Pharmacologie des morphiniques

Dr Olivier PERUS

Version 2013
 Plan
• Les récepteurs
• Classification des morphiniques
• Principes de pharmacocinétique
• Pharmacodynamie
• Les différentes molécules et leurs utilisations
cliniques

Papaver somniferum
Les récepteurs
 Les récepteurs
• Les morphiniques agissent par des récepteurs
spécifiques dont les 3 principaux types sont :

μ, δ, κ
• Correspondent 3 types d’opïodes endogènes:
endorphine, enképhaline et dynorphine
• Effets cliniques liés aux récepteurs μ+++
 Les récepteurs
3 localisations :
• Récepteurs périphériques :
– au niveau des terminaisons libres (nocicepteurs),
lors de processus d’inflammation
• Récepteurs médullaires :
– au niveau de la corne dorsale
• Récepteurs cérébraux :
– cerveau (plancher IVème ventricule, noyaux gris
centraux)
Récepteurs Types Actions

µ donnant µ1 Morphine agoniste analgésie, sédation, bradycardie

µ donnant µ2 Morphine mais moins affine dépression respiratoire, dépendance

physique, dysphorie

 (delta) Enképhaline analgésie, dépression respiratoire

K (Kappa) Nalbuphine (NUBAIN) analgésie, sédation et dépression

respiratoire

 (Sigma) Kétamine (KETALAR) dysphorie, delirium, HTA, hallucinations,

tachycardie, nausées
 Les deux
principaux points
d’impacts des
morphiniques
 Les récepteurs
Localisations en dehors du SNC :
• Tube digestif = action anti diarrhéique
• Médullo-surrénale
• Poumons, foie, cœur, vaisseaux
• Tissus sous-cutané
• Lymphocytes T, chémorécepteurs carotidiens
Classification des
Morphiniques
 Notion d’agonistes/antagonistes

• Agonistes purs et agonistes-antagonistes

différents sur
– relation dose-effet
– antagonisation
• Agonistes purs = morphinomimétiques
• Agonistes/antagonistes ou agonistes
partiels
• Antagonistes purs
 MORPHINIQUES

MORPHINOMIMETIQUES ANTIMORPHINIQUES
ou agonistes purs

Morphine (MORPHINE, MOSCONTIN)


Péthidine (DOLOSAL ) Agonistes-antagonistes Antagonistes purs

Fentanyl (FENTANYL ) ou agonistes partiels

Alfentanil (RAPIFEN )

Sufentanil (SUFENTA )

Rémifentanil (ULTIVA )
------
  
Hydromorphone (SOPHIDONE ) N-allyl-nor-morphine (NALORPHINE ) Naloxone (NARCAN )

Méthadone Pentazocine (FORTAL )

Oxycodone (OXYNORM, OXYCONTIN) Dextromoramide (PALFIUM )
------ ------

Agonistes faibles Nalbuphine (NUBAIN )
Tramadol (TOPALGIC, CONTRAMAL) Buprénorphine (TEMGESIC, SUBUTEX)
Dextropropoxyfène
Codéïne
Opium (LAMALINE)
 Agonistes purs = morphinomimétiques
• Agonistes purs : activité
intrinsèque de 1 (activent tous
les récepteurs auxquels ils se
fixent)
• Analgésie illimitée avec
l’augmentation des doses
• Mêmes propriétés
pharmacologiques dose-
dépendante pour l’analgésie et
les effets indésirables
Agoniste pur
Agonistes partiels (ex. : buprénorphine)
• Activité intrinsèque entre
0 et 1 (tous les récepteurs
occupés ne sont pas
activés)
•  existence d’un effet
plafond
• Déplacent les agonistes
purs et limitent leurs
effets
• courbe dose-effet décalée
sur la droite
Agoniste partiel
Agonistes/antagonistes (ex. : nalbuphine)
• Activité intrinsèque
entre 0 et 1
• Activation partielle des
récepteurs , occupent
mais n’activent pas les
µ
• Existence d’un effet
plafond
• Courbe dose-effet
décalée sur la droite
Agoniste/antagoniste
 Antagonistes purs (ex. : naloxone)
• Antagonistes µ et  : activité intrinsèque = 0
 Occupation des récepteurs sans activation
• Affinité compétitive de l’agoniste et de
l’antagoniste sur le récepteur
Antagoniste pur
Pharmacocinétique
(agonistes purs)
 Caractérisation
• Les morphiniques agonistes ont tous les mêmes
propriétés pharmacologiques qui sont dose-
dépendantes
• Ils diffèrent principalement par leur :
– Puissance
• Affinité pour le Rµ
• Activité intrinsèque
– Cinétique d’action (délai et durée d’action)
• ½ vie d’équilibration au niveau du SNC
• ½ vie d’élimination
• ½ vie contextuelle
Puissance d’action
 Puissance d’action
• La puissance d’action détermine la dose
efficace analgésique
• Mais, à dose équipotente, les morphiniques
exercent les mêmes effets.
• Puissance d’action :
– Affinité pour les récepteurs μ
– Activité intrinsèque
 Puissance d’action : affinité pour µ
Affinité pour les récepteurs μ : Equi analgésie :
– Morphine + 1
– Alfentanil + 5
– Rémifentanil ++ 50
– Sufentanil ++++ 500
– Fentanyl ++ 50
 Affinité
• = facilité avec laquelle une substance se fixe
sur le Rµ
• Affinité pour le Rμ = inverse de la constante
d’inhibition du sufentanil
• Affinité conditionne directement la puissance
mais aussi la durée d’action par la ½ vie de
dissociation
 Activité intrinsèque
• = Activité développée par une molécule lors
de la liaison à son R
• Agonistes purs devraient tous avoir même
activité intrinsèque = 1 mais ce n’est pas
toujours vérifié
Délai d’action
 Délai d’action
• Correspond au temps de transfert de la drogue
vers le site d’action (site-effet)
• Matérialisé par la ½ vie d’équilibration au site
(T1/2 Keo ≈ Tmax)
• S’explique par le passage de la barrière hémato-
encéphalique (BHE) :
– Passage passif de la forme libre de la drogue
– Liposolubilité
– Pas de forme ionisée
 BHE

F Fixée
protéines
FL
non ionisée

FL
ionisée
Pharmacocinétique : liposolubilité
• Morphine -
• Alfentanil ++
• Fentanyl ++++
• Sufentanil +++
• Rémifentanil ++
 Pharmacocinétique : fraction libre
Morphine 70 %
Alfentanil 10 %
Fentanyl 10 %
Sufentanil 20 %
Rémifentanil 30 %

• Seule la forme libre du médicament est active

pharmacologiquement.

• Faible liaison des morphiniques aux protéines

plasmatiques.
Délai d’action  index de diffusion
ID = liposolubilité x fraction diffusible
volume de distribution
• Il résume la pharmacocinétique du délai d’action.
• Fraction diffusible = fraction capable de diffuser
au site effet (fraction libre non ionisée)
– Morphinique = base faible
– Dépend du pKa (plus il est bas, plus la forme non
ionisée est importante)
 Volume de distribution (Vd)
• Représente l’espace de • Correspond au
diffusion du compartiment central
médicament V1 d’un modèle
• Correspond au volume pharmacocinétique tri
fictif dans lequel le compartimental
médicament devrait être
réparti pour être à la
même concentration
que dans le plasma.
• Si faible  rapide de la
concentration !
 Morphine Fentanyl Alfentanil sufentanil remifentanil

pKA ( forme 7,9 8,4 6,5 8,0 7,1

ionisée)
Fraction 23 9 89 20 67
diffusible (%)
Volume du 23 13 4,1 18 7,6
compartiment
central (L)
Liposolubilité 1,4 813 128 1778 17,9

Index de 1,1 20,4 100 53,5 49,5

diffusion
Constante Keo 0,04 0,12 0,53 0,12 0,48
(min-1)
Demi-vie Keo 16,7 5 1,5 5-6 1
(min)
Durée d’action
 Pharmacocinétique : durée d’action
• Dépend :
– Affinité pour le récepteur
– Temps de dissociation du récepteur
– Cinétique du morphinique (diffusion)
– Clairance (administration prolongée)
 Notion de ½ vie d’élimination et ½ vie contextuelle
• Varie en fonction du mode d’administration
– Bolus vs administration continue
– IV vs. PO vs. central
 Bolus unique

Bolus
Pharmacocinétique : Bolus unique
• Après une injection IV

– Morphine 4 heures
– Alfentanil (Rapifen) 10 à 20 minutes
– Sufentanil (Sufenta) 40 minutes
– Fentanyl 20 à 30 minutes
– Rémifentanil (Ultiva) 3 minutes
 ½ vie d’élimination
• T 1/2  = volume distribution / clairance
totale
• Modèle à trois compartiments : durée de
l’effet fonction de la redistribution (et non de
l’élimination)
• Peu utile en pratique !
 METABOLISME
MORPHINIQUE

FOIE

METABOLITES

Actifs Inactifs

Morphine Fentanyl
Péthidine Alfentanil
Phénopéridine Sufentanil
Rémifentanil (estérases)

URINES
 ½ vie contextuelle
• = temps mis par la concentration plasmatique
pour diminuer de 50% à l’arrêt de la perfusion
• Dépend :
– Capacité de métabolisme
– Capacité d’élimination de la drogue
– Redistribution de la drogue à partir des
compartiments périphériques
– Durée de perfusion
• Meilleur critère pour évaluer le réveil
Hughes MA, Anesthesiology 1992; 76:334-41
Pharmacodynamie
 Pharmacodynamie
• Action sur le SNC
• Action respiratoire
• Action cardio-vasculaire
• Action sur le tube digestif
• Action sur l’appareil urinaire
• Action sur l’œil
• Toxicité
 Action sur le SNC
• Inhibition :
Analgésie
Dépression respiratoire
Somnolence, EEG
• Excitation :
Myosis
Nausées, vomissements
Système limbique
 Action sur le SNC
ANALGESIE
- Intense, constante et dose dépendante
-  seuils nociceptifs
(thermique, chimique, électrique, pression…)
- Action psychodysleptique : indifférence à
l’égard de la douleur
EFFETS PSYCHO-AFFECTIFS
- Etat d’euphorie : impression de bien être,
dépression de l’émotivité et de l’agressivité chez les
patients douloureux
- Etat dysphorique : impression de malaise,
angoisse, agressivité, irritabilité, anxiété
 Action sur le SNC
EFFETS HYPNOTIQUES
- Dépression SNC au niveau limbique
effet inconstant : hypnose (!)
- Pas ou peu de modification des PEV, PEA et PE
somesthésiques (neurochirurgie)

EFFETS PSYCHOMOTEURS
- Etat de sédation chez les patients douloureux
- Etat d’agitation psychomotrice
(vieillard, enfants, cachectique)
Action sur le système respiratoire
DEPRESSION RESPIRATOIRE = Dose dépendante
Centres respiratoires bulbaires

•  réponse stimuli hypoxémiques et hypercapniques

• Bradypnée avec  Vt
• Allongement du temps expiratoire
• Respiration périodique type Cheynes-Stokes
• Apnée

 Sujets âgés plus sensibles

 La douleur antagonise la dépression respiratoire
 Action sur le système respiratoire
RIGIDITE THORACIQUE / MYOCLONIES
- Induction  Réveil
- Insufflation difficile ou impossible ( pressions)
- Intensité variable selon morphinique, dose et vitesse d’injection
 CURARISATION

BRONCHO-CONSTRICTION
- Action directe sur les muscles lisses bronchiques
- Histaminolibération

DEPRESSION DE LA TOUX
- Bonne tolérance de la sonde endotrachéale
- Encombrement bronchique
Action sur système cardiovasculaire
(faible)
Action stimulatrice sur le nerf X
- bradycardie sinusale (morphine, fentanyl)
 atropine (?)
- protection contre les arythmies, FV

Vasodilatation dose dépendante

- action directe sur les fibres musculaires lisses
- effet sympatholytique
- histaminolibération
 Si hypovolémie : majoration de l’hypotension par
diminution de l’hyperactivité sympathique
Pas d’effet dépresseur myocardique
 Action sur le système digestif
Nausées, vomissements : 20 à 60 % des cas
Action centrale :
Stimulation zone chémoréceptrice aéra postérieure
Majorée par toute stimulation labyrinthique
 Ambulatoire
Action périphérique :
Atonie fibres musculaires gastriques
Hypertonie du pylore
Intérêt des neuroleptiques +++

 Constipation
 Hyperpression dans les voies biliaires
 Action sur l’appareil urinaire
(surtout médullaire)

•  tonus des fibres du sphincter

•  tonicité et activité des fibres musculaires

 Rétention d’urines
(prévenue par 2 adrénergiques et 1
antagonistes)
 Action sur l’œil

• MYOSIS
 Noyau parasympathique du nerf moteur oculaire
commun (III)
Inhibé par atropine, naloxone
N’est pas un bon signe d’imprégnation morphinique !
• Perturbation de l’accommodation
• Nystagmus
• Strabisme
 Toxicité
- Intoxication aiguë  Dépression respiratoire

ANTIMORPHINIQUE
lève la dépression respiratoire mais aussi l’analgésie

- Intoxication chronique
* Accoutumance   des doses
* Assuétude  dépendance psychique
Les différentes molécules
Particularités pharmacologiques
Présentation
Posologies / indication
Morphine
 Pharmacologie propre
• Effet rapide (15min)
• Durée d’analgésie longue (4h)
• Histaminolibération
Dose dépendante apparaissant à 1mg/kg
Effet hypotenseur par vasodilatation
Antagonisable par anti-H1 et H2
 Métabolisme

Principalement hépatique par 3 voies (aussi

extrahépatique car l’ins. Hépatique modifie peu la ½ vie)

• N-déméthylation

• Sulfoconjugaison

• Glucuronoconjugaison (+++) en différents

métabolites dont certains actifs comme la codéine
 Élimination
• Vitesse de métabolisation rapide avec clairance
métabolique élevée
• Surtout urinaire sous forme glucuronoconjuguée et
une partie biliaire
• Insuffisance hépatocellulaire : peu d’influence
• Insuffisance rénale : accumulation des métabolites
(M6G) dans le sang et le LCR (36 heures)
 Voies d’administration
• Voie SC et IM
Résorption rapide : 7 min
Pic de concentration variable : 4 min à 1h
 Utiliser deltoïde (très irrigué)
Biodisponibilité = 50%

• Voies médullaires
Métabolites hydrosolubles donc traversent la BHE
Risque de dépression respiratoire tardive : 6-18 h
 Voies d’administration
• Voie orale (chlorydrate de morphine)
– Résorption importante et rapide
– Biodisponibilité 30% (1er passage hépatique)
– Pic de concentration à 30 min, stable pendant 4 h
– Existence forme LP active 12 h
 Voies d’administration
• Voie IV :
– Concentration plasmatique d’emblée maximale
– Diffusion tissulaire très rapide, ½ vie de
distribution 3-11 min
– ½ vie élimination 2-3 h
– Clairance élevée, peu d’accumulation
 Posologie / Indications
• Post-opératoire pour action prolongée
-0,1 mg/ kg 30 à 45 min avant réveil
-Titration au réveil
• Intrathécale pour chirurgie majeure ( aorte,
césarienne)
-rachi morphine: 0,1 à 0,2 mg (24 h
analgésie)
• Per os pour douleurs chroniques
Fentanyl
FENTANYL®
 Pharmacocinétique
- Molécule très liposoluble
- Longue demi-vie d’élimination
- ½ vie contextuelle longue +++
- De moins en moins utilisée mais reste molécule
de référence
 accumulation :
• dose unique forte
• doses répétées
• perfusion continue

 recirculation depuis le territoire profond

• réchauffement de la période de réveil
• réversibilité de la vasoconstriction peropératoire
• pics secondaires (dépression respiratoire)
• à partir de 400 µg, ce risque persiste 4 h
 Métabolisme

Hépatique par le système des mono-

oxygénases avec métabolites inactifs (donc
pas de risques en cas d’insuffisance rénale)
 Pharmacologie propre
Molécule 50 fois plus active que la morphine
Pic d’action à 3 min
Durée d’action de 20 à 30 min

Effets cardiovasculaires modérés

Pas d’histaminolibération
Rigidité musculaire fréquente
Risque très élevé de relargage jusqu’à 4 heures !
 Posologie / Indications
• Per opératoire
-Induction 3 μg/kg
-Entretien 1 à 3 μg/kg en bolus
• Intrathécal ou péridural
-Intrathécal : 50 μg
• Adjuvant en ALR périphérique : 50 μg
• Patch transcutané (DUROGESIC ®), sublingual
Sufentanil
SUFENTA®
 Pharmacocinétique
- Molécule très liposoluble
- Fixation aux protéines plasmatiques de 92%
- Distribution rapide
- Demi-vie d’élimination intermédiaire
- Clairance plasmatique élevée
- Faible accumulation dans le compartiment
musculaire
- Risque de recirculation faible
- Peut être utilisé en perfusion continue
(réanimation)
 Métabolisme

•Hépatique avec un des 2 métabolites 10 fois

moins actif
•Excrétion rapide dans la bile et l’urine
•Insuffisance hépatique et rénale : peu
d’influence
 Pharmacologie propre

5 à 13 fois plus puissant que le fentanyl

Chronologie d’action égale au fentanyl
Dépression respiratoire et rigidité musculaire :
idem
Procure une analgésie résiduelle
 Posologie / Indications
• Per-opératoire
- Induction : 0,1 à 0,3 µg/kg IV
- Entretien : 0,2 à 0,3 µg/kg/h IVSE
- AIVOC

• Intrathécale ou péridurale
- Intrathécale : 5 µg
- Péridurale : bolus initial 0,1 µg/kg

• Adjuvant en ALR périphérique : 5 µg

Alfentanil
RAPIFEN®
 Pharmacocinétique
- Liposoluble (intermédiaire entre morphine et fentanyl)
- Diffusion élevée (forme basique prédominante)
- Faible volume de distribution : 11 L
- Demi-vie d’élimination courte
- Distribution rapide : ID = 100
- Faible accumulation dans le compartiment musculaire
- Absence de recirculation
- Peut être utilisé en perfusion continue
- Facteur limitant : métabolisme (hépatique) par cytochrome
p450 CYT3A3/4  variabilité interindividuelle
 Pharmacologie propre
•Pic d’action à 1 minute
•Durée d’action : 10 à 20 min selon la dose
•Limitation métabolisme par cytochrome
P450 (CYT3A3/4)
Insuffisance hépatique
•Absence de recirculation et faible
accumulation
 Posologie/ Indications

Interventions de courte durée

- Ventilation spontanée: 7 à 12 μg/kg
- Ventilation assistée: 20 à 40 μg/kg
Retentissement hémodynamique:
bradycardie++
Rémifentanil
ULTIVA®
 Pharmacocinétique
• Dérivé du fentanyl
• Pharmacocinétique proche de l’alfentanil
• Court délai d’action pour obtenir action
maximale après administration IV
- Volume de distribution faible
- Métabolisme par estérases
- Pas d’accumulation
- Adapté à une utilisation en perfusion continue
- AIVOC+++ (cf cours spécifique)
 Métabolisme : non hépatique
• Dégradation dans plasma et tissus par
estérases non spécifiques (différentes des
pseudocholinestérases plasmatiques)
 métabolisme indépendant de l’âge et
des conditions physiopathologiques
• Très rapide : dégradation complète en
métabolites inactifs en 10-15 min
• Disparition rapide de l’effet après arrêt de la
perfusion
 Pharmacologie propre
• Délai d’action très rapide
• Pic d’action : 1 à 2 min
• Durée d’action : 10 - 15 min qq soit durée
perfusion
• Pharmacocinétique très rapide pour installation et
disparition de l’effet
• Avec l’âge, baisse du volume du compartiment
central
=> augmentation de la sensibilité
=> baisse des doses nécessaires avec l’âge
 Posologies / Indications
• Gestes courts douloureux réalisés en soins
intensifs
• Chirurgie de courte, moyenne ou longue
durée
- Induction: bolus 0,5 à 1 μg/kg en 1 à 2 min !
- Entretien: 0,05 à 0,3 μg/kg/h
- AIVOC: cible 3 à 5 ng/mL induction puis 1 à 5
ng/mL pour entretien
Anticiper l’analgésie:
Morphine 0,1 mg/kg 45 min avant réveil
Attention au retentissement hémodynamique
Nalbuphine
NUBAIN®
Agoniste-antagoniste
• Existence effet plafond pour doses entre 0,3 et 0,5
mg/kg
• Même dépression respi que morphine à doses équi-
analgésiques
• Indication: analgésie post-opératoire
• Posologie:
– SAP: bolus 20 µg/kg puis 1 μg/kg/h
– Boli: 20 µg/kg toutes les 4 heures
• Délai action: 2 à 3 min IV
• Durée action: 3 à 6 heures
 Antagonise les morphinomimétiques
!!!
 Buprénorphine

TEMGESIC®, SUBUTEX®
 Buprénorphine (Temgésic)
• Pharmacocinétique
• Forte liposolubilité
• Durée d’action non corrélée à sa demi vie mais à
sa forte affinité pour les récepteurs morphiniques
• Bonne absorption sub-linguale
• Pharmacodynamie
• Analgésie (DL aiguë, chronique - Analgésie per op-
APD - Douleurs post op)
• Somnolence
• Nausées et vomissements
• Dépression respiratoire
 Buprénorphine (Temgésic)
• Présentation
– amp 0,3 mg / 1 mL - glossettes 0,2 mg

• En pratique
• Doses recommandées par voie IV 5 µg/kg IV
• SC, IM et sub linguale également
• Délai d’action
– 10-15 min IV / 15-25 min IM
• Durée d’action d’une dose unique
– 5 à 6 h / IV 6 à 8 h / IM 8 à 20 h Péri
• Problème de l’antagonisation (forte affinité pour les
récepteurs)
Hydromorphone

SOPHIDONE®
 Hydromorphone (Sophidone)
• Dérivé semi-synthétique de la morphine
• Agoniste opioïde sélectif des récepteurs µ
• Biodisponibilité 50 % PO et 80 % SC
• Demi-vie 2 à 4 heures
• Métabolisation hépatique / élimination urinaire.
• PO : doses équi-analgésiques sont d’environ 1 mg
d’hydromorphone pour 7,5 mg de morphine, 1mg
pour 5 en IV.
 Hydromorphone (Sophidone)
• L’efficacité et la tolérance de l’hydromorphone
semblent être équivalentes à celles de la
morphine.
• AMM : traitement de deuxième intention des
douleurs intenses d’origine cancéreuses, en cas
de résistance ou d’intolérance à la morphine.
• Il est disponible sous forme de gélules à libération
prolongée à 4, 8, 16 et 24 mg, équivalents à 30,
60, 120 et 180 mg de morphine LP.
Naloxone
NARCAN®
•Antagoniste pur
•Présentation:
-Ampoule de 0,4 mg dans 1mL
-Dilution dans 10 mL
•Indication:
-Lève dépression respiratoire et autres EI des
morphiniques
-Test diagnostic devant une intoxication

 Lève aussi l’analgésie!!!

•Administration:
-Titration 2 mL toutes les 3 min pour FR >
12/min
Pour vous achever !

Un petit récapitulatif
 Équivalence entre agonistes
morphiniques

• 120 mg morphine PO :
= 60 mg morphine SC
= 40 mg morphine IV
= 50 µg/h fentanyl transcutané
= 60 mg oxycodone PO
= 16 mg hydromorphone PO
 Apnées secondaires
• Par accumulation (+ recirculation) :
- fentanyl à partir de 5 µg/kg
- sufentanil à partir de 0,5 µg/kg
• Par insuffisance rénale :
- morphine et M6G
• Par retard d’élimination :
- alfentanil à partir de 40 µg/kg
drogue fentanyl sufentanil alfentanil rémifentanil
Posologie - 3 µg/kg - 0,1 à 0,3 - 7 à 12 - 0,5 à 1 µg/kg
- 1 à 3 µg/kg µg/kg µg/mL en en 1 à 2 min
-induction Pas adapté à - 1 µg/kg/h ou ventilation - 0,05 à 0,4
-entretien l’AIVOC 8/20 µg IV spontanée, µg/kg/min
-AIVOC - 0,3 à 0,4 20 à 40 µg/kg - 3 à 5 ng/mL
(induction, à ng/mL en ventilation (plasma+++)
adapter pour (toujours en assistée
entretien) cérébral !)

Pic d’action 3 min. 3 min. 1 min. 1 min.

Durée 20 à 30 min. 30 à 45 min. 7 à 15 min. 10 min.

d’action
½ vie OUI OUI OUI
Accumul. Accumul. Métabolisme
NON
contextuelle hépatique
Signes Analgésie Analgésie PAS
résiduelle résiduelle +++ Bradycardie d’analgésie
particuliers +++ résiduelle
Bradycardie
+++
remarques Valve anti-retour
Proximité
robinet / cathlon
+++