UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGIA MÉDICA
TERCER AÑO 2008

INMUNOPATOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS
Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCION
Las enfermedades infecciosas han enfrentado a agentes infectivos y hospederos durante
miles de años, producto de esta lucha, se han desarrollado mecanismos de protección y
de supervivencia en ambos grupos que establece un equilibrio entre salud y enfermedad
según hacia el lado donde se incline este equilibrio.

La tuberculosis es quizá la enfermedad más importante actualmente, pues la padecen

alrededor de 30 millones de habitantes de la tierra, con una mortalidad entre 2 a 3
millones anualmente.

En 2004 la OMS (Organización Mundial de la Salud) reportó 9 millones de casos nuevos

ese año.

Con la epidemia del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), los casos de

tuberculosis y la mortalidad por lo mismo se ha incrementado, se asume que el 11% de
los casos nuevos por tuberculosis son pacientes con SIDA y el 13% de las muertes por
tuberculosis correspondió a pacientes con SIDA.

La tuberculosis es una enfermedad donde los condicionantes genéticos, nutricionales y

sociales juegan un papel desequilibrante hacia la enfermedad.

El agente infectivo de la tuberculosis es el Mycobacterium tuberculosis, una de las

bacterias mejor adaptadas en su relación con el ser humano, pues produce una infección
crónica que permite tener acceso a nuevas personas susceptibles de contraer la
enfermedad. Las células importantes para la resistencia a la tuberculosis son los
linfocitos TCD4, TH1, sensibilizados contra antígenos del M. tuberculosis y macrófagos
activados por estos.

Mycobacterium tuberculosis
El agente infectivo de la tuberculosis es una bacteria aerobia de crecimiento lento, ácido
alcohol resistente. Tiene una pared celular rica en lípidos y ceras que están unidas a
proteínas y carbohidratos, algunos de estos como la cera D tiene una actividad
inmunoestimuladora potente.

Este bacilo posee 3 características que facilitan su desarrollo y reproducción dentro del
macrófago no activado: 1) Crecimiento lento, que la reproducción sea más difícilmente
atacada, se divide en promedio cada 18 horas. 2) Inhibición de la formación de los
microtúbulos en el macrófago, ya que evita la polimerización de la tubulina en el
citoplasma, al formarse el fagosoma, el sulfolípido, producido por el M. tuberculosis que
difunde a través de la pared del fagosoma, gracias a su característica lipídica y se une a
la tubulina. 3) Inhibición de la migración de los macrófagos hacia el sitio donde se
encuentran los bacilos tuberculosos, por el factor cordón (6-6 tetra Dimicolato) que es un
ácido micólico de la pared bacteriana que interfiere con la actividad de las proteínas
contráctiles de la Actina-miosina del macrófago estimulando la formación del granuloma.

El factor cordón estimula la formación de cordones de las micobacterias y su producción

es un factor de virulencia del M. tuberculosis.

Los antígenos de la pared bacteriana juegan un papel importante en la enfermedad, tales

como la lipoproteína de 19 KDa, el Lipoarabinomanano (LAM) y el
fosfatidilinositolmanosa (FIM), pues son patrones moleculares asociados a patógenos
(PAPS) que son reconocidos por las células pertenecientes a la inmunidad innata como
los macrófagos y células dendríticas, que las endocitan, procesan antígenos y se los
presentan a los linfocitos T.

MACRÓFAGOS
Los macrófagos juegan un papel muy importante en la tuberculosis. Son células
mononucleares cuyo origen es la médula ósea, pasan a la sangre como monocitos y
luego llegan a los tejidos y se transforman en macrófagos “residentes”. Los macrófagos
que acaban de llegar a los alvéolos son susceptibles a ser infectados por el M.
tuberculosis, que al ser fagocitados, producen el sulfolípido inhibe la formación de los
microtúbulos, evitando el desplazamiento de los lisosomas al fagosoma, por lo que no se
forma el fagolisosoma. En cambio los macrófagos residentes en tejidos y sobre todo los
activados por los linfocitos TCD4, TH1 por medio del Gamma Interferón, son muy
resistentes y generalmente eliminan a las micobacterias fagocitadas, procesando los
antígenos, presentando los antígenos a los linfocitos T e iniciando una respuesta TH1 anti
M. tuberculosis.

El macrófago además de su acción directa contra las bacterias tiene una función de
regulación de la respuesta inmune, pues en un puente entre la inmunidad innata y la
adquirida.

La participación del macrófago en la inmunidad innata es el reconocimiento de las

micobacterias por sus receptores y la regulación de la inmunidad adquirida es el
intercambio con los linfocitos T por las citocinas.

El reconocimiento del M. tuberculosis, se efectúa con los receptores tipo Toll 2, 4 y 9, los
receptores de complemento CR1, CR3 y CR4, los receptores de depuración (Scavenger)
tipo A y los receptores tipo lectina de manosa, reconocen glucolípidos de la pared
micobacterianos como los lipomananos (LM), el fosfotidilinositol manosidos (PIM) y la
lipoproteína de 19 KDa.

La unión de estos componentes al TLR2 induce una cascada de señalización en la que

participan los factores de transducción M y D 88 e IRAK que activa cinasas IKK que
fosforila, ubicuitiniza y degrada el IKB que es el inhibidor de NF-kB, que al separarse las
moléculas IKB son trasladadas por ubiquitina al proteosoma donde es degradado.

La formación y liberación del Factor de Transcripción NK-kB que pasa al núcleo y

selecciona en el ADN, donde están codificados las citocinas inflamatorias FNT Alfa, IL-1,
IL-6 e IL-12, así como las quimicoinas CXCL8 (IL-8), CCL3 (MIP- 1 Alfa), CCL2 (MCP-1)
y aumenta la producción de la enzima óxido nítrico sintetasa que incrementa la cantidad
de óxido nítrico en la vacuola fagocítica.

La deficiencia del gen IKK (uno de los reguladores de activación de la vía de NF-kB)
conduce a la inmunodeficiencia denominada displasia ectodérmica y a una mayor

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susceptibilidad a las infecciones por micobacterias.

El TLR4 se une a la molécula lipoarabinomanano (LAM) en la superficie de las

micobacterias, activando la vía IRAK- MyD88 induciendo también la síntesis de citocinas
inflamatorias. La deficiencia genética de M y D88 causa infecciones tuberculosas letales.

El receptor TLR9 reconoce dinucleótidos CpG presentes en el ADN bacteriano e induce

la síntesis de citocinas inflamatorias.

Además los TLR se asocian y forman heterodímeros entre el TLR2, TLR6 o TLR1 que
participan en reconocimientos de estructuras de membrana M. tuberculosis más amplias.

La forma activa de la vitamina D es 1.25 – D3 que estimula la vía de heterodimeros

TLR2/TLR1 y receptor de la vitamina D para inducir la síntesis del péptido antimicrobiano
LL-37 (cathelicidin) responsable de aumentar la muerte del M. tuberculosis dentro de la
vacuola de los macrófagos activados. Este mecanismo sugiere una posible explicación
por la incrementada susceptibilidad de la tuberculosis por personas de color como
consecuencia de los bajos niveles de 1.25 – D3 debido a la exposición a la luz solar y por
su alto contenido de melamina que interfieren en su producción.

El receptor tipo lectina para manosa, reconoce el lipoarabinomanano (LAM) en la

superficie del M. tuberculosis, es un receptor de endocitosis que le permite fagocitarlo.
Los macrófagos residentes en el alveolo son ricos de este receptor pero pueden
contribuir algunas veces en la infección tuberculosa.

Los receptores CR1, CR3 y CR4 del Complemento, reconocen estructuras de

micobacterias y la principal fuente de fracción es del Complemento es la proteína ligadora
a la manosa, pues tiene un receptor en los fagocitos y un sitio de unión en los
componentes que utilizan manosa en la superficie del M. tuberculosis, exponiendo sitios
para la unión de Masp.1, 2 y 3, activando el Complemento por la vía de las lectinas,
produciendo la fracción C3b, C3bi y C3d, que tienen un papel de opsoninas y la
anafilatoxina C3a y C5a, así como el complejo de ataque a la membrana.

Los receptores de depuración (Scavenger) tipo A, reconocen lipoproteínas modificadas

bacterianas de las micobacterias.

Los receptores de citocinas más importantes del macrófago son el receptor de FNT y el
de Gamma Interferón, mutaciones en ellos causan tuberculosis generalizada.

Las principales citocinas producidas por los macrófagos que tienen de blanco a los
linfocitos son la IL-1, que los atrae y activa, la FNT que activa a toda la respuesta
inmune, el Factor de Transformación de crecimiento Beta que es supresor de linfocitos y
sus citocinas, pero que es importante en la cicatrización y reparación de las lesiones
ocasionadas por el M. tuberculosis y en la formación de granuloma.

La IL-12 producida por los macrófagos es muy importante para inducir linfocitos TCD4
TH1 a partir del grupo TH0, su deficiencia o mutación en esta citosina causa
enfermedades por micobacterias letales.

LINFOCITOS T
La tuberculosis ha sido considerada el prototipo de las enfermedades en que la
inmunidad es por células, esto quiere decir que la respuesta inmune es dada
principalmente por los linfocitos T y macrófagos activados. Los linfocitos T tienen 2
grupos principales, los que poseen el antígeno de membrana CD4 y los que tiene el

3
antígeno CD8.

Los linfocitos TCD4 a su vez tienen los subgrupos TH1 y TH2. Los primeros son
amplificadores de la respuesta inmune y son efectores y ayudadores.

Los TH1 producen las citocinas: IL-2, Gamma Interferón y Factor de Necrosis Tumoral
Alfa.

En un inicio nuestra respuesta inmune es TH1 al M. tuberculosis y los niños tienen este
tipo de respuesta inmune, pero factores como la desnutrición inducen una respuesta
TH2.

La respuesta TH1, producen una respuesta de inmunidad celular dominante con linfocitos
TH1 efectores y macrófagos activados que limitan la infección y es localida en el pulmón,
hay pocos microorganismos y se forma un granuloma, localizando los bacilos la prueba
de la tuberculina es positiva y producción moderada de anticuerpos IgM e IgG.

Si la respuesta es TH2 se produce una respuesta de inmunidad humoral dominante con

anticuerpos IgG e IgE. Este grupo de linfocitos produce las citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10
e IL-13, tienen una pobre inmunidad celular con un número de bacilos tuberculosos
grande y tiende a diseminarse y transformarse en tuberculosis miliar o sistémica. La
prueba de tuberculina generalmente es negativa.

Las bacterias como el M. tuberculosis al ser fagocitado por los macrófagos alveolares,
induce a estos macrófagos y a las células NK (asesinos naturales) a la producción de
interferón Alfa e IL-12 (que a su vez es un activador de las células NK) e inducen y
activan a los linfocitos TH1, que empiezan a producir IL-2 que actúa sobre los linfocitos T
y B estimulando su proliferación y la producción de IgM e IgG y linfocitos TH1. Además
activan a los macrófagos por medio del Gamma Interferón, transformándolos en
macrófagos activados, que son las células efectoras principales de las reacciones de
hipersensibilidad retardada (DTH).

Fig. 1

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Hay un subgrupo de linfocitos T con receptor de antígeno Alfa-Beta que tiene una
molécula de membrana que es el CD1+ (son CCD4- y Cd8-), este subgrupo se encuentra
en pequeñas cantidades en la sangre periférica y en el pulmón, producen Gamma
Interferón y FNT Alfa, y funcionan como células presentadoras de antígenos a linfocitos T
con receptor de antígeno Gamma Delta (CD4- y CD8+) y a los linfocitos TCD8+. Otras
células que tienen CD1 son grupos de macrófagos y células dendríticas y algunos
linfocitos B. El CD1 es un grupo de Glicoproteínas de membrana que pertenecen al
Complejo Mayor de Histocompatibilidad Fb (el Fa es el clásico), se asocia a la Beta2
microglobulina es muy conservadora y tiene la habilidad de ligar antígenos lipídicos no
proteicos en su hendidura o bolsa durante la formación del endosoma o fagolisoma,
como ácidos micólicos fosfoin o sitolmanocido y popoanabinomanosa del M.
tuberculosis.

Los pacientes con tuberculosis generalizada o miliar, tienen activado el grupo TH2,
produciendo una cantidad elevada de anticuerpos especialmente de la clase IgG e IgE,
dirigidos a antígenos del M. tuberculosis y una inmunidad celular pobre debido al efecto
de la IL-10 sobre el grupo TH1.
Fig. 2.

Los linfocitos TCD8, son citotóxicos, juega un papel importante, especialmente en los
pacientes que desarrollan tuberculosis y que forman un granuloma solitario, ya sea en el
pulmón o en los ganglios linfáticos mediastinales y que eliminan el M. tuberculosis o lo
aislan destruyendo los macrófagos infectados y/o los bacilos a través de citotoxicidad
mediada por perforinas-granzinas.

La respuesta de los linfocitos a la presentación de antígenos por macrófagos o células

dendríticas puede ser por los linfocitos TCD4 o TCD8 por las vías endocíticas o cruzada.

Los linfocitos T sensibilizados por antígenos presentados por los macrófagos, dejan
linfocitos T de memoria los cuales al penetrar nuevamente el antígeno al que están
sensibilizados entran rápidamente en división y montan una respuesta inmune rápida (de
24 a 72 horas) liberando IL-2, Gamma Interferón, Factor inhibidor de los macrófagos e
CXCL 8 (IL-8) que activa y atrae a los macrófagos que eliminan rápidamente a los bacilos
tuberculosos.

En las infecciones tuberculosas, es frecuente la presencia de linfocitos T reguladores

(CD4+ CD25+), productores de Il-10 y Factor de Transformación de crecimiento Beta,

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especialmente en sitios con amplias lesiones tuberculosas o en líquido pleural, que
limitan el daño ocasionado por el sistema inmune. Los mismo se observa en las lesiones
granulomatosas con la presencia de linfocitos TCD4+ TH3 inducidos que producen
Factor de Transformación de Crecimiento Beta, que limita el daño inmune y favorece la
cicatrización.
Fig. 3

GENESIS DE LA LESION TUBERCULOSA

La génesis de la lesión tuberculosa, principia cuando una microgota infectante se
deposita en el alvéolo pulmonar de una persona susceptible. Cuando la partícula
inhalada contiene más de 3 bacilos, no alcanza el alvéolo y queda adherida a la pared
del árbol bronquial en donde son atrapados por otros mecanismo inespecíficos de
defensa, como el aparato mucociliar, el cual desplaza el moco por medio del aparato ciliar
hacia la faringe, donde es deglutido. La vía digestiva es bastante resistente a la
tuberculosis a dosis bajas de bacilos.

Cuando la microgota tiene menos de 3 bacilos se presenta la oportunidad de llegar al

alveolo pulmonar, se ha considerado que un solo bacilo es capaz de producir
tuberculosis. Los bacilos en el alvéolo son reconocidos como extraños por los
macrófagos alveolares sin necesidad de previa sensibilización y los fagocita, el destino
de los mismos puede ser: 1) que se reproduzcan dentro del macrófago, 2) que sean
destruidos, 3) que queden en estado latente por períodos variables de tiempo.

Si el bacilo se multiplica, la progenie mata al macrófago parasitado, pues se produce

sulfolípido el cual neutraliza los microtúbulos del macrófago y este no puede llevar sus
lisosomas a la vacuola digestiva y poder verter sus enzimas proteolíticas en la misma. El
macrófago se lisa liberando bacilos en los espacios alveolares, los bacilos entonces son
fagocitados por otros macrófagos alveolares, por polimorfonucleares y por otros
macrófagos recién llegados de la circulación sanguínea atraídos al sitio de la lesión
primaria por factores quimiotácticos derivados especialmente del bacilo o por los

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productos de la destrucción celular del hospedero. En este momento se establece una
bronconeumonía con muy poca sintomatología para el hospedero. Es durante este
período que la carga de bacilos es suficiente para sensibilizar a los linfocitos T, el tiempo
que tarda hasta que los mismo puedan responder a los antígenos del bacilo tuberculoso
es de aproximadamente 20 días a un mes.

Algunos de los macrófagos que han fagocitado bacilos, pasan a los linfáticos y llegan a
los ganglios regionales o paratraqueales, pudiendo seguir dos caminos: 1) La mayoría de
las veces se produce formación de granuloma con la lisis del macrófago parasitado y la
constante afluencia de macrófago sanguíneos y los linfocitos residentes en los ganglios
linfáticos localizan la infección formando un granuloma estable, que posteriormente
puede calcificarse, esta es la evolución que sigue el complejo primario de Ghon, que
puede observarse a través de una radiografía de tórax. Algunas veces este granuloma
conserva bacilos vivos, los cuales durante un período de inmunodepresión farmacológica
por ejemplo, uso de corticosteroides o de otro tipo, puede romperse el granuloma y
multiplicarse nuevamente los bacilos. 2) En raras ocasiones la lisis del macrófago
parasitado da lugar a la diseminación linfohematógena con diseminación y necrosis
tisular en este caso se le llama tuberculosis miliar.

Aún en el caso de diseminación, la mayoría de las veces puede conducir a una

resolución completa.

La infección por M. tuberculosis, un pequeño porcentaje de individuos desarrolla

tuberculosis primaria, mientras que la mayoría (90%) puede controlar la infección y
permanecer en un estado de infección latente. Esta puede persistir durante toda la vida
del hospedero y no evidenciar síntomas clínicos (tuberculino positivos). La reactivación
ocurre en el 5 al 10% de las personas infectadas y puede asociarse con
inmunosupresión, inducida por tratamiento con corticosteroides, desnutrición o infección
por HIV.
Ver figura 4

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 CAUSAS DEL DAÑO TISULAR EN LA TUBERCULOSIS

FORMACIÓN DEL GRANULOMA

En el desarrollo de la tuberculosis pulmonar, desde la implantación del bacilo
tuberculoso. Hasta la aparición de diversas manifestaciones clínicas, se realizan una
serie de batallas entre el hospedero y el agente infectivo. Cuando el macrófago
fagocita inicialmente el bacilo tuberculoso, no está totalmente activado y el bacilo
puede sobrevivir reproduciéndose dentro del mismo, por acción del sulfolípido,
llegándose a producir lisis del macrófago, lo que da lugar a la liberación de varios
bacilos que entonces son fagocitados por otros macrófagos que pueden eliminar o no
la infección y que presentan los antígenos a los linfocitos T, estos se sensibilizan y
producen interleuquina 2 y Gamma Interferón que activan a los macrófagos y entonces
se produce la destrucción de la mayoría de los bacilos, al mismo tiempo producen la
liberación del Factor de Necrosis Tumoral (FNT) e Interleuquina 1. El FNT penetra en
los capilares y producen destrucción de las células endoteliales iniciando coagulación
intravascular en esos capilares ocasionando la necrosis de tejidos en esa área, lo cual
produce muerte de los bacilos y de los macrófagos infectados, disminuyendo la
cantidad de los mismos, sobreviviendo los que están en el tejido viable
inmediatamente en los bordes de la necrosis. Los macrófagos residentes rodean a
estos bacilos y están activados, pero no se desplazan debido al efecto del factor
inhibidor de los macrófagos y el factor cordón, a estos macrófagos se les denomina
células epiteloides.

En esta región a las células epiteloides se intercalan, linfocitos T sensibilizados y

células multinucleadas de Langhans, que se forman al unirse varios macrófagos
formando único sincitio con pérdida de la membrana celular entre ellos, conservando
sus núcleos y formando una única membrana celular. (Fig. 5) Luego se colocan los
fibroblastos posiblemente atraídos al lugar por los macrófagos a través del Factor de
Transformación del Crecimiento Beta y finalmente la parte más externa es ocupada
por las bandas de tejido conectivo producidas por los fibroblastos.

También el FNTα es liberado por los linfocitos T y células NK, en respuesta a la

infección por micobacterias, es a su vez activador de los macrófagos y es necesario
para la formación del granuloma, actúa como un disparador de la expresión de
quimiocinas en el macrófago en el sitio de la infección particularmente de CCL-2, 3, 4 y
5 y CXCL9 y 10. Estas quimiocinas atraen células (linfocitos y macrófagos) al sitio de
la infección y son importantes para la formación y mantenimiento del granuloma.

Figura 5
FORMACIÓN DEL GRANULOMA

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 BIBLIOGRAFIA

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