Cómo los virus entran en las células animales

Alicia E. Smith, et al.

Ciencia 304, 237 (2004);
DOI: 10.1126 / science.1094823

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 do ELLULA R yo nVasion S

SPECIAL SSECCIÓN
REVISIÓN

Cómo los virus entran en las

células animales
Alicia E. Smith y Ari Helenius *

Los virus se replican dentro de las células vivas y el uso de la maquinaria celular para sino que también son responsables de guiar
la síntesis de su genoma y otros componentes. Para acceder, se han desarrollado los virus atados en vías endocítica y para
una variedad de mecanismos elegantes para entregar sus genes y proteínas transmitir señales al citoplasma. tors recep-
accesorias en la célula huésped. Muchos virus animales se aprovechan de vías también pueden servir como señales que
endocítica y se basan en la célula para guiarlos a través de una entrada de programa inducen cambios formativas confirma que
complejo y no capa. En el diálogo entre la célula y el intruso, la célula proporciona conducen a la fusión de la membrana y la
señales críticas que permiten que el virus de someterse a transformaciones penetración. La identidad y dis- tribución de
moleculares que conducen a la internalización éxito, transporte celular intra, y factores de unión y receptores determina en
uncoating. gran medida en que los tipos de células,
tejidos y organismos un virus puede infectar.
Aunque es extremadamente sencillo en su célula huésped, los virus utilizan la nucleoprotein complejos helicoidales llamados sids
estructura y composición, los virus son “información privilegiada” detallada que CAP-. En los virus con envoltura, las cápsides están
maestros del camuflaje y el engaño. han adquirido durante millones de años de rodeados por una bicapa lipídica que contiene
Desprovisto de cualquier medio de coevolución con sus anfitriones. glucoproteínas en punta virales. Además, algunos virus
locomoción inde- pendiente, que difunden por En una partícula típica virus animal, el contienen transcriptasas inversas, polimerasas de ARN,
el ex haberlos explotado células y ARN viral o ADN se condensa en quinasas, y otras proteínas que son importantes durante
organismos. Con la ayuda de roedores, icosaédrica o uncoating, replicación, u otras etapas intracelulares
insectos y aves migratorias, y pasa por el temprana.
comercio mundial y los viajes, que se mueven Instituto de Bioquímica, Instituto Federal Suizo de Para infectar una célula diana, un Ceeds pro-
Tecnología en Zurich, CH-8093 Zurich, Suiza.
por todo el mundo a una velocidad partícula de virus a través de un proceso de entrada de
sorprendente. Una vez que entran en el cuerpo * A quien debe dirigirse la correspondencia. múltiples etapas, en el que cada paso es preprogramado
Email:ari.helenius@bc.biol.ethz.ch
de un huésped potencial, que pueden penetrar y estrictamente regulado en tiempo y espacio. La figura
las capas mucosas, moverse a través de la 1 muestra micrografías electrónicas de algunos pasos de
corriente sanguínea, y dispersar con la ayuda entrada: la unión a la célula, la endocitosis, y la
de células móviles y las vías neuronales. importación nuclear de virus. Otro paso crítico en el
Un momento crítico se produce cuando proceso de infección se uncoating, durante el cual la
una partícula de virus alcanza una célula envoltura lipídica debe ser derramada y las cápsidas debe
huésped potencial y franco tâches sí mismo a ser al menos parcialmente desmontado para exponer un
la superficie. Se debe ahora de- hepáticas sus genoma competente para la replicación. Una vez se ha
proteínas de la cápside y de accesorios en la producido uncoating, la movilidad del genoma dentro de
célula en una forma de replicación la célula está restringido.
competente, idealmente con un daño mínimo El progreso a través del programa de entrada y no
a la célula y dejando poca evidencia de su capa depende de “señales” que la célula pro-Vides. Cues
entrada para la detección por las defensas incluyen la interacción con receptores de superficie
inmunitarias. Esto no es un proble- ma trivial celular, la exposición a pH bajo, y nueva inmersión en
porque las membranas celulares son un ambiente reductor. Tales señales desencadenan
imperme- capaz de macromoléculas. cambios conformacionales preprogramados y eventos
disociación en la partícula de virus.
Descripción general: La entrada de virus y Para responder a las señales, las partículas de virus o
Uncoating Las partículas virales median la algunas de sus proteínas componentes (tales como las
transferencia de las proteínas del genoma y glucoproteínas en punta) se producen en estados
accesorios virales a partir de una célula conformacionales metaestables y fácilmente
huésped infectada a una célula huésped no modificados. Cuando se activa por una señal, el estado
infectado. La tarea consiste en empaquetar el metaestable puede estar relajado para permitir cambios
genoma viral (ARN o ADN) y proteínas marcados en las propiedades virales sin la aportación de
accesorias, re- gy Ener- externo. A continuación, describimos varios
el alquiler del paquete de la célula infectada, ejemplos de este proceso.
la protección de los componentes esenciales
durante la transmisión extracelular, y su Los receptores y factores de fijación
entrega en una nueva célula huésped. Muchos Para infectar, un virus debe primero adherirse a la
virus con un genoma de ADN deben entrar en superficie de una célula. Las moléculas a las que los
el núcleo, mientras que los virus de ARN, con virus se unen constituir una colección diversa de
unas pocas excepciones, replicar en el citosol. proteínas celulares, carbohidratos, y lípidos. Ellos
En general, los virus utilizan una estrategia de difieren de un virus a otro, y que van desde abundante y
“caballo de Troya” en el que la víctima asiste ubicua a raro y celular específica. Algunos de ellos
al intruso. Para extraer la asistencia de la simplemente sirven como factores de unión que se
www.sciencemag.org Ciencia Vol 304 9 DE ABRIL DE de 237
2004
 concentran los virus en la superficie de la
célula. Otros son verdaderos receptores en la
que no sólo se unen los virus
238 9 DE ABRIL DE CIENCIAS 304 de 2004 VOL
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Algunos virus utilizan múltiples factores de fusión de membranas y / o enzimas
factores de unión y receptores en que destruyen receptor-. Datos estructurales
paralelo o en sucesión. En el caso sobre la espiga
de virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) - 1, por ejemplo,
contactos iniciales a menudo
implican factores de unión de la
superficie celular tales como
manosa miembros de la familia de
tipo C del receptor de lectina de
unión, la molécula de adhesión
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intercelular específica de células
dendríticas (ICAM) -3-
nonintegrin de agarre (DC- SIGN),
o el hígado y la linfa-nodo
específico ICAM-3- agarrando
nonintegrin (L-SIGN) (1, 2). Estas
interacciones iniciales no inducen
cambios Mational confor- en la
glicoproteína. Cuando la
glicoproteína 120 (gp120) de la
subunidad de la envoltura del virus
se une a la immunoglobu- más
externa lin G dominio de CD4, se
somete a un cambio cional
conformacional que permite que el
virus de asociarse con sus co-
receptores, los receptores de
quimiocinas CXCR4 o CCR5 ( 3).
Una situación similar se
observa para alfa virus del herpes,
para los que teoglycans pro- sulfato
heperan sirven como factores de
unión inicial para una de las
glicoproteínas (GC). fusión de
membranas es inducida por otras
glicoproteínas virales después de
interactuar con receptores
adicionales, tales como la entrada
del virus herpes (HVE) mediador,
nectins, o integrinas (6).
La interacción individual entre
un virus y un solo factor de unión o
receptor puede ser débil con una
constante de unión tan bajo como
milimolar (7, 8). Sin embargo,
cuando se multiplica sobre
numerosos contactos, la avidez
hace que la unión del virus
prácticamente irreversible. virus
llados Envel- tales como myxo- y
virus paramixo- que se unen a
grupos de ácido siálico tienen
glucoproteínas en punta con
neuraminidasa ac- tividad. Sirven
como fac- tores destructora del
receptor que liberan los virus
unidos si estas partículas virales no
pueden proceder en su programa de
entrada (9).
Las proteínas de unión al receptor
En virus envueltos, es los roteins
glycop- pico que se unen a los
receptores. A menudo son
proteínas multifuncionales que
sirven adicionalmente como
 do ELLULAR yo NVASIONS
SSECCIÓN
existen interacciones glicoproteína-receptor Para algunos virus, la unión puede causar
para varios virus con envoltura incluyendo bilization desta- de la partícula de virus, un
glutinin hemag- (HA) del virus de influenza primer paso hacia uncoating.
con ácido siálico unido (7), para gp120 del
VIH-1 con CD4 unida (10), para la Virus Encuadernación: Interacciones de
carbohidratos / proteína
SPECIAL
glicoproteína D de pes ELLA- virus simplex
1 (HSV-1) con HVEA unida (11), para gp42 interacciones de carbohidratos / proteínas
del virus de Epstein-Barr con antígeno de Desde hace tiempo se sabe que juega un papel
linfocito humano unido DR (HLA) (12), y importante en la invasión viral (17). Algunos
para la proteína HN virus de la enfermedad virus se unen específicamente a los grupos
Newcastle con la beta-anómero de ácido que contienen ácido siálico, y otros se unen a
siálico (13 ). glicosaminoglicanos o glicolípidos. El sulfato
En los virus no envueltos, las estructuras de heparán se ha identificado como un factor
que se unen a receptores son proyecciones o de unión para los virus del herpes, virus
taciones inden en la superficie de la cápside. asociados adeno, virus del dengue, virus de la
Los adenovirus tienen fibras homotriméricas encefalitis transmitida por garrapatas, virus
prominentes con perillas globulares que se del papiloma, paramixovirus 3, y el virus
proyectan desde cada uno de los 12 vértices. Sindbis (6, 18- 23). Para algunos de estos, el
La estructura cristalina de rayos x de la perilla grado de sulfatación del sulfato de heparán o
de adenovirus 12, junto con el dominio N- la presencia de grupos generados por ferases
terminal de la coxsackie y adenovirus receptor sulfotrans- específicas es importante (6, 24).
(CAR), muestra un área de contacto grande en En la mayoría de los casos, los hidratos de
el lado lateral de cada subunidad en el pomo carbono sirven como factores de unión que no
(14). La base pentón de muchas subfamilias generan cambios conformacionales.
de virus adeno contiene una secuencia virus de simio 40 (SV40) y el virus del
expuesta RGD que se asocia con las integrinas polioma uso gangliósidos (GM1, GD1a, y
(15). En rinovirus y enterovirus, incluyendo GT1b) durante la fijación (25, 26). En virus
lio po-, los receptores se unen en una OMA poli-, el disacárido ácido siálico-
hendidura en la superficie de la cápside galactosa a2,3- presente en estos gangliósidos
llamado el “cañón” (16). se une
a un bolsillo poco
profundo en la
proteína principal de
la cápside, VP1 (8).
En algunos siste-
mas de virus, la lectina
se encuentra en la
superficie celular y la
gand li- hidratos de
carbono se encuentra
en el virus. VIH-1,
virus Sindbis, virus del
dengue, rus
cytomegalovi-
humanos,
hepatitisvirus C, y el
virus de Ebola todos
se unen a las lectinas
de la superficie
celular, tales como
DC-SIGN y L-SIGN,
a través de alta
manosa latas Gly- N-
ligados en sus
glicoproteínas de la
envoltura (27-32).
endocitosis
Muchos virus
animales se basan en
la maquinaria docytic
es- de la célula para
Figura 1. Micrografía electrónica de la entrada del virus. (UNA) Virus (BHK-21). Algunos
Semliki Forest, una simple virus toga con envuelta (alfa), se une a la de los virus están
superficie de las células en un gran número de riñón de cría de hámster asociados con
microvellosidades,
www.sciencemag.org Ciencia Vol 304 9 DE ABRIL DE de
2004
vesículas cytic están diseñados para atravesar
las barreras impuestas por el citoesqueleto
cortical y el citoplasma altamente
estructurado. Dependiendo del virus,
partículas de virus entrantes puede ser visto
entrando estructuras endosomal, liso- somes,
el retículo endoplásmico (ER), y en ocasiones
el complejo de Golgi (33, 34).
Una ventaja adicional de endocitosis es
que los virus entrantes están expuestos a
ambientes compartimentos mentales que
difieren del medio intracelulares ex. Para
muchos virus, el pH ligeramente ácido en
endosomas proporciona una señal esencial
que desencadena la penetración y uncoating
(35-37). Penetración de vacuolas lular
intracel- también tiene la ventaja de leav- ing
no hay glicoproteínas virales expuestas en la
superficie celular para la detección
inmunológica. Por último, si etration pen- es
descargado de www.sciencemag.org el 5 de octubre 2008
lítico, como es el caso de adenovi- lisis de
membrana endosomal ruses- es probable que
sea menos perjudicial para la célula que la
lisis de la membrana plasmática.
Uno de los riesgos durante la endocitosis es
posible de- librea al lisosoma, un comparti-
mento de degradación y un callejón sin salida
para la mayoría de los virus. Es por esto que
los virus han ajustado cuidadosamente el pH
de edad umbral para la activación para que
coincida con la de principios (pH 6 a 6,5) o
endosomas tardíos (pH 5 a 6) (38, 39). Que los
endosomas tempranos y tardíos constituyen
sitios de entrada distintos recientemente se ha
confirmado con los mutantes negativos
dominantes de pequeñas trifosfatasa
endosoma-ciación correspon- dientes de
guanosina (GT- paSES) (40). Un mutante
constitutivamente inactiva de rab5 (endosoma
temprano) bloqueó la entrada de ambos virus
Semliki Forest (pH 6,2) y el virus de la
influenza (pH 5,4), mientras que el mutante
correspon- ing Rab7 (endosomas tardíos)
solamente bloquean la entrada del virus de la
gripe.
El progreso del virus de la persona
partículas a través de endocítica
compartimentos pueden ser rastreados con el
microscopio de vídeo en tiempo real (41-44).
partículas de virus fluorescentes viduales
indicación pueden ser ob- sirvió para unirse a
la superficie celular, difusa a lo largo de la
membrana, se quedan atrapados en los pozos
recubiertos o caveolae, introduzca por
endocitosis, moverse a lo largo de
microtúbulos, y así sucesivamente. Con el uso
de colorantes fluorescentes específicos, la
acidificación de las partículas de virus y la
fusión de la envoltura viral con las membranas
celulares pueden ser monitoreados.
Lípidos balsa de endocitosis mediada
mientras que otros se localizan en taciones inden que
corresponden a depresiones revestidas de clatrina
(flechas). [Cortesía:
J. Heuser y A. Helenius] (segundo) partículas de virus
239
 Semliki Forest en vesículas recubiertas clathrin-. [Cortesía: J. Kartenbeck infección productiva. Los virus
y A. Helenius] (do) partículas de SV40 (puntas de flecha) se internalizan Figura2 muestra SV40 y algunos otros virus eligen vías endocítica
por más tensa fi tting caveolar vesi- cles y transportados a caveosomes
sche- ticamente las que omiten sis endocyto- mediada por clatrina.
que contienen múltiples virus. [Cortesía: J. Kartenbeck y A. Helenius] (re)
Las cápsidas de virus de hepatitis B humanas (puntas de flecha) pasan a vías de entrada cytic Uno de ellos consiste en caveolae, indentaciones
través de los NPC en tránsito desde el citoplasma hasta el nucleoplasma. endo de tres virus forma de matraz de la membrana plasmática
En el experimento se ilustra en esta micrografía, las partículas de cápside que se replican en los enriquecida en colesterol y esfingolípidos,
recombinantes de tipo eran ed micro-inject- enXenopus ovocitos, y su EE.UU. nucle-: caveolins, y factores naling sig- (45-48). Aunque
interacción con los poros nucleares visualiza en secciones micrografía adenovirus 2, fluenza la bilis generalmente inmovilidad, caveolae son
electrónica. Filas de cápsides alineados dentro de los NPC (flechas). in- A y SV40. Una de
[Cortesía: N. Pante y M. Kann]
conocidos para apoyar el ización interiorización
las ventajas de de ciertos ligandos fisiológicos (49-51).
endocítica en- después de la unión para el gangliósido
intentar es que los GM1, SV40 se mueve lateralmente a lo largo
virus se les da un de la membrana plasmática ONU-til atrapado
“paseo libre” en un caveolae (42, 52) (Fig. 2). Entrada
profundamente en el procede a través de una vesícula caveolar, la
citoplasma. Esto se caveo- algunos, y luego el RE liso. La
debe a endo penetración en

240 9 DE ABRIL DE CIENCIAS 304 de 2004 VOL

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 do ELLULAR yo NVASIONS

SPECIAL SSECCIÓN
el citosol se cree que ocurre en el ER, después CIATE de sus parejas y unirse como tráfico de membrana lular; la envoltura virales
de lo cual el virus entra en el núcleo por medio homotrımeros activas (69-71). una “vesícula de transporte”, y la cápside es
de los complejos de poro nuclear (NPC). Esta fusión de membranas es una manera la carga. Dado que los virus sin envoltura no
vía tiene muchas características interesantes e elegante y eficaz para entregar cápsides tienen una membrana, que penetrar ya sea
inesperados [para revisiones, véase (53-56)]. virales en el citoplasma. No hay conjuntos por lisis de una membrana o mediante la
Caveolae también son utilizados por el virus macromoleculares tienen que pasar a través de creación de una estructura porelike en una
del polioma en algunos tipos de células, los una barrera de la membrana hidrófoba. El membrana. Aunque los detalles siguen
virus del papiloma, y Echo 1 virus (57-60). principio subyacente es el mismo que en siendo oscuros, está claro que la penetración
Además de la caveolae, es evidente que las intracel- de
células tienen otras vías de clatrina
independiente de endocitosis (55, 61). vías
dependientes Estos noncaveolar, raft- lípidos
son aún poco caracterizados. Pueden servir
como una ruta de entrada principal para virus
tales como poliomavirus (59, 62) y como una
ruta de entrada alternativa para SV40 en las
células que carecen de caveolae (63).
La presencia de múltiples vías y pre-
orgánulos endocítica viamente no observadas
desafíos suposiciones acerca de la entrada de
muchos virus establecidos. Los procesos
celulares pueden ser más complejos de lo
previsto, que se ilustra por la reciente
observación de que el virus de influenza, que
se pensaba para entrar por endocitosis pit
revestidas de clatrina, puede infectar células
en las que se bloquea el transporte de
vesículas recubiertas de clatrina (64).

Penetración
La penetración de los virus con envoltura se
produce por fusión de la membrana catalizada
por teins de fusión pro- en la envoltura viral.
La maquinaria involucrada es bastante
simple, al menos cuando Comparado con el
aparato necesario para eventos de membrana
de fusión intracelulares. Una razón de
simplicidad es que los factores de fusión viral
se utilizan sólo una vez. la actividad de fusión
se activa por señales en forma de receptor de
pH de unión o baja (como se mencionó
anteriormente). Inducen, por regla general,
los cambios conformacionales irreversibles.
factores de fusión viral están actualmente
divididos en dos clases principales. factores
de tipo I consisten en glucoproteínas en punta
homotriméricas en el que las subunidades se
unen mediante bobinas largo enrollado. Ellos
son proteínas de membrana que son sintetizan

dimensionado como proteínas precursoras, mación sobre este proceso bien estudiado, ver comentarios recientes (5, 7, 66, 67).
doblado, y AS sembled en oligómeros en el Tipo proteínas de fusión II se producen en ruses flavivi- y en los virus alfa (68, 69). Tienen secuencias
ER. En el tránsito a través de la vía secretora, de fusión internos y están sintetizado y ensamblan como heterodímeros con otra proteína de membrana.
se someten a escisiones proteolíticas Cuando ex- puesto a pH bajo, se produce un cambio en la estructura ternaria cali-; las subunidades de
postsynthetic que les Ren- der sion fusión disso-
conformacionalmente metaestable y fu-
competente (4, 65). Su estado metaestable
permite la conversión de cooperación en una
conformación de energía más baja. Cuando se
dispara, la conformación sulting re- expone
secuencias de fusión hidrófobos que se
insertan en la membrana diana. La energía
libre liberada se utiliza para forzar las
membranas más cerca juntos en un sitio focal,
resultando en la fusión. HA de la gripe es la
mejor estudiada en esta clase. Para más infor-
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2004
 descargad
Figura 2. La entrada de adenovirus, virus gripal, y balsas de lípidos. (3) Después de secuestro en caveolae, la activación de tirosina quinasas induce la
SV40 en sus células huésped. (UNA) Entrada de fosforilación local que resulta en la disociación F-actina, actina acumu- lación alrededor de la
adenovirus caveolae, dynamin 2 reclutamiento y la activación de la endocitosis caveolar. (4) caveolae que
2. Los adenovirus son virus de ADN
contiene el virus se internaliza y entregado a caveosomes. (5) El virus induce la formación de vesículas
sin envoltura con una cápside
sin caveolina y (6) es transportado por dineína por medio de los microtúbulos a la RE liso. (7) El
icosaédrica compuesta de proteínas
virus penetra en el citosol de la ER, y (8) la importación nuclear se produce a través de NPC. (1)
del exón, complejos de base pentona,
SV40 se une a gangliósidos en la membrana plasmática, y (2) se incluye en las balsas de lípidos. (3)
y fibras homotriméricas. El proceso de
Después de secuestro en caveolae, la activación de tirosina quinasas induce la fosforilación local que
entrada incluye las siguientes etapas
resulta en la disociación F-actina, actina acumu- lación alrededor de la caveolae, dynamin 2
(82-84): (1) las fibras se unen a la CAR.
reclutamiento y la activación de la endocitosis caveolar. (4) caveolae que contiene el virus se
(2) Las fibras se disocian, y los
internaliza y entregado a caveosomes. (5) El virus induce la formación de vesículas sin caveolina y (6)
pentones exponen secuencias RGD
es transportado por dineína por medio de los microtúbulos a la RE liso. (7) El virus penetra en el
que se unen a integrinas. (3) La
citosol de la ER, y (8) la importación nuclear se produce a través de NPC. la activación de tirosina
agrupación de las integrinas activa-3-
quinasas induce la fosforilación local que resulta en la disociación F-actina, actina acumu- lación
OH fosfatidilinositol quinasa, Rac y
alrededor de la caveolae, dynamin 2 reclutamiento y la activación de la endocitosis caveolar. (4)
Cdc42, resultando en
caveolae que contiene el virus se internaliza y entregado a caveosomes. (5) El virus induce la
reordenamientos del citoesqueleto.
formación de vesículas sin caveolina y (6) es transportado por dineína por medio de los microtúbulos
(4) El complejo virus-integrina
a la RE liso. (7) El virus penetra en el citosol de la ER, y (8) la importación nuclear se produce a
internaliza en vesículas recubiertas de
través de NPC. la activación de tirosina quinasas induce la fosforilación local que resulta en la
clatrina. (5) El virus se transporta a los
disociación F-actina, actina acumu- lación alrededor de la caveolae, dynamin 2 reclutamiento y la
endosomas tempranos. (6) A un pH
activación de la endocitosis caveolar. (4) caveolae que contiene el virus se internaliza y entregado a
de 6, la base pentón sufre un cambio
caveosomes. (5) El virus induce la formación de vesículas sin caveolina y (6) es transportado por
conformacional y el virus se escapa en
dineína por medio de los microtúbulos a la RE liso. (7) El virus penetra en el citosol de la ER, y (8)
el citosol por lisis endosomal. (7) Las
la importación nuclear se produce a través de NPC.
partículas de virus se unen dineína y
son transportados a lo largo de los
microtúbulos a la APN. (8) Las
cápsides muelle en la proteína NPC
CAN / NUP214, desmontar, y (9)
liberar el ADN viral para el transporte
a través del poro. (B) Entrada de virus
gripal A. En influenza A es un virus de
ARN de cadena negativa envuelto.
Entrada procede a través de
endosomas por medio de los
siguientes pasos (37, 85, 108, 109): (1)
Viral HA se une a las glicoproteínas
que contienen ácido siálico o
glicolípidos. (2) Los virus
internalizados por clathrin revestido
se transportan por medio de los
endosomas tempranos a los
endosomas tardíos. (3) El pH bajo se
activa el canal de iones proteína M2 en
la membrana viral, permitiendo la
cápside interna que se acidifica. (4) la
fusión mediada por HA se produce
entre la envoltura viral y la membrana
endosomal desencadenada por pH
bajo (~ 5,5). (5) ribonucleoproteínas
virales (RNPs) separar el uno del otro,
se unen þ importin, y moverse a través
de la APN y (6) en el núcleo. (C)
Entrada de SV40. SV40 es un virus sin
envoltura de ADN que se replica en el
núcleo. Sus escalones de entrada son
parcialmente conocidos e incluyen los
siguientes (53-56): (1) SV40 se une a
gangliósidos en la membrana
plasmática, y (2) se incluye en las
balsas de lípidos. (3) Después de
secuestro en caveolae, la activación de
tirosina quinasas induce la
fosforilación local que resulta en la
disociación F-actina, actina acumu-
lación alrededor de la caveolae,
dynamin 2 reclutamiento y la
activación de la endocitosis caveolar.
(4) caveolae que contiene el virus se
internaliza y entregado a caveosomes.
(5) El virus induce la formación de
vesículas sin caveolina y (6) es
transportado por dineína por medio
de los microtúbulos a la RE liso. (7) El
virus penetra en el citosol de la ER, y
(8) la importación nuclear se produce
a través de NPC. (1) SV40 se une a
gangliósidos en la membrana
plasmática, y (2) se incluye en las

242 9 DE ABRIL DE CIENCIAS 304 de 2004 VOL

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 do ELLULAR yo NVASIONS
SSECCIÓN

los virus no envueltos también implica
cambios Ative Cooper- en partículas de virus
desencadenados por la unión al receptor o de
bajo pH (16, 72, 73). Los virus se convierten
en acto más hidrófobo y interacción con
SPECIAL
La actina también se ha encontrado para
promover Articulo ves- ciernes en la
superficie celular y para propulsar endocítica
vesículas que contienen virus a través del
citoplasma (44, 52). La liberación de
importación nuclear
El núcleo proporciona una excelente “servicio”
fun- ciones para la replicación del virus, que van
desde ADN y ARN polimerasas al ARN-
empalme y

membranas directamente. baculovirus de endosomas induce -modifying enzimas. Sin embargo, el núcleo es
En los adenovirus, la base pentón POLIMERIZACION de actina a un extremo difícilpara entrar y salir, y los virus deben
convierte lítico a pH bajo, y el virus se libera de la cápside baculovirus, que promueve el volver depender de mecanismos celulares
de los endosomas rotos intactas con el resto movimiento de la cápside hacia el cleus nu- [para revisiones, véase (56, 86, 87)].
del contenido endosomal (74, 75). Una (80). Una de las proteínas de la cápside (p78 / En células en interfase, la importación de
variación del mismo tema es utilizado por 83) tiene homología con el mamífero Wilkott- virus y cápsides virales se produce a través de
reovirus, en la que está expuesto un péptido Aldrich proteína del síndrome (WASP) y por los NPC (Fig. 3). Para la orientación, los virus
hidrófobo en la cápside pro- μ1 tein, haciendo tanto es probable que interactúen con Arp2 / utilizan señales de localización nuclear y
que el lítica de la cápside (76). En el caso de 3, un complejo de proteínas que participan en receptores de importación citosólicas. los
picornavirus, la unión el montaje de actina (81). virus VIH-1 y el adenovirus se unen a
al cañón ceptor re- importin 7, y del papiloma humano 11 y 45,
conduce a la pérdida Durante la cápsidas de virus de la hepatitis B, y las
de la proteína VP4 y señalización de nucleoproteínas del virus de la gripe son
la exposición del entrada de virus conocidos por unirse importins una y TH (88-
grupo de ácido En los últimos años, 92).
mirístico en el se ha hecho evidente Estudios recientes muestran que el límite
extremo N de VP1. El que el intercambio de superior de diámetro de partícula para el
virus se cree que se información entre las transporte a través de la NPC es de 39 nm

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hunden en la bicapa y estratagemas VI- (93). Los virus y las cápsidas más pequeños,
la forma entrantes y la célula así como cápsides helicoidales en forma
huésped no se limita alargada, por lo tanto, pueden ser importados
a las señales dadas al en la cleus nu- sin desmontaje o deformación.
virus por la célula. Entre partículas icosaédricas, parvovirus
Para muchos VI-

una proteína forrado Fig. 3. Importación de virus y cápsides en el estratagemas, que (Diámetro de 18 a 24 nm) y las cápsidas de
“nel Chan” a través núcleo. Cuatro maneras diferentes se muestran toma la forma de un virus de la hepatitis B (diámetro 36 nm) se
de la que el ARN mediante el cual los virus utilizan los puntos de diálogo bidireccional probable- mente importados intacto (94). Las
viral se puede ES- ter contacto para la importación. (Izquierda) El en el que el virus se cápsidas de virus de la hepatitis B están sin
genoma de virus gripal está contenida dentro de
el citosol (72). los ocho ARN subgenómicos que son indivi- aprovecha de los recubrir en la cesta en el lado nuclear del
dualmente empaquetados en es complejidades propios sistemas ción complejo de poros (95).
Transporte de ribonucleoproteína. Una vez que estos se señal de transducción virus y cápsidas más grandes deben ser o
intracelular liberan en el citosol después de la fusión de la de la célula para bien deformado o desmontar para permitir que
Después de la membrana viral, que interactúan con importinþ transformar señales el genoma pase a través de la NPC.
y se importan en el núcleo. Ellos son lo MIT para la célula
penetración, el Adenovirus 2 se une a NUP214 / CAN, una
suficientemente pequeños para pasar a través de
genoma de es más los NPC. (izquierda Medio) Las cápsidas de (82, 83). Estas proteína localizada en la base de los
virus-deben ser HSV-1 se unen a la cara citosólica del poro, se señales inducen filamentos que se extienden en el citosol
transportados o bien abre un vértice en la cápside, y el ADN pasa a cambios que facilitan desde el poro nuclear (94) (Fig. 2). La
al núcleo o a las través del poro dejando atrás una cápside vacía la entrada, pre- pare interacción del virus unido con la histona H1
membranas lic intacto. (centro derecha) Los adenovirus la célula para vasion y el INS þ importacion y 7 induce el
cytoso- específicos. también se unen al poro pero luego se someten in-, y neutro ize desmontaje de la cápside del virus. El ADN
conjunto de dis-. Las partículas virales muelle
fusión rencias en el para la proteína NPC CAN / NUP214 y defensas del viral así liberado es portado im- en el
citosol llena y desmontar con la ayuda de la histona H1. El huésped. nucleoplasma. El HSV-1 cap- SIDS (diámetro
altamente ADN viral con terminales proteínas unidos Las señales se 120 nm) también se unen a los NPC en forma
estructurado no es covalentemente se re- arrendado y entra en el generan US- dependiente de un importin TH, pero se libera
eficiente dado los núcleo. (Derecha) virus Parvo- y las cápsidas de dualmente en la el ADN a través de uno de los vértices DraI
grandes dimensiones virus de la hepatitis B son lo suficientemente superficie celular a icosahe- de la cápside sin más desmontaje de
pequeños para pasar a través del poro en forma
de la mayoría de intacta. Uncoating ocurre en el núcleo. través de la unión a la cápside (96, 97) . El sid cap- vacío
cápsides y las largas volver a ceptors que permanece unido al complejo de poro para
distancias que deben son uno mismo a sí horas después de que el ADN ha sido
viajar (77, 78). Para señalización cules en expulsado (98).
moverse dentro de la moles o moduladores
célula, VI- entrante virus (por ejemplo,
factor de crecimiento
ceptors re-, re-
quimiocina

ruses menudo explotan el citoesqueleto y celular vesículas de endocitosis para transportar caso, una proteína de la cápside se une e interactúa con
proteínas motoras. Tan recientemente carga luminal ellos como pasivo, o el SID los factores celulares. Transporte al núcleo
revisado (77), hay dos formas principales de Cap penetrado en sí pueden interactuar con generalmente implica la minus-End-dirigida
hacerlo; los virus pueden permitir que las los motores correspondientes. En el último dependiente de microtúbulos dineína motor y su
www.sciencemag.org Ciencia Vol 304 9 DE ABRIL DE de 243
2004
 proteína adaptador, dynactin.
Actina también puede jugar un papel en la
entrada del virus. Debido a que es rica en los
filamentos de actina, el citoesqueleto tical
cor- plantea una barrera contra el movimiento
hacia el interior de cápsidas y virus que entran
directamente a través de la membrana
plasmática (79). Para superar la barrera,
algunos virus, tales como SV40, activan
tirosina quinasa inducida cascadas que
conducen a la disociación local de la actina
filamentosa (52) de señalización.
244 9 DE ABRIL DE CIENCIAS 304 de 2004 VOL
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ceptors, integrinas, y gangliósidos) y puede ser
activado mediante la unión de virus o virus
inducida tering clus-. SV40 y los miembros de
la familia C de adenovirus basan su estrategia
de entrada totalmente de señalización (Fig. 2).
Mediante la activación de tirosina quinasas en
lae caveo-, SV40 desencadena la vía
normalmente latente, ligando inducible
caveolar endocitosis. Se induce una señal ond
sec- en el caveosome para inducir transporte-
caveosome-a ER (55).
Al agrupar sus receptores principales,
adenovirus 2 activa una variedad de proteínas
quinasas, quinasa tidylinositol-3-OH
fosfatado, y GTPasas pequeñas (82-84). Los
principales cambios se producen en la
dinámica de la superficie celular, y en los
puertos trans- microtúbulos mediada, que
promueven la internalización, la penetración,
y el tráfico intracelular del virus entrante.
citomegalovirus humano, un virus herpes,
acti- Vates varias vías de señalización a través
de la interacción entre la glicoproteína de
envoltura B y el receptor de factor de
crecimiento epidérmico (85).
Con la excepcion de los lentivirus tales
como VIH-1, los retrovirus no utilizan los
NPC para la entrada nuclear. complejos de
preintegración sólo pueden entrar en el núcleo
durante la mitosis cuando la envoltura ar
nucle- está temporalmente ausente, lo que
limita su infectividad para las células en
división. La base molecular para la captación
nuclear de complejos de preintegración
lentivirus no está totalmente claro, pero hay
confianza evi- que tres proteínas virales son
importantes: la proteína de la matriz, la
enzima integrasa, y el pequeño vpr proteína
accesoria. Además, se informa de que un
pequeño solape de triple cadena en el ADN
provirus puede ser esencial al menos en
algunas células. Para una discusión más
detallada de este tema, véase (87, 99, 100).
Transferencia directa de célula a célula
con y sin infección por el virus
Por último, la infección puede transmitirse
directamente de célula a célula. Los virus
como el sarampión, la cual
 do ELLULAR yo NVASIONS
siguen siendo herramientas poderosas en
exprimir en la membrana plasmática envolver referencias y notas
muchas áreas de investigación, incluyendo la 1. S. Pohlmann, F. Baribaud, RW Doms, Trends Im- munol. 22,
teins pro que son fusogénico a pH neutro, a
biología celular, biología molecular, y logía 643 (2001).
menudo inducir la fusión de células infectadas
inmu-. El análisis cuidadoso de las 2. AA Bashirova et al., J. Exp. Medicina. 193, 671 (2001).
con células vecinas no infectadas. Por lo 3. Y. Feng, CC Broder, PE Kennedy, EA Berger,
interacciones célula-virus tempranos es Ciencia 272, 872 (1996).
tanto, los genes virales pasan directamente de
probable que extender nuestra comprensión 4. CM Carr, PS Kim, Célula 73, 823 (1993).
célula a célula, y la infección se produce sin
aún incompleta de la dinámica de plasma de 5. SA Gallo et al., Biochim. Biophys. Acta 1614, 36 (2003).
la participación de partículas virales. 6. PG Spear, RJ Eisenberg, GH Cohen, Virology
membrana, la fusión de membranas, las vías
En una estrategia alternativa para la 275, 1 (2000).
cytic endo, y muchos otros aspectos de la 7. JJ Skehel, DC Wiley, Annu. Rev. Biochem. 69, 531 (2000).
transferencia de célula a célula, las partículas
función celular. 8. T. Stehle, Y. Yan, TL Benjamin, SC Harrison,
de virus vaccinia extracelular están Naturaleza 369, 160 (1994).
prácticamente empujados en una célula 9. PM Colman, CW Ward, Curr. Parte superior. Microbiol.
adyacente por la polimerización de actina Immunol. 114, 177 (1985).
10. PD Kwong et al., Naturaleza 393, 648 (1998).
localizada en el interior de la célula infectada 11. A. Car fi et al., Mol. Cell 8, 169 (2001).
(101). La polimerización de la actina se 12. MM Mullen, KM Haan, R. Longnecker, TS Jardetzky, Mol. Cell
desencadena por una proteína viral que recluta 9, 375 (2002).
13. S. Crennell, T. Takimoto, A. Portner, G. Taylor, Na- ture
la WASP membrana plasmática, Arp2 / 3, y Struct. Biol. 7, 1068 (2000).
otros factores celulares que promueven la 14. MC Bewley, K. Springer, YB Zhang, P. Freimuth,
polimerización de actina. JM Flanagan, Ciencia 286, 1579 (1999).
15. PL Stewart, TS Dermody, GR Nemerow, Adv. Protein Chem.
La observación de que el VIH-1 y otros 64, 455 (2003).
tiviruses len- en algunos tipos de células brote 16. MG Rossmann, Y. Él, RJ Kuhn, Trends Microbiol.
en endo- algunos-como vacuolas ha planteado 10, 324 (2002).
17. K. Lonberg-Holm, L. Philipson, Monogr. Virol. 9, 1 (1974).
la posibilidad de que las partículas de virus 18. AP Byrnes, DE Grif fi n, J. Virol. 72, 7349 (1998).
pueden ser liberados por la célula infectada de 19. C. Summerford, RJ Samulski, J. Virol. 72, 1438 (1998).
manera polarizada por medio de secreción 20. Y. Chen et al., Nature Med. 3, 866 (1997).
21. H. Kroschewski, SL Allison, FX Heinz, CW Mandl, Virología
regulada (102). partículas de VIH-1 puede, en 308, 92 (2003).
este caso, ser transmitidas directamente desde 22. P. Drobni, N. Mistry, N. McMillan, M. Evander, Virol- gía 310,
un macrófago a una célula T como parte de la 163 (2003).
normal de interacción ción de célula a célula. 23. S. Bose, AK Banerjee, Virología 298, 73 (2002).
24. E. Trybała et al., Virology 218, 35 (1996). 25. B. Tsai
También hay evidencia de que las células et al., EMBO J. 22, 4346 (2003).
dendríticas, sin ser infectado, pueden 26. AE Smith, H. Lilie, A. Helenius, FEBS Lett. 555, 199 (2003).
concentrarse VIH-1 en las regiones de con- 27. F. Halary et al., Inmunidad 17, 653 (2002).
28. H. Feinberg, DA Mitchell, K. Drickamer, WI Weis,
tacto de célula a célula y por lo tanto Ciencia 294, 2163 (2001).
promover la infección (103, 104). 29. S. Pohlmann et al., J. Virol. 77, 4070 (2003).
30. G. Simmons et al., Virology 305, 115 (2003).
31. PY Lozach et al., J. Biol. Chem.278, 20358 (2003).
perspectivas 32. B. Tassaneetrithep et al., J. Exp. Medicina. 197, 823 (2003).
Los virus siguen planteando una grave 33. S. Dales, Bacteriol. Rev. 37, 103 (1973).
amenaza para la vida y el bienestar de los 34. U. Bantel-Schaal, B. Hub, J. Kartenbeck, J. Virol. 76, 2340
(2002).
seres humanos, animales y otros organismos. 35. A. Helenius, J. Kartenbeck, K. Simons, E. Fries, J. Cell Biol. 84,
En el pasado, la búsqueda de fármacos 404 (1980).
antivirales se centró principalmente en 36. M. Marsh, A. Helenius, Adv. Virus Res. 36, 107 (1989).
37. K. Martin, A. Helenius, Cell 67, 117 (1991).
replicasas y otras enzimas virales. Esa entrada 38. M. Kielian, M. Marsh, A. Helenius, J. Cell Biol. 101, 1086a
y uncoating pueden servir como un objetivo (1985).
para los antivirales ha sido recientemente ed 39. S. Schmid, R. Fuchs, M. Kielian, A. Helenius, I. hombre Mell-, J.
Cell Biol. 108, 1291 (1989).
demonstrat- por nuevos inhibidores contra la 40. SB Sieczkarski, GR Whittaker, Traf fi c 4, 333 (2003).
neuraminidasa de la gripe y la proteína de 41. M. Suomalainen et al., J. Cell Biol. 144, 657 (1999).
fusión del VIH-1 (105, 106). Con nuestra 42. L. Pelkmans, J. Kartenbeck, A. Helenius, Naturaleza Biol Cell. 3,
473 (2001).
información rápidamente alcanzando el nivel 43. G. Seisenberger et al., Science 294, 1929 (2001).
molecular, puede ser posible desarrollar 44. M. Lakadamyali, MJ Rust, HP Babcock, X. Zhuang,
nuevos enfoques para bloquear la entrada del Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos100, 9280 (2003).
virus (107). 45. RG Parton, Curr. Opin. Cell Biol. 8, 542 (1996).
46. B. Razani, SE Woodman, MP Lisanti, Pharmacol. Rev. 54, 431
Tomar ventaja de su capacidad para entrar (2002).
en las células y expresar sus genes, los virus 47. RG Anderson, Annu. Rev. Biochem. 67, 199 (1998).
48. P. Thomsen, K. Roepstorff, M. Stahlhut, B. van Deurs,
se utilizan como vectores para la expresión de
Mol. Biol. Célula13, 238 (2002).
proteínas recombinantes en células y para la 49. BJ Nichols, Naturaleza Biol Cell. 4, 374 (2002). 50. PU Le, IR
producción de proteínas. En la terapia génica, Nabi, J. Cell Sci. 116, 1059 (2003). 51. IR Nabi, PU Le, J. Cell Biol.
161, 673 (2003).
los virus se utilizan para entregar genes a 52. L. Pelkmans, D. Puntener, A. Helenius, Science 296, 535 (2002).
células y tejidos. Aunque todavía hay muchos 53. LC Norkin, Adv. Deliv drogas. Rev. 49, 301 (2001).
problemas con este tipo de terapia, más infor- 54. RG Parton, AA Richards, Traf fi c 4, 724 (2003).
mación sobre los receptores de virus y los 55. L. Pelkmans, A. Helenius, Curr. Opin. Cell Biol. 15, 414 (2003).
meca- nismos de entrada para ayudar a
construir los virus más seguro y más útiles
como herramientas terapéuticas.
Análisis de virus ha proporcionado
tradicionalmente penetración en principios
básicos de la expresión génica, la biología
molecular, y el cáncer. Hoy en día, los virus
www.sciencemag.org Ciencia Vol 304 9 DE ABRIL DE de 245
2004
 SPECIAL SSECCIÓN
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246 9 DE ABRIL DE CIENCIAS 304 de 2004 VOL

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109. LD Hernández, LR Hoffman, TG Wolfsberg, JM
SPECIAL
Blanco, Annu. Rev. Cell Dev. Biol.12, 627 (1996).
110. Agradecemos a J. Heuser, J. Kartenbeck, y N. Pante
de micrografías electrónicas, y A. Tagawa y L.
Ellgaard para la lectura crítica del manuscrito.
Apoyado por
subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencia de
Suiza, Instituto Federal Suizo de Tecnología (SEP), y
la Unión Europea (Euro gen de Drogas) (AH) y por
el Programa La frontera humana (AES).

REVISIÓN

La invasión bacteriana: los paradigmas de

Enteroinvasiva Patógenos
Pascale Cossart1 * y Philippe J. Sansonetti2 *

bacterias invasoras inducen activamente su propia absorción por fagocitosis en de un bolsillo macropinocytic, unida
células que normalmente no fagocíticas y luego o bien establecen un nicho protegido débilmente al cuerpo bacteriana.
dentro de las que sobrevivir y replicarse, o difunden de célula a célula por medio de
un proceso basada en la motilidad actina. Los mecanismos de entrada subyacente El Mecanismo de cremallera de entrada

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bacteriana, ción fagosoma maduración, y difusión revelan las estrategias comunes,
así como las tácticas únicas desarrolladas por especies individuales para establecer
la infección.
Para establecer y mantener una infectividad
ción éxito, patógenos microbianos han
evolucionado a riedad va- de estrategias para
invadir el anfitrión, evitar o resistir la
respuesta inmune innata, dañar las células, y
se multiplican en regiones estériles Mally
específicos y nor-. Sobre la base de su
capacidad para hacer frente a estos problemas
críticos, las bacterias se pueden agrupar en
diferentes categorías. Aquí se revisan las
denominadas bacterias invasivas, es decir,
bacterias que son capaces de inducir su propia
fagocitosis en células que normalmente son
no fagocíticas. Nos centramos en las tácticas
utilizadas por las bacterias enteropatógenas
para desencadenar su absorción por las células
epiteliales y discutir sus estilos de vida
intracelular. Los mecanismos de entrada y de
estilos de vida de otros gens patológico
intracelulares se han revisado en otro lugar (1-
4).
Durante la fagocitosis por los fagocitos,
las bacterias desempeñan un papel pasivo. En
contraste, durante la fagocitosis inducida por
bacterias, la BAC-
Terium es el jugador clave y activo en la
compleja interacción entre el microbio
invasor y la célula huésped (5). Otro
componente impor- tante es el citoesqueleto,
cuya plasticidad es crítica y explotados de
manera óptima. Después de la internalización,
algunas bac- terias permanecen en una
vacuola, en el que se replican. Evitan que el la
maduración normal y el tráfico del fagosoma
y entorpece sus actividades normales
bacteriolíticas. Otras bacterias escapar de la
vacuola y se replican en el citosol. En algunos
casos, también se mueven y difunden a través
de un proceso basado en la motilidad actina.
1
Unir Interacciones des-Bact'eries Cellules, INSERM
www.sciencemag.org Ciencia Vol 304 9 DE ABRIL DE de
2004
Yersinia pseudotuberculosis y Listeria
monocytogenes ambas proteínas de adhesión
celular arnés transmembrana como
receptores para la entrada
Unit'e 604, 2
Unir leculaire de Pathog'enie Cómo la célula detecta los intrusos bacterianos y
microbienne Mo-, INSERM Unit'e 389, D'epartement
ajusta sus programas de transcripción y traducción a su
de Biología Celular y la infección, Institut Pasteur, 28
Rue du Docteur Roux, París 75015, Francia. nueva vida con un parásito es un tema importante. La
apoptosis y la apoptosis anti-, así como ciclo-celular y
* A quien debe dirigirse la correspondencia.
Email:pcossart@pasteur.fr (ORDENADOR vías de señalización relacionadas mación-infla-, son
PERSONAL); psan.son@pasteur.fr (PJS) reprogramarse después de la infección para ayudar a la
célula para sobrevivir a la tensión inducida por la
infección. El éxito de una infección depende de los
mensajes que los dos jugadores-la bacteria y la célula se
envían entre sí. En cada paso del proceso infeccioso, la
bacteria explota la
sede de la maquinaria celular para su propio beneficio.
Mecanismos de entrada
Para entrar en las células no fagocíticas tales como las
células epiteliales NAL intesti-, algunos patógenos
microbianos expresan una proteína de superficie capaz
de unirse a receptores de la superficie eukary- óticas a
menudo involucradas en la matriz de células o la
adhesión célula-célula. La expresión de esta proteína
conduce a la formación de un ole vacu- que envuelve a
la bacteria a través de un proceso de “Pering zip-” en el
que relativamente modestas reordenamientos del
citoesqueleto y las extensiones de la membrana se
producen en respuesta al acoplamiento del receptor. Las
interacciones iniciales BE- tween la proteína bacteriana
y su receptor desencadenan una cascada de señales,
incluyendo fosforilaciones de proteínas y / o
reclutamiento de tors adaptaciones y efectores, y la
activación de los componentes Eton cytoskel- que
culminan en el cierre de taza ic phagocyt- y la
internalización bacteriana . Otros patógenos han ideado
mecanismos para unirse a una proteína que puede en sí
mismo actuar como un puente entre la bacteria y un
receptor transmembrana, que luego media la Cess
entrada pro-. Por último, los patógenos también pueden
pasar por alto la primera etapa de la adhesión y de
interactuar directamente con la maquinaria celular que
regula la dinámica del citoesqueleto de actina mediante
la inyección de fectors zos a través de un sistema secretor
dedicado. Las moléculas efectoras causan cambios
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 toskeletal clos masivas que desencadenan la
formación
en células de mamífero (Figs. 1A y fosfoinosítido 3-quinasa (PI 3-quinasa), y
2A). La entrada se puede dividir en
tres etapas sucesivas: (i) de
contacto y la adherencia. Este paso
es independiente del citoesqueleto
de actina e implica sólo el ligando
bacteriana y su receptor. Esto lleva
al receptor de la agrupación. (Ii) la
formación de taza fagocíticas. Este
paso se desencadenado por las
señales transitorias que ocurren
después de la formación de los
primeros complejos ligando-
receptor y que se propagan
alrededor del microbio vading in-.
Estas señales inducen la
polimerización de actina y la
extensión de la membrana.
(Iii) el cierre de taza fagocítica y
retracción, y despolimerización de
la actina.
La proteína-membrana externa
Yersinia in- Vasin se une a
receptores de la integrina que
tienen la cadena de Th1 y
normalmente están implicados en
cohe- ad- de las células a la matriz
extracelular
(6). Invasina no posee el motivo
RGD presente en la fibronectina,
pero ambas proteínas inter- actúan
con integrinas por un dominio
estructuralmente similar. Invasina
tiene una mayor afinidad por
tegrins de entrada y puede
oligomerizar, la inducción de la
agrupación sonrisa inte- y aguas
abajo SIG-eficiente
naling. La cola citoplasmática de la
cadena de Th1, que normalmente
interactúa con el citoesqueleto en
los complejos de coordinación de
placas de adhesión,
es crítica para la entrada, pero
sorprendentemente, ciones alter-
de este dominio que alteran la
interacción con el aumento
citoesqueleto internalización ción.
Por lo tanto, una menor afinidad de
la integrina para el citoesqueleto
podría permitir una mayor
movilidad de los receptores en la
membrana.
La activación de las integrinas
conduce a la fosforilación de la
tirosina eventos necesarios para la
entrada. La tirosina quinasa FAK
(quinasa de adhesión focal) es el
candidato más atractivo para
transmitir una señal de integrinas
agrupadas
al citoesqueleto, porque el dominio
toplasmic el Cy-cadena TH1 se
une a FAK, y las mutaciones Nant-
inhibidora dominación en FAK
fuertemente
poner en peligro la absorción de
invasina mediada (7). Src,

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