What's next after metformin?

focus on
sulphonylurea: add-on or combination therapy

INTRODUCTION

Diabetes mellitus has affected 382 millions of people worldwide and the prevalence was
estimated to increase. The pathophysiology of type 2 diabetes (T2DM) mainly focused on insulin
resistance and insulin deficiency over the past decades. Over the decades, main cause of T2DM
was focused on two metabolic defects namely beta-cell dysfunction and insulin resistance. Indee
d, the pancreatic beta-cell had started to fail way before T2DM was diagnosed. The risk factors f
or T2DM are obesity, sedentary lifestyle and genetic. T2DM patients had impaired insulin secreti
on and this might be further worsened by the beta-cell apoptosis.

Guidelines on the treatment of T2DM were updated to cater with the change and availability of n
ewer classes of drugs. Nevertheless, all these guidelines had recommended metformin as the first
line agent, as it is inexpensive and has durable efficacy and safety data particularly robust evide
nce on cardiovascular safety.

OBJECTIVES

The aim of this review was to evaluate the drug class after metformin especially sulphonylurea a
nd issues around add-on or fixed dose combination therapy.

METHODS

A literature search for appropriate English language articles from year 1984 to 2015 was conduct
ed using electronic databases that consisted of ProQuest, Science Direct, Wiley Online Library a
nd Pubmed.

SECOND LINE AGENT AFTER METFORMIN

The UK Prospective Diabetes Study (UKDS) reported that only 25% of patients achieved HbA1c
<7% with monotherapy of either metformin, sulphonylurea or insulin after nine years of followu
p. Guidelines provided flexibility to prescribers by recommending choice of several oral
anti-diabetic (OAD) drug classes or insulin as the second line if failed to achieve target with metf
ormin.

The newer agent was SGLT-2 inhibitor that inhibited the reabsorption of glucose in the kidney
independent of insulin. But , the US Food and Drug Administration (FDA) concerned on the incr
eased risk of bladder and breast cancer. Although AACE and ADA recommended addition of SG
LT-2 inhibitor as second line, yet IDF did not recommend SGLT-2 inhibitor. The evidence on th
e safety of this drug class was still ongoing.

Guidelines suggested GLP-1 analogues as one of the option of second line as it was first approve
d by the US FDA in 2005. The use of GLP-1 analogues such as exenatide and liraglutide was lo
wer as it was in injection formula as compared to DPP-4 inhibitor. But GLP-1 analogue was the
most expensive drug compared to sulphonylurea, insulin and DPP-4 inhibitor.

As metformin was an insulin sensitizer, it would be better if the second line agent could target ot
her pathway. The drug of choice after metformin would usually be sulphonylurea as it was inexp
ensive and had long term efficacy and safety history. Studies reported that combination of sulpho
nylurea and metformin was the most cost-effective option compared to DPP-4 inhibitor, GLP-1 a
nalogue, insulin and thiazolidinedione.
Sulphonylurea was associated with increased hypoglycemia risk and weight gain. Nevertheless, t
here was no difference in severe hypoglycemia event when comparing combination of sulphonyl
urea or GLP-1 analogue with metformin to metformin monotherapy. Other evidences on the safet
y of sulphonylurea such as cardiovascular events and mortality as well as cancer were inconclusi
ve due to diverse study outcomes.

In Australia, IDF and AACE Guideline recommend alpha-glucosidase inhibitor as second line ag
ent. It reduced HbA1c for about 0.8% compared to placebo but was less effective
compared to sulphonylurea and metformin. Besides, it did not affect HbA1c in dose-dependent
manner and higher dose contributed to more side effects. Recent cardiovascular outcome study o
f saxagliptin reported increased hospitalization due to heart failure and provided contraindicated
data on DPP-4 inhibitors effect on pancreatitis.

Insulin was estimated to further reduced HbA1c by 0.8% when added to metformin and it was as
effective as sulphonylurea.and insulin was available as an injection. But studies found that patien
ts were unwilling to initiate insulin due to fear of needles and lack of knowledge on the importan
ce of insulin injection.

Above all, sulphonylurea would be the better second line agent after inadequate diabetic control
with metformin. Combination of these two classes targeted both insulin resistance and insulin def
iciency. Moreover, sulphonylurea was effective, cost-effective and its oral administration could s
urpass the fear of insulin injection among the patients.

FIXED DOSE COMBINATION VERSUS COADMINISTERED TABLETS

Efficacy

Previous studies revealed that lower dose of fixed dose glibenclamide/metformin tablet significa
ntly reduced HbA1c greater than metformin co-administered sulphonylurea of either glibenclami
de, glipizide or gliclazide. Besides, the fixed dose tablet had showed better glycemic control com
pared to co-administered metformin plus rosiglitazone.
The fixed dose combination provided additional benefits as lower dose of glibenclamide/metfor
min tablet showed better efficacy and might reduce the risk of hypoglycemia caused by glibencla
mide. Fixed dose glimepiride/metformin was available in
normal and sustained release tablet.

Safety

As the T2DM patients were mostly obese, weight gain was another concern in the treatment.
However, metformin might counter the weight gain effect of glibenclamide when used in combin
ation. Hermann et al. proved that there was no difference in patients’ body weight
in the combination therapy when comparing with metformin monotherapy.

Patient adherence

Fixed dose combination tablet contained at least two drugs in a tablet. This would provide
convenience to the patients and enhance patients adherence as the pill burden reduced.
Additionally, the less adverse effect and lower cost with fixed dose glibenclamide/metformin
tablet might further improve the adherence.

Cost

The treatment cost of combination tablet might be cheaper than add-on therapy as lower dose of
combination tablet was as efficacious as higher dose of co-administered tablet.
Surprisingly, a study conducted in France revealed that combination tablet was more cost-effecti
ve than monotherapy of either metformin or glibenclamide.

CONCLUSION

When metformin failed to achieve the target glycaemic goal, sulphonylurea would be the best
second line agent in view of its favorable efficacy, safety and cost profile. Fixed dose combinatio
n tablet could improve patient’s adherence and offered an inexpensive and more efficacious opti
on regardless of original or generic product as compared to add-on therapy.

Apa selanjutnya setelah metformin? fokus pada sulfonilurea: add-on atau terapi kombinas
i PENDAHULUAN Diabetes mellitus telah mempengaruhi 382 juta orang di seluruh dunia dan p
revalensinya diperkirakan meningkat. Patofisiologi diabetes tipe 2 (DMT2) terutama difokuskan
pada resistensi insulin dan defisiensi insulin selama beberapa dekade terakhir. Selama beberapa d
ekade, penyebab utama T2DM difokuskan pada dua cacat metabolik yaitu disfungsi sel beta dan
resistensi insulin. Memang, sel-beta pankreas mulai gagal jauh sebelum DMT2 didiagnosis. Fakt
or risiko DMT2 adalah obesitas, gaya hidup dan genetik. Pasien DMT2 telah gangguan sekresi in
sulin dan ini mungkin lebih diperburuk oleh apoptosis sel-beta.

Pedoman pengobatan DMT2 diperbarui untuk memenuhi dengan perubahan dan ketersed
iaan kelas baru obat. Namun demikian, semua panduan ini telah direkomendasikan metformin se
bagai agen baris pertama, karena murah dan memiliki khasiat tahan lama dan data keamanan khu
susnya bukti yang kuat pada keselamatan kardiovaskular.
 TUJUAN Tujuan dari ulasan ini adalah untuk mengevaluasi kelas obat setelah metformin
terutama sulfonilurea dan isu-isu sekitar add-on atau tetap terapi kombinasi dosis.
METODE Sebuah pencarian literatur untuk sesuai artikel bahasa Inggris dari tahun 1984-
2015 dilakukan dengan menggunakan database elektronik yang terdiri dari ProQuest, Science Di
rect, Wiley Perpustakaan Online dan Pubmed.

KEDUA GARIS AGEN SETELAH metformin Inggris Calon Diabetes Study (UKDS) mel
aporkan bahwa hanya 25% dari pasien mencapai HbA1c <7% dengan monoterapi baik metformi
n, sulfonilurea atau insulin setelah sembilan tahun ikutan. Pedoman disediakan fleksibilitas untuk
resep dengan merekomendasikan pilihan dari beberapa mulut anti-diabetes (OAD) kelas obat ata
u insulin sebagai garis kedua jika gagal mencapai target dengan metformin. Agen baru adalah S
GLT-2 inhibitor yang menghambat reabsorpsi glukosa dalam independen ginjal insulin. Tapi, US
Food and Drug Administration (FDA) yang bersangkutan pada peningkatan risiko kandung kem
ih dan kanker payudara. Meskipun AACE dan ADA direkomendasikan penambahan SGLT-2 inh
ibitor sebagai lini kedua, namun IDF tidak merekomendasikan SGLT-2 inhibitor. Bukti tentang k
eamanan kelas obat ini masih berlangsung.

Pedoman menyarankan GLP-1 analog sebagai salah satu pilihan untuk baris kedua seperti yang p
ertama kali disetujui oleh FDA AS pada tahun 2005. Penggunaan GLP-1 analog seperti exenatid
e dan liraglutide lebih rendah seperti di Formula injeksi dibandingkan dengan DPP -4 inhibitor.
Tapi GLP-1 analog adalah obat yang paling mahal dibandingkan dengan sulfonilurea, insulin dan
DPP-4 inhibitor. Sebagai metformin adalah sensitizer insulin, akan lebih baik jika agen baris ked
ua bisa menargetkan jalur lainnya. Obat pilihan setelah metformin biasanya akan sulfonilurea sep
erti itu murah dan memiliki panjang kemanjuran jangka dan sejarah keselamatan. Studi melapork
an bahwa kombinasi sulfonilurea dan metformin adalah pilihan yang paling hemat biaya dibandi
ngkan dengan DPP-4 inhibitor, GLP-1 analog, insulin dan thiazolidinedione. Sulfonilurea dikaitk
an dengan peningkatan risiko hipoglikemia dan kenaikan berat badan. Namun demikian, tidak ad
a perbedaan dalam acara hipoglikemia berat ketika membandingkan kombinasi sulfonilurea atau
GLP-1 analog dengan metformin untuk metformin monoterapi. Bukti lain tentang keamanan sulf
onilurea seperti kejadian kardiovaskular dan kematian serta kanker tidak meyakinkan karena hasi
l studi yang beragam.

Di Australia, IDF dan Pedoman AACE merekomendasikan alpha glucosidase inhibitor-se

bagai agen lini kedua. Ini mengurangi HbA1c sekitar 0,8% dibandingkan dengan plasebo tetapi k
urang efektif dibandingkan dengan sulfonilurea dan metformin. Selain itu, hal itu tidak mempeng
aruhi HbA1c dengan cara tergantung dosis dan dosis yang lebih tinggi memberikan kontribusi un
tuk efek samping. Penelitian hasil kardiovaskular terbaru saxagliptin melaporkan peningkatan ra
wat inap karena gagal jantung dan memberikan data kontraindikasi pada DPP-4 inhibitor efek pa
da pankreatitis. Insulin diperkirakan untuk lebih mengurangi HbA1c 0,8% ketika ditambahkan k
e metformin dan itu sama efektifnya dengan insulin sulphonylurea.and tersedia sebagai suntikan.
Tapi studi menemukan bahwa pasien tidak mau untuk memulai insulin karena takut jarum dan ku
rangnya pengetahuan tentang pentingnya injeksi insulin.
Di atas semua, sulfonilurea akan menjadi lebih baik agen lini kedua setelah kontrol diabetes yang
tidak memadai dengan metformin. Kombinasi dari dua kelas tersebut ditargetkan baik resistensi
insulin dan defisiensi insulin. Selain itu, sulfonilurea efektif, hemat biaya dan pemberian oral yan
g bisa melampaui rasa takut injeksi insulin antara pasien.

TETAP DOSIS KOMBINASI VERSUS dipakai bersamaan TABLET Khasiat Studi sebe
lumnya mengungkapkan bahwa dosis rendah dari dosis tetap tablet glibenclamide / metformin si
gnifikan mengurangi HbA1c lebih besar dari metformin co-dikelola sulfonilurea baik glibenclam
ide, glipizide atau gliclazide. Selain itu, tablet dosis tetap telah menunjukkan kontrol glikemik ya
ng lebih baik dibandingkan dengan co-dikelola metformin ditambah rosiglitazone. Kombinasi do
sis tetap memberikan manfaat tambahan sebagai dosis rendah dari tablet glibenclamide / metfor
min menunjukkan efikasi yang lebih baik dan mungkin mengurangi risiko hipoglikemia disebabk
an oleh glibenklamid. Tetap dosis glimepirid / metformin tersedia dalam tablet rilis normal dan b
erkelanjutan

Keselamatan Sebagai pasien DMT2 kebanyakan obesitas, berat badan adalah kekhawatira
n lain dalam pengobatan. Namun, metformin mungkin melawan efek kenaikan berat badan dari g
libenclamide bila digunakan dalam kombinasi. Hermann et al. membuktikan bahwa tidak ada per
bedaan berat badan pasien dalam terapi kombinasi ketika membandingkan dengan metformin mo
noterapi. Kepatuhan pasien dosis tetap tablet kombinasi yang terkandung setidaknya dua obat dal
am tablet. Hal ini akan memberikan kemudahan kepada para pasien dan meningkatkan kepatuha
n pasien sebagai beban pil berkurang. Selain itu, kurang efek samping dan biaya yang lebih rend
ah dengan dosis tetap tablet glibenclamide / metformin mungkin lebih meningkatkan kepatuhan.

Biaya Biaya pengobatan tablet kombinasi mungkin lebih murah daripada terapi tambahan
sebagai dosis rendah dari tablet kombinasi adalah sebagai berkhasiat sebagai dosis yang lebih tin
ggi dari tablet co-dikelola. Anehnya, sebuah penelitian yang dilakukan di Perancis mengungkapk
an bahwa tablet kombinasi lebih hemat biaya daripada monoterapi baik metformin atau glibenkla
mid. KESIMPULAN Ketika metformin gagal mencapai tujuan glisemik sasaran, sulfonilurea aka
n menjadi yang terbaik agen lini kedua dalam pandangan profil efikasi yang menguntungkan, kea
manan dan biaya. Dosis tablet kombinasi tetap bisa meningkatkan kepatuhan pasien dan menawa
rkan pilihan murah dan lebih berkhasiat terlepas dari produk asli atau generik dibandingkan deng
an terapi tambahan.
.Siti Amanah
1510316