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1. INTRODUÇÃO. ................................................................................................................. 01
1.1.2 Legislação............................................................................................... 03
2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 08
3. METODOLOGIA.............................................................................................................. 08
1. INTRODUÇÃO
Nos últimos anos tem sido observado um grande número de estudos sobre a relação da
Química Medicinal com as drogas ilícitas, as quais apresentam um potencial como
medicamento, demonstrado em terapias alternativas pela cultura popular.
A Cannabis sativa começou a ser enxergada como problema social no início do século
XIX, onde passou a ser proibida em alguns países, principalmente nos Estados Unidos, devido
a conflitos de interesse com o México, onde era consumida livremente. Ela passou a ser vista
pela sociedade como uma droga perigosa, tanto por deixar os jovens marginalizados por causa
das alucinações geradas pelo seu uso, quanto por conflitos econômicos e religiosos, gerando
políticas de combate à droga. Devido às restrições legais sobre uso desta droga, houve
descredibilidade do uso como tratamento terapêutico e assim, uma perda científica com avanços
de melhoria de tratamento já existentes.[5]
Segundo o relatório mundial sobre drogas, elaborado em 2016 pela United Nations
Office on Drugs and Crime (UNODC), a maconha é a droga ilícita mais consumida em todo o
mundo (182,5 milhões de pessoas em 2014). E se tratando de apreensões, as Américas
representam cerca de 3/4 de toda a erva de Cannabis. A maior quantidade apreendida da erva
foi na América do Norte (37%), seguido da América do Sul (24%) e o menor índice de
apreensão ficaram na Áfirca (14%), Caribe (13%), Europa e Oceania ambas com (6%).[6]
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recreativo da Cannabis em alguns estados deste país. No entanto, é observado o aumento das
apreensões em outros países, como por exemplo na América do Sul.
1.1.2 Legislação
O uso medicinal da erva Cannabis voltou no início do século XXI, após vários estudos
sobre a planta e seus efeitos benéficos em alguns casos. Nos Estados Unidos, os primeiros
estados a legalizarem a produção de canabinoides em alta escala para o uso terapêutico em
adultos foram os estados de Colorado e Washington, depois de uma iniciativa política em 2012.
Em 2014 iniciativas semelhantes foram aprovados pelos eleitores nos estados do Alasca e
Oregon. No entanto, os canabinoides poderia ser vendida somente em lojas autorizadas e
produzidas por indústrias certificadas, assim, algumas lojas só puderam comercializar a
Cannabis em meados de 2016 nos Estados Unidos.[6]
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A planta pode atingir alturas de 0,60 a 5,00 m, dependendo do método de cultivo [8]. É
uma planta dioica, pois apresentam espécies masculinas e femininas (Figura 2), as espécies
femininas são maiores que a masculinas e possuem maior número de folhas. As plantas fêmeas
concentram mais os canabinoides do que as plantas masculina e esta morre após polinizar a
feminina,[5] A Cannabis tem um crescimento rápido anual como arbustos, suas folhas são
geralmente densas e pegajosas e os talos são fibrosos de crescimento ereto utilizados na
produção de cordas e roupas.[7]
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Por meio de suas biossínteses (Esquema 1), estas substâncias são primeiramente
sintetizadas pela planta sob a forma de ácidos carboxílicos e, somente após a influência da luz
e calor, são convertidas nos canabinoides, com a perda do grupo carboxílico sob a forma de
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dióxido de carbono. A maioria do THC encontrado na planta está na forma de seu ácido
carboxílico THCA, o processo descarboxilação ocorre parte na planta e parte no seu modo de
consumo, principalmente na forma de fumo, na presença de calor sendo o ácido carboxílico
convertido em THC.[12]
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2. OBJETIVOS
Objetivos gerais:
Objetivos específicos:
3. METODOLOGIA
O presente trabalho envolve uma revisão bibliográfica com foco em artigos sobre o uso
terapêutico de canabinoides e seus derivados, além de saber como são sinteticamente
preparados. Foi utilizado como base de dados o Google Scholar, Web of Science e o Scifinder
no período de 02/2017 a 07/2017. Foram utilizados como palavras-chave ∆9-
Tetrahydrocannabinol, Cannabinoides, Cannabis sativa, Total Syntheses of ∆9-THC,
Dronabinol.
A planta Cannabis sativa pode ser utilizada de duas formas para absorção de seus
compostos psicoativos. Os métodos mais comuns utilizados para consumo da planta são na
forma de cigarro ou por via oral. A maioria do ∆9-THC encontrados na planta está sob a forma
de dois ácidos carboxílicos, tais como o CBDA e THCA (Esquema 1) sendo apenas 5%
disponível na forma livre de THC.[12] Na forma de ácido carboxílico estes canabinoides tem um
efeito psicoativo menor, no entanto, estes são convertidos pela descarboxilação durante seu
consumo, que se transformam na sua forma ativa ∆9-THC com a ação do calor. [14]
quando consumida em forma de cigarro são notados de forma rápida pelo usuário e os efeitos
tem duração de aproximadamente de 1 a 2 horas.[12]
Outro método de consumo da planta Cannabis sativa é por via oral, incorporadas em
alimentos. Neste caso, a absorção do ∆9-THC será de forma mais lenta e irregular, demorando
mais tempo para chegar em concentrações elevadas, desta forma, efeitos psicoativos aparecem
de forma mais lenta, porém o tempo de permanência no organismo é maior sendo notado um
estado e euforia maior do que quando consumida na forma de cigarros. Neste contexto os efeitos
podem ter durações de 2 a 4 horas.[4] Quando no sangue o ∆9-THC é convertido em um
composto de maior efeito psicoativo denominado 11-Hidroxi-∆9-THC (Figura 6), este produz
efeitos de igual ou maior intensidade que o composto original.[16]
acoplados à proteína G,[17] pois foi demostrado em 1986 por Howlett que o ∆9-THC inibia a
enzima intracelular adenilato ciclase e que tal inibição só ocorria na presença de um complexo
de proteínas G. [16]
Quando a Cannabis é usada, ∆9-THC como um agonista parcial se liga ao CB1 e atua
de forma menos seletiva na inibição da liberação de neurotransmissores, e também pode
aumentar a liberação de dopamina, glutamato e acetilcolina em certas regiões cerebrais,
possivelmente inibindo a liberação de um neurotransmissor inibitório como GABA.[14]
Dependendo da região do cérebro onde ocorrem as ligações, estes podem produzir efeitos
fisiológicos muitos diferentes e complexos, como por exemplo os efeitos de analgésicos,
sedação e catalepsia. [12, 19]
Os receptores CB1 do sistema nervoso central está localizado nos terminais nervosos
pré-sinápticos e pós-sinápticos, que são responsáveis pela maioria dos efeitos
neurocomportamentais dos canabinoides.[17] Os receptores CB2 são encontrados
perifericamente nas células do sistema imunológico e no sistema nervoso central, juntamente
com os receptores CB1, porém em menores quantidades.[18] Os receptores são ativados quando
estão na presença de ligantes endógenos, ou quando existem outros canabinoides presente,
como o ∆9-THC, e a partir desta interação ocorre uma série de reações que causam um
decréscimo na inibição de liberação de neurotransmissores (Figura 8).[4]
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A importância dessa classe de compostos pode ser comprovada pelo elevado número de estudos
registrados na literatura sobre o uso medicinal do produto natural e sintético ∆9-THC, desde seu
isolamento em 1964 por Gaoni e Mechoulam.[24] As Figuras 9 e 10 mostram o número crescente
de publicações referentes aos termos Cannabis sativa e ∆9-Tetrahydrocannabinol
respectivamente, nos últimos 17 anos. Embora o uso de canabinoides como medicamento tenha
sido registrado muito antes disso, o isolamento de seus princípios ativos só foi possível mais
tarde, assim como estudos mais elaborados desta substância isoladas.
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2009
2010
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2013
2014
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2016
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Ano
Figura 9. Número de publicações relativas ao termo Cannabis sativa entre os anos de 2000 a
2017 indexadas ao Web of Science.
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200
150
100
50
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
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2008
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Todavia, o seu uso terapêutico foi proibido no passado, por apresentar efeitos
psicotrópicos e uma possível dependência da droga. Após um tratado internacional, publicado
em 1970, sobre controles de drogas narcóticas nos EUA, concedeu ao Food and Drug
Administration (FDA) a responsabilidade de identificar e classificar certos tipos de drogas
conforme os catálogos I, II e III. Segundo essa classificação, o THC natural e seus derivados,
estão classificados no catálogo I, ou seja, sem finalidades terapêuticas e com potencial de causar
dependência. Já o seu derivado sintético o Dronabinol utilizado no medicamento Marinol® está
classificado no catálogo III, que tem o uso terapêutico reconhecido e baixo potencial para causar
dependências (Figura 11). Recentemente observa-se na literatura um aumento nas publicações
sobre o assunto, isto se deve ao fato de se ter tornado legal o uso recreacional e terapêutico da
droga em alguns países.[19]
Figura 11. Estruturas químicas dos canabinoides sintéticos utilizados como medicamentos.
Afim de se obter compostos análogos a THC para fins medicinais, surge estudos para a
produção de derivados sintéticos do THC, assim aparece o primeiro fármaco a ser desenvolvido
sinteticamente, o Dronabinol (Figura 11), que tem sua estrutura idêntica ao THC natural. Este
composto é comercializado e distribuído na forma de cápsulas pela Abbott Laboratories.[20] Ele
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Outro canabinoide sintético, a Nabolina (Figura 11), que é uma variação da estrutura do
THC e também um agonista dos receptores CB1, apresenta-se como medicamento. A Nabolina,
com nome comercial de Cesamet® é distribuída pela Valeant Pharmaceuticals
Internacional.[20] Seu uso está indicado para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por
quimioterapia em pacientes que não respondem aos antieméticos convencionais.[21]
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A utilização do CBD nos medicamentos à base de THC começou a ser pensada após se
verificar que este anulava os efeitos psicotrópicos do THC, aumentando o seu valor terapêutico.
[20]
Em 2005, tem-se o primeiro medicamento fitoterápico derivados da Cannabis disponível
para uso clínico, o Sativex® (Tabela 1), constituído por um extrato alcoólico da Cannabis.
Inclui na sua fórmula quantidades similares de THC e CDB e está disponível na forma de spray
oral, a qual foi comprovado uma maior eficiência e rapidez de ação. Este medicamento é
indicado para o tratamento de espasticidade em pacientes com esclerose múltipla e no alívio de
dores neuropática e oncológica.[19, 20, 21]
13,5%:<1%
Bedrobinol®
THC:CDB Náuseas, vômitos, anorexia,
glaucoma, dor neuropática, Canadá, Holanda, Alemanha,
14%:<1% THC:CBD Bedica® doenças inflamatórias, Itália, Finlândia
epilepsia
6,5%:8% THC:CBD Bediol®
Diferentes % de THC
Cannimed® Dores inflamatórias Canadá
e CBD
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Indicações
Canabinoides Nome comercial País em que se encontra disponível
terapêuticas
Náuseas, vômitos
Dronabinol (2,5 – EUA, Austrália, Nova Zelândia,
Marinol® anorexia relacionada à
10 mg/cps) Alemanha, África do Sul
AIDS
6. A SÍNTESE DO DRONABINOL
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Vários esforços tem sido feitos na busca de sínteses mais eficazes do ∆9-THC, como
também no seu emprego para estudos farmacológicos e de biossíntese, como demonstrado pelo
trabalho recente de Karlsen e colaboradores.[27] O artigo descreve a síntese do THC marcado
como isótopos de carbono 14 para o uso de padrões internos empregado em testes
farmacológicos e testes de drogas, doping e em programas de reabilitação. Uma vez que essas
análises são frequentemente realizadas por técnicas espectroscópicas de massa, são necessárias
amostras de referência da droga nativa e seus principais compostos metabolizados e padrões
adequados para fins de identificação e quantificação.[27]
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um derivado de Olivetol com quatro carbonos na cadeia de alquilo fazendo o uso da reação de
tipo Wurtz, utilizando o n-bromobutano comercialmente disponível.[27]
A reação descrita pelo artigo traz uma reação de tipo Wurtz entre 1-bromometil-3,5-
dimetoxibenzeno 11 e o reagente de Grignard 12, na presença de tetracloroclorato de dilítio,
sendo obtido um rendimento de aproximadamente 78% de rendimento (Esquema 5). Porém,
nesta reação foi observado um subproduto principal, o dímero de 3,5-dimetoxibenzila. Karlsen
e colaboradores relata um aumento na formação de subproduto quando se utiliza o
tetraidrofurano (THF) como solvente da reação em vez do éter dietílico. Para obter o Olivetol
2, os grupos metil do diéster 15 foram removidos por aquecimento usando cloridrato de
piridina.[27]
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Na linha de pesquisa sobre canabinoides e sua aplicação como possíveis fármacos, surge
uma nova classe que são denominados de canabinoides sintéticos. Estes são de origem sintética
e ainda não se sabe muito sobre as suas ações farmacológicas. Porém, despertam algum
interesse tanto para pesquisa acadêmica como para a indústria farmacêutica. Estes interagem
com os receptores canabinoides CB1 e CB2, e são seus antagonistas, com forte potencial
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terapêutico. Este tipo de interação está relacionado principalmente com a regulação do sistema
imune e de neurodegeneração, sendo preciso ainda estudos mais elevados sobre suas aplicações.
A rota sintética do Rimonabanto conhecida desde 1994 foi patenteada em 1997, pelos
pesquisadores Francis Barth, Pierre Casellas et al. O primeiro passo para a síntese é a formação
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A rota sintética descrita pela patente é utilizada para a produção do Rimonabanto e seus
derivados, entretanto existem novas pesquisas na quais buscam novas rotas sintéticas para
obtenção de análogos com grupos pirazois. Na tese de doutorado de Pablo Machado pela
Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) defendida no ano 2010, ele traz uma alternativa
para a síntese dos pirazois, um intermediário para a formação do Rimonabanto.[29]
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Esquema 10. Rota sintética para análogos do Rimonabanto proposta por Machado.
9. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Existem várias alternativas para se sintetizar o THC, porém nem todas são para a
produção em larga escala. O Dronabinol, chamado THC sintético, é o único que possui uma
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rota sintética adaptada à larga escala, este é encontrado no medicamento conhecido como
Marinol®, atualmente comercializado nos Estados Unidos.
As outras duas rotas sintéticas apresentadas do THC, são sínteses feitas em laboratório
que fazem uso de reagentes não tão acessíveis comercialmente. Porém, o número de artigos que
descrevem rotas alternativas para a síntese de canabinoides vem crescendo devido a demanda
da produção de medicamentos.
O surgimento dos canabinoides sintéticos traz novas perspectivas para novos fármacos,
como descrito no trabalho do Rimonabanto, um canabinoide sintético utilizado na terapia de
emagrecimento. Estes canabinoides são antagonistas aos receptores canabinoides, o que difere
do THC e CBD, que são agonistas. Porém apresentam um alto potencial terapêutico, por isso
sua síntese é importante para o desenvolvimento de derivados do Rimonabanto para serem
utilizado como possíveis fármacos.
Durante a pesquisa encontramos também artigos que trazem uma perspectiva dos novos
canabinoides sintéticos. Não se sabe muito sobre eles para o uso terapêutico, no entanto eles
apresentam efeitos psicoativos superiores ao próprio THC e são drogas emergentes que estão
sendo apreendidas por uso indevido. Estes canabinoides sintéticos são análogos ao THC, mas
outros possuem uma estrutura química diferente.
Conclui-se que apesar de ainda ser proibido o uso de canabinoides em vários países é
crescente a procura e o desenvolvimento de medicamentos que levam em sua composição estas
substâncias, um exemplo recente é o Mevatyl® que teve no Brasil seu primeiro registro de um
medicamento a base de canabinoide.
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