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2014;30(3):498-508
ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ
S.V.R. 318
Revisión
Papel de la serotonina periférica en la secreción de insulina
y la homeostasis de la glucosa
Luis Rodrigo Cataldo1,2a, Víctor Antonio Cortés1, José Eduardo Galgani1,3b, Pablo Roberto Olmos1
y José Luis Santos1c
1
Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Pontificia Universidad Católica de Chile. 2Facultad de Medicina,
Universidad de los Andes, Chile. 3UDA-Ciencias de la Salud, Carrera de Nutrición y Dietética. Escuela de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. aBioquímico, MSc. Estudiante de Doctorado. Universidad de los Andes.
b
Nutricionista, PhD. cBiólogo, PhD MSc. Chile.
Resumen Abstract
La función más conocida de la serotonina (5-Hidroxi- ROLE OF PERIPHERAL SEROTONIN IN
triptamina, 5HT) se refiere a su acción en el Sistema Ner- THE INSULIN SECRETION AND GLUCOSE
vioso Central (SNC). Sin embargo, la mayoría de la 5HT HOMEOSTASIS
corporal se genera periféricamente, principalmente en
las células enterocromafines del intestino. Se ha descrito The most studied roles of serotonin (5-hydroxy-
que la célula β-pancreática posee un sistema serotoninér- tryptamine, 5HT) have been related to its action in the
gico propio que le permite sintetizar, almacenar, secretar Central Nervous System (CNS). However, most of 5HT
y responder a la 5HT extracelular a través de sus recepto- is produced outside the CNS, mainly in the enterochro-
res, de los que se conocen numerosos subtipos agrupados maffin cells of the gut. Additionally, other tissues such
en 7 familias (Htr1-7). Interesantemente, la 5HT se libera as the endocrine pancreas, particularly β-cells, have
conjuntamente con la insulina y sólo recientemente se ha its own serotonin system able to synthesize, secrete
descifrado parte de su significado biológico, que inclui- and respond to extracellular 5HT through cell surface
ría una compleja combinación de efectos intra y extra- receptors subtypes that have been grouped in 7 fami-
celulares que eventualmente podrían jugar un papel en lies (HTR1-7). Interestingly, 5HT is stored in granules
la regulación de la secreción de esta hormona. De forma and released together with insulin from β-cells and its
fisiológica, la expresión de las enzimas involucradas en la biological significance is likely a combination of intra
síntesis de 5HT y de sus receptores se modifica marcada- and extracellular actions. The expression of enzymes
mente en células β durante la gestación, en coincidencia involved in 5HT synthesis and their receptors varied
con un incremento en el potencial secretor de insulina markedly in β-pancreatic cells during pregnancy, in
(vía la acción del receptor ionotrópico Htr3a) y un au- parallel with an increase in their insulin secretion po-
mento en la masa de células β (vía la acción de receptores tential (probably through the action of Htr3a) and an
Htr1d y Htr2b). En otros tejidos, se ha sugerido que la increase in β-cell mass (through the action of Htr2b
5HT procedente del intestino promueve la gluconeogéne- and Htr1d). In addition, it has been suggested that
sis hepática y la lipólisis en adipocitos durante el ayuno, gut-derived 5HT may promote hepatic gluconeogene-
por medio de su acción sobre el receptor Htr2b. En con- sis during prolonged fasting through Htr2b receptor.
junto, estos hallazgos sugieren que la 5HT periférica po- Taken together, these findings suggest that peripher-
dría tener un rol importante en la homeostasis de la glu- al 5HT plays an important role in the regulation of
cosa por medio de la expresión y activación diferencial glucose homeostasis through the differential expres-
de receptores de superficie en células clave, tales como sion and activation of 5-HT membrane receptors on
hepatocitos, adipocitos y células β-pancreáticas. the surface of hepatocytes, adipocytes and pancreatic
(Nutr Hosp. 2014;30:498-508) β-cells.
DOI:10.3305/nh.2014.30.3.7531 (Nutr Hosp. 2014;30:498-508)
Palabras clave: Serotonina. Diabetes. Células beta-pan- DOI:10.3305/nh.2014.30.3.7531
creáticas. Secreción de insulina. Key words: Serotonin, diabetes, pancreatic beta cells (o
pancreatic β cells), insulin secretion.
Correspondencia: José Luis Santos.
Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo.
Edificio de Gastroenterología.
Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Alameda 340, Santiago.
E-mail: jsantos@med.puc.cl
Recibido: 21-IV-2014.
Aceptado: 18-VI-2014.
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tipo 2 y la diabetes gestacional. Además, elaboramos la con los niveles plasmáticos extraplaquetarios, donde la
hipótesis por la que la modificación en el perfil de recep- concentración es extremadamente baja (<3 nmol/L)2, 9,
tores de 5HT expresados en distintos estados fisiológicos 10
. En conjunto, se estima que la concentración de 5HT
como la gestación y el ayuno, regula la acción de 5HT, en plaquetas es unas 25.000 veces superior que la del
teniendo un efecto importante sobre la homeostasis de plasma libre de plaquetas11.
la glucosa al actuar en órganos tales como el hígado, el Es importante remarcar que, la expresión diferencial
intestino, el tejido adiposo y el páncreas endocrino. de TPH1/TPH2 en el SNC y en órganos periféricos,
unido a la imposibilidad de 5HT de atravesar la barrera
hematoencefálica, implica que los sistemas serotoninér-
Distribución de la 5HT gicos del SNC y la periferia constituyen dos sistemas
fuera del Sistema Nervioso Central funcionalmente independientes1. Se ha reportado que la
5HT también puede ser sintetizada en forma local en al-
La 5HT formada en las células enterocromafines gunos tejidos, configurando los llamados “sistemas mi-
de la mucosa intestinal es secretada hacia el torrente croserotoninérgicos”. En este sentido, se ha propuesto
sanguíneo entero-portal donde es incorporada y meta- que la 5HT tendría acciones periféricas relevantes sobre
bolizada inicialmente por el propio epitelio intestinal, el metabolismo y regeneración de hueso, hígado, tejido
e inactivada fundamentalmente por el hígado y el pul- adiposo, sistema cardiovascular y páncreas endocrino6,
món5, 7, 8 (figura 2). La 5HT remanente es incorporada 12-15
. La 5HT también es el punto de partida de la sínte-
y almacenada en los gránulos densos de las plaque- sis de melatonina (figura 3), una hormona de marcado
tas, que es secretada durante la activación plaquetaria ritmo circadiano que se produce fundamentalmente en
y que juega un cierto papel en promover la agrega- la glándula pineal, para la que también se han descrito
ción plaquetaria y la vasoconstricción, facilitando la numerosos lugares de síntesis extrapineales16.
hemostasis3. Las plaquetas no pueden sintetizar 5HT,
pero son capaces de acumular esta monoamina durante
su corto tiempo en la circulación (vida media de pla- Aspectos Nutricionales de la 5HT
quetas: 5 días). Se ha calculado que la 5HT plaquetaria fuera del Sistema Nervioso Central
representa la gran mayoría de la 5HT circulante, con
una concentración intragranular que podría alcanzar El triptófano, precursor de la 5HT, es un aminoácido
concentraciones del orden de milimolar2, en contraste esencial que se encuentra en una proporción relativa-
mente baja en la mayor parte de las proteínas, en re- la síntesis de 5HT en el SNC tras la ingesta de ali-
lación con otros aminoácidos esenciales17. El triptófa- mentos ricos en proteínas, que incluyen triptófano así
no de la dieta se metaboliza minoritariamente (4-5%) como otros aminoácidos competidores por el mismo
por bacterias intestinales para producir compuestos transportador19. Este mismo fenómeno de competencia
indólicos18. Una vez absorbido mediante los sistemas podría teóricamente suceder también en otros tejidos,
de transporte propios del enterocito SLC6A19 (mem- aunque no existe una caracterización exacta de los sis-
brana apical) y SLC6A10 (membrana basolateral)18, temas de transporte de triptófano en diferentes tipos
la mayoría del triptófano se dirige hacia la ruta de la celulares20.
quinurenina, constituyendo esta ruta el nexo con re- El triptófano es el único aminoácido que circula
acciones catabólicas. Esta ruta se inicia en el hígado unido a la albumina en el plasma. En este sentido, el
por la enzima Triptófano 2,3-Dioxigenasa (TDO) pro- incremento de insulina que ocurre tras la ingesta de
duciendo quinureninas y NAD, mientras que en otros hidratos de carbono, se traduce en una mayor incorpo-
tejidos periféricos el triptófano es metabolizado por la ración de aminoácidos desde plasma hacia los tejidos
Indolamina 2,3-Dioxigenasa (IDO). Alternativamen- sensibles a la insulina. Sin embargo, el triptófano, al
te y dependiendo de los requerimientos celulares, el estar unido a la albúmina, se transporta en menor pro-
triptófano se deriva hacia la síntesis de proteínas en porción hacia estos tejidos y por tanto, el aumento de
un porcentaje variable17, 18. Finalmente, una pequeña insulina genera un incremento de su cantidad relativa
proporción del triptófano se destinará hacia la síntesis en el plasma en relación a otros aminoácidos neutros
de 5HT, que ocurre fundamentalmente en las células de gran tamaño21. Por otra parte, la reducción drástica
enterocromafines del intestino3. La figura 3 muestra en la ingesta de triptófano, como ocurre en el test de
las diferentes rutas metabólicas en las que el triptófano depleción de triptófano19, lleva a una disminución en
está involucrado fuera del sistema nervioso central. los niveles de 5HT en el SNC, sin que aparentemente
Es importante mencionar que el triptófano circu- se afecten los niveles de esta monoamina en la mucosa
lante en la sangre dispone de un sistema de transporte intestinal20.
relativamente ineficiente en relación a otros aminoáci- En un estudio reciente del perfil metabolómico plas-
dos neutros-aromáticos de gran tamaño, que compiten mático tras un Test de Tolerancia a la Glucosa Oral
con el triptófano por su incorporación al SNC a través (TTGO) estándar22, se encontró que dentro de los más
de la barrera hematoencefálica19. Este hecho se ejem- de cien metabolitos analizados, un gran número de és-
plifica en la dificultad del triptófano para incrementar tos cambiaron su concentración plasmática al compa-
proteína G de la célula β con efectos sobre la secreción a la diabetes tipo 2, podría contribuir al deterioro de la
de insulina35. Se ha sugerido que las señales que con- función β-pancreática. La función del receptor Htr2c
vergen en una mayor activación de proteína Gs (por ha sido estudiada extensamente en relación al control
ejemplo con el receptor de GLP-1) o Gq (por ejemplo de la ingesta en el hipotálamo37, y también reciente-
con el receptor M3 de acetilcolina), ejercerían efectos mente como receptor expresado en la célula β34. Se ha
positivos sobre la sobrevida y/o capacidad secreto- descrito que el ácido palmítico, cuya concentración
ra de las células β36, mientras que existiría un efecto plasmática se encuentra crónicamente elevada en la
inhibitorio de 5HT extracelular sobre la secreción de diabetes tipo 238, induciría un incremento de la ex-
insulina vía su acción sobre receptores de tipo Gi (por presión de 5Htr2c, provocando una reducción en la
ejemplo con el receptor α2-adrenérgico). secreción de insulina en la línea celular β-pancreática
Se desconoce en gran medida la acción de los re- MIN6, la que se restituye a sus niveles normales cuan-
ceptores de 5HT sobre la secreción de insulina, aun- do la expresión de este receptor es reprimida mediante
que es probable que esta monoamina tenga un efecto el uso de un ARN de interferencia34. Se ha propuesto,
neto de reducción de la secreción de insulina32. Inclu- que durante la gestación, existiría un efecto promo-
so sería posible plantear que el incremento crónico de tor sobre la proliferación y secreción de insulina por
la liberación 5HT (e insulina) generada desde la célula parte de los receptores Htr2b (de tipo Gq) y Htr3a (io-
β-pancreática en estados de hiperinsulinemia previos notrópico), respectivamente39, 40. Por otro lado, se ha