Capitolul I Concepte generale si bazele moleculare ae ereditatii

1. Structura si organizarea ADN-ului

- molecula de ADN detine codificata informatia ereditara care determina sinteza tuturor proteindelor din
organism
- ADN-ul este un polimer, lungimea si greutatea sa moleculare sunt uriase permitand stocarea unei
imresionante informatii ereditare
- cantitatea de ADN variaza de la o specie la alta, cea mai mare cantitate gasindu-se in nucleu si in
cromozomi
- fiecare molecula de ADN este liniara, neramnificata si foarte lunga
- unitatile structurale ale ADN-ului sunt reprezentate de nucleotide
- ADN-ul contine 4 tipuri de nucleotide care difera prin baza azotata. Cele 4 baze azotate sunt: - baze
purinice(adenina si guanina)
- baze pirimidinice(citozina si timina)
Dezoxiriboza = este o pentoza care formeaza scheletul fosfoglucidic al ADN-ului
Nucleozidele = este format dintr-o baza azotata si glucid
Nucleotidele = este format din nucleozit si grupare fosfat
- molecula de ADN este bicatenara, proprietate care sta la baza transferului informatiei ereditare si este
formata din 2 catene polinucleotidice, care sunt antiparalele si sunt infasurate una in jurul celeilalte
formand un dublu helix. Configuratia spatiala a celor 2 catene reprezinta structura secundara a ADN-ului
- molecula de ADN mai prezinta si o structura tertiara care este reprezentata de organizarea tridimensionala
realizata de dublul helix in absenta legarii de proteine
- structura quaternara a ADN-ului este reprezentata de plicatularea helixului legat de proteine
- ADN-ul forma B prazinta structura dublu heli-coidala, dar in anumite conditii de ph si temperatura au fost
descoperite si forme triplu-helicoidale
2. Polimorfismul moleculei de ADN
- molecula de ADN prezinta 3 forme: A,B si Z
Forma B este cea mai frecventa fine prevalenta in conditii fiziologice. In aceasta forma ADN-ul prezina 10 perechi de
nucleotide per spirala. Dublul helixul de la acest nivel poate fi denaturat sau renaturat.
Forma Z este intalnita in regiunile in care ADN-ul este bogat in guanina si citozina. ADN-Z este mai lung, helixul
este mai subtire si mai elongat.
Forma A se gaseste uneori in unele regiuni ale moleculei de ADN si prezinta 11 nucleotide per spirala. In acest caz
helixul este mai scurt si mai lat, iar bazele azotate sunt inclinate pe axul acestuia.
- in organismul uman cea mai mare parte din ADN este reprezentata de forma B sau A si duar anumite
regiuni pot forma forma Z
3. Organizarea ADN-ului nuclear
- studiile au relevat faptul ca in general o gena este formata din 10000-20000 perechi de baze azotate
- in genomul uman exista aproximativ 30000 de gene care codifica proteina, iar mai putin din 50% din
cantitatea totala de ADN codifica proteina, restul se replica dar nu va fi transcris
4. tipuri de ADN nuclear
a. funtional - ADN codant(reprezinta 10% din genom)
- ADN noncodant (reprezinta 90% din genom)
b. ca preponderenta, repetare: ADN repetitiv si nerepetitiv
5. ADN-ul repetitiv
- ne spune faptul ca o secventa nucleotidica de o anumita lungime se poate repeta de mai multe ori in
molecula de ADN a unei celule
- 50% din ADN-ul noncodal consta din secvente de ADN repetitiv reprezentat de secvente nucleotidice
care se repeta de mai mult de 20 de ori per genom
Clasificare:
ADN inalt repetitiv = este reprezentat de secvente de ADN foarte scurte repetate in tandem. Formeaza aproximativ
10% din genom. Repetarile in tandem reprezinta repetari adiacente ale unei secvente formate din 2 sau mai multe
nucleotide, se clasifica in:
 - ADN satelit format dintr-un numar mare de repetari in tandem, se pot gasi in regiuni heterocromatice,
pericentromerice si la nivelul telomerelor si reprezinta un subtip de ADN alfa-satelit cu rol de legatura a
heterocromatinei centromerice
- ADN minisatelit cuprinde secvente polimorfe si sunt localizate la nivelul telomerelor si este reprezentat
de ADN telomeric adaugat de o enzima specializata numita telomeraza si are rol in licajul genic splicing
si imprinting
- ADN microsatelit este reprezentat de numarul repetarilor intrun anumit locus si cel mai bine caracterizat
este cromozomul Y. Prezinta o importanta clinica
ADN-ul moderat repetitiv = este reprezentat de secvente scurte de ADN si reprezinta 35% din genom, se gaseste in:
- elemente scurte intercalare(SINEs) care nu codifica proteine iar prin modificare pozitiei in genom
secventele Alum pot disrupe funtionalitatea acestei gene
- elemete lungi intercalare(LINEs) pot cauza disruptia funtionalitatii unei gene cauzand hemofilia A,B si
miodistrofia Duchenne
- gene care codifica ARNr si ARNt
Unele secvente de ADN repetitiv se gasesc doar intr-un loc pe un anumit cromozom, altele sunt dispersate in intregul
genom, iar altele se gasesc la nivelul intronilor
6. ADN-ul nerepetitiv(unic)
- este reprezentat de secvente de ADN care nu se repeta in genom
- la nivelul cromozomilor se gaseste in benzile eucromatice, la nivel genic se gaseste in exoni, iar restul in
introni
7. ADN-ul mitocondrial
- fiecare celula contine sute de mitocondrii
- ADN-ul mitocondrial nu este asociat cu proteine, nu contine ADN repetitiv, contine aproximativ 93%
secvente codante care codifica fie polipeptide, fie ARNt sau ARNr. Se trenmite exclusiv matern. Bolile
determinate de mutatiile la acest nivel implica neuronii si sintemul muscular
8. Replicarea ADN
- are loc inainte diviziunii fiecarei celule si poate fi definita ca multiplicare a unei molecule vechi in 2
molecule noi
- se desface dublul helix, apar furcile de replicare, iar fiecare catena veche serveste ca matrita pentru
sinteza unei catene noi. Catena veche va fi incorporata in molecula noua de ADN care are o catena noua
si una veche
- procesul se realizeaza in timpul interfazei in faza S
- replicarea este un proces foarte complex care trebuie sa asigure integritatea si fidelitatea informatiei
genetice, iar helixurile nou formate sa fie copii exacte ale helixului initial
- in prima etapa are loc despilarizarea helixului si separarea celor 2 catene ale ADN-ului. Desfacerea
helixului are loc in mai multe punce deodata aceste zone fiind dentumite repliconi. La aceste niveluri se
formeaza furcile de replicare cu aspect de litera Y
- prin desfacerea legaturilor de hidrogen din molecula veche de ADN va rezulta ADN monocatenar
- moleculele de ADN monocatenar rezultate vor servi ca matrite pentru sinteza noilor catene
- catenele moleculei de ADN care va fi replicata sunt antiparalele, iar enzima esentiala pentru procesul
replicarii este ADN polimeraza si funtioneaza doar in directia 5’-3’
- catenele fiice vor fi sintetizate in moduri diferite una dintre ele prin adaugarea succesiva de nucleotide,
unul cate unul in directia furcii de replicare iar cealalta catena va putea fi formata prin legarea unor
blocuri de nucleotide
- urmeaza o replicare care se realizeaza in fragmente mici numite Okazachi si care este mai intarziata
- enzimele necesare replicarii sunt: helicaza, proteine de replicare, topoizomerazele, primosom, ADN
polimerazele si ADN ligaza
9. Repararea leziunilor ADN-ului
- erorile din timpul procesului normal de replicare pot determina mutatii
- aceste erori pot fi recunescute si reparate datorita faptului ca celula poseda mai multe mecanisme de
control
- ea este reprezentata de o celula care se afla in faza de replicare a moleculei de ADN si este supusa actiunii
unui factor toxic
a. excizia bazelor:
 - bazele azotate din structura ADN-ului pot fi modificate prin dezaminare sau alchimare. Pozitia in care se
afle baza modificata se numeste sit abazic sau sit AP, spatiul gol fiind completat de ADN polimeraza sau
ADN ligaza
b. exciza nucleotidelor:
- prin mecanismul de exciza a nucleotidelor acestea vor fi indepartate din locul in care a survenit
modificarea cu ajutorul unor enzime, iar spatiul liber va fi completat de ADN polimeraza I si ADN ligaza
Repararea leziunilor produse prin erori de imperechere ale bazelor azotate:
- pentru acestea sistemul trebuie sa cunoasca baza azotata corecta, iar imediat dupa replicarea ADN-ului
catena matrita va fi metilata dar catena noua nu, astfel se face distinctia intre catena noua si cea veche
- procesul de reparare incepe cu proteina MutS, apoi se ataseaza si proteina MutL si se activeaza proteina
MutH, iar spatiul liber este completat de nucleotide cu ajutorul ADN polimerazei III si ADN ligazei
10. Tipuri de ARN - exista mai multe tipuri de ARN, fiecare avand un anumit rol:
- ARN mesager
- ARN de transport
- ARN ribozomal
- ARN mic nucleolar
- ARN mic nuclear
- microARN
- ARN XIST
a. ARN mesager = se sintetizeaza in nucleul celulelor si reprezinta copia secventelor codante ale unei gene
b. ARN de transport = exista mai multe tipuri de ARNt fiecare tip poarta unul din cei 20 de aminoacizi. Are o
conformatie speciala, specifica funtiei sale. Reprezinta 10-15% din cantitatea totala de ARN celular. Prezinta 3
bucle mari, fiecare cu un alt rol. Intre 2 bulce mari se afla o bulca mica(ciot). Are rol in decodificarea
materialului genetic si formarea lantului polipeptidic
c. ARN ribozomal = intra in compozitia ribozomilor si ajuta la desfasurarea sintezei proteice. Se asociaza cu
proteinele formand un monosom, iar prin unirea a 2 onosomi se formeaza un ribosom la nivelul caruia se va
desfasura sinteza de proteine
d. ARN mic nuclear = este implicat in procesarea altor clase de ARN cum ar fi: ARN-ul matur
e. ARN mic nucleolar = se gasesc in nucleoli avand diferite functii.
f. microARN = sunt molecule mici de ARN.
g. ARN XIST = este implicat in inactivarea unui din cei 2 cromozomi X la sexul feminin.
Exista 2 categori diferite de ARN: ARN celular si ARN viral. ARN-ul celular nu codifica informatia genetica, iar
ARN-ul viral codifica informatia genetica.
11. Procesarea ARN:
- procesarea preARNm consta in: sinteza cap, indepartarea intronilor si sinteza poliA
Sinteza cap = se realizeaza prin adaugarea unei guanine modificate la capatul 5 al preARNm si asigura protectia
acestuia
Indepartarea intronilor = are loc din preARNm si legarea cap la cap a exonilor ramasi, mecanism numit splicing sau
matisare
Sinteza unei secvente polia = secventa poliA se ataseaza la capatul 3 al moleculei de preARNm
In acest mod are loc aparitia unor proteine care structural sunt diferite dar functional au aceasi caracteristica(ex:
imunoglobulinele).
12. Procesul de transcriptie:
- transcriptia este procesul de copiere a informatiei continuta intr-o gena sub forma de AND intr-o secventa
de ARN
- se realizeaza in 3 etape: initiere, elongare si terminare
- gena este flancata de 2 secvente nucleotidice, promotor si terminator, iar promotorul este recunoscut
specific de factorul sigma
- factorul sigma permite fixarea de promotor a enzimei ARN polimeraza, prin interventia careia se desfac
puntile de hidrogen dintre cele 2 catene ale ADN-ului si doar 1 din catena va fi copiata atat cat este
necesar
- o catena va fi polimerizata in sens 3’-5’ iar cealalta in sens 5’-3’ astfel se asigura copia fidela a
informatiei genetice
- oprirea sintezei are loc la intalnirea uui sit de terminare a catenei de ADN
 13. Procesul de translatie
- se desfasoara in 3 etape: initiere, elongare si terminare si incepe cu activarea aminoacidului de catre o
enzima
- dupa activare aminoacidul este fixat pe molecula ARNt si necesita ATP
- prin fixarea aminoacidului rezulta complexul aminoacid ARNt care se va deplasa spre ribozom. Dela
acest nivel se da semnalul de debut codon start AUG si se formeaza ribozomul activ
- initierea tuturor catenelor polipeptidice necesita ARNt initiator
- exista 2 situsuri imo\portante: situsul P pe care se aseaza ARNt initiator si situsul A pe care se aseaza
ARNt
- concluzia este ca o singura copie de ARNm poate fi utilizata de mai multe ori
14. Organizarea genei structurale la eucariote
Promotorul = este punctul start al trascriptiei si este recunoscut de factorii de transcriptie. Prezinta urmatoarele
secvente nucleotidice :
- cutia tata
- cutia caat
Mutatiile care apar la nivelul regiunii promotor determina variatii ale nivelului de expresie a genei
a. sit de initiere a transcriptiei = este locul din care porneste transcriptia ADN-ului, se gaseste la capatul 5’ al
secventei codante si reprezinta inceputul primului exon. Urmatoarele secvente reprezinta : regiunea netranslatata
5’ care nu codifica proteine si regiunea pentru un polipeptid semnal
b. sit de initiere a translatiei = este secventa care codifica inceputul lantului polipeptidic. Cadrul de citire a genei
contine exoni, introni si granite exoni-introni. Exonii sunt secvente codant ale genei, transcrise si translate, iar
intronii sunt secvente necodant ale genei, transcrise si translate. Mutatiile la acest nivel determina splicing
aberant. Codonul stop reprezinta semnalul de terminare al translatiei.
c. regiune semnal de poliadenilare = granitele introni-exoni se gasesc la capatul 5’ respectiv 3’, insa aceasta regiune
se afla la capatul regiunii netranslatate 3’, care este un semnal pentru adaugarea unei secvente poliA
15. Relatia gena-proteina
Gena este un fragment de ADN sau ARN care contine informatia codificata pentru sinteza unui produs specific.
Are rol in :
- plasarea liniara a genelor pe cromozomi
- linkajul genic care reprezinta tendinta factorilor ereditari plasati pe acelasi cromozom de a se transmite in
bloc la descendenti
- opus fenomenului de linkaj genic este fenomenul de crossing over prin care in meioza se realizeaza
schimb reciproc de gene intre cromozomii omologi
- sexlinkajul este modalitatea de transmitere diferita la descendenti in funtie de provenienta paternala a
genei
- mutatia unei gene se manifesta in egala masura la ambele sexe
Relatia gena proteina:
- transfer general in toate celulele cu genom ADN: ADN-ARN-proteine
- transfer special in cazul in care materialul genetic este reprezentat de ARN: ARN-AND-ARNm-proteine
- transfer special de la o proteina la AND prin produsii de sinteza ai unor gene care interactioneaza cu
AND-ul
16. Codul genetic
Traducerea mesajului genetic din limbajul acidului nucleic intr-un limbaj proteic este mediata de un sitem de
codificare-decodificare cunoscut sub numele de cod genetic. Utilizandu-se numai 4 litere(A,T,C,G) se formeaza
cuvantul codului genetic sau codonul.
Caracteristici:
- este tripletic pentru ca 3 nucleotide formeaza un codon
- este universal pentru ca un anumit codon specifica aceluiasi aminiacid la orice organism. Prin modificarea
codului genetic datorita mutatiei este schimbata doar informatia ereditara in timp ce structura proteica
ramane neschimbata
- nu este superpozabil pentru ca 2 codoni adiacenti nu au un nucleotid comun
- este inscris fara semne de punctuatie pentru ca intre sfarsitul unui codon si inceputul altuia nu exista spatii
sau nucleotide
- este lipsit de ambiguitate pentru ca un acelasi codon specifica intodeauna
 Capitolul II Ereditatea
1. Penetranta si expresivitate
Penetrantra reprezinta un fenomen de tipul “tot sau nimic”: fetotipul fie este prezent fie lipseste la un moment dat.
Penetranta inseamna exprimarea sau neexprimarea fenotipica a unei gene. O gena are penetranta completa cand toti
purtataorii manifesta caracterul si este incompleta cand doar o parte din purtatori prezinta turburarile specifice, cu alte
cuvinte mutatia sare o generatie.
Nonpenetranta = persoanele la care un anumit genotip ar trbui sa fie asociat cu un fenotip specific dar nu prezinta
manifestarile fenotipice sunt considerate a avea gene nonpenetrante.
Penetranta se calculeaza astfel: numar de afectati per numar de purtatori.
Expresivitatea = exprima gradul de manifestare fenotipica a unei gene, iar purtatorii aceleasi mutaii pot prezenta
anomalii diverse uneori perceptibile, alteori extrem de severe. Aceasta mai este influentata si de sexul purtatorului ca
de exemplu: in cateva sindroame malformatiile genitale sunt prezente doar la barbati.
2. Neotropismul
- definit ca efecte fenotipice variate cu expresie pe componente diferite somatice si diverse functii,
manifestari intre care nu se poate realiza aparent o corelatie patogenica
- exista 2 modalitati de pleiotropism
a. pleiotropism relationar = unde exista un mecanism patogenic comun intre manifestarile bolii
b. pleiotropism nerelationar = in care nu sa constatat pana la ora actuala o legatura patogenica intre manifestari
- in categoria pleitropism relationar exemplificam sindromul Marfan care este definit prin cresterea
exagerata a oaselor lungi, deformatii la nivelul coloanei vertebrale, protruzia maxilarului inferior, prolaps
al valvei vitrale, subluzatie de cristalin, miopie, etc.
- in categoria pleiotropismului nerelationar exemplificam sindromul Bardet – Biedl care este reprezentat
prin: obezitate, hipogonadism, picioare scurte si late si afectare renala
3. Mutatii de novo si mozaicism
- acestea sunt reprezentate de boli cu transmitere dominanta sau legata de cromozomul X. In acest caz nici
unul din parinti nu este afectat, iar copilul afectat este prima persoana din familie care prezinta boala.
Mutatiile pot sa apara in celulele somatice sau germinle, aparitia mutatiilor in celulele somatice dermina
mozaicismul somatic. Aceasta determina manifestari de tipul unei expresii enotipice mai blande sau
manifestari limitate la o anumita regiune a corpului
- mozaicismul germinal poate sa apara datorita unei mutatii in celulele germinale. Un parinte cu
mozaicism germinal poate avea mai multi copii afectati
4. Repetarile tri-nucleotidice si anticipatia
- se cunoaste de mai mult timp faptul ca in anumite familii afectate de o boala cu transmitere dominanta
severitatea manifestarilor clinice creste si varsta de debut a afectiunii scade pe masura transmiterii de la o
generatie la alta. Acest fenomen este denumit anticipatie fiind caracteristic unui anumit tip de mutatie si
anume a repetarilor tri-nucleotidice. Persoanele care prezinta mutatia au numar crescut de repetari care
determina o expresie aberanta a genei . cea ai fecventa este repetarea tri-nucleotidica insa exista repetari
care implica 4 sau 5 nucleotide
- cu cat numarul de repetari este mai mare cu atat afectiunea este mai severa
- cu cat numarul repetarilor este mai mare cu atat mutatia este mai instabila si creste de la o generatie la
alta
- in aceasta categorie intra boala Hungtington, sindromul de X fragil, etc.
5. Amprenta genomica
- unele gene sunt exprimate diferit in functie de originea materna sau paterna a alelei fenomen denumit
amprentare
- majoritatea genelor amprentate afecteaza cresterea fetala transferul substantelor prin placenta proliferare
celulara sau dezvoltarea sistemului nervos. Genele cu expresie paterna promoveaza cresterea, iar cele cu expresie
materna stimuleaza proliferarea celulara. Amprenta genomica creaza un echilibru intre acestea.
- cand un cromozom are gena amprentabila cu mutatie sau deletie, produsul genei este nefunctional deoarece
gena activa este cu mutatie si gena de la celalalt parinte este inactiva
- in cazul unor gene alelele de la tata vor fi transcrise iar cele de la mama inhibate, in cazul altor gene alelele
materne sunt exprimate iar cele paterne inhibate
- fenomenul de inactivare a uneia dintre alelele unuia dintre parinti si activarea alelelor celuilalt parinte se
numeste amprentare genomica
- amprenta care identifica o alela ca fiind de origine materna sau paterna este stearsa in fiecare generatie
- exemple de sindroame: Prader-Willi si Angelman
6. Ereditate digenica
7. unele persoane care sunt dubluheterozigoti pentru 2 alele recisive pot in situatii rare sa manifeste un
anumit fenotip. Genela care au ca model de transmitere ereditatea digenica tind sa codifice proteine care
interactioneaza intre ele in aceasi cale metabolica
8. Comparatie intre alelele recesive si dominante
- prin definitie alelele recesive se manifesta fenotipic numai in stare de homozigotie. Aceasta implica
faptul ca o mutatie a determinat pierderea functiei produsului genic
- mutatiile responsabile de aparitia acestor afectiuni sunt cele care determina terminarea prematura a
translatiei, mutatiile cu schimbarea cadrului de citire sau mutatiile care determina aparitia prematura a
codonilor Stop, deletiilor, etc
- unele mutatii duc la un castig de functie
- activarea unei singure alele este suficienta pentru alterarea comportamentului unei celule
- un alt mecanism este cel dominant negativ iar in acest caz o singura alela cu mutaie altereaza
functionalitatea celulei. Acestea apar in formele usoare de sindrom Marfan
9. Heterogenitatea genetica
- include mutatii cre cresc sau scad nivelurile de expresie ale produsilor genici sau modifica proprietatile
functionale ale proteinei
- mutatiile diferite ale aceleiasi gene pot avea impacte diferite asupra fenotipului. In unele situatii numai o
mutatie foarte specifica va determina un anumit fenotip, iar in alte cazuri o anumita mutatie a aparut intro
populatie izolata si a ramas relativ frecvent in acea populatie
- in aceasta categorie intra miodistrofia Duchenne si forma usoara Becker, care determina pierderea
completa a produsului genic sau producerea unei proteine aberante
- notiunea de heterogenitate genetica se extinde nu numai pentru alele diferite ci si pentru locusuri diferite
10. Gene modificatoare
- sunt specificate de mai multi factori incluzand substratul genetic si mediul
- in unele situatii o singura gena are un efect major iar in alte cazuri multe gene au un efect mai modest dar
virtual in toate cazurile substratul genetic si mediul joaca un anumit rol
- un exemple de intreactiune gena-gena este reprezentat de fenomenul de epistazie in care fenotipul
determinat de o gena mascheaza fenotipul determinat de o alta gena
- de exemplu indivizii vor secreta numai antigene A sau B in salica daca au cel putin o aela dominanta in
locusul secretor( notata Se). Un individ cu genotipul Se/Se nu va avea antigena A sau B indiferent de
genotipul sau
11. Ereditatea mitocondriala
- mitocondriile sunt organite citoplasmatice si sunt centrii de productie ai ATP
- genele mitocondriale sunt genele continute in mitocondrii, organite celulare specializate in prodcerea de
energie
- mutatiile care afecteaza productia de ATP pot aparea intr-un numar variabil de gene, iar intr-o
mitocondrie o astfel de mutatie are impact biologic daca apare in cel putin 70% din genomul unui tesut
- rata mutatiilor in ADN mitocondrial este de 10-20 de ori mai ridicata decat in ADN-ul genomic datorita
unui slab ecanism de reparare aceasta ducand la aparitia intr-o celula a ADN-ului mitocondrial cu mutatie
si ADN mitocondrial normal
- genomul mitocondrial cu mutatie este transmis in timpul diviziunii celulare, iar mitocondriile sunt
mostenite din ovulul matern
- ADN-ul mitocondrial provine doar de la mama deoarece dupa conceptie doar mitocondriile ovulului sunt
pastrate, iar aceasta presupune transmiterea doar pe cale materna a mutatiei survenite in genomul
mitocondrial
12. Ereditatea nontraditionala
- se refera la modelele de transmitere care apar in mod previzibil, recurent si in unele cazuri familial dar nu
respecta regurile ereditatii mendeliene tipice autozomale sau legate de cromozomul X
- de exemplu: mutatiile cu expansiuni trinucleotidice
13. Ereditatea dominanta autozomala
- se poate transmite pe verticala dea lungul unei serii nesfarsite de generatie
 - este prezenta in egala masura la ambele sexe
- se poate manifesta in orice perioada de viata
- sunt detectabile la nastere
- in aceasi familie severitatea manifestarilor clinice poate varia de la un individ la altul
- copii provin din parinti indemni
- prezinta penetranta incompleta, heterogenitate genetica si fenocopii
- pacientii prezinta prognatism mandibular, coroana lata a incisivilor superiori, fisura palatina, absenta
incisivilor laterali, sindrom Apert, sindrom Treacher-Collins, sindrom oculo-dento-digital, anomalii ale
pavilinului auricular, cavitate bucala stramta, inghesuiri dentare
- alte afectiuni: sindrom Marfan, acondroplazia, neurofibromatoza, etc.
14. Ereditatea recesiv autozomala
- purtatorii pentru astfel de mutatie sunt fenotipic normali
- parintii sunt indemni
- se manifesta in egala masura in ambele sexe
- prezinta uneori consecinte severe alteori letale
- se depisteaza prin determinarea concentratiei unei enzime
- pacientii prezinta pierderea dentitiei permanente, agenezie de smalt, dismorfie faciala, aplazie
mandibulara, sindromul Ellis van Creveld, cunanism, fisura labio-gingivo-palatina, carii dentare si
anomalii ale arcadelor dentare
15. Ereditatea gonozomala
a. ereditate dominant legata de cromozomul X
- daca tatal este efectat el va transmite mutatia toturil ficelor, iar daca mama este afectata ea va avea 25% fete
afeactat si 25% baieti afectati
- pacientii prezinta rahitism vitaminoD rezistent, dentitie cu eruptie intarziata, anomalii de pozitie ale
dintilor, despicatura buzei superioare sau a palatului, dinti absenti sau supranumerali, incisivi laterali inferiori absenti,
dermatite, etc
b. ereditatea recesiv legata de cromozomul X
- daca tatal este afectat apar 50% femei purtatoare, iar daca mama este afectata apar 25% femei purtatoare si
25% baieti bolnavi
- in general purtatoarele pot prezenta mici anomalii somatice sau discrete biochimic
- pot aparea si cand mama nu este purtatoare si totusi a avut baiat bolnav
- daca o femeie purtatoare se casatoreste cu un barbat afectat are risc de a avea 25% fete afectate, 25% fete
purtatoare si 25% baieti afectati
- apare in daltonism, hemofilia A si B, distrofia musculara Duchenne, amelogeneza imperfecta, etc
16. Ereditatea holandrica prin cromozomul Y
- pe cromozomul Y se gasesc putine gene, transmiterea fiind directa de la tata la baiat
- acest mod de transmitere este sigur pentru hipertricoza urechilor(peri lungi numerosi pe pavilion)
a. ereditatea limitata la un singur sex :
- o gena se poate manifesta fenotipic exclusiv la unul din sexe sau se poate manifesta dominant la un sex si
recesiv la celalalt sex
- exista insa boli care sunt prezente la un singur sex, ex: sindromul oro-facio-digital
b. ereditatea influentata de sex
- foarte rar o mutatie se manifesta mai intesn la un sex
- ex.: guta este mai frecventa la barbati iar caderea precoce a dintilor mai frecventa la femei
17. Ereditatea poligenica, mutifactoriala
- ereditatea poligenica = se refera la actiunea aditiva a unui variabil de gene nealele care contribuie la
determinarea unei boli
- alaturi de aceste gene coopereaza si factorii de mediu
- patologia multifactoriala include 2 grupuri de afectiuni: un grup in care sunt incluse bolile cu debut pe
parcurs, iar al doile grup sunt tulburari multifactoriale a caror expresie este o malformatie congeitala
unica(ex.: defecte de tub neural, despicatura labio-palatina, factorii de mediu nocivi ce actioneaza in
timpul dezvoltarii intrauterine)
- unele malformatii apar mai des la fete iar altele mai des la baieti
- gravitatea tulburarilor difera de la o familie la alta
 - grupa sangvina A apare mai des la bolnavii cu cancer de stomac, iar grupa sangvina 0 apare mai des la
bolnavii cu ulcer duodenal
- dupa nasterea a 2 copii afectati riscul creste
- o boala cu astfe de transmitere se transmite cel mai repede printre rudele de gradul I
Capitolul III Citogenetica:
Datorita complexitatii morfostructuralea aparatului dentomaxilar acesta este rezultatul interactiunii complexe si
coordonate intre mai multe gene si factori ambientali.
1. Bolile genice: sunt determinate de mutatii ale unei gene si sunt denumite boli monogenice. Acestea se
transmit din generatie in generatie. Un character poate fi determinat de o singura gena mutanta sau de o
pereche de gene alele care prezinta mutatia. Mutatia genica este rezultatul perturbarii secventei de nucleotide
a AND-ului. Exista boli monogenice cu transmitere: dominant autozomala, recesiva autozomala, dominant
legate de cromozomul X si recesiv legate de cromozomul X.
2. Bolile cromozomiale: sunt determinate de castigul, pierderea sau reanjamentul anormal al unuia sau mai
multor cromozomi. Pot fi numerice sau structurale sau implicate in cromozomi autonomi sau gonozomi.
Aberatiile cromozomiale pot fi constitutionale(se mostenesc de la parintii sanatosi dar purtatori) si dobandite
care pot aparea in perioada fetala dar in general mai tarziu post-natal.
3. Bolile mitocondriale: sunt defecte prin alterarile mutationale ale genomului mitocondrial. Mutatiile genelor
mitocondriale sunt de 5-10 ori mai frecvente decat cele din AND-ul nuclear.
4. Bolile genomice: se datoreaza unei arhitecturi speciale in cadrul unui cromozom. In present se descriu tot mai
multe afectiuni datorate rearanjamentelor recurente ale AND-ului. Atat rearanjamentele inter cromozomiale
cat si cele intra cromozomiale sunt datorate alinierii gresite dar si o recombinare inegala.
5. Bolile partial genetice: sunt determinate de actiunea combinata a mai multor gene care functioneaza in
interactiune cu factorii de mediu. Se mai numesc si boli poligenice multi factoriale.
6. Bolile epigenetice: sunt boli aparent fara determinism genetic. Sunt datorate unor agenti fizici, chimici si
biologici(intoxicatii, boli de iradiere). Patologia oro-faciala este majoritar genica si multifactoriala.
7. Cariotipul: reprezinta totalitatea cromozomilor unei celule ordonati in funtie de criterii bine precizate. Este
studiat in limfocitele sangvine, fibroblastelor, celulele fetale din lichidul amniotic, maduva osoasa, etc.
8. Cromozomii si cromatina: in functie de lungimea cromozomului, de pozitia centromerului si de raportul
intre brate, centromerul imparte cromozomul in doua parti cu lungimi fie egale fie inegale. In funtie de pozitia
centromerului cromozomii sunt clasificati astfel: - metacentrici(cu centromer median)
- submetacentrici(brate scurte p si lungi q)
- acocentrici(brate p foarte mici)
- telecentrici(centromer terminal)
Cele 23 de perechi de cromozomi umani au fost impartiti in 7 grupe de la A la G: grupa A: cuprinde perechile
1,2 si 3 (1 si 3 metacentrici iar 2 submetacentrici)
grupa B: cuprinde perechile 4 si 5 (submetacentrici)
grupa C: cuprinde perechile 6,7,8,10,11,12 (submetacentrici)
grupa D cuprinde perechile 13,14,15(acrocentrici)
grupa E cuprinde perechile 16,17,18 (16 cu centromer median, 17,18 submetacentrici)
grupa F cuprinde perechile 19,20 (centromer median)
grupa G cuprinde perechile 21,22 (acrocentrici)
Cromozomii din perechea 9 pot prezenta o constrictie secundara in regiunea bratului q.
Fiecare brat cromozomial este divizat in regiuni si fiecare regiune in benzi:
- Benzile Q se obtin dupa colorarea cromozomilor cu un fluorocrom si observarea lor in lumina
ultravioleta.
- Benzile G se obtin prin colorare cu giemsa si tripsina
- Benzile R se obtin prin colorare cu fluorocrom sau giemsa
9. Cromatina: este substanta contutiva a cromozomilor. Se deosebesc 2 tipuri de cromatina: - eucromatina sau
segmentele cromozomiale(este condensata in timpul diviziunii celurare)
- heterocromatina (condensata in interfaza dar si in timpul diviziunii celulare) si este de 2 tipuri:
constitutiva si facultativa(cromatina sexuala X sau corpuscului BARR).
10. Polimorfismul cromozomial:
Fiecare specie se distinge print-un numar caracteristic de cromozomi, dar aceasta nu inseamna ca mai multe specii nu
pot avea acelasi numar de cromozomi. Desi toti indivizii unei specii au acelasi numar si aceleasi caracteristici
morfologice apar variatii indiviluale morfologice implicat cromatina constitutiva, proces numit polimorfism
cromozomial.
11. Nomenclatura cromozomiala: aceasta permite intelegerea imediata a absentei sau prezentei unei anomalii
cromozomiale. Simbolurile folosite sunt:
Ace. = acentric
Del. = deletie
Dup. = duplicatie
Ter. = terminal
P = brate scurte
Q = brate lungi
+ = cromozomi supranumerali
- = cromozomi lipsa
: = ruptura
Formula include: nr. total de cromozomi cromozomi de sex virgula tipul de anomalie cromozomi implicati. Ex:
45,X/46,XX sindrom turner
45,X/46,XY/47,XXY barbati cu sindrom klinefelter
11. Frecventa anomaliilor cromozomiale: anomaliile cromozomiale sunt impartite in anomalii structurale si
numerice. Cele cromozomiale numerice sunt frecvente in embrionii si fetii avortati spontan (trisomii,
monosomii) cele cromozomiale structurale sunt mai frecvente in cuplurile sterile. Cariotipul uman normal este
diploid adica 2N=46. spermatozoizii si ovocitele au doar 23 de cromozomi deci celule haploide. Prin
fecundatie se restabileste numarul diploid de cromozomi, datorita unor mecanisme zigotul poate avea un
multiplu exact al numarului haploid(3N-triploid, 69 de cromozomi). Daca un cromozom lipseste se numeste
monosomie, daca un cromozom e in triplu exemplar se numeste trisomie.
12. Mozaicurile: prin mosaic se intelege un organism compus din linii celulare diferite, toate derivand dintr-un
singur zigot. Exista insa si organisme rezultate din fuziunea a 2 zigoti adica dubla fecundatie. Mozaicurile
sunt consecinta unei erori care a avut loc in timpul primelor diviziuni ale embrionului.
13. Indicatiile investigatiilor citogenetice: in erorile de metabolism cariotipul este normal. Diagnosticul catorva
tulburari caracterizate prin rupturi si schimburi de cromatide: sindromul Bloom, anemia Fanconi, etc.
Anomalii cromozomiale castigate: in leucimia mieloida cronica apare cromozomul Philadelfia.
Tulburarile genetice afecteaza in special SNC dar si aparatul dentomaxilar.
14. Descrierea anomaliilor cromozomiale: mecanismele de producere sunt nondizjunctia sau reanjamentele
structurale a cromozomilor. Aberatiile cromozomiale pot fi mostnite de la unul din parinti sau pot aparea in
timpul gametogenezei sau embriogenezei timpurii. Aberatia este intalnita in celulele germinale. Acestea au
fost descriese in unele leucemii si tumori solide. In funtie de mecanismul de producere pot fi numerice si
structurale.
15. Anomalii cromozomiale numerice: sunt reprezentate de un numar deviant de cromozomi fata de normal.
Numarul normal de cromozomi in celulele somatice este 46.(numar diploid de cromozomi)
Gametii contin 23 de cromozomi.(numar haploid)
Celulele cu un multiplu exact al numarului haploid de cromozomi se numesc euploide, iar celulele cu multiplu
mai mare de 2 al numarului haploid se numesc poliploide, iar celulele cu deviatii de la numarul euploid sunt
aneuploide. (trisomia si monosomia).
15. Anomalii cromozomiale structurale: sunt impartite in 2 mari tipuri: echilibrate si dezechilibrate. Pentru
anomaliile echilibrate nu exista pierdere sau castig de material genetic, aceasta determinand la nivel
morfologic schimbarea doar a pozitiei genelor in cadrul aceluiasi cromozom sau de pe un cromozom pe altul.
Din aceasta categorie fac parte inversia si translocatia.
Inversia este rezultatul unei rupture duble in cadrul unui cromozom. Ea poate fi pericentrica daca implica
centromerul si paracentrice daca nu implica centromerul.(ex. Inversia genei ce produce factorul 8 al coagularii
determina hemofilia A)
Translocatia este cea mai frecventa aberatie cromozomiala si reprezinta schimbul de material genetic intre 2 segmente
cromozomiale neomoloage. Ea poate fi reciproca, robertsoniana si insertionala. Translocatia reciproca presupune
schimb de material genetic intre 2 cromozomi neomologi. Translocatia robetsoniana reprezinta situatia in care bratele
scurte a 2 cromozomi acrocentrici sunt deletate si bratele lungi fuzioneaza pentru a forma un singur cromozom
(specific cromozomilor 13,14,15,21,22). Translocatia insertionala preupune aparitia a 3 rupturi, 2 intrun cromozom si
una in cromozomul cu care se realizeaza schimbul.
Pentru anomaliile dezechilibrate exista intodeauna manifestariin fenotip. Aceasta cuprinde: delatiile, duplicatiile si
izocromozomii.
Deletiile cromozomiale rezulta din ruperea si pierderea materilului genetic. Ea poate fi terminala cu o singura rptura
sau interstitiala cu 2 rupturi. Tot din aceasta categorie fac parte si microdeletiile care sunt reprezentatede deletii care
au dimensiuni sub limita rezolutiei optice si pot fi repreprezentate prin tehnica fish.
Duplicatia apare atunci cand o portiune a unui cromozom este prezenta in 2 copii. Aceasta parte din cromozom poate
fi libera sau atasata de acesta. Daca fragmentul duplicat este orientat in pozitia initiala fata de centromer duplicatia
este directa, iar daca acesta este orientat invers fata de normal duplicatia este inverse. Tot din aceasta categorie fac
parte si microduplicatiile care sunt reprezentate de duplicatii cu dimensiuni sub limita rezolutiei optice putand fi
detectate prin tehnica fish.
Izocromii apar prin separarea bratului p de bratul q. acestia prezinta 2 copii ale unui singur brat fie bratul q fie bratul
p. Mai frecvent sunt izocromii ai cromozomului X.
Recunoasterea fenotipica a unei anomalii cromozomiale se bazeaza pe urmatoarele criterii:
- retard de dezvoltare intrauterin
- retard de crestere post-natal
- retard mintal
- dismorfie faciala
- anomalii ale membrelor
- malformatii viscerale
16. Efectele aberatiilor gonozomale:
Fenotip feminin = hipotrofie staturala, gat scurt, torace larg, inapoiere mintala, menopauz timpurie, amenoree
primara, hipogonadism.
Fenotip masculin = hipogonadism, testicole mici si dure, inaltime mare peste 1,84 cm si tulburari de comporatent.
17. Consecintele anomaliilor autozomale:
- retard mintal
- dismorfie cranio=faciala
- intarziere psihomotorie
- malformatii viscerale
- hipotonie sau hipertonie
18. Anomalii cromozomiale numerice(aneuploidii cromozomiale numerice autozomale):
Trisomia 21 – sindromul Down:
- este cea mai frecventa boala cromozomiala cu o frecventa de 1 la 700 de nasteri
- la 28 de ani se inregistreaza o frecventa crescuta, riscul creste cu varsta materna.
- Fata rotunda, mici pete rotunde albicioase la nivelul irisului nas si urechi mici, gat si maini scurte si
late, gura intredeschisa, spatiu largit intre degetele 1 si 2 la picior, retard mintal, hipotomie musculara,
pelvis displazic, malocluzie, absenta luetei, eruptia intarziata a dentitiilor, caderea tardiva a dentitiei
primare, incisive laterali superiori mici, anomalii de eruptie si structura.
- Sunt predispusi la infectii ale cailor respiratorii
- Femeile pot fi infertile, iar barbatii sterili
- Cariotip 47,XX,+21
Trisomia 18 – sindromul Edwards:
- este a 2-a trisomie autozomala dupa sindromul Down ca frecventa
- aprozimativ 95% dintre produsii de conceptie cu trisomia 18 sunt eliminate in cursul vietii intrauterine
- aproximativ 80% din noii nascuti cu acest sindrom sunt fetite
- majoritatea mor in primul an
- greutate mica la nastere nas drept proeminent, urechi jos inserate, gat scurt cu exces de piele, gura
mica, indexul acopera degetul 3, iar degetul 5 acopera degetul 4, retard sever, malformatii renale,
cardiace si gastrointestinale
- cariotip :47,XX,+18 sau 47,XY,+18
Trisomia 13 – sindromul Patau
- este cea mai putin comuna dar cea mai severa prezentand anomalii multiple care sunt incompatibile cu
viata
- este mai fregvent intalnita la fetite, datorita supravietuirii reduse a baietilor
- doar 10% supravietuiesc varstei de 1 an
 - greutate mica la nastere, nas scurt si lat, urechi jos inserate, surditate, retard mintal sever, convolsii,
anomalii renale, maxilar scurt, despicatura labiala, palatina uni sau bilaterala
- anomaliile dentare nu au fost observate deoarece majoritatea mor naintea eruptiei dentitiei primare.
- Cariotip 47,XX,+13 sau 47,XY,+13
19. Aneuploidii cromozomiale numerice gonozomale:
sindromul Turner: - monosomia X
- este definit prin prezenta unui singur cromozom X
- 98% din produsii de conceptie sunt eliminate pe parcursul dezvoltarii intrauterine
- Greutate mica la nastere gat scurt si latit, urechi jos inserate, anomalii oculare, torace in forma de scut,
mameloane departate, malformatii cardiace si renale, tulburari vizuale si auditive, statura mica,
dezvoltare psihica normala uneori retard moderat, neinstalarea pubertatii, maxilar ingust, eruptie
intarziata a ambelor dentitii, dinti supranumerali
- Cariotip 45,X
Sindromul Klinefelter
- este un grup heterogen de anomalii cromozomiale gonozomale in care exista cel putin un cromozom X
in plus fata de cariotipul normal la sexul masculin
- este cauza cea mai frecventa de hipogonadism la sexul masculin
- studiile au aratat ca in 50% din cazuri eroarea se produce in meioza primara paterna
- In copilarie nu exista nici un semn clinic, acestea devin evidente dupa pubertate prin testicole mici,
pilozitate corporara redusa, statura inalta, retard mintal usor, infertilitate, si prognatism
- Cariotip 47,XXY
20. Anomalii cromozomiale structurale:
Sindromul Wolf-hirschhorn – monosomia partiala 4p
- mortalitatea este de 34% in primii 2 ani de viata
- greutate mica la nastere, glabela proeminenta, sprancene slab dezvoltate, nas cu baza largita, buza
superioara subtire, urechi jos inserate, despicatura buzei sau palatului, retard mintal, anomalii genitale
si dentomaxilare, malformatii cardiace, gura de peste, eruptie intarziata si dinti in forma de tarus
- cariotip 46,XX,4p- sau 46,XY,4p-
sindromul cri du chat
- mortalitatea este de 6-8%
- greutate mica la nastere, dismorfie craniofaciala, cu fata rotunda, radacina nasului infundata, strabism,
urechi jos implantate, tipat characteristic asemanator mieunatului pisicii(sispare pana la varsta de un
an), retard mintal sever, mandibula mica, menton retras, lueta bifida si malocluzii dentare
- cariotip 46,XX,5p- sau 46,XY,5p-
monosomia 18 p-
- este o anomalie cromozomiala rara in care bratul p al cromozomului 18 sau doar o parte a lui este
deletat
- statura mica, retard mintal cu intarziere a limbajului radacina nasului aplatizata, urechi mari jos
implntate, gat scurt si palmat , maini ca butucul, torace latit cu mameloane distantate, gura de peste,
eruptie intarziata, carii dentare frecvente si mandibula mica
- cariotip 46,XX,18p- sau 46,XY,18p-
monosomia 18q-
- este o anomalie cromozomiala rara in care apare deletia bratului lung al cromozomului 18
- statura mica, dismorfie cranio faciala, hipoplazia etajului mijlociu al fetei, baza nasului aplatizata,
urechi malformate, surditate, retard mintal sever, anomalii scheletice, anomalii SNC, gura de peste,
lueta bifida, malformatii cardiace si genitale
- cariotip 46,XX,18q- sau 46,XY,18q-
21. Microcinogenetica: este definite ca pierdere de material genetic, respective cromozomial de dimensiuni sub
limita rezolutiei optice. Caracteristica acestuia este microdeletia care antreneaza abolirea functiei genei si
tulburari fenotipice usor de recunoscut. Mutatiile genice in cadrul sindroamelor cu microdeletie sunt aparute
in genere de novo in gametogeneza. Surplusul de material ereditar determina o crestere a expresiei genei in
fenotip si antreneaza o stare patologica denumita sindrom cu microduplicatie. Atat microdeletia cat si
microduplicatia pot fi observate la nivel cromozomic prin bandare de inalta rezolutie a cromozomilor si
tehnica fish.
Sindroame cu microdeletie: prader-willi, angelman, rubintein-taybi si Williams.
Sindroame cu microduplicatie: beckwith-wiedemann,
Sindromul prader-willi
- 70% dintre pacienti prezinta microdeletie paterna
- Statura mica, maini si picioare mici, obezitate, retard mintal, carii dentare, malocluzie, secretie salivara
scazuta, gura de peste, gingivita,
- La pubertate se instaleaza diabetul zaharat
- In general decesul intervine datorita afectiunilor cardiace
- Cele mai frecvente simtome sunt: hipopigmentarea tegumentelor si a parului.
Sindromul angelman:
- 70-80% din cazuri prezinta microdeletie materna
- Prezinta zambet sau ras nemotivat, retard mintal sever, absenta libajului, convulsii, prognatism, dinti spatiati si
protuzia limbii
- Pierderea functiei genei UBE3A este responsabila de acest sindrom
Sindromul velo-cardio-facial VCF
- prezinta unele dismorfii faciale comune cu sindromul di george
- radacina nasului proeminenta, varful nasului bulbos, voce nazonata, depresie, schizofrenie, despicatura labiala
si palatine, gura de peste, maxilar alungit in plan vertical, insuficienta velo-faringiala
- este cauzat de microdeletie 22q11
Sindromul di george
- se datoreaza microdeletiei 22q11
- dismorfie faciala,urechi mici jos inserate, aplazia/hipoplazia glandelor paratiroide si timusului, malformatii
cardiace
- deletia cromozomului 22q11.2 este detectabila prin tehnica fish
Sindromul rubinstein-taybi
- este datorat unei microdeletii, 16p13
- prezinta deficit de crestere, aspectul nasului in cioc de papagal, implantarea joasa a parului, urechi
malformate, stabism, statura mica, anomalii ale membrelor, anomalii genitor-urinare, anomalii scheletale,
anomalii dento-maxilare, cu maxilar hipoplazic deschideea gurii limitate, dinti supra numerali si retard mintal
- poate fi familial sau aparut sporadic
- este reprezentat de o regiune care contine gena pentru proteina umana de legare a CREB(CPB)
Sindromul Williams
- este cauzat prin microdeletia 7q11
- prezinta dismorfie faciala cu frunte larga, buze groase, fantepalpebrale scurte, anomalii cardiace, retard mintal
usor, tulburari de vorbire, anomalii dento-maxilare cu gura intredeschisa, mineralizare intarziata, malocluzie,
mulari hipoplazici
- analiza fish a aratat ca acest sindrom este determinat de deletia 7q11.23 regiune in care se gasesc aproximativ
17 gene importante cea mai responsabila pentru anomalii si malformatii specifice acestui sindrom fiind gena
pentru elastina.
Sindromul beckwith-wiedemann:
- este cauzat prin microduplicatia 11pq
- prezinta: masa musculara bine dezvoltata, osificate accelerata, ochi proeminenti, defecte ale peretelui
abdominal, anomalii dentomaxilare cu malocluzie, prognatism mandibular, dinti spatiati si tuburari de vorbire.
Capitolul IV mutageneza
Mutatia este o schimbarea relativ rara neobisnuita a materialului ereditar. Structura bicatenara a ADN-ului si
complexarea sa cu proteinele bazice confera stabilitate antimutationala. Mutatia conduce la aparitia de proprietati noi
in structura si functia materialului genetic. Succesiunea de evenimente care incepe cu actiunea mutagenului si ajunge
la mutatie reprezinta mutageneza.
Caracteristice mutatiilor sunt:
- este un eveniment care nu poate fi previzibil
- este o intrerupere in continuitatea materialului ereditar intr-un anumit moment
- mutatiile sunt intamplatoare insa frecventa lor nu
- mutatiile sunt dominante si recesive
- mutatia poate fi autozomala sau gonozomala
 - mutatia poate fi in doza dubla alelica dar mai frecvent in doza unica
- exista gene care determina o crestere a mutatiilor spontane numite genemutator, dar exista si gene
antimutator
1. Clasificarea mutatiilor
a. mutatii germinale = apar in linia germinala a organismelor care se reproduc pe cale sexuala
b. mutatii somatice = modifica materialul genetic din celulele somatice si se caracterizeaza prin posibilitatea ca
prin diviziunea celulelor mutaita sa se perpetueze in celulele fiice ducand la aparitia unei clone mutante
c. mutatii de novo = daca o mutatie se produce in timpul diviziunii celulare in procesul de meioza gametii vor
prezenta mutatii de novo
d. mutatii cromozomice si ploidice = sunt descrise si ca aberatii cromozomiale
e. mutatii genice = functionalitatea genelor poate fi perturbata prin leziuni localizate fie in gena fie in afara
acesteia sau in vecinatatea acesteia, iar mutatiile pot afecta orice parte a ADN-ului. Ata cat ADN-ul codant cat
si cel necodant prezinta aceasi probabilitate de a suferi mutatii
f. mutatiile care afecteaza ADN-ul codant = pot fi mutatii silentioase, datorita aparitiei unui codon sinonim si
mutatii care nu determina formarea unui codon sinonim(nonsinonime). Mutatiile nonsinonime pot fi
clasificate in 3 clase: cu efect detrimental, neutre si cu efect benefic
In functie de bolile pe care le determina mutatiile pot fi spontane si reprezinta modificari la nivelul materialului
genetic aparute in cursul vietii si mutatii induse care se produc de catre factori mutageni: fizici, chimici si biologici.
Mutatiile pot sa apara la nivelul a 3 secvente ale ADN-ului
- secventa codanta a genei, nivel la care au fost identificate majoritatea mutatiilor
- secventa necodant a genei, sunt mutatiile care nu au efect asupra expresiei genice
- secvente reglatoare, sunt mutatiile identificate la nivelul promotorului
2. Mutatii cu substitutii de nucleotide
- substitutia unui nucleotid poate fi in tranzitie si in transversie
a. mutatii missens = prin substitutia unui nucleotid din codon sens va rezulta un coson cu un alt sens
b. mutatie nonsens = este reprezentata de substitutia unui nucleotid intr-un codon sens aceasta devenit codon stop.
In cazul in care codonul stop se transforma in codon sens in urma substitutiei gena va fi citita in continuare pana
la aparitia unui urmator codon stop
3. Mutatia cu defect de asamblare a ARNm
- mecanismul de formare a ARNm matur este dependent de secventializarea nucleotidelor plasate intre exoni
si introni
- mutatiile pot interfera desfasurarea normala a procesului de matisare a ARN-ului
- anumiti exoni pot fi exclusi din ARN-ul mesager matur sau anumiti introni se pot gasi in acest ARN
- datorita procesului anormal de splicing pot fi excluse portiuni din exoni sau pot rezulta secvente exonice
noi
4. Mutatiile extinse
- sunt cauzate de insertia sau deletia mai multor perechi de nucleotide putand fi interesata chiar o gena
intreaga
- cand deletia sau duplicatia este foarte extinsa pot aparea modificari vizibile microscopic la nivelul
cromozomilor
- deletia sau insertia poate implica cateva perechi de baze dar numarul acestora nu este un multiplu de 3,
ordinea procesului de translatie va fi complet decalata de la locul mutatiei specificandu-se un numar gresit
de aminoacizi, aceasta este numita mutatie in frameshift
- insertia sau deletia poate cuprinde un numar de nucleotide multiplu de 3 ceea ce nu va determina modificari
in frameshift
- insertiie sau deletiile pe lungimi mari ale genei duc la alterari grave ale functiei genice
5. Deletii si duplicatii cauzate in timplul recombinarii genetice
- in timpul meiozie primare alinierea neparalela a perechii de cromozomi omologi va duce la desfasurarea
unui crossing over nelegitim cu schimburi intre gene neomoloage prin atasarea unui fragment dintr-o gena
la o alta gena invecinata
- recombinarile patologice din meioza antreneaza transferul unei gene de pe u cromozom sexual pe altul
 6. Mutatii cu expansiuni de trinucleotide
- mutatia reprezinta o modificare stabila a materialului genetic
- modificari ale ADN-ului au fost denumite mutatii dinamice si se caracterizeaza prin trecerea de la o
generatie la alta cu cresterea numarului de copii ale unor repetari trinucleotidice
- un exemplu. 3 baze azotate pot fi repetate de mai multe ori la persoanele sanatoase
- mutatiile cu repetari ale unor secvente trinucleotidice reprezinta de asemenea mutatii extinse
- in general expansiunea de zeci de ori a trinucleotidelor este denumita premutatie iar indivizii sunt fenotipic
sanatosi
- dintre afectiui amintim: sindromul cu X fragil(repetari CGG) si distrofia miotonica (repetari CTG)
7. Mutatiile ADN-ului mitocondrial
- genomul mitocondrial sufera mai putine mutatii decat genomul nuclear
- mitocondriile contin mai multe moecule de ADN mitocondrial care se mosteneste numai pe linie materna
- daca apare o mutatie intr-o singura molecula de ADN mitocondrial probabilitatea ca aceasta sa ramana
fixata este foarte mica
- ADN-ul mitocondrial este predispus la mutatii deoarece nu este protejat de histone si sufera mai multe
runde de replicare decat ADN-ul cromozomial
- Mutatiile sale nu pot fi reparate
8 . Agentii mutageni
a. factori mutageni fizici
- radiatii ionizante, radiatii neionizante si oscilatii mari de temperatura
- radiatiile electromagnetice scad capacitatea de incorporare a precursorilor in ADN
- radiatiile gama au efect drastic asupra celulelor cele mai sensibile fiind celulele tinere si sunt folosite in terapia
tumorilor canceroase deci oprirea procesului proliferativ
b. factori mutageni chimici
- sunt reprezentati de substante chimice medicamentoase sau nemedicamentoase: pesticide, ierbicide, aditivi
alimentari, care pot duce la o adevarata poluare chimica cu efecte drastice de tip mutagen si teratogen
- factorii chimici pot da erori de replicare a ADN-ului perturbari in diviziunea cealulara, modificari la nivelul
cromozomilor, etc
c. factori mutageni biologici
- sunt reprezentati de catre virusuri care pot produce modificari ale materialuui genetic deci au potential mutagen
- sunt descrise 2 categorii de virusuri: virusuri comple transformatoare(care dau o tumorigeneza rapida) si virusuri
slab transformatoare(care dau o tumorigeneza lenta)
- la om au fost descrise 2 tipuri de virusuri cu potential oncogen: virusuri cu ADN(adenovirusuri : virusul herpetic
si hepatitei B) si virusuri cu ARN(ribovirusuri: virusul HTLV 1 si 2)
Capitolul V teratologia
1. Factori teratogeni
- pot fi chimici, biologici si fizici
- nu exista un teratogen absolut insa exista muti agenti cu potential efect teratogen
- tipul si severitatea anomaliilor produse de agentii teratogeni depind de doza, timpul de expunere si
susceptibilitate genetica
- ce cat doza este mai mare cu atat manifestarile teratogene sunt mai severe
- primul trimestru de sarcina este cea mai sensibila perioada la actiunea teratogenilor
- tipul si severitatea anomaliilor produse de un factor teratogen depind si de genotipul matern si fetal
- un exemplu important este transportul transplacentar, cand placenta se poate transforma in agresor
situatie in care are loc implantarea agentilor infectiosi in interiorul sau
- exemple de agenti teratogeni: alcolul etilic, fumatul, rubeola, diabetul zaharat, etc
2. Agenti teratogeni chimici
a. medicamentele = constituie o clasa a agentilor teratogeni chimici ale caror efecte nocive asupra produsului de
conceptie produc malformatii
b. anticonvulsivantele = este dificil managementul epilepsiei la o femeie insarcinata deoarece acestea produc
malformatii diverse in care pot aparea despicaturi labio-palatine, anomalii ale extremitatilor si malformatii
cardiace. Exemplificam 2 sindroame: sindromul hidantoin fetal(fenitoina) si sindromul devalproat fetal(acidul
valproic)
 c. anticoagulantele = warfarina are o perioada critica de actiune intre saptamanile 6-7 de sarcina, iar efectele
prezinta retard de crestere, leziuni oculare, microcefalie
d. antibioticele = tetraciclina administrata de la 4 luni de gestatie determina anomalii dentare
e. anticonceptionalele = administrate la inceputul sarcinii determina sindrom vacteral cu malformatii ale
membrelor si retard mintal
f. vitamina A = administrata in timpul sarcinii determina anomalii cranio-faciale, despicatura labio-palatina,
defecte cardiace, etc
g. alcoolul = consumat in timpul sarcinii poate duce la manifestari severe afectand neuronii in curs de dezvoltare si
crescand rata mortalitatii celulelor SNC. Este reprezentat de sindromul de alcolism fetal care prezinta disfunctii
ale SNC, anomalii faciale, anomalii cardiace, anomalii scheletale, retard de crestere, tulburari de vorbire si
comportament, eruptie dentara intarziata, dinti mici, despicatura labio-palatina
h. cocaina = consumulde cocaina in timpul sarcinii duce la prematuritate, retard de crestere intrauterina, defecte
ale membrelor, malformatii renale si retard psihomotor
3. Agenti teratogeni fizici
- radiatiile ionizante au efect mutagen, carcinogen si teratogen si determina retard mintal, microcefalie,
defect de tub neural, si risc crescut de leucemie
- alti factori frecventi sunt cei intrauterini si sunt reprezentati de oligohidramniosul si bridele amniotice
4. Factori teratogeni biologici
- infectiile materne care apar in timpul perioadei gestationale determina anomalii ale sistemului nervos
care duc la tulburari de vedere, auz dar si malformatii cardiace
- cand aceste infectii apar agentii infectiosi pot traversa placenta si nou nascutul prezinta semnele infectiei
- infectiile materne determina retard de crestere, microcefalie, retard mintal si anomalii oculare
a. rubeola = este responsabila de sindromul Greeg si determina surditate
b. virusul herpex simplex = este caracterizat prin leziuni cutanate cerebrale si oculare in prima jumatate a sarcinii si
poate cauza encefalita
c. varicela = efectele includ microcefalie, anomalii oculare, cataracta, si defecte ale membrelor
d. sida = nou nascutul prezinta statura mica, microcfalie, dismorfie faciala si infectii recurente
e. sifilisul congenital = la mama evolueaza se la sifilis primar la sifilis secundar. Spirocheta este prezenta masiv in
sange iar imunitatea materna este scazuta. Copii prezinta retard de crestere, microcefalie, surditate si triada
Hudchinson
f. diabetul zaharat = prezinta defecte cardiace, defect de tub neural si malformatii renale
5. Dismorfologia
- se ocupa cu studiul anomaliilor congenitale aparute prin perturbarea mecanismelor morfogenetice in
cursul embriogenezei
- anomaliile congenitale sunt clasificate in minore si majore
- anomaliile congenitale minore apar adeseori la copii cu anomalii congenitale majore
- cand exista o singura nomalie decelabila imediat trebuie cautate si alte anomalii
- anomaliile congenitale prezinta debut prenatal si pot deveni evident postnatale sau in timp pot asocia si
alte anomalii
- aproximativ 4-5% din copii prezinta o anomalie congenitala
- frecventa unor anomalii congenitale difera uneori de la o popupatie la alta de ex: la copii japonezi
despicaturile labiopalatine sunt de 2 ori mai numeroase decat la copii europeni
- anomaliile congenitale minore prezinta ochi distantati, malformatii ale tractului urinar, uvula bifida,
exces de piele in regiunea gatului, gat scurt si palmat, pete pigmentare de culoarea cafelei cu lapte,
tendinta de unire a sprancenelor, dintanta mare intre cele 2 colturi ale gurii
6. Clasificarea anomaliilor congenitale
a. malformatia = defect morfologic a unui organ sau a unei parti intr-un organ care se realizeaza prin alterarea
formarii tisulare sau diferentierii determinate genetic si prezinta fisura labio-palatina si malformatie cardiaca
b. disruptia = defect structural prin distrugerea unei parti din organismul fatului care in embriogeneza s-a format
normal. Acest fenomen este reprezentat de moarte celulara sau disructie tisulara de origine vasculara,
medicmentoasa, infectioasa sau mecanica si se realizeaza prin ruptura sau amputarea unei structuri prin bride
amniotice si intreruperea aportului vascular intr-o zona conducand la necroza acesteia
c. deformatia = este o anomalie de forma sau pozitie interesand sistemul musculo-scheletal si este datorat pozitiei
fatului si spatiul disponibil necesar cresterii fetale. Se caracterizeaza prin picior strab congenital
 d. displazia = este o anomalie de morfogeneza caracterizata prin modificari celulare si de arhitectura ale unui tesut
sau grupuri de tesuturi cu alterari functionale. Ea poate fi localizata sau generalizata
7. Modificari cantitative ale morfogenezei
- hipoplazia si hiperplazia indica absenta, reducerea sau cresterea numarului de celule
- hipertrofia si hipotrofia indeca reducerea sau crestera dimensiunilor celulelor, tesuturilor si organelor
- agenezia indeca lipsa unei parti a corpului detarminata de abesnta primordiomului
- aplazia semnifica absenta unei parti a corpului datorata unei lipse a dezvoltarii primordiumului
- atrofia indica o descrestere a unei mase de tesut sau organ datorita scaderii dimensiunilor sau numarului
de celule
8. Aspecte ale defectelor morfologice
Anomaliile multiple prezenta la un pacient pot fi corelate din punct de vedere cauzal sau patogenic, statistic aparand
impreuna sau pot aparea din intamplare
a. secventa = este un eveniment unic, o amonalie singulara care genereaza defecte in cascada. O secventa apare
atunci cand un singur defect de dezvoltare induce un lant de defecte secundare care duc la aparitia de defecte
tertiale. Ex: defectul primar in secventa Pierre-Robin este hipoplazia mandibulara
b. asociatia = anumite malformatii apar impreuna mai frecvent decat sar astepta sa apara izolate ele numindu-se
asociatii
c. sindromul = anomalii multiple de morfogeneza inrudite patogenic si implica existenta mai multor defecte
congenitale cu aceasi etiologie(cromozomiale, monogenice si factori teratogeni exogeni)
Capitolul VI: Distrofii dentare
Perioada in care are loc dezvoltarea dentitiei este foarte lunga, incepe din luna a 2-a de dzvoltare embrionara si se
termina in timpul adolescentei. Primii dinti deciduali erup la varsta de 6 luni iar primii dinti permanenti la varsta de 5-
6 ani. Dentitia deciduala cuprinde 20 de dinti, iar cea permanenta 32 de dinti.
1. Clasificarea anomaliilor dentare:
a. primar: - de numar( in plus dinti supranumerali si in minus hipodontie <5, oligodontie >5 si anodontie toti
dintii)
- de marimi (in plus- macrodontie si in minus - microdontie)
- de forma (dinti conici, dinti in forma de tarus, dinti tuberculi supranumerali)
- de structura(hipoplazii si hipomineralizari)
- dinti cu forma hipoplazica, hipomineralizata si hipomaturata
b. secundare:
- sindromul dubrewil
- caria circulara a frontalilor superiori
2. Anomalii dentare de numar:
a. hiperdontia sau dinti supranumerali = se defineste ca o anomalie dentara cauzata de cresterea numarului de
dinti peste complementul normal care coate afecta ambele dentitii
Clasificare: izolata sau nonsindromica, sindromica, dinti conici, suplimentari, tuberculati, cu forma mediana
unilaterala si bilaterala, cu pozitie parapremolar, paramolar, sau distomolar.
Mecanismul dintilor supranumerali este sustinuta de 6 teorii:
Teoria hiperactivitatii, teoria clivajului, teoria evaginarii prin inductie biologica, teoria filogenetica, teoria
ereditara si teoria despicaturilor labio-palatine.
b. hiperdontia nonsindromica:
- cazurile sporadice de supranumerali, izolti, sunt conditionate multifactorial de factori genici cat si
teratogeni
c. hiperdontia sindromica:
- dintii supranumerali sunt o trasatura constanta in fenotipul unor sindroame genetice
- este intalnita in: sindromul Down, sindromul Garder, sindromul Nance-horan, etc
3. Disostoza cleido-craniana:
- include un grup caracteristic de modificari ce afecteaza primar craniul, dintii si claviculele
- indivizii afectati prezinta subdezvoltare staturala, oasele craniului au o inchidere tardiva a suturilor,
craniul este brahicefal, sinusurile fetei sunt subdezvoltate, mandibula are apect prognat, iar profilul
fetei este concave.
- Dentitia primara persista mult timp intarziind eeruptia permanentilor
 - Dintii supranumerali pot ajunge ca numar la o treime din numarul normal de dinti, unii indivizi
prezinta despicatura labio-palatina
- Cel mai frecvent semn este mobilitatea anormala a umerilor, unii indivizi prezinta umeri ingusti cazuti
in timp ce altii au capacitatea de asi aduce umerii sub menton
- Cresterea oaselor, mainilor si a picioarelor poate fi anormala, avand falanga degetului 5 foarte scurta
- Modificarile osoase de la nivelul urechii pot asocia surditate
- Acest sindrom este realizat de mutatia heterozigota a genei CBFA1
4. sindromul Gardner:
- se caracterizeaza prin prezenta polipozei intestinale asociata cu predispozitia de a dezvolta procese
tumorale si anomalii dentare de numar
- este realizat prin mutatia genei APC localizata pe cromozomul 5. aceasta gena este o gena de supresie
tumorala in cadrul careia au fost detectate mai mult de 600 de mutatii
- mutatiile din cadrul acestei gene sunt responsabile pentru aparitia sindromului Turcot.
5. sindromul Hallermann-Steiff:
- se mai numeste si sindrom de discefalie oculo-madibulara
- modul de aparitie este sporadic si in rare cazuri familiare
- include deficit de dezvoltare staturala cat si malformatii cranio-faciale si oculare
- prezinta retard de osificare a suturilor craniene, luxatia anteriara la nivelul ATM, nas foarte subtire,
cataracta, stabism, retard mintal, etc.
- in cazul in care dintii au erupt pe arcada si au provocat disarmonii dento-alveolare se indica extractia si
tratamentul dintilor adiacenti malpozitionati
6. sindromul Nance-Horan:
- este o afectiune cu tranmitere legata de cromozomul X
- pe langa anomalii orocranio faciale mai prezinta si anomalii oftalmice scheletale si metabolice
- prezinta diastema, pavilioanele urechilor orientate anterior, margini incizale concave la nivelul
incisivilor, retard mintal si tulburari de comportament
7. agenezia dentara:
- se defineste ca lipsa congenitala a structurilor dentare care pot aparea atat in dentitia deciduala cat si in
cea permanenta
- dintii temporali isi inchee eruptia pana la varsta de 3 ani iar cei permanenti exceptand molarii 3 pana la
varsta de 12-14 ani
- diagnosticul de agenezie dentara se poate pronunta dupa examenul clinic cu cel radiologic
- clasificare: izolata sau nonsindromica, sindromica, localizare cu forma unilaterala sau bilaterala,
hipodontia, oligodontia, si anodontia
- la aparitia acesteia contribuie atat factori genetici cat si factori de mediu
- incidenta afectiunii variaza in functie de sex si zona geografica, de exemplu: este mai crescuta in
europa si Australia decat in America de nord
- este mai frecventa la sexul feminine
a. factorii genici:
- au fost identificate 2 gene a caror mutatii sunt associate cu agenezia dentara nonsindromica si acestea
sunt: gena MSX1 si PAX9. Aceste gene sunt factori de transcriptie iar inactivarea acestora duce la
stagnarea dezvoltarii dintelui si malformatii la nivelul palatului dur. Gena MSX1 este localizata pe
cromozomul 4 si prezinta 5 mutatii la acest nivel. Gena PAX9 este localizata pe cromozomul 14 fiind
implicate in dezvoltarea dintilor palatului dur, globilor oculari si a glandei tiroide. Cele 2 gene prezinta
mutatii tip missense, freinshift si mutaii de tip deletie. O alta gena importanta este gena AXIN2 care
este localizata pe cromozomul 17 si prezinta mutatii nonsense si in freinshift
b. factorii de mediu:
- pot perturba procesul de odontogeneza ata in funtie de natural or cat si de momentul, intensitatea si
durata interventiei lor
- acesti factori sunt: fracturile masivului facial, interventii cirurgicale oromaxilo faciale, radio si cimio
terapia, etc.
- incidenta ageneziei dentare este crescuta la copii ai caror mame au urmat tratament cu talidomida R in
timpul sarcinii
 8. agenezia dentara in dentitia deciduala:
- lipsa foliculului dentar este mai putin frecvent in dentitia temporala cel mai afectat fiind grupul incisiv
- exista o stransa relatie intre agenezia dentara deciduala sic ea permanenta, in majoritatea cazurilor
agenezia temporala este urmata de agenezia permanentului
9. agenezia dentara in dentitia permanenta:
a. agenezia dentara nonsindromica in dentitia permanenta:
- agenezia grupului molar poate fi asociata prin absenta premolarilor 2 si a incisivilor centrali
mandibulari
- este caracteristic agenezia molarilor
- dintii pot prezenta diferite anomalii de forma si dimensiune
- aceasta agenezie asociaza mutatii la nivelul genei PAX9.
b. agenezia dentara sindromica :
- este caracterizata prin:
displazia ectodermala anhidrotica = cuprinde ambele dentitii, este cartacterizat printr-o frunte proeminenta, baza
nasului latit, asimetrie faciala, dinti cuneiformi, si este realizata de mutatii la nivelul genelor EDA. Produsii acestor
gene sunt proteinele, aceasta fiind localizata pe cromozomul X. unele mutatii din gena EDA implica schimbarea unei
singure perechi de baze in timp ce altele sunt reprezentate de insertii sau deletii de material genetic in cadrul genei.
Aceste mutatii determina inversiuni a proteinei care devine incapabila si fara de care foliculii pilosi, glandele
sudoripare si dintii nu se pot dezvolta.
Gena EDAR: localizata pe cromozomul 2, la acest nivel se cunosc 20 de mutatii. Aparitia acestor mutatii determina
productia unui receptor.
Gena EDARADD localizata pe cromozomul 1, responsabila de productia de proteina EDAR, proteina cu rol
important in dezvoltarea embrionara.
c. sindromul EEC sau sindromul Berndorfer:
- prezinta despicatura labiala sau palatina, malformatii renale, surditate, retard mintal, hipopigmentatia
tegumentelor si a parului, anomalii dentare de forma, oligondontia, hipodontia
- uneori se asociaza si hipoplazia de etaj mijlocu al fetei
- oligodontia si hipodontia apar in dentitia permanenta
- ph-ul salivar este in majoritatea cazurilor normal
- simt gustativ neafectat
- sunt descries 3 tipuri de sindroame: EEC tip 1, tip2 si tip 3.
- Tipul 1 este asociat unei mutatii pe cromozomul 7, tipul 2 : mutatie pe cromozomul 19 si tipul 3 :
mutatie pe cromozomul 3
O gena importanta este gena p63 si are ca produs de sinteza o proteina. Este exprimata incepand din ziua 9 de viata
intra uterina, iar la adult la nivelul musculaturii striate scheletale. Mutatii ale genei p63 au fost identificate la toti
pacientii afectati de EEC.
10. sindromul CLPED1
- se incadreaza in cazul displaziilor ectodermale
- prezinta despicatura labiala sau palatina, anomalii dentare de marime si forma, sprancene si gene slab
reprezentate, par rar si uscat
- prezinta mutatia genei PVRL1 care este localizata pe cromozomul 11 si face parte din superfamilia de
imunoglobuline
11. incontinentia pigmanti
- este o afectiune legata de cromozomul X, mai frecventa la caucazieni
- sunt afectate tegumentele, foliculii pilosi, ochii, dintii, si SNC
- se manifesta in primii 2 ani de viata
- prezinta strabism, atrofia nervului optic, retard mintal, microcefalie, afectiuni convulsive, anomalii
dentare de numar, marime, forma si structura
- afecteaza ata dentitia temporala cat sic ea permanenta
- este realizata de o deletie a genei IKBKG de pe cromozomul X
12. sindromul de displazie ectodermala hipohidrotica si deficienta imuna
- este o afectiune legata de cromozomul X
- se manifesta doar la sexul mascului afectat
 - prezinta imunitati cu infectii repetate, dismorfie faciala, uneori osteopetroza, anomalii dentare de
numar si forma prezente atat in dentitia deciduala cat si in cea permanenta.
- Este datorata unei mutatii ale genei IKK-GAMA
13. sindromul oro-facio-digital tip 1:
- este o afectiune legata de cromozomul X
- se manifesta la sexul feminine si este incompatibila cu viata pentru sexul masculine
- prezinta despicatura labiala, limba bifida sau trolobata, frenlingual scut, despicatura palatina, palat
moale, dinti supranumerali, anomalii ale SNC, deficit de mineralizare osoasa, retard mintal present in
cazuri rare si anomalii renale
- este datorat unei mutatii la nivelul genei OFD1 de la niveul cromozomului X
- majoritatea mutatiilor de la acest nivel conduc la o proteina truncata si pierderea functiei acesteia
14. sindromul Witkop
- este o afectiune cu transmitere dominant autozomala
- prezinta animalii de forma a structurilor dentare in ambele dentitii
- in dentitia permanenta cele mai frecvente agenezii sunt cele de incisive inferiori canini superiori si
molari de 12 ani
- este realizata unei mutatii a genei MSX1
15. sindromul Book :
- este o afectiune cu transmitere dominant autozomala
- prezinta depigmentarea precoce a parului inca din copilarie si intereseaza grupul premolar
16. sindromul Rieger
- este o afectiune cu transmitere dominant autozomala
- prezinta radacina nasului latita, regiunea supraorbitala proeminenta, malformatii la nivelul globului
ocular, prognatism mandibular, anomalii dentare de forma si marime, regiunea anterioara a maxilei
subdezvoltata
- este datorata unei mutatii de la nivelul genei homebox localizata pe cromozomul 4
17. maladia Crouzon
- este o afectiune dominant autozomala, aproximativ 25% din cazurile raportate au un istoric familiar
negative si se presupune ca sunt datorate unor mutatii aparute recent
- prezinta retard mintal, convulsii, dismorfii cranio-faciale, frunte lata, orbite aplatizate, strabism, nas in
cioc de papagal, despicatura labio-palatina, prognatism mandibular, malocluzie, surditate, atrofie
optica
- tratamentul implica colaborarea specialistilor din mai multe domenii: chirurgie plastica,
neurochirurgie, oftalmologie, etc
- este datorata unei mutatii la nivelul genelor FGFR2 si FGFR3
18. sindromul Coffin-Lowry
- pacientii prezinta statura mica, retard mintal, maini mici, retard de crestere, frunte patrata, sprancene
proeminente, urechi mari, gura deschisa, malocluzie, prognatism mandibular, disteme si diastreme,
degete groase si scurte, si unghii mici
- sindromul are transmitere legata de cromozomul X si mutatia genei RSK2
19. sindromul Carpenter
- prezinta incapacitatea de a efectua miscari rapide, tulburari de vorbire, santuri supraorbitale, radacina
anasului aplatizata, atrofie optica, urechi malformate, anomalii cardio vasculare, obezitate, anomalii
dento-maxilare cu intarzierea pierderii dentitiei deciduale
- este datorat unei mutatii ale genei RAP23 si codifica o proteina
Capitolul VII: anomalii de numar
1. Macrodontia:
- se defineste ca o anomalie dentara de forma caracteristica prin: cresterea generalizata a dimensiunilor
dintelui peste limitere impuse de sex si grup rasial, insa cu respectarea morfologiei radiculare si
coronare
Clasificare: - izolata sau nonsindromica
- sindromica
Macrodontia adevarata este cand suma diametrelor incisivilor > 35mm(forma generalizata si localizata)
Macrodontia relativa este cand suma incisiva este intre 28 si 35mm
Incidenta macrodontiei adevarate localizate manifesta in cadrul dentitiei permanente este de 1% la caucazieni
Macrodontia localizata este mai frecventa decat cea generalizata fiind intalnita in cadrul unro afectiuni cu transmitere
ereditara
2. Macrodontia sindromica
a. sindromul KBG
- este o afectiune legata de cromozomul X
- prezinta retard de dezvoltare osoasa si staturala, insertie joasa a parului, piramida nazala proeminenta,
buza superioara subtire, lueta bifida, pavilioanele urechii departate, voce nazonata, agenezie de
incisive lateral superior, anomalii de forma si de numar, spina bifida, stern infundat, si retard moderat
sau sever
b. sindromul Cohen
- prezinta retard mintal, dismorfie faciala, anomalii dentare, anomalii oftalmice, anomalii scheletale,
statura scurta, obezitate, par rar cu insertie joasa, gene lungi si sprancene subtiri, incisivi centrali
proeminenti, strabism, acuitate vizuala scazuta, atrofia nervului optic, miopie, metacarpiene si
metetarsiene scurte, infectii si stomatite aftoase.
- Este datorat unei mutatii ale genei COH1 de pe cromozomul 8
- Este prezenta in sindromul prader-willi, angelman, Williams, etc
c. sindromul de heniatrofie faciala congenitale progresiva(Romberg-Parry)
- este o afectiune caracterizata prin atrofia progresiva a tegumentului si tesutului cellular subcutanat de
la nivel facial
- afectiunea debuteaza cel mai frecvent in prima respective a 2a decata de viata
- pacientii prezinta: retard de crestere si dezvolatare osoasa, cel mai frecvent la nivelul orbitei si a
maxilarelor, procesul se poate extinde implicand faringele si laringele, epilesie focala, migrene, si
atrofia tesutului adipos de sustinere a globului ocular.
d. sindromul Marshall
- este o afectiune cu transmitere dominant autozomala
- pacientii prezinta: nas extrem de mic, piramida nazala infundata, absenta sinusurilor frontale,
despicatura palatina, miopie, cataracta, si surzitate senzoriala
3. Microdontia
- este o anomalie dentara caracterizata prin aparitia unui sau mai multor dinti pe arcada dentara
- poate fi localizata la un singur dinte sau generalizata
Clasificare:
- izolata sau nonsindromica
- sindromica
Microdontia adevarata(forma generalizata sau localizata) cand suma incisiva < 28mm
Microdontia relative cand suma incisive este intre 28 si 35mm
Microdontia generalizata afecteaza toti dintii, ea poate fi cauzata prin combinarea efectelor mai multor gene cu
factorii de mediu dar si ereditate incrucisata.
Microdontia localizata afecteaza un singur dinte si apare datorita factorilor genetici si mai putin factorilor externi
4. Microdontia sindromica
- cele mai frecvente anomalii sunt trisomia 21, microsomia hemifaciala, displazia hectodermala,
sindromul Cornelia-De Lange, sindromul Rothmund-Thomson si displazia contro-ectodermala.
a. sindromul Cornelia-De Lange:
- se caracterizeaza prin retard de crestere, dificultati de alimentare, pierderea auzului, tulburari de
vorbire, retard mintal, autism, convulsii, dismorfii cranio-faciale, lipsa expresiei faciale, miopie, buza
superioara subtire, implantarea joasa a parului, gat scurt, anomalii ale membrelor, buze subtiri,
despicatura palatina, eruptie intarziata, DINTI SPATIATI
- este datorata unei mutatii a genei NIPBL
Capitolul VIII anomalii dentare de forma
Modificarile de forma a organului dentar se stabileste in cursul odontogenezei si reprezinta aparitia de cuspizi
suplimentari.
1. fuziunea dentara:
- poate fi definite ca unirea a 2 dinti la nivel strict coronar, strict radicular, sau corono-radicular avand dezvoltare
separate
 - camerele pulpare si canalele radiculare ale celor 2 dinti sunt intodeauna separate, oarte rar poate aparea o
singura camera pulpara, acest lucru se intampla doar in dentitia temporala in regiune frontala, regiune
predispusa la carie
2. geminatia dentara
- reprezinta diviziunea incompleta a unui dinte datorata unei anomalii in timpul fazie de proliferare
- dintele cu diviziune incompleta prezinta coroana bifida, o singura radacina si de cele mai multe ori o singura
camera pulpara
- dintii afectati sunt de 2 ori mai lati decat cei normali
3. dens in dente
- este o anomalie rezultata din invaginarea epiteliului amelar inter
- are loc dezvoltarea unui dinte in camera pulpara a unui dinte normal
- exista 2 forma clinice: dens in dente coronar si raicular
- diagnosticul se face radiogeafic
4. dens evaginatus
- este o anomalie care se datoreaza evaginarii epiteliului adamantin intern spre reticulul stelat
- dentina la acest nivel are forma de tubercul
- anomalia afecteaza cel mai des premolarii
- cel mai frecvent apare la populatia de origine asiatica
5. dilacerarea dentara
- reprezinta nealinierea radacinii in raport cu axul coroanei
- apare mai frecvent la incisivii spuperiori permanenti
- este insotita si de defecte de structura ale smaltului
- poate sa apara si in sindroame genetice
6. taurodontia
- este o anomalie dentara care apare in momentul diferentiarii incomplete a lamei epiteliale Hertwig
- este caracterizata prin prezenta unei camere pulpare mari cu dimensiuni exagerate
- poate afecta ambele dentitii
- se clasifica in: hipotaurodontie, hipertaurodontie si mezotaurodontie
- se intalneste in sindromul Down, sindromul Klinefelter, amelogeneza imperfecta tip 4, etc
7. sindromul triho-dento-osos (Robinson-Miller)
- prezinta malformatii oro-cranio-faciale, smaltul este subtire, se fractureaza usor, dintii au culoare bruna,
prezinta taurodontie in 100% din cazuri, microcefalie, si unghiul mandibular optuz
- este datorata unei mutatii ale genei DLX de pe cromozomul 17
- in dezvoltarea cranio faciala normala sunt implicate mai multe gene homebox
Capitolul IX anomalii dentare de structura
Aproape 300 de gene au fost raportate ca intervin in morfogeneza dentara. Cele mai multe gene sunt implicate in
dezvoltarea dentitiei. Defectele dentinei si a smaltului sunt rareori observate. Amelogeneza imperfecta reprezinta un
defect ereditar de formare a smaltului. Unele defecte ale smaltului mai pot aparea si in cazul unor sindroame.
Dentinogeneza imperfecta si displazia dentinei reprezinta defecte ale dentinei care afecteaza atat coroana cat si
radacina dentara. Anomaliile severe ale dezvoltarii dintilor sunt frecvent asociate cu defecte ale altor tesuturi si
organe. Este aproape imposibil de stabilit gena cauzala numai pe baza manifestarilor fenotipice a unui defect al
dentitiei. Gene diferite pot avea functii asemanatoare si suplimentar multe gene sunt folosite in mod repetat in timpul
dezvoltarii. Aceste gene regleaza morfogeneza si diferentierea celulara, iar mutatiile lor afecteaza numarul, forma si
structura dintilor.
1. Dentina
- este cel mai bine reprezentat tesut de la nivelul organului dentar determinand forma si dimensiunea
acestuia
- la nivelul coroanei este acoperita de smalt, iar la nivelul radacinii, de cement
- contine 70% substante anorganice, 18,9% materie organica si 11,1 apa
- dentina normala contine milioane de tubuli
- este de mai ulte tipuri: predentina, dentina primara, dentina secundara si dentina tertiala
Dentina primara este secretat de odontoblaste cu rol de a secreta colagen si proteine necolagenice in structura matricei
dentinare. Aceasta matrice nemineralizata este predentina. Dupa formarea dentinei primare odontoblastele intra intr-o
etapa de repaos dar raman totusi funtionale si secreta in continuare dentina secundara. Sub actiunea diversilor stimuli
cum ar fi cariile dentare odontoblastele se reactiveaza sintetizand dentina tertiala sau dentina de iritatie.
Alte proteine care intra in structura dentinei sunt osteopontina, sialoproteina si fosfoglico proteina matricei
extrecelulare.
In formarea dentinei mai intervin si numeroase gene care determina formarea matricei extracelulare, procesarea
acesteia si mineralizarea ei. Cea mai abundenta proteina din structura dentinei este colagenul tip I.
Genele care determina sinteza colagenului de tip I sunt COL 1A1( pe cromozomul 17) si COL 1A2 (cromozomul 7).
Mutatiile acestor gene care codeaza proteinele cu care interactioneaza colagenul determina dentinogeneza inperfecta
tipul I.
2. Defecte ale dentinogenezei:
Defectele dentinogenezei reprezinta un grup de anomalii dentare caracterizate prin anomalii de formare ale dentinei
putand fi afectata numai dentitia sau putand exista o asociere cu osteogeneza imperfecta.
Pe radiografiile dentare se pot observa: radacii inguste, camera pulpara mica, canale radiculare mici, etc.
Dentitia prezinta o coloratie variind intre albastru-gri si galben-maroniu. Dentina slab mineralizata nu poate asigura
suportul necesar smaltului dentar ca urmare acesta se fracureaza usor.
3. Clasificarea Shields a defectelor dentinogenezei:
a. dentinogenesis imerfecta
- de tip I,II,III
b. displazia dentinara:
- de tip I si II
a.1. dentinogenesis imperfecta de tip I = este asociata co osteogeneza imperfecta fiind determinata de mutatii ale
genelor COL 1A1 si COL 1A2. atat dentitia deciduala cat si dentitia permanenta prezinta o coloratie anormala
albastruie sau maronie. Dentitia temporala este mai sever afectata decat cea permanenta.
a.2. dentinogenesis imperfecta tip II = apare datorita unor mutatii ale genei DSPP la dentitia deciduala apare coloratia
galben-maro, frecvent radacinile sunt mai mici si mai inguste, iar canalele radiculare sunt obliterate.
a.3. dentinogenesis imperfecta tip III = din punct de vedere al coloratiei si formei sunt asemanatoare cu tipul I si II,
dar spre deosebire de acestea camera pulpara este largita. Dentina este slab mineralizata si apar defecte ale smaltului
care lasa pulpa dentara expusa.
b.1. displazia dentinara tipul I = este determinata de o mutatie a genei DSPP, atat dentitia permanenta cat si cea
deciduala prezinta un aspect cu coloratie normala insa se pot observa radacini scurte, dinti cu mobilitate anormala
care se exfoliaza precoce si se fractureaza usor.
b.2. displazia dentinare tip II = dentitia deciduala se caracterizeaza prin coloratie galben-maronie, radacini subtiri si
camera pupara obliterata. Trasatura care o diferentiaza de dentinogeneza imperfecta este faptul ca camerele pulpare
au marime normala la dintii recenti erupti.
Prima mutatie in aceste cazuri a fost identificata la nivelul genei DSPP si totodata au mai fost identificate mutatii
missence, nonsence, deletie, duplicatie si repetari trinucleotidice.
Tratamentele in cazul unei dentinogeneze imperfecte mai putin severe in care nu apare fractura si abrazie se pot folosi
tehnici restaurative directe.( ex: reconstructia intracoronara, fatete, albirea externa, restaurari protetice,
metaloceramice, metalopolimerice si metaloacrilice).
Pacientii afectati de dentinogeneza imperfecta cu o pierdere avansata de tesut dur dentar sunt candidati pentru
supraprotezare.
3. Displazia dentino-osoasa:
- se transmite dominant autozomal
- prezinta defecte ale dentinogenezei, anomalii de numar si forma ale oaselor carpiene, oase sclerotice si
oase lungi
4. sindromul Brachio-scheleto-genital.
Prezinta dismorfie faciala, anomalii dento-maxilare, prognatism mandibular, uvula bifida, dinti supranumerali,
dentina displazica, chisturi, malpozisie dentara.
5. displazia dentinei secundare cu retard de crestere:
- dintii nou erupti au aspect radiografic normal dar treptat camerele pulpare si canalele radiculare se
oblitereaza astfel incat la varsta de 10-12 ani apare aspectul de dentina opalescanta.
6. sindromul San Filippo
se mai numeste si mucopolizaharidoza tip III si este cea mai frecventa dintre acestea.
 - prezinta: hiperactivitate, retard mintal, retard de dezvoltare, tulburari de vorbire, statura mica, tulburari
ale somnului, convulsii, anomalii dentomazilare cu arcade dentare latite, dentina displazica si obliterarea
camerelor pulpare.
- Pana in prezent au fost identificate 46 de mutaii implicate in acest sindrom.
7. Rahitismul vitamino D rezistent:
- in patogeneza rahitismului sunt implicate nivelul scazut de fosfor dar si organele care regleaza
metabolismul calciului si al fosforului. Prezinta statura mica, dureri osoase, deformarea membresor
inferioare, anomalii dento-maxilare cu eruptie dentaro interziata, abcese, camere pulpare mari si chiste
periapicale
- este datorata mutatiei genei PHEX
8. Rahitismul vitamino D dependent
- prezinta o modificare a structurii osoase care duce la aparitia deformarilor si fracturilor osoase.
- Prezinta iritabilitate, convulsii, anomalii scheletale, rahitism, fracturi frecvente, durede osoasa,
deformarea cutiei toracice, defecte ale dentinei si camere pulpare mari
- Se clasifica in: rahitism vitamino D dependent de tip I si de tip II
9. Anomalii ale smaltului dentar
Smaltul dentar este cel mai dur si mineralizat tesut al corpului uman impreuna cu dentina, cementul si pulpa dentara
formeaza tesuturile organului dentar. Smaltul dentar este format din 96,6% minerale, 0,8% proteine si 2,6% apa. Mai
contine si cristale de hidroxi-apatita care formeaza prisme. Formarea smaltului dentar incepe in perioada intrauterina.
Celulele care au rol in producerea smaltului sunt ameloblastele. Proteinele secretate de ameloblaste contribuie la
stabilirea structurii si compozitiei smaltului.
Amelogenina este proteina care se gaseste in cantitate crescuta in smaltul dentar. Implicarea acesteia in amelogeneza
nu este cunoscuta in totalitate. In timpul formarii smaltului aceasta proteina este procesata si genereaza mecanismul
de reglare cu rol in formarea cristalelor. Ea este secretata de genele AMELX xi AMELY.
Ameloblastina este produsa de gena AMBN si este o proteina din structura smaltului. Poate fi asociata cu unele tipuri
de amelogenesis imperfecta. Pana in prezent nu au fost identificate mutatii ale acestei gene.
Enamelina este produsa de gena ENAM si este o proteina secretata de ameloblaste, are rol in determinarea grosimii si
lungimii cristalitelor smaltului. Mutatiile acestei gene pot fi asociate cu diferite tipuri de amelogenesis imperfecta.
Enamelizina este considerata cea mai importanta proteinaza implicata in procesarea matricei proteice a smaltului.
Este secretata in cantitate crescuta in faza in care are loc formarea amelogenului.
Kalikreina este o proteinaza secretata predonimant in timpul stadiului de mturare a smaltului. Aceasta proteinaza
agresiva poate fi responsabila pentru procesarea proteinelor care nu sunt clivate de enamelizina. Indepartarea acestor
proteine in timpul maturarii este critica. Aceasta proteina este produsa de o mutatie a genei KLK4 caracteriata prin
slaba ineralizare a smaltului.
10. Amelogenesis imperfecta:
este o anomalie care afecteaza smaltul dentar la aproape toti dintii fara afectarea unor organe. Aceasta definitie
implica mutatii ale genelor care au rol in formarea smaltului dentar. Amelogenesis imperfecta prezinta
heterogenitate clinica si genetica. Modificarile genetice pot fi clasificate in trei tipuri in functie de grosimea si
duritatea smaltului dentar fiecare tip este subdivizat in functie de modul de transmitere, caracteristicile clinice si
aspectul radiologic. In acest caz dintii sunt galbui-maronii, au textura aspra, sunt spatiati, coroana dentara perzinte
dimensiuni normale, stratul de smalt poate fi mai subtire si extrem de moale si poate sa dispara la scurt timp dupa
eruptia dintelui.
Tipul hipoplazic este caracterizat printro cantitate scazuta de smalt.
Tipul calcificat este caracterizat printr-un smalt slab mineralizat.
Tipul hipomaturat este caracterizat printr-un smalt opac si poros.
11. Amelogenesis imperfecta forme hipoplazice :
amelogenesis imperfecta hipoplazica forma cavitara prezinta dinti cu eruptie intarziata smalt subtire suprafata bucala
sever afectata.
Amelogenesis imperfecta hipoplazica forma localizata poate avecta dentitia primara sau ambele tipuri de dentitie.
Hipoplazia poate fi liniara sau poate afecta doar unele zone, smaltul prezentand benzi orizontale.
Ameogenesis imperfecta hipoplazica forma neteda se caracterizeaza prin prezenta unui smalt dentar subtire, dur,
lucios, alb sau maro(la barbati). La femei apare o alternatza de benzi verticale de smalt normal si anormal.
Amelogenesis imperfecta hipoplazica forma rugoasa prezinta smalt dentar subtire dar dur cu o culoare care poate
varia spre galben. Smaltul poate lipsi.
 12. Amelogenesis inperfecta forme cu hipocalcificari:
Prezinta smalt dentar galben sau maro foarte subtire se abrazeaza rapid lasand dentina expusa la agenti fizici, chimic
sau mecanici din cavitatea bucala. Dintii au forma normala in momentul eruptiei dar gradul de mineralizare este
redus. Radiografic smaltul are aspectul mancat de molii.
13. Amelogenesis imperfecta forme cu hipomaturare:
Ameligenesis imperfecta cu hipomaturare forma pigmentata prezinta smalt dentar cu grosime normala culoare alb,
galben, maro si cu dentina care se faramiteaza usor. La barbati dentitia deciduala este de culoare alba si cu pete mici
iar dentitia permanenta este e culoare alb galbui l, la femei apare un aspect caracteristic a benzilor de smalt normal si
smalt alb opac.
Al treilea tip de agenesis imperfecta este descrisa ca dinti acoperiti de zapada, iar dentitia pare introdusa in vopsea
alba, dintii superiori fiind cei mai afectati.
14. Agenesis imperfecta forme cu hipomaturare si hipoplazie:
sunt cele mai rare tipuri de agenesis imperfecta, prezinta smalt dentar subtire si decolorat cu camera pulpara largita,
iar radiografic se observa o densitate scazuta a smaltului dentar. Aceste forme de agenesis imperfecta pot fi
considerate o combinatie intre tipurile hipoplazice si hipomaturate.
Formele legate de cromozomul X reprezinta aproximativ 5% din totalitatea cazurilor cu amelogenesis imperfecta si
sunt determinate de mutatiile genei amelogenin. Gena amelogenin este localizata pe cromozomul X in regiunea
distala a bratului scurt p si pe cromozomul Y in regiunea pericentromerica.
Amelogeneza imperfecta poate fi diagnosticata dupa examinarea orala cu ajutorul radiografiilor dentare.
Tratamentul in cazul amelogenezei imperfecta presupune o atidutide profilactica si proceduri restaurative.
15. Amelogenesis imperfecta forma hipoplastica si hipomaturata asociata cu taurodontitia:
Prezinta coroane dentare reduse ca dimensiune, culoare galben maronie a dintilor, dinti spatiati si smalt dur. Prin
radiografia dentara se observa reducerea grosimii smaltului si camera pulpara marita. Gena raspunzatoare de acest
sindrom este gena DLX3, care are u rol important in timpul amelogenezei si dentinogenezei.
16. sindromul amelo-onico-hipohidrotic:
- prezinta anomalii ale unghiilor, anomalii dento-maxilare cu smalt alb-opac pana la galben-brun, iar multi
dinti nu erup
- se tranmite dominant autozomal
17. sindromul amelo-cerebro-hipohidrotic:
- este o afectiune legata de cromozomul X
- prezinta retard mintal, epilepsie, anomalii dentomaxilare cu smalt subtire
18. sindromul de amelogeneza imperfecta si onicoliza:
- prezinta amelogeneza imperfecta cu smalt hipoplazic si hipocalcifiat, dermatita seboreica la nivelul
scalpului, etc.
- se transmite dominant autozomal
19. epidemoliza buloasa distrofica:
- prezinta leziuni buloase, mutilari ale mainilor vezicule cutanate si mucoase si smalt cu aspect de fagure
de miere
- se trasmite recesiv autozomal
20. sindromul Morquio (mucopolizaharidoza tipul IV)
- exista 2 subtipuri de mucopolizaharidoze: tipul IVA (forma severa) si IVB (forma usoara)
- la varsta de 18-24 de luni apar primele simtome ale bolii
- prezinta deficit de crestere, stern proeminent, utie toracica largita, hernie, nanism sever, glaucom, gura
mica, gat scurt, posteoporoza, smalt hipoplazic, dinti gri, mici si spatiati
21. sindromul lacrimo-auriculo-dento-digital(Levy Pollister):
- secaracterizeaza prin anomalii ale glandelor salivare si lacrimale, anomalii ale dintilor si membrelor
- prezinta conjunctivita, aplazia/hipoplazia orificiilor lacrimale si glandelor salivare, anomalii ale
extremitatilor, urechi in cupa, anomalii dentomaxilare cu prognatism, eruptie intarziata, smalt hipoplazic,
si carii frecvente.
22. sindromul Aarskog:
- se caracterizeaza prin retard de crestere dificultate de alimentare in primul an de viata si infectie
respiratorie
 - prezinta nas mic, urechi malformate, statura mica, anomalii ale extremitatilor, degete groase, anomalii
dentomaxilare cu eruptie dentara intarzianta, incisivi superiori centrali lati, propbleme ortodontice si
smalt hipoplazic si hipocalcificat
23. sindromul oculo-dento-digital:
- sictomatologia devine evidenta la varsta de 3-4 ani cand apar tulburari neurologice
- prezinta nas mic, par subtire si rar, anomalii ale extremitatilor, anomalii SNC cu atacsie si anomalii
dentomaxilare cu hipoplazia smaltului pierderea prematura a dentitiei despicatura labio-palatina si
plasarea desordonata a dintilor
- acest sindrom prezinta expresivitate variabila
- boala este datorata unei mutatii la nivelul genei conexin43.
Capitolul XI: Baza genetica a tulburarilor legate de procesul de eruptie dentara
Eruptia dentara reprezinta ultima etapa de formare a dintilor si constituie un proces fiziologic prin care dintele
migreaza in dezvoltarea sa de la locul de formare din interiorul osului catre cavitatea bucala. Eruptia poate fi precoce
sau intarziata. Eruptia primilor dinti are loc la 6 luni si se termina in jurul varstei de 2 ani jumate.
1. Tulburari in eruptia dentara:
- programul genetic de control al modului de eruptie contine niste alterari care determina anomalii de eruptie
- anomaliile pot fi legate de varsta, pozitie si ordinea de eruptie
a. erupita prematura = dintele isi face aparitia inainte de termenul normal, este incomplet format si cel mai frecvent
se pierde. Din cadrul acestei anomalii fac parte: dintii natali si neonatali.
Dintii natali sunt prezenti inca de la nastere, insa radacina este incomplet dezvoltata astfel ca acesta prezinta
mobilitate accentuata. Este intalnit in cazul despicaturilor labio-maxilo-palatine, sindromul Ellis van Creveld, etc.
Dintii neonatali = erup in primele 30 de zile de viata extrauterina, locul de eletie fiind regiunea frontala mandibulara.
b. eruptia precoce = dintele erupe mai devreme, iar factorii care determina aceasta eruptie sunt diferite boli.
c. Eruptia intarziata = dintele erupe mai tarziu, iar factorii care determina acest lucru sunt diverse obstacole in calea
de eruptie a dintelui cum ar fi dintii supranumerali.
2. Tulburarile legate de pozitia de eruptie:
- sunt reprezentate de malpozitii, transpozitii si heterotopii
- tulburarile legate de pozitia de eruptie a dintilor pot fi lipsa de spatiu, obstacole in eruptie, etc.
Malpozitiile = aparitia dintelui in pozitie modificata pe arcada.
Transpozitia = inversarea intre 2 dinti vecini ca locuri pe arcada.
Heterotopiile = prezenta dintelui la distanta mare fata de locul normal.
3. Tulburarile legate de ordinea de eruptie:
- factorii care pot afecta ordinea normala de eruptie sunt factori locali care afecteaza mai frecvent zona frontala
si factori generali care schimba ordinea de eruptie si sunt reprezentati de carente vitaminice, hipotiroidism.
4. stari patologice care favorizeaza intarzierea eruptiei dentare:
- sindrom Down, sindrom Turner, sindrom Apert, sindrom Cornelia De Lange, sindrom Hunter, osteogeneza
imperfecta tip I, rubeola prenatala, rahitism, stari febrile, etc.
Capitolul XII Malformatii congenitale ale regiunii cervico-faciale:
1. Consideratii generale si clasificarea despicaturilor labio-maxilo-palatine:
- despicaturile labio-maxilo-palatine sunt cele mai frecvente malformatii congenitale ale fetei
- dupa diferite teorii nu este acceptat faptul ca o singura gena sa fie responsabila de aceste malformatii, ci se
suspicioneaza o serie de gene si factori de mediu care actioneaza in cursul dezvoltarii embrionare
Clasificare:
a. despicaturile palatului primar- unilaterale, bilaterale si mediane
b. despicaturi ale palatului secundar – totale, partiale, submucoase
c. despicaturi ale palatului primar si secundar – uniaterale, bilaterale si mediane
d. despicaturi de buza
e. despicaturi de buza si palat
f. despicaturi ale palatului
g. despicaturi partiale
h. despicaturi asociate
i. despicaturi totale
 2. Manifestari clinice:
- malformatia congenitala provoaca dereglari ale scheletului facial si ale partilor moi, care incep in parioada
embrionara si continua in perioada post natala
- copii cu despicaturi prezinta o serie de tulburari funtionale cum ar fi: dificultati de alimentatie care duc la
stagnarea in cresterea grautatii si inaltimii, fonatie neinteligibila, dezechilibre ocluzale, tulburari fizionomice, etc.
- amploarea acestora depinde de sediul si severitatea despicaturii.
- gravitatea dezechilibrelor intermaxilare si ocluzare este rezultatul anomliilor dentare de numar, forma si care au
reprercusiuni grave asupra functiilor fizionomice, masticatorii,fonetice si de glutitie
3. Embriologia
- despicaturile labio-maxilo-palatine reprezinta tulburari in cadrul procesului de embriogeneza al aparatului
dentomaxilar
- cea mai critica perioada este reprezentata de saptamana 6-11 de viata intrauterina
- palatul primar se formeaza intre zilele 30-35, iar palatul secundar intre zilele 45-47
- palatul primar este prima zona de separatie dintre regiunile anterioare ale cavitatii orale si nazale din care se va
forma o parte din buza superioara si palat dur
Etape:
saptama 6 = mugurii faciali sunt dezvoltati, iar mugurii maxilari prezinta muguri dentari
saptamana 7-11 = mugurii faciali sunt formati, are loc separarea cavitatii orale de cea nazala, se formeaza
premaxilarul si maxilarul si are loc coalescenta mugurilor faciali si ai gatului, lipsa coalescentei determina aparitia
despicaturii labio-maxilo- palatine
saptamana 14 = palatul osos este format si prezinta o sutura mediana
Despicatura labio-maxilo-palatina se poate realiza prin lipsa contactului dintre mugurii faciali, dimensiunile redure a
acestora, datorita hipoxiei placentare care impiedica dezvoltarea si migrarea lor
4. Etiologia despicaturilor labio-maxilo-palatine
Anomaliile dentomaxilare sunt considerate produse ale mesajului genotipic pe care isi exercita influenta factorii de
mediu in perioada morfogenezei pre si postnatala
Despicaturile labiale sau palatine se pot manifesta ca nonsindromice(malformatii izolate) si sindromice (asociate cu
alte malformatii). Au fost descrise peste 300 de sindroame care includ aceste tip de malformatie.
Se intalneste in : trisomia 13, trisomia 18, sindromul Apert, etc.
Dezvoltarea embrionului si fatului este determinata ata de factorii de mediu cat si de factorii genetici.
Cercetarile au aratat ca tesuturile, organele si sistemele de organe strabat in dezvoltarea lor faze critice sensibile la
actiunea agentilor nocivi si care sunt roprii fiecarui tesut si organ.
Exista unii indivizi cu o sensibilitate ridicata la un anumit agent nociv si dezvolta malformatii, in timp ce alti raman
nevatamati
5. Factorii de mediu:
- in cazul malformatiilor a regiunii cervico-faciale, factorii teratogeni, genetici si de mediu pot actiona independent
- cei mai frecventi agenti teratogeni in cazul despicaturilor labiale si palatine sunt: infectii virale(varicela), infectii
parazitare, infectii bacteriene(TBC), diabet zaharat, epilepsie, alcolism, adrenalina, supradozaj sau deficit de
vitamina D,A si E, radiatii ionizate, fumat, etc
- femeile ce fumeaza in perioada sarcinii sunt predispuse sa produca copii cu despicatura de buza si palat
6. Factori genici:
Desi despicaturile labio-maxilo-palatine pot fi consecinta actiunii unor factori teratogeni in perioada vietii intrauterine
tot mai mult este studiat rolul ereditatii.
Gena OFC1 = gena principala in aparitia despicaturii buzei si palatului.
Gena OFC2 = gena care transmite despicatura buzei si a palatului in mai multe generatii.
Gena OFC5 = mutatiile acestei gene sunt responsabile pentru agenezia dentara fiind observata la pacientii cu
despicatura buzei si palatului. Prin interactiunea acestei gene cu factorii de mediu cum ar fi fumatul si alcoolul in
timpul sarcinii a demonstrat cresterea riscului de aparitie a despicaturii buzei si palatului la copii.
Gena OFC6 = este prezenta in cazurile cu sindrom Van der Woude, iar proteina specificata de aceasta gena este
implicata in procesul de dezvoltare al palatului. Sindromul Van der Woude este cea mai frecventa forma sindromica a
despicaturii labio-palatine.
Gena OFC7 = este membra a familiei de imuno-globuline si au fost descoperite 3 mutatii diferite inc azurile de
despicatura labio-palatina.
Gena OFC10 = in cazul expresiei reduse poate cauza despicatura labio-palatina, aceasta codifica o proteina implicata
in determinarea despicaturii labio-palatine.
7. Sindromul Van der Woude:
- este o afetiune care asociaza malformatii cranio-faciale, anomalii ale glandelor salivare, iar 1-2 % din indivizii cu
despicatura labio-palatina prezinta acest tip de afectiune
- prezinta hipersalivatie, despicatura de buza/palat, despicatura uvulei, anomalii ale membrelor si anomalii
cardiace
8. Sindromul Gordon(artrogripoza distala tipul I)
- prezinta asimetrie faciala, gat scurt, despicatura palatina, lueta bifida, scolioza, etc
- contine tropomiozina cu rol in reglarea interactiunii actina-miozina, care prezinta rol important in producerea
contractiei musculare
9. Sindromul Dubowitz
- prezinta retard mintal, retard de crestere, status imun deficitar, deficit de atentie, hiperactivitate, frune inalta, nas
latit, par rar sau absent, eruptie dentara intarziata, despicatura palatina, diasteme, diastreme, malpozitii, carii
multiple, anemie leucemie limfatica acuta, infectii intestinale si tulburari ae comportamentului si limbajului
- seamana cu sindromul de alcolism fetal
- indivizii afectati au o predispozitie crescuta de a dezvolta alergii, hemopatii, maligne
10. Sindromul Apert
- prezinta anomalii la nivelul mainilor, picioarelor, malformatii canio-faciale, retard mintal, dismorfii cranio-
faciale, cu urechi jos implantate, brahicefalie, anomalii ale SNC, anomalii dentomaxilare cu prognatism
manibular, despicatura palatului moale, dinti inghesuiti, malocluzie si eruptie intarziata
- este datorata mutatiei genei FGFR2 care este specifica pentru factorul de crestere al fibroblastilor
11. Sindromul Stickler
- prezinta dismorfie faciala, anomalii oculare, pierderea auzului, retard mintal, statura mica, urechi mici jos
implantate, strabism, degete ingrosate, deformari ale sternului, anomalii dentomaxilare cu filtrum lung, maxilar
scurt, despicatura palatina, si hipoplazia etajului facial mijlociu
- se datoreaza unei structuri anormale a colagenului si a mutatiei de pe gena COL2A1
12. Sindromul Saethre-Chotzen
- prezinta insertie anterioara joasa a parului, asimetrie faciala, anomalii ale ductelor lacrimare, frunte proeminenta
si inalta, pavilioane malformate si jos implantate, anomalii dentomaxilare cu despicatura labiopalatina, dinti cu
coroana bulboasa, radacina dentara ingusta si anomalii ale membrelor
- este datorata unor mutatii ale genelor TWIST, FGFR2 si FGFR3
- pacientii mai prezinta dificultati importante in procesul de invatare
 Examen Practic
POSIBILE INTREBARI:
METAFAZA I=are loc disparitia membranei nucleare si formarea completa a fusului de diviziune.Cromozomii
bivalenti se indreapta spre ecuatorul celulei formand placa metafazica.Cromozomii din perechi au o pozitie
simetrica,unul este orientat spre un pol,iar altul spre celalalt pol.
METAFAZA II=se termina formarea fusului de diviziune.Cromozomii se aranjeaza la ecuator formand placa
metafazica.
Cromozomii si cromatina: in functie de lungimea cromozomului, de pozitia centromerului si de raportul intre brate,
centromerul imparte cromozomul in doua parti cu lungimi fie egale fie inegale. In funtie de pozitia centromerului
cromozomii sunt clasificati astfel: - metacentrici(cu centromer median)
submetacentrici(brate scurte p si lungi q)
acocentrici(brate p foarte mici)
telecentrici(centromer terminal)
Cele 23 de perechi de cromozomi umani au fost impartiti in 7 grupe de la A la G: grupa A: cuprinde perechile 1,2 si 3
(1 si 3 metacentrici iar 2 submetacentrici)
grupa B: cuprinde perechile 4 si 5 (submetacentrici)
grupa C: cuprinde perechile 6,7,8,10,11,12 (submetacentrici)
grupa D cuprinde perechile 13,14,15(acrocentrici)
grupa E cuprinde perechile 16,17,18 (16 cu centromer median, 17,18 submetacentrici)
grupa F cuprinde perechile 19,20 (centromer median)
grupa G cuprinde perechile 21,22 (acrocentrici)
Cromozomii din perechea 9 pot prezenta o constrictie secundara in regiunea bratului q.
Fiecare brat cromozomial este divizat in regiuni si fiecare regiune in benzi:
Benzile Q se obtin dupa colorarea cromozomilor cu un fluorocrom si observarea lor in lumina ultravioleta.
Benzile G se obtin prin colorare cu giemsa si tripsina
Benzile R se obtin prin colorare cu fluorocrom sau giemsa
Numarul normal de cromozomi in celulele somatice este 46.(numar diploid de cromozomi)
Gametii contin 23 de cromozomi.(numar haploid)
DE RECUNOSCUT POZE CU BOLI GENICE:
2.Sindromul marfan:
-cresterea exagerata a oaselor lungi,hiperlaxitate articulara,diverse deformatii la nivelul coloanei vertebrale,palat
inalt,protruzia maxilarului inferior,prolaps al valvei mitrale,artera pulmonara dilatata,cresterea lungimii axului
ocular,miopie etc
- Coloana vertebrala poate fi curbata, incheieturile flexibile si persoana este adesea foarte inalta in comparatie cu
ceilalti din familie. Mainile si picioarele sunt de obicei lungi si subtiri
- Pot aparea probleme la nivelul vaselor de sange, aortei (principalul vas de sange al inimii), vase care se pot dilata, si
probleme cu ritmul batailor inimii.
-este boala cu transmitere dominant autozomala.
3.Acondroplazia:
-boala cu transmitere dominant autozomala
-perimetrul craniului si a toracelui sunt corespunzatori varstei.
-anomalie este data de hipoplazia oaselor lungi care sunt mai mici descat in mod norml
-intelect normal.
-oasele lungi (oasele corpului uman sunt clasificate in lungi si late, in functie de modul de crestere) scurte, simetric.
-corpul disproportionat:
-membre scurte (sunt afectate mai ales oasele lungi: humerus si femur, astfel aparand chiar o discordanta intre brat–
antebrat, mana si coapsa– gamba, picior)
-mana are aspect de trident ( prin marirea spatiului dintre degetele medius si inelar).
-cap mare (capul este alcatuit din oase late, care in aceasta boala cresc normal)
-se observa proeminentele: frontala si mandibulara
-trunchi normal (deasemenea alcatuit din oase late, vertebre, coaste)
-uneori exista o limitare a extensiei antebratului pe brat si a rotatiei cotului
-un aspect caracteristic este si arcuirea tibiala cu spatiu mare intre cele 2 rotule ( genu varum)
3.Neurofibromatoza:
- Se produc tumori benigne, care se pot dezvolta in orice organ, dar mai ales la nivelul pielii, tesutului nervos,
ochiului si tesutului osos. Numarul si dimensiunile tumorilor cresc in timp. Tumorile benigne sunt diseminate in
organism. De asemena sunt prezente placi pigmentate (pete cafea cu lapte) si malformatii nervoase.
Semnele bolii se asociaza in mod divers: unele persoane de exemplu nu au decat cateva pete cafea cu lapte, in timp ce
altele prezinta tumori voluminoase si multiple. Tot asa, complicatiile (surditate, convulsii, intarziere mintala,
hipertensiune arteriala) variaza, depinzand de localizarea malformatiilor si a tumori lor.
-prezinta prognatism mandibular,malpozitii dentare si poate exista sub 2 forme:genetic si clinic.
4.Alcoolism fetal:
Semnele si simptomele sindromului alcoolismului fetal includ:
- trasaturi faciale caracteristice precum dimensiuni mici ale capului si ochilor, deschizatura mica a ploapelor, nas mic
si tuguiat, sant nazo-labial sters si buza superioara ingusta. Aceste trasturi devin mai evidente odata cu inaintarea in
varsta.
- greutate mica la nastere si retard staturo-ponderal. Copii nascuti din mame care au consumat alcool pe parcursul
nasterii au de obicei o greutate la nastere mai mica de 2500 grame
- tulburari ale sistemului nervos central,
- defecte congenitale structurale apar la nivelul ochilor, urechilor, inimii, tractului urinar si sistemului osos.
-tulburari de vorbire,comportament;copil nascut din parinti alcoolici
5.Hipercolesterolemia ereditara:
-Colesterolul este un tip de grasime. Organismul uman are nevoie de acesta in mai multe scopuri, cum ar fi sinteza de
celule
-este o boala cu transmitere dominant autozomala
-este cauzata din acumulari de colesterol care se calcifica la nivelul coatelor sau genunchilor si sunt numite santoame
sau la nivelul ochilor si sunt numite santelasme.
6.Extrodactilia:
- EEC este un sindrom congenital ereditar caracterizat prin malformaţii ale mâinilor şi/sau picioarelor, defecte ale
pielii, părului capului, dinţilor şi despicături ale buzei şi/sau palatului.
- Aspectul clinic este variabil chiar printre membrii afectaţi ai aceleiaşi familii, astfel că, unii membrii au anomalii
uşoare, alţii foarte severe.
- Faţa
• ochii: anomalii ale canalului lacrimal, inflamaţii ale sacului lacrimal (dacriocistită), reducerea lichidului lacrimal
predispune la infecţii oculare, inflamaţii ale conjunctivei şi pleoapei (blefaroconjunctivită), micşorare a deschiderii
pleoapei (blefarofimoză), sprâncene şi gene rare şi depigmentate, hipersensibilitatea ochiului la lumină (fotofobie).
• gură: maxilar superior puţin dezvoltat (hipoplazic), despicătura buzei şi/sau a cerului gurii (cheiloschisis şi/sau
palatoschisis), anomalii dentare (absenţa unor dinţi, dinţi mici şi conici, defecte de formare a smalţului dentar) şi carii
multiple şi cu evoluţie rapidă, anomalii ale glandei salivare parotide care duc la scăderea cantităţii de salivă şi apariţia
gurii uscate (xerostomie) care favorizează formarea cariilor dentare.
• urechile: sunt rareori afectate; se observă pavilion malformat, poziţie joasă şi hipoacuzie de conducere.
Părul şi pielea
• părul capului este fin, rar, se rupe uşor, de culoare deschisă.
• pielea este uscată, subţire, deschisă la culoare, cu transpiraţie redusă, iar la nivelul palmei şi talpei piciorului este
îngroşată (hipercheratoză).
Mâinile şi picioarele
• anomaliile mâinilor şi piciorelor sunt cel mai frecvent semn clinic observat la 84% dintre pacienţii cu sindrom EEC.
• anomaliile bilaterale ale mâinilor şi picioarelor variază de la sindactilie (lipirea între ele a două sau mai multe
degete) până la ectrodactilie ( absenţa parţială sau totală a unuia sau a mai multor degete – dacă se asociază şi
fuziunea degetelor prezente şi despicăturile porţiunii mijlocii a mâinii sau piciorului apare o malformaţie numită
„cleşte de homar”).
• uneori apar anomalii ale unghiilor.
Aparat genito-urinar
• s-au observat anomalii ale riniciului şi căilor urinare (absenţa sau formarea anormală a rinichiului, hidronefroză,
pielonefrită).
• anomaliile genitale ca: absenţa testiculelor din scrot (criptorhidie).
7.Distrofia DUCHENNE:
Distrofia musculara Duchenne (DMD) este forma cea mai raspandita de distrofie musculara, afectand cca 3 baieti din
1000. Este o boala ereditara, cu transmitere autosomal recesiva legata de cromozomul X.
In unele cazuri, boala Duchenne se manifesta inca din stadiul embrionar, in altele insa, ea se manifesta dupa varsta de
3 sau 4 ani. Copiii afectati necesita mai mult timp pentru a invata sa mearga decat in mod normal. Ei au un mers
leganat, sau pe varfuri si intampina dificultati in urcarea scarilor, alergare sau ridicarea de la sol. Tendinta de cadere
este accentuata.
Dupa aparitia primelor simptome, boala evolueaza rapid. Se observa contracturile (contractiile involuntare) si scoliza.
In ciuda slabiciunii, muschii par hipertrofiati datorita inlocuirii fibrelor musculare pierdute cu tesut conjunctiv sau
adipos. La varsta de 12 ani, copiii isi pierd capacitatea de mers si sunt imobilizati in scaune cu rotile.
In general, decesul survine la 20 ani, ca urmare a complicatiilor respiratorii sau a insuficientei cardiace."
SUBIECTE CU BOLI CROMOZOMIALE:
Trisomia 21 – sindromul Down:
este cea mai frecventa boala cromozomiala cu o frecventa de 1 la 700 de nasteri
la 28 de ani se inregistreaza o frecventa crescuta, riscul creste cu varsta materna.
Fata rotunda, mici pete rotunde albicioase la nivelul irisului nas si urechi mici, gat si maini scurte si late,
gura intredeschisa, spatiu largit intre degetele 1 si 2 la picior, retard mintal, hipotomie musculara,
pelvis displazic, malocluzie, absenta luetei, eruptia intarziata a dentitiilor, caderea tardiva a dentitiei
primare, incisive laterali superiori mici, anomalii de eruptie si structura.
Sunt predispusi la infectii ale cailor respiratorii
Femeile pot fi infertile, iar barbatii sterili
Cariotip 47,XX,+21
Trisomia 18 – sindromul Edwards:
este a 2-a trisomie autozomala dupa sindromul Down ca frecventa
aprozimativ 95% dintre produsii de conceptie cu trisomia 18 sunt eliminate in cursul vietii intrauterine
aproximativ 80% din noii nascuti cu acest sindrom sunt fetite
majoritatea mor in primul an
greutate mica la nastere nas drept proeminent, urechi jos inserate, gat scurt cu exces de piele, gura mica,
indexul acopera degetul 3, iar degetul 5 acopera degetul 4, retard sever, malformatii renale, cardiace si
gastrointestinale
cariotip :47,XX,+18 sau 47,XY,+18
Trisomia 13 – sindromul Patau
este cea mai putin comuna dar cea mai severa prezentand anomalii multiple care sunt incompatibile cu
viata
este mai fregvent intalnita la fetite, datorita supravietuirii reduse a baietilor
doar 10% supravietuiesc varstei de 1 an
greutate mica la nastere, nas scurt si lat, urechi jos inserate, surditate, retard mintal sever, convolsii,
anomalii renale, maxilar scurt, despicatura labiala, palatina uni sau bilaterala
anomaliile dentare nu au fost observate deoarece majoritatea mor naintea eruptiei dentitiei primare.
Cariotip 47,XX,+13 sau 47,XY,+13
sindromul cri du chat
mortalitatea este de 6-8%
greutate mica la nastere, dismorfie craniofaciala, cu fata rotunda, radacina nasului infundata, strabism,
urechi jos implantate, tipat characteristic asemanator mieunatului pisicii(sispare pana la varsta de un
an), retard mintal sever, mandibula mica, menton retras, lueta bifida si malocluzii dentare
cariotip 46,XX,5p- sau 46,XY,5p-
Sindromul Wolf-hirschhorn – monosomia partiala 4p
mortalitatea este de 34% in primii 2 ani de viata
greutate mica la nastere, glabela proeminenta, sprancene slab dezvoltate, nas cu baza largita, buza
superioara subtire, urechi jos inserate, despicatura buzei sau palatului, retard mintal, anomalii genitale
si dentomaxilare, malformatii cardiace, gura de peste, eruptie intarziata si dinti in forma de tarus
cariotip 46,XX,4p- sau 46,XY,4p-
Trisomia 8 in mozaic :
-cromozomul 8 are o talie mare
-prezinta retard mintal moderant,contracturi articulare,aplazie sau hipoplazie de patela,asimetrie faciala,urechi
mari,malformate,anomalii scheletale multiple,deformari ale coloanei vertebrale.
Trisomia 4 p:
-prezinta dismorfie faciala,nas de boxer,greutate mica la nastere,strabism,retard mintal,dismorfie cranio
faciala,filtrum lung,urechi mari,gat scurt.
POSIBILE INTREBARI:
METAFAZA I=are loc disparitia membranei nucleare si formarea completa a fusului de diviziune.Cromozomii
bivalenti se indreapta spre ecuatorul celulei formand placa metafazica.Cromozomii din perechi au o pozitie
simetrica,unul este orientat spre un pol,iar altul spre celalalt pol.
METAFAZA II=se termina formarea fusului de diviziune.Cromozomii se aranjeaza la ecuator formand placa
metafazica.