóstico y la quimioterapia predictor

sensibilidad en el cáncer de mama: una retrospectiva, genómica integrada,

transcriptómica, y análisis de proteínas

Tarek MA Abdel-Fatah *, Devika Agarwal, Dong-Xu Liu, Roslin Russell, Oscar M Rueda, Karen Liu, Bing Xu, Paul M Moseley, Andrew R Green, Alan G Pockley, Robert C. Rees, Carlos

Caldas, Ian O Ellis , Graham R bola *, Stephen Chan YT *

Resumen
Fondo marcadores de proliferación y per fi les han sido recomendados para guiar la elección de los tratamientos sistémicos para el cáncer de mama. Sin embargo, el The Lancet Oncol 2016

mejor marcador molecular o de prueba para uso todavía no ha sido identificado fi. Hicimos este estudio para identificar los factores que impulsan la proliferación y sus Publicado En línea

características asociadas en cáncer de mama y evaluar su asociación con resultados clínicos y la respuesta a la quimioterapia. 13 de junio 2016

http://dx.doi.org/10.1016/

S1470-2045 (16) 00174-1 Ver Línea

/ Comentario
métodos Aplicamos un enfoque arti fi cial neuronal basada en red de datos de integración minera de datos de tres cohortes de pacientes con cáncer de mama (la
http://dx.doi.org/10.1016/
cohorte de descubrimiento Nottingham (n = 171), cohorte de Uppsala (n = 249), y Molecular Taxonomía de Cáncer de Mama Consorcio Internacional [METABRIC] S1470-2045 (16) 30092-4

cohorte; n = 1980). A continuación, identi fi cado los genes con la mayoría de los e ff efecto sobre otros genes en el mapa interactoma resultante. antígeno de esperma * Contribuido igualmente

asociada a 5 ( SPAG5) un lugar destacado en nuestro plano interactoma de la proliferación y optamos por sacarlo adelante en nuestro análisis sobre la base de su Departamento de Oncología Clínica,

papel fundamental en la función y regulación dinámica de husos mitóticos, la progresión mitótico y la segregación cromosómica fidelidad. Hemos investigado la Nottingham University Hospitals NHS Trust,

Nottingham, Reino Unido

relevancia de clinicopatológica SPAG5 de copias de genes aberraciones numéricas, la expresión del transcrito de ARNm, y la expresión de proteínas y se analizaron
las asociaciones de SPAG5 número de copias aberraciones, la expresión del transcrito, y la expresión de proteínas con c supervivencia del cáncer de
(PhD TMA Abdel-Fatah, PM
pecho-específico, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de recaída distante, respuesta patológica completa, y la carga del cáncer residual en la Moseley BSc, el profesor SYT

cohorte de descubrimiento Nottingham, Uppsala cohorte, cohorte METABRIC, una agrupado linfático sin tratar con ganglios negativos cohorte (n = 684), una cohorte Chan DM);

John van Geest Centro de Investigación del

multicéntrico combinada (n = 5439), el histórico cohorte Nottingham mama en estadio precoz del cáncer (Nottingham-HES; n = 1650), Nottingham etapa temprana de
Cáncer, Escuela de Ciencia y Tecnología de la
estrógeno cáncer de mama receptor negativo la quimioterapia adyuvante cohorte (Nottingham-receptor de estrógeno negativo-ACT; n = 697), el Nottingham
Universidad de Nottingham Trent, Campus

antraciclina cohorte neoadyuvante quimioterapia (Nottingham-Neoact; n = 200), la cohorte quimioterapia neoadyuvante MD Anderson taxano más antraciclina basado Clifton, Nottingham, Reino Unido

(MD Anderson-Neoact ; n = 508),y la multicéntrico fase 2 neoadyuvante cohorte clínica de prueba (fase 2 Neoact; NCT00455533; n = 253).
(D Agarwal MSc, PhD Profesor AG Pockley,

el profesor RC Rees PhD, profesor GR bola

de doctorado); Instituto Liggins,

Universidad de Auckland, Auckland,

Nueva Zelanda ( DX Liu PhD, K Liu MSc, B

Xu PhD); El Instituto de Genética y

Recomendaciones En la cohorte METABRIC, detectamos SPAG5 ganancia gen o catión amplificador en el locus Ch17q11.2 en 206 (10%) de 1980 pacientes en
Citología de la Universidad Normal del
general, 46 (19%) de 237 pacientes con un fenotipo PAM50-HER2, y 87 (18%) de 488 pacientes con PAM50-lumb fenotipo. el número de copias que conduce a la
Noreste, Changchun, China

aberración SPAG5 ganancia o catión amplificador y alto SPAG5

concentraciones de transcripción y proteínas SPAG5 se asociaron con una supervivencia más corta en general el cáncer de mama-específico (cohorte
METABRIC [copia número aberración]: hazard ratio [HR] 1 · 50, 95% CI 1 · 18-1 · 92, p = 0 · 00 010 ; METABRIC cohorte [transcripción]: 1 · 68, 1 · 40-2 · 01, p <0 ·
(DX Liu); Cancer Research UK, Instituto de
0001; y Nottingham-HES-cáncer de mama cohorte [proteína]: 1 · 68, 1 · 32-2 · 12, p <0 · 0001). En el análisis multivariable, alto SPAG5 la expresión del transcrito y
Investigación de Cambridge, Li Ka-Shing

de la proteína SPAG5 se asoció con la supervivencia fi c cáncer-específica reducida de mama a los 10 años en comparación con las concentraciones más bajas Centre, Cambridge, Reino Unido ( R Russell

(Uppsala: HR 1 · 62, 95% CI 1 · 03-2 · 53, p = 0 · 036; METABRIC: 1 · 27, 1 · 02-1 · 58, p = 0 · 034; sin tratar linfático ganglios negativos cohorte: 2 · 34, 1 · 24-4 · 42, PhD, OM Rueda PhD, Prof C Caldas FMedSci); y

la División de Cáncer y Células Madre de la

p = 0 · 0090; y Nottingham-HES: 1 · 73 , 1 · 23-2 · 46, p = 0 · 0020). En pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo con la expresión de
Facultad de Medicina de la Universidad de
proteínas de alta SPAG5, basada en antraciclinas quimioterapia adyuvante aumentó la supervivencia fi co cáncer-específica mama en general en comparación Nottingham y Nottingham University

con la de los pacientes que no recibieron quimioterapia (Nottingham-estrógenos cohorte negativo al receptor-ACT: HR 0 · 37, CI 95% 0 · 20-0 · 60, p = 0 · 0010). El Hospitals NHS Trust, Nottingham, Reino

análisis multivariable mostró alta SPAG5 concentraciones de transcripción que se asocian de forma independiente con la supervivencia libre de recaída más Unido

distante después de recibir taxano más quimioterapia neoadyuvante antraciclina (MD Anderson-Neoact: HR 0 · 68, 95% CI 0 · 48-0 · 97, p = 0 · 031). En el análisis
multivariable, tanto de alto SPAG5 concentraciones de transcripción y proteínas de alta SPAG5 fueron predictores independientes para una mayor proporción de
pacientes que lograron una respuesta patológica completa después de la quimioterapia de combinación citotóxica (MD Anderson-Neoact: OR 1 · 71, CI 95%, 1 · (PhD AR verde, el profesor Ellis IO

07-2 · 74, p = 0 · 024; Nottingham-ACT: 8 · 75, 2 · 42-31 · 62, p = 0 · 0010). FRCPath) Correspondencia: Prof. Stephen

YT Chan, Departamento de Oncología

Clínica, Nottingham University Hospitals

NHS Trust, Nottingham NG5 1PB, Reino

Unido

Interpretación SPAG5 es una novela ampli gen fi ed en Ch17q11.2 en cáncer de mama. La transcripción de proteínas y productos de
steve.chan@nuh.nhs.uk
SPAG5 son biomarcadores pronósticos y predictivos independientes que podrían tener utilidad clínica como biomarcadores para la combinación de quimioterapia
citotóxica sensibilidad, especialmente en negativo al receptor de estrógeno cáncer de mama.

Fondos Nottingham hospitales de caridad y de la Fundación John y Lucille van Geest.

www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 13 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1 1

 Artículos
La investigación en contexto
Pruebas antes de este estudio
Se realizaron búsquedas en PubMed con el término “biomarcadores de proliferación que
predicen la respuesta a la quimioterapia en el cáncer de mama” el 1 de mayo de 2012, para
examinar el estado de la literatura. Desde entonces, los avances en biología molecular han
generado una gran cantidad de datos, que luego se han utilizado para generar multigene pro fi
les para guiar el tratamiento de quimioterapia. Sin embargo, la mayoría de estos enfoques se
enfrentan a problemas comunes, tales como insu fi cientes suficientemente altos niveles de
evidencia, sobre fi tting de modelos computacionales de alto tasas de falso descubrimiento, y la
ausencia de mecanismos biológicos potenciales para apoyar su uso como predictores precisos
de la respuesta terapéutica. Como la mayor parte del poder pronóstico de estos ensayos
proviene de genes relacionados con la proliferación celular, un Consenso Internacional de
Expertos St. Gallen ha recomendado el uso de marcadores de proliferación o per fi les de la hora
de elegir los tratamientos sistémicos apropiados para el cáncer de mama. Sin embargo, el mejor
marcador molecular o de prueba para uso sigue siendo objeto de debate.
El valor añadido de este estudio
Se utilizó el análisis de redes neuronales artificiales para identificar SPAG5
como un potencial biomarcador pronóstico y predictivo en cáncer de mama y validado
en diez cohortes de cáncer de mama. Nuestros hallazgos sugieren que la amplificación
o ganancia de la SPAG5
locus en Ch17q11.2 ocurre en 10-19% de todos los cánceres de mama;
Introducción
Aproximadamente 1 · 68 millones de mujeres son diagnosticadas con cáncer
de mama en todo el mundo cada año, con más de 500 000 morir de la
enfermedad (aproximadamente 1.400 muertes por día). 1 A pesar de la
quimioterapia, ya sea solo o en combinación con otras terapias dirigidas,
siendo O ff Ered a aproximadamente el 60% de los pacientes con cáncer de
mama, 2
los resultados de un meta-análisis de 123 ensayos aleatorios que incluyen
más de 100 000 pacientes mostraron que la quimioterapia reduce currence
re y la mortalidad sólo 20-33%. 3 La entrega de correo ff medicina precisión
reflexivo para el cáncer de mama requiere el descubrimiento de nuevas
dianas terapéuticas en los subgrupos de cáncer de mama y mejoras en la
e fi cacia de tratamientos a través de identificación de biomarcadores fi de
estratificación que predicen la respuesta de un paciente individual a una
terapia particular. 4
A pesar de un consenso internacional de expertos St. Gallen 5
recomendado el uso de marcadores de proliferación y pro fi les para la
selección de los tratamientos sistémicos apropiados, continúa el debate
sobre qué marcador molecular o prueba es el mejor para usar.
El objetivo principal de este estudio fue identificar un biomarcador proliferación
que podría ser utilizado para estratificar resultados para los pacientes con cáncer
de mama. Hemos utilizado un algoritmo de red neuronal artificial fi 6 para identificar
un gen candidato proliferationrelated y se evaluó su asociación con las
características clínico-patológicas y los resultados en pacientes con cáncer de
mama.
2 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1
SPAG5 copias de genes aberraciones numéricas y su transcripción y proteínas se asocian
con un peor pronóstico clínico y características clínico-patológicas adversas; y que la alta
expresión de SPAG5 transcrito de ARNm y la proteína SPAG5 son predictores
independientes de respuesta a la quimioterapia basada en antraciclina a. A lo mejor de
nuestro conocimiento, este es el primer estudio multidimensional (es decir, uno que
implica variables que interactúan y parámetros tales como aberraciones de copias de
ADN de números, la transcripción de ARN, y la expresión de proteínas, así como las
variables clínicas, las variables de tratamiento, y el efecto sobre la supervivencia del
paciente ) que informe sobre la relevancia de clinicopatológica SPAG5 como marcador
predictivo en cáncer de mama.
Implicaciones de todas las pruebas disponibles
La transcripción de proteínas y productos de SPAG5 son biomarcadores pronósticos y
predictivos independientes que podrían tener utilidad clínica como biomarcadores para la
combinación de quimioterapia citotóxica sensibilidad, especialmente en negativo al receptor
de estrógeno cáncer de mama. Nuestros hallazgos tienen el potencial de introducir un
biomarcador predictivo preciso para la respuesta a la quimioterapia, lo que ayudaría a
adaptar los tratamientos a los pacientes individuales con cáncer de mama. Este trabajo
podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias para más e ff gestión y el tratamiento
del cáncer de mama caz.
métodos
Diseño del estudio y cohortes
Este estudio fue un, transcriptómica y análisis retrospectivo, integrada genómica
proteína hecho en diez cohortes internacionales de los pacientes con cáncer de
mama. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para
el exceso de tejido tumoral para ser utilizados en la investigación. El estudio fue
aprobado por las juntas de revisión institucional o comités de ética
independientes y los departamentos de investigación y las innovaciones en el
hospital todos los sitios participantes. Hemos seguido las recomendaciones de
informes de criterios de marcadores tumorales estudios de pronóstico
(comentario) 7
a través de este trabajo.
La cohorte descubrimiento Nottingham consistía en una serie de 171
pacientes con estadio I y II del cáncer de mama invasivo, que hemos descrito
anteriormente. 8 La mediana de seguimiento de esta cohorte fue de 180 meses
(IQR 143-194). Todos los 171 pacientes en estadio primario operable (I y II)
carcinomas de mama invasivo con un número relativamente pequeño tamaño
y bajo índice de pronóstico Nottingham tratado 1990-1996 en el Hospital de la
ciudad de Nottingham, Nottingham, Reino Unido. Los pacientes dentro del
grupo de buen pronóstico (Nottingham índice de pronóstico <3 · 4) no
recibieron terapia adyuvante sistémica. Posmenopáusica, el estrógeno
pacientes receptores positivos con Nottingham índice de pronóstico mayor que
3 · 4 eran o terapia hormonal ff Ered. La cohorte Uppsala incluyó 315 mujeres
con estadio temprano (estadios I y II) el cáncer de mama, que representa el
65% de

todos los cánceres de mama resecado en el condado de Uppsala, Suecia, entre
1987 y 1989. 9 La mediana de seguimiento fue de 126 meses (IQR 119-134). se
disponía de datos de expresión génica por sólo 249 pacientes; Sólo estos
pacientes fueron incluidos en nuestro estudio.
La Taxonomía molecular de la cohorte de Cáncer de Mama Consorcio
Internacional (METABRIC) fue un conjunto de 1980 pacientes con estadio
temprano (estadios I y II) cánceres de mama. La mediana de seguimiento fue
de 109 meses (IQR 62-155). 10 En esta cohorte, los pacientes con cáncer de
mama de receptor de estrógeno negativo y ganglios linfáticos positivos
recibieron quimioterapia adyuvante mientras que aquellos con cáncer de
mama con ganglios negativos receptor de estrógeno positivo y la linfa no lo
hizo. Además, ninguno de los pacientes con sobreexpresión de HER2
recibieron trastuzumab. Para crear una cohorte de pacientes con ganglios
linfáticos negativos de cáncer de mama no se trata, se agruparon los datos de
tres conjuntos de datos públicamente disponibles con un total de 684 pacientes
con estadio temprano (I etapa) del cáncer de mama (Wang y sus colegas, 11 n =
286; Desmedt y sus colegas, 12 n = 198; y Schmidt y sus colegas, 13 n = 200).
Estos pacientes no recibieron ninguna terapia sistémica adyuvante, y las
muestras representan la historia natural de la enfermedad en estos pacientes.
La mediana de seguimiento de cada cohorte se muestra en el apéndice (pp
1-3).
También hemos creado un gran conjunto de datos combinados de cáncer de mama,
la cohorte combinada multicéntrico, que incluyó 5439 pacientes
con cáncer de mama en estadio temprano (IA, IIA, y B) y se obtiene de 36
conjuntos de datos internacionales disponibles públicamente mediante el
uso de línea bc-GenExMiner versión 4.0. 14 Una lista de todos los conjuntos
de datos utilizados para crear la cohorte combinada multicéntrico se
muestra en el apéndice (pp 4-6).
El Nottingham histórica cohorte de cáncer de mama en estadio temprano
(Nottingham-HES) consistió en 1650 pacientes con cáncer de mama (edad
<71 años, etapa IA, IIA, o B) 15
cuyos tejidos fueron adecuados para la inmunohistoquímica. Esta
cohorte estaba compuesta por 1285 pacientes con receptores de
estrógenos positivos de cáncer de mama y 365 pacientes con
receptores negativos de cáncer de mama estrógeno. Estos
pacientes fueron diagnosticados y tratados de acuerdo con el
mismo protocolo entre 1986 y 1999 en el Hospital de la ciudad de
Nottingham, Nottingham, Reino Unido. Todos los pacientes fueron
sometidos a cirugía. Los pacientes con buen pronóstico
(Nottingham índice de pronóstico <3 · 4) no recibieron terapia
adyuvante sistémica. pacientes premenopáusicas con pronósticos
moderados o pobres fueron elegibles para el tratamiento de
quimioterapia con ciclofosfamida intravenosa, metotrexato y
fluorouracilo (ciclofosfamida 750 mg / m², metotrexato 50 mg / m², y
fluorouracilo 1 g / m² en el día 1 de un ciclo de 21 días ).
la quimioterapia recibida
con ciclofosfamida, metotrexato y uorouracilo fl. Los datos clínicos
se mantuvieron de forma prospectiva con
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Artículos
una mediana de seguimiento de 143 meses (IQR 114-174). 15
La mediana de seguimiento de los subgrupos de pronóstico individuales se
resume en el apéndice (pp 1-3). También se incluyeron cuatro cohortes de
pacientes para evaluar específicamente biomarcadores en el adyuvante y
la configuración de quimioterapia neoadyuvante. Se analizó una serie
consecutiva de 697 pacientes con estadio temprano (estadios IA, IIA, y b)
los cánceres de receptor de estrógeno negativo de mama que habían sido
diagnosticados y manejados en el Hospital de la ciudad de Nottingham
entre 1986 y 2007 (la mama negativo al receptor Nottingham etapa
temprana de estrógeno cáncer de la quimioterapia adyuvante cohorte [Nottingham
estrógenos receptornegative-ACT]). Esta serie incluye las pacientes de
receptor de estrógeno negativo de la cohorte de Nottingham-HES que
fueron administrados entre 1986 y 2000 y se trataron con o bien sin la
quimioterapia o la quimioterapia adyuvante (n = 332) y pacientes con
cáncer de mama en estadio temprano de receptor de estrógeno negativo
que eran gestionado desde 2001 y recibieron ningún quimioterapia o
intravenosa quimioterapia adyuvante basada en antraciclina (fluorouracilo
500-700 mg / m²,
epirubicina
75-100 mg / m², y ciclofosfamida 500-700 mg / m²; n = 365). dieciséis La
mediana de seguimiento de los subgrupos de tratamiento Erent di ff se
resume en el apéndice (pp 1-3). La base de antraciclina quimioterapia
neoadyuvante Nottingham (Nottingham-Neoact) cohorte constaba de Ver En línea de apéndice
biopsias y piezas quirúrgicas post-quimioterapia de 200 pacientes mujeres
con cáncer de mama primario localmente avanzado (estadio IIIA-C) que
habían sido tratados con quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas 17 en
el hospital de la ciudad de Nottingham entre 1996 y 2012. No hubo
superposición de los pacientes con HES-Nottingham. Todos los pacientes
recibieron seis ciclos de una terapia basada en antraciclina intravenosa
(fluorouracilo 500 mg / m², epirubicina 75-100 mg / m², y ciclofosfamida
500 mg / m² en el día 1 de un ciclo de 21 días) y 73 (37%) pacientes
también recibieron un taxano (paclitaxel por vía intravenosa 175 mg / m² o
docetaxel 75-100 mg / m²). Todos los pacientes se sometieron a
mastectomía o cirugía conservadora de la mama y la disección axilar,
seguida de radioterapia adyuvante. Los pacientes con receptores de
estrógenos positivos de cáncer de mama fueron o FF Ered 5 años de
terapia endocrina adyuvante. El tiempo medio de seguimiento fue de 67
meses (IQR 27-81). Se incluyeron 508 pacientes del taxano Universidad
de Texas MD Anderson Cancer Center, más anthracyclinebased
quimioterapia neoadyuvante (MD AndersonNeoACT) cohorte que se
seleccionaron para el cáncer de mama HER2-negativo recién
diagnosticado y el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante basada en
taxano secuencial y anthracyclinebased (seguido por terapia endocrina
adyuvante si receptor de estrógeno positivo). Las características de los
pacientes y los detalles de los fármacos, dosis y vías de administración
utilizadas han sido reportados previamente. 18
El tiempo medio de seguimiento fue de 38 meses (IQR 26-53). La fase 2 Neoact
cohorte de ensayo clínico fue de una, aleatorizado, abierto, multicéntrico, fase 2
del ensayo clínico (NCT00455533) en el que las mujeres con cáncer de mama
etapa temprana
3
 Artículos
Para el datos de la matriz de
oligonucleótidos ver http: //www.ncbi.nlm.
nih.gov/geo/query/acc.
cgi? acc = GSE8757
Para el Archivo Europeo Genotipo ver
http://www.ebi.ac.
uk / EGA / page.php
Para el la transcripción del ARNm
los datos de la cohorte de
descubrimiento Nottingham ver http: //
Para el www.ebi.ac.uk/miamexpress/ datos
de ARNm de transcripción para la cohorte
Uppsala ver http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
geo / consulta / acc.cgi? acc = GSE4922
Para el datos de ARNm de transcripción
para la cohorte METABRIC
ver https://www.ebi.ac.uk/ega/
Estudios / EGAS00000000082
4 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1
cáncer (T2-3, N0-3, M0, tamaño ≥2 tumor cm) recibieron regímenes de
quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclina (ciclofosfamida más
doxorrubicina, seguido por
ixabepilona o paclitaxel). Los pacientes recibieron cuatro ciclos de
doxorubicina (60 mg / m² por vía intravenosa) y ciclofosfamida (600 mg / m²
por vía intravenosa) cada 3 semanas, seguido de 1: 1 de asignación al azar a
cualquiera de ixabepilona (40 mg / m², 3-h de infusión) cada 3 semanas
durante cuatro ciclos o paclitaxel (80 mg / m², 1-h de infusión) por semana
durante 12 semanas). Todos los detalles del diseño del estudio y las
características de los pacientes se ha informado anteriormente. 19
De 295 pacientes incluidos en el ensayo, 253 pacientes tenían datos
disponibles sobre la expresión génica y la respuesta patológica completa y
fueron incluidos en nuestro estudio. Una cohorte de control consistió en 85
individuos de ascendencia europea para los que los tejidos no cancerosos
se genotipo y los valores de expresión génica de tejido normal estaban
disponibles a partir del estudio METABRIC. 10
procedimientos
Para identificar los factores que podrían impulsar la proliferación y sus
características asociadas en el cáncer de mama, se analizaron varios factores que
están directa e indirectamente relacionadas con la proliferación, lo que nos define
como cuestiones de clase clínica (grado histológico, índice mitótico; Ki67, TOP2A,
KIF2C,
y BIRC5 expresión; y la supervivencia a 5 años) mediante la aplicación de una
red neuronal artificial fi modellingbased enfoque de minería de datos. Hemos
aplicado este método a tres conjuntos de datos de expresión génica de la matriz
transcriptomic: el descubrimiento de Nottingham, Uppsala, y las cohortes
METABRIC. Se seleccionaron las redes neuronales arti fi ciales a la mía datos
de los conjuntos de datos clínicos porque estas redes han sido previamente
demostrado ser capaz de identificar biomarcadores que tienen una alta
sensibilidad y especificidad para las características clínicas y una excelente
validez. 6 Además, arti fi redes neuronales ciales, a diferencia convencional
estadístico
enfoques (tales como la agrupación jerárquica, análisis de componentes
principales, o la regresión lineal), no están limitados por la funcionalidad lineal;
esto proporciona una mejor representación de las características biológicas. Se
compararon las órdenes clasificados de genes producidos de esta manera la
mayoría de las preguntas de la clase clínica relacionados con la proliferación
dentro de un determinado conjunto de datos. Se han comparado los 200 mejores
clasificados genes para la predicción de cada cuestión de clase clínica, basado en
ruta promedio mínimo error cuadrático medio y puntos en común identi fi cados en
el nivel de la sonda. Entonces nos hicieron comparaciones adicionales por las
mismas cuestiones de clase clínica en los otros conjuntos de datos para
establecer una lista de consenso de sondas de genes a través de todas las
características y conjuntos de datos. Se seleccionaron las fuertes interacciones
100 integrados para la visualización en Cytoscape versión 3.1.1. 20 Otros detalles de
la enfoque de red neural artificial fi están en el apéndice (pp 7-10). antígeno de
esperma asociada a 5 ( SPAG5) un lugar destacado (es decir, tenía la más e ff ect
en otros genes) en el mapa interactome de la proliferación que fue producido por
nuestro análisis de red neural artificial fi. Teniendo en cuenta que SPAG5
tiene un papel fundamental en la función y regulación dinámica de husos
mitóticos y en la progresión mitótico y la segregación cromosómica delidad
fi, 21 que postula que SPAG5 podría ser una novela medición de la actividad
de proliferación y proporcionar un biomarcador para el cacia e fi de
terapias sistémicas en cáncer de mama, y ​por lo tanto se llevó SPAG5 Remitir
para todos los análisis posteriores. Porque Ki67 ha sido utilizado por
muchos investigadores como un marcador para la proliferación de la hora
de elegir los tratamientos sistémicos apropiados, lo usamos como un
control en nuestro estudio.
Se recuperaron los datos sobre número de copias aberraciones en el SPAG5
locus en el cromosoma 17q11.2 de alta resolución (<100 kb)
microarrays de oligonucleótidos (Nottingham cohorte descubrimiento; n
= 171), hibridación genómica comparativa (Nottingham descubrimiento
cohorte), y Genome-Wide SNP humano Matriz 6,0 plataforma (A ff
ymetrix, Santa Clara , CA, EE.UU.) pro fi ling (METABRIC cohorte), que
hemos descrito anteriormente. 8,10
Los datos de la matriz de oligonucleótidos se puede acceder en línea
(número serie adhesión GSE8757) y están disponibles los datos de SNP a
través del Archivo Genotipo europea (número de acceso
EGAS00000000082). Hicimos un análisis del número de copias aberración
adicional en nuestro control conjunto de 85 individuos de ascendencia
europea. 10
Se recuperaron y analizaron SPAG5 y Ki67 los datos de expresión de
ARNm en el descubrimiento Nottingham, Uppsala, y cohortes
METABRIC. Utilizamos Agilent arrays de expresión génica (Agilent,
Santa Clara, CA, EE.UU.) para la cohorte de descubrimiento
Nottingham (número de acceso E-TABM-576), A U133A ff ymetrix & B
chip de microarrays de genes pro fi ling para la cohorte de Uppsala
(serie número de acceso GSE4922), y matrices HumanHT-12 v3
Expresión BeadChip (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.) 10 para la cohorte
METABRIC (número de acceso EGAS00000000082). Además, hemos
recuperado SPAG5
y Ki67 los datos de expresión de ARNm de los tres conjuntos de datos
públicamente disponibles de ganglios negativos cáncer de mama linfático
en el que los pacientes no recibieron ninguna terapia sistémica adyuvante:
Wang y colegas 11
(Número de acceso GSE2034), DESMEDT y colegas 12
(Número de acceso GSE7390), y Schmidt y sus colegas 13 ( número
de acceso GSE11121). Para la cohorte combinada multicéntrico, los
detalles del procesamiento de datos de expresión génica, la
normalización, y
pruebas estadísticas se han descrito anteriormente. 14
En la cohorte combinada multicéntrico, los datos de expresión de genes
se convierten a una escala común (mediana igual a 0 y desviación
estándar igual a 1) para fusionar todos los datos de todos los estudios
incluidos y para crear cohortes combinadas (Apéndice P 8). 22 Nosotros
también descargaron los datos de expresión génica de la cohorte MD
Anderson-Neoact (número de acceso GSE25066) y la fase 2 Neoact
ensayo clínico (número de acceso GSE41998). En cada cohorte, se
utilizó la mediana como el cuto ff entre baja y alta expresión del gen (es
decir, alta expresión si> mediana o baja expresión si <mediana).
 Artículos

Hicimos inmunohistoquímica pro fi ling en el descubrimiento de
Nottingham, Nottingham-HES, Nottinghamoestrogen negativo al
receptor-ACT,
cohortes Neoact para SPAG5, Ki67, y otros parámetros biológicos (Apéndice
P 12). microarrays de tejido (apéndice pp 8-12) se utilizaron para la química
inmuno histo pro fi ling de SPAG5 en todas las cohortes excepto en
NottinghamNeoACT, para lo cual se utilizaron secciones de cara completa
recurrencia o recaída metástasis a distancia) a los 10 años; distante libre de
recaída de supervivencia (tiempo desde el diagnóstico de la aparición de
y Nottingham- recaídas metástasis a distancia) a los 10 años; respuesta patológica completa
(definida como la ausencia de cualquier carcinoma invasivo residual tanto en
el sitio primario y en los ganglios linfáticos axilares); y la carga del cáncer
residual (como se calcula con la calculadora de carga MD Anderson Cancer
Center de cáncer residual). Hemos estudiado los resultados ff Erent di en Para el Calculadora de carga MD

de biopsias de núcleo. En cada cohorte, se utilizó la mediana como el ff cuto cohortes Erent di ff, en función de los datos de configuración disponibles y Anderson Cancer Center de cáncer

residual ver http: // www3.

entre la expresión baja y alta en proteínas. paciente (la fi gura 1). Se investigó la asociación entre clinicopathological
mdanderson.org/app/medcalc/ index.cfm?
parámetros y características moleculares de pagename = jsconvert3

los resultados

SPAG5
Los resultados de interés fueron las asociaciones clinicopatológicas y biomarcadores con SPAG5; la expresión del transcrito en el Uppsala, METABRIC,
el cáncer de mama especí fi co de supervivencia (tiempo desde el diagnóstico hasta la multicéntrico combina, y las cohortes MD Anderson-Neoact.
muerte por cáncer de mama) a los 10 años; la supervivencia libre de enfermedad (tiempo Utilizamos la cohorte METABRIC para analizar las asociaciones
desde el diagnóstico hasta moleculares y con clinicopatológicas

UN

Nottingham descubrimiento cohorte Uppsala n = cohorte METABRIC n = Si no se trata linfático cohorte Multicéntrico cohorte combinada n = 5439 Nottingham histórica cohorte etapa
cohorte n = 171 249 1980 ganglios negativos n = 684 temprana (Nottingham-HES) n = 1650

• Wang et al; n = 286

• Desmedt et al; n = 198 • Receptor de estrógeno
positivo; n = 1285
• Schmidt et al; n = 200

• Receptor de estrógeno
negativo; n = 365

Datos: Datos: Datos: Datos: Datos: Datos:

• número de copias aberraciones • la expresión del transcrito • número de copias aberraciones • transcripción de expresión • transcripción de expresión • Expresión de proteínas
de ARNm de ARNm
• la expresión del transcrito de ARNm de ARNm • la expresión del transcrito de ARNm

• expresión de proteínas Resultado métrica:

Resultado métrica: Resultado métrica: Resultado métrica: Resultado métrica: • la supervivencia del cáncer de
mama-específico
Resultado métrica: • supervivencia del cáncer de • la supervivencia del cáncer de • la supervivencia del cáncer de • enfermedad
Supervivencia libre de
mama-específico mama-específico
• supervivencia del cáncer de mama-específico

mama-específico • enfermedad
Supervivencia libre de

• la supervivencia libre de recaída distante

Arti fi cial de análisis de red neural y la relevancia clinicopathological y pronóstico de SPAG5 número de copias aberraciones, SPAG5 la relevancia pronóstica de SPAG5 la expresión del transcrito de ARNm y la expresión de proteínas SPAG5
expresión del transcrito de ARNm, y la expresión de proteínas SPAG5

segundo

Nottingham etapa temprana de receptor de estrógeno basada en antraciclina Nottingham cohorte quimioterapia 2 neoadyuvante fase multicéntrico ensayo clínico cohorte taxano MD Anderson Cancer Center, más cohorte de
negativo quimioterapia adyuvante cohorte (Nottingham neoadyuvante (Nottingham-Neoact) n = 200 (fase 2 Neoact) n = 253 quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas (MD
receptores de estrógeno negativo-ACT) n = 697 Anderson-Neoact) n = 508

• Nottingham-HES receptores de estrógeno negativo

subcohort tratada antes de 2000; n = 332

• Nottingham etapa temprana de estrógeno receptor negativo

de la cohorte tratada después de 2000; 365

Datos: Datos: Datos: Datos:

• expresión de proteínas • expresión de proteínas • transcripción de expresión de ARNm • transcripción de expresión de ARNm

Resultado métrica: Resultado métrica: Resultado métrica: Resultado métrica:

• supervivencia del cáncer de mama-específico • respuesta patológica completa • respuesta patológica completa • respuesta patológica completa
• Supervivencia libre de enfermedad • carga del cáncer residual • la supervivencia libre de recaída distante

Figura 1: Diseño del estudio y cohortes de pacientes para evaluar la asociación entre SPAG5, características clinicopatológicas, y los resultados clínicos (A) y la asociación entre SPAG5 y el resultado clínico después de la quimioterapia (B)

www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1 5

 Artículos
SPAG5 copiar aberraciones numéricas. Las asociaciones entre la
expresión de proteínas SPAG5 y Clínico parámetros patológicos, así
como biomarcadores de pronóstico y los índices, fueron analizados en el
Nottingham-HES, Nottinghamoestrogen receptor-negativo-ACT,
y Nottingham-
cohortes Neoact.
Se exploró la asociación de SPAG5 la expresión del transcrito con la
supervivencia del cáncer de pecho-específica en la cohorte de
Para el índice de adyuvante-online descubrimiento Nottingham y validados nuestros hallazgos en la cohorte de
ver https: //www.adjuvantonline.
Uppsala, cohorte METABRIC, y el no tratado linfático ganglios negativos
com /
cohorte de Desmedt y colegas. Hemos probado las asociaciones entre la
supervivencia y el cáncer de mama fi ca especí SPAG5 número de copias
aberraciones en la cohorte METABRIC y expresión de proteínas SPAG5 en
el descubrimiento Nottingham, Nottingham-HES, y Nottinghamoestrogen
cohortes receptor-negativo-ACT. Examinamos las asociaciones de SPAG5 la
expresión del transcrito con la supervivencia libre de enfermedad en las
cohortes de ganglios linfáticos negativos sin tratar (Wang y Desmedt y
cohortes), el multicéntrico combinado cohorte, y la cohorte
Nottingham-Neoact. Evaluamos el e ff ect de SPAG5 la expresión del transcrito no) y SPAG5 ( alto o bajo). los SPAG5 * término de interacción
en la supervivencia libre de recaída distante en los ganglios no tratada
cohortes con ganglios negativos (Schmidt y DESMEDT cohortes). Por otra
parte, para poner a prueba SPAG5 transcripción de expresión como un
biomarcador predictivo de los resultados después de la quimioterapia
neoadyuvante combinación citotóxica, se determinó su asociación con la
supervivencia libre de recaída distante en la cohorte MD Anderson-Neoact.
para evaluar proteína SPAG5 y la expresión del transcrito como un
biomarcador predictivo de la respuesta a la quimioterapia de combinación
citotóxica, se analizó la asociación con la respuesta patológica completa en
el NottinghamNeoACT, MD Anderson-Neoact, y cohortes ensayo clínico de
fase 2 Neoact. Se analizó la relación con la carga cáncer residual 23 en la fase
2 Neoact cohorte del ensayo clínico. En la cohorte de control de 85 individuos
de ascendencia europea, la prueba de aberraciones número de copias y la
expresión de ARNm. El grupo de control no se evaluó a los efectos oportunos
clínicos.
análisis estadístico
TMAA-F y PSG, que fueron cegados a los datos clínicos, hicieron los análisis
estadísticos con Dell-STATISTICA versión 13 y SPSS versión 17. Se utilizó la
prueba de χ² para evaluar asociaciones entre variables categóricas, y se fi tted un
modelo multivariable de Cox a todos los datos del tiempo transcurrido hasta el
evento (es decir, aquellos con la supervivencia como criterio de valoración). Se
calcularon los datos de supervivencia para el período de estudio general en lugar de
en un punto de tiempo específico. La odds ratio (OR) y los IC del 95% se calcularon
con el software SPSS. Los parámetros clinicopathological y carac- terísticas
molecular incluidos en el análisis multivariable fueron el tamaño del tumor, la edad al
momento del diagnóstico,
ganglios estado del nodo, el grado histológico, estado
de la menopausia, TP53 mutación, clases PAM50 sub (luma, lumb,
HER2, basal, y normal), 24 HER2
ampli fi cación o sobreexpresión, la progesterona y
6 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1
los receptores de estrógenos, Ki67 expresión, clusters integradores
(IntClust), BCL2 estado y TOP2A estado. Los siguientes índices
moleculares que predicen la respuesta a la quimioterapia se incluyeron
en un análisis multivariable: Clase de carga del cáncer residual RCB-0 y
RCB-I, 23
la genómica predictor sensibilidad quimioterapia, 18 la genómico excelente
predictor respuesta patológica, 18 el índice de grado genómico de 96 genes, 25
la diagonal análisis de discriminación lineal de la firma 30-gen, 26 el índice de
adyuvante-línea,
el 76-gen pronóstico firma, 12 American Joint Committee
clínica en el escenario del Cáncer (AJCC), Nottingham índice
pronóstico y subclases PAM50. 24
también se incluyeron El tratamiento con la terapia hormonal y la
quimioterapia, y el tipo de terapia. Los términos de interacción entre SPAG5
expresión y el estado tanto de la terapia hormonal ( SPAG5 * terapia
hormonal) y quimioterapia ( SPAG5 * quimioterapia) se incluyeron en
el análisis multivariable. los SPAG5 * término de interacción terapia
hormonal se define como la interacción entre la terapia hormonal (sí o
quimioterapia se define como la interacción entre la quimioterapia (sí
o no) y
SPAG5 ( alto o bajo). Todas las pruebas fueron de dos caras con un IC del 95% y
que consideran un valor de p inferior a 0 · 05 como estadísticamente signi fi cativa.
Aplicamos múltiples pruebas de corrección a todos los valores de p mediante el
método de Bonferroni. La gama de correcciones fue 5-48 803 a través de la Erent
di ff análisis. Se evaluó la significación de cualquier correlación entre el número de
copias aberraciones y la expresión aberrante de genes con la prueba de la
tendencia de la Jonckheere. Se utilizó Pearson coeficientes de correlación Coe FFI
para evaluar la asociación entre la expresión de ARNm de valores de intensidad de
registro y expresión de la proteína (puntuación H) para establecer si la expresión
de ARNm se correlacionó con las concentraciones de proteína (apéndice pp 8-9).
Hicimos los cálculos de potencia retrospectivos para el arti fi cial modelo de
red neuronal mediante el uso de un modelo de regresión logística de potencia (de
los cuales arti fi ciales redes neuronales son una extensión con un poder más
grande) con el software de G * Potencia 3.1.9. 27 Para establecer tamaño de la
muestra, elegimos una α de 0 · 050, una potencia de 0 · 80, un tamaño e ff ect
que conduce a un odds ratio de 1 · 72, y prueba de dos colas para las preguntas
o clases binarios (por ejemplo, baja vs alta expresión). Basándose en los
supuestos del modelo de potencia, el tamaño deseado de la muestra fue de 88
(44 en cada clase baja y alta). Se utilizó una estrategia de validación cruzada de
Monte Carlo para evitar falsa descubrimiento y más de fi tting, y para aumentar la
potencia del algoritmo utilizado (apéndice p 7). Con el fi tting fue impedido por la
prueba varias veces en un conjunto de datos sin ser visto y parando en
consecuencia. Falso descubrimiento se redujo aún más en este estudio mediante
el análisis paralelo de varios preguntas en varios conjuntos de datos. Cada
análisis separado reduce la probabilidad de que un gen podría ser descubierto
por casualidad al azar, y sin embargo todavía ser un resultado común a través de
múltiples análisis de conjuntos de datos separados. La probabilidad de los 30
mejores genes que ocurren comúnmente en la parte superior 200 de toda la
expresión

matriz para las tres cohortes utilizados para el análisis de red neural artificial fi
durante un mínimo de cuatro factores proliferationrelated era 1 · 43 × 10 - ³¹
(apéndice p 7). Se realizó un análisis de potencia retrospectiva para establecer la
con fi anza en la relación calculada de riesgo (HR) y el valor p asociado para la
supervivencia a 10 años (todos los análisis de eventos en tiempo-a-) y
determinar la aplicabilidad de los resultados sería la de una población mundial .
Se calculó el poder estadístico del estudio con el software de la versión 13
PASS.
Papel de la fuente de financiación
El patrocinador del estudio no tenía ningún papel en el diseño del estudio, la recogida
de datos, análisis de datos, interpretación de datos, o la redacción del informe. El
autor correspondiente tenido pleno acceso a todos los datos en el estudio y tenía la
responsabilidad fi nal de la decisión de presentar para su publicación.
resultados
La Figura 1 y el apéndice (pp 1-3) mostrar resúmenes del diseño del estudio y
cohortes de pacientes incluidos en este estudio. Nuestra arti fi cial análisis de
redes neuronales en el descubrimiento Nottingham, cohortes Uppsala, y
METABRIC identi fi ed los 200 mejores genes clasificados que predicen la
mayoría de las características relacionadas con la proliferación en el cáncer de
mama (apéndice pp 13-27). Hemos elegido para investigar más a fondo SPAG5 porque
respuesta a la quimioterapia neoadyuvante: Clase de carga del cáncer
era entre las 30 sondas de genes comunes que son predictivos en la mayoría de
características de proliferación y conjuntos de datos, y porque tenía la más e ff
ect en otros genes en los mapas interactome resultantes (apéndice pp 25-27).
Además, el SPAG5 transcripción ha sido informado de que uno de los pocos
genes asociados con un mal pronóstico en receptores positivos de cáncer de
mama estrógeno. 28
Ganancia o catión amplificador en el SPAG5 locus se produjo en 26
(15%) de 171 pacientes en la cohorte de descubrimiento Nottingham y 206
(10%) de 1980 pacientes en la cohorte METABRIC. SPAG5 ganancia o fi la Nottingham-HES cohorte, 272 (20%) de 1368 pacientes con datos de
amplificación fue más común en alto grado histológico (grado 3) cáncer de
mama (127 [14%] de 925 pacientes con cáncer de mama de alto grado)
que en bajo o intermedio (grado 1 y 2) el cáncer de mama de grado (66 [7
%] de 943 pacientes con 2) y en PAM50-HER2 (46 [19%] de 237 casos
PAM50-HER2 en METABRIC) y PAM50-lumb (87 [18%] de 488 casos
PAM50-lumb grado 1 o en METABRIC) el cáncer de mama que en otros
subtipos. SPAG5 el número de copias aberraciones y SPAG5 la expresión
del transcrito se correlacionó fuertemente (descubrimiento Nottingham:
correlación de Spearman r = 0 · 81, ajustado-Bonferroni p = 0 · 010;
correlación de Spearman: METABRIC r = 0 · 87; p <0 Bonferroni ajustados · detectó la expresión de proteínas de alta SPAG5 en 50 (25%) de 200
0001). Los pacientes con cáncer de mama estrógeno receptor negativo y
receptor de estrógeno positivo tuvieron mayor
SPAG5 expresión de la transcripción que hizo individuos sanos en nuestra
cohorte de 85 individuos sanos de ascendencia europea (METABRIC receptor
de estrógeno positivo: r = 0 · 19, ajustado-Bonferroni p <0 · 0001; METABRIC
receptor negativo de estrógenos: r = 0 · 37, p <0 Bonferroni ajustados · 0001).
Sin embargo, en la cohorte METABRIC, la cantidad de SPAG5
transcripción fue mayor en receptor de estrógeno negativo
www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1
Artículos
enfermedad que en la enfermedad del receptor de estrógeno positivo ( r = 0 ·
18; p <0 Bonferroni ajustados · 0001). Por otra parte, en la cohorte
METABRIC, la PAM50-Lumb, PAM50-basales y PAM50-HER2 subclases de
cáncer de mama tenían más
SPAG5 transcripción que hizo PAM50 normal-como,
enfermedad PAM50-luma, y ​el tejido normal, (todo Bonferroniadjusted p <0 · 0001 en
ambos tipos de cáncer de los receptores-negativas positivas para el receptor de
estrógeno y de estrógeno; apéndice p 28). Como una variable continua y categórica,
en comparación con baja SPAG5 transcripción de expresión, de alta SPAG5
la expresión del transcrito se asoció con alto grado (grado 3), TP53 mutación
y HER2 ganancia o amplificación fi (METABRIC cohorte; apéndice
pp 29-32). En la cohorte METABRIC,
diez novela pronóstico
subgrupos biológicos han sido fi previamente identificados por la agrupación
conjunta de número de copia aberración y datos de expresión génica (clusters
integradoras [IntClust]). 10 En nuestro estudio, SPAG5 ganar o ampli fi cación se
asoció con IntClust 1, 5, y 6 (todos p <0 · 0001), mientras que alta SPAG5
la expresión del transcrito se asoció con IntClust 1, 5,
9, y 10 (pp apéndice 29-32). Además, alto
SPAG5 la expresión del transcrito se asoció con valores de otros
parámetros moleculares e índices que predicen mayor probabilidad de
residual RCB-0 y RCB-I, 23 genómico predictor sensibilidad
quimioterapia, 18 genómico excelente predictor respuesta patológica, 18 96-gen
índice grado genómico, 25 diagonal análisis de discriminación lineal de la
firma 30-gen, 26 y PAM50-HER2 y PAM50-Basal 24 ( todos p <0 · 0001; p
apéndice 33). Además, en la cohorte de descubrimiento Nottingham
SPAG5 la expresión del transcrito y expresión de proteínas SPAG5 fueron
fuertemente correlacionados (correlación de Pearson
r = 0 · 75, p Bonferroni ajustados = 0 · 001). En el
inmunohistoquímica disponible mostraba una expresión de alto
SPAG5 proteína (puntuación H ≥10), que se asocia con fenotipos
agresivos, incluyendo la sobreexpresión de HER2 (p = 0 · 030), una
ausencia de la hormona la expresión del receptor, y TP53 mutación
(apéndice pp 34-37). En el Nottingham estrógeno cohorte
receptor-negativo-ACT, la expresión de proteínas de alta SPAG5
ocurrió en 355 (51%) de 697 pacientes y se asoció con la invasión
linfovascular, de alto grado, y la expresión de alto Ki67 (todos p <0 ·
0001; apéndice pp 38 -41). En la cohorte de Nottingham-Neoact, se
biopsias de núcleo antes de la quimioterapia y se asoció con alto
grado, tipos receptor-negativo y HER2-negativo estrógeno fenotipos,
y TP53 mutación
(Todos p ajustado-Bonferonni <0 · 0001). Ninguno SPAG5
transcripción ni expresión de la proteína se asoció con la etapa de ganglios linfáticos
o de la etapa clínica de la enfermedad en cualquiera de las cohortes analizadas
(apéndice pp 29-41). En la cohorte METABRIC, SPAG5 ganancia o ampli fi cación se
asoció con la supervivencia fi c cáncer especí mama en general más corto que para
el normal SPAG5 o el número de copias
7
 Artículos

SPAG5 pérdida en todos los pacientes y en el subgrupo positivo para
receptores de estrógeno, pero no en el receptor de estrógeno negativo
subgrupo (fi gura 2A-C). Como una variable continua, de alta SPAG5 transcripción
especí mama en general más corto que fue baja
de expresión se asoció con la supervivencia del cáncer fi ca especí mama
en general más corto que fue baja SPAG5 la expresión del transcrito
(METABRIC cohorte: HR 1 · 89, 1 · 55-2 · 31, p <0 · 0001; Nottingham
descubrimiento cohorte: HR 1 · 50, 95% CI 0 · 98-2 · 32, p = 0 · 065 ;
Uppsala cohorte: 1 · 99, 1 · 44-2 · 76,
p <0 · 0001). Además, como una variable categórica, alto
SPAG5 transcripción de expresión se asoció con la supervivencia del cáncer fi ca
SPAG5 la expresión del transcrito en la cohorte METABRIC (figura 2D fi) y
la cohorte de Uppsala (HR 1 · 98, CI 95% 29-3 · 04; p = 0 · 0020; apéndice
p 42). En la cohorte METABRIC, alta SPAG5 transcripción de expresión se
asocia con una supervivencia del cáncer fi ca especí mama en general
más corto que fue baja SPAG5 transcrito en el estrógeno

UN Todos los pacientes (n = 1.980) SPAG5 número de copias re Todos los pacientes (n = 1.980 *) SPAG5 transcripción de GRAMO
aberraciones expresión

supervivencia libre de enfermedad (%) Breast

100
cnacer especí supervivencia fi c (%)

80
60

40
HR 1 · CI 68, 95% 1 · 40-2 · 01, p <0 · 0001 HR 1 · 31, 95% CI 1 · 08-1 · 58, p = 0 · 0070

20 Ganancia (n = 206; eventos = 77; 10%) Neutral o Alto SPAG5 transcripción (n = 970; eventos = 313) Low SPAG5 transcripción Alto SPAG5 transcripción (n = 143; eventos = 63) Low SPAG5

pérdida (n = 1774; eventos = 484) (n = 980; eventos = 191) transcripción (n = 143; eventos = 44)

0
0 60 120 180 240 0 50 100 150 200 250 300 0 50 100 150 200
Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo

Ganancia y 206 141 75 41 6 Bajo SPAG5 980 970 627 138 28 57 11 Bajo SPAG5 143 89 29 2 00

pérdida de ampli fi Alto SPAG5 620 345 342 123 28 Alto SPAG5 143 74 28 4

cación y neutral 1174 1342 869 470 153

segundo
receptor de estrógeno positivo (n = 1.498)
receptor de estrógeno positivo (n = 1.498) H Schmidt cohorte (n = 200)
286) cohortes ganglios negativos no tratados
100
De mama El cáncer especí supervivencia fi c (%)

supervivencia libre de recaída distante (%)

60
80

40
50, 95% CI 1 · 18-1 · 92, p = 0 · 00 010
HR 1 · 55, 95% CI 1 · 18-2 · 04, p = 0 · 00 020 HR 1 · CI 53, 95% 1 · 24-1 · 90, p <0 · 0001 38, 95% CI 1 · 12-1 · 70, p = 0 · 0030
20 transcripción (n = 100; eventos = 14) de recursos humanos 1 ·
Ganancia (n = 165; eventos = 58; 11%) Neutral o Alto SPAG5 transcripción (n = 658; eventos = 187) Low SPAG5 Alto SPAG5 transcripción (n = 100; eventos = 32) Low SPAG5

pérdida (n = 1333; eventos = 322) transcripción (n = 840; eventos = 152)

0
0 60 120 180 240 0 50 100 150 200 250 300 0 50 100 150 200 250

Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo

Ganancia y 165 124 67 35 6 Bajo SPAG5 840 658 550 299 248 118 26 55 11 Bajo SPAG5 100 67 32 88 1 00

pérdida de ampli fi Alto SPAG5 451 88 18 Alto SPAG5 100 58 28 2

cación y neutral 1333 1064 672 355 111

do negativo receptor de estrógeno (n = 439) FE negativo receptor de estrógeno (n = 439) yo Desmedt cohorte (n = 198) Wang cohorte (n =

100
De mama El cáncer especí supervivencia fi c (%)

De mama El cáncer especí supervivencia fi c (%)

60
80

40
HR 1 · 58, 95% CI 0 · 97-2 · 56, p = 0 · 065 HR 1 · HR 1 · 34, 95% CI 0 · 94 a 1,93, p = 0 · 11 99, 95% CI 1 · 67-5 · 34, p <0 · 0001
transcripción (n = 99; eventos = 16) de recursos humanos 2 ·
20
Ganancia (n = 37; eventos = 18; 8%) Neutral o Alto SPAG5 transcripción (n = 311; eventos = 125) Low SPAG5 Alto SPAG5 transcripción (n = 99; eventos = 40) Low SPAG5

pérdida (n = 402; eventos = 157) transcripción (n = 128; eventos = 39)

0
0 60 120 180 240 0 50 100 150 200 250 300 0 50 100 150 200 250 300
Seguimiento (meses) Seguimiento (meses) Seguimiento (meses)
Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo

Ganancia y 37 15 8 6 0 Bajo SPAG5 128 70 42 19 2 02 00 Bajo SPAG5 99 88 73 38 67 00

pérdida de ampli fi Alto SPAG5 311 169 95 35 10 Alto SPAG5 99 80 52 26 11

cación y neutral 402 246 172 104 38

Figura 2: El resultado clínico de SPAG5 ganancia o ampli fi cación y la expresión del transcrito en el METABRIC y cohortes con ganglios linfáticos negativos no tratados
Kaplan-Meier para la supervivencia del cáncer fi co-específico de mama en la cohorte METABRIC estratificación por ed SPAG5 ganancia o catión amplificador en todos los pacientes (A), en los pacientes receptores positivos de estrógeno (B), y estrógeno pacientes con receptores

negativo (C); y estratificación ed por SPAG5 transcripción de expresión en todos los pacientes (D), en el estrógeno pacientes receptores positivos (E), y pacientes con receptores de estrógenos negativos (F) en la cohorte METABRIC (43 pacientes en METABRIC tenían receptores de

estrógenos desconocido). Asociación entre SPAG5 la expresión del transcrito y el resultado clínico en cohortes ganglios linfáticos negativos sin tratar (G-F). Las curvas de Kaplan-Meier estratificación ed por SPAG5 transcripción de expresión para la supervivencia libre de enfermedad en

la cohorte Wang 12 ( G), distante supervivencia libre de recaída en la cohorte Schmidt 14 ( H) y de mama fi co supervivencia del cáncer-específica en la cohorte Desmedt 13 ( YO). METABRIC = Molecular Taxonomía de Cáncer de Mama Consorcio Internacional. HR = relación de riesgo. * Sólo

1.950 pacientes en METABRIC tenían datos de expresión génica disponibles.

8 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1


receptor positivo de subgrupos, pero no en el (2E fi gura, F) subgrupo negativo al
receptor de estrógenos. Además, en el cáncer de bajo riesgo de mama; muestras
(n = 658 Nottingham índice de pronóstico <3 · 4), los ganglios linfáticos negativos
de cáncer de mama (n = 914), y el nodo positivo de cáncer de mama linfático (n =
936) en el METABRIC cohorte, de alta SPAG5 transcripción de expresión se asocia pronóstico y los índices (tabla 1).
con una supervivencia del cáncer fi ca especí mama en general más corto que fue
baja SPAG5 la expresión del transcrito (apéndice p 42).
La cohorte Uppsala, con 249 casos (incluyendo 124 con alta SPAG5 la expresión
del transcrito), tiene un poder retrospectivo de 83% para detectar una HR de 1 · 98,
cuando la supervivencia fi c cáncer-específica de mama de 10 años es del 53%
para alta SPAG5 y 71% para bajo SPAG5 transcripción de expresión, con un valor de retrospectiva, la multicéntrico de cohorte combinada (5439 pacientes, incluyendo
p inferior a 0 · 05. Del mismo modo para el análisis de la expresión de transcripción
en la cohorte METABRIC, un modelo de potencia utilizando una prueba de dos
caras log-rank con un tamaño de la muestra total de 1950 casos con datos de
expresión de genes disponible (incluyendo 970 con alto SPAG5 la expresión del
transcrito) logra una retrospectiva potencia de al menos 99 · 9% para detectar una
HR de 1 · 68, cuando el cáncer-específica supervivencia de mama a los 10 años
fue del 78% para alta SPAG5 y 66% para bajo SPAG5, con un valor de p inferior a 0
· 0001.
En las cohortes de ganglios linfáticos negativos sin tratar, de alta
SPAG5 la expresión del transcrito se asoció con más corta supervivencia libre de
enfermedad, la supervivencia libre de recaída distante, y la supervivencia fi c
cáncer-específica de mama en general que fue baja
SPAG5 expresión de la transcripción (cifra 2G-I). En las cohortes de cáncer de
mama con ganglios negativos ganglios no tratado comparando mayor a menor SPAG5
la expresión del transcrito, el poder retrospectivo fue del 82% para detectar una HR
de 1 · 3 para la supervivencia libre de enfermedad de 10 años en la cohorte Wang,
84% para detectar una HR de 1 · 4 para 10-años distante supervivencia libre de
recaída en la cohorte de Schmidt, y 98% para detectar una HR de 1 · 99 para la
supervivencia fi c cáncer-específica de mama de 10 años en la cohorte Desmedt,
con valores de p de menos de 0 · 050 para todos. En la cohorte de Uppsala, el
análisis de regresión de Cox multivariable mostró que el alto SPAG5 la expresión del
transcrito ( vs la expresión del transcrito bajo) y estado de los ganglios linfáticos
positivos ( vs negativo) se asociaron de forma independiente con la supervivencia fi c
cáncer-específica de mama más corto (tabla 1). Del mismo modo, en la cohorte
METABRIC, un modelo de regresión de Cox multivariable mostró que el alto SPAG5 la expresión de proteína SPAG5 en el subgrupo positivo para receptores de
expresión del transcrito se asoció independientemente con la supervivencia fi c
cáncer-específica de mama más corto que fue baja SPAG5 la expresión del
transcrito (tabla 1). Los ganglios estado del nodo, el grado histológico, tamaño del
tumor, la edad al momento del diagnóstico, el estado de HER2, y el estado del
receptor de progesterona también se asociaron de forma independiente con la
supervivencia del cáncer de pecho-específica en la cohorte METABRIC (tabla 1).
Además, los modelos de regresión de Cox de variables múltiples separadas en la
cohorte METABRIC mostraron que alto SPAG5 la expresión del transcrito se asoció
con el resultado clínico independientemente de ambas subclases de pronóstico
PAM50 y IntClust, aunque en estas subclases modelos PAM50, la terapia hormonal,
quimioterapia, y también fueron IntClust
asociado independientemente con el resultado clínico (tabla 1).
www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1
Artículos
En la linfa no tratada con ganglios negativos cohorte Desmedt, alto SPAG5
transcripción de expresión se asoció con la supervivencia más corta fi co
cáncer de mama que era específica baja expresión de la transcripción
después del ajuste de los receptores de estrógenos y tres firmas de
En la cohorte combinada multicéntrico, de alta SPAG5
transcripción de expresión se asoció con la supervivencia libre de enfermedad
más corto que fue baja SPAG5 la expresión del transcrito en todos los pacientes y
en el nodo negativo linfa, ganglios linfáticos positivos, y los subgrupos de cáncer
de mama positivas para el receptor de estrógeno, pero no en el estrógeno
subgrupo receptornegative (apéndice p 43). En un cálculo del poder
2711 con alto SPAG5 la expresión del transcrito) tenía al menos 99 · potencia 9%
para detectar una HR de 1 · 32 para la supervivencia libre de enfermedad, con un
valor de p de menos de 0 · 0010. En la cohorte combinada multicéntrico, modelos
de regresión de Cox múltiples variables que mostraron alta SPAG5 transcripción
de expresión es un factor independiente para la supervivencia libre de
enfermedad más corta después de controlar el índice de pronóstico Nottingham ( vs
bajo SPAG5 la expresión del transcrito: HR 1 · 19, 95% CI 1 · 09-1 · 30, p = 0 ·
00020), el índice adjuvantonline (1 · 18, 1 · 03-1 · 35, p = 0 · 017), y la firma
gen-72 proliferación 29 ( 1 · 18, 1 · 10-1 · 27, p <0 · 0001). El análisis univariante
mostró que el alto Ki67 transcripción de expresión también se asoció con una
supervivencia libre de enfermedad más corto que fue baja Ki67 expresión en esta
cohorte (HR 1 · 21, 95% CI 1 · 15-1 · 27, p <0 · 0001). Sin embargo, los modelos
de regresión multivariable de Cox mostraron que Ki67
la expresión del transcrito no fue un factor pronóstico independiente de
supervivencia libre de enfermedad después de controlar el índice de pronóstico
Nottingham (1 · 09, 1 · 00-1 · 20, p = 0 · 060) y el índice de adyuvante-online (0
· 93, 0 · 83-1 · 05, p = 0 · 26). la expresión de proteínas de alta SPAG5 se
asoció con más corta supervivencia fi c cáncer-específica de mama en general
que era baja expresión de proteína SPAG5 (Nottingham descubrimiento: HR 1 ·
06, CI 95% 1 · 02-1 · 09, p = 0 · 0010; NottinghamHES: 1 · 68, 1 · 32-2 · 12, p
<0 · 0001; fi gura 3A). proteína de alta SPAG5 también se asoció con más
corta supervivencia fi c cáncer-específica de mama en general que era baja
estrógeno, pero no en el subgrupo de receptor de estrógeno negativo de la
cohorte Nottingham-HES (fi 3B figura, 3C ). En el bajo riesgo,
linfático ganglios negativos, y la linfa
subgrupos con ganglios positivos en la cohorte de Nottingham-HES, la expresión
de proteínas de alta SPAG5 se asoció con más corta supervivencia fi c
cáncer-específica de mama en general que era expresión SPAG5 baja (apéndice p
44). La cohorte descubrimiento Nottingham (128 pacientes, incluyendo 24 con alta
proteína SPAG5) tenía un poder retrospectivo de 80% para detectar una HR de 1 ·
10 con un valor p de menos de 0 · 05, cuando el cáncer-específica supervivencia
de mama en la alta subgrupo SPAG5 a los 10 años es del 60%. La cohorte de
Nottingham-HES tenía 99% de potencia para detectar un HR de 1 · 68 y un fi co
supervivencia del cáncer de mama especí-10-años del 63% en todos los pacientes
con un valor de p inferior a 0 · 05 para un tamaño de muestra de
9
 Artículos

valor de p Cociente de valor de p

riesgos (95% CI)

el cáncer de mama especí fi co de supervivencia (Uppsala cohorte; SPAG5 transcripción; n (Continuación de la columna anterior)
= 249)
el cáncer de mama especí fi co de supervivencia (METABRIC cohorte; SPAG5 transcripción; n =
SPAG5 mRNA (alto vs bajo) 1 · 62 (1 · 03-2 · 53) 0 · 036 1980; modelo 3)

MKI67 mRNA (alto vs bajo) 0 · 991 (0 · · 486-1 71) 0 · 77 SPAG5 mRNA (alto vs bajo) 1 · 33 (1 · 06-1 · 67) 0 · 014

estado de los ganglios linfáticos (positivo vs 1 · 61 (1 · 01-2 · 57) 0 · 050 Los clusters integrados (IntClust) 11 ·· <0 · 0001
negativo)
IntClust 1 1 ··
96-gen índice grado genómico 26 ·· 0 · 34
IntClust 2 1 · 47 (0 · 92-2 · 34) ··
G1 1 ··
IntClust 3 0 · 38 (0 · 24-0 · 61) ··
G2a 0 · 94 (0 · 50-1 · 79) ··
IntClust 4 0 · 69 (0 · 46-1 · 03) ··
G2B 1 · 77 (0 · 82-3 · 96) ··
IntClust 5 1 · 58 (1 · 09-2 · 30) ··
G3 1 · 73 (0 · 76-3 · 97) ··
IntClust 6 1 · 13 (0 · 70-1 · 81) ··
La edad de diagnóstico * 1 · 01 (0 · 99-1 · 03) 0 · 16
IntClust 7 0 · 58 (0 · 37-0 · 93) ··
El tamaño del tumor (continuo; mm) 1 · 09 (0 · 95-1 · 24) 0 · 21
IntClust 8 0 · 65 (0 · 44-0 · 97) ··
receptor de estrógeno (positivo vs 1 · 43 (0 · 76-2 · 71) 0 · 27
IntClust 9 1 · 08 (0 · 72-1 · 63) ··
negativo)
IntClust 10 0 · 75 (0 · 50-1 · 13) ··
TP53 mutación (mutante vs tipo salvaje) 1 · 07 (0 · 62-1 · 86) 0 · 80
La terapia hormonal (sí vs no) 1 · 23 (1 · 00-1 · 50) 0 · 047
el cáncer de mama especí fi co de supervivencia (METABRIC cohorte; SPAG5 transcripción; n =
La quimioterapia (sí vs no) 2 · 02 (1 · 62-2 · 51) <0 · 0001
1980; modelo 1)

Terapia hormonal* SPAG5 0 · 53 (0 · 36-0 · 77) 0 · 020

SPAG5 mRNA (alto vs bajo) 1 · 27 (1 · 02-1 · 58) 0 · 034

Quimioterapia* SPAG5 1 · 18 (0 · 78-1 · 78) 0 · 66

etapa de ganglios linfáticos <0 · 0001
cáncer de pecho especí supervivencia fi c (ganglios sin tratar pacientes con ganglios
Negativo 1 · 00 ··
negativos; Desmedt cohorte; SPAG5 transcripción; n = 198)
1-3 ganglios linfáticos positivos 1 · 68 (1 · 31-2 · 16) ··
SPAG5 mRNA (alto vs bajo) 2 · 34 (1 · 24-4 · 42) 0 · 0090
> 3 ganglios linfáticos positivos 3 · 42 (2 · 59 a 4,52) ··
receptor de estrógeno (positivo vs 0 · 67 (0 · 38-1 · 22) 0 · 19
El grado histológico ·· 0 · 017
negativo)
Bajo 1 · 00 ··
Nottingham índice de pronóstico 1 · 74 (0 · · 712-4 23) 0 · 22
Intermedio 1 · 79 (1 · 08-2 · 95) ·· (continua)

Alto 2 · 05 (1 · 23-3 · 39) ·· índice de adyuvante-línea (continuo) 0 · 76 (0 · 30-1 · 94) 0 · 56

El tamaño del tumor (continuo; mm) 1 · 01 (1,007 a 1 · 015) <0 · 0001 76-gen pronóstico firma 13 1 · 52 (0 · 75-3 · 06) 0 · 24

La edad de diagnóstico * 1 · 01 (1 002-1 · · 02) 0 · 015

(continuo)

De mama El cáncer-específica de supervivencia a los 20 años de

HER2 ( sobreexpresión vs expresión 1 · 50 (1 · 18-1 · 91) 0 · 0010
seguimiento (Nottingham-HES; proteína SPAG5; n = 1650)
normal)
expresión de la proteína SPAG5 (positivo vs 1 · 73 (1 · 23-2 · 46) 0 · 0020
receptor de progesterona (positivo vs 0 · 77 (0 · 62-0 · 96) 0 · 020
negativo)
negativo)
El tamaño del tumor (continuo; mm) 1 · 18 (1 · 07-1 · 31) 0 · 0010
receptor de estrógeno (positivo vs 1 · 06 (0 · 78-1 · 45) 0 · 70

negativo) estado de los ganglios linfáticos ·· <0 · 0001

La terapia hormonal (sí vs no) 1 · 23 (0 · 82-1 · 02) 0 · 12 Negativo 1 ··

La quimioterapia (sí vs no) 1 · 31 (0 · 96-1 · 78) 0 · 090 Positivo 1 · 95 (1 · 51-2 · 52) ··

Terapia hormonal* SPAG5 0 · 62 (0 · 41-0 · 93) 0 · 021 El grado histológico ·· 0 · 00020

Quimioterapia* SPAG5 0 · 84 (0 · 55-1 · 28) 0 · 42 Baja o intermedia 1 ··

el cáncer de mama especí fi co de supervivencia (METABRIC cohorte; SPAG5 transcripción; n = Alto 1 · 83 (1 · 33-2 · 50)

1980; modelo 2)
receptor de estrógeno (positivo vs 1 · 20 (0 · 82-1 · 74) 0 · 350

SPAG5 mRNA (alto vs bajo) 1 · 31 (1 · 04-1 · 65) 0 · 020 negativo)

-50 PAM subclases moleculares 28 ·· <0 · 0001 sobreexpresión de HER2 (positivo vs 1 · 60 (1 · 16-2 · 52) 0 · 0040
negativo)
PAM50-Luma 1 ··
estado del receptor de progesterona (positivo 0 · 66 (0 · 47-0 · 92) 0 · 015
PAM50-Lumb 2 · 13 (1 · 62-2 · 80) ··
vs negativo)
PAM50-HER2 2 · 34 (1 · 72-3 · 18) ··
Ki67 (positivo vs negativo) 1 · 44 (1 · 03-2 · 01) 0 · 034
PAM50-basal-como 1 · 89 (1 · 38-2 · 59) ··
estado de la quimioterapia (CMF; sí vs no) 1 · 55 (1 · 13-2 · 17) 0 · 010
PAM50 normal 1 · 45 (1 · 01-2 · 08) ··
La terapia hormonal (sí vs no) 1 · 31 (0 · 99-1 · 73) 0 · 059
La terapia hormonal (sí vs no) 1 · 31 (1 · 06-1 · 60) 0 · 010
La quimioterapia * SPAG5 1 · 65 (0 · 85-3 · 23) 0 · 14
La quimioterapia (sí vs no) 1 · 31 (1 · 66-2 · 59) <0 · 0001
Terapia hormonal * SPAG5 1 · 95 (1 · 14-3 · 35) 0 · 015
Terapia hormonal* SPAG5 0 · 57 (0 · 38-0 · 84) 0 · 0050
(Tabla 1 continúa en la siguiente columna)
Quimioterapia* SPAG5 1 · 18 (0 · 78-1 · 78) 0 · 43

(Tabla 1 continúa en la siguiente columna)

10 www.thelancet.com/oncology Publicado en Internet el 09 de junio 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1 Cociente de riesgos (95% CI)
 Artículos

Cociente de valor de p Cociente de valor de p

riesgos (95% CI) riesgos (95% CI)

(Continuación de la columna anterior) (Continuación de la columna anterior)

De mama El cáncer-específica supervivencia a los 10 años de seguimiento (Nottingham receptor Distante libre de recaída de supervivencia (MD Anderson-Neoact cohorte; SPAG5

de estrógeno negativo-ACT cohortes; de expresión de proteínas SPAG5; n = 697; sin términos transcripción; n = 508)

de interacción)
SPAG5 expresión de la transcripción (positivo 0 · 68 (0 · 48-0 · 97) 0 · 031

expresión de la proteína SPAG5 (positivo vs 0 · 68 (0 · 50-0 · 92) 0 · 013 vs negativo)

negativo)
la firma de predicción de 0 · 49 (0 · 36-0 · 67) <0 · 0001
El tamaño del tumor (continuo; mm) 1 · 06 (1 · 02-1 · 09) 0 · 0010 quimiosensibilidad 19 ( bajo vs alto)

estado de los ganglios linfáticos ·· <0 · 0001 96-gen índice grado genómico 26 0 · 65 (0 · 32-1 · 29) 0 · 21

(Grado 1 o grado 2a vs 2b grado o de grado

Negativo 1 ··
3-like)
Positivo 2 · 60 (1 · 92-3 · 50) ··
análisis de discriminación lineal diagonal 30-gen 27 ( bajo
2 · 09 (0 · 95 a 4,56) 0 · 065
El grado histológico ·· 0 · 059
vs alto)
Baja o intermedia 1 ··
-50 PAM subclases moleculares 28 ·· 0 · 042
Alto 1 · 67 (0 · 98-2 · 86) ··
PAM50-Luma vs otros 0 · 16 (0 · 04-0 · 58) 0 · 0060
estado de la menopausia (posmenopáusica 1 · 34 (0 · 99-1 · 82) 0 · 060
PAM50-Lumb vs otros 0 · 24 (0 · 07-0 · 88) 0 · 031
vs premenopáusica)
PAM50-HER2 vs otros 0 · 14 (0 · 03-0 · 66) 0 · 013
sobreexpresión de HER2 (positivo vs 0 · 92 (0 · 64-1 · 31) 0 · 64
PAM50-basal-como vs otros 0 · 28 (0 · 07-1 · 10) 0 · 068
negativo)
AJCC estadio clínico (I o II vs III) 2 · 03 (1 · 38-2 · 99) 0 · 00040
BCL2 expresión (positivo vs negativo) 0 · 60 (0 · 40-0 · 90) 0 · 013

MKI67 transcripción (positivo vs negativo) 1 · 22 (0 · 71-2 · 07) 0 · 47

Sin estado de la quimioterapia

quimioterapia 1 ··

CMF 0 · 80 (0 · 54-1 · 18) 0 · 260 METABRIC = Molecular Taxonomía de Cáncer de Mama Consorcio Internacional. Terapia hormonal* SPAG5
= término de interacción entre el estado de la terapia hormonal (sí o no) y SPAG5 expresión (alta o baja).
antraciclina 0 · 61 (0 · 42-0 · 89) 0 · 010
Quimioterapia* SPAG5 = término de interacción entre el estado de la quimioterapia (sí o no) y SPAG5 expresión
De mama El cáncer-específica supervivencia a los 10 años de seguimiento (Nottingham receptor
(alta o baja). PAM50 = análisis de predicción de microarray firma 50-gen. IntClust = racimos integradora.
de estrógeno negativo-ACT cohorte; proteína SPAG5; n = 697; con términos de interacción)
Nottingham-HES = Nottingham cáncer de mama en estadio precoz histórica. CMF = ciclofosfamida,
metotrexato y fluorouracilo quimioterapia. Nottingham receptor de estrógeno negativo-ACT = Nottingham

expresión de la proteína SPAG5 (positivo vs 0 · 48 (0 · 30-0 · 76) 0 · 0020 etapa temprana de receptor de estrógeno negativo cáncer de mama quimioterapia adyuvante. SPAG5 *

negativo) término CMF = interacción entre CMF estado quimioterapia (sí o no) y de expresión SPAG5 (alta o baja).
SPAG5 * término antraciclina = interacción entre el estado basada en antraciclina quimioterapia (sí o no) y
El tamaño del tumor (continuo; mm) 1 · 05 (1 · 02-1 · 09) 0 · 0030
de expresión SPAG5 (alta o baja). MD Anderson-Neoact = taxano MD Anderson más anthracyclinebased quimioterapia
estado de los ganglios linfáticos <0 · 0001
neoadyuvante. AJCC = Comité Conjunto sobre el Cáncer.
Negativo 1 ··

Positivo 2 · 57 (1 · 90-3 · 46) ··

El grado histológico 0 · 066

* La edad fue un valor continuo con incrementos de 5 años.
Baja o intermedia 1 ··
Tabla 1: modelo de regresión multivariable Cox analiza por cohorte
Alto 1 · 65 (0 · 97-2 · 82) ··

estado de la menopausia (posmenopáusica 1 · 35 (0 · 99-1 · 84) 0 · 056

vs premenopáusica)

sobreexpresión de HER2 (positivo vs 0 · 93 (0 · 65-1 · 34) 0 · 70

tamaño, etapa ganglio linfático, HER2, receptor de estrógeno, receptor de
negativo) progesterona, edad, Ki67, y términos de interacción (SPAG5 *
BCL2 expresión (positivo vs negativo) 0 · 63 (0 · 42-0 · 94) 0 · 023 quimioterapia y SPAG5 * terapia hormonal; tabla 1). El tamaño del tumor,
Sin estado de la quimioterapia estado de los ganglios linfáticos, grado lógico histo, receptor de estrógeno
quimioterapia 1 ·· y el estado del receptor de progesterona, el estado de Ki67, el estado de
CMF 0 · 79 (0 · 54-1 · 16) 0 · 23 HER2, y el estado de tratamiento de quimioterapia también se asociaron
antraciclina 0 · 59 (0 · 40-0 · 87) 0 · 008 de forma independiente con la supervivencia fi c cáncer-específica de
SPAG5 * CMF 0 · 70 (0 · 32-1 · 50) 0 · 36 mama (tabla 1). En el estrógeno cohorte receptor-negativo-ACT
SPAG5 * antraciclina 0 · 43 (0 · 20-0 · 93) 0 · 032 Nottingham, la expresión de proteínas de alta SPAG5 se asoció con una
(Tabla 1 continúa en la siguiente columna) supervivencia más larga mama en general cáncer-específica que era baja
expresión de proteína SPAG5 (HR 0 · 85, CI 95% 0 · 78-0 · 94, p = 0 ·
0010; fi gura 3D). Sin embargo, un análisis de subgrupos de los pacientes
1340 pacientes con tanto de inmunohistoquímica y la supervivencia de los de quimioterapia-ingenuo adyuvantes mostró que la supervivencia fi c
datos disponibles con 273 muestras de proteína de alta SPAG5. análisis de cáncer-específica de mama global fue similar entre los pacientes con
regresión multivariable Cox de la cohorte Nottingham-HES mostró que la expresión de la proteína SPAG5 alta y baja (0 · 90, 0 · 63-1 · 27, p = 0 ·
expresión de proteínas de alta SPAG5 se asoció independientemente con una 54; p apéndice 45). En el subgrupo que recibieron quimioterapia
supervivencia fi c cáncer-específica de mama más corto a los 10 años en adyuvante,
comparación con la expresión bajo SPAG5 después del ajuste para la terapia
hormonal adyuvante y quimioterapia, grado,

www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1 11

 Artículos

expresión de la proteína (0 · 41, 0 · 26-0 · 64,
p apéndice 45). En receptor-negativo cáncer de mama estrógeno con la
expresión de proteínas de alta SPAG5, el tratamiento con la terapia basada en
antraciclina adyuvante quimio aumento de cáncer-específica com
c-supervivencia mama en general recortado sin quimioterapia (3E figura). En
receptornegative estrógenos,
tumores de expresión bajos en proteínas SPAG5, basada en
antraciclina quimioterapia adyuvante no tenían e ff ect sobre la supervivencia global
del cáncer de pecho-específico (fi gura 3F). modelos de regresión multivariable de
Cox en esta cohorte mostraron que la expresión de proteínas SPAG5 era un
marcador predictivo para la supervivencia fi c cáncer-específica de mama y que el
término de interacción entre la expresión de la proteína SPAG5 y la quimioterapia
adyuvante basada en antraciclina fue un predictor significativo para la supervivencia
del cáncer de pecho-específica (tabla 1). Estos modelos también mostraron que el
tamaño del tumor,
p <0 · 0001; ganglios estado de los ganglios, BCL2 de estado, y el tratamiento de antraciclina
se asociaron de forma independiente con la supervivencia fi c cáncer-específica
de mama (tabla 1). En la cohorte de MD Anderson-Neoact, después de recibir
quimioterapia de combinación citotóxica, la supervivencia libre de recaída global
distante fue similar en pacientes con alto
SPAG5 y baja SPAG5 la expresión del transcrito (HR: 1 · CI 3, 95% 0 ·
92-1 · 95, p = 0 · 12; apéndice p 43). Multivariable Cox análisis de
regresión mostró que la alta SPAG5
transcripción de expresión se asoció independientemente con la supervivencia
libre de enfermedad más larga que era la expresión SPAG5 baja en estos
pacientes que todos recibieron quimioterapia neoadyuvante (0 · 68, 0 · 48-0 ·
97, p = 0 · 031, tabla 1). Para validar nuestra observación anterior de una
asociación entre SPAG5 expresión y el resultado clínico de los pacientes con
cáncer de mama después de recibir quimioterapia,

Nottingham-HES cohorte (n = 1.650)

UN Todos los pacientes (n = 1.340) segundo

receptor de estrógeno positivo (n = 992) do Receptor de estrógeno negativo no
antraciclina (n = 327)
100
De mama El cáncer especí supervivencia fi c (%)

60

80

40

HR 1 · CI 68, 95% 1 · 32-2 · 12, p <0 · 0001 HR 2 · CI 53, 95% 1 · 86-3 · 41, p <0 · 0001 HR 0 · 90, 95% CI 0 · 62-1 · 31, p = 0 · 58
20
alta SPAG5 de proteína (n = 270; eventos = 101) proteína Alta proteína SPAG5 (n = 124; eventos = 52) proteína Low Alta proteína SPAG5 (n = 143; eventos = 47) proteína
Low SPAG5 (n = 1070; eventos = 252) SPAG5 (n = 868; eventos = 181) Low SPAG5 (n = 184; eventos = 66)
0

Los pacientes con riesgo

Bajo SPAG5 1057 1070 631 282 55 2 868 771 536 230 433 2 184 131 920 43 10 5 00

Alto SPAG5 265 270 132 56 10 0 124 94 57 23 0 143 95 59 29

Nottingham-receptor de estrógeno negativo-ACT cohorte (n = 697)

re Todos los pacientes (n = 693 *) mi De alta proteína SPAG5 (n = 348) F proteína Low SPAG5 (n = 324)

100 Antraciclina (n = 76; eventos = 23) CMF (n =

55; eventos = 25) No quimioterapia (n = 19;
eventos = 74)
De mama El cáncer especí supervivencia fi c (%)

60
antraciclina vs ninguna quimioterapia HR 0 · 37, 95%
80
CI 0 · 20-0 · 60, p = 0 · 001 CMF vs ninguna
40
quimioterapia HR 0 · 69, 95% CI 0 · 40-1 · 20, p = 0 ·

20
antraciclina vs ninguna quimioterapia HR 0 · 92, 95%
20 HR 0 · 85, 95% CI 0 · 78-0 · 94, p = 0 · 001 Antraciclina (n = 123; eventos = 16) CMF (n = 64; CI 0 · 60-1 · 50, p = 0 · 73 CMF vs ninguna

SPAG5 alto contenido en proteínas (n = 353; eventos = 87) de eventos = 17) No quimioterapia (n = 161; eventos = quimioterapia HR 1 · 42, (95% CI 0 · 90-2 · 20), p = 0

proteína baja SPAG5 (n = 331; eventos = 124) 54) · 13

0
0 2 4 6 8 14 16 18 12 20 0 2 4 6 8 10 14 16 18 12 20 0 2 4 6 8 10 14 16 18 12 20
10 Seguimiento (años)
Seguimiento (años) Seguimiento (años)
Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo Los pacientes con riesgo

Bajo SPAG5 331 223 131 52 105 00 sin la quimioterapia 123 111 77 31 41 000 sin la quimioterapia 193 137 89 41 91 000

Alto SPAG5 353 246 145 49 CMF 64 51 40 CMF 55 37 24

antraciclina 161 80 25 162 0 antraciclina 76 40 14 101 0

Figura 3: El resultado clínico y la expresión de proteínas SPAG5 en el Nottingham-HES y cohortes receptor-negativo-ACT Nottingham-estrógeno
estaban disponibles para 1340 pacientes tanto los datos de inmunohistoquímica y de supervivencia. Kaplan-Meier para la supervivencia del cáncer fi co-específico de mama en el Nottingham-HES cohorte estratificación por ed SPAG5 expresión de la proteína en todos los pacientes (A),

en los pacientes receptores positivos de estrógeno (B), y pacientes con receptores de estrógeno negativo (C). Kaplan-Meier de supervivencia del cáncer de pecho-específico en el Nottingham-receptor de estrógeno negativo-ACT cohorte estratificación ed por expresión de la proteína

SPAG5 en todos los pacientes (D) y estratificación ed por SPAG5 expresión de la proteína y el estado de tratamiento de quimioterapia adyuvante (E, F ). CMF = ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo quimioterapia. HR = relación de riesgo. Nottingham-HES = Nottingham histórica

etapa temprana cohorte de cáncer de mama. Nottingham-receptor de estrógeno negativo-ACT cohorte = Nottingham etapa temprana de receptor de estrógeno negativo cohorte quimioterapia adyuvante. * 672 pacientes tenían datos de tratamiento y supervivencia disponibles.

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 Artículos

se investigó la asociación entre SPAG5 transcripción de expresión y de la

Odds ratio (95% CI) valor de p
respuesta del tumor a la quimioterapia citotóxica com binación en la
respuesta patológica completa (MD Anderson-Neoact cohorte; n = 508)
cohorte MD Anderson-Neoact, en el que 488 de los 508 pacientes tenían
SPAG5 transcripción (alto vs bajo) 1 · 71 (1 · 07-2 · 74) 0 · 024
datos de respuesta patológica completa disponibles. De estos pacientes,
Patológica completa firma predicción de respuesta (baja vs alto) 1 · 17 (0 · 44-3 · 10) 0 · 75
99 (20%) lograron una respuesta patológica completa. En los pacientes que
no logran una respuesta patológica completa, de alta SPAG5 la expresión 96-gen índice grado genómico 26 ( grado 1 o grado 2a vs 2b grado o de grado 3-like) 0 · 26 (0 · 09-0 · 78) 0 · 016

del transcrito se asoció con la supervivencia libre de recaída distante más

análisis de discriminación lineal diagonal 30-gen 27 ( bajo vs alto) 1 · 17 (0 · 44-3 · 10) 0 · 75
corto que fue baja SPAG5
subclases moleculares PAM50 28 0 · 042

PAM50-Luma vs otros 0 · 16 (0 · 04-0 · 58) 0 · 0060

la expresión del transcrito (HR 1 · CI 74, 95% 1 · 17-2 · 52, p = 0 · 0070;
PAM50-Lumb vs otros 0 · 24 (0 · 07-0 · 88) 0 · 031
apéndice p 46). En los pacientes que lograron una respuesta patológica
PAM50-HER2 vs otros 0 · 14 (0 · 03-0 · 66) 0 · 013
completa, la asociación de alta y baja SPAG5 la expresión del transcrito con
PAM50-basal-como vs otros 0 · 28 (0 · 07-1 · 10) 0 · 068
la supervivencia libre de recaída distante fue similar (HR 1 · 80, 0 · 63-5 ·
AJCC estadio clínico (I o II vs III)
14; p = 0 · 270). En el MD Anderson general-Neoact población de 0 · 31 (0 · 76-0 · 45) 0 · 012

pacientes, como una variable continua, de alta SPAG5 El grado histológico (G1 o G2 vs G3) 2 · 37 (1 · 15-4 · 89) 0 · 020

Años* 0 · 99 (0 · 96-1 · 01) 0 · 26

la expresión del transcrito se asoció con un aumento de la proporción de estado del receptor de estrógeno (positivo vs negativo) 0 · 46 (0 · 21-1 · 04) 0 · 063

pacientes que lograron una respuesta patológica completa en comparación receptor de progesterona (positivo vs negativo) 1 · 09 (0 · 86-1 · 39) 0 · 47

con baja SPAG5 la expresión del transcrito (OR 2 · 6, 95% CI 1 · 8-3 · 9, p <0 Residual carga del cáncer (fase 2 Neo-ACT cohorte; n = 253)

· 0001). Como una variable categórica, alta SPAG5 la expresión del transcrito SPAG5 transcripción (alto vs bajo) 1 · 80 (1 · 02-3 · 02) 0 · 044

se asoció con un aumento de la proporción de pacientes que lograron una estado del receptor de estrógeno (positivo vs negativo) 0 · 59 (0 · 25-1 · 36) 0 · 21

respuesta patológica completa (70 [28%] de 246 pacientes) en comparación receptor de progesterona (positivo vs negativo) 0 · 41 (0 · 02-1 · 02) 0 · 042

con baja SPAG5 la expresión del transcrito (29 [12%] de 242 pacientes, o 2 · sobreexpresión de HER2 (alto vs bajo) 0 · 96 (0 · 36-2 · 62) 0 · 94

90, 95% CI 1 · 80-4 · 70, P <0 · 0001). El análisis de regresión logística Edad (≥50 vs < 50 años) 0 · 40 (0 · 22-0 · 73) 0 · 0030

multivariable mostró que el alto SPAG5 la expresión del transcrito fue un El tamaño del tumor (≥5 vs < 5 cm) 0 · 59 (0 · 32-1 · 09) 0 · 090

predictor independiente para más pacientes que lograron una respuesta respuesta patológica completa (Nottingham-Neoact cohorte; n = 200)
patológica completa (tabla 2). El índice de 96 gen grado genómico, PAM50 expresión de la proteína SPAG5 (alto vs bajo) 8 · 75 (2 · 42-31 · 62) 0 · 0010

subclase, etapa AJCC, y el grado histológico también eran predictores expresión de la proteína Ki67 (alto vs bajo) 2 · 8 (0 · 77-10 · 24) 0 · 11

independientes de respuesta patológica completa (tabla 2). expresión de la proteína BCL2 (positivo vs negativo) 0 · 19 (0 · 05-0 · 69) 0 · 010

expresión de la proteína TOP2A (sobreexpresión vs normal) 3 · 81 (0 · 98-14 · 73) 0 · 053

expresión de la proteína receptor de estrógeno (positivo vs negativo) 0 · 77 (0 · 42-2 · 84) 0 · 25

la expresión de HER2 (sobreexpresión vs normal) 0 · 84 (0 · 23-3 · 12) 0 · 79

Hemos validado los resultados en la fase 2 Neoact cohorte del ensayo
Taxano (sí vs no) 0 · 67 (0 · 21-2 · 21) 0 · 52
clínico, 19 en la que 69 (27%) de 253 pacientes lograron una respuesta
Años* 1 · 04 (0 · 98-1 · 10) 0 · 25
patológica completa y 86 (34%) pacientes lograron una carga del cáncer
AJCC etapa (I o II vs III o IV) 0 · 35 (0 · 11-1 · 52) 0 · 084
residual de RCB-0 o RCB-I. Como una variable continua, de alta SPAG5 la
El grado histológico (G1 o G2 vs G3) 0 · 42 (0 · 11-1 · 54) 0 · 18
expresión del transcrito se asoció con más pacientes que lograron una
respuesta patológica completa (o 1 · CI 33, 95% 0 · 98-1 · 79, ​p = 0 · 065) y taxano MD Anderson-Neoact = MD Anderson más quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclina. Fase 2 Neo-ACT = multicéntrico de fase
2 quimioterapia neoadyuvante ensayo clínico. Nottingham-Neoact = Nottingham antraciclina basada en la quimioterapia neoadyuvante. PAM50
RCB-0 o RCB-I (1 · 29, 0 · 98 -1 · 71, p = 0 · 075). Alto
= análisis de predicción de microarray firma 50-gen. AJCC = Comité Conjunto sobre el Cáncer. * La edad es un valor constante con incrementos
de 1 año.
SPAG5 la expresión del transcrito también se asoció con una mayor proporción
Tabla 2: Multivariable análisis del modelo de regresión logística para el resultado del tratamiento después de la quimioterapia
de pacientes que lograron una respuesta patológica completa (1 · 99, 1 · 13-3 ·
neoadyuvante
45, p = 0 · 016) y RCB-0 o RCB-I (1 · 97, 1 · 16 -3 · 34, p = 0 · 010) en
comparación con baja
SPAG5 trascripción. En un modelo de regresión logística multivariable alto SPAG5 quimioterapia neoadyuvante (McNemar prueba p = 0 · 0040 para una comparación
la expresión del transcrito fue significativamente asociado con pacientes que de la expresión SPAG5 en la biopsia antes de la quimioterapia emparejado
alcanzaron RCB-0 o RCB-I (tabla 2). En la cohorte de Nottingham-Neoact, 29 emparejado y los tumores residuales después de la quimioterapia). El análisis de
(15%) de 200 pacientes alcanzaron respuesta patológica completa y 20 (40%) regresión logística multivariable mostró que la expresión de proteínas de alta
de 50 pacientes con expresión de la proteína de alta SPAG5 alcanzados SPAG5 fue un predictor independiente para la respuesta patológica completa,
respuesta patológica completa en comparación con nueve (6%) de 150 mientras que Ki67 no era (tabla 2).
pacientes con baja SPAG5 expresión de la proteína (OR 10 · 8, CI 95% 4 · 5-26
· 29, p <0 · 0001; apéndice p 43). Además, 18 (37%) de 49 pacientes con Los pacientes en la cohorte de Nottingham-Neoact con la expresión de proteínas
expresión de la proteína de alta SPAG5 en la línea base en la biopsia del tumor de alta SPAG5 antes de la quimioterapia que recibieron quimioterapia neoadyuvante
antes de la quimioterapia se convirtió en negativo para la expresión de basada en antraciclina tuvieron una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años
proteínas SPAG5 después de recibir antraciclina basado similar después de la cirugía en comparación con los pacientes que tenían una baja
expresión de proteínas SPAG5 (HR 1 · 1, 95% CI 0 · 90-1 · 30, p = 0 · 40;

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 Artículos
p apéndice 43). Es importante destacar que, en el 5-años de seguimiento, los
pacientes con expresión de proteínas de alta SPAG5 en la muestra de tumor residual
después de que habían recibido quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclina
tuvieron una supervivencia libre de enfermedad en comparación con los que tenían
tumores residuales con la expresión de proteínas de bajo SPAG5 ( 3 · 5, 1 · 8-7 · 0, p
= 0 · 00030; apéndice p 46). De acuerdo con los resultados de la minería de datos de
la base de datos de microarrays Oncomine, 28 hemos observado que el cáncer de
mama, similar a la mayoría de los cánceres humanos, se ha incrementado
SPAG5 la expresión del transcrito en comparación con el tejido normal (apéndice
pp 47-53). A su vez, la alta SPAG5 expresión se asocia con un mal resultado
clínico (apéndice pp 54-56), especialmente en receptor positivo de cáncer de
mama estrógeno.
Discusión
Nuestros hallazgos muestran que identi fi cador o aumento de la
SPAG5 locus en Ch17q11.2 ocurrió en 10-19% de los cánceres de mama; SPAG5
número de copias del gen de la aberración y la expresión de su transcripción y
proteínas se asocian con un peor pronóstico clínico y clínico patológicas
características adversas,
incluso TP53 mutación, fenotipo PAM50-Lumb, y el
fenotipo PAM50-HER2; y ambos
SPAG5 transcripción y expresión de proteínas SPAG5 son predictores independientes
de la respuesta a la quimioterapia. Para nuestro conocimiento, este es el estudio
multidimensional primera (es decir, uno que implica variables que interactúan y
parámetros tales como aberraciones de copias de ADN de números, la transcripción
de ARN, y la expresión de proteínas, así como las variables clínicas, las variables de
tratamiento, y e ff efecto sobre la supervivencia del paciente ) que informe sobre la
relevancia de clinicopatológica SPAG5 como marcador predictivo en cáncer de mama.
Los avances en biología molecular han generado una gran cantidad de datos
que se han utilizado para generar multigene pro fi les (por ejemplo, Oncotype
DX, índice de PAM50, firma de proliferación, índice genómico grado, y Ki67)
para guiar el tratamiento de quimioterapia. Por desgracia, casi todos estos
enfoques moleculares comparten problemas comunes, tales como insu fi cientes
suficientemente altos niveles de evidencia, más de fi tting de modelos
computacionales, las altas tasas de falso descubrimiento, 30 y la ausencia de
mecanismos biológicos potenciales para apoyar su uso como predictores de
la respuesta terapéutica.
Además, estos enfoques no o ff er una mejora sustancial en la precisión de
predicción en comparación con los parámetros patológicos bien establecidos
o enfoques de inmunohistoquímica convencional más baratos (por ejemplo,
receptor de estrógeno, receptor de progesterona, o el estado HER2, grado
histológico, tamaño del tumor y metástasis de ganglios linfáticos), y es posible
que no estén disponibles por razones logísticas o financieras fi. 31 La mayor
parte del poder pronóstico de estos ensayos proviene de genes que están
relacionados con la proliferación celular. Nuestros datos muestran que el
poder pronóstico y predictivo de SPAG5 es independiente de muchas de estas
pruebas de múltiples genes y Ki67 expresión. Por otra parte, nuestro análisis
integrado de red de inferencia mostró que
Ki67 tenido menos e ff ect de otros factores de proliferación que SPAG5 y análisis de la expresión génica, y la red neural artificial fi
no fue central en el mapa interactoma
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en comparación con otras sondas. Nuestros resultados, de acuerdo con
los de un estudio previo, 32 mostró sustancial de amplificación fi de
Ch17q11.2 (el locus de SPAG5), en
HER2 sobreexpresa, el estrógeno cáncer de mama positivo para receptores.
La duplicación de la CEP17 locus se ha propuesto como un marcador de la
inestabilidad cromosómica y la desregulación punto de control de ensamblaje
del huso, y se ha relacionado con antraciclina sensibilidad in vitro y el
resultado clínico de la quimioterapia adyuvante basada en antraciclina en
cáncer de mama. 33 Del mismo modo, ya SPAG5 tiene un papel esencial en la
progresión del ciclo celular durante la fase mitótica, SPAG5 desregulación
podría contribuir a la inestabilidad cromosómica y aneuploidía, ambos de los
cuales son características de las células malignas y podría conferir la
vulnerabilidad a los agentes quimioterapéuticos drogas en la célula
cancerosa. Las drogas tales como las antraciclinas y taxanos, que interfieren
con la progresión normal de la mitosis, se encuentran entre
la mayor parte exitoso quimioterapéutico
compuestos usados ​para el tratamiento contra el cáncer. Por consiguiente
SPAG5 podría representar una diana molecular para el desarrollo de fármacos
antimitóticos de próxima generación. Los resultados de estudios en cáncer de
cuello uterino 34,35 han demostrado que SPAG5 está regulada positivamente en el
cáncer de cuello de útero y sugieren que la regulación a la baja de SPAG5 inhibe
la proliferación celular y el crecimiento, aumenta la apoptosis, y dificulta la
migración celular y la invasión. 35 Mediante la inhibición de la proliferación celular y
el crecimiento de las células, anti- SPAG5 agentes podrían ser utilizados como
nuevos productos terapéuticos en el cáncer de mama. Además, la inducción de SPAG5
expresión podría sensibilizar a las células de cáncer de mama resistentes a los
regímenes de tratamiento existentes. El aspecto más clínicamente útil de
nuestros resultados es la capacidad potencial para identificar a los pacientes con
cáncer de mama que tienen probabilidades de beneficiarse de la quimioterapia
basada en antraciclina. La validación de los resultados de un ensayo aleatorizado
de quimioterapia neoadyuvante terapia basada en antraciclina determinaría si los
pacientes cuyo tumor predice la respuesta sería mala dejaban libre el riesgo
innecesario de toxicidad cardiaca cuando se podrían utilizar otros más e ff
agentes ectantes. Aunque la vinculación mecanismo SPAG5 upregulation y la
respuesta de antraciclina es desconocida y se justifica una investigación
adicional, que podría ser debido a la acumulación de daño del ADN, mitosis
anormales, y la posterior catástrofe mitótica. 36
Nuestros hallazgos potencialmente introducen un biomarcador predictivo
preciso para la respuesta a la quimioterapia en el cáncer de mama, lo que
permitiría a la dirección ff caz adaptación de tratamiento para el paciente
individual. La identificación del papel de SPAG5 como un biomarcador
pronóstico y predictivo en cáncer de mama podría conducir al desarrollo de
nuevas estrategias terapéuticas para tratar el cáncer de mama, lo que
aumenta la probabilidad de curación.
colaboradores
SYTC, TMAA-F y PSG aportación intelectual, concibieron el marco conceptual, y
diseñado el estudio. SYTC, TMAA-M, D-XL, DA, RR, OMR, KL, BX, PMM, ARG, AGP,
RCR, CC, OIE, y PSG, participaron en la redacción del manuscrito y participó en la
revisión crítica que para publicación. TMAA-F, DA, y GRB hizo el análisis estadístico, el

modelado. RR, OMR, y CC proporcionada SPAG5 datos de copias de genes número aberración,
datos de expresión génica, y que el análisis estadístico para la cohorte METABRIC. SYTC,
TMAA-F, DA, GRB, D-XL, y OIE analizan e interpretan los datos. PMM hizo la tinción
inmunohistoquímica. TMAA-F evaluó patológicamente diapositivas experimentales. PMM,
TMAA-F, ARG, y RR recogieron y se gestionan los datos del paciente.
Declaración de intereses
TMAA-F, GRB, y SYTC se nombran inventores en una solicitud de patente PCT de las utilidades
clínicas e implicación de SPAG5 en cánceres humanos que se celebra conjuntamente por el NHS
Trust y la Universidad de Trent Nottingham (US publicación de patente número 14 / 404.163
publicada de junio 1, 2012). GRB se nombra en una patente, de la Universidad de Nottingham Trent
(PCT / GB2009 / 051412, US [Concedido], 8.788.444, EP [pendiente]
09.796.034,8) que cubre los algoritmos de red neural artificial fi utilizados. Los otros autores
declaran no tener conflictos de intereses.
Expresiones de gratitud
programa de doctorado de DA es apoyado por la Universidad de Nottingham Trent vicerrector Bursary
Esquema. SYTC y su grupo de investigación fueron apoyados por la Caridad Hospitales Nottingham.
programa de investigación de D-XL es compatible con el seno Nueva Zelanda Cancer Foundation y las
organizaciones benéficas curar el cáncer de mama.
referencias
1 Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. los patrones de incidencia y mortalidad
por cáncer en Europa: las estimaciones para 40 países en 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374-403.
2 Schmidt M, Victor A, Bratzel D, et al. la predicción de resultados a largo plazo
por clasi fi cación de riesgo algoritmos clínico-patológicos en el cáncer de comparación de mama
con ganglios negativos entre adyuvante !, St Gallen, y un algoritmo de riesgo novedoso utilizado en
el ensayo prospectivo aleatorizado Nodo-negativo- Cáncer de Mama-3 (NNBC-3). Ann Oncol 2009; 20:
258-64. 3 Peto R, Davies C, Godwin J, et al. Las comparaciones entre Erent di ff
regímenes de poliquimioterapia para el cáncer de mama temprano: meta-análisis de los resultados a
largo plazo entre 100 000 123 mujeres en los ensayos aleatorios. Lanceta 2012; 379: 432-44.
4 Diamandis M, White NM, Yousef GM. Medicina personalizada:
marcando una nueva época en la gestión de paciente de cáncer.
Mol Cancer Res 2010; 8: 1175-1187.
5 Yerushalmi R, maderas R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA.
K cáncer de mama n: potencial pronóstico y predictivo. The Lancet Oncol
2010; 11: 174-83.
6 Lancashire LJ, Powe DG, Reis-Filho JS, et al. Un gen validado
la expresión per fi l para detectar el resultado clínico en cáncer de mama utilizando redes
neuronales arti fi ciales. Breast Cancer Res Treat 2010; 120: 83-93. 7 McShane LM, Altman DG,
Sauerbrei W, et al. informes
recomendaciones para estudios de pronóstico de marcadores tumorales (Observación).
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1180-1184.
8 Chin SF, Teschendor ff AE, Marioni JC, et al. -Alta resolución ACGH
y la expresión pro fi ling identi fi ca un nuevo subtipo genómico de cáncer de mama RE
negativo. Biol genoma 2007; 8: R215. 9
Ivshina AV, George J, Senko O, et al. Genética reclasi fi cación del grado histológico
delinea nuevos subtipos clínicos de cáncer de mama.
Cancer Res 2006; 66: 10292-301.
10 Curtis C, Shah SP, Chin SF, et al. La genómica y transcriptómica
arquitectura de 2.000 tumores de mama revela nuevos subgrupos.
Naturaleza 2012; 486: 346-52.
11 Wang Y, Klijn J, Zhang Y, et al. Expresión de genes de los per fi les de predecir
metástasis a distancia de cáncer de mama primario nodos linfáticos negativo.
Lanceta 2005; 365: 671-79.
12 Desmedt C, Piette F, Loi S, et al. fuerte dependencia del tiempo de la
76-gen firma pronóstico para pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos en la
TRANSBIG serie de validación multicéntrico independiente. Clin Cancer Res 2007; 13: 3207-14.
13 Schmidt M, Bohm D, von Torne C, et al. El inmunitaria humoral
sistema tiene un impacto pronóstico clave en el cáncer de mama con ganglios negativos.
Cancer Res 2008; 68: 5405-13.
14 Jezequel P, Campone M, Roche H, et al. Una expresión 38-gen
firma para predecir el riesgo de metástasis en el cáncer de mama con ganglios positivos después
de la quimioterapia adyuvante sistémica: un subestudio del ensayo clínico genómico PACS01. Breast
Cancer Res Treat 2009; 116: 509-20. 15 Abdel-Fatah TM, Powe DG, Agboola J, et al. El biológicos,
clínicos
y las implicaciones pronósticas de las rutas de transcripción p53 en el cáncer de mama. J
Pathol 2010; 220: 419-34.
www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de junio de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00174-1
Artículos
16 Abdel-Fatah TM, Perry C, Dickinson P, et al. Bcl-2 es una organización independiente
marcador pronóstico de cáncer de mama triple negativo (forma de cáncer) y predice la
respuesta a la combinación de antraciclina (ATC) quimioterapia (QT) en adyuvante y
neoadyuvante configuración.
Ann Oncol 2013; 24: 2801-07.
17 Abdel-Fatah TM, McArdle SE, Agarwal D, et al. HAGE en triples
cáncer de mama negativo (TNBC) es una novela de pronóstico, biomarcador predictivo y
procesable: un análisis de la expresión Transcriptomic y proteína. Clin Cancer Res 2016; 22: 905-14.
18 Hatzis C, Pusztai L, Valero V, et al. Un predictor genómico de la respuesta
y la supervivencia después de la quimioterapia con taxanos en antraciclinas para el cáncer de
mama invasivo. JAMA 2011; 305: 1873-1881. 19 Horak CE, Pusztai L, Xing G, et al. análisis de
biomarcadores de
neoadyuvante doxorrubicina / ciclofosfamida seguido de ixabepilona o paclitaxel en el cáncer de
mama en estadio temprano. Clin Cancer Res
2013; 19: 1587-1595.
20 Shannon P, Markiel A, Ozier O, et al. Cytoscape: un software
ambiente para modelos integrados de las redes de interacción biomolecular. Genome
Res 2003; 13: 2498-504. 21 Manning AL, Bakhoum SF, Ma FFI NI S, Correia-Melo C, H,
Maiato
Compton DA. CLASP1, Astrin y Kif2b forman un interruptor molecular que regula la
dinámica kinetochore-microtúbulos para promover la progresión mitótica y la infidelidad
fi. EMBO J 2010; 29: 3531-43. 22 Shabalin AA, Tjelmeland H, Fan C, Perou CM, Nobel
AB.
La fusión de dos estudios de expresión de genes a través de la normalización de
plataforma cruzada. bioinformática 2008; 24: 1154-1160. 23 Symmans WF, Peintinger F,
Hatzis C, et al. Medida de
residual de la carga del cáncer de mama para predecir la supervivencia después de la quimioterapia
neoadyuvante. J Clin Oncol 2007; 25: 4414-22. 24 Parker JS, Mullins M, Cheang MC, et al. predictor de
riesgo supervisada
del cáncer de mama basado en subtipos intrínsecos. J Clin Oncol 2009;
27: 1160-1167.
25 Liedtke C, Hatzis C, Symmans WF, et al. Índice de grado genómico es
asociada con la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama. J
Clin Oncol 2009; 27: 3185-91. 26 Hess KR, Anderson K, Symmans WF, et al.
farmacogenómica
predictor de la sensibilidad a la quimioterapia preoperatoria con paclitaxel y uorouracilo
fl, doxorrubicina y ciclofosfamida en cáncer de mama. J Clin Oncol 2006; 24: 4236-44. 27
Faul F, E Erdfelder, Lang AG, Buchner A. G * Potencia 3: un flexible
programa de análisis de poder estadístico para las ciencias sociales, conductuales y
biomédicas. Métodos Res Behav 2007; 39: 175-91. 28 Buechler S. baja expresión de algunos
genes indica un buen pronóstico
en los receptores de estrógenos positivos de cáncer de mama. BMC Cancer 2009; 9: 243.
29 Dexter TJ, Sims D, Mitsopoulos C, et al. genómica distancia
arrastradas de agrupamiento y de modelado de regresión aspectos más destacados que interactúan
regiones genómicas que contribuyen a la proliferación en el cáncer de mama. BMC Syst Biol 2010; 4: 127.
30 Hayes DF, Khoury MJ, Ransoho ff D. ¿Por qué no tiene pruebas de genómica
cambiado el panorama en oncología clínica?
Am Soc Clinl Oncol Edu libro 2012; 2012: e52-55. 31 Coates AS, Winer EP,
Goldhirsch A, et al. Adaptación de therapies-
mejorar el manejo del cáncer de mama temprano: St. Gallen consenso internacional de
expertos sobre el tratamiento primario del cáncer de mama temprano 2015. Ann Oncol 2015;
26: 1533-1546. 32 Jonsson G, Staaf J, Vallon-Christersson J, et al. subtipos genómicos
de cáncer de mama identificados por las características moleculares y clínicas distintas de
visualización hibridación genómica de matriz-comparativa.
El cáncer de mama Res 2010; 12: R42. 33 Bartlett JM, McConkey CC,
Munro AF, et al. predecir
bene fi cio antraciclina: TOP2A y CEP17-no sólo, sino también.
J Clin Oncol 2015; 33: 1680-1687. 34 Huang L, Zheng M, Zhou QM, et al.
Identificación de una
firma de expresión génica para predecir los ganglios linfáticos de metástasis en pacientes con
carcinoma cervical etapa temprana. Cáncer 2011; 117: 3363-73. 35 Yuan LJ, Li JD, Zhang L, et al. la
regulación positiva SPAG5 predice pobres
el pronóstico en pacientes con cáncer cervical y altera la sensibilidad a tratamiento con taxol a través
de la vía de señalización mTOR. La muerte celular Dis 2015;
6: e1784.
36 Bertheau P, Espie M, Turpin E, et al. el estado y la respuesta al TP53
la quimioterapia en el cáncer de mama. biopatología 2008; 75: 132-39.
15