Sunteți pe pagina 1din 3206

TRATAT

de
PATOLOGIE
CHIRURGICALĂ
Sub redacţia: Nicolae ANGELESCU

M
EDITURA MEDICALA
Bucureşti, 2003
CUPRINS

VOLUMUL I

LISTA AUTORILOR 3
PREFAŢĂ 19
SCURT ISTORIC AL CHIRURGIEI 21
CHIRURGIA MONDIALA 21
N. Angelescu, S. Constantinoiu
CHIRURGIA ROMÂNEASCA 29
N. Angelescu, E. Târcoveanu
ELEMENTE DE BIOLOGIE CELULARA Şl MOLECULARĂ 41
L.M. Popescu. M.E. Hinescu
NOŢIUNI DE ONCOLOGIE GENERALĂ 59
/. Bălănescu, Angela Şandru
MODIFICĂRI PRECURSOARE (DE GRANIŢĂ) SAU PRECANCERELE ÎN ONCOLOGIE 109
/. Bâlănescu, Rodica Anghel
EXPLORĂRI MODERNE ÎN CHIRURGIE 113
E. Târcoveanu, V. Rusu, M. Grigoraş, Cipriana Ştefănescu
NOŢIUNI DE ENDOSCOPIE DIGESTIVĂ DIAGNOSTICA 165
D.A. Cristian
NOŢIUNI DE ENDOSCOPIE DIGESTIVĂ TERAPEUTICĂ 177
N. lordache, F. Turcu, I. Dima, S. Omer
NOŢIUNI DE CHIRURGIE LAPAROSCOPICA 187
S. Duca
TULBURĂRILE HOMEOSTAZIEI 221
D Tulbure, Daniela Droc
HEMORAGIE, HEMOSTAZA, TRANSFUZIE 265
HEMORAGIE 265
A. Mogoşanu, D. Săndec
HEMOSTAZA 271
A. Mogoşanu, D. Săndec
TRANSFUZII 295
A. Mogoşanu, D. Săndec
REECHILIBRAREA HIDRO-ELECTROLITICA A BOLNAVULUI CHIRURGICAL 301
A. Mogoşanu, D. Săndec
NUTRIŢIA BOLNAVULUI CHIRURGICAL 309
A. Mogoşanu, D. Săndec
RESUSCITAREA CARDIO-RESPIRATORIE 315
N. Mircea
MONITORIZAREA |N CHIRURGIE Şl TERAPIE INTENSIVĂ 327
N. Mircea
ŞOCUL 349
/. Acalovschi
ANESTEZIA 371
N. Mircea
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

RISCUL OPERATOR 419


Ş. Bancu
PREGĂTIREA PREOPERATORIE A BOLNAVULUI CHIRURGICAL 421
M. Angelescu
ÎNGIJIRI POSTOPERATORII GENERALE Şl SPECIFICE 429
FI. Jictneanu
COMPLICAŢII POSTOPERATORII 445
Ş. Bancu
ASEPSIA Şl ANTISEPSIA 461
T. Burcoş
INFECŢIA CHIRURGICALĂ 475
N. Angelescu
INFECŢII NOSOCOMIALE 505
D. Mogoş, I. Vasile
ANTIBIOTERAPIA ÎN CHIRURGIE 515
R. Palade, M. Grigohu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A MÂINII 527
TRAUMATISME ALE MÂINII 527
Plăgile mâinii 527
FI. Isac
Traumatisme osteo-articulare ale mâinii 531
FI. Isac
Traumatismele tendoanelor mâinii 538
FI. Isac, Aurelia Isac
Traumatismele nervilor mâinii 547
FI. Isac
AMPUTAŢII TRAUMATICE ALE MÂINILOR Şl DEGETELOR 556
N. Antohi. FI. Isac
INFECŢII ALE MÂINII Şl DEGETELOR 566
FI. Isac
TRAUMATISME ALE PĂRŢILOR MOI 575
R. Palade, M. Grigohu
TUMORI MALIGNE ALE PIELII 585
FI. Isac, Ileana Boiangiu
TUMORI ALE ŢESUTURLOR MOI 593
V. Constantinescu
POLITRAUMATISME 615
G. lonescu, CI. Turculeţ
ARSURI 653
ARSURI TERMICE 653
FI. Isac, Aurelia isac, T. Bralu, Cristina Brezeanu
LEZIUNI PRIN CURENT ELECTRIC 704
FI. Isac, Cristina Brezeanu
ARSURI CHIMICE 710
FI. Isac, Cristina Brezeanu
TRAUMATISME PRIN FRIG 717
FI. Isac
TUMORI ALE CAPULUI Şl GÂTULUI 727
Z. Popovici
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A TORACELUI 795
ANATOMIA CHIRURGICALĂ A TORACELUI 795
M. Vlad
MALFORMAŢIILE CONGENITALE ALE PERETELUI TORACIC 810
B.C. Coman
TRAUMATISMELE TORACELUI 820
M. Beuran, F. M. lordache. M.D. Venter
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A PERETELUI TORACIC 846
Infecţiile peretelui toracic 846
A. Nicodin
Traumatismele toracice complexe 849
A. Nicodin
Tumorile peretelui toracic 849
A. Nicodin
CUPRINS

PLEUREZIILE PURULENTE 859


T. Horvat
REVĂRSATE PLEURALE MALIGNE 870
C. Savu
TUMORILE PLEURALE PRIMITIVE 875
A. Nirsdin
CHILOTORAXUL 880
/. Cordoş
CHISTUL HIDATIC PULMONAR 883
B.C. Coman
CARCINOIDUL BRONŞIC 893
T. Horvat, CI. Nistor
NODULUL PULMONAR SOLITAR 901
/. Cordoş
TUMORILE PULMONARE BENIGNE 904
CI. Nislor
CANCERUL BRONHOPULMONAR 907
T. Hon/at, A. Nicodin
PNEUMOTORAXUL SPONTAN 949
CI. Nislor
SUPURATIILE BRONHOPULMONARE 953
Al. Botianu
CHIRURGIA TUBERCULOZEI PULMONARE 973
A. Aldea, Cristina Pâslariu
PATOLOGIA CHIRURGICALA A MEDIASTINULUI 996
T. Hon/at, A. Nicodin, M. Ţeţu
PATOLOGIA CHIRURGICALA A DIAFRAGMULUI 1024
R. Cotulbea, F. Ghelase

CHIRURGIA CARDIACA Şl A AORTEI TORACICE 1039


SCURT ISTORIC 1039
V. Căndea
NOŢIUNI DE ANATOMIA CORDULUI 1040
V. Cândea, A. Vasilescu
BOLILE CARDIACE CONGENITALE 1050
Defectul septal atrial 1050
V. Cândea
Defectul septal ventricular 1053
R. Vasile, S. Săndică
Tetralogia Fallot 1058
V. Cândea, R. Vasile, G. Tinică
Coarctaţia de aortă 1062
H. Moldavan, B. Rădulescu
CIRCULAŢIA EXTRACORPOREALA (CEC) SAU BYPASS-UL CARDIO-PULMONAR 1066
V. Cândea, E. Săndicâ
PROTECŢIA MIOCARDULUI iN TIMPUL OPERAŢIILOR CARDIO-VASCULARE SUB CEC 1071
V. Cândea, E. Săndică
BOLILE VALVULARE CÂŞTIGATE 1073
Leziunile valvei mitrale 1073
V. Cândea, D. Gherghiceanu, A. Vasilescu
Leziunile dobândite ale valvei aortice 1082
V. Cândea
Patologia dobândită a valvei tricuspide 1089
V. Cândea
ÎNLOCUITORI VALVULARI 1096
D. Gherghiceanu, B. Rădulescu
DISFUNCŢIILE PROTEZELOR VALVULARE CARDIACE 1098
V. Cândea, D. Gherghiceanu. A. Vasilescu
REVASCULARIZAREA MIOCARDICA CHIRURGICALA 1104
V. Cândea, R. Vasile, G. Tinică
TUMORILE CARDIACE 1115
V Cândea, A. Vasilescu
TRAUMATISMELE CORDULUI 1120
V. Cândea, A. Vasilescu

2 Tral.it de chirurgie, voi I 9


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

BOLILE PERICARDULUI 1128


D, Gherghiceanu, H. Moldovan, B. Rădulescu
ANEVRISMELE AORTEI TORACICE 1135
V Cândea, D. Gherghiceanu, H. Moldovan
DISECŢIA AORTEI 1141
V. Cândea. D. Gherghiceanu, H. Moldovan
LEZIUNILE VASELOR MARI (CENTRALE) .' 1148
V. Cândea, A. Vasilescu
TRANSPLANTUL CARDIAC 1153
V. Căndea
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A SÂNULUI 1163
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA SÂNULUI 1163
N. Mea
ANOMALII ALE SÂNULUI 1171
N. Jitea
TRAUMATISMELE SÂNULUI 1174
N Jitea
INFECŢII ACUTE Şl CRONICE ALE SÂNULUI 1176
N. Jitea
TUMORI BENIGNE ALE SÂNULUI 1179
N Jitea
STÂRI PRECANCEROASE ALE SÂNULUI 1185
N. Jitea
CANCERUL SÂNULUI 1187
/. Bălănescu, Al. Blidaru
RECONSTRUCŢIA SÂNULUI DUPÂ MAMECTOMIE 1207
FI. Isac. Ileana Boiangiu
PATOLOGIA CHIRURGICALA A GLANDELOR ENDOCRINE 1213
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A TIROIDEI 1213
Date de anatomie şi fiziologie 1213
F Ghelase. S.T.M. Ghelase
Bolile inflamatorii ale tiroidei 1215
F. Ghelase
Guşile 1219
F. Ghelase
Hiperliroidiile 1229
F. Ghelase
Cancerul tiroidian 1239
M.R Diaconescu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A GLANDELOR PARATIROIDE 1253
M.R. Diaconescu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A TIMUSULUI 1271
Timusul şi miastenia gravis 1271
Lidia Andriescu
Chisturile timice 1277
Lidia Andriescu
Tumorile timusului 1277
T. Horvat, A. Nicodin, M. Ţeţu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A GLANDELOR SUPRARENALE 1280
C Dragomirescu, M. Coculescu, C. Copăescu, S.B. Catrina, R. Munteanu

PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A PERETELUI ABDOMINAL 1303


HERNIILE ABDOMINALE 1304
M. Ciurea
EVENTRAŢIILE 1317
M. Ciurea
EVISCERAŢIILE 1320
M. Ciurea

PATOLOGIA CHIRURGICALA A ESOFAGULUI 1323


ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA ESOFAGULUI 1323
S. Oprescu, ş. Neagu
EXPLORAREA ESOFAGULUI 1328
S. Oprescu, C. Şavlovschi
TRAUMATISMELE EŞOFAGIENE 1333
S. Oprescu, C. Şavlovschi

10
CUPRINS

ACHALAZIA CARDIEI 1346


S. Oprescu, C. Şavlovschi
REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIAN 1351
Cristina Dăscălescu
ESOFAGITELE 1363
Z. Popovici
HERNIILE HIATALE 1381
S. Constantinoiu
PATOLOGIA TUMORALA A ESOFAGULUI 1391
S, Constantinoiu. I.N. Mateş
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A STOMACULUI Şl DUODENULUI 1415
STOMACUL 1415
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA STOMACULUI 1415
t. Vereanu, I. Brezean, H. Doran
DILATAŢIA ACUTĂ A STOMACULUI 1425
'. Vereanu, I. Brezean
GASTRITA ACUTĂ HEMORAGICĂ Şl EROZIVĂ 1427
/. Vereanu, H. Doran
GASTRITA DE REFLUX 1430
/. Vereanu, H. Doran
GASTRITA ACUTA FLEGMONOASĂ 1432
/. Vereanu, l. Brezean
BOALA MENETRIERE 1434
/. Vereanu, l. Brezean
DIVERTICULOZA GASTRICĂ 1436
/. Vereanu
VOLVULUSUL GASTRIC 1438
C. Radu, Tr. Pătraşcu
ULCERUL GASTRIC 1442
C. Radu, Tr. Pătraşcu
TUMORI GASTRICE 1455
N. Angelescu
CANCERUL DE BONT GASTRIC 1482
V. Constantinescu. l. Timaru
DUODENUL 1490
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA DUODENULUI 1490
C. Dimitriu
ULCERUL DUODENAL 1498
C. Radu, T. Pătraşcu
MEGADUODENULSECUNDAR 1516
N. Angelescu
DIVERTICULI DUODENALI 1518
N. Angelescu
STENOZELE DUODENALE SECUNDARE 1522
N Angelescu
TUMORI DUODENALE 1525
N. Angelescu
PATOLOGIA CHIRURGICALA A INTESTINULUI SUBŢIRE 1531
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA INTESTINULUI SUBŢIRE 1531
A. Cucu
BOALA DIVERTICULARĂ A INTESTINULUI 1538
A. Cucu
SOMACROHN A INTESTINULUI 1542
A. Cucu
ENTERITADE IRADIERE 1552
A. Cucu
SINDROMUL DE MALABSORBŢIE 1556
C. Pleşa
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL OBEZITĂŢII 1563
C. Pleşa
TUBERCULOZA INTESTINALĂ 1573
C. Pleşa
TUMORILE INTESTINULUI SUBŢIRE 1578
C. Pleşa
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

PATOLOGIA CHIRURGICALA A APENDICELUI 1593


A. Jecu

PATOLOGIA CHIRURGICALA A COLONULUI 1617


ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA COLONULUI 1617
FI. Popa
DIVERTICULOZACOLONICA 1623
FI. Popa
MEGADOLICOCOLONUL LA ADULT 1631
FI. Popa
COLITA PSEUDOMEMBRANOASA 1636
FI. Popa
COLITE PARAZITARE 1638
FI. Popa
COLOPATIA POSTIRADIERE 1641
FI. Popa
BOALA CROHN A COLONULUI 1643
FI. Popa
ENTEROCOLITA ACUTA NECROZANTA LA ADULT 1650
D. Mogoş, I. Vasile
TUMORI BENIGNE Şl MALIGNE ALE COLONULUI 1656
C. Copoloiu

PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A RECTULUI 1689


ANATOMIA Şl FJ2IOLOGIA RECTULUI 1689
[P.D. Ăndronescu]
PROLAPSUL RECTAL 1696
\P.D Ăndronescu
RECTOCOUTÂ ULCERO-HEMORAGICA 1702
FI. Popa
TUMORILE RECTALE BENIGNE Şl MALIGNE 1708
fP.O. Andronescu]
PATOLOGIE CHIRURGICALĂ ANO-PERINEALĂ 1729
ANATOMIE Şl FIZIOLOGIE 1729
V. Sârbu, T. lusuf
HEMOROIZII 1734
V. Sârfju, T. lusuf
FISURA ANALA 1743
V. Sârbu, T. lusuf
SUPURATIILE PERIANALE 1746
V. Sârbu, J. lusuf
INCONTINENŢA ANALA 1752
V. Sârbu, T. lusuf
TUMORILE BENIGNE Şl MALIGNE ALE ANUSULUI 1757
V. Sârbu, T. lusuf
PATOLOGIA CHIRURGICALA A MEZOURILOR Şl A MARELUI EPIPLOON 1765
GENERALITĂŢI 1765
A. Popovici
PATOLOGIA MEZOURILOR Şl MEZENTERULUI 1767
A. Popovici
PATOLOGIA EPIPLOANELOR 1777
A. Popovici
TUMORI BENIGNE SI MALIGNE ALE MEZOURILOR Şl EPIPLOANELOR 1787
A. Popovici
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A SPAŢIULUI RETROPERITONEAL 1799
ANATOMIE 1799
A. Popovici
AFECŢIUNI SUPURATIVE ACUTE 1802
A. Popovici
REVĂRSATE LICHIDIENE Şl GAZOASE 1806
A. Popovici
FIBROZA RETROPERITONEALĂ 1810
A. Popovici

12
CUPRINS

MALACOPLAKIA 1814
A. Popovici
TUMORI PRIMITIVE RETROPERITONEALE 1814
A. Popovici
PATOLOGIA CHIRURGICALA A FICATULUI 1827
ANATOMIE, FIZIOLOGIE 1827
O. Creţu, VI. Fluture
ABCESELE HEPATICE 1834
D. Ancuşa, VI. Fluture
CHISTUL HIDATIC HEPATIC 1840
N. Jitea
TUMORI HEPATICE BENIGNE Şl MALIGNE 1848
/. Popescu
HIPERTENSIUNEA PORTALA 1870
E. Brătucu
TRANSPLANTUL DE FICAT 1881
/. Popescu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE . 1899
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE 1899
D. Ulmeanu
EXPLORAREA CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE 1906
D. Straja
LITIAZA VEZICULARA 1914
E. Brătucu, D. Ungureanu
LITIAZA CAII BILIARE PRINCIPALE 1925
S. Duca
COLECISTITA ACUTA ALITIAZICA 1945
D. Straja
COLECISTOPATII CRONICE NELITIAZICE 1949
N. Angelescu. M. Angelescu
COLANGITA ACUTA 1961
£. Brătucu, D. Straja
COLANGITA SCLEROASĂ 1966
£ Brătucu
TUMORILE CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE 1970
/. Vereanu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A PANCREASULUI 1983
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA PANCREASULUI 1963
C. Dragomirescu, R. Vizeteu
PANCREATITAACUTA 1989
\P.D. Ăndronescu
PANCREATITA CRONICA 2008
\P.D. Andronescul
TUMORILE PANCREASULUI 2025
C. Dragomirescu, M. Liţescu, R. lorgulescu
ICTERUL MECANIC
S. Voiculescu, N. Angelescu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A SPLINEI 2055
G. Funariu
ABDOMENUL ACUT CHIRURGICAL 2092
TRAUMATISME 2093
M. Bărbulescu
PERITONITELE ACUTE 2116
V. Păunescu
HEMORAGII DIGESTIVE 2154
T. Burcos
OCLUZII INTESTINALE 2168
N. Angelescu

PATOLOGIE VASCULARA PERIFERICA 2HI5


PATOLOGIA SISTEMULUI ARTERIAL 2185
Anatomie, fiziologie 2186
A. Andercou

13
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Fiziologia sistemului arterial 2190


A. Andercou, Ioana Siska, O. Andercou
Traumatisme vasculare 2194
A. Andercou
Anevrismele arteriale 2199
A. Andercou
Fistule arterio-venoase 2202
A. Andercou
Ischemia acuta periferică 2204
A. Andercou
Arteriopatii cronice periferice obstructive 2209
Marina Păcescu
BOLILE VENOASE 2224
A. Jecu
Anatomia venelor membrelor inferioare 2225
Fiziologia circulaţiei venoase a membrelor inferioare 2227
Diagnosticul bolilor venoase 2227
Malformaţii venoase congenitale 2229
Boala varicoasă 2231
Boala tromboembolicâ 2236
Insuficienţa venoasă cronică 2242
PATOLOGIA SISTEMULUI LIMFATIC 2249
I.O. Rada
Anatomie 2249
Fiziologie 2250
Fiziopatologie 2251
Morfopatologie 2252
Clinica edemului limfatic 2254
Explorări paraclinice 2255
Afecţiunile inflamatorii ale structurilor limfatice 2259
Tumori benigne 2261
Tumorile maligne ale vaselor limfatice 2262

PATOLOGIA CHIRURGICALĂ ORTOPEDICĂ 2269


ANOMALII CONGENITALE ALE APARATULUI LOCOMOTOR 2269
N. Gorun
ENTORSE 2274
H. Vermeşan
LUXAŢII 2285
G. Panait
FRACTURI: GENERALITĂŢI 2301
D. Antonescu
'"RACTURILE MEMBRULUI TORACIC 2326
N. ^eorgescu
- ••<- >t DEPELVIS Şl ACETABULUM 2355
Fi. Pughel
FRACTURILE MEMBRULUI PELVIN 2365
D.L. Niculescu
TRAUMATISMELE COLOANEI VERTEBRALE 2385
M. Popescu
PATOLOGIA NETRAUMATICÂ A PICIORULUI 2399
D. Poenaru
INFECŢIILE OSULUI 2407
Al. Pop
TUBERCULOZA OSTEO-ARTICULARĂ 2414
T. lonescu, C. Dragosloveanu, N. Mihaitide
TUMORILE OSOASE 2423
D. Stănculescu

PATOLOGIA NEUROCHIRURGICALĂ 2439


INDRODUCERE 2439
Al. Constantinovici, A.V. Ciurea
INVESTIGAŢIILE PARACLINICE NEUROCHIRURGICALE 2440
Al. Constantinovici
HIPERTENSIUNEA INTRACRANIANĂ 2448
A.V. Ciurea

14
CUPRINS

TRAUMATISME CRANIO-CEREBRALE 2456


A.V. Ciurea
LEZIUNI TRAUMATICE ALE NERVILOR 2488
Al. Constantinovici
PROCESE EXPANSIVE INTRACRANIENE 2494
Tumorile intracraniene .-. 2494
A.V. Ciurea
Diagnosticul şi tratamentul tumorilor hipofizare 2519
Al. Constantinovici
Supuraţiile endocranîene neurochirurgicale 2524
A.V. Ciurea
LEZIUNI DEGENERATIVE SPINALE 2534
Al. Constantinovici
AFECŢIUNI CEREBRO-VASCULARE CU IMPLICAŢII NEUROCHIRURGICALE 2541
Al. Constantinovici
MALFORMAŢII CONGENITALE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Şl ALE ÎNVELIŞULUI OSOS 2563
A.V. Ciurea
HIDROCEFALIA 2582
Hidrocefalia sugarului şi copilului 2582
A.V. Ciurea
Hidrocefalia cu presiune normală 2591
A.V. Ciurea
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL EPILEPSIEI 2596
Al. Constantinovici
NEUROCHIRURGIA STEREOTAXICA 2601
Al. Constantinovici
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL DURERII 2604
Al. Constantinovici
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL TULBURĂRILOR DE TONUS Şl MIŞCARE 2611
Al. Constantinovici

PATOLOGIA CHIRURGICALĂ PEDIATRICĂ 2615


OMFALOCELUL 2615
P. Ţepeneu, Şt. Lazea
LAPAROSCHIZISUL 2624
P. Ţepeneu, M. Bănăţeanu
PATOLOGIA CANALULUI PERITONEO-VAGINAL LA COPIL 2628
T. Zamfir, R. Bălănescu
ATREZIADE ESOFAG 2637
P. Ţepeneu, C. Popoiu
FISTULA ESO-TRAHEALĂ IZOLATĂ 2645
P. Ţepeneu, C. Popoiu
REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIAN LA COPIL 2647
P. Ţepeneu, E. Boia
'STENOZA HIPERTROFICĂ CONGENITALĂ DE PILOR 2654
T. Zamfir
ATREZII Şl STENOZE DUODENALE NEO-NATALE 2659
C. Sabetay
ATREZII Şl STENOZE CONGENITALE ALE JEJUN-ILEONULUI 2668
c. Sabetay
BOALA MECONIALĂ A COPILULUI 2673
C. Sabetay
MALROTAŢIAŞI VOLVULUSUL INTESTINAL 2684
C. Sabetay
INVAGINAŢIA INTESTINALĂ LA COPIL 2689
T. Zamfir
DIVERTICOLULMECKELŞI PATOLOGIA OMFALOMEZENTERICĂ 2694
C. Sabetay
PARTICULARITĂŢI ALE APENDICITEI ACUTE, LA COPIL 2699
P. Ţepeneu, Şt. Lazea
ENTEROCOLITA ULCERO-NECROTICĂ LA COPIL 2706
C. Sabetay
MALFORMAŢII CONGENITALE ALE COLONULUI 2713
C. Sabetay

15
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

MEGACOLONUL 2717
T. Zamfir, P. Ţepeneu
MALFORMAŢII CONGENITALE ANO-RECTALE 2725
T. Zamfir
HIPOSPADIASUL 2732
M.A. Ardelean
EPISPADIASUL 2737
T. Zamfir, D. Vasile
FIMOZA-PARAFIMOZA 2741
M.A. Ardelean
VARICOCELUL LA COPIL 2745
M.A. Ardelean
CRIPTORHIDIA 2748
M.A. Ardelean
EXTROFIA DE VEZICA 2752
T. Zamfir
OSTEOMIELITA HEMATOGENA, LA COPIL 2758
7! Zamfir M. Jiunu
RATOLOGIA CHIRURGICALĂ UROLOGICĂ 2767
ANATOMIA Şl FIZIOLOGIA APARATULUI URINAR 2767
R Geavleîe
INSUFICIENŢA RENALA ACUTA POSTOPERATORIE 2781
/. Sinescu, G. GlOck, II. Angeiescu
TRAUMATISMELE APARATULUI URINAR 2811
R Geavlete
LITIAZA URINARĂ 2825
R. Conslaniiniu
TUMORILE UROTELIALE ÎNALTE 2840
/. Sinescu, G. Giiick
TUMORILE RENALE PARENCHIMATOASE LA ADULT SI COPIL 2850
/. Sinescu, G. Giiick
TUMORILE VEZICII URINARE 2885
/. Sinescu, G. Gluck, E. Angelescu
ADENOMUL DE PROSTATĂ 2905
/ Sinescu, M Mânu
CANCERUL DE PROSTATA 2919
/. Sinescu, M. Mânu
TRANSPLANTUL RENAL 2934
/ Sinescu, G. Gluck
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A APARATULUI GENITAL MASCULIN 2967
NOŢIUNI DE ANATOMIE Şl TRAUMATISMELE APARATULUI GENITAL MASCULIN 2967
/. loiart
ORHITELE 2974
V. Tode
EPIDIDIMITELE 2976
V. Tode
BOALA PEYRONIE 2980
V Tode
HIDROCELUL LA ADULT 2984
V. Tode
VARICOCELUL LA ADULT 2987
V. Tode
TUMORI TESTICULARE 2992
R. Constantiniu
TUMORI PENIENE 3004
N. Caiomfirescu
INTERSEXUALITATEA 3010
P. Geavlete
DISFUNCTII SEXUALE MASCULINE 3017
E. Angelescu
PATOLOGIA CHIRURGICALĂ GINECOLOGICĂ 3025
NOŢIUNI DE ANATOMIE Şl FIZIOLOGIE A APARATULUI GENITAL FEMININ 3025
G. Bănceanu, D Herghelegiu
ENDOMETRIOZA 3037
D. Pelinescu-Onciul

16
CUPRINS

TULBURĂRI DE STATICA PELVI-GENITALA 3042


O. Hudijă, Raluca Hera
PATOLOGIA BENIGNA Şl PREINVAZIVA A COLULUI UTERIN 3053
N. Poiană
FIBROMUL UTERIN 3061
P. Vârtej
CANCERUL DE COL OTERIN 3069
G. Bănceanu
CANCERUL DE CORP UTERIN 3079
D. Petinescu-Onciul
SARCOAMELE UTERINE 3085
D. Pelinescu-Onciul
TUMORI BENIGNE DE OVAR 3087
D. Hudiţă, Anne-Marie Dima
CANCERUL DE OVAR 3099
L Lazăr, G. Lazăr, D. Eniu
TUMORILE BORDERUNE ALE OVARULUI 3112
L Lazăr
ALTE TUMORI OVARIENE MALIGNE 3116
L. Lazăr
CANCERUL TUBAR 3122
V. Ancăr
CANCERUL DE VAGIN 3126
V. Ancăr
CANCERUL VULVAR 3132
V. Ancăr
SARCINA ECTOPICA 3142
P. Vârtej
CHIRURGIE PLASTICA Şl REPARATORIE 3153
GREFELE DE PIELE LIBERĂ 3153
FI. /sac, Al. V. Georgescu
CONSIDERAŢII GENERALE PRIVIND LAMBOURILE 3167
AL V. Georgescu, FI. Isac
ACOPERIREA DEGETELOR MÂINII CU AJUTORUL LAMBOURILOR 3192
FI. Isac
BOALA DUPUYTREN 3209
Al. V. Georgescu, FI. Isac
ESCARELE DE DECUBIT 3221
FI. Isac, Ai. V. Georgescu

INDEX 3235

3 - Tratat de chirurgie, voi. ! -| 7


Elemente de biologie celulară şi moleculară

L.M. POPESCU; M.E. HINESCU

1. Examenul clinic şi intervenţiile chirurgicale la scară ce- 2. Tendinţa reconstructivă: transplanturi şi implanturi
lulară Procedurile de transplantare
Introducere Drumul invers: dinspre culturile celulare spre conservarea
Microscopul optic sau „stetoscopul" citologilor: De la exa- organelor pentru transplant
menul necroptic la examenul clinic al celulelor Chirurgie reconstructivă la scară celulară. Ultima fron-
Microscopia electronică sau tehnici de „radiologie" celulară tieră: Organe obţinute in vitro
Laserii şi medicina moleculară: citometria in flux şi micro- De la grefa de organ la transplantul de celule
scopia confocală Terapia genică sau transplantul de gene
„Patch-clamp" sau cum să faci „EKG" unei singure celule Clonarea: până la urmă un simplu transplant de nucleu
Analizele de laborator, la scară celulară: metodele histoenzi- efectuat când şi cum trebuie?
mologice şi imunohistochimice 3. Cancerul sau scurta viaţă a celulelor nemuritoare
Tendinţe în cercetarea în domeniul biologiei celulare şi Cum arată cancerul in „cealaltă sală de operaţie"
moleculare Terapia adjuvantă: Radioterapia şi chimioterapia sau „viaţă
Către anatomia celulară şi moleculară: gene, cromozomi, prin moarte celulară"
organite, membrane şi citoschelet 4. Perspective: „Proiectul Genomului Uman" - implicaţii
Raporturile cu mediul: celulele şi matricea extracelulară pentru chirurgia secolului XXI
Semnele morţii celulare: apoptoză şi necroză Chirurgia prenatală sau Către un nou tip de chirurgie?
Manipularea comunicării intercelulare 5. Elementele comune pentru cele două „tipuri de chirurgie"
instrumentarul şi sălile de operaţie în chirurgia moleculară: Dependenţa de tehnologie
un inventar sumar al tehnologiilor moleculare Problemele de etică
Proteomul şi proteomica 6. în loc de concluzii
Instrumente de studiu al acizilor nucleici 7. Bibliografie

1. EXAMENUL CLINIC Şl INTERVENŢIILE dactate însă într-un limbaj tot mai puţin accesibil
CHIRURGICALE LA SCARĂ CELULARĂ celor din afara domeniului (căruia i se adaugă moda
abrevierilor). Fără a-şi propune să fie o versiune
Introducere prescurtată a unui tratat de biologie celulară sau
moleculară, acest capitol încearcă să fie un fel de
Chirurgia reprezintă astăzi un teritoriu al medi- mozaic (incomplet), sau o colecţie de scurte note
cinei clinice ale cărui obiective şi instrumente se referitoare la tehnici, instrumente, terminologii, di-
află într-o continuă redefinire. recţii de cercetare ale acestei discipline, care, direct
Un capitol (chiar sumar) de biologie celulară şi sau indirect, ar putea modifica procedurile de dia-
moleculară într-un tratat de chirurgie poate părea gnostic sau terapeutice specifice chirurgiei.
insolit. El se justifică însă dacă se ia în conside-
rare impactul cu care instrumentele şi tehnologiile
proprii biologiei celulare şi moleculare au modificat Microscopul optic sau „stetoscopul" citologilor:
modul în care se practică astăzi chirurgia. Cu atât de la examenul necroptic la examenul clinic al
mai mult, cu cât boom-u\ biologiei moleculare este celulelor
departe de a se fi epuizat, trecerea în revistă a
câtorva dintre cele mai productive instrumente ale Emblemă a instrumentarului de laborator (sau a
acestei discipline ne va permite, poate, să între- cercetării, în general) microscopul optic (şi va-
zărim chipul chirurgiei la începutul de mileniu III. în riantele sale) sunt pe cale să se transforme radical.
plus, un astfel de capitol îşi propune să facă mai Dacă mult timp tehnicile de microscopie optică au
facilă, pentru chirurg, lectura articolelor cu posibil fost simple instrumente pentru anatomie microsco-
impact major asupra disciplinelor chirurgicale, re- pică, altfel spus dacă mult timp ceea ce se putea

6 - Tratat de chirurgie, voi- l 41


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

obţine era mai degrabă examen necroptic al celu- acces la un microscop electronic şi la expertiza
lelor, în ultimii ani sunt tot mai multe semne că tehnică a celor ce lucrează în astfel de centre (84).
microscopia în general, ca urmare a progresului Pe de altă parte, s-a observat că un număr mare
tehnologic a devenit o metodă de lucru pentru fi- de leziuni pot fi diagnosticate corect la puteri de
ziologia celulară. Microscopul de fluorescentă repre- mărire relativ mici, în condiţii în care prelucrarea
zintă o variantă de microscopie optică ce permite ţesutului (etapa de fixare şi procesare a ţesutului)
vizualizarea şi cuantificarea în timp şi spaţiu a ma- nu sunt la fel de importante, cum sunt atunci când
terialului fluorescent în celulele examinate. Ce este preparatul este examinat la puteri de mărire foarte
fluorescenta? Ea reprezintă proprietatea unor atomi mari. Nu în ultimul rând, a devenit evident că re-
şi molecule de a absorbi lumină cu o anumită lun- procesarea fragmentelor de ţesut incluse iniţial în
gime de undă şi, după un anumit interval, denumit parafină poate duce la obţinerea unor secţiuni cu
timp de fluorescentă, de a re-emite lumină (radiaţie valoare acceptabilă pentru diagnostic.
electromagnetică), la o lungime de undă mai mare Astfel, microscopia electronică poate fi decisivă
(41). pentru conduita clinicianului în următoarele condiţii:
Fluorescenta este în mod obişnuit rezultatul ab- - interpretarea biopsiilor renale şi hepatice;
sorbţiei individuale a energiei (unui singur) foton de - diagnosticul unor tipuri histologice variate de
către o moleculă fluorescentă, urmată de remisia tumori;
unei părţi din energie sub formă de lumină. Fluo- - diagnosticul unor erori înnăscute de metabolism;
roforul poate suporta acest proces de multe ori (un - evidenţierea unor particule infecţioase (virale
exemplu este molecula de fluorescein-izotiocianat, sau de altă natură);
FITC, care suportă acest proces de 30 000 ori, - precizarea diagnosticului unor leziuni dermato-
înainte de a-şi pierde proprietăţile) (41). Un alt tip logice;
de fluorescentă îl reprezintă absorbţia a doi sau trei - diagnosticul unor afecţiuni musculare schele-
fotoni. Pentru acest tip de fluorescentă este ne- tale;
cesar ca intervalul de timp ce separă doi fotoni - diagnosticul unor neuropatii periferice.
ce ajung la aceeaşi moleculă substrat să fie de în ultimul timp se fac încercări numeroase de a
18
10 s (24). obţine instrumentele cu ajutorul cărora să se reali-
Cel mai recent progres major în acest domeniu îl zeze o cât mai bună corelaţie între microscopia de
reprezintă construirea unui tip de microscop în care fluorescentă (sau optică) şi microscopia electronică
pentru formarea imaginii se utilizează, în locul altei (71).
surse de iluminare, un fascicul capabil să emită un
puls format din trei fotoni. Astfel, fluorescenta spon-
tană (autofluorescenţa) a unor compuşi intracelulari Laserii şi medicina moleculară: citometria în flux
poate fi amplificată, astfel încât, atunci când se şi microscopia confocală
utilizează în plus şi markeri de culori diferite pentru
anumite molecule, acest tip de microscop permite Tehnologiile existente de „radiografiere" a celule-
vizualizarea a până la 5 tipuri de molecule diferite lor sunt permanent îmbunătăţite şi sunt pe cale de
simultan. apariţie noi tehnologii. Astfel, numeroase categorii
de coloranţi fluorescenţi sunt utilizate pentru a vi-
zualiza structuri microscopice in situ, fără a modi-
Microscopia electronică sau tehnici de fica biochimia sau fiziologia celulei. O parte dintre
„radiologie" celulară aceşti coloranţi pot însă interfera cu procese bio-
chimice celulare sau pot avea consecinţe toxice
Microscopia electronică a împlinit deja o jumătate pentru celule. O altă limitare a acestui tip de tehno-
de secol. Costurile ridicate ale echipamentelor ne- logie este dată de atenuarea rapidă a proprietăţilor
cesare (microscop electronic, ultramicrotom, acce- de fluorescentă ale compuşilor utilizaţi.
sorii) au făcut ca această tehnică să rămână doar O tehnică nouă, denumită CARS (acronim de la
în laboratoarele de cercetare. Astăzi însă se re- Coherent Anti-stokes Raman Scatering) utilizează
marcă tendinţa de a integra diagnosticul ultrastruc- două fascicule laser ce baleiază asupra unei celule,
ţural între criteriile de diagnostic anatomo-patologic. cu frecvenţe ce diferă cu exact frecvenţa la care
Acest fapt are mai multe explicaţii. vibrează o legătură chimică particulară din celulă.
Pe de-o parte, consensul tot mai larg între anatomo- Fotonii din cele două lasere se „amestecă", excită
patologi asupra valorii examenului ultrastructural, pe legătura chimică să vibreze şi să emită un semnal
de altă parte, creşterea numărului de centre ce au propriu, la o frecvenţă diferită de a celor două la-

42
Elemente de biologie celulară şi moleculară

sere. în principiu, întrucât laserele pot fi focalizate poietice. Citometria permite selecţia exclusivă a ce-
să acţioneze asupra unei porţiuni restrânse din ce- lulelor ce poartă setul de antigene corespunzătoare
lulă, se poate crea o „hartă chimică" a celulei studiate. celulelor stern sănătoase.
Mitocondriile şi membranele celulare, bogate în le- Ce înseamnă microscopie de fon\ă atomică?
gături hidrogen-carbon pot fi vizualizate (ca dis- Puterea de rezoluţie a microscopiei optice clasice
tribuţie) în celulă. Foarte la început, acest tip de este limitată de lungimea de undă a luminii vizibile.
tehnologie are ca principal dezavantaj durata nece- De aceea, microscopia de forţă atomică utilizează
sară pentru obţinerea unei imagini (3). un alt principiu. Instrumentul măsoară topografia de
Care sunt avantajele unui microscop confocal? suprafaţă a probei de examinat, iar informaţiile sunt
Microscopul confocal a fost comparat, la scara colectate cu o sondă de suprafaţă (asemănătoare
celulelor, cu computerul-tomograf, la scara organis- unui ac foarte subţire) (în Ib. engleză cantilever).
mului. Acest microscop creează secţiuni optice cu Adeseori este evocată asemănarea cu un pick-up.
o grosime de circa 0,5 mm. Principalul avantaj îl Vârful acestui „ac" (fabricat de obicei dintr-o sare
reprezintă obţinerea unor imagini în care informaţia siliconică), baleiază pe suprafaţa probei. Interacţiu-
situată în afara planului de focalizare este eliminată. nile dintre ac şi proba examinată sunt de ordinul a
Astfel, se minimalizează suprapunerea unor detalii, 1 nN şi atribuite forţelor van der Waals (forţele
iar imaginile obţinute sunt de o claritate ieşită din atomice sunt şi cele ce au inspirat denumirea aces-
comun. Eliminarea informaţiei aflate în afara planu- tui tip de microscopie). Ele sunt măsurate cu aju-
lui de focalizare prin iluminare într-un singur punct torul deflecţiei pe care deplasarea acului o deter-
este combinată cu posibilitatea de a colecta infor- mină asupra unui fascicul laser ce este proiectat pe
maţiile de pe o suprafaţă şi de a o stoca (95). faţa sa externă. Un sistem de feed-back contro-
Ulterior, imaginile pot fi prelucrate cu ajutorul unui lează distanţa dintre proba examinată şi ac, menţi-
computer, suprapuse şi un software de reconstruc- nând-o constantă (89). Acest tip de microscopie
ţie permite conversia datelor în imagini cvasi-tri- oferă informaţii asupra suprafeţelor ADN-ului, ale
dimensionale (54). Una dintre aplicaţiile majore o cromozomilor, ale fibrilelor de colagen, permite exa-
reprezintă monitorizarea oscilaţiilor ionilor de calciu,
menul membranelor plasmatice in vivo, al porilor
unul dintre mesagerii de ordinul II consacraţi, în
învelişului nuclear, al unor secţiuni ale celulelor sau
cele mai diferite tipuri de celule, in vivo (80).
ţesuturilor, fără o includere prealabila (64, 82, 89).
Care sunt aplicaţiile (din punctul de vedere al
chirurgului) ale citometriei în flux?
Citometria în flux este o tehnică pentru măsu- „Patch-clamp" sau cum să faci „ECG" unei
rarea rapidă, efectuată asupra particulelor sau celu- singure celule
lelor, aflate în suspensie, şi trecute, una câte una,
prin dreptul unei sistem de detecţie, tn forma sa înregistrarea curenţilor ionici ce traversează ca-
cea mai simplă un aparat de citometrie în flux este nalele ionice membranare poate aduce informaţii
o combinaţie a unui sistem fluidic de furnizare a importante asupra unor procese celulare controlate
probelor, un spectrofluorimetru şi un fotometru de de variaţii ale potenţialului electric membranar (2,
dispersie a luminii. în camera de măsurare celulele 62, 70, 73, 83).
sunt aduse, una câte una unui fascicul laser ce Această tehnică reprezintă un caz particular al
stimulează emisia şi dispersia luminii. unei alte tehnici utilizate în electrofiziologie, tehnica
Aplicaţiile pentru diagnosticul clinic ale citometriei potenţialului impus (voltage clamp). Potenţialul de
în flux sunt foarte numeroase: de la „simpla" imuno- membrană al unei singure celule este menţinut con-
fenotipare, utilizată pentru testele de histocompa- stant, în timp ce se măsoară curentul ce străbate
tibilitate, sau pentru diagnosticul clinic de laborator membrana (10, 26). Trebuie menţionat faptul că, din
în oncologia hematologică, la (foarte diverse) apli- punct de vedere practic, este important să se de-
caţii în diagnosticul oncologic (5). O altă aplicaţie termine conductanţa membranară, întrucât aceasta,
importantă o reprezintă capacitatea unor tipuri de şi nu curentul membranar, este proporţională cu
aparate de a efectua şi sortarea celulelor (purtă- activitatea canalelor ionice. Se măsoară însă cu-
toare ale unor seturi de antigene). Astfel se pot rentul membranar, întrucât nu există o altă cale de
obţine populaţii celulare (semnificative sub aspect a cuantifica direct conductanţa membranei (32, 52).
numeric) de interes terapeutic (de exemplu celule Menţinerea unui potenţial de membrană constant
stern). O astfel de tehnologie permite, spre exem- (sau, cel puţin, cu revenire la valorile iniţiale, după
plu, varianta de autotransplant medular, la pacienţi orice oscilaţie de la acestea) creează condiţiile de
cu forme diverse de neoplazii ale ţesuturilor hemato- a realiza o proporţionalitate lineară între curent şi

43
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

conductanţa examinată. Sunt studiate selectivitatea apărut astfel concepte noi, ca, de exemplu, cel al
(48), diversitatea aceleiaşi familii de canale ionice canalelor ionice operate mecanic (38, 58).
(50), sau mecanismele de modulare a activităţii S-au făcut încercări de a integra într-un tablou
tipului de canal ionic examinat (7, 38, 58). Se poate unitar datele obţinute în cele mai variate tipuri de
astăzi vorbi de înregistrarea activităţii pacemaker la experimente de patch-clamp, la nivelul unui singur
scara unei singure celule (11, 12, 74) sau se pot tip de ţesut (12, 74). S-au încercat primele teore-
realiza studii prin exprimarea unui tip de proteină cu tizări asupra selectivităţii canalelor ionice (Imoto)
rol de canal ionic într-un sistem de expresie hetero- sau asupra diversităţii lor (16, 22, 37, 79), asupra
log. (Aceasta semnifică exprimarea, cu ajutorul unor cineticii de deschidere (sau oscilaţie) a variatelor
tehnici de inginerie genetică, a unui tip de canal tipuri de canale ionice operate de voltaj sau modu-
ionic într-un tip de celulă în care acesta nu există late de nucleotizi ciclici (7), asupra mecanismelor
în mod natural) (56). de intervenţie farmacologică asupra unora dintre
Se pot adapta mai multe configuraţii de lucru aceste canale. Participarea unor defecte genetice la
tehnicii patch-clamp: generarea unor disfuncţii ale unor tipuri de canale
• configuraţia „celulă ataşată" (cell-attached) care ionice a fost studiată şi urmată de încercări de a
permite înregistrarea unor curenţi unitari care tra- aplica, în scop medical, metode de terapie genică,
versează fragmentul izolat sub pipetă; cu scopul de a corecta aceste disfuncţii (1).
• configuraţia „celulă în întregime" (whole celf)
oferă posibilitatea de a face experienţe de potenţial
impus asupra unei celule individuale; Analizele de laborator, la scară celulară:
• configuraţia „interiorul spre exterior" (inside-out) metodele histoenzimologice şi
obţinută prin excizia unui fragment de membrană, Imunohistochimice
de o manieră ce face ca faţa sa internă să se afle
scăldată în mediul de perfuzie; această configuraţie Tehnicile de histochimie permit identificarea unor
este obţinută pornind de la configuraţia „celulă grupări chimice din componenţa structurilor tisulare.
ataşată" (cell-attached); Afinitatea unor coloranţi pentru anumite grupări stă
• configuraţia „exteriorul spre exterior" (outside- la baza tehnicilor de histochimie.
out), obţinută pornind de la configuraţia „celulă ata- Componente vitale ale sistemelor biologice, enzi-
şată" permite studierea unui fragment de membrană mele se găsesc în celule fie libere, solubile în cito-
a cărei faţă externă se află scăldată de mediul de plasmă (lizoenzime) sau ataşate de componente ce-
perfuzie. lulare specifice (desmoenzime) (4). Pentru enzime
în 1992, la împlinirea a 10 ani de cercetări cu au fost observate patru tipuri de modificări histochi-
tehnica patch-clamp, Petersen remarca faptul că mice ce pot fi obiectivate:
introducerea acestei metode a reprezentat o adevă-
- captura simultană (cuplare, conversie şi che-
rată revoluţie în electrofiziologie, devenind, în sur-
prinzător de scurt timp, practic unica tehnică pentru lare);
investigarea proprietăţilor electrice ale membranei - cuplarea postincubare (conversie şi chelare);
celulare (70). Aceasta a permis pentru prima dată - auţocolorarea unui substrat (modificare de solu-
înregistrarea unor curenţi ionici membranari la ni- bilitate);
velul unui singur canal ionic, în condiţii în care atât - rearanjări intramoleculare (4).
gradientele ionice cât şi voltajul transmembranar Pentru enzime, aplicaţiile în laboratoarele de
erau menţinute sub control. histopatologie ce deservesc servicii de chirurgie
în paralel cu apariţia unor echipamente tot mai includ:
performante de înregistrare, noile tehnici de biologie - biopsiile musculare (cu precizarea numărului,
moleculară şi-au găsit rapid aplicare în studiile de mărimii şi tipurilor de fibre);
electrofiziologie. Aplicarea acestei metode a permis - diagnosticul histopatologie al modificărilor ner-
progrese remarcabile în înţelegerea unor mecanisme voase şi ganglionare în boala Hirschprung (seg-
fiziopatologice şi a unor aspecte de farmacodina- mente aganglionare, ca exemplu);
mie. Diversitatea canalelor ionice a fost relevată de - evidenţierea unor modificări la nivelul celulelor
studiile efectuate în cele mai variate tipuri de ţesu- albe sau mastocitelor (85).
turi, inclusiv, în ţesuturi neexcitabile (50). Proprietă- Cele mai multe dintre determinările pentru enzime
ţile canalelor ionice au fost examinate, sub aspect se efectuează pe secţiuni îngheţate, pentru a evita
farmacologic, dar şi sub aspectul tipului de transfer alterarea componentelor în cursul fixării şi al pro-
al informaţiei, la scara unei singure celule (11). Au cesării ţesutului (85).

44
Elemente de biologie celulară şi moleculara

Imunocitochimia reprezintă o tehnică pentru iden- acest nivel conceptele sunt într-o permanentă rede-
tificarea unor constituenţi celulari şi/sau tisulari prin finire şi nuanţare. Se vorbeşte tot mai mult despre
intermediul interacţiunilor de tip antigen/anticorp. ansambluri distincte supramoleculare („maşinării nu-
Locurile de legare sunt obiectivate ca urmare a cleare"), ce sunt menţinute în anumite domenii
marcării prealabile a anticorpilor sau prin utilizarea specifice ale nucleului (Hurt). Aceste complexe par-
unor metode de marcare secundară. Procesarea ticipă la reacţii biochimice complexe, cu numeroase
ţesuturilor poate duce la mascarea sau distrugerea etape intermediare, cu numeroşi produşi intermediari
unor situsuri antigenice. Aceste situsuri antigenice de reacţie şi numeroase mecanisme de reglare.
se pot „recupera" prin protocoale ce utilizează fie Se încearcă descrierea în detaliu a structurilor
tratamente cu enzime proteolitice, tratamente cu stabile şi a celor dinamice ale nucleului, a mecanis-
microunde sau expunerea ţesutului la presiune melor de separare a ADN-ului, a celor de organizare
înaltă (60). adecvată a genelor (91). Activarea şi represia ge-
nelor sunt examinate din perspectiva proceselor de
Tehnicile de imunohistochimie impun respectarea remodelare (realizate de complexe proteice) ale cro-
unor condiţii speciale, legate de: matinei.
- prezervarea antigenelor; Un interes major se manifestă pentru înţelegerea
- blocarea enzimelor endogene; mecanismelor de transport la nivelul învelişului nu-
- prevenirea unei colorării de fond (ce poate clear (dinspre şi înspre citoplasmă) (68).
masca antigenele de evidenţiat); înţelegerea acestor aspecte se leagă şi de pre-
- realizarea unor eşantioane de control (pozitive, cizarea structurii porilor nucleari. S-au elaborat pri-
negative şi de absorbţie). mele ipoteze referitoare la etapele parcurse în asam-
Tipurile de patologie pentru al căror diagnostic blarea acestor dispozitive deosebit de complexe.
sunt utile tehnicile de imunohistochimie sunt foarte Evidenţierea asemănărilor şi deosebirilor acestor
variate. Pentru unele dintre acestea au fost eva- detalii de organizare la diferite specii permit analize
luate complexe scheme de abordare diagnostică. comparative şi unele predicţii legate de momente
Uneori se parcurge un întreg algoritm pentru se- ipotetice ale evoluţiei.
lecţia anticorpilor ce urmează a fi folosiţi pentru a La nivelul membranelor celulare sunt examinate
caracteriza din punct de vedere antigenic un anume atent microdomenii ce par a participa la sortarea
tip de ţesut. Astfel de algoritmi se utilizează în polarizată a unor proteine membranare epiteliale,
diagnosticul neoplaziilor nediferenţiate, în clasifica- cât şi la semnalizarea transmembranară. Sub as-
rea unor carcinoame sau limfoame sau în imuno- pect structural se conturează un nou concept re-
histologia biopsiilor renale (28). feritor la asamblarea funcţională a unor complexe,
coordonată de domenii de legare modulară a pro-
teinelor. Se examinează de asemenea care sunt
mecanismele ce stau la baza formării veziculelor
Tendinţe în cercetarea în domeniul biologiei plasmalemale cât şi cele ale modului prin care dife-
celulare şi moleculare rite compartimente delimitate de membrane fuzio-
nează în diferite momente funcţionale.
Fără a intra în substanţa unor capitole devenite
„clasice" în tratatele de biologie celulară şi mole- Etapele parcurse în procesarea proteinelor la
nivelul aparatului Golgi sunt cunoscute din ce în ce
culară, scopul acestei secţiuni este de a evidenţia
mai detaliat şi s-au imaginat câteva modele de
potenţialele implicaţii terapeutice ale progreselor în
patologie experimentală ce vor permite disecţia pro-
înţelegerea unor procese celulare. De aceea, acesta ceselor de trafic, localizare şi remodelare a pro-
secţiune este mai degrabă o trecere în revistă su- teinelor.
mară a tendinţelor şi a teritoriilor cu ritmul cel mai
înalt de progres în cercetarea în domeniul biologiei în ceea ce priveşte mecanismele de adeziune
celulară s-a deschis calea înţelegerii unor etape ce
celulare şi moleculare.
duc la gruparea sau agregarea diferitelor tipuri de
receptori de adeziune intercelulară. Toate acestea
Către anatomia celulară şi moleculară: au un impact major asupra înţelegerii morfogenezei
gene, cromozomi, organite, membrane şi citoschelet tisulare şi, în mod particular a celei vasculare.
Se remarcă, de asemenea tendinţa de a aborda
Metode structurale tot mai sofisticate sunt utili- aspecte până de curând complet ignorate, cum ar
zate pentru evaluarea elementelor componente ale fi aspecte legate de generarea asimetriilor celulare
nucleului şi a interrelaţiilor lor funcţionale. Şi la şi funcţionale în stadii incipiente ale dezvoltării ori

45
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

cascadele biochimice ce definesc ceasurile biolo- vital, celulele infectate viral, celulele în exces pentru
gice. un anumit moment al dezvoltării, sau celulele ce au
Din ce în ce mai mult, aspectele structurale sunt suferit mutaţii majore se autoelimină, fără iniţierea
abordate din perspectiva funcţională. unui răspuns inflamator. Păstrarea integrităţii membra-
nei celulare, până în stadii avansate ale modifică-
rilor celulare ce se petrec în cursul apoptozei, face
Raporturile cu mediul: celulele şi matricea posibil ca aceste celule să dispară individual (21).
extracelulară
Un element cheie ce poate funcţiona ca un „co-
mutator" către o modalitate sau alta de moarte ce-
Citoscheletul este tot mai mult examinat sub as-
lulară pare a fi concentraţia intracelulară a ATP-ului.
pect funcţional iar implicarea sa este tot evidentă în:
Suprimarea brutală a sintezei mitocondriale de ATP
- transportul organitelor celulare; duce la necroză, în timp ce apoptoză este un pro-
- poziţionarea celulelor în cursul dezvoltării; ces ce se derulează cu consum de energie (76).
- apariţia (pentru unele celule) a polarităţii (morfo-
In cursul unor stări patologice, cele două tipuri
logice şi funcţionale);
de moarte celulară se pot derula concomitent, fie-
- procesele de mitoză;
care participând, într-o proporţie mai mare sau mai
- procesele de secreţie; mică la determinarea leziunilor tisulare definitive, in
- formarea diferitelor tipuri de prelungiri celulare şi stadiile finale ale unor astfel de procese, datorită
- menţinerea integrităţii celulare (27). cineticii de dispariţie a indicatorilor morţii celulare
Procesarea şi traficul intracelular al mebranelor prin apoptoză, se poate face o unificare a aspec-
(mai general, al proteinelor şi lipidelor) la nivelul tului leziunilor morfologice, ţesutul purtând exclusiv
aparatului Golgi impune asocierea acestui complex trăsăturile necrozei tisulare. De aceea, o evaluare
cu elemente ale citoscheletului, iar menţinerea pozi- corectă presupune cunoaşterea perioadei precise de
ţiei spaţiale celulare este reglată prin interacţiuni ce timp în care persistă semnele vizibile histologic,
abia în prezent încep a fi descifrate (55). caracteristice apoptozei.
Examinarea modificărilor unor structuri speciali-
zate (aşa cum sunt, spre exemplu, elementele cito- Analiza mecanismelor declanşatoare şi a conse-
scheletului axonal) au dus la descoperirea unor me- cinţelor diferitelor modalităţi prin care celule ale
canisme de transport a componentelor citosche- unor variate ţesuturi pot muri, separat sau conco-
letale, la mare distanţă de locul sintezei (63). mitent, în cursul diferitelor momente ale evoluţiei,
în condiţii normale sau în condiţii de boală, presu-
„Personalitatea" dinamică a filamentelor interme- pune o abordare complexă. De aceea, în aceste
diare, şi a proteinelor cu care acestea se asociază, rânduri ne vom limita la simpla trece în revistă a
participă la structurarea tridimensională a citoplas- problemelor pe care le-ar putea rezolva (sau doar
mei. Astfel, apare o clasă de proteine (cele asociate explica) înţelegerea mai profundă a unui proces de
proteinelor intermediare) drept candidat potenţial la care, adeseori, viaţa depinde: moartea celulară.
implicarea în patologie (44).
Recent s-au adus dovezi experimentale referi-
Structură dinamică, citoscheletul este continuu
toare la participarea morţii celulare prin apoptoză la
reorganizat şi remodelat. Mecanismele ce contro-
definitivarea gradului de extensie a unor leziuni,
lează acest proces sunt complexe. O parte dintre
provocate de condiţii patologice, aşa cum se în-
circuitele de control sunt pe cale de a fi descifrate
tâmplă în ischemie şi reperfuzie. întrebările ce sunt
(aşa cum se întâmplă cu participarea familiei Rho
puse în prezent sunt următoarele:
de proteine G mici) (86).
• Va putea fi limitată selectiv (cu instrumente
Unele elemente componente ale citoscheletului
farmacologice) apoptoză derulată concomitent cu
reprezintă ţinte dinamice pentru chimioterapia anti-
necroza în organele în care se instalează leziuni în
neoplazică (49).
cursul unui infarct?
• Există elemente comune ale mecanismelor de
Semnele morţii celulare: apoptoză şi necroză instalare a leziunilor în sindroamele de ischemie -
reperfuzie miocardică, cerebrală, renală, sau cu altă
Elementul general acceptat ca definitoriu pentru localizare?
caracterizarea apoptozei îl reprezintă participarea • Este provocată moartea subită (cel puţin uneori)
activă a celulelor la propria distrucţie. Termeni ca de declanşarea apoptozei selectiv la nivelul celule-
„sinucidere celulară", sau „moarte dinspre interior", lor sistemului excito-conducător cardiac? Dacă da, care
sau „moarte celulară în tăcere" sunt frecvent utilizaţi sunt factorii declanşatori şi cum se realizează selec-
în literatură. Celulele aflate la capătul ciclului lor ţia celulelor unei singure populaţii? Accidentele anes-

46
Elemente de biologie celulara şi moleculara

tezice sau alte accidente survenite în sala de ope- - acumulări referitoare la identitatea componen-
raţie au printre mecanismele ce le generează şi altfel telor cascadelor de semnalizare intra şi intercelu-
de tulburări ale proceselor morţii celulare programate? lare;
• Care este importanţa relativă ce trebuie atribuită - acumulări legate de organizarea şi mecanis-
morţii celulare programate declanşate accidental în mele de control ale transferului de informaţie;
patogenia diferitelor insuficienţe organice? - explorarea mecanismelor de comunicare în ti-
• Există un răspuns pentru frecvenţa redusă a puri celulare foarte specializate.
patologiei tumorale în anumite tipuri tisulare şi „uşu- Astfel a apărut o literatură abundentă referitoare
rinţa" cu care celulele acestor ţesuturi îşi iniţiază la mecanismele de semnalizare în angiogeneză,
programul de autodistrucţie? limfangiogeneză, adipogeneză, dezvoltarea SNC,
• Participă (şi cu ce semnificaţie) apoptoza celu- celulele senzoriale clasice sau celulele cu rol de
lelor endoteliale şi a celulelor musculare netede şi senzor metabolic (30, 53, 90).
conjunctive la progresia leziunilor aterosclerotice? Detaliile acumulate referitor la superfamilia mole-
Există boli congenitale în care defectul primar culelor de adeziune (în figura 1 este prezentată o
este provocat de alterarea programelor de moarte încercare de clasificare a acestei superfamilii) au
celulară programată? deschis o nouă etapă de abordare a modalităţilor de
comunicare a celulelor cu mediul lor înconjurător.
Molecule precum integrinele au fost considerate
Manipularea comunicării intercelulare mult timp drept simple structuri cu rol în procesele
de adeziune celulară. în ultimul timp a devenit evi-
Progresele în domeniul comunicării intercelulare dent că ele pot transmite dinspre matricea extra-
şi al comunicării cu matricea extracelulară par a se celulară informaţii complexe. Aceste informaţii pot
derula în câteva direcţii majore: modifica aspecte legate de motilitatea celulară, di-

( Imunoglobuline )

Alte tipuri )

(Cd44)

I |

<"selectine> (Selectina |)

•(Şelectina P)

(Selectina L)

Fig. 1 - Reprezentarea schematică a principalelor familii de molecule de adeziune caracterizate până în prezent. în schemă sunt
prezentate numai câteva dintre moleculele cele mai reprezentative din fiecare superfamilie. Astfel, pentru integrine, împărţirea în
subfamilii s-a făcut pornind de la structura subunităţilor b din compunerea moleculelor. Integrinele sunt heţerodimeri, adică au în
compunere o subunitate a si una b. Sunt cunoscute până în prezent cel puţin 8 subunităţi b şi 15 subunităţi a. Denumirile moleculelor
înrudite de selectine provin de la prima literă a numelui tipului celular in care ele se găsesc : L(eucocite), P(lachete) sau E(ndoteliu).
Acelaşi tip de denumire s-a utilizat şi pentru cadherine: A/(euronal), P(lacentă), E(piteliu). Abrevieri: I-CAM = „Intercellular Adhesion
Molecule", VCAM = „Vascular Cellular Adhesion Molecule", PECAM = „Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule", LFA = „Leukocyte
Function Associated (molecule)"

47
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

viziune, diferenţiere sau moartea celulară progra- proteine al genomului. La puţin timp a prins contur
mată. Alterările acestor mecanisme pot avea con- conceptul de „proteomica". Aceasta reprezintă în
secinţe severe pentru morfogeneza tisulară cât şi esenţă disciplina care are ca obiect de studiu pro-
pentru biologia celulelor neoplazice (45). Mecanis- prietăţile proteinelor (nivelul expresiei, modificările
mele de control ale proceselor de comunicare sunt post-traducere, interacţiunile). Scopul este ca în
pe cale să devină mai cuprinzătoare. Semnalele urma studiilor efectuate pe scară largă să se obţină
biochimice sunt percepute în prezent doar ca ele- un tablou global, integrat al unor procese patologice,
mente componente ale unui set mai amplu de in- al unor procese celulare şi al proprietăţilor reţelelor
strumente cu ajutorul cărora se realizează trans- de proteine implicate.
ferul de informaţie in vivo. Mecanismele de semna- Cele două direcţii de dezvoltare pentru proteo-
lizare includ în plus semnale de natură electrică, me- mica sunt:
canică sau complexe, mecano-elecţro-chimice (15). - crearea unor hărţi cantitative ale expresiei pro-
Răspunsurile celulare la apariţia unor leziuni ale teinelor din extracte celulare sau tisulare;
ADN-ului, de la modificarea expresiei unor gene - determinarea localizării subcelulare a proteinelor
până la modularea elementelor implicate în punctele şi a interacţiunilor proteine-proteine, prin purificarea
de control ale ciclului celular, sunt şi ele pe cale de organitelor sau a complexelor proteice.
a fi descifrate (92). Structurile proteice sunt în prezent considerate a
Pornind de la controlul concentraţiei unor pre- fi asociate în „maşinării celulare complexe" (2). De
cursori ai unor mesageri de ordinul II (de ex. aceea, identificarea şi cartografierea lor în diferite
fosfatidil-inozitol 4,5, bisfosfat) cercetările au iden- tipuri de celule şi stări (fiziologice şi patologice) va
tificat o multitudine de etape şi compuşi interme- permite precizarea unor markeri de boală, precum
diari, cu interferenţe complexe asupra stării funcţio- şi validarea unor ţinte farmacologice şi/sau toxico-
nale celulare (88). logice.
Conversia unor semnale biochimice (sau de altă Tehnologiile din arsenalul proteomicii includ:
natură) în răspunsuri celulare este considerată - separarea proteinelor (prin tehnica 2D PAGE,
astăzi consecinţa activării unor cascade enzimatice, elecroforeză în gel de poliacrilamidă, bidimensio-
cu „valuri" de activare-dezactivare a unor proteine, nală);
cel mai adesea prin procese de fosforilare-defos- - identificarea proteinelor prin variate tipuri de
forilare. De aceea, s-au acumulat numeroase in- spectrometrie de masă.
formaţii despre familiile de protein-kinaze şi protein- Procedurile de purificare şi separare pot introduce
fosfataze. Elementele componente ale acestor cas- artefacte şi este necesară validarea suplimentară.
cade nu interacţionează în mod aleator ci ele sunt Alteori, anumite complexe proteice pot avea o exis-
distribuite spaţial intracelular, în complexe preasam- tenţă tranzitorie în celule şi sunt greu de identificat
blate" (2). Constituirea acestor asocieri complexe a datorită instabilităţii.
fost minuţios examinată. S-a nuanţat conceptul de
recunoaştere moleculară şi se examinează tot mai Tehnica Western blot (denumită prin analogie cu
amplu participarea unor domenii din structura unor metoda de hibridizare Southern pentru a detecta sec-
proteine la formarea ansamblurilor de proteine (23). venţe de ADN şi, respectiv, metoda Northern blot,
Ritmul rapid de acumulare a informaţiilor referi- pentru a detecta ARN) se referă la separarea şi de-
toare la comunicarea intercelulară este exploatat cu tecţia unei proteine dintr-un amestec. Acesta este
instrumentele de care dispun în prezent grupurile ce trecut printr-un sistem de electroforeză, transferat
se ocupă de design-u\ unor noi medicamente. Adese- apoi pe o membrană de nitroceluloză sau nylon, şi
ori scopul este identificarea cât mai rapidă a unor spălat cu o soluţie ce conţine anticorpi împotriva pro-
noi ţinte moleculare potenţiale şi a unor noi clase teinei de separat. Membrana este apoi spălată pentru
de medicamente (39). a îndepărta anticorpii în exces şi tratată cu un al
doilea set de anticorpi, (orientaţi împotriva primului
set de anticorpi), de care a fost ataşată covalent
prealabil o enzimă (peroxidază). Produsul de reacţie
Instrumentarul şi sălile de operaţie în chirurgia insolubil generat prin acţiunea enzimei este folosit
moleculară: un inventar sumar al tehnologiilor pentru a indica poziţia proteinei ţintă pe membrană.
moleculare

Proteomul şi proteomica Instrumente de studiu al acizilor nucleici


Termenul de „proteom" a fost utilizat pentru prima înţelegerea mecanismelor de codificare, stocare
oară în 1995 pentru a descrie echivalentul tradus în şi accesare a informaţiei genetice precum şi a celei

48
Elemente de biologie celulară şi moleculară

de transfer al acestei informaţii la generaţii succe- Specificitatea reacţiilor de hibridizare este deter-
sive presupune familiarizarea cu: minată de tipul de sonde moleculare utilizate. S-au
- compoziţia şi structura moleculară a acizilor făcut analogii asupra tehnicilor de hibridizare cu
nucleici; cele de reacţie imună, iar sondele au fost compa-
- enzimele asociate acizilor nucleici; rate (sub aspectul specificităţii) cu anticorpii din
- mecanismele de replicare a ADN-ului; reacţiile imunologice.
- modificările post-transcriere a ARN-ului mesager; Sondele moleculare sunt fragmente de ADN sau
- traducerea ADN-ului într-o proteină; ARN cu structură cunoscută ce poartă o regiune
- mecanismele de control ale transcrierii; „reporter" (radioactivă sau non-radioactivă, pentru
- mecanismele de reparare a ADN-ului. identificare). Metodele de hibridizare sunt variate,
Descrierea în detaliu a acestor aspecte este în fiecare proiectată pentru a rezolva probleme spe-
afara scopului prezentului capitol. Tehnologiile cu cifice hibridizării:
ajutorul cărora se pot analiza acizii nucleici este - hibridizare în fază lichidă;
însă necesar a fi examinate mai în detaliu. Fami- - hibridizare pe suport solid.
liarizarea cu aceste tehnici va permite înţelegerea Reacţia de polimerizare în lanţ reprezintă o
direcţiilor de cercetare ce vor putea influenţa abor- metodă de amplificare in vitro a unor secvenţe
darea patologiei chirurgicale şi cu ce instrumente specifice de ADN. Pornind de la cantităţi infime ale
s-a ajuns la obţinerea unor rezultate, uneori specta- unei secvenţe de acid nucleic, provenind din orice
culoase, cum ar fi obţinerea unor ţesuturi sau chiar sursă, cu ajutorul acestei metode se pot genera pe
organe, pornind de la cultivarea unor celule in vitro cale enzimatică milioane sau miliarde de copii iden-
sau modificarea expresiei unor gene. tice ale secvenţei iniţiale. Reacţia de polimerizare
Un inventar (incomplet) al instrumentelor cu care în lanţ implică parcurgerea unor serii repetitive de
se studiază acizii nucleici ar putea fi următorul: cicluri de temperatură cu trei etape:
• metodele de separare electroforeţică a acizilor - denaturarea moleculei de ADN la peste 91 °C,
nucleici; pentru a separa cele două catene ale moleculei de
• tehnicile de hibridizare a acizilor nucleici; ADN;
• metode de amplificare: - revenirea la aproximativ 50°C pentru a permite
- reacţia de polimerizare în lanţ; refacerea structurii bicatenare, cu ajutorul unor
- alte tipuri de metode de amplificare; primeri (oligonucleotide cu secvenţa determinată)
• metode bazate pe determinarea lungimii frag- (annealing);
mentelor de restricţie (RFLP = restriction fragment - în final extensia primerilor de către ADN-poli-
length assays). merază.
Separarea electroforeţică este bazată pe mi- Cu ajutorul acestei tehnici genele se pot sintetiza
grarea cu viteze diferite, dependente de greutatea in vitro. Ulterior materialul obţinut poate fi secven-
moleculară sau lungimea moleculelor de acizi nu- ţat. Metoda este ideală pentru diagnosticul prenatal,
cleici, într-un câmp electric, ca urmare a distribuţiei pentru că doar mici urme de ADN fetal sunt nece-
uniforme a fosfoglucidelor din compunerea mole- sare pentru amplificare. Similar, metoda permite
culelor. Analiza electroforeţică se realizează după identificarea precoce a materialului genetic de ori-
desfacerea prealabilă a lanţurilor bicatenare, iar mo- gine virală, în stadii precoce, înaintea oricărui răs-
leculele pot fi analizate în urma tratării cu enzime puns imunologic al persoanei infectate.
de restricţie.
Tehnicile de hibridizare se bazează pe struc-
tura dublu catenară a ADN-ului. Legăturile între cele
două lanţuri este reversibilă şi specifică, prin sec- 2. TENDINŢA RECONSTRUCTIVĂ:
venţe complementare. Atunci când catenele nu sunt TRANSPLANTURI Şl IMPLANTURI
marcate procesul de refacere a structurii dublu ca-
tenare poartă numele de annealing. Dacă o catenă Procedurile de transplantare
este marcată, ea poartă numele de „sondă" mole-
culară iar procesul de reconstituire a unui lanţ dublu Drumul invers: dinspre culturile celulare spre
catenar este denumit „hibridizare". Molecula hibrid conservarea organelor pentru transplant
este denumită astfel pentru că este formată dintr-o
catenă marcată şi una nemarcată. Hibridizarea şe în general celulele cultivate in vitro îşi menţin
poate produce şi între două lanţuri complementare fenotipul lor diferenţiat numai atunci când condiţiile
de ARN. de cultură sunt asemănătoare mediului în care

7 - Tralat de chin 49
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

aceste celule trăiesc in vivo. De aceea, în ultimul - „TransCyte" (celule dermice, crescute pe o ma-
timp, după o experienţă îndelungată de cultivare in trice de polimer biodegradabil), cu utilizare în chirur-
vitro, in condiţii standard (condiţii ce nu ţineau cont gia plastică.
prea mult de diferenţele între diferitele tipuri celu- - „Apligraf" (celule dermice şi epidermice) utili-
lare), s-au dezvoltat bioreactoare în care creşterea zate pentru tratamentul ulcerelor varicoase.
celulelor se face în condiţii ce mimează cât mai - „Carticel" (condrocite cultivate pe o matrice bio-
mult cu putinţă condiţiile naturale. De altfel, acest degradabilâ) pentru chirurgia articulaţiilor genunchiu-
tip de cultivare a celulelor a şi dus la obţinerea unor lui.
organe in vitro, pornind de la doar câteva celule. Se află în faza de studiu clinic:
- un produs realizat din condrocite, crescute pe
un polimer denumit hidrogel, ce devine rigid după
Chirurgie reconstructivă la scară celulară. Ultima injectare în organism şi ar putea fi utilizat pentru
frontieră: Organe obţinute in vitro înlocuirea valvelor vezicale ineficiente;
- „Vitrix" (fibroblaşte şi colagen) pentru vindeca-
Un raport recent publicat în Science arată că din rea plăgilor profunde fără cicatrice.
punct de vedere „tehnic" a devenit posibilă obţinerea în cursul experimentelor preclinice sunt:
in vitro, pornind de la doar câteva celule, a unor seg- - un copolimer ce se speră să fie utilizat ca su-
mente de ţesut vascular (vase arteriale de calibru prafaţă de ghidare în videcarea unor fracturi;
mic), identice cu structurile vasculare de origine. - cornee formată in vitro din celule de origine
Aceste artere formate şi cultivate in vitro au fost umană;
obţinute pornind de la câteva celule musculare ne- - o valvă cardiacă formată in vitro;
tede, prelevate prin biopsie de la animalele de expe- - ţesut conjunctiv cultivat in vitro pentru a fi utili-
rienţă. Ele au fost cultivate cu ajutorul unui sistem zat ca ţesut de înlocuire în cursul mastectomiilor.
biomimetic, prin creşterea celulelor pe o matrice de Experimentele încununate de succes, pe animale
polimer poros, ramificat, biodegradabil, într-un mediu de experienţă, cu implantarea unor vezici urinare
de cultură perfuzat pusatil. Cultivate astfel, celulele cultivate in vitro au dus la demararea primelor în-
musculare netede dobândesc un aspect similar cu cercări de a obţine acest organ, pornind de la ce-
celulele din compunerea peretelui vascular. lule de origine umană şi la efectuarea demersurilor
După opt săptămâni, celule endoteliale au fost pentru a iniţia primele studii clinice de acest tip.
însămânţate peste celulele musculare netede. Ata- Succesul cultivării in vitro a arterelor va da un
şarea acestor celule endoteliale a fost favorizată de avânt extraordinar celor care sunt deja pe cale să
perfuzia continuă a mediului de cultură şi a fost dezvolte protocoalele de cultivare in vitro a unor
confirmată prin microscopie electronică de baleiaj. organe interne mari, bogat vascularizate, aşa cum
Remarcabil este faptul că aceste artere cultivate in sunt ficatul sau rinichiul. Structuri cu vascularizaţie
vitro, grefate la animale de experienţă, s-au dovedit proprie cultivate in vitro pornind de la celule he-
a fi practic identice sub aspect morfologic, ultrastruc- patice (şi ulterior celule endoteliale), cu ajutorul unor
tural, histochimic cât şi sub aspectul proprietăţilor reţele de polimeri biodegradabili au fost deja obţi-
mecanice cu structurile arteriale. Funcţional, celule- nute, iar aceste strucutri erau capabile să sinteti-
le acestor vase răspund similar cu vasele „naturale" zeze albumina.
la diferiţi agenţi farmacodinamic activi. Problemele legate de aceste noi modalităţi tera-
Primii care s-au pronunţat asupra aplicaţiilor po- peutice sunt complexe:
tenţiale ale unor astfel de tehnologii de obţinere in - necesitatea de a realiza conexiunile necesare
vitro a unor ţesuturi (ca sursă pentru grefele arte- pentru o adaptare de fineţe a acestor organe cres-
riale) au fost chirugii cardio-vasculari din S.U.A., cute in vitro, de conectare la reţeaua structurilor
ţară în care se efectuează anual 600 000 de inter- vasculare şi nervoase.
venţii de bypass coronarian (31). - elaborarea unor noi modalităţi de a testa steri-
Acest raport, primul referitor la structuri ale apa- litatea sau proprietăţile mecanice ale acestor ţe-
ratului cardio-vascular, trebuie încadrat în tabloul suturi;
mai general al eforturilor de obţinere a unor organe - elaborarea unor modalităţi de stocare a acestor
sau ţesuturi in vitro. ţesuturi şi nu în ultimul rând de ajustarea capacită-
Simpla trecere în revistă a acestor eforturi este ţilor de cultivare in vitro a unor ţesuturi sau organe,
surprinzătoare. Au primit deja aprobarea de utilizare la nevoile impuse de patologie.
în practică în S.U.A. sau Canada primele ţesuturi Cu toate acestea, specialiştii acestui domeniu
crescute in vitro: afirmă că timpul în care cea mai mare parte a ţe-

50
Elemente de biologie celulară şi moleculara

sulurilor sau organelor va putea fi recreată pornind protocol de terapie genică pentru o afecţiune cardio-
de la câteva celule, in vitro, nu este departe. Surpri- vasculară - hipercolesterolemia homozigotă fami-
zele pe care comunitatea medicală le poate aştepta lială - a fost realizat în 1995.
de la dezvoltarea tehnologiilor de manipulare şi cul- Terminologia domeniului include termenii de te-
tivare a celulelor, ţesuturilor şi organelor in vitro par rapie genică somatică (manipularea genetică a
a fi numeroase. Recent a fost dezvăluită o astfel oricărui celule din organism cu excepţia celor ce
de surpriză: celule stern neuronale, transplantate suferă diviziune meiotică - celulele germinative) şi
unor şoareci iradiaţi au dat naştere unei varietăţi de terapia genică a celulelor germinate. Acest ultim tip
celule hematopoietice, inclusiv celule mieloide şi de terapie genică pune încă o serie de probleme de
limfoide, arătând astfel că potenţialul celulelor stern natură ştiinţifică, morală şi etică şi este mult mai
neuronale este mai mare decât se credea. De aceea, puţin abordat în studiile experimentale.
este de presupus că potenţialul diferitelor celule, in- Primele încercări de transfer de material genetic
clusiv al celulelor stern va fi din plin exploatat odată s-au efectuat ex vivo. Celulele sunt prelevate de la
cu perfecţionarea cultivării ţesuturilor în afara orga- pacient, materialul genetic este modificat cu ajutorul
nismului, în scopuri terapeutice. unui vector retroviral de regulă, iar în final celulele
modificate sunt reintroduse în organism. în această
categorie de protocoale de terapie genică se înca-
De la grefa de organ la transplantul de celule drează bolile pentru care celulele ţintă sunt rare, sau
afecţiunile pentru care procedurile in vivo nu sunt
Tendinţa de miniaturizare constatată în domeniul încă disponibile. Celulele stern hematopoietice pot fi
electronicii şi mecanicii se manifestă activ şi în do- ţinta unor astfel de protocoale. Ele sunt însă depen-
meniul ştiinţelor medicale. Astfel, chiar în ceea ce dente de o manipulare extensivă a celulelor, de echi-
priveşte procedurile de transplant, se constată ten- pamente sofisticate şi, implicit, de costuri ridicate.
dinţa de a examina posibilităţile de a realiza mini Terapia genică in vivo implică administrarea di-
sau microgrefe. Dincolo de dificultăţile de ordin teh- rectă a unui vector ce conţine gena de interes pen-
nic pe care procedurile de transplant le implică pen- tru pacient. Celulele ţinta din aparatul cardiovas-
tru unele organe (exemplul cel mai semnificativ este cular pentru această modalitate ..ic terapie genică
izolarea şi transplantul experimental al creierului) sunt: celulele endoteliale şi celulele musculare ne-
(93), grefarea unui număr mic de celule poate avea tede vasculare. Costul acestui tip de terapie este
multiple avantaje. Domeniul în care grefarea unui mai mic, comparativ cu terapia genică ex vivo.
număr mic de celule prezintă mare interes pentru O variantă pe cale de a fi mai larg utilizată este
moment îl reprezintă terapia genică. Sunt preferate aceea de a implanta celule non-autologe, modificate
celule ce pot fi manipulate pentru a trece dintr-o prin inginerie genetică, imuno-izolate, prin micro-
stare proliferativă într-o stare de diferenţiere termi- încapsulare ca modalitate de transfer genetic (14).
nală. Aceste celule sunt protejate de celulele siste- Experimente reuşite de acest tip s-au efectuat cu
mului imun prin microincapsulare cu variate tipuri mioblaste, modificate pentru a sintetiza, spre exem-
de compuşi (de ex. alginat de poli-L-lizină). S-au efec- plu factor uman IX de coagulare (14). Alegerea
tuat astfel de experimente cu fibroblaste, mioblaste acestui tip de celule s-a făcut ţinând cont că ele
sau progenitori ai tubului neural sau chiar celule stern. pot fi comutate dinspre o stare proliferativă către
una de diferenţiere terminală.
Terapia genică sau transplantul de gene
Clonarea: până la urmă un simplu transplant de
Terapia genică a ajuns la stadiul de evaluare în nucleu efectuat când şi cum trebuie?
studii clinice. în prezent în lume, se află în curs
(sau au primit aprobările să înceapă) un număr de Una dintre întrebările referitoare la evoluţia orga-
peste 200 de protocoale clinice ce au ca subiect nismelor individuale este: „Creşterea, diferenţierea
transferul unor gene în celule somatice. Aceste şi dezvoltarea unui embrion implică apariţia unor
studii includ peste 2 000 de pacienţi (dintre care modificări ireversibile ale genomului?" (7"?;
60% cu patologie neoplazică). Experimentele reuşite de donare arată că, într-a-
Termenul de terapie genică defineşte metodele devăr, este posibilă reprogramarea ADN-ului unp'
ce utilizează transferul de material genetic, în ori- celule ce a parcurs întregul program de dezvoltare,
care dintre celulele unui organism, cu scopul de a către o stare echivalentă stării embrionare, totipo-
trata o afecţiune. Rezultatele primului protocol clinic tente, stare ce poate duce la formarea unui nou
de terapie genică au fost publicate în 1990. Primul organism. Prin analogie cu termenul de moarte cn-

51
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

lulară programată, se poate spune că, în acest caz


este vorba de „viaţă celulară reprogramată".
Etapele transferului nucleului unei celule adulte
într-un oocit ar putea fi sistematizate astfel:
- transferul unui singur nucleu al unei celule adul-
te, aflate într-un stadiu specific de dezvoltare în-
tr-un oocit nefertilizat, enucleat;
- cele două componente: nucleul „donat" şi ooci-
tul „primitor" trebuie sincronizate în privinţa etapei
de ciclu celular în care se află;
- oocitul ce urmează a primi nucleul este de pre-
ferat să se afle în etapa MII (metafaza diploidă II),
compatibilă numai cu celulele oprite în faza GO a
ciclului celular;
- celulele adulte se află cel mai adesea oprite în
faza G1 a ciclului celular;
- pentru a le readuce în faza GO a ciclului, ce-
lulele ce vor dona nucleul sunt cultivate timp de 5
zile în condiţii de mediu cu concentraţii de ser fetal
reduse (de la 10% la 0,5%);
- enuclearea celulei primitoare se realizează cu
ajutorul unor micromanipulatoare, sub un microscop
inversat, într-o incintă (cameră) de sticlă în care au
acces, de o parte, o pipetă pentru a fixa celula prin
Fig. 2 - Reprezentarea schematică a unor caracteristici ale
aspiraţie, în cealaltă, o pipetă ce va perfora zona
celulelor transformate malign.
pellucida, iar apoi va aspira nucleul şi mică parte
din citoplasmă celulei;
- se controlează corectitudinea enucleerii prin obiec- sunt monoclonale. lată de ce, pentru a înţelege
tivarea prezenţei ADN-ului în pipetă; sub acţiunea natura acestei boli, trebuie înţeleasă natura celulei
razelor UV este emis un semnal de fluorescentă; canceroase.
- oocitul fără nucleu este menţinut în aceeaşi Celula neoplazică ia naştere printr-un proces ce
poziţie, în incinta de sticlă; presupune mai multe etape separate, pornind de la
- apoi, cu ajutorul unei pipete se reintroduce (prin o celulă normală. La scară celulară, dezvoltarea
acelaşi orificiu al membranei prin care a fost extras unui cancer este un eveniment rar (19).
nucleul oocitului), o celulă adultă, ce conţine ADN, în organismul uman adult, se petrec în fiecare se-
în celula primitoare anterior enucleată; cundă peste 4 milioane de diviziuni celulare. în fie-
- complexul „ou-celulă" este supus unei proceduri care zi au loc 350 bilioane de diviziuni, iar într-un
de electrofuziune (expunere la câmp electric pulsat); an circa 10". Valoric, numărul diviziunilor anuale
- timp de şase zile embrionul format, pornind de este apropiat numărului total de celule ce alcătuiesc
la informaţia genetică a celulei donatoare, este men- corpul omului adult. Această valoare este o medie
ţinut în cultură in vitro, iar după acest interval este realizată de unele tipuri de celule care se divid foar-
implantat în uter. te rapid şi compensează ritmul lent sau persistanţa
Aplicaţiile potenţiale ale acestei proceduri sunt nu- în intermitoză pentru toată viaţa, a altor tipuri de
meroase, multe dintre ele suscitând deja controverse celule (25). Balanţa este menţinută de pierderea
de natură etică. prin moarte celulară a unui număr echivalent de ce-
lule cu cel al numărului de celule nou formate, 1014
celule pe an. Dispar prin acest ultim proces celulele
3. CANCERUL SAU SCURTA VIAŢĂA purtătoare ale unor mutaţii ale ADN-lui (celule poten-
CELULELOR NEMURITOARE ţial maligne) sau purtătoare ale unor leziuni în alte
compartimente celulare, lată de ce se poate afirma
că, la scară celulară, apariţia unei celule cance-
Cum arată cancerul în „cealaltă sală de operaţie"
roase este rară. Apoi, trebuie ţinut cont de faptul că
nu toate celulele canceroase ce apar în organism
Cancerul reprezintă o boală cu punct de plecare
vor duce la apariţia bolii. Ele pot fi interceptate de
într-o singură celulă. Altfel spus, tumorile maligne

52
Elemente de biologie celulară şi moleculară

celulele sistemului imun şi distruse înainte de a S-a observat că radiaţiile cu energii înalte şi
începe să prolifereze şi să producă boala. unele medicamente citostatice aparţinând unor clase
diferite farmacologice, au ca element final comun
producerea unor leziuni ale ADN-ului. Consecinţa o
Terapia adjuvantă: Radioterapia şi chimioterapia reprezintă acumularea unei cantităţi relativ mari de
sau „viaţă prin moarte celulară" proteină p53, în „forma sălbatică". Gena ce codifică
pentru această proteină, gena P53, este considerată
Constanţa numărului de celule din ţesuturile nor- drept cel mai important reprezentant al genelor
male este rezultatul unui echilibru păstrat printr-un supresoare ale creşterii tumorale. Supresia creşterii
set foarte numeros de semnale, receptori, mesageri tumorale de către p53 se realizează prin două me-
secunzi şi mecanisme epigenetice de control. Men- canisme majore:
ţinerea unui număr riguros controlat de celule este - blocarea ciclului celular în etapele de trecere
denumită homeostazie tisulară. de la faza G1 la faza S sau de la faza G2 la faza
Creşterea replicării nu este singura explicaţie M (mecanism citostatic);
pentru creşterea numărului de celule, într-o afecţiu- - activarea uneia dintre căile de inducere a apop-
ne neoplazică. Există forme de cancer în care nu- tozei, probabil, prin supresia (la nivelul etapei de
mărul de celule ce se divid este chiar mai mic transcriere) a unor factori de supravieţuire (meca-
decât în ţesutul de provenienţă, iar durata ciclului nism pro-apoptotic) (61).
celular al acestor celule poate fi mai mare decât în rezumat, p53 acţionează ca un gardian al ge-
cea normală. nomului, ca răspuns la sfress-ul genotoxic. Gena
Apare deci evident că dincolo de creşterea ratei p53 poate fi transcrisă ca urmare a acţiunii urmă-
de diviziune a celulelor neoplazice, există un al doi- toarelor medicamente citostatice:
lea mecanism de acumulare a unei populaţii celu- - cisplatină, complex cu componentă metalică ce
lare: reducerea ratei de pierdere (altfel spus, redu- determină leziuni ale catenelor de ADN;
cerea numărului de celule ce îşi iniţiază programul - mitomicină C şi ciclofosfamidă (agenţi alchilanţi
de moarte celulară programată). ai ADN-ului);
Terapia chirurgicală a diferitelor forme clinice de - actinomicină D şi doxorubicină (inhibitori ai to-
cancer reprezintă o etapă a unui tratament complex, poizomerazei II);
ce poate include, preoperator şi/sau postoperator, - 5-fluorouracil şi Metotrexat (analogi nucleotidici
cure de radio- sau chimioterapie. Schemele de admi- ce inhibă sinteza);
nistrare a acestor tipuri de terapie adjuvantă sunt - alcaloizi din Vinca şi taxoizi (inhibitori ai formării
foarte variate, de la o şcoală medicală la alta, ele microtubulilor).
fiind rezultatul unor protocoale de cercetare clinică. Rezultatele cu care se încearcă în cursul bolii
Cu toate acestea, în ultimii ani s-a conturat ideea neoplazice restabilirea funcţiei proteinei p53 inacti-
că aceste tipuri de terapie, în care sunt utilizate di- vate sau modificate ca urmare a unor mutaţii la ni-
ferite substanţe sau tipuri de iradiere, cu mecanis- velul genei P53 nu sunt mulţumitoare. Rămân încă
me de acţiune foarte diferite în aparenţă, au ceva de precizat numeroase detalii legate de componenţa
în comun. Elementul comun îl reprezintă nu numai căilor de semnalizare intracelulară cu care p53 coo-
rezultatul final, atenuarea sau chiar oprirea evoluţiei perează. Nu se ştie, de asemenea, care sunt pro-
bolii, ci şi unul dintre mecanismele prin care acest teinele care detectează primele leziunile ADN-ului,
lucru devine posibil. şi în ce mod determină transcrierea genei P53 şi
Tot mai adesea, aceste tipuri de terapie, privite nici care este setul complet de gene ce mediază
anterior ca mijloace citostatice, sunt discutate în răspunsurile de blocare a ciclului celular şi de indu-
prezent ca instrumente prin care celulele neoplazice, cere a apoptozei.
celule ce şi-au blocat mecanismele de derulare a Singura certitudine ce pare a se contura este
morţii celulare programate (apoptoza), sunt „reînvă- aceea că numeroase instrumente terapeutice (chimio-
ţate", ca purtătoare ale unor leziuni majore ale ADN- terapice sau radiaţii) trebuie redefinite şi examinate
ului, să se sinucidă. (şi) ca instrumente de inducere a apoptozei în ce-
Astfel, în ultimii ani s-au efectuat tot mai frec- lulele neoplazice. Design-u\ unor noi instrumente
vent încercări de cuantificare a proporţiei în care farmacologice ar putea avea ca punct final proiec-
participă la rezultatul final al terapiei, efectul cito- tarea unor medicamente capabile să inducă selectiv
static (blocarea proliferării celulare) sau efectul pro- moartea celulară (autodistrucţia) în celulele bolnave,
apoptotic al diferitelor tipuri de chimioterapice sau încă din 1990, Bowen nota: „It is an interesting
al unor scheme de iradiere. paradox that life is dependent on cell death" (Este

53
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

un paradox interesant faptul că viaţa este depen- - Drosofila melanogaster (9% din secvenţă iden-
dentă de moartea unor celule.) (8). Această obser- tificată în sept. 1998, finalizarea proiectată pentru
vaţie ar putea fi reformulată pentru patologia neo- 2 002);
plazică: Este paradoxal faptul că în neoplazie - planta Arabidopsis thaliana (finalizarea secven-
moartea este, în cele din urmă rezultatul „nemuririi" ţării genomului proiectată la sfârşitul anului 2 000)
unor celule ce ar fi trebuit să dispară. (18).
Secvenţarea genomului de şoarece va fi finalizată
după anul 2 005 (59).
Scopurile majore ale PGU pentru următorii cinci
4. PERSPECTIVE: „PROIECTUL GENOMULUI ani sunt următoarele:
UMAN" - IMPLICAŢII PENTRU CHIRURGIA - realizarea secvenţării complete a ADN-ului ge-
SECOLULUI XXI nomic uman;
- dezvoltarea tehnologiei de secvenţare a ADN-
Chirurgia prenatală sau către un nou tip de ului şi reducerea costurilor acestor tehnologii;
chirurgie? - crearea unor hărţi de polimorfism genetic (di-
ferenţe la nivelul unei singure perechi de baze);
în 1989 s-a creat HUGO (acronim de la Human - realizarea şi îmbunătăţirea unor tehnologii pen-
Genome Organization) Organizaţia Genomul Uman, tru interpretarea funcţiilor unor secvenţe de ADN la
cu scopul de a dezvolta canalele prin care iniţia- scală genomică;
tivele, ideile şi informaţia asupra structurii geno- - efectuarea unor studii comparative ale unor
mului uman să poată circula şi care să evite com- secvenţe din genomul uman cu secvenţe echiva-
petiţia inutilă să încurajeze dezvoltarea şi răspân- lente din genomul altor specii utilizate ca „modele";
direa tehnologiei relevante pentru proiect. Finaliza- - abordarea implicaţiilor etice, legale şi sociale
rea acestui proiect - estimată iniţial pentru anul ale progresului în cunoaşterea geneticii umane şi a
2005 - este posibil să aibă loc cu doi ani mai de- „genomicii";
vreme (17, 18). Se aşteaptă ca îndeplinirea obiec- - realizarea de progrese în bioinfomnatică cu
tivelor proiectului să modifice o serie de modele scopul de a îmbunătăţi instrumentele software ne-
conceptuale şi modalităţi de abordare în biologie şi cesare pentru stocarea şi prelucrarea informaţiilor
ştiinţele medicale. Foarte recent (1999) au apărut obţinute în cursul procesului de secvenţare;
primele estimări, conform cărora, finalizarea proiec- - formarea unui număr mare de specialişti capa-
tului ar putea fi chiar mai rapidă, iar termenul bili să asigure exploatarea informaţiilor oferite de
avansat era primăvara anului 2000. PGU. (17, 18).
Cititorul interesat de detalii ale acestui proiect de
Eforturile pentru realizarea acestui proiect sunt
cercetare, unic în felul său, poate parcurge o serie
imense. Proiectul Genomului Uman (PGU) este cu
de referate generale asupra:
siguranţă cel mai important proiect de cercetare
- procesului de planificare a PGU (17, 18);
derulat vreodată în domeniul ştiinţelor biologice.
- rezultatelor obţinute în secvenţarea genomului
Informaţia genetică ce ghidează dezvoltarea unei unor specii „model" - un alt scop major al PGU -
fiinţe umane, exprimată în unităţi de informaţie di- (34, 42, 59);
gitală, reprezintă 750 megabiţi. In vivo ea este - stadiului la care PGU a ajuns la un moment
stocată în celulele germinale. Echivalentul acestei dat (78, 81);
informaţii poate fi stocată pe un singur CD-ROM iar - variatelor implicaţii legate de PGU:
unul dintre rezultatele finale ale proiectului va fi
- organizarea genelor şi proteinelor în familii şi
obţinerea unui astfel de CD-ROM. (65)
superfamilii (40, 87);
Conform planificării, în afara genomului uman, în - implicaţiile asupra diagnosticului prenatal sau
anul 2.003 vor fi secvenţate în întregime şi geno- presimptomatic (13, 43);
murile câtorva specii reprezentative, utilizate ca - implicaţiile asupra programelor de asigurare me-
model în cercetare: dicală (46);
- Saccharomyces cerevisiae (primul genom al - procesarea şi accesul la date (18);
unei celule eucariote secvenţat, secvenţa completă - rezultate ce se pot utiliza în terapia genică (20).
publicată în aprilie 1996); Implicaţiile finalizării PGU sunt complexe: de na-
- Escherichia coli (secvenţa completă publicată tură ştiinţifică, etică, socială, legală, comercială. (29)
în sept. 1997); O parte dintre implicaţiile ştiinţifice sunt comune tu-
- Caenorhabditis elegans (nematod, 80% din turor disciplinelor medicale iar altele vor fi indivi-
secvenţă identificată în sept. 1998); dualizate fiecărei specialităţi.

54
Elemente de biologie celulară şi moleculara

Odată cu finalizarea PGU va deveni posibil dia- moleculare există numeroase asemănări, şi sub as-
gnosticul persoanelor cu risc genetic crescut de a pectul dependenţei de tehnologie. Evoluţia echipa-
dobândi o afecţiune, aparţinând, conform clasifică- mentelor strict dedicate intervenţiei chirurgicale face
rilor actuale, patologiei chirurgicale. ca anumite proceduri să impună utilizarea unor dis-
Supraexprimarea unor gene a fost testată şi ca pozitive specifice (exemplu, tehnicile de chirurgie
tip nou de abordarea terapeutică pentru bolile în laparoscopică). Alte tipuri de proceduri, cum ar fi
care expresia unor gene este atenuată sau chiar tehnicile de fertilizare in vitro, pe cale de a fi tot
abolită. Va deveni posibilă stabilirea unui diagnostic mai larg răspândite, impun utilizarea unor dispozi-
presimptomatic în bolile în care este demonstrat că tive adecvate, unele provenind din instrumentarul
mutaţiile monogenice joacă un rol în patogeneza biologiei celulare. Atât chirurgii cât şi specialiştii în
leziunilor. în plus, datele acestui tip de analiză vor biologie celulară şi moleculară devin adeseori mem-
permite predicţia gradului de severitate a bolii, riscul brii ai unei echipe şi trebuie să deţină un limbaj
relativ al persoanelor înrudite. comun, capacitatea de a utiliza „instrumentar" cu
Metodele de profilaxie se vor modifica. Analiza care este mai puţin familiarizat ca specialist. Pe-
genomică va permite prevenţia ţintită în stadiul pre- rioadele dedicate de chirurg formării în propria spe-
simptomatic (în funcţie de mecanismele patogenice cialitate (din ce în ce mai lungi), se prelungesc su-
favorizate de predispoziţia genetică identificată). plimentar cu perioadele în care este necesară fa-
Variate tipuri de intervenţe chirurgicală vor dobândi miliarizarea cu tehnologiile aduse la sală de specia-
noi indicaţii, chiar înainte ca primul semn de boală listul în biologie celulară sau moleculară.
să apară, cu scopul de a preveni apariţia unor boli
grave, la pacienţi cu risc genetic demonstrat prin
tehnicile de biologie moleculară. Problemele de etică
Sub aspect terapeutic, este de aşteptat ca fe-
rapia genică să devină aplicabilă pe scară mai largă Cel mai mare program de cercetare derulat vreo-
decât în prezent iar costurile acestui tip de terapie dată în domeniul biologiei, PGU, discutat sumar în
să scadă considerabil. Transferul de gene va fi de capitolul 4, cuprinde, încă din etapa proiect, direcţii
fiecare dată precedat de un diagnostic genetic ce concrete de analiză legate de implicaţiile de natură
va preciza ce tip de genă (şi cu ce eficienţă tera- etică, legală şi sociale ale finalizării secvenţării ADN-
peutică aşteptată) va fi utilizat. ului uman.
în plus, identificarea unor aspecte terapeutice be- Procedurile de transplant, readuse în prim-plan
nefice neprevăzute este de aşteptat să fie exploa- pentru ţara noastră de primele trei grefe cardiace
tată pe o scară şi mai largă decât se întâmplă în reuşite la sfârşitul anului 1999, constituie prilejul de
prezent (35, 97). a revedea, ilustrativ, cât de complexe pot fi proble-
Informaţia ce va fi disponibilă la finalizarea PGU mele legate de etică a unor astfel de noi proceduri.
va permite şi alte tipuri de abordare, care în prezent Există mai multe aspecte controversate privind:
abia încep a fi conturate. Simplificat, s-a văzut că - selecţia pacienţilor primitori potenţiali;
celulele purtătoare ale unor mutaţii non-letale pentru - consimţământul privind donarea de organe (s-
celula respectivă pot fi distruse dacă devin con- au propus diferite variante ale unor texte de lege
comitent purtătoare a unei mutaţii a unei gene fără care să reglementeze aceste aspecte);
legătură directă cu prima genă mutantă. Astfel de - restrângerea numărului de centre ce pot efec-
mutaţii secundare vor putea fi provocate terapeutic tua proceduri de transplant; (în S.U.A. există 166
şi o astfel de strategie va putea fi utilizată în dife- de centre ce realizează transplant cardiac, cu un
rite forme de neoplazie. Aplicaţii în alte tipuri de pa- număr total de 2 300 de intervenţii pe an. S-a su-
tologie vor fi însă perfect posibile. (34) gerat că ar fi benefică reducerea numărului de cen-
tre, pentru a îmbunătăţi rata supravieţuirii, a îmbu-
nătăţi tehnicile operatorii şi a reduce costurile) (75);
- poziţia transplantului ca procedură terapeutică:
5. ELEMENTELE COMUNE PENTRU CELE număr mic de potenţiali beneficiari ai procedurii,
DOUĂ „TIPURI DE CHIRURGIE" ceea ce implică necesitatea de a dezvolta alte ti-
puri de terapie:
Dependenţa de tehnologie - sisteme de suport mecanic circulator (94);
- transplant cu xenogrefe (aflat la etapa de
între dezvoltarea actuală a procedurilor chirurgi- studiu experimental);
cale şi dezvoltarea în domeniul biologiei celulare şi - cardiomioplastiile;

55
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

- intervenţii chirurgicale de reducere a volumului 4. BANCROFT J.D. - Enzyme histochemistry, in: BANCROFT
ventriculului stâng în insuficienţele cardiace; J.D., STEVENS A. (EOS.): Theory and Practice of Histological
techniques, Churchill Livingstone 1996, p. 627-640.
- costurile şi capacitatea pacienţilor beneficiari ai 5. BAUER K.D., DUQUE R., SHANKEY T.V. - Clinical Flow
procedurii de transplant de a suporta (măcar în Cytometry. Principles and application, Williams & Wiikins,
parte) cheltuielile; 1993.
- asigurările de sănătate ale pacienţilor post- 6. BENITEZ-BRIBIESCA L. - Assessment of apoptosis in tu-
mor growth: Implications in clinical oncology and cancer
transplant. therapy. in: LOCKSHIN R.A., ZAKERI Z., TILLY J.L. (EDS.), When
Cells Die, p. 453-482, Wiley-Liss, 1998.
7. BIEL M., ZONG X., HOFMANN F. - Molecular diversity of
cyclic nucleotide-gated cation channels, Naunyn-Schmiede-
6. ÎN LOC DE CONCLUZII berg's Arch. Pharmacol. 353: 1-10, 1995.
8. BOWEN I.D., BOWEN S.M. - Programmed Cell Death in
Datele sumare trecute în revistă arată că im- Tumours and Tissues, Chapman and Hali, 1990.
plicaţiile medicale ale tehnicilor de biologie celulară 9. BRISCHWEIN B.W.M., BAUMANN W., EHRET R„ LEHMANN
şi moleculară au o arie largă de cuprindere, adeseori H. et al - Monitoring station for living cells: the role of
micro-sensor techniques in research and clinic, Micro-
chiar mai mare decât cea ce poate fi estimată la scopy Analysis 49:21-22, 1997.
momentul introducerii uneia sau alteia din aceste 10. CALAHAN M., E. NEHER - Patch clamp techniques An
tehnici în practica medicală. Terapia genică, fertili- overview in: Methods in Enzimology, voi. 207, Academic
zarea in vitro, transplantul unor celule (stern), culti- Press, p. 3-67, 1992.
varea ţesuturilor şi, mai recent, a organelor nou for- 11. CAMPBELL L.D., R.L.RASMUSSON, H.C.STRAUSS - Ionic
current mechanisms generating vertebrate primary cardiac
mate in vitro, cuantificarea antigenelor de suprafaţă
pacemaker activity at the single cell level: and integrative
în studiile de histocompatibilitate în vederea proce- view, Annu. Rev. Physiol., 54: 279-302, 1992.
durilor de transplant sunt exemple elocvente asupra 12. CARL A., H.K.LEE, K.M. SANDERS - Regulation of ion
impactului pe care îl au tehnologiile de biologie ce- channels in smooth muscle by calcium. Am. J. Physiol.,
lulară şi moleculară pentru medicina clinică (inclusiv 271: C9-C34, 1996.
disciplinele chirurgicale). După cum s-a arătat, in- 13. CASKEY C.T. - Presymptomatic dragnosis: a first step
toward genetic health care, Science, 262:48-49, 1993.
troducerea acestor noi tehnologii are multiple im- 14. CHANG P.L., BOWIE K.M. - Development of engineered
plicaţii chiar sub aspect etic, de la cele legate de cells for implantation in gene therapy, Adv. Drug Deliv. Res.,
relaţia medic-pacient, la cele legate de învăţământul 33:31-43, 1998.
medical. 15. CHICUREL H.E., CHEN C.S., INGBER D.E. - Cellular con-
trol lies in the balance of forces, Curr. Opin. Cell. Biol.,
Care vor fi rigorile ce vor fi cerute chirurgului în 10:232-239, 1998.
era post-secvenţarea genomului uman? Este adec- 16. COETZEE W.A., AMARILLO Y., CHIU J. et al. - Molecular
vat sistemul actual de pregătire al tinerilor ce vor diversity of K* channels, in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.),
Molecular and Funcţional Diversity of Ion Channels and Re-
practica în viitor fie biologia celulară sau moleculară ceptore, Am. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:233-285, 1999.
fie chirurgia? Sunt asigurate premisele necesare 17. COLLINS F.S., GALAS D. - A new five-year plan for the
unei comunicări reale, inevitabile pentru echipele U.S. Human Genome Project, Science, 262:43-46, 1993.
interdisciplinare cu adevărat performante? Chiar 18. COLLINS F.S., PATRONOS A., JORDAN E., et al - New
dacă imperfect, din multe puncte de vedere, acest goals for the U.S. Human Genome Project: 1998-2003,
Science, 282:682-689, 1998.
capitol cu elemente de biologie celulară într-un 19 CONSTANZA M.E., LI F.P., FINN L.M., PROUT M.N.,
tratat de chirurgie poate fi unul din semnele că a MARKS P. - Cancer prevention and detection: Strategies
sosit timpul reevaluării a ceea ce până nu demult for practice, in: OSTEEN R.T. (ED.), Cancer Manual, 9* ed.,
se considera a fi de o importanţă minoră pentru American Cancer Society, Massachusetts Inc., p. 20-50,
cariera unui chirurg: contactul strâns cu ştiinţele 1996.
fundamentale. 20. CRYSTAL R.G. - Transfer of genes to humans: early
lessons and obstacles to succes, Science, 270:404-410,
1995.
21. CUMMINGS M.C., WINTERFORD C M . , WALKER N I . -
Apoptosis, Amer. J. Surg Palhol. 21:88-101, 1997.
BIBLIOGRAFIE 22. DAVILA H.M. - Molecular and funcţional diversity of voltage-
gated calcium channels. in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.),
1. AIDLEY D.J., STANFIELD P.R. - Ion Channels. Molecules Molecular and Funcţional Diversity of Ion Channels and
in Action, Cambridge University Press, 1998. Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:102-117, 1999.
2. ALBERTS B., D. BRAY, J. LEWIS, M. RAFF, K. ROBERTS, 23. DAWNWARD J. - Mechanisms and consequences of
J.D. WATSON - Tracing and assaying molecules inside activation of protein kinase B/Akt, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:
cells, in: Molecular Biology of the Cell, 3 W ed., Garland 262-267, 1998.
Publishing Inc., New York, p. 174-191, 1994. 24. DIASPRO A., ROBELLO M. - Multiphoton excitation micro-
3. ANTIA M. - Imaging living cells the friendly way, Science scopy to study biosystems, Microscopy Analysis 58:5-7,
284:1445, 1999. 1999.

56
Elemente de biologie celulară şi moleculară

25. DICULESCU I., ONICESCU D., BENGA G., POPESCU L.M. 48. IMOTO K. - Ion channels: molecular basis of ion selectivity,
- Biologie celulară, Ed. Didactică şi Pedagogică, 1983. FEBS Lett. 325:100-103, 1993.
26. DJAMGOZ M.B.A., DOWNING J.G., LASATER E.M. - 49. JORDAN M.A., WILSON L. - Microtubules and actin fila-
Patch clamp and its applications, in: KENDREW J. (ED.) The ments: dynamic targets for cancer chemotherapy, Curr.
Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science, Opin. Cell. Biol. 10:123-130, 1998.
Oxford, p. 795-799, 1994. 50. KATZ A. - Calcium channel diversity in the cardiovascular
27. DRUBIN D., HIROKAWA N. - Cytoskeleton, Curr. Opin. system, J. Am. Coli. Cardiol. 28:522-529, 1996.
Cei!. Biol. 10:13-15, 1998. 5 1 . KESSLER P.D. - Myoblast ceil grafting into heart muscle:
28. ELLIS I.O. - Immunocytochemistry in diagnostic pathology, Cellular biology and potenţial applications, Annu. Rev.
in: BANCROFT J.D., STEVENS A. (EDS.): Theory and Practice of Physiol. 61:219-242, 1999.
Histologicat techniques, Churchill Livingstone 1996, pp. 627- 52. KOESTER J. - Membrane potenţial, in: KANDEL E.R., J.H.
640. SCHWARTZ, T.M. JESSEL {EDS) Principles of Neural Science, 3"1
29. EVANS E.M. - The Human Genome Project, in: KENDREW J. ed., Appleton Lange, p. 81-94, 1991.
(ED.), The Encyclopedia of Molecular Biology, p. 499-502, 53. KORPELAINEN El., ALITALO K. - Signaling angiogenesis
Blackwell Science, 1994. and lymphangiogenesis, Curr. Opin. Cell. Biol. 10: 159-164,
30. FAJAS L, FRUCHART J.C., AUWERX J. - Transcriptional 1998.
control of adipogenesis, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:165-173, 54. LAURENT M., JOHANNIN G., LE GUYADER H., FLEURY
1998. A. - Confocal scanning optical microscopy and three-
31. FERBER D. - Lab-grown organs begin to take shape, dimensional imaging, Biol. Cell. 76:113-124, 1992
Science 284:422-425, 1999. 55. LIPPINCOTT-SCHWARTZ J. - Cytoskeletal proteins and
32. FINKEL A.S. - Progress in instrumentation technology for Golgi dynamics, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:52-59, 1998.
recording from single channels and small cells, Molecular 56. LUDDENS H., E.R.KORPI - Methods for transient expre-
Neurobiology. A Practicai Approach, Oxford University Press, ssion of hetero-oligomeric ligand-gated ion channels in:
p. 1-25, 1991. CHALLIS R.A.J. (ED.) Methods in Molecular Biology, voi. 83:
33. FINKEL T. - Oxygen radicals and signaling, Curr. Opin. Receptor Signal Transduction Protocols, Humana Press,
Celi. Biol. 10:248-253, 1998. Totowa, p. 55-63, 1997.
34. FRIEND S.H., OLIFF A. - Emerging uses for genomic 57. MAITI S., SHEAR J.B., WILLIAMS R.M., ZIPFEL W.R.,
information in drug discovery, N. Engl. J. Med. 338:125- WEBB W.W. - Measuring serotonin distribution in live cells
126, 1998. with three-photon excitation, Science 275:530-532, 1997.
35. GELIJNS A.C., ROSENBERG N., MOSKOWITZ A.J. - 58. McBRIDE D.W., O.P. HAMILL - A fast pressure-clamp
Capturing the unexpected benefits of medical research, N. technique for studying mecanogated channels in: Sakmann
Engl. J. Med. 339:693-697, 1998.
B., E.Neher (eds.): Single-Channel Recording, 2 n d ed.,
36. GOFFEAU A„ BARRELL B.G., BUSSEY H. et al - Life Plenum Press, New York, p. 329-340, 1995.
with 6000 genes, Science, 274:546-567, 1996.
59. MEINKE D.W., CHERRY J.M., DEAN C, ROUNSLEY S.D.,
37. GOLDIN A.L. - Diversity of mammalian voltage-gated KOORNNEEF - Arabidopsis Thaliana: a model plant for
sodium channels, in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.), Molecular genome analysis, Science 282:663-682, 1998.
and Funcţional Diversity of Ion Channeis and Receptors,
60. MILLER K. - Immunocytochemica! techniques, in: BANCROFT
Ann. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:38-50, 1999.
J.D., STEVENS A. (EDS.): Theory and Practice of Histological
38. HAMILL O.P., D. W. MCBRIDE - The pharmacology of techniques, Churchill Livingstone 1996, p. 435-470.
mecanogated membrane ion channels, Pharmacol. Rev.
6 1 . MOLL U.M., SCHRAMM L.M. - p53-An acrobat in tumori-
48:231-252, 1996.
genesis, Crit. Rev. Biol. Med. 9:23-37, 1998.
39. HEIMBROCK D.C., OLIFF A. - Therapeutic intervention
62. NEHER E., B.SAKMANN - The palch clamp technique,
and signaling, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:284-288, 1998.
Sci. Amer. 28-35, 1992.
40 HENIKOFF S., GREENE E.A., PIETROKOVSKI ET AL. -
63. NIXON R.A. - The slow axonal transport of cytoskeletal
Gene families: the taxonomy of protein paralogs and
proeteins, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:87-92, 1998.
chimeras, Science 278:609-614, 1997.
64. OBERLEITHNER H., BRINCKMANN E., GIEBISCH G.,
4 1 . HERMAN B. - Fluorescence Microscopy, 2rl<J ed., Springer,
GEIBEL J. - Visualizing life on biomembranes by atomic
1998.
force microscopy, Kidney Int. 48:923-929, 1995.
42. HODGKIN J., PLASTERK R.H.A., WATERSON R.H. -
65. OLSON M.V. - A time to sequence, Science 270:394-396,
The nematode Caenorhabditis elegans and its genome,
1995.
Science 270:410-141, 1995.
66. OMEROD M.G. - Flow Cytometry. A Practicai Approach,
43. HOLTZMAN N.A., MURPHY P.D., WATSON M.S., BARR
Oxford University Press, 1994.
P.A. - Predictive genetic testing: From basic research to
67. OWENS M.A., LOKEN M.R. - Flow Cytometry Principles
clinical practice, Science 278:602-604, 1997.
for Clinical Laboratory Practice, Wiley-Liss, 1995.
44. HOUSEWEART M.K., CLEVELAND D.W. - Intermediate
filaments and their associated proteins: multiple dynamic 68. PEMBERTON L.F., BLOBEL G., ROSENBLUM S. - Trans-
personalities, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:93-101, 1998. port routes through the nuclear pore complex, Curr. Opin.
Cell. Biol. 10:392-399, 1998.
45. HOWE A., APUN A.E., ALAHARI S.K., JULIANO R.L. -
Integrin signaling and cell growth control, Curr. Opin. Cell. 69. PENNISI E. - Photons add up to better microscopy, Science
Biol. 10:220-231, 1998. 275:480-481, 1997.
46. HUDSON K.L., ROTHENBERG K.H., ANDREWS L.B., 70. PETERSSEN O.H. - Ion channels, Ten years of patch ciamp
KAHN M.J.E., COLLINS F.S. - Genetic discrimination and studies, Biochem. Pharmacol., 43: 1-3, 1992.
health insurance: An urgent need for reform, Science 7 1 . POWELL R.D., HALSEY C.M.R., HAINFELD J.F. - Combi
270:391-393, 1995. ned fluorescent and gold immunoprobes: reagents and
47. HURT E., SCHUTZ G. - Nucleus and gene expression, methode for corelative light and electron microscopy, Micro-
Curr. Opin. Cell. Biol. 10:301-303. 1998. scopy Res. Tech. 42:2-12, 1998.

8 IVulal de chirurgie, voi. l


57
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

72. RADBRUCH A. - Flow Cytometry and Cell Sorting, (EDS.): Theory and Practice of Histological techniques,
Spinger-Vertag, 1992. Churchill LMngstone 1996, p. 411-420.
73. RAL J.L., LEVIN R.A. - Patch d a m p recording in: Celis 86. TANAKA K , TAKAI Y. - Control of reorganization of the
J.E. (ed.) Cell Biology. A Laboratory Handbook, voi. 1, actin cytoskeleton by Rho family small GTP-binding proteins
Academic Press, p. 355-364. 1994. in Yeast, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:112-116, 1998.
74 RAVENS U„ E. WETTWER, A. OHLER, G. J. AMOS, T. 87. TATUSOV R.L., KOONIN EV., LIPMAN D.J. - A genomic
MEVES - Electrophysiology of ion channels of the heart, perspective on protein families, Science 278:637-637, 1997.
Fundam. Clin. Pharmacol. 10:321-328, 1996. 88. TOKER A. - The synthesis and cellular roles of phospha-
75. RELUND D.G. - Cardiac transplantation, in: TOPOL E.J., tidylinositol 4,5 bisphosphate, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:254-
Textbook of Cardiovascular Medicine, Lippincott-Raven, p. 261, 1998.
2327-2349, 1998. 89. USHIKI T., HITOMI J„ OGURA S., UMEMOTOT T., SHIGENO
76 RICHTER C, SCHWEITER M„ COSSARIZZA A., FRAN- M. - Atomic force microscopy in histology and cytology, Arch.
CHESCHI C. - Control of apoptosis by the cellular ATP Histol. Cytol. 59:421-431, 1996.
level, FEBS Lett. 378:107-110, 1996. 90. VAN VACTOR D. - Protein tyrosine phosphatases in the
77. RITCHIE W.A. - Microscopical and micromanipulation techni- developing nervous system, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:174-
ques for the cloning of sheep by nuclear transfer, Micro- 181, 1998.
scopy Anaiysis 52:5-6, 1998. 9 1 . VARGA -WEISZ P.D., BECKER P.B. - Chromatin-remode-
78. ROWEN L., MAHAIRAS G., HOOD L. - Sequencing the ling factors: machines that regulate?, Curr. Opin. Cell. Biol.
10:346-353, 1998.
human genome, Science 278:605-607, 1997.
79. RUDY B. - Introduction: Molecular diversity of ion channels 92. WANG J.YJ. - Cellular responses to DNA damage. Curr.
Opin. Cell. Biol. 10: 240-247, 1998.
and cell function, in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.),
Molecular and Funcţional Diversity of Ion Channles and 93. WHITE R.J., ALBIN MS., VERDURA J., TAKAOKA Y.,
MASSOPUST L.C., WOLIN L.R., LOCKE G.E., TASLITZ
Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:1-12, 1999.
N., YASHON D. - The isolation and transplantation of the
80. SCHILD D. - Laser scanning microscopy and calcium
brain. An historicai perspective emphasizing the surgical
imaging, Cell Calcium 19:281-296, 1996.
Solutions to the design of these classical model, Neurol.
81. SCHULER G.D., BOGUSKI M.S., STEWART E.A. - A gene Res. 18:194-203, 1996.
map of the human genome, Science 274:540-546, 1996.
94. WIKELGREN I. - New devices are helping transform coro-
82: SHAO Z. - Biological atomic force microscopy: From nary care, Science 272:668-669, 1996.
microns to nanometers and beyonds, Ann. Rev. Cell Dev.
95. WILSON T. - The Abbe Lecture: Advance in light micro-
Biol. 11:241-265, 1995. scopy, Microscopy Anaiysis 55:5-7, 1998.
83 SIEGELBAUM S.A., J.KOESTER - Ion Channels in: KANDEL 96. WRIGHT S.J., CENTONZE V.E., STICKER SA., DEVRIES
E.R., J.H. SCHWARTZ, T.M. JESSEL (EDS). Principles of P.J., PADDOCK S.W., SCHATTEN G. - Introduction to
Neural Science 3* ed. Appleton Lange, p. 66-79, 1991. confocal microscopy and three-dimensional reconstruction,
84. STEVENS A. - Electron microscopy 3: Diagnostic applica- in: Methods in Cell Biology, Voi. 38, pp. 1-45, Academic
tions, in: BANCROFT J.D., STEVENS A. (EDS.): Theory Press, 1993.
and Practice of Histological techniques, Churchill Living- 97. YAMAGISHI H., GARG V., MATSUOKA R., THOMAS T,
stone 1996, pp. 627-640. SRIVASTAVA D. - A molecular pathway revealing a genetic
85. STEVENS A. PALMER J. - Enzyme histochemistry: Dia- basis for human and cardiac craniofacial defects, Science
gnostic applications, in: BANCROFT J.D., STEVENS A. 283:1158-1161, 1999.

58
Noţiuni de oncologie generală

I. BĂLĂNESCU, ANGELA ŞANDRU

Elemente de biologia cancerului Factori virali


Cancerul - definiţie Factori endogeni
Celula canceroasă Factori genetici
Originea şi selecţia clonală Transmiterea ereditară a cancerelor
Modificări funcţionale ale celulei canceroase în raport cu Modificările cromozomiale
celula normală Factori imunologici
Modificări morfologice ale celulei Sistemul de menţinere a homeostaziei
Modificări moleculare în cancer Reacţiile imune ce favorizează apariţia unor cancere
Tehnicile de analiză moleculară Stările precursoare (de graniţă sau precancere)
Polimorfismul dimensional al fragmentelor de restricţie în Sexul
cartografierea genelor Vârsta
Oncogene Tulburările endocrine
Modalităţi de identificare a oncogenelor Stresul
Gene supresoare tumorale (antioncogene) Elemente de diagnostic clinic şi stadial în cancer
Principalele cancere sau condiţii precursoare la a căror Principiile diagnosticului în boala canceroasă
apariţie contribuie genele supresoare Certitudinea diagnosticului
Factori de risc Precocitatea diagnosticului de certitudine
Cooperarea dintre oncogene şi gene supresoare în carcino- Factori implicaţi în diagnosticul precoce
geneză Etapele diagnosticului
Evoluţia naturala a cancerului Examenul clinic
Cancerul - boală a celulelor Anamneză
Evoluţia temporală a cancerelor Semne directe de cancer
Etapele de evoluţie a cancerului Semne indirecte de cancer
Iniţierea Examenul fizic
Creşterea Examenul local
Promoţia Caseta oncologică
Conversia Valoarea examenului ca metodă de diagnostic
Propagarea sau dezvoltarea (etapa de carcinom in situ) Investigaţii paraclinice
Progresia Metode imagistice
Invazia locală Examenul radiologie
Metastazarea Metode radioizotopice
Căile de metastazare Ecografia
Mecanismele metastazării Rezonanţa magnetică nucleară (RMN)
Distribuţia metastazelor Metode endoscopice
Momentul apariţiei Laparotomia şi toracotomia
Boala minimă reziduală Metode de laborator
Epidemiologie Metode de laborator ce susţin diagnosticul de cancer
Epidemiologie descriptivă Metode de laborator care stabilesc certitudinea
Epidemiologia analitică diagnosticului
Etiopatogenie Imunohistochimia
Factori de risc din mediul înconjurător Limitele metodelor de diagnostic în cancer
Factori fizici Clasificarea stadială a tumorilor maligne
Radiaţii ionizante Factori de diagnostic în cancer
Radiaţii ultraviolete Starea biologică a bolnavilor
Traumatismele Stadiul clinic al bolii
Câmpul electromagnetic Vârsta
Factori chimici Prima modalitate terapeutică din cadrul strategiei terapeutice
Produşi chimici industriali Factori histoprognostici (de linia I)
Produşi chimici medicamentoşi Factori de prognostic de linia a ll-a
Alte substanţe Principii generale de tratament în cancer
Carcinogeneza chimică Chirurgia
Co-carcinogeneza Tratamentul chirurgical cu intenţie de radicalitate
Sinergia între carcinogene Limitele exerezei
Factori alimentari Atitudinea faţă de ganglionii limfatici regionali

59
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Tratamentul chirurgical paliativ Căi de administrare


Tratamentul chirurgical citoreductiv Indicaţiile chimioterapiei
Tratamentul chirurgical al recidivelor şi metastazelor Hormonoterapia
Intervenţiile tip second-look Hormonoterapia aditivă
Chirurgia în scop hormonosupresiv Hormonoterapia ablativă
Tehnologii folosite în tratamentul chirurgical Hormonoterapia antagonizantă
Radioterapia Indicaţiile hormonoterapiei
Mecanism de acţiune Terapia biologică
Unităţi de măsură în radioterapie {noţiuni de dozimetrie) Terapia genetică
Metode de iradiere Hipertermia (termoterapia)
Indicaţiile radioterapiei Date de termobiologie
Efectele radiaţiilor pe ţesuturile normale Probleme de tehnică
Chimioterapia Utilizarea în clinică a termoterapiei
Mecanism de acţiune Bibliografie

ELEMENTE DE BIOLOGIA CANCERULUI — analize cromozomiale relevă că celulele can-


ceroase prezintă anomalii cariotipice, care includ
Cancerul - Definiţie anormalităţi de număr şi/sau structură;
- modificările genelor legate de apoptoză (moar-
Termenul de cancer îşi are originea în limba tea celulară programată), în dezvoltarea proceselor
greacă („Karkinos" = crustaceu: crab sau rac) şi redă neoplazice (de exemplu, modificările sistemului lim-
sugestiv aspectul morfologic al tumorilor maligne, foid, care atrag din ce în ce mai mult atenţia în
datorită prelungirilor şi a circulaţiei colaterale care în- ultima vreme;
soţeşte tumora primitivă (3). Apoptoză nu mai are loc pentru celulele cance-
Definiţia bolii canceroase în literatura de spe- roase.
cialitate este redată în diverse moduri, de la autor — unii cercetători apreciază că anumite sin-
la autor, însă toate variantele subliniază caracteris- droame moştenite (polipoza intestinală familială,
ticile celulelor şi proliferarea lor anarhică (1). neurofibromatoza, anemia Fanconi etc.) se asociază
Considerăm cancerul un termen generic ce de- cu un risc crescut pentru cancer;
semnează mai multe afecţiuni având ca element Alţi autori consideră cancerul ca o boală trans-
comun proliferarea celulară anarhică. misă ereditar (cancerele familiale, retinoblastomul,
Se întâlneşte la plante, animale şi oameni, pu- tumora Wilms bilaterală). Argumentele oferite de
tând fi definit ca o populaţie celulară a cărei creşte- această teorie ni se par insuficiente pentru a sus-
re scapă de sub controlul mecanismelor de reglare ţine că toate cancerele sunt ereditar transmise.
homeostazică. Dimpotrivă, adevăratele cancere care se transmit
Această populaţie îşi are originea, de cele mai ereditar reprezintă un număr redus;
multe ori, într-o singură celulă suşă transformată, - celulele se pot transforma devenind maligne
sau în anumite cazuri în mai multe celuie suşe. prin acţiunea unor agenţi carcinogeni care produc
Prin replicare, aceste celule transformate gene- leziuni la nivelul moleculelor de ADN. Unele tipuri
rează un clon celular malign. Dezvoltarea anarhică de virusuri ar produce tumori prin integrarea lor în
a acestuia determină în final, formarea unei tumori genomul celulei, urmate de modificări ale protoonco-
ce se dezvoltă spontan şi prin extensie locală şi la genelor cum ar fi ras, myc etc.
distanţă, în absenţa tratamentului, duce inevitabil la Aceste studii sunt în desfăşurare şi considerăm
decesul pacientului. că până la sfârşitul secolului unele dintre aceste
Evoluţia acestor tumori este mai lentă sau mai afirmaţii vor fi confirmate.
rapidă în raport cu unele particularităţi biologice ale Cancerul este un termen generic care grupează
acestora şi cu răspunsul organismului purtător de- un număr mare de afecţiuni din punct de vedere al
numit „gazdă". Atât experimental cât şi în clinica originii, al mecanismului de apariţie şi al evoluţiei şi
umană, s-a constatat că există o relaţie complexă care au ca element comun proliferarea celulară ne-
de natură biologică între tumoră şi gazdă. controlată. Acest concept nu implică în mod nece-
Cercetările efectuate în ultimii ani admit că boala sar noţiunea de tumoră în sensul tumefacţiei, de-
canceroasă este o tulburare genetică, şi aduc o oarece şi hemopatiile maligne reprezintă proliferări
serie de argumente demne de luat în consideraţie, maligne, adesea fără tumoră palpabilă şi care ne-
capabile să susţină aceste afirmaţii (3): tratate duc irevocabil la decesul bolnavului.

60
Noţiuni de oncologie generală

Celula canceroasă
Celulă normală
Originea şi selecţia clonală

Termenul de celulă canceroasă este sinonim cu


cel de celulă malignă şi defineşte celulele care
formează substratul proliferării neoplaziilor maligne.
Aceste celule reprezintă un adevărat microcosmos
biologic cu proprietăţi şi calităţi net diferite de cele
ale celulelor normale (26).
în mod obişnuit evoluţia celulelor stern (celule
suşe) din ţesuturile organismului are 3 etape (6):
- diferenţierea la forme mature, constituind com-
ponentele ţesuturilor normale;
- autoreplicarea (selfreplication):
- moartea;
In anumite situaţii datorită unor mutaţii genetice,
din celulele suşe rezultă celule cu forme şi proprie-
tăţi noi care le deosebesc de celulele normale.
Fig. 1 - Evoluţia cancerului dintr-o celulă.
Acestea sunt celulele transformate sau celulele
maligne. Cancerele apar ca urmare a alterărilor unei Odată cu dezvoltarea cancerului, se produc
funcţii de bază într-o singură celulă, care prin mutaţii adiţionale în celulele fiice cu apariţia unor
replicare, dă naştere unui clon celular, producerea subgrupuri de celule maligne care sunt dominante
acestuia realizându-se prin metode asexuate. şi supravieţuiesc, în timp ce alte subgrupuri mor
Evidenţe experimentale şi clinice demonstrează (fig. 1). In general, aceste subgrupuri celulare sunt
capacitatea unei singure celule de a genera un clon heterogene, unele fiind foarte agresive (subclonale
malign (teorie monoclonală). O celulă canceroasă dominante), în timp ce altele au o agresivitate mai
injectată unui animal se va multiplica formând clo- redusă. Subclonele dominante reprezintă celulele cu
nurile celulare, care vor dezvolta un fenotip cance- cel mai mare potenţial de metastazare la distanţă
ros capabil de a produce decesul animalului. Cerce- şi în acelaşi timp, au şi rezistenţă mai mare la tra-
tările care sugerează că apariţia unor cancere este tamentele anticanceroase (3, 7, 2,).
rezultatul unei singure celule transformate, sunt Aceste cercetări explică de fapt că celulele fiice
reprezentate de modificările unor enzime, cum ar fi ale unor clonuri celulare îşi pot schimba gradul de
G6PD (glucozo-6 fosfatdehidrogenaza) codificată de diferenţiere.
o genă aflată pe cromozomul X. La femeile hetero-
zigote care au dezvolat tumori maligne, în ţesutul
tumoral s-a găsit expresia unei singure alele pentru Modificări funcţionale ale celulei canceroase In
G6PD şi nu a ambelor forme, ceea ce sugerează raport cu celula normală
că tumorile apar dintr-o singură celulă. De aseme-
nea, unele cancere, cum ar fi mielomul multiplu, Pe secţiuni din ţesutul tumoral fixate şi colorate
produc doar un singur tip de imunoglobulină, ceea cu hematoxilină şi eozină se poate, cu oarecare
ce sugerează că aceste malignităţi provin dintr-o uşurinţă, recunoaşte celula canceroasă pe de o
singură celulă (3). parte datorită hipercromatismului, iar pe de altă
Sunt şi cercetări care demonstrează că, în anu- parte, datorită modificărilor de formă şi volum ale
mite situaţii cancerele pot lua naştere din mai multe diverselor componente celulare. S-a constatat că în
celule transformate simultan, care produc mai multe grupul celulelor canceroase, există mai multe celule
clonuri, sugerând că un cancer poate fi şi policlonal. aflate în mitoză faţă de ţesuturile normale şi în plus
De altfel, unii autori susţin că acestea ar fi de na- indicii mitotici sunt anormali. Celulele canceroase
tură virală, în timp ce cancerele monoclonale ar fi sunt mai puţin bine diferenţiate decât celulele nor-
determinate de alţii factori decât cei virali. Totuşi, male, iar în anumite cazuri sunt atât de slab dife-
cele mai multe cancere sunt de natură monoclo- renţiate încât este dificilă identificarea ţesutului de
nală. origine.

61
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

In celula normală are loc o interacţiune a fac- Celulele canceroase, datorită faptului că scapă
torilor de creştere cu receptorii specifici, fenomen de sub controlul normal al mecanismelor de multi-
care determină un şir de evenimente intracelulare, plicare şi diferenţiere, capătă în raport cu celulele
care în final, ajung la nucleul de unde pleacă normale un grad mare de autonomie, cu un poten-
semnalul proliferării. Aceste semnale ale proliferării ţial nelimitat de multiplicare, precum şi o serie de
sunt de trei tipuri: caracteristici diferite de ale celulelor normale.
- semnal de tip endocrin (emitere la distanţă); Aceste caracteristici şi modificări ale celulelor
- semnal de tip paracrin (emitere în jurul celu- canceroase ar putea fi astfel sistematizate:
lelor care secretă); • transformarea care reprezintă o modificare
- semnal de tip autocrin (emitere în propria ce- fenotipică celulară obligatorie, transmisibilă la ce-
lulă); lulele fiice descendente (progeni), traducându-se
Factorii proliferării celulare sunt reprezentaţi de prin modificări morfologice şi capacitatea de a
cei hormonali sau cei de creştere. De exemplu pro- produce noi tumori dacă celulele respective sunt
liferarea celulelor epiteiiaie este reglată de acţiunea transplantate la un primitor singecic;
antagonistă între un semnal de stimulare, cum ar fi • alterarea inhibiţiei de contact, comportamentul
factorul de creştere transformat tip alfa (alfa-TGF) celulelor canceroase a fost studiat in vitro, compa-
şi un semnal care inhibă proliferarea, cum ar fi fac- rativ cu cel al celulelor normale cu ajutorul unor
torul de creştere de tip beta (TGF-beta). în celulele culturi celulare epiteiiaie sau fibroblastice. Evoluţia
canceroase se produc fără îndoială perturbări ale celulelor a fost urmărită pe o placă de sticlă pentru
ciclului celular, ca urmare a alterărilor factorilor de ambele tipuri de celule. A fost observat comporta-
proliferare şi/sau a receptorilor lor; de exemplu, unele mentul celulelor normale şi canceroase din punct
celule tumorale epiteiiaie nediferenţiate nu mai pot de vedere al mişcării şi diviziunii şi s-a constatat
că celulele canceroase prezintă alterarea inhibiţiei
răspunde la stimulul inhibitor reprezentat de beta-
de contact a mişcării şi diviziunii;
TGF şi prin urmare ele vor continua multiplicarea şi
dezvoltarea tumorii. Acest fapt demonstrează că în • alterarea inhibiţiei de contact a mişcării, ce-
evoluţia lor celulele canceroase pot căpăta o anumi- lulele epiteiiaie sau fibroblasteie normale se depla-
tă independenţă faţă de factorii de creştere. Aceste sează pe suprafaţa sticlei până la contactul cu ce-
perturbări ale procesului de reglare al ciclului celular lulele vecine (fenomen cunoscut ca inhibiţia de con-
sunt urmate de dereglarea sintezei de ADN. Pe de tact a mişcării). Urmează o etapă de orientare într-o
anumită direcţie, după care celulele se imobilizează,
altă parte, o dată cu dezvoltarea tumorii, genomul
deci nu se suprapun, realizând aspectul de pavaj.
devine instabil, diviziunea celulară va fi din ce în ce
mai puţin simetrică, ceea ce va duce la heterogeni- Celulele canceroase nu respectă acest compor-
tate celulară. Heterogenitatea celulară permite se- tament, în sensul că deplasarea continuă şi în mo-
lecţia subclonelor celulare cele mai agresive (7, 18). mentul în care au ajuns în contact cu celulele ve-
cine, ceea ce reprezintă pierderea sau alterarea
Celula malignă, spre deosebire de celula nor- inhibiţiei de contact a mişcării. In aceste condiţii
mală, are capacitatea de a invada ţesuturile din jur celulele canceroase nu mai au o orientare precisă
şi de a forma metastaze la distanţă. şi se suprapun unele peste altele (fig. 2 şi 3);
Formarea unor focare metastatice la distanţă re- • alterarea inhibiţiei de contact a diviziunii; celu-
flectă progresia tumorii care indică o schimbare în bio- lele epiteiiaie sau fibroblasteie normale se divid până
logia celulelor tumorale. Sistemul de adeziune inter- în momentul în care s-a produs contactul cu o ce-
celulară dispare, iar sistemul lor enzimatic permite lulă vecină. Din acest moment diviziunea celulară
distrugerea spaţiilor intercelulare şi a membrelor scade şi se opreşte când se ajunge la o anumită
bazale. De asemenea, au capacitatea de a migra în densitate celulară, realizând un singur strat de ce-
lungul vaselor limfatice şi în cavităţile naturale. lule. Celulele canceroase continuă să prolifereze reali-
Celulele canceroase, în general, şi celulele me- zând aspectul unei grămezi de pavaj, comprimân-
tastatice, în particular, sunt prevăzute cu receptori du-se şi suprapunându-se, neformând obligatoriu
denumiţi integratori sau integrine care le permit straturi. Creşterea este nelimitată cu apariţia unor
aderarea la substratul celulelor endoteliale sau la linii celulare permanente, fenomen cunoscut sub de-
structurile moleculare subiacente (3). Aderarea la numirea de „alterarea inhibiţiei de contact a divi-
aceste celule induce o serie de semnale care pot ziunii". Celulele normale cresc numai în mediu so-
trece membrana celulară permiţând stimularea di- lid, în timp ce celulele canceroase se pot dezvolta
viziunii celulare. şi în mediu lichid (7);

62
Noţiuni de oncologie generală

Placa de sticlă
.i''.'''.'':<''.''v''.'''.'':'''.'':>'y''J
r
rr i I i (( l i i I I i i

LMmmm II
I LTEL-JL-IIIJL!:!: i • I- /• t-T-l\LiliJ / / Celule canceroase dispuse
Celule normale dispuse "in grămadă"
"în pavaj"
Fia. 2

funcţie conversia ATP-ului (adenozintrifosfat) în


cAMP (adenozin monofosfat ciclic) al doilea mesa-

I
ger, care concură la reglarea unor evenimente intra-
celulare (20).
In plus, guanozin monofosfatul ciclic (cGMP),
de asemeni important reglator în activitatea celu-
lară, are un comportament opus faţă de cAMP în
sensul că celulele aflate în diviziune şi cele cance-
Celule normale Celule canceroase roase au nivele scăzute de cAMP şi crescute de
Fig. 3 - Alterarea inhibiţiei de contact la celulele canceroase. cGMP. cGMP stimulează sinteza de ARN în anu-
mite celule. Promotorii tumorali acţionând asupra
celulelor iniţiate modifică nivelul cAMP concurând
• modificări funcţionale ale membrelor. Sunt foarte
astfel la transformarea malignă a celulelor respec-
importante, motiv pentru care unii autori consideră
tive. Scăderea nivelului de cAMP observat în celu-
cancerul chiar o boală a membranelor celulare. Se
lele transformate reprezintă un stimul'primar major
constată alterări ale comunicării intercelulare care
pentru dezvoltarea autonomă. Se pare că în casca-
s-ar datora în primul rând, unor modificări ale
da evenimentelor celulare ce conduc la exprimarea
receptorilor de pe suprafaţa membranei a căror
completă a malignităţii o modificare importantă ar fi
capacitate de recepţionare a informaţiei este mult
supresia adenilchinazei şi scăderea consecutivă a
mai scăzută pentru celulele canceroase.
cAMP. In condiţiile în care s-ar reuşi normalizarea
Aceste informaţii nu mai pot fi ajustate la „prag" nivelelor de cAMP din celulele transformate acestea
şi nici transmise. ar putea fi reversate către celulele normale;
Modificările glicoproteinelor ca şi ale glicolipide- • alterări ale permeabilităţii şi transportului trans-
lor pot determina schimbări în configuraţia recepto- membranar, transportul substanţelor transmembranar
rilor de pe suprafaţa celulei canceroase, având ca se realizează cu o rată mai înaltă în celulele
rezultat imposibilitatea de a răspunde la stimulii transformate. Creştera transportului se corelează cu
altor celule sau la semnele chimice din alte zone o activitate metabolică mult crescută în celula
ale organismului. canceroasă, factor determinant pentru multiplicarea
Aceste modificări pot fi importante şi pentru apă- necontrolată a acestora. Se produc la nivelul mem-
rarea imună împotriva cancerului deoarece aceste branei celulare modificări de permeabilitate ce per-
glicoproteine şi glicolipide reprezintă un mijloc prin mit trecerea în celulă în special a unor zaharuri şi
care celulele fiice ar putea fi recunoscute de către aminoacizi. Creşterea transportului zaharurilor şi
sistemul de supraveghere imunologică. aminoacizilor nu este responsabilă de status-ul ma-
Pastan şi Levitzki au arătat că nivelul cAMP şe lign al celulei, ci reprezintă mai degrabă consecinţa
modifică cu statusul activităţii celulare. S-au în- transformării maligne. O altă dimensiune a transpor-
registrat nivele înalte ale cAMP pentru celulele nor- tului este exportul (alterarea secreţiei). Alterarea
male în repaus şi nivele scăzute în celulele normale exportului este rezultatul fie al producerii în exces
aflate în diviziune precum şi în cele canceroase. a unei secreţii normale, fie al producerii unei secreţii
Se ştie că adenilchinaza este o enzimă situată anormale determinată de activarea inadecvată a
pe suprafaţa internă a membranei celulare şi are ca unor gene („turned-off genes"). Un exemplu de se-

63
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

creţie anormală ar fi cea a hormonilor ectopici diare. In celulele canceroase aceste elemente nu
(ACTH, gonadrofine, ADH etc). De asemenea o sunt bine organizate, de regulă fiind incomplete ca
relevanţă directă a tulburărilor de secreţie este dimensiune, ceea ce le conferă celulelor maligne
reprezentată de exportul anormal de proteaze, cu capacitatea de a-şi schimba forma şi de a-şi creşte
rol în procesele de degradare apărute în cursul forţa de propulsie;
metastazării şi a extensiei locale; • alterări în compoziţia membranelor celulare.
• alterările joncţiunilor intercelulare, în mod nor- Cercetările mai vechi şi mai noi au demonstrat scă-
mal între celule există un contact realizat cu aju- derea cantităţii de glicoproteine, în special a glico-
torul unor tipuri de joncţiune cum ar fi: — joncţiuni proteinelor cu greutate moleculară mare şi o creş-
strânse, realizate prin aplicarea unor porţiuni din tere a acidului sialic. De altfel, suprafaţa celulară
membranele celulelor adiacente şi care sunt întâl- este importantă atât pentru celulele normale, dar
nite la nivelul celulelor epiteliale; - dezmozomi, care mai ales pentru celulele tumorale. Ea este de fapt
reprezintă puncte de ancorare ce servesc la organi- o structură complexă căreia unii autori îi descriu o
zarea tisulară; - gap junctions (joncţiuni deschise), corticală care reprezintă zona externă a citoplasmei,
reprezintă un fel de canale între celulele adiacente, o membrană plasmatică sau plasmalema şi un
prin care se schimbă substanţe chimice. glicocalix. Celulele în mod normal nu au un contact
Aceste joncţiuni dintre celulele normale sunt mult direct între ele, deoarece se interpune spaţiul cores-
modificate în celule canceroase datorită pe de o punzător glicocalixurilor învecinate. Prin intermediul
parte descreşterii numărului de dezmozomi întâlnită lor se realizează, pe de o parte recunoaşterea ce-
în cancerele colului uterin, sânului şi ficatului, iar lulelor, iar pe de altă parte, au loc procesele de
pe de altă parte datorită deficitului de formare a comunicare intercelulară.
joncţiunilor comunicative ce asigură organizarea Glicoproteinele care alcătuiesc această mem-
tisulară (26, 40); brană celulară conţin glucide (cele mai importante
• alterarea sarcinilor electrice ale suprafeţei fiind: galactoza, fucoza, manoza, glucozamina şi
celulare. Plasarea celulelor transformate într-un galactozamina), şi aminoacizi realizând complexe
câmp electric determină deplasarea acestora către numite proteoglicani prezente pe suprafaţa celulelor
polul pozitiv cu o viteză mult mai mare comparativ şi în matricea extracelulară. Modificările lor sunt
cu celulele normale. Aceasta s-ar datora faptului că asociate cu malignitatea. După cum se ştie, aceste
celulele canceroase au mai multe sarcini negative glicoproteine îndeplinesc o serie de funcţii legate de
decât în mod normal. Acest fenomen este legat de informaţiile biologice, iar modificările acestora în ce-
densitatea mai mare a fosfolipidelor şi a modifică- lulele canceroase le implică în procesele de invazie
rilor structurale şi cantitative ale glicoproteinelor da- şi metastazare.
torate unor enzime: proteaze. încărcătura negativă Fibronectina este o glicoproteină cu greutate mo-
asociată celulelor transformate este redusă aproape leculară mare, găsită sub formă solubilă în sângele
total dacă celulele sunt tratate cu neuraminidază, o vertebratelor şi pe suprafaţa celulelor normale. Ea
enzimă ce îndepărtează resturile de acid sialic din este o componentă a matricei extracelulare sau
moleculele de glicoproteine. Celulele normale au o stromei care constituie suportul celulelor. împreună
deplasare relativ lentă către polul pozitiv, celulele cu diverşi proteoglicani, colagenul şi elastina, fibro-
maligne bine diferenţiate se deplasează cu o viteză nectina formează o reţea fibriiară care menţine ce-
ceva mai mare, în timp ce celulele mediu diferen- lulele în ţesut. Se consideră că fibronectina consti-
ţiate şi mai ales cele slab diferenţiate se deplasea- tuie de asemenea suportul de organizare pentru
ză cu o viteză mult mai mare spre electrodul pozitiv proteinele integratoare membranale, ea acţionând ca
al câmpului electric; un exoskeleton conţinând în anumite zone mole-
• alterări ale enzimelor de suprafaţă, cum ar fi cule-receptor.
proteazele (inclusiv plasminogenurokinaza), glicozi- Moleculele de fibronectina influenţează organi-
dazele şi colagenazele, care favorizează capaci- zarea în interiorul celulei, interacţionând cu fila-
tatea invazivă a celulelor neoplazice. Unele dintre mentele de actină din citoplasmă. Probabil că fibro-
aceste enzime, respectiv proteazele, sunt direct nectina are un rol important în menţinerea formei
implicate în pierderea reglării proceselor de creştere celulelor, deoarece s-a constatat că îndepărtarea ei
şi în modificările proceselor de transport la nivel de de pe fibroblaste duce la transformarea formei fuzi-
membrană. forme a acestora într-o formă rotundă şi la apariţia
Citoscheletonul celulelor normale este format din de numeroşi microviii, căpătând aspectul celulelor
microfilamente, microtubuli şi filamente interme- transformate.

64
No(iuni de oncologie generală

Hynes sugerează că cea mai simplă explicaţie a cu receptorii de suprafaţă. Principalele modificări ale
nivelului scăzut de fibronectină de pe suprafaţa ce- suprafeţei celulelor canceroase presupun de fapt,
lulelor canceroase este că acestea nu sintetizează modificări ale unor glicoproteine şi glicolipide de
fibronectină. De asemenea există dovezi că celulele suprafaţă:
canceroase pot sistetiza o formă defectivă de fibro- - la nivelul membr-elor celulele canceroase se
nectină, dar nu o pot menţine pe suprafaţa lor. Ele dezvoltă noi molecule de glicoproteine;
pot sintetiza o proteină care leagă fibronectină - modificări ale unor glicoproteine şi glicolipide
transmembranală defectivă şi există dovezi că ce- ce şe găsesc în mod obişnuit pe suprafaţa celulelor
lulele canceroase pot degrada fibronectină tot atât normale, în sensul că au structură incompletă;
de repede pe cât au sintetizat-o. Această glicopro- - lipsesc anumite glicoproteine şi glicolipide cu
teină în celulele canceroase joacă un rol important greutate moleculară mare;
în organizarea celulară, adeziunea celulară, migra- - proteoglicanii pot fi sintetizaţi în exces de ce-
rea celulară şi structura citoskeletonului normal. lula canceroasă;
Nivelele fibronectinelor plasmatice cresc în sân- • modificări antigenice, antigenele tumorale au
gele bolnavilor cu cancer, iar fibronectină este fost descrise pentru prima dată de Alexander şi
răspândită în ţesuturile în care celulele transformate deci un cancer poate declanşa un răspuns imun.
se înmulţesc. Toate acestea par a fi o consecinţă Astăzi se cunosc antigene asociate tumorii eviden-
a creşterii proteazelor (enzime care scindează mo- ţiate experimental prin inducerea lor în timpul car-
leculele de proteine) secretate de celulele cance- cinogenezei fizice şi chimice. Ele pot fi întâlnite şi
roase. Proteazele pot scinda legăturile fibronectinei pe celule normale, dar expresia lor este foarte re-
de pe suprafaţa celulei, favorizând îndepărtarea ei. dusă pe celulele mature în raport cu celulele tu-
Celulele transformate secretă un factor activator al morale. O altă categorie este reprezentată de anti-
plasminogenului care transformă plasminogenul, o genele specifice tumorale care sunt unice pe aceste
protează inactivă, în plasmină, ce reprezintă forma celule, negăsindu-se asociate celulele normale.
activă (3, 7). Aceste antigene pot fi puse în evidenţă şi chiar
Secreţia plasminei şi a altor proteaze reprezintă determinate cantitativ cu ajutorul anticorpilor mono-
o parte a mecanismului general prin care se pierde clonali.
fibronectină. Astfel, se cunoaşte că antigenul CA 19-9 se
Probabilitatea ca secreţia proteazelor sau acti- găseşte crescut în adenocarcinoamele colonice şi
varea lor să fie prima cauză a expresiei fenotipului pancreatice, în timp ce antigenul CA 125 este
malign este sugerată de mai multe experimente crescut în carcinoamele ovariene. De altfel, aceste
care au arătat că celulele normale tratate cu pro- antigene sunt folosite în practica curentă ca markeri
teaze exogene încep să se comporte ca celulele care concură la depistarea, diagnosticul şi monito-
transformate. Experimental s-a demonstrat că fo- rizarea post-terapeutică a diferitelor localizări ale
losind inhibitorii de proteaze se poate produce fie cancerului (colonie, mamar, ovarian, prostatic etc.)
reversarea celulelor transformate, fie modularea In plus, se cunoşte existenţa unei grupe de anti-
comportamentului lor. Numărul glicolipidelor de pe gene care pot fi recunoscute la aceleaşi specii ce-
suprafaţa membranei celulare este redus, iar com- lulare, numite aloantigene, cum ar fi antigenele din
plexitatea acestor glicolipide este diminuată (grupu- sistemul major de histocompatibilitate şi antigenele
rile de zahăr terminal lipsesc adeseori). Dovezi pentru leucocite din sistemul HLA. Celelalte anti-
experimentale au indicat că aceste modificări sunt gene nu sunt recunoscute decât la alte specii de
atribuite reducerii sintezei şi a prelucrării lor incom- celule şi se numesc antigene heterologe. Din aceas-
plete. O formă particulară de glicolipide este repre- tă categorie fac parte antigenele specifice tumorale
zentată de glicosfingolipide, care apar în toate ce- (TSA) şi antigenele asociate tumorilor (TAA). La
lulele animale şi chiar în plante, iar în anumite si- aceste categorii se adaugă antigenele oncofetale,
tuaţii pot fi antigene de grup sangvin. Expresia care, în mod obişnuit, se găsesc în viaţa embrio-
glicosfingolipidelor de pe suprafaţa celulară se mo- nară, după naştere exprimarea lor fiind represată de
difică în cursul diviziunii şi diferenţierii celulelor nor- anumite gene. Aceste antigene sunt reactivate în
male. Compoziţia şi metabolismul anumitor glico- celulele canceroase, foarte probabil cu ajutorul unor
sfingolipide se modifică în celulele transformate. Se oncogene. Din această categorie fac parte alfa-
pare că unele glicosfingolipide inhibă procesul de fetoproteina (AFP) şi antigenul carcinoembrionic
creştere şi diferenţiere celulară, în timp ce altele (CEA). Unii autori menţionează apariţia unor anti-
favorizează proliferarea prin modul de interacţiune gene virale, când în procesul de cancerizare inter-

65
9 - Tratat de chirurgie
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

vin unele virusuri (adenovirusuri sau retroviruşi onco- declanşa seria evenimentelor care conduc inexorabil
genice); la formarea tumorii.
• modificări genice. Genele normale care guver- Se consideră că genele implicate într-o suscepti-
nează funcţiile celulelor pot să se transforme în bilitate individuală crescută pentru cancer se împart
oncogene ce pot declanşa procesul de transformare în 3 categorii:
malignă a celulelor suşe. S-a constatat că între o a) gene de reparare a ADN-ului. Produşii acestor
proto-oncogenă {genă normală) şi o oncogenă (genă gene sunt implicaţi în procese multiple de reparare
activată) există o diferenţă limitată la o singură a moleculelor de ADN. Acesta este obiectul agre-
bază dintr-o secvenţă de 5000 de nucleotide. De siunii permanente de tip mutagen şi dacă sistemele
exemplu, o guanlnă dintr-o proto-oncogenă poate fi de reparare sunt deficitare, anomaliile genetice se
înlocuită de o timină, determinând apariţia oncoge- vor acumula rapid, crescând probabilitatea activării
nei (53). unei proto-oncogene, care devine oncogenă sau,
Din punct de vedere biologic, mutaţiile la nivelul inactivării unei gene supresoare. Bolnavii care pre-
genelor au consecinţe asupra celulelor şi implicit or- zintă aceste afecţiuni, legate de repararea molecu-
ganismului (15). Geneticienii folosesc cuvântul feno- lelor de ADN, au o probabilitate mai mare de a face
tip pentru a exprima rezultatul interacţiunii dintre un cancer, faţă de persoanele care nu prezintă aceste
genotip şi factorii de mediu sau mai pe înţeles, modificări.' Un exemplu, îl constituie genele ERCC
fenotipul reprezintă ceea ce se poate vedea, mă- care sunt implicate în xeroderma pigmentosum;
sura sau delecta în organism ca urmare a acţiunii b) genele implicate în metabolismul carcinoge-
genei (exprimării ei). Genotipul reprezintă totalitatea nilor exogeni.
materialului genetic al unui individ, reprezentând Mai mulţi carcinogeni chimici suferă în organism
formula sa ereditară, stabilită în momentul fecun- un metabolism extrem de complex, cu o fază de
daţiei (indiferent dacă genele pe care le posedă sunt activare (o oxidare prin citocrom p450) urmată de o
exprimate sau nu). In concepţia lui T.D. Gelehrter şi fază de conjugare (sulfoconjugări sau glucozocon-
F.S. Collins semnificaţia cuvintelor genotip şi feno- jugări), ceea ce facilitează eliminarea acestor me-
tip poate fi ilustrată printr-o analogie muzicală. Să taboliţi. Când aceste mecanisme genetice devin in-
considerăm un concert de Mozart, Concertul „în Fa suficiente, metaboliţii substanţelor chimice sunt ca-
Major" pentru pian şi orchestră: notaţiile muzicale pabili de a transforma celula;
conţinând informaţiile şi indicaţiile pentru interpre-
tarea notelor de către fiecare instrument în parte c) genele propriu-zise ale cancerului - oncoge-
constituie genotipul. Fenotipul este sunetul pe care-l nele.
auzim, ca urmare a interpretării notelor, şi care este Au fost caracterizate atât biologic cât şi funcţio-
puternic influenţat de mediu, solist, dirijor, orches- nal. Ele au un rol nu numai în apariţia celulei can-
tră, sală de audiţie (41). ceroase, ci şi în evoluţia locală şi la distanţă şi în
Privitor la genotip se consideră că alelele re- plus, concură la apariţia rezistenţei la citostatice.
prezintă forme aiternative ale aceleaşi gene dintr-un (vezi capitolul oncogene).
locus dat. Dacă ambele alele de la nivelul locusului • modificări cromozomiale.
sunt identice, individul este numit homozigot pentru Aşa cum este deja cunoscut, celulele somatice
acel locus; dacă alelele sunt diferite, individul este umane conţin 46 de cromozomi, dispuşi în 23 de
numit heterozigot. perechi, dintre care xx la femeie, şi xy la bărbat,
In celula canceroasă fenotipul malign este con- sunt cromozomii sexuali. Morfologia cromozomului
secinţa unei mutaţii genetice. In diferite circumstan- este definită prin poziţia centromerului care divide
ţe, mutaţiile genetice pot produce genotipuri caracte- cromozomul într-un braţ scurt (notat cu p) şi un
ristice recesive sau dominante. braţ lung notat cu (q). Fiecare cromozom uman este
In ultimii ani geneticienii au demonstrat clar că numerotat şi prin convenţie, fiecare bandă a fiecărui
mutaţiile la nivelul genelor reprezintă cauze pentru cromozom este de asemenea numerotată. In re-
cancer. Se cunosc în prezent peste 1 000 de onco- zumat cromozomii sunt definiţi în principal pe baza
gene care concură la apariţia diferitelor tipuri de dimensiunii, aspectului morfologic (privitor la poziţia
cancer. Ca urmare a caracterului oncogenelor (do- centromerului) şi modelului de bandare. In raport cu
minant sau recesiv) apar diverse fenotipuri tumo- aceste criterii se realizează descripţia kariotipului.
rale. Pentru edificarea unui fenotip tumoral este Celula canceroasă poate prezenta modificări cro-
nevoie de intervenţia mai multor oncogene, deşi mozomiale de număr şi/sau structură. Celulele nor-
uneori o singură oncogenâ este suficientă pentru a male sunt în majoritatea lor euploide, având un
Noţiuni de oncologie generală

număr de comozomi multiplu exact de N, unde N


reprezintă numărul de cromozomi dintr-un gamet
haploid normal. Numărul cromozomilor din celulele
somatice normale este diploid sau 2N. Deşi euploi-
dia caracterizează celulele normale, totuşi în anu-
mite situaţii pot apare anomalii cromozomiale, de
exemplu: triploidia (69 cromozomi) ce determină Punct de
reciprocă
avorturi spontane; IgH/c-myc
mplură
• modificări de număr în celula canceroasă; o • g
celulă malignă poate avea acelaşi număr de cro-
mozomi cu o celulă normală (dar are modificări de
c-myc •- _ _ _____ /
structură ale cromozomului) şi atunci este numită
diploidă (2N), sau poate avea un număr diferit de Fig. 4. — Translocaţie cromozomială reciprocă în celulele pa-
cromozomi, care nu este un multiplu exact de N, cienţilor cu limfom Burkitt. Punctul de ruptură de pe cromozomul
fiind numită aneuploidă. Aneuploidia apare frecvent 8 este adiacent sau chiar în interiorul oncogenei myc, în timp
ce punctul de ruptură de pe cromozomul 14 este la nivelul
în celulele maligne, dar nu este absolut obligatorie, iocusului pentru lanţul greu al imunoglobulinei. Rearanjarea care
putând fi întâlnită şi în alte sindroame (sindromul rezultă din acest schimb de material genic duce la creşterea
Down, sindromul Turner); exprimării genei c-myc.
• modificări de structură; pot implica unul sau
mai mulţi cromozomi, cele mai frecvente tipuri de

§ -
alterări structurale fiind: Philadelphia"
a) deleţia, constă în eliminarea unei porţiuni din-

1
tr-un cromozom. Ea poate fi terminală, când există
o singură ruptură, sau interstiţială când apar două
rupturi; Translocaţie
m
(gena himerizată)
b) apariţia cromozomilor inelari, este consecinţa Punct de reciprocă
a două rupturi localizate la terminaţiile celor două ruptură
braţe şi, prin reuniunea acestora, apare un cromo-
zom inelar;
c) inversiile apar, de asemenea, ca o consecinţă
c-abl
a două rupturi;
d) translocatiile implică participarea a doi cromo- Fig. 5 - Translocaţie reciprocă între cromozomul 9 şi 22 în ce-
zomi neomologi. lulele bolnavilor cu leucemie mieloidă cronică. Oncogena c-abl
Translocaţiile pot fi reciproce şi nereciproce (3): de la capătul cromozomului 9 este translocată pe cromozomul
- translocaţii reciproce: presupun schimbarea 22 în vecinătatea genei bcr, creând astfel oncogena fuzionată
unor fragmente cromozomiale fără pierdere de ma- c-abl/bcr. Acest nou aranjament genic determină secreţia unei
proteine anormale ce creşte activitatea tirozinkinazei.
terial genetic. Astfel o genă este repoziţionată în
aproprierea altor gene, având drept consecinţă co-
material genic. Consecinţele funcţionale ale acestor
dificarea unui produs anormal al genei respective.
translocaţii nu sunt foarte bine cunoscute. Cu toate
Acest produs constituie o cauză de transformare
acestea R.R. Love arată că în retinoblastom şi tu-
malignă. Exemple:
mora Wilms se pierde materialul genetic de la ni-
- în limfomul Burkitt apare translocaţia reciprocă
velul cromozomului 13, respectiv 11;
a cromozomului 8 la cromozomul 14 şi adiţional
— amplificarea genică reprezintă un mecanism
apar şi transocaţiile 8-12 şi 8-22 (fig. 4);
de activare a unei proto-oncogene, având ca rezul-
- în leucemia acută promielocitară se produce
tat supraexprimarea produsului ei proteic. In celulele
translocaţia reciprocă de la cromozomul 15 la cro-
canceroase se produce o duplicare sau chiar o mul-
mozomul 17, ce afectează gena ce codifică recep-
tiplicare a secvenţelor de ADN, codificând u onco-
torul alfa pentru acidul retinoic;
gena. In anumite situaţii când blocul de ADN alcă-
- în leucemia mieloidă cronică se produce trans-
tuit din mai multe sute de kilobaze este duplicat în
locaţia reciprocă între cromozomul 9 şi cromozomul
tandem având drept consecinţă supraexpiesia unei
22 cu apariţia cromozomului Philadelphia (fig. 5).
gene din interiorul regiunii, cum se întâmplă pentru
- translocaţii nereciproce: sunt modificările ce
oncogena N-myc în unele neuroblastoame. Intere-
apar în kariotipurile multor cancere, cu pierdere de

67
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

sânt este faptul că amplificarea genei N-myc în au fost infirmate, modificările biochimice incriminate
neuroblastom este asociată cu un prognostic de- nefiind deseori nici esenţiale, nici specifice proce-
favorabil (fig. 6). selor neoplazice. Cu toate acestea se admite că
Modificările kariotipului s-au putut studia mai perturbările biochimice vizează în proporţii variabile
bine în hemopatiile maligne pentru că aceste afec- metabolismul glucidelor, proteinelor şi acizilor nu-
ţiuni permit izolarea mai uşoară a maselor celulare cleici şi mai puţin metabolismul lichidelor şi lipidelor.
maligne comparativ cu cancerele solide, unde izo- In celula tumorală malignă, apar alterări, mai ales,
larea celulelor maligne este dif cilă datorită fenome- în metabolismul glucidic. Celula malignă importă şi
nului de aderenţă intercelularâ, precum şi interpu- transportă glucide în procente mari, fapt care l-a
nerii celulelor stromale. determinat pe Warburg să susţină că trăsătura
Tehnicile moderne de citogenetică au demonstrat definitorie a tumorilor maligne constă într-un meta-
că dezordinile cromozomiale preced şi predispun la bolism glicolitic şi anaerob. In condiţii normale, gli-
apariţia unor forme specifice de cancer. Astfel: coliza ar fi supresată de prezenţa oxigenului. Acest
fenomen este cunoscut sub denumirea de efectul
a) persoanele cu sindrom Down sau trisomia 21
Pasteur. Deşi pare a fi general valabil că celulele
(prezenţa unui cromozom suplimentar 21) fac mult
canceroase ard zahărul mai repede decât corespon-
mai frecvent leucemii acute, cu o evoluţie gravă.
dentele lor normale, ceea ce ar fi un argument în
Tumorile solide sunt de 10-20 de ori mai frecvente
favoarea teoriei lui Warburg, totuşi cercetările mai
la persoanele cu sindromul Down, faţă de persoa-
recente infirmă această supoziţie. Orice ţesut cu o
nele care nu au acest sindrom;
creştere rapidă are nevoie de mai multă glucoza,
b) persoanele cu translocaţii au o creştere sem- creşterea glicolizei fiind o consecinţă secundară a
nificativă a frecvenţei cancerelor compacte; creşterii ratei diviziunii celulare (40).
c) sindromul de deleţie al cromozomului 13 pre-
dispune la apariţia bilaterală a retinoblastomului; în ceea ce priveşte metabolismul proteinelor, se
d) cromozomul Philadelphia, caracterizat prin constată că există în celula canceroasă o rată cres-
translocaţia braţului lung al cromozomului 22 la cută a sintezei de proteine, de ADN şi ARN.
cromozomul 9, este prezent în celulele leucemice; S-a demonstrat că celulele maligne au o canti-
e) femeile cu cariotip 46 xy au aspect de mozaic tate mai mare de ADN, iar pironofilia celulelor şi
al cromozomilor sexuali (în cadrul căruia există o nucleii giganţi reprezintă expresia morfologică a
linie celulară cu cromozomii Y) şi dezvoltă frecvent creşterii sintezei diverselor specimene de ARN. Se
gonadoblastome şi disgerminoame. constată, de asemenea, existenţa unui catabolism
• modificări biochimice. Unele modificări ale ce- viciat al ARN-ului, fapt tradus prin elaborarea de
lulelor canceroase au fost atribuite predominanţei proteine şi acizi nucleici în spaţiul extracelular.
unui anumit tip de metabolism (anaerob) sau blocării Harold Morris a arătat că celulele canceroase au
anumitor căi metabolice. Unele dintre aceste teorii caracteristici biochimice diferite chiar dacă provin
din acelaşi organ al aceleiaşi specii. Insă ele nu
sunt cauza diviziunii necontrolate, ci mai degrabă
efectul secundar al transformării maligne. Experi-
mentele lui Morris au fost făcute pe iinii celulare
tumorale hepatice de şobolan.
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul şi alte
ţesuturi conţin substanţe chimice specifice ce sunt
capabile să întârzie sau să oprească creşterea
acestor organe. Aceste substanţe au fost denumite
chalone. Teoretic se admite că fiecare celulă hepa-
tică normală produce chalone. Când numărul celu-
lelor atinge pragul normal, s-a produs deja o canti-
tate suficientă de chalone pentru a opri creşterea
ulterioară a numărului hepatocitelor. Celulele cance-
roase fie nu mai au capacitatea de a produce
Cromozomul 4 din celulele chalone, fie nu mai răspund la semnalele induse de
de neuroblastom acestea. Astfel se explică într-o oarecare măsură
multiplicarea celulelor canceroase, însă acest me-
Fig. 6 - Amplificarea genei N-myc translocată pe alt cromozom canism este mult mai complex.
în neuroblastom.

68
Noţiuni de oncologie generală

Modificări morfologice ale celulei zomi sau segmente ale acestora. Deşi această
anomalie de distribuţie a cromatinei apare des în
Cunoaşterea modificărilor morfologice ale celulei celulele canceroase se mai poate ivi şi după ira-
canceroase este importantă deoarece tocmai aceste diere şi cauterizare. Un fenomen relativ constant
modificări concură la precizarea diagnosticului de este hipercromazia (o coloraţie mai intensă decât
malignitate. Modificările morfologice se produc la normal a nucleilor). Ea'reflectă nu numai cantitatea
nivelul tuturor componentelor celulei: de ADN din nucleu, ci şi starea fizică a acestuia,
a) nucleul — prezintă modificări de formă, dimen- cum ar fi în nucleii picnotici. Prezenţa cromatinei
siune, de distribuţie a cromatinei şi număr; sexuale în unii cromozomi X din cancerele glandei
- modificările de formă, deşi uneori sunt greu mamare, reprezintă o anomalie cu o anumită sem-
perceptibile, sunt totdeauna prezente, fiind produse nificaţie prognostică. Când este prezentă în peste
mai ales prin alterarea configuraţiei membranei 20% din celule, evoluţia procesului neoplazic res-
nucleare. Ele pot fi evidenţiate microscopic, fiind pectiv este mai puţin agresivă;
reprezentate de lobulare şi zimţuire (R. Duţu). Cea - modificările de număr: multinucleerea, deşi nu
mai importantă modificare de formă este protruzia este regulă, este prezentă în unele cancere. Se
nucleară, întâlnită frecvent în cancerele umane. Ea ştie că în celulele normale de obicei nu există decât
se asociază frecvent cu unele din anomaliile cromo- un nucleu, în timp ce în unele celule cancerose (din
zomiale. Modificările de formă pot apare şi în cancerul pulmonar cu celulele gigante, feocromoci-
postmenopauză sau după cauterizare, dar cu toate tom, unele sarcoame de ţesuturi moi, limfoamele
acestea, ele sunt sugestive pentru celula cance- Hodgkin) se constată 2 sau chiar mai mulţi nudei.
roasă; Această anomalie de număr este mai frecventă
- modificările dimensiunii nucleului: dimensiu- în cancerele anaplazice, deci cu un prognostic
nea nucleului, deşi apreciată prin măsurarea dia- foarte defavorabil.
metrului nuclear, de fapt se referă la volumul aces- Bazele biochimice ale modificărilor nucleare.
tuia. Aşa cum arată Rodica Duţu, prin manipularea Aceste modificări se explică prin alterări ale ADN-
matematică a planimetriei se poate estima corect ului nereplicativ, urmate de imperfecţiuni de reparare
volumul nucleului. In celulele canceroase, de regulă, cu efecte asupra replicării acestuia. După Cerutti,
volumul nucleului este crescut, cariomegalia repre- citat de Rodica Duţu, leziunile structurii helicoidale
zentând cel mai important criteriu de malignitate a ADN-ului se împart în trei mari grupe (26):
(26). Trebuie reţinut însă, că în patologie, cariome- 1) leziuni morfofuncţionale ce produc modificări
galia poate apare şi în alte situaţii: în regenerările neglijabile ale elicei ADN-ului;
hepatice, după iradiere, după chimioterapie, după 2) leziuni morfofuncţionale ce produc o distor-
cauterizare. Acest fapt este important nu numai siune minoră a elicei ADN-ului;
pentru patologist ci şi pentru clinician care trebuie 3) leziuni ce produc distorsiuni helicoidale ma-
să interpreteze corect un buletin citologic. In lite- jore.
ratură se menţionează analiza comparativă a dia- Aceste leziuni ar putea fi reparate prin interven-
metrului nuclear în epiteliu normal, leziunile pre- ţia unor enzime cum ar fi: demetilaza, insertaza
cursoare (displazie, carcinom in s/fu) şi în carci- sau enzime de fotoreactivare. Procesele reparatorii
nomul invaziv al colului uterin, constatându-se o presupun mecanisme complexe, de tipul: excizia
creştere semnificativă a diametrului nuclear în unor nucleotide sau fenomene de replicare repa-
celulele leziunilor displazice şi carcinomatoase, ratorie, astfel refăcându-se integritatea lanţului poli-
(Duţu, Reagan); nucleotidic. Se mai adaugă mecanismul de „bypass"
- anomalii de distribuţie a cromatinei şi hipercro- sau de ignorare a leziunii. Atunci când sistemele de
mazia nucleară: în nucleii celulelor canceroase se reparare sunt ineficiente, leziunile ADN-ului rămân
constată de regulă, o creştere a heterocromatinei, definitive, constituind substratul biochimic al nu-
ea fiind dispusă în apropierea membranei nucleare cleului celulei maligne.
sub formă de granule. Aceste granule sunt de cele b) Nucleolul - în mod obişnuit este vizibil la
mai multe ori grosolane şi sunt interpretate ca fiind sfârşitul telofazei. Anomaliile nucleolului se referă la
cromocentri anormali. Heterocromatina era conside- modificarea dimensiunii, formei, numărului şi struc-
rată o formă de ADN, însă mai nou, se consideră turii lui.
că reprezintă un satelit al ADN-ului cu densitate In ceea ce priveşte dimensiunile se înregistrează
diferită alcătuită din secvenţe scurte de polinucleo- o creştere a acestora, aspect bine reprezentat în
tizi. Este localizată preferenţial în anumiţi cromo- celulele canceroase anaplazice, corelându-se cu un

69
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

prognostic defavorabil. Această modificare poate sangvin corespunzător ceea ce explică dezvoltarea
apare şi în anumite celule epiteliale glandulare ce în continuare a tumorii.
prezintă procese inflamatorii. Au fost descrise o mutitudine de anomalii de
Modificarea formei nucleolului este însă cea mai formă, ce au determinat elaborarea unei terminologii
sugestivă caracteristică a celulei canceroase pre- citologice, încă din anul 1961 de către un comitet
zentându-se sub aspectul unor neregularităţi. Ano- internaţional (R. Duţu): celula fuziformă (celulă
maliile morfologice de formă au fost corelate cu alungită), celula „fus" (celulă mai scurtă, cu o lăţime
rata de creştere a tumorilor, apreciată prin încorpo- mai mare), celula „mormoloc" (are nucleul situat la
rarea timidinei tritiate 3H-TdR. Astfel, s-a constatat una din extremităţi), celula „pseudofus" (celula
că celulele canceroase ce au nucleolul în formă de pavimentoasă răsucită), celule păroase (cu pre-
inel se sociază cu o încorporare redusă de 3H-TdR, lungiri citoplasmatice etc).
aceasta corelându-se cu o creştere celulară mai La modificările deja descrise ale citoplasmei
lentă, comparativ cu celulele cu nucleoli denşi, trebuie adăugat faptul că 2 funcţii majore ale aces-
unde încorporarea de 3H-TdR e mare şi rata de teia au o exprimare morfologică în celula cance-
creştere tumorală e rapidă. roasă.
Pe lângă modificările de formă apare şi o mo- - elaborarea unor produse ce pot fi vizualizate
dificare structurală, respectiv vacuolizarea centrală în microscopia optică cum ar fi: formarea de kera-
a nucleolului. tină în carcinoamele epidermoide, formarea de mu-
In celulele canceroase numărul nucleolilor creşte; cus în unele carcinoame colono-rectale, de pigment
astfel de la 1-2 nucleoli, prezenţi în celula normală, melanic în melanoamele maligne;
se ajunge la 4 chiar la 5 nucleoli în unele celule - funcţia de fagocitoză reprezentată de feno-
canceroase. Numărul nucleolilor e cu atât mai mare menul cunoscut sub denumirea de „canibalism ce-
cu cât gradul de anaplazie este mai pronunţat, co- lular" ce se referă la înglobarea unei celule maligne
relându-se cu un prognostic defavorabil. în citoplasmă alteia.
c) Citoplasmă Din punct de vedere biochimic se constată că în
In celulele canceroase apar anomalii ale cito- citoplasmă celulelor canceroase se sintetizează o
plasmei ce trebuie corelate cu cele ale nucleului. cantitate sporită de proteine şi în ritm mai rapid, în
Anomaliile se referă la dimensiuni şi formă. schimb degradarea proteică e mai scăzută. Toto-
Modificările dimensiunii crează polimorfismul dată, se constată apariţia modificărilor enzimatice
foarte marcat în carcinoame, ceea ce îngreunează care intervin în procesul de invazie locală;
aprecierea exactă a dimensiunii citoplasmei. Ce- d) raportul nucleu/citoplasmă - reprezintă relaţia
lulele canceroase prezintă diferite grade de anizo- dintre dimensiunea nucleului şi dimensiunea cito-
citoză. Dimensiunea citoplasmei determină de fapt plasmei. Faţă de celulele normale, unde se pot în-
dimensiunea celulei şi din acest punct de vedere registra anumite variaţii ale acestui raport, în funcţie
întâlnim cancere cu celule mici şi cancere cu celule de fazele ciclului celular, însă cu păstrarea perma-
gigante. De altfel în epiteliile normale celulele sunt nentă a raportului subunitar, în celulele canceroase
izodiametrice într-o proporţie de peste 96%, în timp se constată că raportul nucleu/citoplasmă e crescut
ce în carcinoamele invazive celulele au dimensiuni şi această creştere e cu atât mai mare cu cât gra-
modificate în proporţie de peste 52%. dul de anaplazie celulară e mai mare;
- modificările de formă: forma citoplasmei poate e) membrana celulară - membrana celulară a
fi foarte variată, ceea ce determină gradul de hetero- celulelor canceroase prezintă unele neregularităţi şi
genitate din tumorile solide (compacte). Anomaliile uneori lipsuri, ceea ce constituie un indiciu că s-au
de formă se datorează foarte probabil unor deviaţii pierdut porţiuni din citoplasmă. Este fenomenul cu-
ale procesului de maturare celulară şi aglomerării noscut sub termenul de fragilitate celulară.
celulelor în proliferarea malignă. Creşterea celulelor Ca o concluzie asupra celulei canceroase, se
e determinată pe de o parte de forma lor (celulele poate conclude că ea se caracterizează prin:
bidimensionale în microscopia optică se dezvoltă - remanieri genomice (pierderi de alele, modifi-
limitat, în timp ce celulele tridimensionale, sferoi- cări ale hărţii cromozomiale);
dale, au o dezvoltare nelimitată) şi pe de altă parte - activarea unor oncogene şi derepresarea unor
de aportul sangvin. Celulele tumorale ce sunt ca- antioncogene;
pabile să elaboreze factor angiogenic, ce stimulează - instabilitate cariotipică, genomică şi fenotipică;
formarea de neocapilare tumorale, au un aport - proliferare necontrolată;

70
Noţiuni de oncologie generală

- capacitate metastatică cu achiziţionarea unor zări extracromozomiale şi extranucleare, de aceea


fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achiziţionarea de prin genotip ar trebui să se înţeleagă toţi compo-
rezistenţe noi). nenţii celulei care posedă capacitatea de transmi-
tere a informaţiei genetice.
Dogma centrală a geneticii poate fi schematizată
Modificări moleculare în cancer prin relaţia:

Cele mai importante descoperiri în biologia ce- Transcriptie translaţie


mARN- -^ proteine
lulară au fost făcute în a doua jumătate a acestui
secol şi ele se referă la structura dublu helicoidală
a ADN-ului. Alterarea structurii ADN-ului are impli- Copierea informaţiei dintr-o genă de pe ADN în
caţii majore în apariţia şi dezvoltarea unor cancere, ARN mesager este numită transcripţie, iar folosirea
ea putând fi pusă în evidenţă cu ajutorul unor teh- informaţiei din ARNm pentru a specifica ordinea
nici deosebit de complexe. Aceste tehnici au permis aminoacizilor dintr-un lanţ polipeptidic se numeşte
descrierea celor 2 mari categorii de gene ce par- translaţie. Cu alte cuvinte secvenţa de ADN ce co-
ticipă la procesul de oncogeneză şi totodată eviden- difică un lanţ polipeptidic este mai întâi copiată sub
ţierea modificărilor cromozomiale din celulele can- forma unui polimer unicatenar, numit ARN mesager,
ceroase. care la rândul lui conţine informaţia pentru sinteza
In mod normal informaţia genetică este trans- directă a proteinelor. In acest proces de decodificare
misă de la o generaţie de celule la alta prin repli- a informaţiei ADN-ului poţ apare întâmplător unele
carea lanţului dublu helicoidal de ADN (13). Această perturbări cu vicierea rezultatului final, astfel putând
informaţie este stocată în ADN sub forma unei sec- apare celule transformate.
venţe de 4 subunităţi nucleotidice alternative, res-
pectiv: adenina (A), timina (T), citozina (C), guanina Tehnicile de analiză moleculară
(G). In structura ADN-ului, adenina de pe un lanţ
este totdeauna împerecheată cu timina de pe celă- Tehnicile de analiză moleculară dau posibilitatea
lalt lanţ, iar guanina de pe un lanţ corespunde cito- identificării macromoleculelor specifice din cadrul
zinei de pe celălalt lanţ (fig. 7). unei populaţii largi, permiţând astfel analiza lor struc-
Unitatea fundamentală ce conţine informaţia ge- turală şi funcţională. Acizii nucleici şi proteinele sunt
netică este reprezentată de genă. Gena este o macromolecule relativ stabile care pot fi extrase din
secvenţă de ADN capabilă să inducă sinteza unei ţesuturi proaspete sau culturi de celule. Etapele
anumite proteine (lanţ polipeptidic). Aceasta ocupă acestui proces implică liza celulară (omogenizarea),
un locus determinat la nivelul unui anumit cromo- separarea şi purificarea ADN-ului şi proteinelor din
zom. Cu toate acestea în prezent se admite de unii fragmentele celulare, urmează o serie de procedee
autori, că informaţia genetică poate avea şi locali- care permit chiar elucidarea structurii şi funcţiei

Legături de hidrogen
Suportul de zaharuri fosfatate
Nucleotide /

^ 5'

Fig. 7 - Structura dublu helicoidală a ADN-ului.

71
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

genelor şi a produsului lor. Analiza modificărilor care oncogenele, care în general au caracter dominant
apar în ADN-ul celulelor normale şi canceroase este favorizând proliferarea celulară, şi antioncogenele
relativ uşor de efectuat cu ajutorul enzimelor de care în general au caracter recesiv şi joacă rol de
restricţie (inginerie genetică). Aceste enzime sunt inhibare a proliferării celulare.
nucleaze care pot scinda ADN-ul cu multă precizie Oncogenele sunt forme alterate structural sau
într-o anumită poziţie a lanţului nucleotidic. Ca funcţional ale protooncogenelor. Protooncogenele pot
urmare a restricţiei enzimatice se produc segmente deveni oncogene prin:
de diverse mărimi. Aceste segmente crează un poli- - mutaţie punctiformă: apare frecvent în familia
morfism al ADN, care poate fi identificat prin teh- genelor ras;
nica Southern Blot. O a doua trăsătură a activităţii - translocaţie;
enzimei de restricţie este că adesea crează capete - amplificare genică: atinge mai ales familia ge-
terminale adezive („sticky ends"). nelor myc;
Eşantioanele de acizi nucleici (ADN+ARN) şi pro- - rearanjarea genică: acest mecanism este la
teinele extrase din diferite materiale biologice (limfo- originea cromozomului Philadelphia din leucemia
cite, tumori) sunt separate în funcţie de mărimea mieloidă cronică, unde oncogena bcr fuzionează cu
lor prin electroforeză. Caracterizarea biochimică şi proto-oncogena c-abl, formând o proteină hibridă cu
funcţională a acestora se realizează cu ajutorul unor proprietăţi enzimatice modificate; acest mod de ac-
sonde moleculare sau a unor anticorpi marcaţi. tivare a proto-oncogenelor este găsit în special în
Principala tehnică folosită pentru analiza ADN se hemopatiile maligne;
numeşte Southern Blot şi pentru analiza proteinelor - inserţia virală: un virus se insera în interiorul
- Western Blot. Cu tehnica Southern Blot se iden- sau în apropierea unei proto-oncogene, activându-i
tifică fragmente scurte de ADN care migrează la astfel exprimarea sau formând o proteină hibridă.
distanţă maximă de locul de origine şi fragmente Un exemplu este reprezentat de inserţia virusului
lungi de ADN care rămân în apropierea locului de hepatitei B într-una din genele ce codifică receptorii
pornire (3, 34).
acidului retinoic, acest fapt fiind responsabil de
apariţia hepatocarcinomului.
Polimorfismul dimensional al fragmentelor de Proto-oncogenele reprezintă gene care codifică
restricţie In cartografierea genelor multiple proteine cu rol în creşterea, proliferarea şi
diferenţierea celulară normală, cu alte cuvinte proto-
In mod normal enzimele de restricţie recunosc oncogenele sunt gene normale prezente la toate
anumite secvenţe nucleotidice. Atunci când apar fiinţele vii, inclusiv omul, Ele au fost caracterizate
mutaţii în interiorul acestor secvenţe nucleotidice, din punct de vedere structural şi al rolului jucat în
enzima nu mai recunoaşte locul de acţiune pe lanţul activitatea celulei: exemplu - unele conţin informa-
nucleotidic, astfel producând fragmente de ADN de ţia necesară sintezei factorilor de creştere, recepto-
diverse dimensiuni. Deoarece există forme morfolo- rilor pentru factorii de creştere, factorilor reglatori ai
gice multiple, genele pot fi cartografiate pe cromo- sintezei ADN, amplificatorilor de semnale tirozin-
zomii specifici folosind enzima de restricţie care kinazice şi pentru proteinele G sau codifică factorii
identifică legătura dintre 2 gene. Dacă 2 gene sunt de transcripţie nucleară. Proteinele codificate de di-
situate una lângă alta pe un cromozom, frecvent verse proto-oncogene se găsesc teoretic în toate
ele vor fi moştenite împreună. Aceasta permite folo- compartimentele subcelulare, incluzând nucleul, cito-
sirea polimorfismului dimensional al fragmentelor de plasmă, membrana celulară, mitocondriile (vezi ta-
restricţie pentru cercetarea modificărilor transmise belul I). Până în repezent au fost descrise aproxi-
direct, (exemplu, BRCA1 în cancerul mamar) (27, 54). mativ 1 700 proto-oncogene, dar numărul lor este
mult mai mare (de ordinul sutelor de mii).
Oncogenele au fost descoperite în unele retro-
Oncogene virusuri încă din 1969 de Huebner şi Todaro. Ulterior
s-a demonstrat că aceleaşi oncogene se găsesc şi
In ultimii 15 ani, în biologia cancerului s-au făcut în celule, motiv pentru care atunci când ne referim
progrese considerabile, datorită în principal cercetă- la oncogena din celulă se va pune în faţa denumirii
rilor efectuate pe plan mondial în laboratoarele de acesteia litera „c" (celulă), iar dacă e vorba de o
biologie moleculară. Aceste cercetări au ajuns la genă virală se va pune litera „v" (viral): c-src, res-
concluzia că în mecanismele de transformare ma- pectiv v-src. Oncogenele concură la edificarea unor
lignă a celulelor sunt implicate 2 mari clase de gene: cancere clinice, ex:

72
Noţiuni de oncologie generală

Funcţia produşîlor proto-oncogenelor şi locul lor de acţiune

Proto-oncogene Funcţie
Clasa 1. Factori de creştere
c-sis - lanţ B al factorului de creştere derivat din plachete (PDGF)
c-hst
c-int1 - familie de gene ce codifică factorul de creştere fibroblastic (FG F)
c-int2
c-fgf5

c-src
c-yes
c-fgr
c-fps/fes
c-abl/bcr-abl
Clasa 3. Tyrosinekinaze cu roi de receptor membranar
c-ros - receptor liber membranar
c-erb-1 - receptor pentru factorul de creştere epidermal (EGF)
- receptor liber
c-neu - receptor pentru M-CSF (factorul de creştere al macrofagelor)
c-fms - receptor liber solubil
- receptor liber solubil al factorului de creştere al neuronilor (NGF)
c-met
c-trk
- receptor liber
c-kit

c-sea
c-ret
c-abl
Clasa 4. Receptori fără funcţie tirozinkinazică
c-mas - receptor al anqiotensinei II
Clasa 5. Proteine membranare ce leagă GTP
Familia genelor ras -proteină de 21 Kda cu activitate GTP-azică
Ha-ras-H-ras
Ki-ras/K-ras
N-ras - subunitate a proteinei G (Gs a)
c-gsp - subunitate a proteinei G (Gi a)
c-gip
Clasa 6. Serikinaze citoplasmatice

c-mos - proteine solubile cu activitate kinazică pe reziduurile de serine sau


c-raf/mil treonină
c-pim-1
c-cot
Casa 7. Reglatori citoplasmici
- proteina SH 2/3 care se leagă de proteinele fosfotirozilate
c-crk
Clasa 8. Proteine mitocondriale

c-bcl 2 - proteină cu efect anti-apoptpzic


Clasa 9. Factori de transcripţie nucleară
c-jun - factor de transcripţie AP1
c-myb
c-fos
c-ski
familia genelor myc (c-myc, L-myc, N-myc)
c-lyl-1
p53
c-erb A (receptor de t3)
c-rel(NF-KB)
c-vav
c-ets
c-eoi-1
c-gli-1
c-maf
c-pbx
c-hox 2-4
Clasa 10. Receptori nucleari
c-erb A p - receptori ai hormonilor tiroidieni
c-hap/RAR 3 -receptor al acidului retino ic

73
10 - Tratat de chirurgie, voi. !
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

• c-abl - leucemie meloidă cronică; Factorii de creştere extracelulari


• c-erb B-1 — cancer epidermoid şi glioblastoame; se leagă de

• c-erb B-2 (neu) - adenocarcinomul glandei ma-


mare, ovar, stomac; i
receptorii membranari conducând la
• c-gip - cancer ovarian şi de corticosuprarenală;
• c-myc - cancer pulmonar, sân, col uterin;
• c-L-myc - cancer pulmonar; activarea proteinkinazelor citoplamatice
• c-N-myc - cancer pulmonar, neuroblastom;
• c-Ha-ras - cancer de vezică urinară, melanom; i
alterarea factorilor de transcripţie
• c-Ki-ras - cancer pancreatic, colon, pulmon;
• c-N-ras - leucemie acută, cancer tiroidian;
• c-K-sam - cancer gastric;
• c-src - cancer colonie.
1
modificări în expresia genică
Din exemplele enumerate se poate observa că T
celulă transformată
la edificarea unui cancer adesea participă mai multe Model general de apariţie a celulei transformate.
oncogene.
Produşii oncogenelor fac parte integrantă din lan-
ţul de evenimente care în urma semnalului extra- ale altui punct de ruptură de pe un alt cromozom
celular emis de factorii de creştere se propagă până aşa cum se întâmplă în cromozomul Philadelphia.
la comanda intranucleară a replicării şi în conse- Alte alele oncogene himerice care au fost iden-
cinţă rezultatul final este o altă celulă cu alte carac- tificate condifică factori de trancripţie himerici cu
teristici (2). structură şi funcţie alterată, de exemplu în leucemia
acută pre-B se produce fuziunea între gena e-2-a
Modalităţi de identificare a oncogenelor de pe cromozomul 19q cu gena pbx-1 de pe cromo-
zomul 1q.
1) Tehnici de modificare a ADN-ului tumoral 3) Identificarea alelelor oncogenelor prin ampli-
G. Cooper, M. Wigler şi R. Weiberg au constatat ficarea ADN-uli.
studiind lichidul seminal modificări ale ADN, desco- Această tehnică se bazează pe constatarea că
perind o genă H-ras alterată provenind din linii ce- amplificarea ADN-ului implică sute de mii de pe-
lulare cu cancer vezical uman, numite EJ sau T24. rechi de baze. De aceea, în unele tumori mai mult
Cu această tehnică au fost identificate şi alte de o oncogenă celulară poate fi conţinută în sec-
oncogene: neu, trk, ret, met, mas, hst (55). venţa amplificată. Un exemplu de amplificare al
2) Identificarea oncogenelor prin anomaliile cro- ADN-ului afectând mai multe oncogene celulare
mozomiale este amplificarea secvenţelor cromozomului 12q
Alterările cromozomiale nonrandomizate obser- într-un subset de sarcoame. Ea implică activarea
vate în celulele canceroase s-au dovedit deosebit exprimării genelor mdm2, gli şi cdk-4.
de utile în identificarea unui număr mare de alele
oncogene. In multe cazuri, s-a stabilit o corelaţie
strânsă între o anumită modificare cromozomială şi
tipul tumoral şi chiar anumite subtipuri histopato- Gene supresoare tumorale (Antioncogene)
logice. Alelele oncogenice au fost identificate fie
prin analiza kariotipului standard, fie prin hibridi- Principala funcţie a genelor supresoare tumorale
zarea in situ în fluorescentă. este inhibarea proliferării celulare. Cu toate acestea
Multe din anomaliile cromozomiale caracteristice ele pot contribui la apariţia şi evoluţia cancerului
limfoamelor sau leucemiilor implică translocarea între atunci când ambele alele sunt inactivate. Perechile
gena ce codifică imunoglobulina (Ig) sau receptorul de gene (alele) supresoare pot fi inactivate prin 2
celular T (TCR) şi o altă genă. Printre genele acti- mecanisme generale şi anume:
vate în urma juxtapoziţiei cu locusul Ig sau TCR sunt - o alelă inactivă poate fi prezentă în linia
genele myc şi bcl-2. Tot în hemopatiile maligne germinală şi ea este trecută în celulele descen-
s-au descris şi alte translocaţii care au ca rezultat denţilor. Această situaţie crează un risc crescut
apariţia unor proteine himerice noi prin fuzionarea pentru un cancer moştenit deoarece în aceste con-
secvenţelor genice de la un capăt al punctului de diţii este suficientă o singură mutaţie pentru a
ruptură de pe un cromozom cu secvenţele genice inactiva cea de-a doua alelă supresoare;

74
Noţiuni de oncologie generala

Exemple de alele oncogene din cancerele umane

Gena Mecanism de activare Proteina modificată Tumora rezultată


K-ras Mutaţie punctiformă P21GTP-aza Cancer pancreatic, colorectal, plămân, leucemie
N-ras Mutaţie punctiformă P21GTP-aza Leucemie mieloidă
H-ras Mutaţie punctiformă P21GTP-aza Cancer vezica! şl altele
Neu(erbB-2) Amplificare Receptor al factorului de creştere Cancer de sân, ovarian, altele
Egfr (erbB) Amplificare, rearanjare Receptor al factorului de creştere Glioame, carcinoame
Myc Translocaţie, amplificare Factor de transcripţie Limfomul Burkitl, cancer pulmonar cu celule mici
NOmyc Amplificare Factor de transcripţie Neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici
LOmyc Amplificare Factor de transcripţie Cancer celular cu celule mici
Bcl-2 Translocaţie Proteină anti-apoptoză Limfom cu celule B
CycD-1 Amplificare, translocare CiclinaD(fazaGI) Cencer de sân, limfom cu celule B
Bcr-abl Translocare Tirozinkinază fără rol de receptor LMC, LLA (celule T)
Ret Rearanjare Tirozinkinază cu rol receptor Cancer tiroidian
Trk Rearanjare Tirozinkinază cu rol receptor Cancer colorectal
Hst Amplificare Factor de creştere (FGF-like) Cancer gastric
Apl-rara Translocaţie Factor de transcripţie Leucemia promielocitară acută
E2a-pbx1 Translocaţie Factor de transcripţie LLA (cu celule G)
Mdm-2 Amplificare Proteină nucleară ce se leagă de p53 Sarcoame
Gli Amplificare Factor de transcripţie Sarcoame, glioame
Ttg Translocaţie Factor de transcripţie LLA (cu celule T)
CdK4 Amplificare Kinază ciclin dependentă Sarcoame, glioame

— inactivarea ambelor alele într-o celulă soma- Factori de risc


tică; cel mai frecvent model utilizat pentru exem-
plificarea acestui mecanism este reprezentat de Unele procese tumorale sau condiţii precance-
inactivarea prin mutaţie a unei alele supresoare de roase se pot transmite autosomal dominant deşi
pe un cromozom, pierderea celeilalte alele normale genele care concură la producerea lor sunt supre-
de pe celălalt cromozom omolog, urmată de replica- soare tumorale, ca de exemplu:
rea cromozomului ce conţine alela modificată. - NF1 şi NF2 responsabile de neurofibromatoza
tip I şi II;
Principalele cancere sau condiţii precursoare la a - VHL - sindromul von Hippel-Lindau;
căror apariţie contribuie genele supresoare (2, 55) - BRCA1 - cancer de sân şi ovarian ereditare;
- DDC - cancer colonorectal, gastric, pancreatic,
endometru.
Tip de cancer Numele genei Localizare pe
supresoare cromozom
Cancer pulmonar cu celule p53 17p13 Cooperarea dintre oncogene şi gene
mici supresoare în carcinogeneză
Polipoza colică familială FAP 5q21,22
Neurofibromatoza tip II NF2 22
Transformarea celulelor normale în celule ma-
Tumori endocrine multiple MEN 1 11q13
ligne de cele mai multe ori necesită cooperarea
ţipi
între 2 sau mai multe gene de transformare. Foarte
Nefroblastomul ereditar WT1 11p13
rar, o singură alterare genetică este capabilă să
Cancer colonorectal MCC (FAP) 5q21
realizeze fenotipul malign. In mod obişnuit, echipa-
Retinoblastom RB 13q14
mentul genetic al celulelor permite realizarea apop-
Sdr Li-Fraumeni p53 17p13 tozei înainte ca celula să fie transformată malign.
Cancer sân p53 17p13 Intervenţia unor oncogene împiedică moartea pro-

75
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

gramată şi cu ajutorul factorilor de creştere celulele cancerul osos şi al vezicii urinare descoperite la
se vor transforma şi multiplica. De exemplu, supra- mumiile egiptene. Ulterior, în lucrările lui Hipocrate
exprimarea oncogenei c-myc, în absenţa factorilor s-au găsit descrieri şi recomandări terapeutice pen-
de creştere, determină începerea apoptozei, însă tru cancere.
intervenţia oncogenei bcl-2, intens exprimată, împie- Istoria naturală a cancerului este tradusă prin
dică apoptoza. Acelaşi fenomen se întâmplă şi prin evoluţia acestuia în trepte şi stadii la un individ sau
acţiunea genei supresoare p53. la grupe populaţionale. Istoria naturală reprezintă de
Studiile experimentale pe fibroblaste au de- fapt o progresie biologică, în accepţiunea largă a
monstrat că oncogenele myc la care se asociază şi expresiei, iar recent se descrie legătura acesteia cu
ras induc transformarea fibroblastelor şi acţiunea lor progresia moleculară. In general cancerele, deşi îm-
este sinergică. In fine s-a mai demonstrat că o bracă forme foarte diferite, toate au o istorie na-
oncogenă poate realiza transformarea unei celule turală comună. Această evoluţie este determinată
normale într-una malignă numai atunci când gena de: factorii carcinogenici ce afectează celulele ţesu-
p53 îşi pierde funcţionalitatea. In situaţia în care tului de origine, posibilităţile de apărare ale gazdei,
acţionează sinergie 2 sau chiar mai multe onco- entităţile morbide coexistente, celulele şi ţesutul de
gene, chiar dacă gena p53 e funcţională, transfor- origine, factorii imunologici şi poate cel mai impor-
marea malignă poate avea loc. Afirmaţiile anterioare tant, factorii genetici.
ilustrează faptul că o singură oncogenă poate întâi Importanţa cunoaşterii evoluţiei naturale a cance-
să activeze mecanismele de apărare, reprezentate rului este determinată de faptul că aceasta ajută la
mai ales de gena p53, care va induce moartea ce- stabilirea diagnosticului şi orientarea terapeutică a
lulară programată, eliminând în felul acesta celula specialiştilor oncologi, indiferent că sunt chirurgi,
modificată. Astfel spus gena funcţională p53 repre- radioterapeuţi sau chimioterapeuţi. în plus studiul
zintă paznicul genomului, iar atunci când este cineticii proliferării tumorale demonstrează că boala
inactivă, celula alterată proliferează dând naştere canceroasă este o tulburare a reglării proliferării şi
clonei celulare maligne. diferenţierii celulare, şi poate clarifica radiosensibi-
In cursul evoluţiei bolii, la nivelul celulelor tumo- litatea şi chimiosensibilitatea unei tumori, deschi-
rale se produc alte evenimente genice (intervenţia zând noi perspective terapeutice.
altor oncogene) care vor determina apariţia unor sub-
clone celulare maligne cu agresivitate mare. Aceas-
ta demonstrează că evoluţia cancerului se face în Cancerul - boală a celulelor
trepte sau în stadii, fapt bine demonstrat de cance-
rele gastrice şi colonice, datorită faptului că la nive- Organismele vii au ca unitate fundamentală de
lul acestor organe se întâlnesc frecvent leziuni pre- organizare celula. La vertebrate, celulele sunt orga-
maligne (polipoza) şi cancerele colonice familiale. nizate în ţesuturi şi organe. Creşterea celulară poate
Cooperarea dintre oncogene reglează interacţiu- fi de număr (hiperplazie), de dimensiune (hiper-
nea dintre celulele maligne cu ţesutul normal încon- trofie), sau amândouă. La animalele cu organizare
jurător. superioară, în mod obişnuit, creşterea numărului de
Importanţa alterării genetice în trepte (stadiale) celule este mai mare decât creşterea în dimen-
este demonstrată şi de faptul că neoplaziile maligne siune, iar la om această creştere de număr este o
sunt mult mai frecvente la persoanele în vârstă, componentă semnificativă a dezvoltării. De exem-
unde se întâlneşte o instabilitate genetică şi cromo- plu, o persoană adultă de vârstă şi greutate medie
zomială mai mare. are aproximativ 1015 celule toate provenind dintr-un
singur ovul fertilizat. După ce organismul ajunge la
maturitate, numărul celulelor corpului rămâne con-
EVOLUŢIA NATURALA A CANCERULUI stant. In timp ce în anumite organe, cum ar fi trac-
tul intestinal, măduva osoasă, pielea, asistăm la un
Cancerul nu este o boală de dată recentă, ea proces permanent de înlocuire a celulelor cu un
fiind constatată cu milioane de ani în urmă. Această ritm de aproximativ un trilion (1012) pe zi, în alte ţe-
afirmaţie este susţinută de prezenţa unor leziuni suturi cum ar fi muşchii striaţi şi neuronii celulele
neoplazice în scheletele unor dinozauri ce au trăit nu mai proliferează. Există şi o situaţie interme-
în urmă cu 60 de milioane de ani. Descrierea unor diară, reprezentată de musculatura netedă, ţesutul
cancere a apărut la vechile civilizaţii, de exemplu: conjunctiv, endoteliul capilar şi parenchimul hepatic,

76
Noţiuni de oncologie generală

unde celulele se divid foarte rar, şi procesul de Mecanismele moleculare de reglare a ciclului ce-
reînnoire este redus. lular, pun în joc o proteinkinază codificată de gena
In mod normal celulele prezintă un ciclu de re- c-cdc2, cu o greutate de 34 KDa, numită p34cdc2.
plicare (ciclu celular), descris de Howard şi Pelk în Această proteinkinază este elementul cheie al re-
1951, folosind 32P ca marker pentru sinteza ADN- glării pentru că ea intervine în 2 locuri importante
ului celular, ulterior el fiind înlocuit cu timidina ale ciclului celular: tranziţia fazei G2-M şi tranziţia
tritiată. Ciclul celular cuprinde următoarele faze: G1-S. In cele 2 cazuri, ea este asociată ciclinelor.
- G1 - denumită fază de presinteză, are o du- Acestea din urmă sunt proteine a căror concentraţie
rată variabilă. Aparent nu se sintetizează ADN, în variază în cursul ciclului celular, crescând în faza
schimb continuă sinteza de ARN şi de enzime ne- G1(ciclyna A) şi faza G2 (ciclyna B). La sfârşitul
cesare sintezei ADN-ului. Ca urmare a acţiunii unui mitozei, suferă o proteoliză intensă şi dispar.
stimul, fie factor de creştere, fie hormon, se trece Atât celulele normale cât şi cele canceroase,
de punctul de restricţie şi se ajunge în faza S. pot avea un ciclu celular propriu, caracterizat prin
-S - faza de sinteză a ADN-ului, care în mod timpul necesar dublării populaţiei celulare (timpul în
obişnuit durează între 8-30 ore, atât pentru celulele care tumora îşi dublează volumul). în celulele nor-
normale cât şi pentru celulele neoplazice. male acest timp de dublare este bine reglat. în
- G2 - sinteza de ADN se opreşte, dar se pare cancere, timpul de dublare celulară este foarte va-
că sinteza de ARN şi proteine continuă; această riabil şi relativ autonom. Acest lucru este valabil atât
fază durează aproximativ o oră. pentru celulele progene cât şi pentru metastaze.
- M - faza de mitoză; durează între 30-90 mi- Timpul de dublare (TD) determină adesea agre-
nute. sivitatea tumorală, pentru că tumorile cu timp de du-
Dacă celula nu poate acumula suficiente ele- blare foarte mic (12-24 h) au o evoluţie extrem de
mente pentru depăşirea punctului de restricţie, ca rapidă şi constituie urgenţe oncologice, în timp ce în
urmare a unor carenţe în elementele nutritive esen- alte tumori, timpul de dublare este mai lung, de exem-
ţiale, sau a unei privaţiuni în ionii de Ca2*, precum plu 17 zile pentru sarcomul Ewing, aproximativ 600
şi a unei inhibiţii a transcripţiei şi/sau a transducţiei, zile pentru adenocarcinoamele colonorectale.
ea nu se va mai replica. Urmează un proces de de- Nu există un paralelism perfect între TD şi in-
gradare a elementelor acumulate şi rămâne în afara dicele de proliferare, aceasta putând fi explicată
ciclului celular, în aşa numita fază G0. Celulele din prin pierderile celulare, adică celule care mor fără a
G0 pot rămâne în faza dormantă, perioade îndelun- se divide, sau celule care dau naştere unor progene
gate (zeci de ani), însă prin intervenţia unor stimuli, neviabile.
pot reintra în ciclul celular (fig. 8). Fiecare populaţie
celulară cuprinde 3 subpopulaţii:
- primul grup este reprezentat de celulele aflate Evolufia temporală a cancerelor
în ciclul celular, care prin replicare continuă asigură
reînnoirea; Fiecare tip de cancer prezintă evenimente cro-
- al doilea grup subpopulaţional este reprezentat nologice semnificative. Deşi proliferarea tumorală
de celulele care ajung la diferenţiere şi maturitate, este necontrolată datorită unui dezechilibru între
nu mai urmează ciclul celular şi mor; semnalele de reglare, în prezent se admite că neo-
- al treilea grup cuprinde compartimentul non- plaziile maligne se dezvoltă în etape succesive şi
proliferativ-celulele din faza G0, ce nu se divid, nu au ca rezultat o creştere progresivă a clonurilor ce-
sunt în ciclul celular, dar pot reintra (4). lulare. Aceste evenimente sunt puse în mişcare de
un proces biologic numit iniţiere, care determină
modificări ireversibile în celulele normale, de obicei
în celulele stern, urmat de promoţie (promovare), ce
Celule diferenţiate. produce transformarea celulei normale într-o celulă
malignă şi prin proliferare dă naştere unui anumit tip
de cancer. Sumarea acestor procese temporale re-
(Compartiment non-proliferativ) prezintă istoria naturală sau progresia biologică a
cancerului.
Un grup de autori (Bryan G. T.) susţin că în
Fig. 8 - Compartimentele populaţiilor celulare. A - celule în ciclu evoluţia temporală a cancerului există 2 faze de
celular; B - celule care mor; C - celule în afara ciclului celular creştere (4):

77
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

- faza preclinică, perioada de latenţă sau de in- Creşterea celulelor canceroase se face iniţial, expo-
ducţie tumorală în care se produc o serie de feno- nenţial, iar ulterior după o curbă de tip Gompertzian
mene moleculare şi celulare într-o ordine bine de- (2, 4).
terminată, care au ca rezultat apariţia unui cancer După 105 celule (ultima parte a fazei preclinice),
fără manifestări clinice şi nici chiar imagistice; cancerele agresive pot produce micrometastaze în
- faza clinică, reprezentată de un cancer clinic, alte organe ale gazdei (în general sunt cancere cu
însoţit de o anumită simptomatologie şi care poate celule mici).
fi detectat prin metodele specifice fiecărei localizări.
Durata fazei preclinice este uneori scurtă, doar
de câteva luni după iniţiere (cum ar fi în limfomul Etapele de evoluţie a cancerului
Burkitt), alteori are o durată mare, mai mulţi ani (în
cancerul colonie, al vezicii urinare). Se estimează
că durata medie a fazei preclinice este de 15-20 Cancerul este o afecţiune multistadială, în sen-
ani, dar poate fi şi mult mai lungă, ajungând la 40- sul că evoluţia lui cuprinde mai multe stadii de dez-
50 ani. De altfel istoria naturală a dezvoltării can- voltare, determinate de modificări genetice şi epige-
cerului e reprezentată în proporţie de 75% de faza neţice. Cu toate că termenul de carcinogeneză e
preclinică, în timp ce faza clinică reprezintă numai folosit pentru descrierea cascadei de evenimente
25% (fig. 9). ce transformă o celulă normală într-o celulă cance-
roasă, majoritatea autorilor includ în procesul de car-
cinogeneză şi ultimele etape de evoluţie a cance-
rului, respectiv invazia locală şi diseminarea la dis-
tanţă. G.T. Bryan descrie 6 stadii de evoluţie crono-
logică în carcinogeneză: iniţierea, creşterea, promo-
ţia (promovarea) conversia (preschimbarea), propa-
garea, progresia, ultimul fiind alcătuit din invazie şi
metastazare.
Pentru iniţiere, promoţie şi progresie, evidenţele
experimentale şi clinice sunt edificatoare, în timp
ce pentru creştere, conversie şi propagare, informa-
ţiile sunt mult mai limitate.

Iniţierea
Faza preclinică
' 75% 25% | ^Timpul Iniţierea, prima etapă în evoluţia cancerului se
•> --•[< •[ datorează unor mutaţii ce apar obişnuit în celulele
Fig. 9 - Curba de evoluţie temporală a cancerului.
în faza preclinică până la carcinomul in situ este stern, ca urmare a expunerii lor la un agent carci-
imposibilă detectarea unor anomalii moleculare sau nogen incomplet (iniţiator), cum ar fi agenţii chimici,
celulare sugestive pentru cancer. Natura insidioasă fizici, virali etc. De regulă modificările se produc la
a acestei prime faze permite dezvoltarea cancerelor nivelul ADN-ului nuclear şi schimbările care au loc
cel puţin până la perioada de carcinom in situ (105 sunt de obicei ireversibile. Unii autori consideră că
celule), dar cel mai adesea până la un volum de există posibilitatea reparării moleculelor de ADN,
1 cm3 ce cuprinde 109 celule, respectiv un bilion, deci iniţierea ar putea fi reversibilă (Varbro, J.W.).
când pot apare simptomele clinice şi când metodele Repararea s-ar produce prin excizia şi reînlocuirea
imagistice pot evidenţia o astfel de tumoră. Idealul nucleotidelor împerecheate defectuos.
în oncologie ar fi ca cel puţin 75% din cancere' să Iniţierea se produce rapid şi este memorizată ca
fie diagnosticate în faza de carcinom in situ (care o stare premalignă latentă, ce poate fi transformată
este vindecabil în proporţie de 100%) sau când într-o stare de malignitate ireversibilă. Cu alte cu-
tumora a atins dimensiunea de 1 cm3. De regulă vinte iniţierea este un fenomen de scurtă durată,
pentru a atinge volumul de 1 cm3 sunt necesare 30 unii agenţi iniţiatori putând declanşa procesul într-o
de dublări ale volumului clonului tumoral iniţial. Din fracţiune de secundă. Rar, dar posibil, celula iniţi-
nefericire, deşi ne aflăm la sfârşitul secolului, la noi ată rămâne în acest stadiu perioade foarte înde-
în ţară diagnosticul se pune când tumora are di- lungate.
mensiuni mult mai mari.
78
Noţiuni de oncologie generală

în prezent se încearcă găsirea unor soluţii de Aceste prime 3 faze au o durată cuprinsă între
prevenire a îmbolnăvirii prin cancer prin blocarea pro- 15-30 ani pentru anumite tumori (cele epiteliale).
cesului de iniţiere cu ajutorul antiiniţiatorilor. Cerce- Pentru neoplaziile cu originea în alte ţesuturi, durata
tările în acest domeniu sunt în curs de desfăşurare poate fi mult mai scurtă (ţesut conjunctiv, hemato-
şi probabil că răspunsul la această problemă va pu- poietic).
tea fi dat peste 10-15 ani, chiar mai târziu, la om.
Conversia
Creşterea
Conversia este un stadiu mai puţin argumentat,
Creşterea urmează procesului de iniţiere şi ar re- în acest stadiu se presupune că există 10-1000 ce-
prezenta o expansiune clonală selectivă a celulelor lule maligne care ar putea avea o evoluţie reversi-
iniţiate, favorizată de agenţii fizici, chimici, micro- bilă, însă sub acţiunea unor factori ce ţin de gazdă
bieni şi virali (Bryan, G.T.). (factori interni) ele evoluează ireversibil către un
cancer manifest. Acest stadiu de evoluţie nu poate
fi detectat prin metode de analiză cantitativă sau
Promoţia
calitativă.
Promoţia este una din etapele importante de trans-
formare ale unei celule normale într-o celulă cance- Propagarea sau dezvoltarea
roasă şi apare ca urmare a acţiunii unui agent pro- (etapa de carcinom in situ)
motor asupra unei celule iniţiate. Agentul promotor
nu este carcinogenic pentru celula non-iniţiată. Acest Acest stadiu se caracterizează prin creşterea
stadiu implică alterări ale expresiei genice, fără modi- numărului celulelor canceroase în ţesutul de origine.
ficări ale ADN-ului cu proliferarea celulelor iniţiate şi Factorii externi par să aibă o influenţa mică asupra
selectarea clonală a acestora. Cele 2 etape, iniţie- acestui proces. Propagarea este mai degrabă condi-
rea şi promoţia, sunt dependente una de alta şi în ţionată de factori interni (ex: estrogenii în cancerul
acelaşi timp complementare. Este foarte clar că ini- de sân, androgenii în cancerul de prostată). Durata
ţierea trebuie să preceadă promoţia, altfel neoplazia acestui stadiu este variabilă, de la câteva luni, pen-
nu apare. Promoţia nu este aditivă şi poate fi rever- tru unele cancere, la 5-10 ani pentru cancerele epi-
sibilă, are o evoluţie de lungă durată, putând evolua teliale. Masa celulelor canceroase creşte de la 101
în trepte, depinde de doza prag a agentului promo- la 105 celule, cancerul respectiv neavând semne şi/
tor, iar rezultatul ei este vizibil, fiind reprezentat de sau simpţome care să alerteze bolnavul sau me-
transformarea celulei normale în celula malignă. dicul.
Iniţial, adică cu aproximativ 50 de ani în urmă, Tumora este avasculară, membrana bazală nu
s-a considerat că în carcinogeneză există doar 2 este depăşită şi deşi capilarele sangvine din jurul
stadii, iniţierea şi promoţia, concepte care sunt va- tumorii sunt mai dilatate, nu există vascularizaţie
labile şi astăzi, însă explicaţia apariţiei celulei can- proprie. Celulele tumorale se hrănesc prin difuziune
ceroase ar fi prea simplistă. Cercetări de dată re- şi imbibiţie şi de aceea a fost denumită tumoră
centă arată că pentru formarea unui cancer sunt albă. Atunci când numărul de celule este mic, me-
necesare 6 sau mai multe evenimente mutaţionale todele de analiză eşuează în depistarea lor, totuşi
independente. In prezent se consideră că iniţierea când se ajunge la 105 celule, respectiv carcinom in
este un eveniment pur genetic, iar promoţia este un situ, apar suficiente elemente ce pot fi evidenţiate
fenomen epigenetic (Bryan G. T.) (4). microscopic.

Tabe/u! II!
Caracteristici comparative ale iniţierii şi promoţiei

Caracteristici Iniţiere Promoţia


- modalitate de apariţie - mutaţie genetică - alterări epigenetice
- reversibilitate - ireversibil (rareori reversibil prin mecanisme de reparare a AND) - reversibil
- durata - scurtă - prelungită
-trepte de apariţie - unică - multiple
- prag de acţiune a agentului - neexistent - prezent
- riscul de expunere a omului - inevitabil -variabil
- rezultat - nu întotdeauna vizibil - celula transformată vizibilă

79
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Progresia formă helicoidală ce conferă rezistenţă la majori-


tatea proteazelor. Degradarea lui nu se poate efec-
Progresia se caracterizează prin apariţia unor tua decât sub acţiunea unor enzime specifice - co-
modificări măsurabile ale kariotipului. Aceste modifi- lagenaze. Au fost descrise 5 tipuri de colagen, dis-
cări concură la dezvoltarea masei celulare neopla- tincte din punct de vedere genetic, notate cu cifre
zice, creşterea autonomiei celulare şi creşterea ca- romane de la I-V. Tipurile I şi III se găsesc în spa-
pacităţii invazive şi de metaştazare. Etapa de pro- ţiile interstiţiale, tipul IV în membrana bazală şi
gresie reprezintă de fapt momentul de trecere între anume în lamina densa, tipul V există numai în
etapa ocultă a cancerului şi cea clinică. Această
anumite membrane bazale, iar tipul II în membra-
afirmaţie este justificată prin faptul că între stadiul
nele vasculare.
de carcinom in situ şi carcinomul clinic manifest se
găseşte stadiul de microcancer ce nu poate fi dia- Invazia locală este un proces complex ce se
gnosticat cu certitudine decât prin examen histo- desfăşoară în următoarea succesiune:
logic. - scăderea adezivităţii celulelor maligne: se pare
Stadiul de progresie cuprinde ultimele 2 etape că se datorează lipsei ionilor de Calciu, deficienţei
ale istoriei naturale a cancerului, respectiv invazia joncţiunilor intercelulare, modificării potenţialului elec-
locală şi metastazarea. tric al membranei celulare şi recent se consideră că
acest proces ar fi codificat de o oncogenă neca-
Invazia locală racterizată încă;
Prin invazie se înţelege depăşirea de către celu- - ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la mem-
lele maligne a membranei bazale urmată de infiltra- brana bazală, urmată de degradarea acesteia. De
rea structurilor subiacente în carcinoame, şi distru- regulă celulele maligne se ataşează de porţiunea
gerea stromei interstiţiale, pentru sarcoame. Pentru noncolagenică a membranei bazale. Degradarea
înţelegerea acestui fenomen considerăm necesară membranei bazale apare prin acţiunea activatorului
detalierea câtorva noţiuni privind membrana bazală de plasminogen-urokinază ce activează plasmina
şi matricea extracelulară. responsabilă la rândul ei de degradarea porţiunii
Organismele mamiferelor sunt alcătuite dintr-o noncolagenice a membranei bazale, iar colagenaza
serie de compartimente tisulare separate unul de de tip IV, degradează porţiunea colagenică a mem-
celălalt prin 2 tipuri de matrice extracelulară: mem- branei bazale. In felul acesta se crează o breşă în
brana bazală şi stroma interstiţială care repezintă membrana bazală;
pentru unii autori, singura matrice extracelulară (Dr. - locomoţia celulelor maligne. Se cunoaşte faptul
Duţu - Diagnostic morfologic al carcinoamelor). că celulele maligne au o mobilitate mult mai mare
Membrana bazală apare la nivelul epiteliilor, iar decât celulele normale. Graţie acestei proprietăţi ele
la nivelul vaselor, corespondentul ei este membrana trec prin zonele de degradare ale membranei ba-
vasculară. Ea e alcătuită din 3 straturi evidenţiabile zale. Pentru locomoţie celulele maligne dezvoltă o
în microscopia electronică: forţă de propulsie şi îşi adaptează forma la ţesu-
• lamina lucida externă - are o grosime de 200- turile din jur, fenomen posibil datorită citoscheleto-
400 A şi are raport direct cu celulele parenchima- nului ce este modificat;
toase ale organului; - interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul
• lamina densa sau „basal lamina" - constituie gazdă. în procesul de invazie locală, stroma inter-
stratul mijlociu, cu o grosime de la 200-1000 Â; stiţială va fi distrusă şi infiltrată de celulele maligne
• lamina lucida internă — dă aspect clar la micro- ce au depăşit membrana bazală. Degradarea ţesu-
scopul electronic şi cu grosime variabilă, vine în tului interstiţial se datorează acţiunii unor enzime:
contact cu stroma interstiţială. proţeaze, polipepţidaze, colagenaze de ţip I, catep-
Membrana bazală are o porţiune colagenică şi sine, glicoziltransferaze, activatorul de plasminogen;
alta non-colagenică glicoproteică ce conţine lami- - dezvoltarea locală a tumorii. Celulele maligne
nina, fibronectina, proteoglicani şi acid hialuronic. se multiplică şi ansamblul lor formează parenchimul
Stroma interstiţială este o structură extracelulară tumorii, în timp ce elementele ţesutului gazdă for-
care asigură supravieţuirea, proliferarea, diferenţie- mează stroma. Dezvoltarea locală depinde de fac-
rea şi migrarea celulelor normale. Este formată din torii de creştere şi de un factor secretat de celulele
anumite tipuri de colagen şi glicoproteine specifice tumorale, factorul angiogenic (TAF) Folkman ce sti-
(laminina, condronectina). Colagenul este proteina mulează neoangiogeneza tumorală. Odată cu for-
majoră din arhitectura acestei structuri, având o marea de neovase se produce o creştere rapidă a

80
Noţiuni de oncologie generală

tumorii datorită nutriţiei vasculare. Dezvoltarea lo- - modificări ale imunităţii;


cală depinde de mai mulţi factori cum ar fi: timpul - producerea unor receptori ectopici sau/şi blo-
de dublare al tumorii, agresivitatea celulară şi capa- carea receptorilor normali de către substanţele
citatea de apărare a organismului gazdă. în plus inter- hormon-like secretate de tumoră;
vin 3 compartimente celulare ale tumorii, respectiv: - factori nedeterminanţi.
- compartimentul celulelor în repaus (GO); Sindroamele paraneoplazice pot fi:
- compartimentul celulelor în diviziune (G1, S, - endocrine
G2, M); - hematologice
- compartimentul celulelor care mor. - musculo-cutanate
Moartea acestor celule se datorează inegalităţii - neurologice
vasculare în tumoră. Zonele slab vascularizate sau - osteo-articulare
nevascularizate sunt expuse pierderii celulare, in - gastrointestinale
funcţie de parametrii descrişi tumora se va dezvolta - renale
mai lent sau mai rapid, cu multiplicarea celulelor - alte paraneoplazii: caşexia paraneoplazică, pru-
maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal, fe- rit, (întâlnit în limfoame).
nomene datorate extensiei locale din aprope în
aproape (contiguitate) prin permeaţie şi embolizare. Metastazarea
Dacă nu se intervine terapeutic tumora poate înlocui Prin metastazare se înţelege migrarea celulelor
organul în totalitate, iar extensia procesului tumoral, maligne de la nivelul tumorii primare în alte ţesuturi
se produce la organele şi ţesuturile vecine prin şi organe, aflate la distanţă de tumora primară, unde
aceleaşi mecanisme. se fixează şi se dezvoltă pe cont propriu, formând
în evoluţia locală a procesului neoplazic pot iniţial micrometastaze, care prin dezvoltare devin
apare o serie de complicaţii ce pot fi clasificate în macrometastaze sau cancere secundare. Disemi-
2 mari categorii: narea la distanţă sau metastazarea cuprinde mai
/. Complicaţii directe multe etape:
' Hemoragia prin erodarea vaselor. In cantitate - desprinderea celulelor maligne din masa tumo-
mică, dar persistentă determină anemie, cum se în- rală primară;
tâmplă în unele cancere digestive. Dacă vasul ero- - pătrunderea celulelor maligne în vasele san-
dat este de calibru mediu, hemoragia este semni- gvine sau/şi limfatice;
ficativă putând determina şoc hemoragie. Erodarea - vehicularea acestora în torentul circulator;
vaselor mari (iliace, carotide) duce la hemoragie - oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesu-
cataclismică şi la moartea bolnavului în câteva se- turilor unde se dezvoltă micrometastaza;
cunde. - extravazarea din microcirculaţie;
- nidarea celulelor maligne în respectivele ţesu-
• Obstrucţia, de exemplu: insuficienţă renală,
turi sau organe;
insuficienţă respiratorie, ocluzie intestinală.
- dezvoltarea coloniilor de celule tumorale.
• Fistulizarea, de exemplu: fistule vezico-vaginale,
în procesul de diseminare la distanţă importante
recto-vezico-vaginale, perforaţii digestive.
sunt:
• Compresiunea de vecinătate, de exemplu: sin- • căile de diseminare (metastazare);
dromul mediastinal, compresiunea pe măduva spi- • mecanismul de diseminare (de metastazare);
nării, insuficienţa renală. • distribuţia metastazelor;
//. Complicaţii indirecte • momentul apariţiei metastazelor;
' Infecţiile bacteriene şi virale care pot determina • boala minimă reziduală.
decesul bolnavului, eveniment frecvent în leucemii
şi limfoame. Căile de metastazare
în cursul evoluţiei locale cancerul poate produce a) Calea vasculară: este poate cea mai im-
o serie de manifestări clinice şi biologice la distanţă portantă. Celulele maligne desprinse din tumora
de tumora primară, numite paraneoplazii. Patogenia primitivă, pătrund în capilarele venoase de neofor-
acestor sindroame este multifactorială: maţie ce au o permeabilitate mai mare decât cele
- producerea unor substanţe polipeptidice cu normale. Astfel ajung în torentul circulator, fenomen
activitate similară anumitor hormoni; cunoscut sub numele de intravazare. De aici sunt
- eliberarea unor prostaglandine, enzime sau vehiculate fie singure, fie sub formă de microem-
antigeni oncofetali; bolusuri, fază numită citemie neoplazică. O mare

81
Il Trami de chirurgie, voi. i
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

parte din aceste celule sunt distruse în torentul cir- Pe cale limfatică diseminează mai ales carcinoa-
culator, însă altele supravieţuiesc pentru că pot adera mele şi excepţional sarcoamele.
unele la altele formând microembolusuri (agregare c) Calea peritoneală. Este caracteristică tumo-
homotipică) sau pot adera la elementele figurate ale rilor ovariene şi mai rar pentru cancerul endometrial
sângelui cu formare de asemenea de microembo- sau al tubului digestiv, ce a depăşit seroasele.
lusuri (agregare heterotipică). Celulele aflate în cen- d) Calea trompelor uterine, caracteristică cance-
trul microembolusului sunt protejate de cele aflate relor ovariene. Celulele neoplazice desprinse din
la periferie şi supravieţuiesc. O dată apărute aceste tumora ovariană pot pătrunde în trompe şi de aici
embolusuri, ele se pot opri în micro-circulaţia unui în cavitatea uterină, migrând apoi prin canalul cer-
organ sau ţesut de unde celulele vor extravaza. Extra- vical în vagin unde pot forma metastaze prin im-
vazarea este rezultatul unor fenomene complexe şi plantare, (importanţa examinării vaginului cu valve
secvenţiale. pentru că la tuşeul vaginal, unele metastaze pot
Celulele neoplazice stimulează celulele endote- trece neobservate fiind moi şi mimând mucoasa
liului vascular, determinând refracţia acestora, urmată vaginală).
de insinuarea celulelor maligne pe sub celulele endo- e) Calea bronhiilor, pentru cancerele pulmonare
teliale cu ataşarea la membrana vasculară, ce va fi şi mai rar pentru cancerele laringiene şi traheale.
degradată după un mecanism asemănător degradării f) Calea lichidului cefalo-rahidian, pentru tumorile
membranei bazale. In felul acesta, celula malignă cerebrale. Elementele neoplazice dintr-o tumoră pri-
părăseşte lumenul vascular şi se va fixa în organul mitivă cerebrală se pot fixa într-un alt segment al
sau ţesutul respectiv (nidare). Ele se vor replica şi SNC.
prin secreţia factorului angiogenic (Folkman), se vor g) Extensia de-alungul tecilor nervilor şi mai ales
forma neovasele ce vor asigura nutriţia tumorii. a rădăcinilor nervoase explică meningita carcino-
Celulele ce formează metastaza, de regulă au matoasă.
acelaşi tip morfologic ca cele din tumora primitivă.
In anumite situaţii însă, ele pot avea caractere di- Mecanismele metastazării
ferite faţă de celulele tumorii primare. Nu toate ce- - Embolizarea
lulele care se desprind din tumoră, vor ajunge să - Permeaţia
dea metastaze. Din metastaza formată se pot des- - Implantarea
prinde celulele ce pot repeta acelaşi circuit, cu apa-
riţia altor metastaze (metastazare în cascadă sau Distribuţia metastazelor
metastaza metastazei). Pe cale vasculară disemi- S-a constatat că unele tumori maligne au ten-
nează toate cancerele. dinţa de a metastaza cu precădere în anumite
b) Calea limfatică. Celulele maligne se desprind organe. Pentru explicarea acestui fenomen au fost
din tumora primară şi pătrund în canalicule limfatice incriminate două ipoteze:
fie sub formă de coloană (permeaţie) fie sub formă • Hemodinamică ce statuează că frecvenţa me-
de embolusuri. Ele ajung pe calea aferentă la gan- tastazării într-un anumit organ este determinată de
glionii limfatici cei mai apropiaţi de tumora primară, aportul sangvin. De exemplu: tumorile maligne dez-
unde soarta lor poate fi diferită: voltate în organele a căror întoarcere venoasă este
- depăşesc ganglionii limfatici şi ajung în staţii tributară teritoriului CAV dau frecvent metastaze
limfatice mai îndepărtate; pulmonare (primul filtru), în timp ce tumorile tubului
- pot pătrunde în joncţiunile dintre capilarele ve- digestiv tributare teritoriului port vor da mai frecvent
noase şi limfatice existente la nivelul ganglionilor metastaze hepatice (primul filtru).
limfatici, şi de aici în torentul circular; • Ipoteza „sâmânfă-sol" (seed and soil) presu-
- unele celule maligne sunt distruse chiar la ni- pune că predilecţia diseminării ar fi determintă de
velul ganglionilor limfatici, altele se multiplică, inva- factori dependenţi atât de tumoră cât şi de gazdă.
dează în totalitate ganglionul putând să-i depăşeas- Datele experimentale au demonstrat că celulele
că capsula. Ţesuturile din jur sunt invadate produ- tumorale care au anumite preferinţe pentru anumite
când fixarea ganglionilor unii la alţii cu formarea organe (homing), prezintă o capacitate de aderenţă
unui bloc adenopatic; de aici celulele migrează spre mai mare la celulele organului respectiv (R. Duţu)
staţiile următoare şi ajung fie în canalul toracic pe în ultima vreme s-a emis şi ipoteza că acest
stânga, fie în marea venă limfatică pe dreapta, ce proces complex ar putea fi codificat de oncogene.
se varsă în confluentul venos jugulo-subclavicular. Ceea ce trebuie cunoscut este faptul că metasta-

82
Noţiuni de oncologie generală

zele pot avea orice localizare anatomică chiar dacă b - epidemiologia analitică - studiază loturi
pare neobişnuită. restrânse populaţionale, evaluând pentru fiecare caz
în parte riscul de cancer. Altfel spus verifică analitic
Momentul apariţiei la nivel individual rolu.l factorilor de risc sau de pro-
Metastazele apar în cursul evoluţiei unei tumori tecţie.
primitive, dezvoltarea şi manifestarea lor clinică c - epidemiologia experimentală - măsoară
putându-se produce în timpul prezentei tumori, sau efectele diverşilor factori de risc asupra populaţiei
după îndepărtarea acesteia. De cele mai multe ori, şi stabileşte dacă există într-adevăr o relaţie cau-
metastazele apar după o perioadă de evoluţie locală zală între boală şi factorii potenţiali cancerigeni din
a tumorii primitive şi după ce aceasta a ajuns la un mediul înconjurător. Astfel controlează o ipoteză
anumit volum. elaborată descriptiv şi verificată analitic.
Cei mai mulţi autori admit că metastazele apar Dintre cele 3 subdiviziuni ale epidemiologiei
cu o frecvenţă mai mare odată cu prelungirea pe- oncologice, epidemiologia descriptivă interesează în
rioadei de evoluţie a tumorii fără tratament şi când mod deosebit şi chirurgul.
volumul tumorii este mai mare. Cu toate acestea
sunt situaţii când apariţia metastazei este precoce,
atât de precoce încât constituie primul simptom al
unui cancer. Tumora primară, uneori nu poate fi Epidemiologie descriptivă
determinată nici măcar la necropsie (metastazele
cu punct de plecare necunoscut sau metastazele Epidemiologia descriptivă operează cu indicatori
oculte). sau indici. înainte de a-i discuta acem precizarea
După tratamentul local şi regional al tumorii că, pentru a obţine valoarea reală a acestor indi-
primare se admite că există o perioadă critică de catori sunt necesare câteva condiţii esenţiale, res-
aproximativ 5 ani când riscul metastazării este pectiv:
maxim. Cu toate acestea se ştie că metastazele - înregistrarea şi comunicarea corectă a tuturor
pot apare şi la intervale mult mai mari, deşi mai rar. cazurilor de cancer;
De aceea bolnavii de cancer nu trebuie scoşi din - precizarea timpului şi aii: ; geografice pentru
evidenţă ci supuşi unor controale periodice. care se face studiul;
- prelucrarea exactă a datelor obţinute;
Boala minimă reziduală Sunt 2 categorii de indicatori:
Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive a - extensivi sau de greutate specifică sau de
are intenţie de radicalitate, dar există micrometas- structură a fenomenului. Ei se calculează împărţind
taze ce nu pot fi decelate cu metodele imagistice un fragment din fenomenul studiat la fenomenul luat
actuale. Prezenţa lor poate fi suspicionat datorită în întregime şi se înmulţeşte cu 100. Acest indice
factorilor histoprognostici de gravitate. Pentru astfel arată raportul procentual al părţii faţă de întreg.
de cazuri este necesar să se instituie tratament De exemplu: din 100 de femei suspecte de
sistemic adjuvant. cancer al colului uterin numai la 5 se confirmă dia-
gnosticul de certitudine. Aplicând regula menţionată
rezultă: 5/100 înmulţit cu 100 = 5%.
EPIDEMIOLOGIA Indicatorul de greutate specifică e util în onco-
logie deoarece ajută la obţinerea unor date im-
Epidemiologia cancerului se ocupă cu studiul portante privind:
dinamicii îmbolnăvirilor şi a deceselor prin cancer, - procentul de îmbolnăvire prin cancer pentru o
raportate la populaţia unei ţări sau unei regiuni anumită localizare (exemplu: tumorile osoase ma-
geografice precum şi cu studiul factorilor de risc din ligne reprezintă 1,8% din totalitatea cancerelor);
mediul înconjurător ce concură la apariţia acestei - procentul diferitelor tipuri de leziuni maligne
afecţiuni. în plus sugerează măsuri de limitare a ale unui anumit organ (exemplu: 95% din totalitatea
efectelor acestor factori sau chiar înlăturarea lor cancerelor corpului uterin sunt adenuuarcinoame ale
(prevenţie primară). endometrului şi numai 5% sunt alte tipuri de can-
Epidemiologia oncologică are 3 subdiviziuni: ccre);
a - epidemiologia descriptivă - se ocupă cu - repartizarea corectă a un r r fcncluii pentru tra-
studiul progresiei şi al deceselor la nivelul populaţiei tamentul localiza."" neoplazice în raport cu procentul
umane; de îmbolnăvire.

83
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

b - indicatori intensivi - indici de frecvenţă sau - concură la stabilirea unor prognoze şi ela-
de intensitate. Se calculează prin împărţirea numă- borarea unor programe obiective de combatere a
rului noi de cazuri de boală sau de deces la numă- cancerului.
rul populaţiei dintr-o unitate geografică bine deli- Valorile acestor indicatori pot fi brute sau stan-
mitată, într-o anumită perioadă de timp înmulţit cu dardizate.
100 000. Aceşti indicatori arată intensitatea feno- Pentru obţinerea acestor indicatori sunt necesare
menului sau a unei părţi din aceasta, la nivelul unei următoarele surse de informare:
populaţii bine delimitate în timp şi spaţiu. - fişele de consultaţie sau carnetele de sănătate
Principalii indicatori de intensitate sunt următorii: individuală;
• Incidenţa - reprezintă numărul cazurilor noi de - certificatul de deces: are valoare atunci când
boală (de cancer) ce apar într-o anumită perioadă diagnosticul de certitudine a fost pus în timpul vieţii
de timp, într-o comunitate populaţională bine deli- sau la examenul necroptic. In celelate circumstanţe
mitată geografic, raportată la 100 000 de locuitori. (nu există diagnostic de certitudine) poate constitui
Acest indicator se poate calcula pe grupe de surse de eroare;
vârstă, sex, rasă sau etnie, mediul de locuit (rural - registrul spitalicesc de cancer;
sau urban), categorii sociale, stare materială, pre- - registrul naţional de cancer: reprezintă un sis-
dispoziţie genetică, factori psihologici. tem complex de colectare, înregistrare şi prelucrare
De exemplu: în 1984 în S.U.A. cancerul bronho- a tuturor datelor, legate de cazurile de cancer de pe
pulmonar non-small avea o incidenţă de 395,40/ teritoriul unei ţări. Aceasta ar trebui să se realizeze
100 000 la bărbaţi, pentru grupa de vârstă 70-74 cu ajutorul unui sistem informaţional bine pus la
ani, în timp ce la femei pentru aceeaşi grupă de punct. La noi în ţară, deocamdată, la baza acestui
vârstă şi aceeaşi perioadă, incidenţa era de 91,90/ registru stă fişa ONC1 ce trebuie completată de toţi
100.000.(16, 32) medicii ce au pus diagnosticul de cancer şi trimisă
• Mortalitatea - reprezintă numărul de decese către direcţia de sănătate publică şi cabinetele
prin cancer într-o comunitate populaţională dintr-o oncologice teritoriale. Neraportarea tuturor cazurilor
arie geografică bine determinată, într-o anumită crează o situaţie falsă despre numărul de cazuri de
perioadă de timp (de regulă 1 an) înmulţit cu cancer din ţară, cu repercusiuni neplăcute în ceea
100 000 locuitori. Se poate calcula pe grupe de ce priveşte finanţarea programelor de cancer. In
vârstă, sex etc. prezent circulaţia informaţională privind boala can-
De exemplu: în 1995, în Bucureşti, mortalitatea ceroasă pe teritoriul României este deficitară, ceea
prin cancer mamar la femei a fost de 31,33/100 000 ce determină apariţia unor paradoxuri în legătură cu
de femei. indicatorii menţionaţi mai sus.
• Indicele de fatalitate - exprimă procentul de- Obiectivele Registrului Naţional de Cancer.
ceselor prin cancer din subpopulaţia de bolnavi cu - cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localiză-
cancer. rilor anatomice;
Indicele de fatalitate = număr decese prin can- - cunoaşterea tendinţelor de evoluţie a cance-
cer/număr bolnavi de cancer x 100. rului, ceea ce permite elaborarea unor prognoze şi
• Prevalenta - reprezintă numărul cazurilor noi şi a unor programe;
vechi de boală la un moment dat (de regulă 1 an), - determinarea supravieţuirii prin cancer prin
dintr-o comunitate populaţională bine definită geo- confruntarea cazurilor noi de cancer cu decesele.
grafic, înmulţit cu 100 000. Se poate calcula în func-
ţie de vârstă, sex etc.
Importanţa acestor indicatori: Epidemiologia analitică
- stabilesc situaţia reală a cancerului într-o
anumită perioadă de timp; în acest tip de epidemiologie se folosesc an-
- orientează asupra eficienţei diagnosticului şi chete epidemiologice prospective şi retrospective.
tratamentelor în cancer, pentru că o prevalentă mare Anchetele prospective presupun formarea a două
arată o eficienţă bună, în timp ce o prevalentă loturi reprezentative cu respectarea regulilor eşan-
mică, prin incidenţă mare şi mortalitate mare arată tioanelor. Un lot supus acţiunii unor factori de risc
o eficienţă redusă a măsurilor de prevenire, dia- cancerigeni cunoscuţi şi al doilea lot martor ne-
gnostic şi tratament; expus acestor factori.
- permit compararea situaţiei cancerului din di- Se precizează numărul de îmbolnăviri prin can-
verse regiuni sau ţări; cer în cele 2 loturi într-un anumit timp şi se com-

84
Noţiuni de oncologie generală

pară. Esenţial este ca cele 2 loturi să fie corect mina un cancer. De exemplu, dacă riscul relativ e
urmărite, iar loturile să rămână omogene în toată 0,2 riscul de a face cancer prin factorul de risc
perioada de studiu. studiat, este aproape neglijabil, în schimb un risc
Ancheta retrospectivă foloseşte tot 2 loturi: unul relativ mai mare de 10, se corelează cu o rată
test şi altul martor evidenţiindu-se factorii de risc înaltă de imbolnăvire ptin factorul luat în calcul.
din antecedentele bolnavilor. Aceste date se culeg Riscul atribuabil poate fi apreciat numai în cadrul
din evidenţele primare ale unităţilor sanitare, stabi- anchetelor prospective şi reprezintă efectul expune-
lindu-se numărul de bolnavi cu factori de risc în rii sau înlăturării unuia sau mai multor factori de
cele 2 loturi şi se compară. risc. De exemplu, mortalitatea prin cancer bronho-
în funcţie de structura eşantioanelor se descriu pulmonar la marii fumători expuşi unor doze reduse
3 tipuri: de radiaţii ionizante (2,7) minus mortalitatea la nefu-
• eşantion de tip I - lot populaţional reprezenta- mătorii expuşi aceleiaşi doze de radiaţii (0,2) dă un
tiv din punct de vedere statistic; risc atribuabil de 2,5. Aceasta înseamnă că un număr
• eşantion de tip II - cu două loturi, unul expus adiţional de morţi (2,5) pot fi atribuite direct fumatului.
factorilor de risc, şi altul este un lot martor neexpus
factorilor de risc;
• eşantion de tip III — format dintr-un lot de
ETIOPATOGENIE
bolnavi de cancer şi un alt lot martor de bolnavi,
fără cancer.
In anchetele prospective se folosesc eşantioane Etiologia cancerului este unul din domeniile cele mai
de tip I şi II, iar în cele retrospective se folosesc delicate şi complexe şi încă insuficient cunoscute.
toate cele trei tipuri de eşantioane. Cercetările experimentale, studiile epidemiologice
Studiile epidemiologice pe cohorte (contingente) şi datele clinice ne îndreptăţesc să afirmăm că în
se realizează prin urmărirea evoluţiei îmbolnăvirilor etiologia cancerului intervin numeroşi factori. Aceşti
prin cancer într-un grup populaţional născut la o factori sunt cunoscuţi sub termenul generic de fac-
anumită dată (contingent). De exemplu un studiu tori de risc pentru cancer şi se împart în două mari
efectuat în Anglia arată că nivelul mortalităţii prin grupe:
cancer la bolnavii cu vârsta de 50 de ani este mai — factori exogeni sau externi (din mediul încon-
mare în grupul populaţiei, născut în 1901 faţă de jurător);
cel născut în 1896, care la rândul lui depăşeşte - factori endogeni (aparţin gazdei).
mortalitatea contingentului născut în 1891. Aceasta
arată că în timp a avut loc o creştere a factorului
de risc pentru cancerul bronho-pulmonar, şi anume Factori de risc din mediul înconjurător
fumatul.
Epidemiologia analitică ajută la descoperirea Cunoaşterea acestor factori are importanţă prac-
factorilor de risc, deci la stabilirea etiologiei cance- tică deoarece ei ar putea fi înlăturaţi sau cel puţin
rului şi la evaluarea corectă a stării de sănătate. De efectele lor ar putea fi diminuate. Se poate încerca,
exemplu, la bărbaţi, unde cancerele căilor aero-di- uneori cu succes, profilaxia primară a cancerului
gestive superioare sunt frecvente şi grave, au fost (combaterea fumatului, a exceselor alimentare, evi-
identificaţi 2 factori de risc, respectiv alcoolismul şi tarea expunerii la unele substanţe chimice, radiaţii).
tabagismul. Eradicarea acestor 2 îactori constituie
Studiile epidemiologice estimează că aproximativ
o prioritate din domeniul sănătăţii publice în vederea
80-90% din totalitatea cancerelor umane se dato-
scăderii incidenţei cancerelor sus menţionate. Prin-
rează factorilor din mediul înconjurător şi aceasta
cipalul rezultat al anchetelor oncologice prospective
datorită faptului că organismul uman este expus
şi retrospective este determinarea riscului de a face
direct acestor factori cancerigeni (5, 33, 37, 48).
cancer. Sunt acceptate 2 noţiuni, riscul relativ şi
riscul atribuabil (44). Din această grupă fac parte:
Riscul relativ, din punct de vedere matematic,
reprezintă raportul dintre incidenţa bolii, la persoa- Factori fizici
nele expuse factorilor de risc şi incidenţa bolii, la
persoanele neexpuse factorilor de risc. Cu cât riscul Radiaţii ionizante
relativ este mai mic cu atât factorul de risc luat în - de tip electromagnetic (fotonic), de ex: raze x,
considerare are o posibilitate mai mică de a deter- gama;

85
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

- de tip corpuscular (ex: electroni, protoni, par- Dacă expunerea se face localizat atunci cance-
ticule alfa şi alţi nudei grei). rul va fi localizat în zona iradiată, aşa cum a dove-
Influenţa lor cancerigenă a fost demonstrată la dit-o apariţia cancerelor tiroidiene la adulţii tineri ce
om. Există argumente indubitabile ce atestă aceas- în copilărie au făcut iradiere pentru hipertrofia ti-
tă afirmaţie: musului, cancerele mamare după iradierea mastite-
- exploziile nucleare (arme, centrale atomice lor acute în postpartum, cancerele pelvine, gastrice
etc) constituie o sursă de radiaţii ionizante ce pot şi esofagiene după tratamentul radiologie în spondi-
produce leucemii, cancere pulmonare, mamare, co- lită ankilopoietică. De remarcat însă că iradierea lo-
lonice, renale, urinare, ovariene etc. aşa cum s-a cală poate produce şi afecţiuni maligne ale sistemu-
observat la supravieţuitorii bombardamentelor de la lui hematopoietic (leucemii). Iradierile generale favo-
Hiroşima şi Nagasaki, la populaţia din insulele rizeză mai ales apariţia cancerelor sistemice, însă
Marshall; pot apare şi cancere ale unor organe sau sisteme.
- trebuie făcută menţiunea că metodele de dia-
gnostic cu ajutorul razelor x sau izotopi radioactivi Radiaţii ultraviolete
constituie după mai mulţi autori principala sursă de Acest tip de radiaţii produc o serie de leziuni
expunere la radiaţii ionizante. Din acest motiv cutanate şi favorizează dezvoltare unor carcinoame
aceste metode de investigaţie trebuie parcimonios ale tegumentului, fapt susţinut de următoarele argu-
recomandate, iar cei ce le execută să nu le repete mente:
din motive tehnice. Indicaţia acestor metode de in- - cancerele cutanate apar cu o frecvenţă mai
vestigaţie în unele cazuri este absolută, alteori este mare la nivelul părţilor descoperite ale corpului;
opţională, dar există şi situaţii în care sunt contra- - frecvenţa cancerelor cutanate este invers pro-
indicate, de ex: mamografia la persoanele foarte porţională cu gradul de pigmentare a pielii (respectiv
tinere (sub 30 de ani) sau la femeia gravidă (copilul la persoane de culoare albă, frecvenţa este mai
acesteia ar putea, pe lângă malformaţii, să dezvolte mare);
leucemii su limfoame); - apar mai des la persoane a căror activitate
- expunerile profesionale la radiaţii ionizante: presupune expunerea îndelungată la raze ultra-
radiologii sau minerii din minele de uraniu pot dez- violete (pescari, marinari, agricultori);
volta cu frecvenţă crescută cancere de piele sau - sensibilitea cutanată la raze ultraviolete este
leucemii. mai mare la pesoanele cu xeroderma pigmentosum;
- cancerele cutanate sunt mai frecvente în zo-
Mecanismul carcinogenezei prin radiaţii ionizante
nele geografice însorite;
- determină leziunii la nivelul ADN-ului celular.
- expunerea la razele ultraviolete implică riscuri
Dacă mecanismul de reparare eşuează atunci se
nu numai pentru cancerele cutanate, ci şi pentru
poate produce transformarea proto-oncogenelor în
alte cancere: melanomul malign, sau cancerele
oncogene cu apariţia celulelor maligne. Studiul in-
glandei mamare.
fluenţei radiaţiilor ionizante asupra culturilor de ce-
lule a demonstrat că există o legătură între doză, Traumatismele
timpul de expunere, ţesutul iradiat şi transformarea Se consideră că traumatismele singure nu pot
celulelor normale în celule neoplazice. Astfel s-a constitui cauza unor cancere decât în mod excep-
constatat că transformarea creşte cu doza pe unita- ţional. Totuşi traumatismele mici şi repetate asupra
tea de timp; de ex: transformarea este mică la o unor cicatrici, nervi pigmentări, fistule cronice,
doză de 1 Gy/min, şi creşte atunci când doza ajunge constituie un factor de risc şi trebuie evitate.
la 4 Gy/min. Pentru o mamografie glanda mamară Traumatismele sunt revelatoare pentru descope-
primeşte o doză de 0,4 cGy. Radiaţiile ionizante au rirea unor tumori, pentru că zona traumatizată este
efecte carcinogene mai ales pe celulele aflate în di- examinată mai atent descoperindu-se o tumoră pre-
viziune, aşa cum se întâmplă cu anumite ţesuturi existentă. Noi am întâlnit 5 asemenea cazuri: 2
(gonadele, glanda mamară la femei tinere, ficatul în sarcoame de ţesuturi moi ale membrelor inferioare
regenerare după hepatectomie parţială sau rinichiul apărute în zona traumatizată la persoane foarte
după nefrectomie parţială). tinere (16,18 ani) şi 3 cazuri de cancere mamare,
Există o relaţie între radiaţii şi factorul genetic apărute în zonele traumatizate după un interval de
în sensul că anumite specii de animale au o sensi- 3-5 ani. Traumatismele au un rol important în evo-
bilitate mai mare, fapt dovedit experimental pe şoa- luţia unui cancer prin agravarea acestuia, lucru de-
monstrat experimental, de aceea tumorile cance-
Noţiuni de oncologie generală

roase trebuie examinate cu blândeţe, fără repetări Etinilestradiolul — poate produce tumori hipofi-
frecvente ale unor manevre brutale iar bolnavii tre- zare, mamare, ale colului uterin, hepatoame.
buie să evite agresarea zonei respective. Mestranol (derivat de estronă) intră în compoziţia
unor pilule contraceptive - induce tumori hipofizare,
Câmpul electromagnetic mamare, vaginale (date furnizate de OMS).
Mult timp s-a considerat că electricitatea şi câm- Testosteron şi derivaţi - favorizează apariţia
pul electromagnetic nu ar juca nici un rol în apariţia ADK prostată.
cancerelor. Fenitoină - implică apariţia reticulosarcoamelor
Un grup de cercetători americani de la NCI, au (noi nu am înregistrat nici un caz).
demonstrat că femeile ce lucrează în industria elec- Derivaţi de rezerpină — implicaţi în apariţia can-
tronică şi electrotehnică fac semnificativ mai des cerului mamar.
cancer mamar, comparativ cu un lot de femei caz- Anticoncepţionale orale - problema contracep-
nice. tivelor ca factor de risc pentru cancer este foarte
mult discutată. Unii cercetători le consideră inofen-
sive, în timp ce alţii (epidemiologi oncologi, ex. Boyle)
Factori chimici susţin că pilulele contraceptive prezintă un risc
relativ foarte mare mai ales pentru cancerul mamar.
La sfârşitul secolului al XVIII-lea (1775) Sir
Percival Pott a descris primul cancer profesional Alte substanţe
determinat de agenţi chimici (cancerul scrotului apă- - unele membrane şi tuburile de plastic pot pro-
rut la bărbaţii care în tinereţe au fost coşari). El a duce anumite cancere, fapt demonstrat experimen-
pus acest cancer pe seama gudroanelor din funin- tal;
gine. De atunci până în prezent, numărul produşilor - uleiurile minerale;
chimici cancerigeni a atins cifre impresionante, de - alcoolul, incriminat în apariţia cancerelor aero-
aceea vom prezenta succint doar o parte dintre ei. digestive superioare (43);
- fumatul, cel mai important factor de risc pentru
Produşi chimici industriali apariţia cancerului bronho-pulmonar (38);
- organici: hidrocarburile policiclice, aminele aro- - micotoxinele, sunt rnetaboliţii unor specii de
mate, nitrozarnine, hidrazide etc. în această cate- mucegaiuri ce au capacitatea de a induce modificări
gorie intră şi unele pesticide, ierbicide, substanţe în structurile biologice ale animalelor, plantelor şi
aditive alimentare (conservanţi), unele substanţe omului. Din această categorie aflatoxinele au rolul
cosmetice. Această categorie de produse este cel mai important.
folosită pe scară largă şi de aceea trebuie efectuate
teste de mutagenicitate, lucru posibil astăzi şi la Carcinogeneza chimică
noi în ţară; Aşa cum s-a arătat, implicaţia substanţelor chi-
- anorganici: crom şi nichel: favorizează apariţia mice în carcinogeneza este bine stabilită. Una din
cancerelor cavităţii nazale şi cancerelor pulmonare; caracteristicile constante ale istoriei naturale a can-
- arseniul: favorizează apariţia cancerelor pulmo- cerelor in vivo este latenţa mare între expunerea la
nare, cutanate, hepatice; carcinogenii chimici şi apariţia cancerului şi dacă
- azbest: favorizează apariţia mezotelioamelor avem în vedere că în industrie se produc zilnic noi
pleurale; substanţe cancerigene, suntem îndreptăţiţi să susţi-
- cadmiu: favorizează apariţia cancerelor vezicii nem că boala canceroasă nu va putea fi eradicată.
urinare şi pulmonare. Agenţii carcinogeni acţionează de regulă la ni-
velul moleculelor de ADN şi pot avea acţiune di-
Produşi chimici medicamentoşi rectă (de exemplu: agenţi alchilanţi, arsenicele, de-
Cloramfenicol - implicat în apariţia hemopatiilor rivaţi de nichel şi cadmiu), sau indirectă (de exem-
maligne. plu: unele hidrocarburi aromatice, nitrozamine, hi-
Ciclofosfamida - implicată în apariţia cancerelor drazide etc.) (47).
vezicii urinare. Metabolizarea carcinogenilor de către enzimele
Fenacetina - implicată în apariţia cancerului renal. tisulare determină formarea unor molecule foarte
Melfalan - implicat în apariţia cancerului hepatic. active prin hidroxilarea nucleelor benzenice sau prin
Dietilstilbestrolul - s-a demonstrat experimental reducerea dublelor legături (-N=N-). Enzimele impli-
şi clinic că poate produce cancere mamare, lim- cate în aceste reacţii sunt reprezentate de familia
foame, tumori testiculare, cancere ovariene. citocromi p450 mono-oxigenază sau alte sisteme

87
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

enzimatice oxidative. Moleculele rezultate vor inte- Carenţele în vitamine (vitamina A) sau unele mi-
racţiona cu ADN-ul şi îi vor modifica proprietăţile nerale (cupru) favorizează apariţia cancerului pulmo-
chimice. Atunci când enzimele de reparaţie sunt in- nar (45).
suficiente, mutaţiile la nivelul ADN-ului sunt defini-
tive cu apariţia unei celule transformate. Există o
relaţie între doză şi efect demonstrată mai ales în Factori, virali
carcinogeneza produsă de alcool şi tutun. Etiologia virală a cancerului este un domeniu
Experimental s-au putut provoca tumori prin ino- foarte discutat şi insuficient elucidat din punct de
cularea repetată de carcinogene, (de exemplu: dietil- vedere clinic. Sunt autori care admit că oncogeneza
aminoazobenzen cu apariţia de hepatoame). virală este un proces complex, ce prin simplificarea
S-a constatat că timpul de latenţă este invers unor modele din culturile de celule, permite iden-
proporţional cu doza administrată (doză mare, timp tificarea a trei etape: (46, 35)
de latenţă mai scurt). - celulele gazdei sunt infectate viral, cu integra-
Co-carcinogeneza
rea ADN-ului viral în genomul celular cu apariţia
Reprezintă potenţarea unui carcinogen cu ajuto- unei modificări genetice;
rul unui compus care administrat singur nu pro- - celulele transformate genetic, exprimă una sau
voacă transformarea malignă. mai multe gene virale care permit creşterea ne-
De exemplu: dacă se aplică pe tegumentul unui definită a celulelor din culturi (fenomen de imorta-
animal o doză unică, foarte mică, de 17,12 dimetil- lizare);
benzanţracen (DMBA) nu apare o tumoră. Aplicarea - primele două etape sunt esenţiale în apariţia
ulterioară în aceeaşi zonă, a unei cantităţi mici de cancerului dar nu suficiente, fiind necesare mai
ulei de croton (arbust din ale cărui fructe se extrage multe evenimente genice.
ulei toxic) determină o tumoră cutantă. Uleiul de Virusurile nu realizează transformarea în toate
croton singur nu este capabil să producă modifica- celulele infectate. Ele au comportament diferit, nu
rea, deci nu este un carcinogen, ci un co-carcinogen. proliferează în celulă, nu o lezează, însă îi modifică
definitiv proprietăţile, fenomen numit transformare,
Sinergia între carcinogene ce se transmite generaţiilor următoare de celule (11).
Este fenomenul prin care unele carcinogene chi- Virusurile implicate în apariţia cancerelor se îm-
mice (nitrozaminele, coloranţii azoici, deci produse part în două categorii:
din familii diferite) administrate simultan permit apa- - virusuri cu ADN împărţite în 4 familii: papova-
riţia unor cancere la doze mai mici decât pentru virusuri, adenovirusuri, herpes virusuri, pox virusuri;
fiecare produs în parte. Puterea cancerigenă a unei - virusuri cu ARN care se clasifică în raport cu
molecule chimice este direct legată de puterea sa specia gazdă căreia îi induc tumorile. Deşi în litera-
mutagenă. Produşii chimici induc la nivelul ADN-ului tura de specialitate sunt date care dau ca certitu-
mutaţii care au drept consecinţă alterarea genelor dine etiologia virală pentru un număr mare de can-
funcţionale. cere, noi considerăm că virusurile pot fi în anumite
împrejurări factori cancerigeni, dar nu exclusivi.
Factori alimentari
Regimurile alimentare joacă un rol important în Factori endogeni
apariţia unor cancere, afirmaţie susţinută de argu-
mente epidemiologice şi clinice. Astfel regimurile Cunoaşterea factorilor endogeni permite identifi-
alimentare bogate în grăsimi de origine animală şi carea grupelor populaţionale al căror teren biologic
dulciurile fine favorizează apariţia cancerelor ma- prezintă un risc crescut, necesitând o supraveghere
mare, ovariene şi mai ales ale endometrului. In timp permanentă. în aproximativ 20-30% din cancere in-
ce alimentele cu conţinut bogat în nitrozamine favo- tervin şi factori endogeni.
rizează apariţia cancerului gastric.
Consumul exagerat de alcool asociat cu fumatul Factori genetici
predispune la apariţia cancerelor faringo-laringiene,
iar consumul exagerat de dulciuri fine şi proteine, în Trebuie priviţi din două puncte de vedere:
dauna alimentelor bogate în fibre, se asociază - transmiterea directă ereditară a unui proces
frecvent cu cancerul colono-rectal. malign sau a unei stări precursoare;
Noţiuni de oncologie generala

- modificarea unei gene funcţionale (protoonco- Reacţiile imune sunt de două feluri:
gene ce devin oncogene), aşa cum am descris - reacţii care se opun apariţiei tumorii maligne,
anterior. din această categorie făcând parte răspunsul imuno-
logic antitumoral, şi reacţii ce favorizează apariţia
Transmiterea ereditară a cancerelor şi dezvoltarea unor cancere.
Discutată mult în literatură în prezent, este posi-
bilă numai pentru un număr restrâns de cancere, de Sistemul de menţinere a homeostaziei
exemplu: Fără a descrie fiziologia răspunsului imun, men-
- tumora Wilms bilaterală; ţionăm că acesta este un sistem de menţinere a
- retinoblastomul bilateral; homeostaziei ce prezintă o componentă aferentă, un
- unele limfoame. centru şi o componentă eferentă. Pentru a se edi-
în anumite situaţii se poate transmite gena modi- fica un răspuns imun antitumoral trebuie ca tumora
ficată. De exemplu genele BRCA, şi BRCA2 respon- spontană să aibă antigene. Prezenţa lor a fost
sabile de cancere mamare şi ovariene. Descenden- demonstrată de Alexander care Ie-a impărţit în anti-
ţele unor mame ce au moştenit aceste gene modifi- gene situate pe suprafaţa sau în celulele tumorale
cate, dezvoltă un cancer mamar la vârste mai ti- şi antigene asociate tumorii (eliberate în sânge) ce
nere, într-un procent de 60-80 din cazuri. pot fi evidenţiate:
în plus, se pot transmite o serie de afecţiuni cu - CA 19 - 9 - cancerele tubului digestiv (mai
potenţial mare de malignizare în cursul vieţii indi- ales cancerul de pancreas);
vidului, de exemplu: polipoza familială, neurofibro- - CA 15-3 - cancer mamar;
matoza şi sindromul de instabilitate cromozomi- - CA 125 - cancer ovarian şi endometrial;
ală. - PSA - adenocarcinomul de prostată.
Sindromul de agregare familială presupune o pre- La acestea se adaugă antigenele onco-fetale
dispoziţie genetică dependentă de interacţiunea cu (alfa fetoproteina şi antigenul carcinoembrionic) şi
factorii din mediul înconjurător: sindromul Li-Fraumeni, unele antigene virale pentru cancerele cu etiologie
sindromul Lynch. virală.
Componenta aferentă a răspunsului imun este
Modificările cromozomiale reprezentată de limfocitele T şi B, ce au receptori
Cum sunt deleţiile, cromozomii inelari, inversiile pentru antigene, fiind sensibilizate de macrofage.
şi translocaţiile preced şi predispun la apariţia unor Aceste celule pot recunoaşte celulele maligne.
forme specifice de cancer. Centrul imun este reprezentat de organele lim-
Aspectul cel mai important din punct de vedere foide: splina, ganglionii limfatici, timus, plăcile Peyer.
genetic îl reprezintă apariţia oncogenelor, prin altera- La nivelul centrului se produce donarea limfocitelor
rea unor gene funcţionale numite protooncogene sub sensibilizate de antigen ce vor elibera limfokine,
acţiunea mai ales a factorilor din mediul extern. cooperarea dintre limfocitele T şi B.
Componenta eferentă sau efectoare este repre-
zentată de:
Factori imunologici a) celulele efectoare:
- limfocite T. helper, proliferează în prezenţa
Rolul sistemului imunitar în dezvoltarea şi con- antigenului tumoral în asociere cu antigenele majore
trolul evoluţiei unor cancere, a fost şi rămâne contro- de histocompatibilitate de clasa a ll-a. La rândul lor
versat. La ora actuală mai multe elemente con- ele activează prin intermediul citokinelor limfocitele
tribuie la reevaluarea conceptului de imunitate anti- T citotoxice;
tumorală şi anume (8): - limfocitele T citotoxice (CTL) au efect asupra
- progresul realizat în cunoaşterea antigenelor celulelor tumorale autologe şi pe anumite linii de
asociate tumorilor; celule alogenice al căror antigen este recunoscut în
- evidenţa clinică ce arată: asociere cu un antigen de clasa I a sistemului ma-
• o creştere a frecvenţei tumorilor maligne la jor de histocompatibilitate (principiul restricţiei aloge-
bolnavii cu deficite imunologice, fie congeni- nice). Existenţa CTL specifice a fost demonstrată
tale, fie căpătate. în diverese tumori, cum ar fi melanomul malign.
• obţinerea unor remisiuni prin administrarea Sunt clone de CTL ce pot recunoaşte antigenele tu-
de celule imunocompetente sau prin stimu- morale independent de complexul major de histo-
larea acestora cu citokine. compatibilitate (absenţa restricţiei alogenice);

12 - Tratai de chir
89
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

- celulele „Natural Killer" (NK), sunt o varietate Reacţii imune dependente de tumoră:
de limfocite (izolate din sânge, sau din ganglionii - imunorezistenţa care apare datorită faptului că
limfatici) ce au capacitatea naturală de a distruge unele tumori spontane sunt slab imunogene;
celulele tumorale alogenice, fără să fi avut în pre- - fenomenul de furişare a celulelor tumorale,
alabil vreun contact cu antigerjele tumorale. Activi- care se explică prin faptul.că un număr mic de ce-
tatea lor citotoxică este independentă de antigenele lule neoplazice se pot furişa printre celulele efec-
de histocompatibilitate însă este stimulată de cito- toare, putându-se astfel multiplica nestingherite.
kine, mai ales interferoni;
- limfocitele Killer activate (LAK), au fenotipuri Stările precursoare (de graniţă sau precancere)
apropiate de celulele NK, fiind capabile de a dis- Sunt reprezentate de leziunile de graniţă şi con-
truge numeroase celule tumorale. Acţiunea lor este diţiile de precancer (precursoare).
independentă de antigenele de histocompatibilitate. Leziunile de graniţă:
LAC sunt utilizate în imunoterapia adoptivă, putând - hiperplaziile
determina remisiuni mai ales în melanomul malign - displaziile
şi carcinoamele renale; - metaplaziile
- limfocitele ce infiltrează tumora „tumor infil- - tumori benigne cu risc de malignizare, (exem-
trating lymphocytes" (T1L), sunt generate în culturi, plu: tumori phylodes şi fibroadenomul mamar).
plecând de la tumoră în prezenţa IL2. Există o Condiţii de precancer:
populaţie celulară heterogenă cu trei tipuri princi- - neurofibromatoza;
pale, utilizate în imunoterapia adoptivă; - polipoza familială.
- macrofagele, pot recunoaşte şi distruge celu- Sexul
lele tumorale atunci când sunt activate de gama-
Sunt cancere ce apar frecvent la femei şi foarte
interferoni.
rar la bărbaţi, (exemplu: cancerul glandei mamare)
b) anticorpi: şi invers, la bărbaţi mai des şi la femei mai rar
Sunt elaboraţi de limfocitele B. Ei sunt imuno- (exemplu: cancerul laringian).
globuline de tipul A, G, E, M. Pot declanşa reacţia
anţigen - anticorp, cu distrucţia celulelor tumorale. Vârsta
c) citochine: Unele cancere apar la vârste foarte tinere (sar-
Sunt proteine cu greutatea moleculară de 15- comul Ewing), altele la vârste înaintate (adeno-
40 kDa, sintetizate în principal de celulele liniilor carcinomul de prostată).
limfocitare şi monocitare. Au efecte variate pe di-
verse celule imunocompetente. Unele citokine au Tulburări endocrine
acţiune directă pe celulele tumorale: acţiune anti- - tiroidiene (hipo sau hiper) ce favorizează apa-
proliferativă sau creşterea expresiei antigenelor aso- riţia cancerului mamar;
ciate tumorii, (de exemplu: alfa- şi gama-interfe- - obezitatea ce favorizează apariţia cancerului
ronul), altele stimulează activitatea citotoxică a ce- endometrial, ovarian, colono-rectal.
lulelor efectoare (exemplu: IL 2, 4, 6, factorul de
necroză tumorală alfa şi beta, IL 14, IL 17). Inter- Stresul
leuchinele sunt folosite în clinică drept imunomo- Poate fi considerat atât factor endogen cât şi
dulatori. factor exogen (33).

Reacţiile imune ce favorizează apariţia unor


cancere ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC Şl
Acestea depind de gazdă sau de tumoră. STADIAL ÎN CANCER
Reacţii imune dependente de gazdă:
- imunodeficienţa congenitală sau dobândită; Diagnosticul în boala canceroasă reprezintă pro-
- toleranţa imunologică, care se datorează unei cesul prin care se urmăreşte stabilirea certitudinii
imaturilăţi a sistemului imunologic; prezenţei bolii. In clinica oncologică, importanţa dia-
- facilitarea imunologică, este un proces ce fa- gnosticului capătă dimensiuni deosebite având în
vorizează apariţia şi dezvoltarea tumorilor fie prin vedere că orice eroare sau întârziere în precizarea
inhibiţia răspunsului imun de tip central, fie prin in- sa are repercusiuni grave pentru bolnav. Este ştiut
hibiţia ramurii efectoare a răspunsului imun. că viaţa bolnavului cu cancer depinde de preco-

90
Noţiuni de oncologie generala

citatea diagnosticului şi corectitudinea tratamentului nu li se vor aplica tratamente specifice şi evident


iniţial. In cancerologie nu este suficientă doar sta- evoluţia bolii va continua, tratamentul corespunzător
bilirea prezenţei bolii, pentru că este insuficient făcându-se cu multă întârziere în detrimentul bolna-
pentru a lua o decizie terapeutică în cadrul stra- vilor. Neavând un diagnostic cert de malignitate, pot
tegiei multimodale. Din aceste motive diagnosticul fi declaraţi vindecaţi bolnavii ce nu au avut cancer
în cancer presupune stabilirea cât mai corectă a (uneori cu mijloace neştiinţifice).
extensiei reale a bolii (stadiul ei de dezvoltare) folo- In concluzie nu este permisă începerea nici unui
sind o gamă largă de investigaţii. Acesta este dia- tratament specific bolii canceroase fără un diagnos-
gnosticul stadial care este obligatoriu pentru fiecare tic de certitudine, care este cel histopatologic. Fac
localizare a cancerului. excepţie de la această regulă, unele cancere ce
trebuie să înceapă tratamentul cu iradiere sau cito-
statice şi la care biopsia incizională este contrain-
Principiile diagnosticului în boala canceroasă dicată (exemplu, cancerul mamar avansat). In aceas-
tă situaţie se va lua în considerare examenul cito-
In clinica de oncologie, diagnosticul este guver- logic din aspiratul obţinut prin puncţie aspirativă cu
nat de două principii majore: ac fin efectuat de un citologist avizat.
- certitudinea diagnosticului de cancer; Pentru obţinerea diagnosticului histopatologic
- precocitatea diagnosticului de certitudine; (certitudine), posibil în majoritatea cazurilor, este
nevoie de un medic anatomo-patolog competent
care să poată diferenţia leziunile maligne de cele
Certitudinea diagnosticului de graniţă. Remarcăm faptul că sunt stări patolo-
gice de tranziţie între neoplazia benignă şi malignă,
Diagnosticul de cancer se stabileşte cu ajutorul cu o gamă de modificări în care demarcaţia benign-
examenului histopatologic, malignitatea afirmân- malign este imposibilă. Aşa este cazul în imunosar-
du-se pe baza modificării morfologiei celulare şi coame la debut, unele tumori vezicale, microfoca-
arhitecturii tisulare. Este ştiut că nu rareori în rele neoplazice în adenomul de prostată. In aceste
leziunile macroscopice aparent maligne, examenul cazuri, histologic dubioase, sunt necesare comple-
histopatologic la gheaţă şi mai ales la parafină in- tări şi confruntări cu alte tehnologii (imunohistochi-
firmă malignitatea, şi invers leziunile aparent be- mie). Dacă nici în această situaţie problemele nu
nigne la examenul clinic sunt microscopic dovedite se lămuresc, atunci o supraveghere atentă şi per-
a fi maligne. Din această cauză clinicianul este manentă devine legitimă.
obligat să facă eforturi pentru obţinerea corectă a
materialului necesar examenului histopatologic. Sunt Diagnosticul de malignitate nu este suficient şi
situaţii când examenul histopatologic întâmpină di- trebuie completat cu factorii de prognostic morfo-
ficultăţi în aprecierea leziunii. In aceste cazuri el logic menţionaţi anterior. In plus, pentru localizările
trebuie completat cu unele tehnologii moderne, spre cuprinse în stadializarea TNM, trebuie să se stabi-
exemplu, imunohistochimia. lească diagnosticul postchirurgical şi histopatologic
(pTNM) conform regulilor de clasificare stabilite de
Diagnosticul bazat numai pe argumente de pro-
UICC (1).
babilitate poate fi eronat, cu implicaţii sociale şi in-
dividuale. Se ştie că atât chimioterapia cât şi radio- In concluzie clinicianul şi medicul anatomopa-
terapia, metode curent folosite cu succes în trata- tolog sunt obligaţi să precizeze;
rea cancerului, prezintă efecte secundare, uneori - diagnosticul de certitudine (malignitate);
deosebit de severe, iar chirurgia pe lângă faptul că - tipul histologic al tumorii;
este agresivă este şi mutilantă cu implicaţii de ordin - gradul de diferenţiere;
funcţional, estetic şi psihologic. Aplicarea acestor - markerii de prognostic;
metode terapeutice unor bolnavi cărora li s-a pus - clasificarea pTNM.
diagnosticul de cancer numai pe argumente de pro-
babilitate şi care în realitate nu au cancer, devine Precocitatea diagnosticului de certitudine
gravă nu numai pentru bolnavul ce suportă trata-
mente neadecvate afecţiunii reale, ci şi pentru me- Importanţa diagnosticului precoce nu este proprie
dicul în cauză ce poate suporta consecinţe dintre numai cancerologiei ci şi la numeroase alte afecţiuni
cele mai neplăcute. Dimpotrivă, bolnavilor cu leziuni (carie dentară, hipertensiune arterială, colecistită
aparent benigne, dar care în realitate sunt cancere, calculoasă). Cu toate acestea cercetările au de-

91
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

monstrat că pentru cancer diagnosticul în faza inci- bronho-pulmonar, mastită carcinomatoasă) cu de-
pientă are o importanţă majoră pentru că un tra- terminări la distanţă, deşi tumora primară are di-
tament corect aplicat poate salva bolnavul. Altfel mensiuni mici.
acesta moare, ceea ce nu se prea întâmplă după Prin urmare diagnosticul de cancer este guvernat
o carie dentară. Detecţia timpurie a unei tumori per- de cele două principii enunţate, clinicianul fiind
mite identificarea leziunii puţin extinse fără repercu- obligat să ţină seama de complexitatea lor.
siuni asupra stării generale a bolnavului şi vindeca-
rea unui număr important de bolnavi cu tratamente
mai ieftine şi mai uşor de aplicat. Etapele diagnosticului
In clinică se înţelege prin diagnostic precoce
stabilirea certitudinii de cancer în stadiile curabile In oncologia clinică, ca şi în alte specialităţi me-
ale acestuia, respectiv în stadiul I şi II, unde vin- dicale, stabilirea diagnosticului presupune o anu-
decarea este posibilă în 50% din cazuri. mită ordine în desfăşurarea etapelor elaborării sale
Vindecarea în cancer reprezintă remisiunea com- şi anume:
pletă a tumorii sau îndepărtarea acesteia, bolnavul • investigaţia clinică.
trăieşte fără semne de boală durata medie de Aceasta cuprinde totalitatea examenelor clinice
supravieţuire a populaţiei din ţara respectivă şi nu ce trebuie executate cu multă acurateţe pentru
moare de cancer. fiecare organ în parte, astfel încât să se obţină
Diagnosticul precoce poate fi infraclinic, putând maximul de informaţii privind factorii etiologici, ele-
fi pus numai prin metode paraclinice şi de laborator mentele clinice ce sugerează sau susţin diagnos-
(exemplu TIS sau microcancerul colului uterin) sau ticul şi elementele necesare stadializării bolii;
clinic, cuprinzând tumorile din stadiul I şi II. • investigaţii paraclinice.
In această categorie intră acele metode ce în
Factori implicaţi în diagnosticul precoce general au la bază principii de fizică şi care în final
- bolnavul - trebuie să se adreseze medicului la realizează un examen clinic indirect;
cele mai neînsemnate simptome, pentru că în spa- • investigaţii de laborator - cuprind totalitatea
tele unor simptome banale se pot ascunde leziuni investigaţiilor biochimice, biologice şi histopatolo-
neoplazice uneori grave, (rolul educaţiei oncologice gice şi care participă la susţinerea diagnosticului şi
a populaţiei); la stabilirea certitudinii acestuia.
- medicul - de orice specialitate. La examinarea
unui bolnav trebuie avută în vedere şi posibilitatea
existenţei unui cancer. El trebuie să efectueze un Examenul clinic
examen clinic corect şi complet; Examenul clinic presupune următoarele metode;
- depistarea - este un examen medical practicat - anamneză;
la o populaţie asimptomatică în scopul stabilirii sus- - examenul fizic al aparatelor şi sistemelor;
piciunii de boală. Se vor tria (screening) din cadrul - examenul loco-regional „ţintit";
unui grup populaţional examinat, acele cazuri ce Aceste metode corect efectuate trebuie să ridice
ridică suspiciunea de cancer şi ulterior, vor fi su- suspiciunea, să susţină prezenţa bolii şi să deter-
puse investigaţiilor specifice pentru elucidarea dia- mine care organ este afectat. Din anamneză trebuie
gnosticului; să rezulte factorii de risc, semnele şi simptomele
- localizarea tumorală - prezintă importanţă pen- care sugerează diagnosticul, data primului simptom,
tru că organele situate profund (exemplu pancrea- data primului examen medical şi intervalul scurs
sul, ovarul, tumori retroperitoneale) nu pot fi explo- până la aplicarea tratamentului. Aceste date sunt
rate decât cu greutate prin mijloace clinice şi uneori necesare pentru aprecierea etiologiei, evoluţiei bolii
chiar imagistice. In schimb o leziune la nivelul şi a cauzelor ce au determinat întârzierea diagnosti-
buzei, pe versantul cutanat, poate fi recunoscută cării bolii sau aplicării tratamentului.
mult mai repede. Colul uterin poate fi considerat un
organ uşor de explorat şi o modificare chiar minimă Anamneză
poate fi uşor biopsiată; In general simptomeie şi semnele ce sugerează
- evolujia naturală a bolii - influenţează diagnos- prezenţa bolii se prezintă sub o mare varietate în
ticul pentru că există cancere cu evoluţie locală funcţie de localizare, forma clinică, anatomo-pato-
lentă (cancerul colului uterin, endometru, în timp ce logică, stadiul bolii. Sistematic acestea se pot îm-
altele au o evoluţie mult mai rapidă (cancerul părţi în 2 mari grupe; directe şi indirecte.

92
Noţiuni de oncologie generala

Semne directe de cancer Caseta oncologică


- tumora - poate fi percepută direct de bolnav; Noi o considerăm obligatorie pentru orice cate-
- poate fi primitivă sau secundară (osoa- gorie de bolnavi, deci indiferent de afecţiune. Ea
să, cutanată, mamară, părţi moi). cuprinde examenul clinic oncologic al cavităţii bu-
- ulceraţia (exemplu, ulceraţie la nivelul buzelor, cale, pielii, ganglionilor limfatici, sânilor. Se vor
limbii, colului uterin). efectua tuşeul rectal cu examenul prostatei la băr-
baţii peste 40 de ani şi examenul genital la toate
Semne indirecte de cancer femeile. Pentru bolnavii cu alte afecţiuni este impor-
Sunt foarte variate, alertează bolnavul şi îl de- tantă pentru că poate descoperi un cancer necu-
termină să se prezinte la medic. Exemple: noscut, iar pentru bolnavii cu cancer poate desco-
- scurgeri anormale (seroase, sanghinolente, pu- peri o a doua localizare concomitentă, eventualitate
rulente etc); din ce în ce mai frecventă în ultima vreme.
- semne de compresiune — cel mai frecvent
apar la nivelul tubului digestiv, mediastinului, căilor Valoarea examenului clinic ca metodă de dia-
urinare, nervului laringeu recurent; gnostic
- semne de stenoză şi obstrucţii intrinseci - S-a afirmat că examenul clinic are un caracter
semne tardive; fundamental şi că nici un alt examen nu a reuşit
- alte semne: - există o categorie de simptome să-l suplinească. Această afirmaţie este perfect
de alarmă mai puţin specifice, care trebuie însă valabilă în cancerologie, însă numai în stadiile
cunoscute şi luate în considerare. Astfel: clinice când poate pune de la început diagnosticul
• pruritul poate anunţa o boală Hodgkin; de probabilitate (în cancer rectal, mamar). In plus,
• dispareunia poate semnala un cancer genital un examen clinic corect făcut orientează asupra
sau infiltrarea de vecinătate a vaginului; tipului de investigaţii clinice şi de laborator nece-
• repulsia faţă de alimente sau tutun sugerează sare şi stabileşte ordinea executării lor. Limitele
un cancer digestiv; examenului clinic depinde în mare măsură de co-
• alterarea stării generale poate corespunde unor rectitudinea efectuării sale şi de interpretarea infor-
neoplazii profunde, însă poate apare şi în afecţiuni maţiilor culese. De exemplu în stadiul I pentru cele
necanceroase; mai multe localizări ale cancerului diagnosticul clinic
este concordant cu cel histopatologic în peste 50%
• paraneoplaziile pot reprezenta semnele de din cazuri. Această concordanţă creşte în stadiile
debut al unor cancere. mai avansate. Totuşi examenul clinic oricât de co-
Examenul fizic rect şi amănunţit ar fi nu poate pune diagnosticul în
Examenul fizic general şi pe aparate trebuie fazele infraciinice ale cancerului, având deci un
executat sistematic şi complet, după reguli bine caracter limitat.
stabilite. Evident că pentru anumite organe, tehnica
de examinare este adaptată. De corectitudinea Investigaţii paraclinice
executării acestor manevre depinde obţinerea unui
maxim de informaţii. Cunoaşterea înălţimii, greutăţii Metode imagistice
şi suprafeţei corporale sunt obligatorii pentru orice Examenul radiologie
bolnav cu cancer, având în vedere tratamentele ce Este fundamental, iar imaginea poate fi scopică
se vor executa. Examenul fizic concură la susţine- sau grafică. Radiografia constituie principalul mijloc
rea diagnosticului de boală, la aprecierea extensiei de obiectivare a unor cancere. Acurateţea diagnos-
bolii şi furnizează elemente importante pentru apre- ticului prin acest mijloc de investigaţie este de 90-
cierea stării funcţionale a organelor vitale. 95%. Erorile ţin fie de boală pentru că expresia
radiologică a acestora nu este totdeauna conclu-
Examenul local dentă, fie de tehnologie (calitatea filmelor, substan-
Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli ţele de developare, mod de execuţie). Metodele
precise de examinare care trebuie să precizeze radiologice s-au perfecţionat cu apariţia de forme
sediul leziunii, numărul leziunilor din acelaşi organ, noi (24, 29, 42):
forma, dimensiunile exacte apreciate în cm, consis- • radiografie mărită;
tenţa, limitele, sensibilitatea, raporturile cu structu- • tomografie - permite examinarea izolată a ele-
rile vecine. Obligatoriu se examinează ariile ganglio- mentelor structurale dintr-o secţiune a corpului, fiind
nare limfatice regionale. de fapt radiografierea unei secţiuni anatomice;

93
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

• stereografia; şi a metastazelor osoase, iar cu ajutorul tehneţiului


• tomografia computerizată (TC) - realizează sec- în evidenţierea ganglionului santinelă.
ţiuni la diverse nivele ale corpului. Tehnica se nu- Scintigrafia detectează metastazele înaintea exa-
meşte şi tomodensitometrică deoarece coeficientul menului radiologie şi poate fi repetată la 3-6 luni.
de atenuare depinde de densitatea electronică a Scintigrafia computerizată, folosită destul de rar,
substanţei traversate. Este o investigaţie indispen- mai ales în detectarea unor adenopatii cum ar fi
sabilă în diagnosticul şi stadializarea afecţiunilor cele mamare interne, este o metodă care probabil
maligne; în viitor se va dezvolta.
• tomografia cu emisie de pozitroni (PET), aduce Scintigrafia efectuată după administrarea unui
câteva răspunsuri la problemele pe care TC obiş- anticorp monoclonal specific unei anumite tumori de
nuită nu le poate da. Ea evidenţiază modificări func- care este legat un radioizotop, este utilă în explora-
ţionale şi poate participa la caracterizarea metabo- rea metastazelor din ganglionii limfatici tributari
lică a tumorii, nu numai la localizarea ei spaţială. anumitor cancere (exemplu, cancerul de prostată).
Tumora malignă are în general metabolismul modi- Ecografia
ficat faţă de al ţesuturilor normale şi această ano- Este o metodă folosită curent în clinică şi va-
malie poate fi relevată cu ajutorul unor trasori meta- loarea ei a crescut ca urmare a perfecţionării apara-
bolici marcaţi cu emiţători de pozitroni. Deşi nu este telor şi a experienţei acumulate. Tehnica se ba-
o metodă infailibilă este totuşi promiţătoare în dia- zează pe absorbţia diferenţiată a undelor ultrasonice
gnosticul afectării ganglionilor limfatici. Ea oferă in- în funcţie de caracteristicile fizice ale mediului stră-
formaţii cu privire la răspunsul la tratament deoare- bătut. In prezent leziunile maligne pot fi diferenţate
ce s-a constatat că modificările metabolice din tu- de cele benigne în anumite proporţii. Ecografia dife-
moră preced modificările de dimensiune (22); renţiază formaţiunile lichidiene de cele solide, iar o
• radiografia digitală (de exemplu mamografia di- ecostructură heterogenă într-o arie lacunară nere-
gitală) — permite o gamă mai largă de expuneri astfel gulată pledează pentru o leziune malignă.
încât diferenţe foarte mici între 2 ţesuturi devin evi- Ecografia doppler color măsoară fluxul sangvin
dente, iar tehnicile de procesare a imaginii permit şi constituie o variantă tehnică pentru evidenţierea
accentuarea diferitelor caracteristici ale leziunii, dia- anumitor leziuni maligne. Metoda are valoare mai
gnosticul fiind astfel mai uşor de susţinut. Această ales în diagnosticul recidivelor locale.
metodă permite transmisia la distanţă a imaginii
(teleradiologia), iar programele computerizate de Rezonanţa magnetică nucleară (RMN)
interpretare pot fi mai uşor de realizat (25); In rezonanţa magnetică nucleară imaginea este
• radiografia stereotaxicâ poate evidenţia leziuni a unei cupe anatomice care se poate efectua în
de dimensiuni mici, ce pot fi apreciate în spaţiu (în orice plan al corpului prin orientarea câmpului mag-
trei dimensiuni). Imaginile suspecte sunt localizate netic şi modificările de radiofrecvenţâ. In prezent
cu ajutorul unor ace speciale sau prin injectarea hidrogenul este vizat pentru imaginile RMN. Această
unor coloranţi ce nu difuzează şi astfel chirurgul metodă nu ar trebui să lipsească din centrele onco-
logice, deoarece ea poate completa diagnosticul
poate aborda leziuni sub 5 mm în condiţii de se-
imagistic pus cu ajutorul TC. Specificitatea şi sensi-
curitate;
bilitatea metodei au fost mult îmbunătăţite ca urmare
• arteriografia, cavografia şi limfografia sunt me- a folosirii substanţelor de contrast de exemplu,
tode ce ajută la stabilirea diagnosticului în anumite godalinium, ce se distribuie în spaţiul extracelular
forme de tumori, fără a fi investigaţii obligatorii în şi se acumulează în ţesuturile cu spaţii intersiţiale
toate formele de cancer. largi şi în cele hipervascularizate. Cum cancerele
prezintă o vascularizaţie capilară cu o permeabi-
Metode radioizotopice litate crescută, ele captează mai uşor substanţa de
Sunt deosebit de utile în unele localizări ale can- contrast şi astfel sensibilitatea metodei depăşeşte
cerului (tiroidă, ficat, pancreas, rinichi sau în detec- 70%. Cu ajutorul ei şe pot detecta cancere neevi-
tarea metastazelor osoase). Aceste metode au la denţiate de nici o altă tehnică imagistică conven-
bază observaţia că ţesutul tumoral fixează unele ţională şi în plus identifică cu mai multă acurateţe
radioelemente într-o proporţie mai mare faţă de ţe- cancerele multicentrice şi multifocale (14).
suturile normale şi astfel apare o hipercaptare
(fixare) sau poate fi vorba de o hipofixare cu apa- Metode endoscopice
riţia pe scintigrafie a unei imagini lacunare („zone Tehnicile de endoscopie au cunoscut o mare
reci"). Sunt indicate în detectarea tumorilor primitive dezvoltare în ultimii ani şi sunt indispensabile dia-

94
Noţiuni de oncologie generala

gnosticului în multe localizări ale cancerului. Sunt - fosfataza alcalină - în determinările secundare
metode fine de explorare ce în anumite cazuri permit osoase;
biopsierea leziunii, urmată de examen histopato- - activatorul de plasminogen urokinază pus în
logic. evidenţă cu ajutorul unor anticorpi monoclonali -
Se poate folosi aparatură rigidă sau flexibilă cu indică agresivitatea tumorală.
diverse surse de lumină şi se pot investiga aproape Mai sunt citate: sialiltransferaza, colinesteraza,
toate organele (cistoscopie, uretroscopie, fibrogas- lipaza, amilazele, leucinaminopeptidaza, serotonina.
troscopie, mediastinoscopie, laparoscopie, nefresco- Modificările acestor enzime sunt din păcate in-
pie, pleuroscopie, laringoscopie etc). Perfecţionarea constante, iar când prezintă modificări semnificative,
acestor metode prin mărirea imaginii pe ecran de sunt martorul unor forme avansate de cancer. De
televizor aduce date extrem de importante cu preci- aceea sunt considerate mai ales markeri în moni-
zarea şi susţinerea diagnosticului de cancer, şi ulte- torizarea bolnavilor canceroşi.
rior cu supravegherea bolnavilor. c) Determinări antigenice. Sunt 2 categorii de
antigene ce pot susţine diagnosticul de cancer:
Laparotomia şi toracotomia - antigenele oncofetale: alfa-fetoproteina şi anti-
Se încadrează în rândul metodelor paraclinice genul carcinoembrionic (CEA) - ce cresc mai ales
de diagnostic şi se utilizează atunci când toate ce- în cancerele avansate;
lelalte metode despre care am vorbit nu pot clarifica - antigenele tumorale - de cele mai multe ori
diagnosticul, iar suspiciunea de cancer nu poate fi histotipice, reprezintă markeri de diagnostic şi supra-
infirmată. In aceste cazuri nu trebuie ezitată în folo- veghere postterapeutică; exemplu:
sirea lor cu toate că sunt intervenţii chirurgicale şi • PSA - în cancerul de prostată;
comportă riscurile oricărei intervenţii de acest tip. • CA 19-9 - în adenocarcinoamele tubului diges-
Totuşi aceste metode sunt folosite astăzi în mod tiv, (mai ales cel pancreatic);
excepţional datorită perfecţionării laparoscopiei şi • CA 15-3, TAG 72 în cancerul mamar;
toracoscopiei. • CA 125 - în cancerul ovarian, mamar, în adeno-
carcinomul endometrial;
Metode de laborator d) Determinări hormonale. Modificările cantitative
ale unor hormoni sugerează şi susţin diagnosticul
Sunt utile la susţinerea diagnosticului de cancer de cancer în localizări specifice; exemplu:
şi la stabilirea certitudinii bolii canceroase. - gonadotrofinele carionice în coriocarcinomul
placentar sau gonadal;
Metode de laborator ce susţin diagnosticul de - cortizolul, estriolul în cancerele glandei ma-
cancer mare;
a) Determinări hematologice. Hemoleucograma, - pregnandiolul în tumorile tecale ovariene;
determinare de rutină în orice afecţiune, poate pre- - fenolsteroizii urinari în tumorile feminizante
zenta uneori modificări sugestive pentru cancer; de ovariene;
exemplu: - 17-cetosteroizii urinari în arenoblastomul ova-
- anemia din cancerele digestive; rian;
- VSH mult crescut în formele avansate de can- - hormonii ectopici - ACTH, calcitonina, frecvent
cer; crescute în cancerul bronho-pulmonar;
- leucocitoza sau leucopenia — manifestări para- e) Modificări ale unor proteine serice sau urinare.
neoplazice; - raportul hidroxiprolină/creatinină pentru metas-
- trombocitopenia — manifestare paraneoplazică; tazele osoase;
- CiD. - creşterea gama-globulinelor sangvine;
b) Determinări enzimatice. Dozarea unor enzime - proteina Bence-Johnes din mielomul multiplu.
a devenit în ultimii ani curentă pentru că acestea f) Modificări de expresie şi amplificare a unor
pot fi legate de un anumit tip evolutiv de cancer şi oncogene. Aceste modificări pot fi calitative sau
pot aprecia agresivitatea tumorală.(28). cantitative şi necesită tehnologii speciale de pre-
Enzimele cel mai frecvent dozate sunt: lucrare. Dăm exemplele cele mai elocvente:
- fracţiunea prostatică a fosfatazei acide (în can- - c-her/neu sau erb B2 - în cancerul mamar şi
cerul prostatic); colonie;
- gama glutamil transpeptidaza - în determi- - BRCA1, BRCA2 - în cancerul mamar şi ova-
nările secundare hepatice; rian;

95
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

- c-abl - în leucemia mieloidă cronică; un rol important în revărsatele pleurale şi perito-


- c-erb B1 - în cancerele epidermoide; neale.
- c-myc - în cancerele pulmonare; • Citologia prin puncte - aspiraţie din tumorile
- Ha-ras - în cancerul colonie; solide
- c-met, c-erb B2 - în cancerul gastric; (12) Este necesară o tehnică specială de recoltare a
- C-RET - în neoplazia endocrină multiplă tip II; produsului de investigat: se puncţionează tumora
- CNMK - în melanomul malign. cu un ac fin adaptat la o seringă cu ajutorul căreia
g) Determinări imunologice. Participă în special se aspiră materialul tisular. Efectuarea frotiurilor
la diagnosticarea anumitor limfoame. presupune o tehnică deosebită şi necesită un cito-
h) Examenul citologic. După tehnica de recoltare, logist experimentat.
examenul citologic este de 2 feluri: Diagnosticul are o acurateţe de 86% pentru tu-
- citologie exfoliativă; mori şi de 95% pentru metastazele ganglionare;
- citologie prin puncţie - aspiraţie din tumorile rezultatele fals negative reprezintă aproximativ 13%
solide; şi fals pozitive - 1%.
• Citologia exfoliativă se bazează pe studiul Acest tip de investigaţie are indicaţii precise.
morfologic al celulelor descuamate fiziologic din Astfel nu trebuie exagerată puncţionarea tumorilor
stratul superficial al epiteliilor şi acumularea lor fie ce pot fi extirpate chirurgical şi verificate histopa-
în secreţiile organului examinat (suc gastric, urină, tologic la gheaţă. Regula este să se puncţioneze
secreţie bronşică) fie în fundul de sac vaginal numai acele tumori suspecte de malignitate la care
posterior (pentru căile genitale feminine). prima secvenţă terapeutică este alta decât chirurgia
Citologia exfoliativă este prin excelenţă o me- (chimioterapia, radioterapia). In această situaţie dia-
todă de depistare, dar poate fi şi metodă de dia- gnosticul citologic are caracter de certitudine fiind
gnostic. permisă începerea tratamentelor citostatice sau ra-
In 1927 Aurel Babeş a enunţat principiul care diologice.
stă la baza metodei citologice de apreciere a le-
ziunilor tractului genital feminin. Un an mai târziu, Metode de laborator care stabilesc certitudinea
G. Papanicolaou publică o lucrare privind citologia diagnosticului
în leziunile cervico-uterine, descriind 5 tipuri de fro- In hemopatiile maligne diagnosticul de certitudine
tiuri citologice cervico-vaginale: (31). se precizează cu ajutorul examenului hematologic
- tipul I - frotiu cu celule normale; periferic şi examenului morfologic al măduvei osoa-
- tipul II - frotiu cu celule de tip inflamator (fără se. In toate celelalte cazuri diagnosticul de certitu-
evidenţă de malignitate); dine se precizează cu ajutorul examenului histopa-
- tipul III - frotiu cu celule discariotice (suspecte
tologic. Obţinerea materialului comportă anumite re-
de malignitate);
guli ce ţin seama de natura şi evoluţia fiecărei
- tipul IV — frotiu cu celule neoplazice izolate;
forme de cancer. Astfel:
- tipul V — frotiu cu celule neoplazice în placard;
Concordanţa de diagnostic pentru citologia exfo- - biopsia incizională este acceptată pentru anu-
liativă pozitivă (frotiu tip IV-V) este de 80-95% pen- mite cancere (col uterin, bronşic, gastric), însă este
tru cancerul colului uterin. contraindicată în (sarcoame, melanoame, glanda
In 1988 a fost introdus sistemul Bethesda care mamară), chiar dacă unele date din literatură o sus-
împarte leziunile colului uterin în 2 categorii: ţin. Experienţa noastră a arătat că biopsia incizio-
- leziuni intraepiteliale scuamoase de grad scă- nală în melanomul malign agravează evoluţia aces-
zut ce cuprind acele modificări celulare asociate cu tuia, aducând mari prejudicii bolnavului. în aceste
infecţia cu virusul papiloma şi displazia uşoară tumori este recomandat ca examenul histopatologic
(CINlj; să fie efectuat din tumora extirpată cu margini de
- leziuni intraepiteliale scuamoase de grad înalt siguranţă (în ţesut sănătos);
ce cuprind modificări celulare sugestive pentru dis- - biopsie excizională (ablaţia tumorii în ţesut
plazia medie şi severă, precum şi carcinomul in sănătos) este obligatorie pentru tumorile glandei
situ (CINII şi III). mamare, sarcoamele ţesuturilor moi, melanoame
Citologia exfoliativă este valoroasă în special maligne şi alte tumori cutanate. De obicei se efec-
pentru leziunile tractului genital feminin, fiind mai tuează sub anestezie generală şi ar trebui urmată
puţin fidelă în cancerele bronho-pulmonare, gastrice, de examenul histopatologic la gheaţă, care va dicta
vezicale, scurgerile mamelonare. De asemenea are conduita de urmat.

96
Noţiuni de oncologie generală

Imunohistochimia - să dea indicaţii asupra prognosticului în fiecare


Este o tehnică complexă ce presupune o dotare localizare a cancerului;
corespunzătoare. Devine obligatorie în unele - să permită aprecierea unitară a rezultatelor
limfoame sau când diagnosticul este de graniţă diferitelor metode de tratament;
(30). - să permită schimbul de informaţii între diferite
instituţii în termeni comuni unanim acceptaţi;
- să încurajeze cercetările asupra cancerului la
Limitele metodelor de diagnostic în cancer om;
In prezent se foloseşte clasificarea clinică TNM
(tumoră, adenopatie, metastază) completată cu cla-
Multiplele mijloace de diagnostic folosite în can-
sificarea pTNM (postchirurgicală, histopatologică)
cer au o valoare mai mult sau mai puţin limitată.
care este obligatorie.
Această valoare este specifică fiecărei categorii de
Trebuie spus că există şi alte clasificări pentru
metode în parte. Pentru înţelegerea şi aprecierea
diferite localizări ce sunt folosite curent de anumiţi
corectă a unor teste de diagnostic unii autori fo-
specialişti.
losesc 2 metode: decizia matrice şi curba caracte-
In acest capitol noi ne referim numai la clasi-
ristică operaţiilor de primire. (McNeil şi Adelstein).
ficarea TNM.
In acest sistem sunt descrise 4 rapoarte:
Reguli generale de stadializare:
a) raportul pozitiv adevărat = fracţiunea de - fiecare localizare a cancerului va avea un cod,
bolnavi cu boală prezentă şi care au rezultatele iar situaţia tumorii în organ determină subîmpărţiri
testelor pozitive; ale regiunii anatomice. Pentru tumorile care depă-
b) raportul fals pozitiv = fracţiunea bolnavilor şesc una din sublocalizările anatomice, leziunea va
care n-au boală şi care au teste pozitive; fi atribuită teritoriului în care se găseşte cea mai
c) raportul negativ adevărat = fracţiunea de mare parte a sa. Atunci când tumora este egal re-
bolnavi fără boală care au rezultatele testelor ne- partizată între mai multe subdiviziuni anatomice, ea
gative; va fi atribuită zonei în care cancerul este cel mai
d) raportul fals negativ = fracţiunea bolnavilor cu frecvent sau atunci când există diferenţe de
boală care au rezultatele testelor negative. prognostic, regiunii cu prognosticul cel mai grav;
Raportul pozitiv adevărat reprezintă un test de - pentru aprecierea diferitelor trepte de T,N,M, în
sensibilitate, în timp ce raportul negativ adevărat şi fiecare localizare sunt prevăzute examene minime
cel fals pozitiv sunt teste de specificitate. necesare, dar obligatorii. Cazurile care nu îndepli-
Noi considerăm că rezultatele diferitelor mijloace nesc condiţiile minime pentru fiecare localizare în
de diagnostic trebuie precizate în felul următor: parte, vor fi indicate prin litera x pusă în dreptul
a) rezultate concordante = boală prezentă şi simbolului respectiv (Tx, sau Nx, sau Mx);
teste pozitive; - gruparea pe stadii clinice rezultă din combi-
b) rezultate fals-pozitive = boală absentă şi narea diferitelor trepte de T, N şi M, astfel încât să
teste pozitive; se realizeze stadii cu aproximativ acelaşi prognos-
c) rezultate fals-negative = boală prezentă şi tic şi indicaţie terapeutică; stadiile se notează cu
teste negative; cifre romane de la I-IV, însă în ultimii ani se ac-
Aprecierea este bine să se facă în raport cu ceptă că un cancer poată fi şi în stadiul 0;
examenul histopatologic, singurul care dă certitu- - pentru metastaze prezente se notează cu M1
dinea bolii. şi se prevede o notaţie suplimentară a sediului me-
tastazei, folosind prescurtarea cuvântului englezesc
al localizării acesteia, pus după M1 (SKY-piele,
PUL-pulmonar, HEP-hepatic, BRA-cerebral, LYM-ggl
Clasificarea stadială a tumorilor maligne limfatici, MAR-medulare, PLE-pleural, OSS-osoase,
PER-peritoneu, OTH-altele;
Marea majoritate a autorilor folosesc sistemul de - odată stabilit stadiul, acesta nu se mai schim-
clasificare al UICC ce se bazează exclusiv pe bă, indiferent de constatările ce se fac în evoluţia
datele de extensie anatomică a bolii. Obiectivele ulterioară a bolnavului. Modificarea de evoluţie se
urmărite de această clasificare sunt: notează ca atare, fără a modifica stadiul iniţial;
- să ajute clinicianul în stabilirea indicaţiei tera- - dacă într-un caz sunt prezente două sau mai
peutice; multe elemente cu valoare diferită în aprecierea

13 - Tratat cic chirurgie, voi. l


97
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

extensiei tumorii, Tn stabilirea treptei de T se ia în bolii, folosind simbolul C (factor de certitudine), cu


calcul numai elementul cel mai grav; următoarele variante:
- dacă se oscilează între 2 stadii clinice, se C1 - date culese prin metode standard clinice
alege totdeauna stadiul mai puţin avansat, pentru a sau imagistice (exemplu inspecţie, palpare, radio-
nu se falsifica rezultatele. grafie, endoscopie intraluminală).
Clasificarea postoperatorie, histopatologică pTNM C2 - date culese prin metode speciale (TC,
are rolul să completeze clasificarea c-TNM şi se RMN, ECO, angiografie, biopsie, citologie).
referă la cazurile în care a fost posibilă intervenţia C3 - date culese prin explorare chirurgicală.
chirurgicală cu intenţie de radicalitate. Ea oferă in- C4 - date obţinute prin realizarea unei intervenţii
formaţii prin examenul macroscopic intraoperator pri- chirurgicale definitive cu intenţie de radicalitate şi
vind extensia reală a bolii, iar prin examenul histo- examinarea macro şi microscopică a piesei extir-
patologic se obţin elemente de o covârşitoare im- pate.
portanţă pentru prognostic. Examenul histopatologic C5 - date culese cu prilejul autopsiei.
trebuie făcut după o metodologie precisă, specifică Tumora reziduală (R).
fiecărei localizări în parte. Folosirea simbolului R este opţională. Se defi-
Se stabilesc categoriile de pT, pN şi pM, şi în nesc următoarele categorii de R:
plus patologistul este obligat să precizeze; Rx - prezenţa tumorii reziduale nu poate fi eva-
- gradul de diferenţiere histo-patologică (G); luată.
G1 - grad înalt de diferenţiere (prognostic fa- RO - nu există tumoră reziduală.
favorabil); R1 — tumoră reziduală microscopică.
G2 - grad mediu de diferenţiere; R2 - tumoră reziduală macroscopică.
G3 - grad scăzut de diferenţiere;
G4 - tumoră nediferenţiată,
Gx - gradul de diferenţiere nu poate fi eva- FACTORI DE PROGNOSTIC ÎN CANCER
luat;
- prezenţa sau absenţa celulelor maligne în va- Factorii de prognostic sunt elemente deosebit de
sele limfatice — L: importante atât pentru a aprecia care va fi evoluţia
LO - fără invazie în vasele limfatice; bolnavului şi mai ales pentru stabilirea conduitei te-
L1 - invazie intralimfatică; rapeutice. Pentru a putea fi luat în considerare un
Lx - nu se poate preciza invazia intralimfa- factor de prognostic trebuie să aibă cel puţin urmă-
tică; toarele caracteristici:
- prezenţa sau absenţa celulelor neoplazice în - să fie semnificativ şi să aibă valoare predic-
vene - V (invazie venoasă): tivă independentă, validată de testele chimice şi
Vx - nu se poate stabili invazia venoasă; biologice;
VO - nu există invazie venoasă; - să poată fi uşor de determinat şi reproductibil;
V1 - invazie venoasă microscopică; - să fie uşor de interpretat şi să ajute la indi-
V2 - invazie venoasă macroscopică; caţia terapeutică.
Simboluri suplimentare. Aceşti factori ar putea fi clasificaţi în raport cu:
Simbolul y — în cazul în care stadializarea se - starea biologică a bolnavului;
realizează după un tratament iniţial, categoriile de - extensia anatomică a bolii;
TNM sau pTNM sunt precedate de simbolul y, - agresivitatea tumorală.
(exemplu ypT2 M1 MO).
Simbolul r - recidivele tumorale stadializate con-
form clasificării TNM după un interval liber de boală Starea biologică a bolnavilor
sunt precedate de simbolul r.
Simbolul a - pus înaintea stadializării arată că S-a constatat că bolnavii cu stare biologică pre-
aceasta s-a făcut la autopsie. cară au un prognostic mai grav, pentru că nu pot fi
Simbolul m - sufixul m, în paranteze, indică pre- aplicate în condiţii optime tratamentele oncologice,
zenţa de tumori primare multiple în acelaşi organ. care sunt agresive. Anumite insuficienţe ale unor
Se preconizează, cu titlu facultativ, ca în defini- sisteme şi organe vitale, compensate înainte de
rea categoriilor de T, N, M, să se indice şi felul în tratament, pot fi reactivate sau agravate de trata-
care au fost culese informaţiile privind extensia mentele ce au indicaţie în cazul respectiv. In aceste

98
Noţiuni de oncologie generală

condiţii medicul terapeut este obligat să-şi adapteze Tipul histologic al tumorii de regulă, sarcoamele
terapia la starea biologică a bolnavului, ceea ce de au un prognostic defavorabil pentru că timpul de
regulă se poate realiza, însă aceasta nu mai este dublare al tumorii este mai scurt, (de exemplu pen-
optimă şi în consecinţă rezultatul va fi mai slab. tru hematosarcoame, acesta este de 27-30 de zile,
în timp ce pentru adenocarcinoame este de 80-90
de zile). Timpul de dublare al tumorii exprimă viteza
Stadiul clinic al bolii de proliferare şi depinde de durata ciclului celular,
compartimentul celulelor aflate în proliferare, com-
Este un element foarte important, fiind repre- partimentul de celule tumorale care mor (coeficientul
zentat de extensia anatomică a bolii, locală, regio- de pierdere celulară) şi compartimentul celulelor
nală şi la distanţă. Cu cât stadiul este mai incipient, aflate în afara ciclului celular (G0).
cu atât prognosticul este mai bun, iar tratamentul Starea histologică a ganglionilor regionali este
corect aplicat, va avea un cost mai mic şi o efi- unul din factorii cei mai importanţi în aprecierea
cienţă mai mare. In opoziţie stadiile avansate nece- prognosticului. Cu cât numărul ganglionilor regionali
sită o terapie mult mai complexă, costisitoare şi cu invadaţi este mai mare, cu atât prognosticul este
rezultate uneori nesatisfăcătoare. mai defavorabil. Menţionăm că interesează şi cât
din suprafaţa ganglionului limfatic este indavată.
Gradul de diferenţiere al celulelor tumorale (G).
Vârsta
S-a constatat că tumorile înalt diferenţiate (G1) au
un prognostic mai bun faţă de tumorile slab diferen-
ţiate (G3) sau nediferenţiate (G4).
Deşi multă vreme s-a considerat că evoluţia
Invazia intralimfatică şi intravasculară constituie
cancerelor este mai blândă la vârsta mai tânără,
un element de prognostic defavorabil.
cercetările ulterioare au demonstrat că neoplaziile
maligne la tineri au o evoluţie nefavorabilă compa- Dimensiunea celulei canceroase şi modificările
rativ cu vârstele mai înaintate. morfologice sunt factori de prognostic. Astfel: can-
cerele cu celule mici au evoluţie agresivă; prezenţa
mai multor nudei şi nucleoli (mai ales), se core-
lează cu o evoluţie gravă.
Prima modalitate terapeutică din cadrul
strategiei terapeutice

Are valoare prognostică pentru că aplicată ina- Factori de prognostic de linia a ll-a
decvat unui anumit caz, se soldează de cele mai
multe ori cu eşec. Continuările de evoluţie, recidi- Agresivitatea tumorală poate fi apreciată printr-o
vele şi diseminările la distanţă nu mai pot fi tratate serie de factori biologici, a căror valoare a fost
cu rezultate similare cu cele obţinute în condiţiile pusă în evidenţă graţie cercetărilor din ultimii ani.
unui tratament corect de la început. De altfel pro- Dintre aceştia menţionăm:
gnosticul unui bolnav de cancer depinde de preco- Dozarea receptorilor hormonali. Metoda este cu-
citatea diagnosticului şi de corectitudinea primei rentă în majoritatea ţărilor şi prezintă importanţă
secvenţe terapeutice. pentru că tumorile cu receptori hormonali pozitivi au
o evoluţie mai bună şi permit administrarea unor
antihormoni sau hormoni antitumorali, pe o bază
Factori histoprognostici (de linia I) argumentată ştiinţific.
Dozarea unor enzine. De exemplu:
Indică extensia reală anatomică a bolii şi agre- - activatorul de plasminogeu urokinază;
sivitatea tumorii. Pot fi consideraţi factori de prog- - catepsine.
nostic de linia I din punct de vedere al agresivităţii Atunci când sunt crescute, demonstrează o ca-
tumorale: pacitate invazivâ crescută a tumorii respective.
Dimensiunea tumorii măsurată pe piesa operato- Determinarea capacităţii proliferative. Se reali-
rie sau nivelul de invazie în profunzimea peretelui zează cu ajutorul flowicitometriei, evaluându-se f~Za
unui organ sau tegument (cancerele tubului digestiv, S, procentul de celule capabile tă cioneze. Aceşti
endometru, melanom). Cu cât aceşti parametri sunt 2 parametri se corelează cu apariţia precoce a unor
mai mari cu atât prognosticul este mai rezervat. recidive sau diminuarea supravieţuirii.

99
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Studiul ploidiei cu ajutorul flow-citometriei. Diplo- agresive şi cu multe efecte secundare ce pot
idia sau aneuploidia imprimă un prognostic nefast decompensa organe cu funcţii precare.
evoluţiei bolii.(30).
Aprecierea cantitativă şi calitativă a modificărilor
de expresie şi amplificare a unor oncogene. Chirurgia
De exemplu: - her 2-neu.
Acest factor reprezintă achiziţia cea mai recentă Este cea mai veche metodă terapeutică şi ră-
şi probabil că în următorii ani stadializarea şi orien- mâne şi astăzi principalul mijloc utilizat ca trata-
tarea terapeutică, se va face în raport cu aceşti ment în peste 90% din cazurile de cancer (19, 49).
indicatori de prognostic. Chirurgia are mai multe obiective:
- profilactic - îndepărtarea chirurgicală a unor
leziuni precursoare astfel diminuând riscul de îmbol-
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT năvire prin cancer;
ÎN CANCER - diagnostic - prin recoltarea materialului pentru
examenul histopatologic; în anumite situaţii, cum ar
Boala canceroasă are o etiologie multifactorială, fi cancerele ovariene şi ale tubului digetiv, participă
o evoluţie complexă adesea parşivă şi imprevizibilă şi la aprecierea extensiei bolii - diagnosticul stadial;
şi tocmai de aceea tratamentul trebuie să fie multi- - terapeutic cu rol curativ, paliativ şi citoreduc-
modal. In lumina cunoştinţelor oncologice actuale ţional.
sunt foarte puţine cazurile de cancer care necesită
o singură modalitate terapeutică. Principalele arme Tratamentul chirurgical cu inten(ie de radicalitate
terapeutice sunt:
- chirurgia; Are în vedere practicarea unei intervenţii loco-
- radioterapia; regionale ce ar putea aduce vindecarea bolnavului.
- chimio-hormonoterapia; Aceasta presupune ablaţia tumorii primare şi a
- terapia biologică; staţiilor limfoganglionare regionale.
- terapia genetică; Limitele exerezei
- hipertermia; Trebuie realizată rezecţia în ţesut sănătos, ade-
- terapia cu vaccinuri; sea cu sacrificii mari din organul sau ţesutul afectat
Asocierea acestor metode trebuie făcută după o pentru a evita continuările de evoluţie sau apariţia
strategie ce se stabileşte pentru fiecare caz în recidivelor, uneori fiind necesară îndepărtarea orga-
parte de un grup de specialişti din care nu trebuie nului în totalitate (exemplu: sân, penis, testicul,
să lipsească chirurgul oncolog, chimioterapeutul, rinichi). De cele mai multe ori limitele exciziei tu-
radioterapeutul şi anatomopatologul. Strategia va morale iau în calcul comportamentul fiecărui tip de
ţine seama de starea fizică şi biologică a bolnavilor, cancer din punct de vedere al evoluţiei locale micro-
iar pe de altă parte de extensia anatomică a bolii scopice. Astfel se ştie că sarcoamele de ţesuturi
şi de gradul ei de agresivitate. Pentru aceasta este moi se extind în lungul fibrelor musculare şi uneori
nevoie să avem la dispoziţie toate elementelele de în profunzime, fiind necesară o rezecţie a muşchiu-
prognostic şi agresivitate tumorală amintite anterior. lui afectat de la o inserţie la alta, precum şi a
Atunci când acestea lipsesc, este înţelept ca bolna- muşchilor adiacenţi.
vul să fie îndrumat într-o unitate mai bine dotată. Melanoamele maligne cu o grosime de 1 mm
Se ştie că rezultatul final depinde de precocitatea impun o excizie la distanţă de 2 cm de tumoră, în
diagnosticului şi de prima secvenţă terapeutică timp ce melanoamele cu invazie mai mare în
aleasă de grupul de lucru menţionat. înainte de a profunzime au nevoie de excizii mult mai largi (5-
începe un tratament anticanceros se impune o 7 cm), fiind necesară o plastie cutanată pentru
efectuare a unui bilanţ preterapeutic. Acesta are 2 refacerea defectului.
componente reprezentate de stabilirea corectă a In anumite situaţii, cum ar fi tumorile maligne
extensiei anatomice a bolii şi de stabilirea stării ale tubului digestiv extinse la organele din jur, dar
funcţionale a organelor şi sistemelor vitale, prin fără metastaze la distanţă, se impune ablaţia în
investigaţii caracteristice fiecărui organ în parte. bloc a structurilor interesate. De altfel pentru fiecare
Trebuie să se procedeze în acest mod pentru că localizare în parte a cancerului sunt descrise tehnici
toate metodele de tratament anticanceros sunt cu intenţie de radicalitate.

100
Noţiuni de oncologie generală

Atitudinea faţă de ganglionii limfatici regionali Tratamentul chirurgical al recidivelor şi


In cancerele cu metastazare şi pe cale limfatică, metastazelor
limfadenectomia regională trebuie făcută de princi-
piu. Ablaţia acestor ganglioni nu privează organis- Este o formă particulară a folosirii chirurgiei ce
mul de apărarea imunologică împotriva bolii, pentru presupune ridicarea recidivei în ţesut sau a me-
că la răspunsul imun participă toate structurile lim- tastazei (metastazectomie, ce se practică curent în
foide. Deşi există controverse privind limfadenec- prezent). Metastazele unice hepatice, cerebrale,
tomia de principiu, totuşi majoritatea autorilor o ac- pulmonare, ce rămân staţionare un timp mai în-
ceptă conform criteriilor stabilite de CUCC ce rămân delungat (4-6 luni), pot beneficia de intervenţie
actuale. Când există adenopatie regională evidentă chirurgicală cu rezultate adesea deosebit de
clinic, aceasta trebuie îndepărtată pentru că evoluţia bune.
procesului tumoral se complică mai târziu cu ulce-
raţia, infecţia şi sângerarea.
Intervenţiile tip second-look
In situaţia în care ganglionii limfatici regionali nu
se palpează se practică limfadenectomia pentru că Se practică de regulă la 12 luni de la controlul
invazia ganglionară poate fi microscopică - marker tumorilor primare ovariene şi colonice. Prin operaţie
deosebit de important în stabilirea conduitei tera- second-look se înţelege intervenţia practică după
peutice ulterioare. controlul tumorii primare la un pacient ce nu are
semne clinice, biologice şi imagistice de recidivă.
Tratamentul chirurgical paliativ Această tehnică presupune inspecţia cavităţii abdo-
minale şi recoltarea de fragmente peritoneale sau
Are drept scop rezolvarea chirurgicală a unor tisulare (ganglionul limfatic) din zonele de elecţie,
simptome grave, creând o stare de confort bolna- din care se practică examenul histopatologic.
vului şi uneori prelungind durata de supravieţuire.
Chirurgia paliativă nu are pretenţii de radicalitate,
Chirurgia în scop hormonosupresiv
însă s-a constatat că în unele cazuri se pot obţine
rezultate nesperate. Deşi intervenţia chirurgicală nu are viză directă
Aceste intervenţii se practică în general pentru asupra organului ce poartă tumora, ea îndepărtează
unele tumori ale tubului digestiv stenozante sau unele glande (ovare, testicule, suprarenale) pentru
hemoragice, pentru sarcoamele dureroase ale mem- suprimarea bruscă a secreţiei unor hormeni implicaţi
brelor, pentru cancerele mamare sângerând - ma- în etiopatogenia cancerului respctiv. Poate fi efec-
mectomia de toaletă pentru tumori compresive me- tuată pe cale deschisă sau laparoscopică.
dulare - decompresiunea medulară.

Tehnologii folosite în tratamentul chirurgical


Tratamentul chirurgical citoreductiv
1. Chirurgia clasică (bisturiu, foarfec).
Se bazează pe principiul reducerii maxime a unei 2. Chirurgia cu electrocauterul.
mase tumorale (debulking surgery) astfel încât tu- 3. Criochirurgia.
mora reziduală să fie cât mai mică. S-a constatat 4. Disecţia cu ultrasunete.
că în aceste situaţii chimioterapia şi chiar radio- 5. Lasser-ul chirurgical.
terapia devin mult mai eficiente în anumite tu-
mori.
Acest tip de chirurgie nu poate fi aplicat decât
pentru anumite localizări: exemplu cancerul ovarian Radioterapia
- în care nu se respectă principiul chirurgiei în ţe-
sut sănătos, ci se ridică cât mai mult din masa tu- Radioterapia este o metodă de tratament a can-
morală. cerului care foloseşte efectul citotoxic al radiaţiilor
Mai pot beneficia de chirurgia citoreductivă adeno- ionizante. Aceste radiaţii ionizante pot fi fotonice
patiile metastatice după cancerele testiculare (mai (raze x şi gama) sau corpusculare, cu suficientă
ales la tineri şi copii) şi unele tumori de suprare- energie pentru a produce ionizarea atomului în urma
nală. impactului cu celulele organismului (50).

101
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Mecanism de acţiune a) RT externă (transcutanată sau teleradiotera-


pia) presupune plasarea sursei de iradiere la dis-
Efectul biologic al radiaţiilor ionizante este rezul- tanţă de tegumentele bolnavului. Distanţa dintre
tatul mai multor fenomene fizice, chimice şi biolo- sursă şi tegument este variabilă în funcţie de
gice ce în final determină moartea celulelor cance- energia folosită (exemplu: 30-40 cm pentru instalaţia
roase. Aceasta se poate produce în ore, zile sau de Roentgenterapie cu ortovoltaj, 60-50 cm pentru
săptămâni, însă menţionăm ca un efect secundar - instalaţia cu cobalt şi 100 cm pentru acceleratoarele
mutaţiile ce se produc în zile şi ani. liniare). Acest tip de iradiere poate fi locală strict la
nivelul tumorii, loco-regională (organul bolnav şi
ariile limfatice regionale), sau poate interesa ansam-
Unităţi de măsură în radioterapie
blul unui sistem (exemplu, lanţurile limfatice în tota-
(noţiuni de dozimetrie)
litate în limfoamele maligne). S-a folosit şi iradierea
Doza de iradiere (de expunere) este egală cu corporeală totală în leucemii.
cantitatea de radiaţii la care este expus un anumit Se folosesc diverse surse de energie cu o anu-
ţesut. Iniţial doza de expunere s-a măsurat în aer, mită tehnologie. Iniţial s-au folosit aparatele de
adică la suprafaţa tegumentului. Roentgenterapie ce aveau dezavantajul că pentru o
Roentgen-ul (R) a fost introdus în 1928 ca uni- doză suficientă în profunzime, la poarta de intrare
tate internaţională pentru doza de expunere, care (tegumentul) apăreau complicaţii severe nepermi-
reprezintă cantitatea de radiaţii direcţionată spre ţând administrarea unei doze utile. In prezent se fo-
ţintă, fără să indice cantitatea de radiaţii absorbită losesc aparate <1e energie înaltă cum sunt cobal-
de fapt de ţintă. tronul sau acceleratorul liniar, ce permit adminis-
In 1956 a fost introdus rad-ul, ca unitate de mă- trarea unei doze optime în profunzime, fără afecta-
sură pentru doza absorbită. |esuturile expuse la 1 R rea semnificativă a planurilor superficiale.
primesc o doză absorbită de 0,95 rad. b) Brahiterapia presupune plasarea sursei de ira-
Roentgen-ul a primit de-a lungul anilor mai multe diere în contact cu tumora sau direct în tumoră.
definiţii: Astfel se descrie:
Roentgen-ul reprezintă cantitatea de radiaţii ce - curieterapia interstiţială - introducerea unor
3
produce o emisie corpusculară într-un cm de aer surse radioactive (ace, fire) direct în tumoră;
(0,001293 g) în condiţii de temperatură şi presiune - curieterapia endocavitară - introducerea surse-
bazală, producând ioni care poartă o unitate electro- lor radioactive conţinute în aplicatori, în diverse ca-
statică pentru fiecare semn. vităţi naturale sau patologice;
După alţi autori 1 R corespunde unui transfer de - curieterapia de contact se foloseşte mai ales
energie de 86,9 erg/gram aer. în tratamentul cancerelor cutanate şi ale corneei.
Această unitate dozimetrică se foloseşte numai Cel mai des se foloseşte stronţiul radioactiv.
pentru iradierea cu aparate de energie convenţională c) Radioterapia metabolică - foloseşte un radio-
(aparate de Roentgenterapie). izotop ce se administrează sistemic şi se acumu-
Rad-ul reprezintă unitatea de măsură a dozei ab- lează în tumoră (exemplu, iradierea metabolică a
sorbite şi corespunde unei cantităţi de energie absor- cancerelor tiroidiene).
bită de 100 erg/g de ţesut iradiat. 1 Rad =100 erg/g.
Curie (Ci) - este utilizat pentru măsurarea acti-
vităţii unei surse de active naturale sau artificiale. Indicaţiile radioterapie!
El corespunde la 3,7 înmulţit cu 10'° dezintegrări/ • radioterapie cu intenţie curativă;
secundă (1Ci = 3,7 x 1010 dezintegrări/secundă). • radioterapie profilactică (în sensul consolidării
Gray (Gy) - reprezintă unitatea de măsură a do- rezultatului chirurgiei);
zei absorbite în ţesut, folosită în prezent în locul • radioterapie paliativă.
unităţii rad. Rolul radioterapiei este de a asigura controlul lo-
1 Gy = 100 rad. cal şi în unele situaţii regional al proceselor tumo-
1 cGy = 1 rad. rale. Poate fi aplicată înainte de intervenţia chirur-
gicală cu scopul reconversiei unor tumori la opera-
Metode de iradiere bilitate şi eventual stabilizarea procesului neoplazic,
sau postoperator, când are caracter adjuvant, con-
Aceste metode folosesc tehnologii diferite, ast- solidând rezultatul obţinut prin chirurgie. De regulă
fel: rata recidivelor este mult mai mică după radioterapie.

102
Noţiuni de oncologie generala

Radioterapia paliativă este folosită în tratamentul mustard în 1940. Iniţial a fost utilizată empiric pen-
unor tumori avansate sau metastatice, scopul ei tru ca lucrările ulterioare să pună bazele ştiinţifice
fiind să reducă masa tumorală şi să amelioreze su- de biochimie, biologie celulară şi moleculară astfel
ferinţa bolnavului (durerile). încât în prezent este o metodă curentă de tratament
Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea pentru numeroase cancere (10, 39, 51, 52).
directă a tumorilor situate profund ce sunt desco- Bazele teoretice au fost fundamentate de Skippers
perite chirurgical prin îndepărtarea organelor vecine în 1960 pe modele de leucemie murină. Acestea au
sau iradierea patului tumoral după extirparea tumorii permis studiile ulterioare de cinetică tumorală şi ro-
(mai ales în tumorile retroperitoneale). lul chimioterapiei citotoxice. Au fost sintetizate nu-
meroase substanţe antitumorale având drept ţintă
cu predilecţie ADN-ul celulelor tumorale. Medica-
Efectele radiaţiilor pe ţesuturile normale mentele citostatice pot fi dependente de:
• Acute — în primele 6 luni. • fazele ciclului celular - citostatice fazodepen-
• Subacute - între 6 luni - 1 an. dente:
• Tardive - după 1 an; pot apare la intervale de - vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesmina
ordinul anilor de la iradiere. Efectele tardive afec- dependente de faza M;
tează endoteliile vasculare şi ţesutul conjunctiv prin - bleomicina, dependentă de faza G2;
fibrozare. — tioguanina, citozina, hidroxiureea, dependente
Asocierea iradierii cu intervenţia chirurgicală sau de faza S;
medicamentele citostatice modifică toleranţa ţesutu- • citostatice dependente de ciclu:
rilor sănătoase la doza de iradiere. Dacă în aceste — actinomicina D, antraciclinele, mitoxantrone, 5
condiţii planul de iradiere nu este modificat atunci fluoro-uracil, metotrexat, ciclofosfamida, mitomicina D.
complicaţiile pot fi foarte severe. • citostatice independente de ciclu celular: bu-
Reacţiile imediate se pot manifesta diferit în sulfan, clorambucil, melfalan, tiotepa.
funcţie de organul afectat;
• reacţii generale „rău de raze" - greaţă, stare Mecanism de acţiune
de slăbiciune, cefalee discretă;
• tegument şi mucoase - radiodermită acută Modul de acţiune al citostaticelor poate fi foarte
(uscată şi umedă), radiomucitele; diferit, iar pentru unele dintre ele este încă nepre-
• tub digestiv - greaţă, vărsături, diaree; cizat. Un element esenţial în chimioterapie îl consti-
Reacţii tardive: tuie rezistenţa la citostatice ce poate fi explicată prin:
• tegument şi mucoase - scleroză, telangiectazii; • celulele canceroase pot fi situate în aşa numi-
• vezică urinară - cistopatie de iradiere cu he- tele „sanctuare", neaccesibile citostaticelor (exemplu:
maturie; meningele sau testiculul în leucemii şi limfoame);
• sistem hematopoietic - aplazie medulară (mai • celulele canceroase pot fi în faza GO sau G1
ales după iradierea întregului corp); prelungită, în care citostaticele sunt puţin eficiente;
• pulmon - scleroză rădică; • la nivelul celulelor canceroase pot apare de-
• tub digestiv - stenoze, fistule, hemoragii; fecte de transport transmembranar, alterări ale me-
• dozele de 500 rad pentru testicul şi 1 000 rad tabolizării intracelulare a drogurilor, creşterea nive-
pentru ovare produc sterilitate; lului enzimelor ce pot inactiva drogurile, amplificarea
• radionecroze cutanate şi osteoarticulare; genelor răspunzătoare de sinteza enzimelor ţintă.
• modificări ireversibile la nivelul ficatului, rini- Multidrogrezistenţa (MDR) - reprezintă rezistenţa
chiului. la o varietate de agenţi citostatici cu structură
Pentru evitarea acestor complicaţii doza permisă diferită. Fenotipul MDR este legat de exprimarea
pentru fiecare organ trebuie bine calculată. unei proteine membranare numită glicoproteina P
Tratamentul complicaţiilor este foarte complex şi sau gp 170 care se comportă ca o pompă mem-
dificil. branară ce excretă citostaticele.
Rezistenţa la agenţii alchilanţi şi derivaţii de pla-
tină, se corelează cu conţinutul celular în grupări
Chimioterapia tiol ce asigură detoxifierea celulei de aceste droguri.
Celulele pot repara moleculele de ADN prin me-
Chimioterapia anticanceroasă a fost descoperită canisme specifice. Foarte recent au fost descope-
accidental în urma acţiunii citopenice a azotului rite oncogene ce pot induce această rezistenţă.

103
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

Administrarea citostaticelor se face într-un anu- congenitale şi nici a morbidităţilor asociate. Uzual
mit ritm şi doză care trebuie să fie optime pentru se recomandă o pauză de 18 luni de la terminarea
fiecare agent citotoxic. Se pot administra sub formă tratamentului citostatic până la conceperea unui
de monochimioterapie, modalitate rar folosită în pre- copil.
zent (exemplu: metotrexatul în boala trofoblastică, Unele chimioterapice pot produce leucemii şi
5 fluoro-uracil în tumorile digestive, tiotepa în insti- limfoame, însă riscul relativ este mic, aşa cum am
laţii endovezicale în tumorile tranziţionale superfi- arătat într-o lucrare publicată anterior.
ciale) sau polichimioterapie (asociere de mai multe Pentru mărirea dozei de citoşţaţice se folosesc
droguri). 2 tehnologii moderne: transplantul de măduvă şi
Polichimioterapia presupune asocierea de mai transplantul de celule stern, în asociere cu factorii
mulţi produşi activi pe un anumit tip de tumoră din de stimulare a coloniilor granulocitare şi macrofa-
aceeaşi clasă sau din clase diferite. Se asociază gelor. Ultima metodă s-a extins foarte mult în USA
droguri ce-şi potenţează reciproc efectul, această şi Europa şi tinde să înlocuiască transplantul de
asociere permiţând administrarea unor medicamente măduvă (mult mai scump şi cu riscuri mai mari)
cu toxicităţi diferite fără reducerea dozei eficiente pentru tumorile solide avansate.
pentru fiecare în parte. Astfel toxicitatea generală
nu depăşeşte limitele toleranţei organismului.
Indicaţiile chimioterapie'!

Căi de administrare • Vindecarea bolii-principalul obiectiv


Sunt puţine cancerele ce pot fi vindecate numai
Citostaticele în raport cu structura chimică şi cu citostatice (exemplu: boala trofoblastică
efectele asupra ţesuturilor pot fi folosite pe cale placentară, unele leucemii, rar unele limfoame).
orală, intravenoasă, intraarterială, intramusculară sau • Chimioterapia neoadjuvantă.
locală (instilaţii endovezicale, administrarea intra- Are drept scop obţinerea unor remisiuni şi sta-
peritoneală, intrapleurală). bilizarea bolii pentru tumorile avansate, iniţial inope-
Pentru păstrarea capitalului venos periferic s-au rabile. Este urmată de alte modalităţi terapeutice:
inventat modalităţi de folosire a unor pompe ce pot chirurgie şi/sau radioterapie. Poate fi folosită şi în
fi păstrate în anumite condiţii timp îndelungat. anumite tumori de dimensiuni mici dar foarte agre-
Toxicitatea citostaticefor poate fi imediată mani- sive pentru obţinerea remisiunii tumorii primare, sta-
festându-se imediat după administrare şi se men- bilizarea bolii şi eventual distrugerea micrometasta-
ţine 10-12 zile şi tardivă care se manifestă după zelor.
încetarea terapiei. Toxicitatea chimioterapie! poate fi • Chimioterapia de consolidare sau adjuvantă.
redutabilă dacă nu se respectă dozele şi ritmul de Este folosită după tratamentul chirurgical în tu-
administrare. Se ştie că toate chimioterapicele anti- morile cu factori de prognostic defavorabili (risc
neoplazice acţionează aţâţ asupra celulelor tumoraie înalt de meţastazare) şi pentru tratamentul bolii mi-
cât şi asupra celulelor normale, în special asupra nime reziduale.
ţesuturilor cu reînnoire rapidă (ţesutul hematopoietic, • Chimioterapia paliativă.
mucoasă digestivă). Pe plan internaţional s-au sta- Işi propune creşterea confortului bolnavilor cu
bilit patru grade de toxicitate, cea mai gravă fiind forme avansate de cancer (metastaze prezente).
toxicitatea de gradul IV. Pentru fiecare organ în Asocierea chimioterapiei la chirurgie şi radiote-
parte s-au stabilit criterii precise pentru aprecierea rapie se dovedeşte benefică pentru că în cele mai
gradului de toxicitate. De cele mai multe ori toxici- multe cazuri se obţine o prelungire semnificativă a
tatea de gradul I şi II este reversibilă, fără a nece- intervalului liber de boală.
sita obligatoriu intervenţie medicală, în schimb toxi-
citatea de gradul III şi IV trebuie combătută cu me-
tode specifice pe care trebuie să le aibă la înde-
mână cel ce aplică tratamentul. Hormonoterapia

Toxicitatea tardivă la bărbat constă în oligosper- Este o metodă cunoscută încă de la începutul
mie sau azoospermie, iar la femeie în inhibiţia func- secolului trecut, valoarea ei fiind demonstrată de
ţiei ovariene. Citostaticele pot avea o acţiune tera- Beatson în 1895, ce prin ooforectomie a încetinit
togenă, de aceea se indică o contracepţie strictă în evoluţia cancerului mamar.
timpul tratamentului. Copiii concepuţi după încetarea In cursul acestui secol s-a demonstrat că anu-
tratamentului nu au o rată mai mare a malformaţiilor mite tumori nu se pot dezvolta decât în prezenţa

104
Noţiuni de oncologie generală

unui hormon, şi a receptorilor săi, fenomen numit • curativă în anumite cancere ale prostatei.
„dependenţă hormonală". Deprivarea, substituirea sau Nu trebuie crezut că hormonoterapia este lipsită
inducerea apoptozei cu ajutorul hormonilor constituie de efecte adverse. Redutabile sunt complicaţiile
modalităţi ce se aplică curent în tratamentul tumo- cardio-vasculare.
rilor hormono-dependente (exemplu: cancerul glandei
mamare, prostată etc).
Terapia biologică
Hormonoterapia aditivă
Este o metodă ce foloseşte produşi cu efecte
• în cancerul glandei mamare se foloseau andro- antiblastice. Aceşti produşi pot fi clasificaţi în urmă-
geni de tip propionat de testosteron, Fluoximestron toarele clase (Gutterman 1992):
sau Permastril. In prezent este puţin folosită, pentru 7. Antiproliferative: - alfa şi beta interferonul;
că eficienţa acestora este mai mică decât a altor - factorul de creştere tumorală b (bTGF);
hormoni, iar efectele secundare nu sunt de neglijat; - oncostatin;
• corticoterapia, ca tratament aditiv are anumite - inhibitori ai celulelor suşe;
indicaţii în tratamentul cancerului prin activitatea 2. Substanţe imunologice: - limfocite;
antitumorală sau pentru combaterea unor complicaţii - interleukine (2,4,6,14,15,16,17);
ale bolii şi ale tratamentului acesteia. - gama interferon;
- factorul de necroză tumorală (TNF);
Hormonoterapia ablativă - anticorpi monoclonali;
Imunoterapia este în plină dezvoltare graţie unor
Reprezintă deprivarea organismului de anumiţi cercetări recente, iar trialurile sunt încă la început
hormoni prin extirparea chirurgicală sau radiologică (17).
a principalelor surse naturale de hormoni sau prin 3. Factori de creştere hematopoietici:
folosirea unor substanţe ce realizează deprivarea - eritopoietină;
chimică (exemplu: aminoglutetimida ce suprimă - factorul de stimulare a coloniilor granulocitare;
funcţia suprarenalei). - factorul de stimulare a coloniilor granulocitare
Deprivarea organismului se poate produce şi prin şi macrofage (Neopogen, Leucomax);
folosirea unor antihormoni: exemplu, dietilstilbestro- - transplantul de celule stern.
lul în doze mici în cancerul de prostată sau analogii 4. Antimetastatice şi antiangiogenice.
de LH-RH. - inhibitori de colagenaze;
- factorul plachetar 4;
- trombospoodin;
Hormonoterapia antagonizantă
- fumagillin.
Exemplu: antiestrogenii nesteroidici de tipul Ta-
moxifen sau Raloxifen în canceru glandei mamare;
ciproteron acetat (Androcur) în cancerul de prostată. Terapia genică
Se admite de diverşi autori că anumiţi hormoni
induc apoptoza celulelor tumorale (exemplu, Tamoxi- Este o tehnică de tratament anticanceros în care
fenul). o genă funcţională este transfectată (inserată) în
Terapia hormonală ar trebui făcută numai după celulele unui bolnav cu cancer pentru a corecta o
determinarea receptorilor hormonali din ţesutul tu- eroare genică. Această metodă se aplică la om din
moral. anii 1990.(21).
Există mai multe tehnici pentru transfecţia genei
Indicaţiile hormonoterapiei funcţionale.
• coprecipitarea cu fosfatul de calciu;
• adjuvantă în majoritatea cancerelor hormono- • folosirea complexelor de ADN cu lipide sau
dependente (glanda mamară, endometru, ovar, pros- cationi;
tată, melanom malign, unele forme de cancer renal); • incapsularea genei în vezicule lipidice sau eritro-
• paliativă în tratamentul metastazelor osoase cite;
(Farlutal, Megace, Aminoglutetimida în cancerul ma- • microinjecţii directe sau folosirea de micropro-
mar); iectile de tungsten de mare viteză;

14 - Tratat de chirurgie, voi. I


105
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

• cel mai recent drept vector pentru gena func- Probleme de tehnică
ţională se folosesc virusurile cu ADN şi ARN (pre-
dominant cu ARN). Pentru a atinge o temperatură optimă din punct
Terapia genică cât şi vaccinurile ce folosesc o de vedere terapeutic, aproximativ 42°C în volumul
anumită oncogenă reprezintă metodele de viitor în tumoral, s-au imaginat o serie de tehnologii dintre
tratamentul bolii canceroase. care menţionăm:
Termoterapia locală foloseşte undele electromag-
netice. Aparatele creează un câmp electromagnetic
Hipertermia (termoterapia) ce înglobează tumora. Prin agitaţie moleculară se
produce căldură şi creşterea temperaturii locale,
fără a avea loc fenomenul de ionizare. Acest tip de
Utilizarea căldurii în terapia cancerului nu este o termoterapie este de două feluri:
metodă nouă. Sunt observaţii foarte vechi, consem-
• brahitermoterapie (sau termoterapia invazivă) —
nate în papirusurile antice egiptene care atestă fo-
sursa electromagnetică este plasată în contact cu
losirea acestei metode terapeutice. Primul.aparat
tumora sau în tumoră;
modern ce a utilizat căldura în tratamentul cance-
rului datează din 1898. Descoperirea radioactivităţii • teletermoterapia (sau termoterapia neinvazivă).
şi introducerea sa rapidă în tratamentul cancerului a - sursa de căldură este situată la distanţă de tu-
dus la neglijarea tehnicilor de termoterapie. Deoare- moră;
ce metodele descrise până în prezent nu au reuşit • o tehnică mai recentă foloseşte undele meca-
să rezolve toate cazurile de cancer, începând din nice, care au dezavantajul că produc o temperatură
anii 1970 studiile privind termoterapia au fost reluate mai mare de 82°C ceea ce permite aplicarea lor
iar în anii 1980 s-au perfecţionat tehnologiile de pro- numai în tumori mici pentru un timp foarte scurt, de
ducerea căldurii pentru tratamentul tumorilor, fără ordinul secundelor, pentru că distrucţia tisulară este
risc pentru bolnavi. foarte mare.
După anii 1990 au început să fie comunicate re- Termoterapia regională foloseşte perfuzii cu un
zultate. lichid încălzit în circulaţie extracorporeală şi în aso-
ciere cu un agent citostatic. Este folosită în trata-
mentul sarcoamelor ţesuturilor moi ale membrelor,
Date de termobiologie membrul bolnav fiind izolat datorită circulaţiei extra-
corporeale. Autorii japonezi o folosesc în combinaţie
Cercetările au demonstrat pe culturi de celule cu chimioterapia în carcinomatoza peritoneală cu
normale şi tumorale efectul citotoxic al căldurii. punct de plecare în neoplasmele tubului digestiv.
Acest efect este mai mare asupra celulelor tumo- Termoterapia generală presupune încălzirea în-
rale decât asupra celulelor sănătoase. S-a dovedit tregului organism. Ea ridică numeroase probleme şi
că citotoxicitatea dată de căldură este mult mai determină frecvent complicaţii fatale.
importantă asupra celulelor aflate în mediu hipoxic
şi acid, spre deosebire de radiaţiile ionizante cu
efect în special asupra celulelor bine oxigenate. Utilizarea în clinică a termoterapiei
Efectul hipertermiei se datorează:
- unor modificări de structură şi permeabilitate • Cel mai frecvent se asociază termoterapia cu
la nivelul membranelor celulare; radioterapia obţinându-se rezultate mai bune în
- unor modificări cantitative şi calitative ale cancerele avansate ale sferei ORL, colului uterin,
proteinelor de transport; canalului anal şi cancerului rectal.
~ existenţei unor modificări cantitative şi calita- Mai multe studii au demonstrat obţinerea unor
tive ale receptorilor celulari (membranari, nucleari). rezultate superioare prin asocierea acestor 2 meto-
Sunt autori ce consideră că termoterapia influen- de, decât cele obţinute prin fiecare metodă în parte.
ţează factorii de creştere tumorali. In plus, se ştie Se pare că hipertermia sensibilizează celulele can-
că vasele de neoformaţie ce asigură nutriţia tumorii ceroase la iradiere şi pe de altă parte acţionează
au o structură mai fragilă şi nu au capacitatea să pe celulele hipoxice, efectul celor două metode fiind
se adapteze unui flux sangvin crescut consecutiv complementar.
hipertermiei care determină efracţia lor. Astfel ţesu- • Termoterapia în asociere cu chimioterapia mai
tul tumoral rămâne fără substrat nutritiv şi celulele ales în perfuzie cu lichide încălzite şi circulaţie
mor. extracorporeală.

106
Noţiuni de oncologie generala

Majoritatea autorilor ce folosesc această aso- 25. KUMAZAKI T., RINGERTZ H. - Digital Imaging în Aglobal
Text Book of Radiology, The Nicer Centennial Book 1995,
ciere, consideră că hipertermia sensibilizează celu- 101-115.
lele canceroase la agentul citotoxic. 26. DUŢU R. - Diagnosticul Morfologic al Carcinoamelor, Edi-
tura Medicală, Bucureşti, 1985.
27. COLLINS N., PETO J., BARFOOT R. - Prevalence of
BRCA1 and BRCA2, Gene Mutations in Patienls Winth
BIBLIOGRAFIE Eariy-Onset Breast Cancer in Journal of The NCI voi. 9 1 ,
nr. 11, 1999, 943-950.
1. BĂLĂNESCU I. - Elemente de Oncologie Generală, Bucu- 28. LONGTIME A.J. - The Role of Molecular Probes and Other
reşti. 1986. Markers in The Diagnosis of Malignancy în Dana Farber
2. ROUESSE J., TURPIN F. - Oncologie, Masson, Paris, 1993. Cancer Institute Atlas of Diagnostic Oncology, ediţia a ll-a,
3. LOVE R.R. - Cellular and Molecular Biology of Cancer în 1996, 1-4.
Manual of Clinical Oncology, UICC, sixth edition, 1994, 3-15. 29. SHAFCER K. - Radiographic Evaluation of Cancer in Dana
4. BRYAN G.T. - Natural Histohes of Cancer în Manual of Farber Cancer Institute Atlas of Diagnostic Oncology, ediţia
Clinical Oncology, UICC, sixth edition, 1994, 18-35. a ll-a, 1996, 5-24.
5. BOSCH F.X. - Cancer Etiology în Manual of Clinical Onco- 30. SOUTHERN F.J., WARSHAW L.A. - DNA Ploidy Analysis
logy, UICC. sixth edition, 1994, 56-91. of Mucinous Cystic Tumors of The Pancreas: Correlation
6. HAMILTON C.R., BLAQUIERE R. - Diagnosis and Patho- of Aneuploidy with Malignancy and Poor Prognosis în
logy în Manual of Clinical Oncology, UICC, sixth edition, Cancer 77/1, 1996. 58-63.
1994, 18-35. 31. ROSENTHAL D.L. - Automation and The Endangered Future
7. KUPCHELLA C E . - Cellular Biology of Cancer în Cancer of The Pap Test în Journal of The NCI voi. 90. nr. 10, 1998,
Nursing Principles and Practice, second edition, 1990, 43-58. 738-750.
8. ALKIRE K„ GROENWALD S.L. - Relation of the immune 32. STAT BITE - Age Distribution of Cancer Cases in The USA,
System to Cancer în 177-189 pg., Cancer Nursing Princi- în Journal of The NCI, voi. 90, nr. 2, 1998, 95.
ples and Practice, second edition, 1990, 72-91. 33. GAMMON M.D., JOHN E.M., BRITTON J.A. - Recreaţional
9. MAXWELL M. - General Pn'nciples of Therapy. and Occupational Physical Activities and Risk of Breast
10. YARBRO J. - The Scientific Basis of Cancer Chemothe- Cancer în Journal of The NCI voi. 90, nr. 2. 1998, 100-118.
rapy în The Chemotherapy Source Book, Williams and 34. ARZIMANOGLOU 1.1., GILBERT F., BARBER R.H. - Micro-
Wilkins, second edition, 1997, 3-19. satellite tnstability in Human Solid Tumors in Cancer 82/10,
11. DISAIA J.PH. CREASMAN T.W. - dinical Gynecologic 1998. 1808-1921.
Oncology, Mosby Year Book, fourth edition, 1993, 1-37. 35. GALLOWAY D.A. - Papillomavinjs Capsids: a New Approach
12. MAKAJIMA M., SAWADA H. - The Prognostic Significance to Identify Serological Markers of HPV Infection, în Journal
of Amplification and Overexpression of c-met and c-erbB2 of The NCI voi 86, nr. 7, 1994, 474-476.
in Gastric Carcinoma in Cancer 85/9, 1999, 1894-1903. 36. SILVESTRINI R., VENERONI S., DAIDONE M.G. - The Bcl-
13. BOTSTEIN D. - Structure and Function of the Gene în 2 Protein: a Prognostic Indicator Strongly Related to p53
Clinical Oncology, Churchill Livingslome, 1995, 1-37. Protein in Lymph Mode-Negative Breast Cancer Pattents în
14. STOMPER CP. - Cancer Imaging Manual, J.B. Lippincott Journal of The NCI, voi. 86, nr. 7, 1994, 499-505.
Company, 1993. 37. TOMATIS L. - Socioeconomic Factors and Human Cancer
15. EXTRA J.M. - Facteurs Gânetiques de la carcinogenese în International Journal of Cancer, voi. 62, nr. 2, 1995. 121-
în Idees clefs en cancerologie, Sandoz, 1994, 41-63. 125.
16. OLESKE D„ GROENWALD S.L. - Epidemiology of Cancer 38. McLAUGHLIN K.J., HRUBEC Z„ BLOT W. - Smoking and
in Cancer Nursing Principies and Practice, Jones and Cancer Mortality Among U.S., Veterans: A26-Year Follow-
Bartlett Publishers Boston, 1990, 3-27. up în International Journal of Cancer, voi. 60, nr. 2, 1995,
17. COHEN G.l. - Biotherapeutic Strategies in Melanoma Sys- 190-193.
temic Chemotherapy and Biotherapy of Melanoma în Asco 39. CAPPELAERE P„ CHAUVERGNE J., ARMÂND P. - Crite-
1999 Educaţional Book, 116-117. res de Toxicite în Manuel Pratique de Chimiotherapie Anti-
18. HENSHAW C E . - The Biology of Cancer in Clinical Onco- cancereuse editura Springer-Verlag, 1992, 555.
logy ediţia a Vll-a , W.B. Saunders Company, 1993, 1-23. 40. CHIRICUŢĂ I. - Cancerologie, Editura Medicală, 1984.
19. LANGMUIR K.V., SCHWARTZ I.S., PATTERSON B. - 4 1 . GELEHRTER D.T., COLLINS S.F. - Principles of Medical
Principles of Surgical Oncology în Clinical Oncology ediţia Genetics, Williams & Wilkins, 1990.
a Vll-a, W.B. Saunders Company, 1993, 41-51. 42. Hill C.M., Roberts M.J., Schwab F. - Imaging Techniques
20. SAUSVILLE A.E. - Cyclin Dependent Kinases: Novei Targets in The Diagnosis and Staging of Gastrointestinal Cancer în
for Cancer Treatment în Asco 1999 Educaţional Book, 9-20. Gastrointestinal Oncology, J.B. Lippincott Company, 1992,
21. GERSON L.S. - Cancer Gene Therapy: Clinical Trials and 13-19.
Their Scientifîc Basis în Asco 1999 Educaţional Book, 132- 43. MAEDA M., NAGAWAH., HAEDAT. - Alcohol Consumption
140. Enhances Liver Metastasis in Colorectal Carcinoma Patients
22. COLLINS M.J. - Positron Emission Tomography for Selec- în Cancer 83/8, 1998, 1483-1489.
tion and Assessment of Therapy în Asco 1999 Educaţional 44. METTLIN J.C. - Cancer Epidemiology 50 Years Later în
Book, 600-603. Cancer 83/7, 1998, 1275-1278.
23. WASSERMAN H.T. SHAW G.E., LARSON A.D. - Stereo- 45. WEISBURGER H.J. - Can Cancer Risk Be Altered BY
tactic Radiosurgery în Asco 1999 Educaţional Book, 615- Changing Nutriţional Traditions? în Cancer 83/7, 1998,
620. 1278-1282.
24. SMITH HANS-JORGEN - Modalities and Methods în Aglobal 46. HOWLEX M.P. - Principles of Carcinogenesis: Viral, în
Text Book of Radiology, The Nicer Centennial Book 1995, Cancer Pnnciples & Practice of Oncology, ediţia a IV-a J.B.,
47-84. Lippincott Company, 1993, 182-200.

107
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

47. SHIELDS G.P., HARRIS C C . - Principles of Carcinogene- 52. GREVER R.M., CHABNER A.B. - Cancer Drug Discovery
sis: Chemical în Cancer Principles & Practice of Oncology, and Development în Cancer Principles & Practice of Onco-
ediţia a IV-a J.B., Lippinoott Company, 1993. 200-213. logy, ediţia a IV-a" J.B., Lippincott Company, 1993, 328-
48. HALL J.E. - Principles of Carcinogenesis: Physical în 340.
Cancer Principles & Practice of Oncology, ediţia a IV-a J.B., 53. MOUL W.J., GADDIPATI J. - Molecular Biology of Prostate
Lippincott Company, 1993, 213-228. Cancer: Oncogenes and Tumor supressor Genes in Prostate
49. ROSENBERG A.S. - Principles of Surglcal Oncology în Cancer, Wiley-Liss, 1994, 19-47.
Cancer Principles & Practice of Oncology, ediţia a IV-a" 54. Patologie Chirurgicala pentru Admitere în Rezidenţiat sub
J.B.. Lippincott Company, 1993, 238-248. Redacţia Prof. Dr. N. Angelescu, Editura Celsius, Bucureşti,
50. HELLMAN S. - Principles of Radiation Therapy în Cancer 1997, 5.
Principles & Practice of Oncology, ediţia a IV-a J.B., 55. FEARON R.E. - Oncogenes and Tumor Suprvssor Genes
Lippincott Company, 1993, 248-276. in „Principal Oncology; Churchill Livingstone, 1995. 11-41.
51. DEVITA T.V., Jr. - Principles of Chemotherapy în Cancer 56. FLEMING H.W., WEISSMAN L.J. - Hematopoietic Stern
Principles 8, Practice of Oncology, ediţia a IV-a J.B., Cell in Principal Oncotogy; Churchill Livingstone, 1995. 127-
Lippincott Company, 1993, 276-293. 135.

lai
ce
fie;
pei

108
MODIFICĂRILE PRECURSOARE (DE GRANIŢĂ) SAU PRECANCERELE ÎN ONCOLOGIE
I. BÂLÂNESCU, RODICA ANGHEL

A. Condiţii precursoare (precanceroase)


B. Leziuni precursoare (precanceroase)
Leziuni histologice
Bibliografie

Noţiunea de precancer a fost folosită în ţara în prezent pentru aceste modificări se folosesc
noastră de Victor Babeş cu mai bine de 100 de ani denumirile de: stări precanceroase, stări de graniţă
în urmă (8). De atunci şi până în zilele noastre (frontieră) sau stări precursoare. Ele sunt dezordini
această entitate clinică, biologică şi histologică a tisulare cu expresie clinică, imagistică, biologică şi
fost amplu dezbătută. Pe parcursul anilor au apărut histopatologică care într-un timp mai scurt sau mai
deci idei contradictorii în sensul că o bună perioadă lung pot evolua către un cancer invaziv.
de timp posibilitatea existenţei unei stări premaligne Această evoluţie nu este obligatorie pentru toate
care să ajungă în stadiul de malignitate a fost ne- modificările şi nu se poate preciza nici timpul exact
gată, leziunile respective fiind considerate ca le- necesar pentru transformarea în cancer invaziv.
ziuni asociate unor cancere. De asemenea, nu a Cancerul ajunge in forma invazivă (depăşirea
existat şi nici în prezent nu există terminologie una- membranei bazale) în mai multe etape, care sunt
nim acceptată care să exprime marea diversitate a deja cunoscute (2). în apariţia stărilor de graniţă
acestor modificări. Cu toate acestea majoritatea (precursoare) intervin două categorii de factori:
autorilor, recunosc în prezent posibilitatea existenţei 1. factori genetici (transmitere ereditară, unele
unei stări precanceroase, care diagnosticată şi co- anomalii congenitale şi/sau predispoziţie genetică);
rect tratată constituie o modalitate importantă de 2. factori din mediul înconjurător (tutunul, alco-
profilaxie a cancerului, aşa cum de altfel s-a pre- olul, substanţe chimice, virusuri, radiaţii ionizante
văzut în 1964 de către OMS, într-un raport consa- etc.) (1)
crat prevenirii îmbolnăvirii prin cancer (7). Stările precursoare (precanceroase) cuprind ano-
După 1964 această problemă a fost abandonată malii mai uşor sau mai dificil de diagnosticat. în
o bună perioadă de vreme, fiind reluată în ultimii 5 unele situaţii ele sunt mai uşor de recunoscut prin
ani în toate centrele oncologice importante din metode clinice şi/sau imagistice (exemplu: krauro-
lume. în ultima decadă, cercetările s-au extins nu zis vulvar, displaziile colului uterin, polipoza diges-
numai la om ci şi la animale şi chiar plante. In 1941, tivă etc.) în timp ce altele presupun tehnici şi teh-
Montpellier a dezbătut subiectul într-o monografie nologii mult mai complexe cum ar fi: studiul proto-
intitulată „Stări precanceroase. Semnificaţia biolo- oncogenelor activate, determinarea anomaliilor cro-
gică şi practică" şi a emis două ipoteze: mozomiale, studiul unor enzime, determinarea unor
a) cancerele în majoritatea lor sunt precedate antigene tumorale etc. Multiplele modificări gene-
de o stare precanceroasă; tice pot fi determinate cu ajutorul tehnicilor de bio-
b) recunoaşterea şi tratamentul corect al acestora, logie moleculară. Hibridizarea in situ şi hibridizarea
permite prevenirea apariţiei cancerelor clinice (7). genomică comparativă sunt două tehnici noi care
După 45 de ani, aceste afirmaţii au rămas va- permit detectarea anomaliilor cromozomiale atât în
labile, iar în prezent se desfăşoară numeroase cer- leziunile premaligne cât şi în tumora primară. în
cetări care încearcă să caracterizeze aceste modi- cancerele capului şi gâtului polisemia cromozo-
ficări, cu elaborarea unor strategii pentru desco- mială a fost pusă în evidenţă în 35% din cazuri în
perire şi tratament adecvat. epiteliul normal adiacent tumorii, în 65% din cazuri

109
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

în epiteliul hiperplazic şi în 95% din cazuri la nivelul vaziv, însă nu se cunosc factorii carcinogeni exo-
displaziilor şi în regiunea tumorală. în plus, s-a geni, care determină această evoluţie. Din această
arătat că la indivizii cu leucoplazie sau eritroplazie categorie fac parte următoarele anomalii şi afec-
ridicarea gradului anormalităţilor cromozomiale se ţiuni:
asociază cu un risc înalt pentru dezvoltarea cance- 1. Existenţa în materialul genetic celular al unor
rului cavităţii bucale (4). protooncogene activate (oncogene) care pot deter-
Studiile apreciază că aproximativ 90% din can- mina apariţia unor stări clinice şi biologice precur-
cerele umane se dezvoltă ca urmare a evoluţiei soare sau a unor cancere (exemplu: transmitrea
unor stări precanceroase, dar procesul de edificare directă a genei BRCA 2 la bărbat produce gineco-
a unui anumit cancer adesea poate dura un timp mastie unilaterală cu ectazie canaliculară, urmată
foarte îndelungat. de malignizare.
Cunoaşterea acestor stări precursoare este im- 2. Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindro-
pusă de cei puţin trei considerente: mul Klinefelter şi deleţii cromozomiale. Trisomia 21
- recunoaşterea tipului de precancer şi a facto- (sindromul Down) predispune la apariţia leucemiilor
rilor care îl determină în vederea îndepărtării aces- acute. în plus determină şi tumori solide cu o frec-
tor factori; venţă de 10-20 de ori mai mare faţă de persoanele
- întreruperea evoluţiei acestor stări precursoare care nu au acest sindrom. Sindromul de deleţie al
pentru a evita evoluţia către un cancer invaziv; cromozomului 13 se asociază frecvent cu retino-
- depistarea unui microcancer care este mult blastomul bilateral.
mai uşor de tratat, cu un cost mai redus şi rezultate 3. Polipoza rectocolică (transmitere ereditară
mult mai bune. auosomal dominantă) se malignizează în proporţie
în domeniul tehnologiei şi al clasificării privind de 90-100%.
aceste anomalii există încă ambiguităţi şi chiar 4. Xeroderma pigmentosum — afecţiune ereditară
confuzii. In cancerul colului uterin marea majoritate caracterizată prin defecte de reparare ale mole-
a autorilor sunt de acord cu definirea precisă a culelor de ADN - predispune la apariţia cancerelor
acestor leziuni precanceroase. în schimb în can- cutanate la persoanele expuse la radiaţia ultra-
cerul sânului unii autori preferă termenul de masto- violetă.
patie cu risc crescut de evoluţie spre malignizare 5. Alte sindroame de instablitate cromozomială
într-un timp mai scurt sau mai lung. Acest risc este cum ar fi sindromul Bloom caracterizat prin retard
împărţit în trei categorii: mental, telangiectazii prezintă riscul de a dezvolta
- fără risc de evoluţie spre malignitate: chisturi o leucemie acută în 20% din cazuri şi limfoame.
mici, mastoză fibrochistică neproliferafivă sau cu 6. Anemia Fanconi - predispune la apariţia
proliferare scăzută şi fără aţipii, papiloame simple; înţr-un procent ridicat a leucemiei acute mieloide şi
- risc moderat-mastoză proliferaţivă cu hiper- a cancerelor epidermoide ale joncţiunilor cutaneo-
plazie moderată sau importantă, fără aţipii, chisturi mucoase.
mari, adenoză sclerozantă; 7. Sindromul de ataxie - telangiectazie carac-
- risc important-mastoză proliferantă cu hiperpla- terizat prin ataxie cerebeloasă progresivă, telan-
zie atipică. giectazii oculare şi cutanate, deficit imunitar şi
riscul pentru hemopatii maligne, mai ales limfoide.
Aceste mastopatii proliferante se caracterizează
prin leziuni de hiperplazie epitelială de intensitate şi 8. Neurofibromatoze de tip I sau boala von
gravitate variabilă (6). Recklinghausen, care se transmite ereditar auto-
somal dominant, se prezintă cu multiple neurofi-
Noi am adoptat terminologia şi clasificarea OMS
broame, pete pigmentare „cafe au lait", molluscum.
în sensul că aceste modificări se împart în două mari
Neurofibroamele evoluează adesea către neurofi-
grupe, respectiv condiţii precursoare (de precancer)
brosarcoame şi în plus predispun la apariţia unor
şi leziuni precursoare sau leziuni precanceroase.
glioame cerebrale.
9. La aceste afecţiuni, trebuie menţionate şi
cancerele familiale multiple; deşi sunt rare, litera-
A. CONDIŢII PRECURSOARE tura le menţionează - de exemplu: sindromul
(PRECANCEROASE) Li-Fraumeni, care nu se asociază cu o anomalie
citogeneţică, însă s-a constatat o modificare de
Sunt stări biologice, histologice şi/sau clinice cu expresie a genei P53. Acest sindrom se asociază
o mare tendinţă de a evolua către un cancer in- cu un risc crescut pentru sarcoame, cancer mamar,

110
Noţiuni de oncologie generală

tumori cerebrale, osteosarcoame şi leucemie acută Leziuni histologice


limfoidă. De asemenea menţionăm boala Cowden
care pe lângă hamartoame cutanate poate deter- Hiperplazia se caracterizează prin formarea în
mina în 30-50% din cazuri cancere mamare şi mai exces a unui anumit tip de ţesut histologic normal.
rar tumori tiroidiene (7). Poate fi tipică sau atipică. Hiperplazia tipică nu
10. Disgeneziile, cum este disgenezia testiculară prezintă modificări semnificative la nivel celular, în
însoţită de criptorhidie, se malignizează în peste timp ce hiperplazia atipică prezintă unele anomalii
70% din cazuri. Disembrioplaziile (erori ale organo- citologice (de exemplu: hiperplazia adenomatoasă
genezei cu malpoziţii) constituie alt exemplu - atipică a endometrului).
menţionăm teratoamele mediastinale. Distrofiile re- Metaplazia prezintă transformarea morfologică
prezentate de anomalii de nutriţie tisulară aşa cum şi chiar funcţională a unui ţesut diferenţiat într-un
se întâmplă în mastoza fibrochistică şi kraurozisul alt tip de ţesut diferenţiat. In patologie întâlnim
vulvar (5). numeroase exemple:
- metaplazia epiteliului urotelial în epiteliu pavi-
mentos din care se dezvoltă în unele cazuri tu-
B. LEZIUNI PRECURSOARE morile de tip pavimentos ale vezicii urinare;
(PRECANCEROASE) - metaplazia epiteliului cilindric al endocolului în
epiteliu pavimentos;
Apar ca urmare a acţiunii unor agenţi cunoscuţi - metaplazia apocrină la nivelul glandei mamare;
externi sau interni. Sunt leziuni histopatologice care Displazia este o leziune mai complexă în care
sub influenţa factorilor de risc pot evolua către un întâlnim atât anomalii celulare cât şi arhitecturale
cancer. Din punct de vedere histologic leziunile ce apar mai ales în ţesuturile adulte, care de cele
primare, de cele mai multe ori, sunt difuze şi/sau mai multe ori sunt în curs de reparare. A fost des-
multifocale şi implică alterarea materialului genetic crisă iniţial pentru colul uterin şi ulterior termenul de
celular. displazie a fost folosit pentru toate epiteliile şi chiar
Acest tip de leziuni pot prezenta modificări cli- pentru ţesuturile conjunctive. Leziunile displazice
nice cum ar fi plăcile leucoplazice, hiperkeratoza, multă vreme pot rămâne în stadiul de reversibilitate
adenoamele mamare, tumorile phyllodes ale sânu- însă în acelaşi timp, se malignizează cel mai frec-
lui ulceraţii de mici dimensiuni la nivelul colului ute- vent. Au fost descrise trei grade de displazie (uşoară,
rin, nevii pigmentări; în alte situaţii ele pot fi desco- medie şi severă sau agravată), displazia severă
perite cu ajutorul unor metode imagistice (radio- putând fi confundată cu carcinomul „in situ".
logice, endoscopice, ecografice etc.) însă sunt şi Carcinomul „in situ" este leziunea precursoare
situaţii când ele nu se evidenţiază decât cu ajutorul considerată cea mai evoluată şi cea mai gravă pentru
unor metode de laborator dintre care menţionăm epitelii. Este o proliferare histologică malignă, care
determinarea unor markeri antigenici, examenul cito- însă nu a depăşit membrana bazală, nu are un
logic şi mai ales biopsia cu examen histopatologic. contact direct cu sistemul vascular şi nu prezintă
Aspectele clinice şi imagistice sunt oarecum riscul diseminării la distanţă. O mare parte din
caracteristice pentru fiecare organ, în timp ce din autori consideră carcinomul „in situ" o leziune pre-
punct de vedere histologic se descriu grade de cursoare, în timp ce numeroşi clinicieni îl consideră
gravitate diferită (schema 1). un cancer foarte incipient care corect tratat se
vindecă în 100% din cazuri. De altfel, UICC con-
sidera carcinomul „in situ" treapta de Tis, iar în
HIPERPLAZIE gruparea pe stadii reprezintă stadiul „O" (Tis N0M0).
Această hotărâre a comisiei pentru stadializarea
tumorilor a UICC, de a considera carcinomul „in
METAPLAZIE situ" un stadiu 0 se datorează faptului că obligă
medicii să descopere cât mai multe cancere în
acest stadiu unde procentul de vindecare este
DISPLAZIE
absolut.
Durata de evoluţie a stărilor precursoare este
CARCINOM „in situ" J variabilă de la un organ la altul de la câţiva ani
până la zeci de ani (8). Acest interval de timp este
Schema 1 - Leziuni precursoare histologice. extrem de preţios pentru medicul avizat, care are

111
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

posibilitatea să le descopere fie prin examen clinic, BIBLIOGRAFIE


fie prin examen mai complex specific fiecăriu or-
gan. Este locul să menţionăm valoarea unor in- 1. Auerbach O., Stant A.P. Hemmond Ec. - Grafinn Changes
in bronchial epithelium in relation to cigarette smoking to
vestigaţii imagistice şi endoscopice şi mai ales cele lung cancer,
histologice (8). 2. Farber E. - The multistep nature of cancer development ~
Odată diagnosticul pus, devine imperios trata- Cancer Res.1984; 44; 4217-4223;
3. Silverman S. Jr, Gorsky M, Lozada F. - Oral leukoplakia
mentul, care va trebui individualizat pentru fiecare and malignant transformation: a follow-up study of 257
tip de stare precanceroasă şi pentru fiecare bolnav. pacients Cancer 1984; 53; 563-568;
In plus, după tratament această categorie popu- 4. Lee JS, kim SY, Hang WK, et al - Detection of chromo-
laţională ar trebui supravegheată medical, prin con- somial poysemy in oral leukoplakia. a premalignant lesion:
J.Natt Cancer Inst. 1993;85; 1951-1954;
troale anuale, deoarece în multe situaţii apare riscul 5. Rodica Duţu - Diagnosticul morfologic al carcinoamelor,
unor noi asemenea leziuni (la nivelul sânului, co- Edit. Med. 1985, p114;
lului uterin etc). 6. Sanglier. J, Antoine E.-C. - Cancer du sein; 1996 p6;
în concluzie, leziunile precursoare trebuie consi- 7. Demaille A., Cappelaere P. - Prevention et diagnostic des
cancers; Flammarion Medicine - Sciences, 1989;
derate factor major de risc pentru cancer, corect 8. R. Anghel, I. Bălănescu - "Cancerul colului uterin" editura
diagnosticate şi tratate. Amaltea, 1996.

112
Explorări moderne în chirurgie

E. TÂRCOVEANU, M. GRIGORAŞ, V. RUSU, CIPRIANA ŞTEFANESCU

Ecografia Nodul „rece"


Ecografia preoperatorie Guşa multinodulară
Regiunea cervicală Scintigrafia tumorală
Sânul Tumori de glandă parotidă
Abdomenul Tumori osoase
Patologia hepato-biliară Tumori hepatice
Patologia splinei Ganglionul sentinelă
Patologia gastrointestinală Hemoragii oculte
Retroperitoneul Scintigrafia pulmonară
Patologia pancreasului Terapia cu radioizotopi
Patologia renală şi suprarenală Tomografia computerizată
Colecţiile postoperatorii Descrierea aparaturii
Ecografia intervenţionalâ Avantajele metodei
Ecoendoscopia (ecografia perendoscopică) Limitele metodei
Carcinoamele digestive Contrastul în CT
Carcinomul esofagian Valoarea diagnostică a CT
Tumorile esofagiene submucoase Pregătirea bolnavului pentru examenul computer-tomografic
Carcinomul gastric şi esogastric Pregătirea generală
Linita gastrică
Pregătirea specială
Limfomul gastric
Contraindicaţiile examenului CT
Tumorile gastrice submucoase
Protocoalele de examinare CT
Carcinoamele rectale
Examenul CT al toracelui
Tumorile viloase
Examenul CT al abdomenului
Tumorile submucoase
Examenul CT al pelvisului
Procesele inflamatorii
Rezonanta magnetică nucleară
Litiaza coledociană
Principiul metodei
Calangiocarcinomul coledocian
Aparatura în IMR
Pancreatita cronică
Indicaţiile IMR
Carcinomul pancreatic
Contraindicaţii
Tumorile endocrine
Tumorile amputare Pregătirea pacientului pentru examinarea IMR
Ecografia intraoperatorie Principiile interpretării imaginilor în IMR
Patologia căilor biliare Interpretarea imaginilor în IMR
Patologia pancreasului Aplicaţii clinice
Patologia endocrină Torace
Patologia vasculară Ţesuturi moi
Ecografia laparoscopică Abdomen
Angiografia A. Ficatul
Tehnica B. Pancreas
Pregătirea pacientului C. Stadializarea neoplaziilor pelvine
Contraindicaţii D. Spaţiul retroperitoneal
Puncţia arterială şi cateterizarea E. Glandele suprarenale
Sistemul venos F. Rinichii
Angiografia peroperatorie G. Patologia pelvină la bărbat
Angiografia terapeutică H. Patologia pelvinâ la femei
Scintigrafia Avantajele IRM
Explorări tiroidiene in vivo: scintigrafia tiroidiană Limitele IRM
Imagini scintigrafice în diferite patologii tiroidiene Bibliografie

I 5 - Tratai de chirurgie, voi. I


113
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Radiologia oferă de peste un secol imagini ale cor- dimensională a acestei structuri tridimensionale. Re-
pului uman utilizate în medicină în scop diagnostic şi zultatul este o imagine digitală, o matrice în care fie-
terapeutic. care element sau pixel este reprezentat de o valoare
în 1885, W.C. Roentgen realizează cu ajutorul ra- numerică. Imaginile matriciale nu se realizează direct
diaţiilor electromagnetice prima reprezentare grafică a ca în radiografia convenţională, ci sunt reconstruite
anatomiei vii, semnând actul de naştere al unei noi de computer prin procedee matematice în funcţie de
specialităţi medicale, radiologia, cea care prin capaci- datele achiziţionate în cursul examinării pacienţilor.
tăţile diagnostice mereu înnoite a contribuit la progre- în US sunt procesate matematic semnalele re-
sul celorlalte specialităţi medicale. în anul imediat cepţionate de traductor, în CT semnalele de la de-
următor, 1886, era deja posibilă examinarea tubului tectori, iar în IRM semnalele de la antene. Aceste
digestiv prin fluoroscopie/radioscopie cu ajutorul sulfa- semnale sunt proporţionale cu o anumită proprietate
tului de bariu, prima substanţă de contrast utilizată în a ţesuturilor examinate, de exemplu în CT capacitatea
radiodiagnostic. ţesuturilor de a atenua razele X. Astfel, imaginea
în 1934 a fost acordat premiul Nobel pentru des- matriceală este, de fapt, o hartă a distribuţiei spaţiale
coperirea radioactivităţii artificiale. Medicina nucleară, în secţiune a proprietăţii studiate. Un convertor ana-
specialitate medicală născută din acest progres ştiin- log-digital stabileşte o relaţie între valorile numerice
ţific, utilizează mici cantităţi de radioizotopi pentru a ale imaginii matriceale şi tonuri de gri ale imaginii
oferi date despre funcţia organelor investigate. afişate pe monitorul TV.
Perfecţionarea substanţelor de contrast a făcut Imaginile astfel obţinute pot fi ajustate în ceea ce
posibilă vizualizarea arterelor şi venelor prin injectarea priveşte luminozitatea şi contrastul, iar informaţia me-
directă a acestor substanţe în vase. în 1953, Seldinger dicală este exploatată în CT şi IRM prin schimbarea
descrie tehnica puncţiei femurale, devenită de atunci „ferestrelor" de afişare a imaginilor, adică prin se-
calea cea mai folosită pentru introducerea cateterelor lectarea şi afişarea preferenţială a unei game valorice
în angiografie. de pixeli. Procedeul este util pentru vizualizarea mai
Perfecţionarea aparaturii radiologice ori a filmelor bună a fiecărei structuri, de exemplu în CT ferestrele
radiografice a redus expunerea pacienţilor la radiaţiile de plămân, os, mediastin etc.
ionizante, în condiţiile în care calitatea imaginilor radio-
grafice a crescut continuu. Cu toate acestea, valoa-
rea diagnostică este limitată de cel puţin două motive: ECOGRAFIA
1. radiografia poate diferenţia doar patru structuri
ale corpului uman, în funcţie de densitatea radiologică Ecografia preoperatorie
a acestora: os/calciu, ţesut moale/fluid/lichid, gră-
sime, gaz. Primele aplicaţii ale ultrasunetelor se găsesc în
2. imaginile sunt rezultatul unui proces de su- perioada anilor '40, în medicină fiind introduse abia în
maţie, planurile străbătute succesiv de razele X sunt anii 70, după descoperirea scalei gri şi a ecografiei
suprapuse pe o aceeaşi suprafaţă fotosensibilă. în timp real; aparatura a fost perfecţionată continuu,
Tomografia convenţională realizează imagini axiale s-au miniaturizat trans-ductorii, iar prin introducerea
ale corpului uman, obţinute de obicei în plan frontal ecografiei Doppier color această explorare a cunoscut
sau parasagital, mai puţin în plan axial. Tubul radio- o extindere fără precedent.
gen şi filmul se deplasează simultan şi solidar în jurul Cea mai importantă piesă a unui ecograf este
unui punct central situat în planul corpului care ur- transductorul care emite fascicule de ultrasunete cu
mează să fie studiat. Structurile din planul focal sunt durata de 1 ms şi la intervale de 1 ms între ele (sau
vizualizate în detaliu, restul planurilor fiind estompate. variabile între 100 şi 250 ms, în funcţie de adâncimea
Ecografia (US), tomografia computerizată (CT), re- de penetrare, în imaginile în timp real).
zonanţa magnetică nucleră (IRM) sunt tehnici ima- Unitatea de măsură a ultrasunetelor este ciclu/
gistice care produc imagini secţionale ale corpului sec, iar frecvenţa se măsoară în Hz (1 Hz reprezintă
uman. o vibraţie a unui cristal într-o secundă). Banda de
în esenţă, toate aceste metode explorează doar o frecvenţă obişnuit utilizată este 1-30 Hz. Cel mai frec-
secţiune a corpului uman şi realizează o imagine bi- vent se lucrează cu 2, 3; 3,5 si mai ales cu 5 si

114
Explorări moderne în chirurgie

7,5 Hz. Undele vor penetra mai puţin dacă rezoluţia


este crescută prin creşterea frecvenţei.
Totodată, transductorul îndeplineşte şi rolul de re-
ceptor al ecourilor la zona de interfaţă acustică, re-
zultate prin traversarea ţesuturilor de către fasciculul
de ultrasunete.
Ecourile pot fi vizualizate cu ajutorul unui tub
catodic, fie sub forma de deflecţii (modul A), fie sub
formă de semnale (spoturi) luminoase (modul B). Ima-
ginea finală este dată de sumarea semnalelor lumi-
noase obţinute prin trecerea transductorului de-a lun-
gul regiunii examinate într-un plan fix.
Ecografele moderne oferă imagini în dinamică,
imagini ce sunt construite concomitent cu deplasarea
transductorului în secţiunea dorită, acest fapt datorân- Fig. 1 - în lobul tiroidian drept, formaţiune cu mixt conţinut pre-
dominant lichidian; în lobul stâng tiroidian formaţiune solidă, bine
du-se unei memorii digitale rapide de stocare a in-
delimitată, cu conţinut vag neomogen.
formaţiilor. Pentru a reduce reflecţia ecourilor în
câmpul vizual, între transductor şi membrana de con-
tact a sondei exploratorii este interpus un strat de Adenomul toxic apare ecografic ca un nodul omo-
lichid de impedanţă acustică. gen, cu halou subţire, hipoecogen, hipervascularizat.
Transductorul are rolul de a converti curentul elec- în majoritatea cazurilor, neoplasmele tiroidiene
tric în unde sonore şi invers. Există două mari grupe nodulare sunt hipoecogene, cu un contur imprecis de-
de transductoare: cu sistem mecanic (rotatorii sau limitat, cu halou incomplet, neregulat. Singurele cri-
oscilante), cele mai folosite şi cu sistem electric. Se terii de malignitate sunt infiltrarea structurilor vecine
folosesc transductori cu reţele liniare, cu reţele ine- şi metastazele în ganglionii limfatici regionali. Un
lare, transductori în concordanţă de fază, sonde intra- avantaj al metodei este posibilitatea de realizare a
corporeale (transrectale, transvaginale, transesofa- puncţiei-biopsie ecoghidate pentru leziunile nepalpa-
giene, intravasculare) şi intraoperatorii. bile.
Ultrasonografia foloseşte ca principiu teoria piezo- în tiroidite aspectele ecografice sunt nespecifice.
electrică care demonstrează că ultrasunetele apar ca Adenomul paratiroidian, hiperplazia şi carcinomul
rezultat al modificării formei unor cristale sub acţiunea paratiroidian (leziuni care pot determina hiperpara-
câmpului electric; ultrasunetele orientate spre aceste tiroidism primar) au aspecte ecografice asemănă-
cristale creează impulsuri electrice. toare. De obicei, se evidenţiază o leziune ovalară
hipoecogenă, situată posterior de tiroidă, de care este
despărţită printr-o capsulă subţire ecogenă. Ecografia
Regiunea cervicală
poate identifica glande paratiroide supranumerare sau
Ecografia este foarte sensibilă în detectarea no- în poziţii ectopice.
dulilor tiroidieni, dar nu poate diferenţia leziunile ma- US poate evidenţia diverse tumori cervicale sta-
ligne de cele benigne. bilind tipul lezional (solid sau chistic) şi metastazele
în guşa difuză, structura glandei este neomogenă, ganglionare cervicale.
cu ecogenitate similară parenchimului normal. în guşa Chisturile branhiale sunt ovalare, anecogene, cu
nodulară, ecografia va evidenţia unul sau mai mulţi pereţi subţiri, situate lateral.
noduli, cu un contur bine delimitat (se pot depista Chisturile canalului tireoglos au aceleaşi carac-
noduli < 5 mm). Nodului chistic are ecogenitate cres- tere, dar sunt situate pe linia mediană şi sunt depla-
cută (fig. 1). sabile prin protruzia limbii.
Nodulii cu calcificări periferice sau centrale pre- Hemangiomele şi limfangiomele cervicale apar ca
zintă zone hiperecogene cu con de umbră posterior. mase hipoecogene, cu margini neregulate, cu aspect
în boala Basedow tiroida este mărită de volum, caracteristic în ecografia Doppler color.
are ecogenitate scăzută, iar vasele tiroidiene sunt Lipoamele sun f hipo- sau niperecogene, încapsu-
dilatate, aşa cum arată ecografia Doppler color. late, în timp ce tumorile neurogenice sunt adiacente

115
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

nervilor şi apar ca mase omogene cu ecogenitate


redusă, fără invazia structurilor vecine.
Tumorile maligne sunt hipoecogene, neregulate,
infiltrând vasele şi structurile vecine.
Nodulii limfatici metastatici cervicali sunt hipoeco-
geni şi au contur regulat când sunt de dimensiuni
mici şi au structură variabilă, uneori cu microcalci-
ficări, cu margini neregulate când sunt mai volumi-
noşi.

Sânul

Ecografia permite depistarea formaţiunilor chistice


cu diametru peste 25 mm şi a formaţiunilor solide cu Fig. 3 - Formaţiune solidă, hipoecogenă, imprecis delimitată, care
invadează lama adipoasă posterioară - carcinom mamar.
diametru > 0,5 cm.
US are un rol deosebit în depistarea dilataţiei
Ecografia este utilă în ghidarea biopsiei cu ac fin,
chistice a canalalelor galactofore şi a papiloamelor
care va preciza diagnosticul.
intrachistice care se vizualizează retroareolar, aceste
formaţiuni fiind mai rar diagnosticate clinic deoarece
nu se însoţesc de mase palpabile. Abdomenul
în cazul chisturilor palpabile, aspectul ecografic
este caracteristic - formaţiune rotundă, bine contu- Ecografia şi-a dovedit pe deplin eficienţa în explo-
rată, anecogenă, cu amplificare acustică posterioară rarea patologiei intraabdominale, în prezent fiind pre-
ferată altor metode, deoarece este rapidă, inofensivă
(fig. 2).
şi oferă imagini de o înaltă rezoluţie, chiar şi despre
structuri de mici dimensiuni. Totuşi, rezultatele sale
sunt limitate pe de o parte de „barajul" opus de gro-
simea şi structura peretelui abdominal la trecerea
ultrasunetelor (dezavantaj ameliorat prin folosirea de
frecvenţe de 3,5 MHz care au o penetrantă mai bună,
dar o rezoluţie mai slabă), iar pe de altă parte de
interferarea imaginilor de către gazele din intestin.
Uzual, se folosesc frecvenţe de 5-7,5 MHz care dau
imagini cu o rezoluţie mai crescută. Se utilizează un
scanner care lucrează în modul B, fix sau portabil, la
care este ataşată printr-un cablu sonda de explorare
(convexă, lineară, în „T") care permite evidenţierea
organelor sau a altor structuri intraabdominale prin
Fig. 2 - Formaţiuni lichidiene bine delimitate, cu conţinut omo- trecerea sa peste peretele abdominal. Imaginile obţi-
gen - chisturi mamare. nute pot fi înregistrate şi printate pe o hârtie specială.
La aparat este conectat un reglator al intensităţii
Ecografic, fibroadenoamele sunt relativ hipoeco- fasciculului de ultrasunete (acţionat manual la eco-
gene în raport cu ţesutul mamar din jur, au formă grafele de ultimă generaţie) deoarece densitatea
ovoidă şi limite nete. ţesuturilor este diferită şi pot apare erori în cursul
Tumorile Phyllodes au dimensiuni mari, ecogeni- explorării. Dacă structurile examinate sunt prea apro-
tate scăzută şi sunt bine delimitate. piate de peretele abdominal este necesară interpune-
Carcinoamele mamare sunt hipoecogene, cu mar- rea unui balon (pungi) cu apă între sonda ecografului
gini neregulate, aspect neomogen, hipervascularizaţie şi peretele abdominal, în caz contrar rezoluţia imaginii
şi contur peritumoral ecogen (fig. 3). (perceperea celor mai mici detalii) fiind mai redusă.

116
Explorări moderne în chirurgie

Patologia hepato-biliară în cadrul hepatopatiilor tumorale benigne se des-


Ecografia se execută â jeun de cel puţin 6 ore; coperă chisturi seroase, hemangioame, adenoame,
pentru a evita prezenţa gazelor intestinale care in- hiperplazie nodulară difuză şi, mai ales, un chist
terferează imaginile se pot administra în prealabil hidatic hepatic.
substanţe absorbante sau se recomandă câteva zile Ecografia evidenţiază uneori, la un examen pentru
un regim alimentar corespunzător. alt diagnostic, prezenţa unui chist biliar, care frecvent
înainte de începerea explorării se palpează abdo- apare izolat şi necomplicat, identificat ca o forma-
menul, fiind obligatoriu ca ecografistul să cunoască ţiune de dimensiuni mici, rotundă, lipsită de ecoge-
datele clinice ale pacientului şi ceea ce se urmăreşte nicitate, cu întărire posterioară, fără perete (fig.4).
prin acest examen. Pentru explorarea ficatului se
utilizează sonde abdominale cu frecvenţe de 2,5-
3,5 MHz. Bolnavul este aşezat în decubit ventral, cu
spatele puţin mai ridicat şi efectuează inspiruri pro-
funde, cu expir blocat pentru a facilita coborârea co-
lonului plin cu gaze.
Examinarea sistematică a ficatului permite des-
crierea anatomiei segmentare începând de la joncţiu-
nea celor trei vene suprahepatice (recunoscute prin
pulsaţiile intraparenchimatoase) cu vena cavă aflată
pe faţa anterosuperioară a ficatului; mobilizând sonda
ecografului spre dreapta şi spre stânga, paralel cu
cele trei vene, se obţin informaţii despre ramificaţiile
acestor vase până la nivelul ramurilor cu diametrul de
2-3 mm. Fig. 4 - în parenchimul hepatic se observă câteva formaţiuni
Ecografia va orienta recomandarea altor investi- anecogene, fără perete propriu - chisturi seroase.
gaţii necesare precizării diagnosticului: scintigrafia,
arteriografia, CT, IRM. Ecografia este importantă pen- Alteori, chiştii sunt multipli, iar când se asociază
tru a aprecia operabilitatea leziunii/leziunilor. Meto- cu prezenţa de chişti renali sunt sugestivi pentru
da nu are sensibilitatea colangiografiei în identificarea diagnosticul de boală polichistică hepato-renală. Tot
calculilor coledocieni. Pentru examenul histopatologic întâmplător, poate fi evidenţiat şi un angiom hepatic
al unor leziuni hepatice este recomandată biopsia - formaţiune solitară, rotundă, cu dimensiuni sub 4
ecoghidată. cm, cu hiperecogenicitate relativ omogenă şi întărire
Ecografia poate decela hepatopatii difuze netu- posterioară, bine delimitată (fig. 5). Angioamele mari
morale şi hepatopatii tumorale. au structură neomogenă, centrul fiind hipoecogen şi
Ciroza hepatică poate fi diagnosticată ecografic în prezintă întărire posterioară.
majoritatea cazurilor, dar într-un procent de 10% din Adenoamele hepatice apar ecografic ca noduli
cazuri ficatul poate avea ecostructură normală. Fica- bine delimitaţi, cu structură omogenă, hipoecogenă
tul poate apare atrofie (ciroza etanoiică, stadii avan- sau uşor hiperecogenâ, mai rar cu aspect heterogen
sate) sau mărit de volum, integral sau numai un lob; mixt. Hiperplazia nodulară focală se evidenţiază eco-
contururile ficatului sunt boselate şi rotunjite. Deseori grafic ca o formaţiune tumorală rotundă, imprecis de-
este prezentă steatoza care dă un aspect hipereco- limitată, cu structură izoecogenă, prin care trec vase
gen omogen sau neomogen. Structura hepatică este porte şi suprahepatice.
nodulară, macronodulii fiind mai frecvent observaţi Pentru chistul hidatic hepatic, Gharbi descrie 5
decât micronodulii (1-3 mm) Se găsesc şi semnele tipuri ecografice: tipul I - chist hidatic univezicular;
de hipertensiune portală: venă portă dilatată cu dia- tipul II - imagine lichidiană cu perete decolat; tipul III
metru > 10 mm, ascită în cantitate variabilă, spleno- - colecţie lichidiană cloazonată (aspect areolar, în
megalie (axul mare > 12 cm), dilatarea varicoasă a „fagure de miere"); tipul IV - formaţiuni pseudotu-
venelor epiplooice, splenice, renale stângi, repermea- morale; tipul V - chist hidatic calcificat (fig. 6). De
bilizarea venei ombilicale. asemenea, se pot observa compresiunea organelor

117
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Ecografia are un rol important în diagnosticul pre-


coce al unui carcinom hepatocelular dezvoltat frec-
vent pe un ficat cirotic.
Forma nodulară de carcinom hepatocelular apare
ca o formaţiune tumorală rotundă sau polilobată, mai
frecvent unică, hipoecogenă (tumori mici) sau hiper-
ecogenă (tumori voluminoase), uneori cu un halou
hipoecogen în jur, care este foarte sugestiv pentru
diagnostic (fig. 8).

Fig. 5 - Noduli hiperecogeni, bine delimitaţi - aspect tipic de


hemangiom.

Fig. 8 - în segmentele VII/VIII hepatice, formaţiune solidă, hipo-


ecogenâ, neomogenâ - Iwpatom.

în formele infiltrative (deseori dezvoltate după


cirozele postvirale) se constată prezenţa unor plaje
heterogene, imprecis delimitate (fig. 9). Un semn im-
Fig. 6 - Chist hidatic hepatic multivezicular, situat în segmentul portant pentru diagnostic este evidenţierea trombozei
VII. segmentare sau extinse a unui ram al venei porte, la
capătul proximal al trombusului putându-se observa
de vecinătate şi mai ales ruptura chistului într-un ram un hepatocarcinom care, având structură foarte ase-
biliar (fig. 7). mănătoare cu a parenchimului învecinat, poate scăpa

Fig. 7 - Chist hidatic hepatic univezicular, voluminos, complicat


Fig. 9 - Formaţiuni solide hipoecogene, neomogene, multiple •
(fisurat).
hepatom multicentric.

118
Explorări moderne în chirurgie

unui examen mai puţin atent. Extinderea intracanalară frecvenţe de 3,5 sau 5 MHz (la copii şi pacienţii
este depistată ecografic prin prezenţa unei mase slabi).
tumorale cu dilatare asimetrică a căilor biliare intrahe- Explorarea începe cu bolnavul în decubit dorsal,
patice. Ecografia va căuta şi adenopatiile hilare sau apoi în decubit lateral stâng şi ortostatism, ceea ce
celiace. Prin puncţie ecoghidată şi examen histopa- permite examinarea întregii regiuni hepato-bilio-pan-
tologic se poate preciza diagnosticul. creatice, o mai bună observare a pediculului hepatic
Ficatul este sediul frecvent al metastazelor, por- şi a segmentului inferior al coledocului. Imaginea este
nite cel mai adesea de la cancerul colorectal. Forme- mai clară dacă se cere pacientului să execute un
le nodulare, cele mai frecvente, sunt rotunde sau inspir forţat şi blocat pentru a coborî ficatul şi vezicula
ovalare, cu limite imprecise, uneori confluente, cu biliară sub nivelul marginii costale. CBP apare ca o
halou peritumoral hipoecogen, realizând aspectul de structură tubulară fină, plasată imediat la dreapta şi
„ochi de taur" sau „cocardă" (fig. 10). Cel mai frec- înaintea venei porte, evidenţiată mai bine printr-o
vent, nodulii sunt hiperecogeni, dar se întâlnesc şi secţiune paralelă cu axul pediculului hepatic sau pe
noduli hipoecogeni sau forme mixte. în general, me- o secţiune anteroposterioară prin pancreasul cefalic.
tastazele pornite de la tumorile mucosecretante di- Imaginile ecografice în litiaza veziculară sunt va-
gestive, tumorile endocrine şi renale dau metastaze riabile în funcţie de numărul şi dimensiunea calculilor.
hiperecogene, în timp ce tumorile pancreasului exo- în litiaza necomplicată vezicula biliară apare rotundă,
crin şi cancerele sânului dau metastaze hipoecogene. cu pereţi fini; calculii se vizualizează ca formaţiuni
Examenul ecografic reprezintă tehnica standard în hiperecogene, cu întărire posterioară, mobili cu schim-
depistarea numărului şi a sediului metastazelor.
barea poziţiei pacientului, mai bine evidenţiaţi când
depăşesc 3 mm în diametru Calculii voluminoşi au
un aspect hiperecogen în arc de cerc. Calculii mai
mici de 3 mm se prezintă fie ca mici imagini hiper-
ecogene declive, mobile, deseori fără con de umbră
posterior, fie ca un sediment decliv ecogen, cu întă-
rire posterioară. Mai rar, calculii mici sunt flotanţi. Bila
hiperconcentrată, „groasă", apare hiperecogenă, une-
ori putând să acopere imaginea calculilor. Interpretări
fals pozitive pot să apară prin cuduri ale coletului
vezicular sau în prezenţa gazelor intestinale. Sensi-
bilitatea ecografiei în depistarea litiazei veziculare
este de până la 98%.
"\n colecistita acută, semnu\ Murphy ecografic
(apăsarea uşoară cu sonda la trecerea peste regiunea
Fig. 10 - Metastaze hepatice de la un cancer colic - imagini bine veziculară) este pozitiv.
delimitate, neomogene, cu halou hipoecogen („în cocardă").
Datorită edemului şi prezenţei infiltraţiei inflama-
Diagnosticul diferenţial se face cu limfoamele torii peretele vezicular este îngroşat (> 4 mm), cu
hodgkiniene şi nonhodgkiniene, localizate la nivelul dublu contur (fig. 11). Colecistul este destins, cu dia-
ficatului, care se prezintă sub formă de noduli hipo- metru transversal > 4 cm, frecvent prezentând în in-
ecogeni sau ca infiltraţii hiperecogene periportale. terior calculi şi/sau bilă „groasă", mai rar cu aspect eco-
Colangiocarcinomul intrahepatic poate fi confundat gen al conţinutului intravezicular în piocolecist (fig. 12).
cu carcinomul hepatocelular, fiind mai uşor de dia- în colecistita gangrenoasă se evidenţiază necroza
gnosticat atunci când se constată o dilatare locali- parietală, iar în colecistita emfizematoasă (la diabetic)
zată, asimetrică a căilor biliare intrahepatice, cu atro- se văd mici arii ecogene cu umbră acustică (gaz
fia lobului hepatic. intravezicular).
Ecografia rămâne, deocamdată, pe primul loc în Colecistita cronică apare fie ca o îngroşare parie-
algoritmul explorărilor obligatorii ale oricărui bolnav la tală mai mult sau mai puţin importantă, fie cu aspect
care se suspicionează o patologie biliară. Uzual se de „veziculă de porţelan", cu perete calcifiat, cu o
utilizează ecografe standard cu sonde electronice cu zonă reflectogenă densă.

119
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

raza w caEşttmm EOEH H ţ «

- B«fffWS •
* CLIMIS» I CHlRURStE IftSI

Fig. 11 - Colecist cu perete gros, cu edem de mucoasă, ocupat


Fig. 13 - Formaţiuni hiperecogene, cu con de umbră, situate
de un calcul infundibular - colecistită acută litiazică.
în veziculă, şi o alta în CBP - litiază veziculară şi a CBP.

tomiei endoscopice, unei perforaţii ulceroase în căile


biliare sau unei fistule biliodigestive litiazice (fig. 14).

Fig. 12 - Colecistul este voluminos, cu perete gros în care se gă-


sesc bule de gaz şi microabcese, ocupat de un material mixt -
piocolecist.
Fig. 14 - In parenchimul hepatic se observă multiple mici imagini
Ecografia hepatobiliară pentru litiaza coledociană intens hiperecogene - Aerobilie.
trebuie să examineze cu atenţie convergenţa biliară.
Imaginile pot fi interferate de prezenţa grăsimii Sindromul Mirizzi, apărut secundar compresiunii
pediculare sau a gazelor intestinale. Calculul cole- extrinseci a canalului hepatic printr-un calcul localizat
docian este localizat mai ales în porţiunea inferioară în canalul cistic sau la nivelul coletului vezicular,
a coledocului, rareori putându-se constata o imagine poate fi diagnosticat prin dilatarea căilor biliare
hiperecogenă cu con de umbră posterior (fig. 13). intrahepatice şi a canalului hepatic comun, prezenţa
Sensibilitatea ecografiei în depistarea litiazei CBP unui calcul inclavat, aspect de colecistită, calibru
este de 40%. Frecvent asociată cu litiaza coledo- normal al căii biliare subjacente.
ciană, litiaza intrahepatică primitivă (boala Caroli) sau Tumorile benigne dezvoltate la nivelul peretelui
secundară unui obstacol intrahepatic sau hilar poate veziculei biliare au aspecte diferite în funcţie de
fi rareori evidenţiată prin prezenţa unor imagini natura leziunii (inflamatorie, hiperplazică, colestero-
hiperecogene periportale cu con de umbră posterior, lotică, tumorală). Polipul vezicular dă o imagine
mai frecvent observându-se dilatarea căilor biliare. rotundă, unică sau multiplă, fără întărire posterioară,
Ecografia poate evidenţia aerobilia produsă printr-o fixă la schimbarea poziţiei pacientului. Colesteroloza
anastomoză biliodigestivă sau secundară sfinctero- este vizualizată ca o îngroşare regulată a peretelui

120
Explorări moderne în chirurgie

colecistului, cu sau fără prezenţa unor imagini eco- cientului, care în timp evoluează spre aspect hiper-
gene, rotunde, cu diametru variabil (5-10 mm). Pentru ecogen, apoi hipoecogen.
adenomiomatoză, ecografia descrie îngroşarea pe- Hematoamele sunt vizualizate ca şi colecţii lo-
retelui vezicular, cu imagini lichidiene intraparietale calizate subcapsular, cu structură anecogenă, nede-
date de diverticuli, în interiorul cărora se pot observa plasabile la schimbarea-poziţiei pacientului (fig. 16).
calculi. Leziunile maligne ale veziculei biliare se dez- Infarctul splinei, survenit frecvent pe o splină pato-
voltă în peste 3/4 cazuri pe litiaza veziculară, cele logică, se evidenţiază iniţial ca o arie triunghiulară
mai frecvente fiind colangio/carcinoamele. Semnele orientată cu baza spre periferie, ulterior transfor-
ecografice care orientează diagnosticul spre colangio- mându-se într-o cicatrice fibroasă ecogenă sau com-
carcinom sunt dilatarea căilor biliare intrahepatice, plicându-se prin suprainfecţie (abces) sau formarea
care se opreşte brusc la nivelul tumorii, îngroşarea unui pseudochist. Abcesul splenic apare ca forma-
peretelui biliar, adenopatie pediculară şi celiacă. ţiune hipo- sau anecogenă, neted conturată, cu zone
în boala Caroli ecografia evidenţiază dilatarea de necroză sau gaze (aspect hiperecogen) în interior
duetelor biliare intrahepatice, dar fără a putea distinge şi cu pereţi de grosime variabilă. Chistul hidatic cu
o obstrucţie la acest nivel. localizare splenică are acelaşi aspect ecografic ca şi
Chistul congenital al canalului coledoc poate fi cel hepatic. Chisturile dermoide apar ca formaţiuni
diagnosticat ecografic prin prezenţa unor formaţiuni chistice, cu structură ecogenă heterogenă.
lichidiene localizate în hipocondrul drept, rareori
putându-se constata şi comunicarea acestora cu
duetele biliare (fig. 15). Se descriu mai multe tipuri:
tipul 1 - dilatarea CBP, dar cu veziculă biliară nor-
mală; tipul 2 - dilatare CBP chistică; tipul 3 - in-
vaginaţia chistului coledocian în duoden; tipul 4 - di-
latarea coledocului şi a canalului hepatic comun.

Fig. 16 - Posttraumatic se identifică în parenchimul splenic o


imagine anecogenă care îl traversează - ruptură splenică.

Leziunile maligne primitive splenice, apărute în


cadrul unor limfoame sau leucoze, au structură
nodulară, hipo- sau anecogenă. Metastazele splenice
Fig. 15 - Formaţiune anecogenă cu perete propriu (1) care se (pornite mai ales de la melanoame, neoplasm
suprapune peste porţiunea proximală a CBP (2) - chist coledoc. pulmonar, prostată, mamar, colonie sau gastric), apar
de obicei ca noduli hipoecogeni, mai rar având aspect
Patologia splinei hiperecogen, lichidian sau mixt. Calcificările intra-
Ecografia splinei se realizează la pacientul în parenchimatoase, unice sau multiple se găsesc în
decubit dorsal sau lateral drept, prin secţiuni lon- hematoame, chist hidatic. Ecografia permite explo-
gitudinale şi transversale stângi, cu o sondă de 3,5/ rarea hipertensiunii portale (semne de ciroză hepatică,
5 MHz. Determinarea dimensiunilor splinei se poate leziuni pancreatice, prezenţa unui cavernom, dilataţii
realiza mai bine dacă se cere pacientului să efec- ale venelor gastrice etc). Ecografia este importantă şi
tueze un inspir profund şi blocat. în urmărirea postoperatorie a splenectomizaţilor
în contuziile splinei ecografia decelează o colecţie permiţând evidenţierea unei tromboze splenice (venă
intraperitoneală perisplenică, variabilă cu poziţia pa- splenică dilatată cu o masă ecogenă situată în

121
16 - Tralal de chirurgie, voi. I
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

lumenul său, uneori extinsă până la nivelul venei ecoghidată. Leziunile maligne sunt vizualizate ca
porte). mase exofitice intralumenale sau care determină în-
groşarea peretelui, ocluzia sau invaginaţia intestinală.
Patologia gastrointestinală Leiomiosarcomul intestinului subţire este descris
Stomacul golit are un aspect descris clasic „în clasic ca o masă tumorală voluminoasă, heterogenă,
ochi de taur" - o zonă hiperecogă centrală înconjurată cu o zonă centrală de aspect chistic. Identificarea
de un halou clar, la rândul său înconjurat de o limită unei arii centrale ecogenice este sugestivă pentru
continuă. Tumorile gastrice apar cu acelaşi aspect prezenţa de conţinut rezidual în lumenul intestinal sau
ecografic, dar cu pereţii mai îngroşaţi (infiltraţia tu- a unei ulceraţii, ceea ce este orientativ pentru originea
morală). gastrointestinală a tumorii. Tumorile carcinoide pot fi
Delimitarea acestor tumori este mai clară după sugerate de prezenţa câtorva anse ileale fixate, cu
ingestia de apă, imaginea lor fiind cea a unei for- îngroşare parietală (proces inflamator retractil al me-
maţiuni semisolide, asemănătoare cu ecostructura zenterului), asociate sau nu cu o masă intralumenală
pancreasului (care este plasat înapoia acestei ima- hiperecogenă.
gini). Dacă se decelează o masă tumorală suspectă Adenocarcinomul colonie este mai uşor evidenţiat
localizată epigastric (fig. 17) se recomandă examenul atunci când apare ca o masa polipoidă intralumenală
baritat esogastric şi endoscopia digestivă cu biopsie. localizată la nivelul cecului sau colonului ascendent
Pentru tumorile gastrice dezvoltate în straturile parie- sau ca o îngustare circulară în localizările pe descen-
tale profunde (schwanoame, leiomioame, sarcoame) dent sau sigmoid.
şi cu extensie extragastrică este mai dificil să se Uneori se mai pot vizualiza stenoze intestinale cu/
stabilească sediul primar al tumorii; date mai precise fără ocluzie, îngroşări parietale hipoecogene neregu-
se obţin la CT cu substanţă de contrast în diluţie, în late cu un „miez" ecogenic (mucoasă, conţinut intesti-
timp ce stadializarea (în funcţie de invazia parietală nal), o masă heterogenă care îngustează lumenul
şi exogastrică) formaţiunilor maligne este mai facilă intestinal, invazia tumorală mezenterică sau a cavi-
prin ecoendoscopie. Limfoamele gastrice nu au ca- tăţii peritoneale, metastaze hepatice, limfadenopatii
ractere ecografice deosebite, cu excepţia situaţiilor în mai mult sau mai puţin voluminoase. Din nefericire,
cele mai multe adenocarcinoame sunt diagnosticate
care se însoţesc de adenopatii gigante şi/sau spleno-
când devin simptomatice, deci când au dimensiuni
megalie; în principiu, aceste tumori sunt mai hipo-
destul de mari (> 2 cm).
ecogene decât carcinoamele gastrice şi, deseori, de-
termină o infiltraţie mai puţin extinsă. Tumorile de mici dimensiuni nu pot fi decelate. In
cazul suspiciunii unei tumori maligne colonice se
Ecografia şi-a dovedit pe deplin utilitatea şi în
recomandă efectuarea irigografiei şi a colonoscopiei.
explorarea leziunilor neoplazice ale intestinului subţire
Jumătate din localizările primare digestive ale
permiţând evidenţierea acestora, stabilirea originii lor
limfomului (2-4% din tumorile maligne gastrointes-
digestive, aprecierea extensiei tumorale şi biopsia
tinale) interesează stomacul, o treime intestinul sub-
ţire (predominant ileonul terminal) şi doar 16% colonul.
Aspectele ultrasonografice descrise sunt: masă
tumorală voluminoasă endoexointestinală cu aspect
pseudorenal; masă polipoidă sau infiltrativă care
interesează mezenterul de vecinătate, nodulii limfatici
mezenterici care se dispun în jurul vaselor mezen-
terice (semnul „sandwich-ului"). Uneori se poate
decela o masă hipoecogenica voluminoasă cu o zonă
centrală, lineară, cu ecouri de amplitudine înaltă,
umbrite, sugestive pentru ulceraţia centrală a tumorii
(mai frecventă în limfoamele non-Hodgkin ale intes-
tinului subţire). în zonele de îngroşare parietală lume-
nul intestinal apare fie de diametru normal, fie lărgit
realizând aspectul descris ca „dilataţie pseudoane-
Fig. 17 - Imaginea „în cocardă" sugestivă de malignitate se gă-
seşte în regiunea fornixului; adenopatii ale micii curburi gastrice vrismală".

122
Explorări moderne în chirurgie

în mod normal, pe secţiunile longitudinale apen-


dicele este vizualizat ca o structură tubulară aperi-
staltică, închisă terminal (în „deget de mănuşă") şi
pornind din vârful cecului, orientată medial sau infe-
rior, mai rar situată retrocecal sau lateral de cec.
în apendicita acută se constată lărgirea diametrului
anteroposterior al apendicelui la peste 7 mm (normal
< 6 mm) şi îngroşarea peretelui. Metoda ridică dificul-
tăţi de explorare la pacienţii obezi sau în prezenţa ga-
zelor intestinale. Sensitivitatea ei este de 80-90%, spe-
cificitatea de până la 100%, iar acurateţea de 90-95%.
în mucocelul apendicular ultrasonografia poate
decela aspecte variabile: masă chistică având con-
ţinut apos sau gelatinos, calcificări parietale, polipi
(ultimele două aspecte pot sugera un chistadeno-
carcinom). F/gr. 18 - Anse intestinale dilatate cu conţinut mixt într-un caz de
ocluzie intestinală.
Diagnosticul diferenţial trebuie să aibă în vedere
chistadenocarcinomul apendicular, chisturile ovariene, Ischemia intestinală are aspecte ecografice varia-
leziunile inflamatorii sau neoplazice intestinale, pro- bile în funcţie de etiologie, nivelul la care se produce,
cesele inflamatorii pelvine. de grosimea peretelui segmentului intestinal afectat,
Diverticuloza colonului se traduce ecografic prin de prezenta sau absenţa circulaţiei colaterale. Eco-
îngroşarea circumferenţială hipoecogenică a peretelui grafia decelează anse dilatate, aperistaltice, cu lichid
colonului sigmoid. în caz de diverticulită, ultrasono- clar în lumen şi perete normal sau subţiat (necroză).
grafia evidenţiază umbrirea zonei sau artefacte în Prin asocierea examenului Doppler color se poate
„cortină coborâtă". studia originea vaselor mezenterice. Ischemia apărută
Abcesele intramurale determină o îngroşare asi- ca o complicaţie a ocluziei determină oprirea peristal-
metrică, bine delimitată a peretelui colonului, cu gră- tismului, îngroşarea peretelui intestinal şi prezenţa de
simea din jur hiperecogenă sau de aspect inflamator. lichid în peritoneu.
Pentru aprecierea extinderii procesului inflamator şi
evidenţierea leziunilor extracolonice la pacienţii la
care ultrasonografia nu evidenţiază o diverticulită Retroperitoneul
complicată, se recomandă efectuarea unei CT.
Ecografia oferă unele date în ocluzia intestinală Patologia pancreasului
prin precizarea tipului (mecanică sau funcţională) şi a Ecografia poate evidenţia prezenţa şi localizarea
etiologiei (atunci când este vorba despre invaginările tumorilor pancreatice, preciza relaţia acestora cu
sau obstrucţiile neoplazice). în ileusul paralitic, eco- vasele (cu vena portă atunci când se intenţionează
grafic se evidenţiază o cantitate foarte mare de lichid rezecţia pancreasului cefalic). Se utilizează sonde de
în intestinul subţire şi colon (în care sunt prezente şi 2,5, 3,5 sau 5 MHz, cu care pancreasul cefalic poate
gaze) şi absenţa peristaltismului. fi vizualizat în 90% din cazuri; coada pancreasului
Ocluzia mecanică poate fi identificată prin variaţia este evidenţiată în doar 50-60% cazuri.
bruscă a calibrului intestinului subţire, nivel la care se în pancreatita acută, în primele 10 zile pancreasul
produce obstrucţia de diverse cauze. este hipertrofiat global, cu ecostructură omogenă,
în invaginaţia intestinală ecografia decelează pe posibil cu mici zone hiperreflectogene (zone hemora-
secţiunile transversale multiple inele concentrice, cu gice) (fig. 19).
un centru ecogenic înconjurat de inele mai mici în evoluţie, imaginea ecografică fie se normali-
(ansele comprimate) şi un inel extern hipoecogenic zează, fie decelează zone hemoragice persistente
(edemul parietal). (hiperecogenicitate), fie se formează focare de ne-
Pe secţiunile longitudinale apare o imagine în croză intraparenchimatoasă care dau o imagine
„sandwich", cu alternanţa de straturi ecogene şi hiperecogenă pseudolichidiană, localizată sau difuză,
hipoecogene (fig. 18). limitată de un perete fibroinflamator, asociată cu

123
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Wirsung la nivelul pancreasului cefalic > 5 mm sau


prezenţa unei variaţii bruşte a diametrului său) este
variabilă cu sediul putând fi regulată, moniliformă sau
asimetrică.
Chisturile au contur pojiciclic, regulat, de formă
sferică, în bisac sau în treflă, înconjurate de un pe-
rete fin şi regulat; conţinutul este pur lichidian, omo-
gen (fig. 20); în caz de suprainfecţie sau hemoragie
intrachistică (10% cazuri), peretele chistului este în-
groşat, conţinutul devenind hiperecogen şi heterogen.

Fig. 19 - Pancreas mărit de volum în totalitate, cu structură ne-


omogenă, hipoecogenă; colecţie lichidiană peripancreatică

reducerea volumului glandei. La debut, ecografia


sesizează mai greu prezenţa infiltraţiei edematoase
şi inflamatorii, dar frecvent se evidenţiază revărsatul
peritoneal şi colecţia pleurală, deseori stângă.
Examenul ecografic oferă un bun indiciu pentru
precizarea etiologiei pancreatitei acute: litiază biliară,
alcoolism (steatoză hepatică), puseu acut în con-
Fig. 20 - La nivelul corpului pancreasului, formaţiune lichidiană
textul unei pancreatite cronice (dilatarea canalului
fără perete propriu (ST - stomac; P - pancreas).
Wirsung, prezenţa de calcificări intraparenchimatoase
sau intracanalare), tumori. Chisturile voluminoase pot comprima organele
Ecografia este principala metodă de supraveghere vecine determinând dilatarea căilor biliare intra- şi
a evoluţiei unei pancreatite acute şi de sesizare a extrahepatice, distensie gastroduodenală etc.
apariţiei complicaţiilor. Formarea unui abces pan- Alte explorări utilizate în algoritmul diagnostic al
creatic se evidenţiază ecografic prin îngroşarea pe- pancreatitei cronice sunt wirsungografia (cea mai
retelui, modificarea conţinutului care devine heterogen mare sensibilitate), CT (eficace în stadii mai avan-
şi prezenţa unor bule de aer intrachistic (anaerobi, sate, întocmai ca şi ecografia), radiografia abdomi-
fistule digestive). US permite efectuarea puncţiei ghi- nală „pe gol" (evidenţierea calcificărilor). Urmărirea în
date şi prelevarea de lichid pentru examenul bacterio- timp se realizează cu succes prin ecografie şi CT,
logic, urmate la nevoie de aspiraţie şi drenaj. Hemo- care surprind încă din stadiile precoce orice leziune
ragia intrachistică produsă de lezarea unui vas se constituită.
diagnostichează prin evidenţierea de zone hipereco- în cadrul tumorilor pancreatice, adenocarcinomul
gene în interiorul pseudochistului. are cea mai crescută frecvenţă. Ecografic se observă
Fiabilitatea ecografiei în diagnosticul pancreatitei modificarea bruscă a calibrului glandei, creşterea
cronice este de doar 30-50%. Triada semnelor eco- diametrului pancreasului, în timp ce contururile rămân
grafice asociază modificarea volumului glandei, dila- normale sau sunt mai slab delimitate prin prezenţa
tarea duetelor pancreatice şi prezenţa calcificărilor. tumorii. Se mai pot evidenţia dilataţia canalului
Frecvent se evidenţiază atrofia parenchimului, hiper- Wirsung, dilataţia coledocului şi a căilor biliare intra-
trofia fiind mult mai rar consemnată. Calcificările, hepatice, prezenţa de metastaze (care trebuie cău-
formate în interiorul duetelor şi vizibile intraparenchi- tate cu multă atenţie, mai ales hepatic).
matos, apar ca noduli hiperecogeni de dimensiuni Adenocarcinomul exocrin (cefalic în 80% cazuri)
mici şi variabile, difuzi sau localizaţi, uneori izolaţi. apare ca o formaţiune hipoecogenă, frecvent omo-
Dilatarea duetelor pancreatice (diametrul canalului genă, fără con de umbră posterior, imprecis delimi-

124
Explorări moderne în chirurgie

tată, uneori cu zone de necroză care dau un aspect maligne şi cele benigne), angiografia (utilă pentru
heterogen (fig. 21). Dezvoltarea tumorii determină aprecierea preoperatorie a interesării vasculare).
creşterea diametrelor pancreasului, cu ştergerea Tumorile chistice pancreatice, rare, sunt repre-
contururilor (fig. 22), dilatarea Wirsungului suprajacent zentate de chistadenomul seros (benign) şi adenomul
tumorii, dilatarea CBP, distensia colecistului. în sta- macrochistic, cu potenţial de transformare malignă
diile avansate ecografia poate decela invazia vascu- (chistadenocarcinomul). Chistadenomul seros (micro-
lară, în special venoasă (inoperabilitate), ascită (prin chistic) apare ca o formaţiune voluminoasă (diametru
carcinomatoză peritoneală), adenopatii, metastaze > 10 cm), bine delimitată de parenchimul din jur, fără
hepatice. capsulă, cu aspect neregulat, în „ciorchine de stru-
gure" (cavităţi de circa 2 cm, separate între ele de
tractusuri fibroase ecogene centrale), conţinând lichid
clar (fig. 23). La tumorile mici, pereţii ecogeni au un
aspect strălucitor, asemănător cu tumorile solide
hiperecogene. Conţinutul chistului poate fi necloazo-
nat sau cloazonat (multichistic, cu o tumoră centrală
mai voluminoasă înconjurată de chisturi mai mici);
alteori, se pot observa proliferări tumorale intrachis-
tice.

Fig. 21 - La nivelul capului pancreasului se observă o formaţiune


solidă, hipoecogenă, imprecis delimitată - neo cap pancreas.

Fig. 23 - Formaţiune cu caracter mixt hipoecogen-anecogen


cu septuri în interior situată la nivelul cozii pancreasului (CA -
chistadenom; SPL - splina; RS - rinichiul stâng).

în prezenţa unei dureri abdominale şi/sau mase


tumorale abdominale se recurge ca primă intenţie la
efectuarea ecografiei care descrie conţinutul chistic,
prezenţa cloazonărilor şi/sau proliferărilor intrachis-
Fig. 22 - La nivelul corpului pancreasului, formaţiune solidă,
neomogenă; multiple adenopatii peripancrc=?tice. tice. CT se recomandă pentru aprecierea extensiei
tumorale şi indirect stabilirea rezecabilităţii, iar arte-
Principalul avantaj al ultrasonografiei este acela riografia arată caracterul hipervascular (adenoame
că poate evidenţia tumorile cu diametru peste 5- microchistice) sau avascular (adenoame macro-
10 mm, dar tumorile localizate inferior la nivelul chistice) al formaţiunii. Wirsungografia are indicaţie
pancreasului cefalic şi caudal sunt greu decelabile. rară deoarece formaţiunile chistice şi tumorale co-
Alte explorări utilizate sunt CT (aprecierea carac- munică rareori cu Wirsungul.
teristicilor tumorii şi a extensiei sale), wirsungografia Tumorile endocrine sunt mai dificil de examinat
(cu specificitatea şi sensibilitatea cele mai impor- datorită dimensiunilor reduse. Se evidenţiază ca for-
tante, capabilă de a realiza diferenţierea între tumorile maţiuni hipo- sau izoecogene, omogene (solide), cu

125
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

margini regulate, bine delimitate. Angioamele au


structură hiperecogenă. Tumorile cu diametru peste
1,5 cm şi cu localizare periferică pot modifica dimen-
siunile şi conturul pancreasului. Diferenţierea unei
tumori benigne de una malignă nu este precisă prin
ecografie, dar există unele semne de suspiciune
(aspectul heterogen, margini imprecis delimitate,
prezenţa unor semne de compresiune). Se mai pot
constata adenopatii celiomezenterice (cu structură
vasculară asemănătoare tumorii primare), metastaze
hepatice hiperecogene, cu structură heterogenă. în
evaluarea acestor tumori, arteriografia are o valoare
apreciabilă evidenţiind caracterul hipervascular omo-
gen caracteristic şi decelând metastazele hepatice, Fig. 24 - Formaţiune solidă, neomogenă, hipoecogenă aparţi-
în patologia traumatică a pancreasului ecografia nând suprarenalei stângi.
are un rol mai puţin important datorită condiţiilor mai
dificile de examinare (pacient deseori şocat), putând frecvent la copii, este heterogen, cu zone hipereco-
totuşi să constate prezenţa unor leziuni retroperito- gene (calcificări) şi zone hipoecogene.
neale sau a unui revărsat pleural care necesită efec- Dintre celelalte tumori ale spaţiului retroperitoneal,
tuarea unei CT sau explorarea chirurgicală. ecografia oferă date certe de diagnostic în chisturile
şi colecţiile retroperitoneale (abcese, hematoame,
Patologia renală şi suprarenală urinoame, limfocel).
Datorită perfecţionării tehnicilor ecografice, aceas-
tă explorare este considerată astăzi metoda de primă
Colecţiile postoperatorii
intenţie în evaluarea sistemului urinar. Examenul eco-
grafic poate evidenţia cu acurateţe anomaliile rini- Apar în variate localizări în funcţie de tipul inter-
chiului şi ale căilor excretorii, obstacole în evacuarea venţiei. Abcesele subfrenice drepte nu depăşesc în
urinii şi, mai ales, diferenţiază tumorile solide de cele înălţime convexitatea Ficatului (diagnostic diferenţial
chistice. Ecografia a permis dezvoltarea procedeelor cu ascitele maligne septate şi colecţiile hepatice
invazive de diagnostic. Ecografia este valoroasă în subcapsulare) şi rămân localizate datorită barierei
diagnosticul chistului simplu renal, bolii polichistice, create de ligamentului falciform care împiedică tre-
tumorilor benigne şi maligne, ureterohidronefrozei, li- cerea puroiului spre stânga. Uneori, abcesele sub-
tiazei reno-ureterale, traumatismelor renale şi a unor frenice se pot însoţi de formarea unei colecţii pleurale
nefropatii medicale. Ecografia Doppler aduce un plus prin contiguitate. Explorarea ecografică este facilitată
de informaţii şi pentru patologia vasculară în urmărirea de secţiunile intercostale, mai ales atunci când co-
rinichiului transplantat, în diagnosticul de extensie al lecţiile sunt voluminoase. în detectarea colecţiilor
tumorilor renale. postcolecistectomie (biloma) ecografia este foarte
Dezvoltarea unei tumori la nivelul suprarenalei utilă (fig. 25).
determină deformarea sa, pierderea aspectului carac- Colecţiile postoperatorii au un conţinut clar (bilă,
teristic alungit şi aplatizat, glanda devenind ovală sau conţinut intestinal, limfă, sânge, urină), sunt sono-
rotundă, hipoecogenă, omogenă când tumora este de transparente şi se formează în recesusurile perito-
dimensiuni mici (se pot decela tumori peste 2 cm). neale. Diagnosticul de precizie al conţinutului acestor
Tumorile voluminoase determină tulburări de compre- colecţii poate fi precizat numai prin puncţia cu ac fin.
siune şi au ecostructură heterogenă. Tumorile chis- Colecţiile biliare (biloma) pot migra. Ecografia are, de
tice şi adenomul sunt descoperite incidental. Carci- asemenea, un rol bine determinat în identificarea
noamele apar ca tumori neomogene, cu plaje hiper- corpilor străini postoperatori (meşe, comprese etc.)
ecogene în interior (fig. 24). descriind o imagine netă de umbră acustică, fixă la
Feocromocitomul este bine conturat, ovalar, cu examenele repetate. în prezent, recunoaşterea eco-
ecogenitate uniformă. Neuroblastomul, apărut mai grafică a acestor corpi străini este facilitată prin

126
Explorări moderne în chirurgie

Ecografia intervenţională şi-a găsit o arie largă de


utilizare în urologie (nefrostomia percutană ghidată
ecografic, nefrolitotomia percutană, biopsia renală,
puncţia formaţiunilor chistice, puncţia ecoghidata în
afecţiunile prostatice).
Tehnicile de ecografie intervenţională se aplică şi
în diagnosticul şi tratamentul afecţiunilor hepatobilio-
pancreatice. Aplicaţiile de diagnostic se referă la opa-
cifierea percutană transhepatică a căilor biliare şi a
venei porte, puncţia-biopsie a tumorilor şi leziunilor
chistice, pancreatografia percutană. Aplicaţiile tera-
peutice includ drenajul biliar extern, intern sau mixt
percutan, drenajul chisturilor şi abceselor hepatice şi/
sau pancreatice, injectarea percutană de substanţe
Fig. 25 - Formaţiune anecogenă, bine delimitată, situată în patul
colecistului, apărută după colecistectomie - biloma. chimioterapice sau alcoolizarea în tumori şi chisturi
hepatice. Se utilizează transductori de 3,5 MHz cu
folosirea intraoperator a unor materiale moi marcate ghidaj de puncţie şi ace de puncţie de diverse di-
cu fir radioopac. mensiuni.
Pentru toate colecţiile postoperatorii decizia te- Pentru colangiografia percutană transhepatică
rapeutică este instituirea drenajului, ecografia inter- (CPT) se puncţionează, sub control ecografic, un
venţională fiind deosebit de importantă prin plasarea canal biliar intrahepatic dilatat; pentru lobul drept acul
cateterelor pentru lavaj, drenaj, aspiraţie; o metodă se introduce în spaţiul VII l-IX intercostal drept, iar
alternativă este plasarea a două catetere pentru pentru lobul stâng puncţia se realizează subxifoidian,
lavajul continuu. Ultrasonografia permite monitoriza- pe linia mediană. După ce, prin aspiraţia bilei, se
rea evoluţiei acestor colecţii. verifică poziţionarea corectă a acului se injectează
substanţa de contrast. Se evidenţiază colangiografic
nivelul superior al obstrucţiei biliare pentru diverse
Ecografia intervenţională
leziuni: stenoze benigne, coledocolitiază, colangiocar-
O aplicaţie frecvent folosită a US o constituie cinoame. în unele cazuri de icter mecanic cu valori
ecografia intervenţională. Transductorul este poziţio- crescute ale bilirubinei, după CPT se poate institui un
nat cât mai aproape de locul puncţiei astfel încât acul drenaj biliar transhepatic care va ameliora starea
să fie în planul de explorare. Există două tipuri de generală a bolnavului pregătindu-l astfel pentru o
dispozitive de ghidare a puncţiei: transductori speciali eventuală intervenţie chirurgicală. Sub control fluoro-
cu canal intern şi dispozitive care se ataşează la scopic, pe acul de puncţie se introduce un fir de
transductorii obişnuiţi. Transductorul special, cu reţea ghidaj; se scoate acul pe acest fir prin care apoi se
liniară, are o fantă centrală care permite acului să introduce un dilatator de 7 F. După extragerea di-
intre în câmpul de explorare. Sistemul de ghidare latatorului se va introduce un tub de dren special (cu
poate fi mecanic sau electronic. Canalul de puncţie balonaş sau „pigtail"), multiorificial, de 7F, care va fi
trebuie să aibă o lungime de 3-4 cm pentru a preveni poziţionat într-un canal biliar intrahepatic dilatat, fir
care va fi fixat la piele. Ulterior, pe acest traiect pre-
devierea acului (care poate fi de dimensiuni diferite).
format, după dilatare se poate introduce o proteză
Puncţia ecoghidata este o procedură chirurgicală care
siliconată care poate fi trecută printr-o stenoză incom-
presupune în prealabil sterilizarea echipamentului
pletă a CBP transformând drenajul biliar extern într-un
(sau dezinfecţia de înalt grad). Pentru puncţia unor
drenaj mixt. Dacă la controalele colangiografice repe-
colecţii lichidiene se utilizează ace de 18 G, iar pen-
tate se constată permeabilitatea protezei se poate
tru biopsie acul Tru-cut (14) sau acul Sure-cut (14-
suprima drenajul biliar extern evitând astfel o interven-
25). Procedura necesită anestezie locală, după pregă-
ţie chirurgicală la un bolnav cu risc crescut.
tirea bolnavului ca pentru o mică intervenţie chirur-
gicală. Valoarea predictivă pozitivă a puncţiei-biopsie O altă aplicaţie, mai rară, a ecografiei interven-
ecoghidate ajunge până la 90%. ţionale este puncţia percutană a colecistului, efec-

127
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

tuată tot transhepatic, urmată de colecistostomia retroperitoneale ori pentru puncţia colecţiilor pan-
percutană, metodă ce a fost aplicată la vârstnici cu creatice şi peripancreatice. Puncţia canalului pan-
colecistită acută, cu un risc chirurgical important. creatic sub ghidaj ecografic permite aspirarea de suc
Biopsia percutană ecoghidată este foarte utilă în pancreatic pentru examen citologic, microbiologic,
diagnosticul tumorilor hepatice. Tot pe această cale precum şi pentru injectarea substanţei de contrast
se pot drena abcese hepatice mici, sau alte colecţii sub control fluoroscopic în cazurile în care wirsun-
peritoneale uşor de evidenţiat ecografic. gografia endoscopică nu se poate realiza.
Ecografia poate ajuta la realizarea unei gastro-
stomii percutane, la alcoolizarea plexului celiac şi,
recent, la terapia tumorală cu implant de surse de
energie cu laser de putere joasă.

Ecoendoscopia (ecografia perendoscopică) (9,11)

Ecoendoscopia (EES) constă într-o examinare


complexă a tubului digestiv realizată prin plasarea
sondei de ultrasunete (cu frecvenţă de 7-12 MHz) în
interiorul unui endoscop flexibil. La acest complex se
ataşează un dispozitiv mecanic care permite plasarea
sondei ecografice direct pe leziune şi un canal
opeărator (de lucru) prin care se aspiră aer sau se
Fig. 26 - Puncţia unei colecţii din fosa iliacă stângă. introduce apă, manevre care facilitează explorarea.
Se pot utiliza două tipuri de ecoendoscoape:
Se introduce un ac de 18 G, cu stilet interior a. Ecoendoscop mecanic la care transductorul
pentru puncţie, apoi un fir-ghid de-a lungul căruia se realizează o mişcare de rotaţie într-un plan perpen-
insera un cateter „pigtail" (în „codiţă de purcel") în dicular pe axul endoscopului, acoperind astfel un
cavitatea abcesului. câmp circular de 360°; este frecvent utilizat pentru
Sub ecoghidaj, în chisturile hepatice seroase mici obţinerea de secţiuni circumferenţiale ale tubului
şi metastazele hepatice se poate injecta alcool digestiv. De dată relativ recentă sunt utilizate eco-
absolut (99,5%) cu rezultate foarte bune. O metodă gastroscopul care oferă imagini oblice la 60°, ecoco-
modernă de ecografie intervenţională este portografia lonoscopul de diametru mare care dă imagini axiale şi
percutană transhepatică utilizată pentru opacifierea ecoduodenoscopul care permite obţinerea de imagini
sistemul port, realizarea unei hărţi hormonale a tu- laterale. Prin canalul de lucru al acestor ecoendo-
morilor pancreatice prin recoltarea sângelui venos din scoape se pot preleva biopsii din leziunile suspecte.
zonele peripancreatice, diagnosticarea invaziei portale b. Ecoendoscopul liniar care realizează secţiuni
în carcinoamele hepatice şi biliopancreatice şi reali- longitudinale la nivelul pereţilor tubului digestiv. Au
zarea unui sunt porto-cav intrahepatic. După eva- avantajul că pot focaliza electronic leziunea crescând
luarea ecografică a sistemului port, cu un ac de 18 G totodată rezoluţia imaginii, manevra fiind facilitată
se puncţionează un ram portal intrahepatic, se ve- dacă se asociază examenul Doppler. Permit, de
rifică poziţionarea corectă, apoi se introduce, sub asemenea, prelevarea de biopsii.
control fluoroscopic, un fir-ghid în trunchiul port. Pe Principiul EES este de examinare circumferenţială
firul-ghid se introduce un cateter de 5 F cu care se a pereţilor digestivi de-a lungul întregului tract prin
realizează portografia, se colectează sânge portal deplasarea intralumenală a ecoendoscopului. Simul-
sau se practică embolizarea. La sfârşitul procedurii tan pot fi explorate şi structurile din jurul tubului di-
se injectează pulbere de gelatină cu substanţă de gestiv (de exemplu nodulii limfatici). Iniţial se intro-
contrast pentru a închide traiectul şi a preveni duce endoscopul sub control optic, apoi, prin extra-
hemoragia. gerea fibroscopului, se realizează secţiuni paralele
Ecografia intervenţională se poate utiliza pentru succesive ale pereţilor digestivi. Explorarea pancrea-
biopsia cu aspiraţie a tumorilor solide pancreatice sau sului şi a sistemului biliar este posibilă prin secţiuni

128
Explorări moderne în chirurgie

realizate prin stomac şi duoden. La nevoie, prin


injectarea de apă se poate creşte claritatea ima-
ginilor.
Pregătirea pacientului este similară cu cea pentru
ecografia convenţională. Pentru ecoendoscopia rec-
tală este necesară efectuarea prealabilă a unei clisme
evacuatorii. Deoarece examinarea ariei biliopancrea-
tice poate fi de mai lungă durată, se recomandă
analgezia cu neuroleptice. EES este indicată după
stabilirea diagnosticului de tumoră prin endoscopie cu
biopsie, în scopul de a aprecia extensia tumorală
intra- şi transparietală (la distanţă de perete). Nu este
o metodă diagnostică şi nu poate fi utilizată ca
tehnică de screening.
Din punct de vedere ecoanatomic se descriu 5
straturi ecogenice:
- prima linie, hiperecogenă, determinată de inter-
faţa peretelui digestiv şi conţinutul intralumenal;
- a doua linie (internă), hipoecogenă, este dată de
mucoasă şi muscularis mucosae;
- a treia linie (mijlocie), hiperecogenă, formată de
submucoasâ;
- a patra linie (externă) determinată de musculara
proprie;
- a cincea linie (superficială) se datorează interfe-
ţei dintre musculară (sau seroasa gastrică) şi ţesu-
turile înconjurătoare.

Carcinoamele digestive

Aspectul infiltraţiilor parietale este variabil în func-


ţie de localizarea tumorii (esofag, joncţiunea eso-
gastrică, stomac, rect) şi de tipul tumoral (carcinom
epidermoid, adenocarcinom). Se pot evidenţia imagini
hipoecogene, îngustarea lumenului, burjonări endolu-
minale. în funcţie de analiza asupra straturilor hiper-
ecogene se poate realiza stadializarea invaziei parie-
tale, în acest mod EES contribuind (alături de alte
explorări) la stabilirea stadiului TNM, în care T1 ca-
racterizează o tumoră superficială, iar T2 - T4 tumorile
infiltrative. Se descriu astfel:
- stadiul uT1 - invazia mucoasei şi a submu-
coasei, cu păstrarea integrităţii
coase ntegr tăţ stratu
stratului
u hhiperecogen
perecogen
i
Tulburări ale homeostaziei

91. Parker R.C., Baxter C.R. - Divergence in adrenal steroid function. în: Frontiers in neuroendocrinology. Martini L,
secretory pattern after thermal injury in adult patients. J. Ganong W.F., eds. New York, Raven, 1988.
Trauma, 1985, 25, 508-510. 112. Swank G.M., Lu Q., Xu D.Z., Michalsky M., Dietch E.A. -
92. Pedersen S.H., Douviile L.M., Eberlein T.J. - Accelerated Effect of acute phase and heat-shock stress on apoptosis
surgical stay programs. Ann. Surg., 1994, 219, 374-381. in intestinal epithelial cells (Caco-2). Criticai Care Mede-
93. Philips R.H., Valenţe W.A. et al - Circulating thyroid hor- cine, 1998, 26, 1 213-1 217.
mone changes in acute trauma: Prognostic implications for 113. Teodorescu Exarcu I. - Agresologie Chirurgicală Gene-
clinical outcome. J. Trauma, 1984, 24, 116-119. rală. Bucureşti. Editura Medicală, 1968.
94. Poole C.J.M., Carter D.A., Vallejo Meal - Atrial natriuretic 114. Teschemacher H., Koch G., Scheffler H., Hildebrand A.,
factor inhibits the stimulated in vivo and in vitro release of Brantl V. - Opioid peptides: immunological significance?
vasopresisin and oxytocin in the rat. J. Endocrinol., 1987, New York: New York Academy of Sciences, 1990.
112, 97-102. 115. Thomson W.A., Coyle S.M., Lazarus D., Lowry S.F. -
95. Reichlin S. - Somatostatin. N. Engl. J. Med., 1983, 309, 1 The metabolic effects of continuous infusion of insulin-like
495-1 501. growth factor (IGF-1) in parenterally fed men. Surg. Fo-
96. Reichlin S. - Neuroendocrinology. în: Williams textbook of rum, 1991, 42, 23-25.
endocrinology. Wilson D.J., Foster D.W., eds. Philadelphia, 116. Tonnesen H., Petersen K.P., Hojgaars L., Kehlet H. -
Saunders, 1992, 135-219. Postoperative morbidity among symptom-free alchool mis-
97. Revhaug A. - The Acute Catabolic State: Do we Have to users. Lancet, 1992, 340, 334-337.
Get Worse to Get Better? în: Acute Catabolic State. 117. Tulbure D. - Ce este MSOF (MODS, MOF)? Revista Ro-
Revhaug A. ed. Berlin: Springer, 1996, 1-4. mână de Anestezie şi Terapie Intensivă, 1993, 1, 23-28.
98. Revhaug A., Wernerman J., Vonen B. - Therapeutic Re- 118. Tulbure D., Droc G. - Fenomenologia sindromului de
commendations and Future Research. în: Acute Catabolic stres. Revista Română de Anestezie şi Terapie Intensivă,
State. Revhaug A., ed. Berlin: Springer, 1996, 289-296. 1995, 3, 21-26.
99. Rosenberg-Adamsen S., Kehlet H., Dodds C, Rosen- 119. Tulbure D. - Impactul imunologic al anesteziei. 1-68, 1995.
berg J. - Postoperative sleep disturbances - mechanisms U.M.F. Carol Davila Bucureşti (GENERIC). Ref.Type: The-
and clinical implicatins. British Journal of Anaesthesia, sis/Dissertation.
1996, 76, 552-559. 120. Turinsky J., Saba T.M. et al. - Dynamics of insulin secre-
tion and resistance after burns. J. Trauma, 1977, 17,
100. Rumalla V., Lowry S.F. - Inflammation: how much is it too
344-350.
much and can it be controlled? în: Sepsis and organ
121. Udelsman R., Norton J.A., Jelenich S.E. et al. - Respon-
disfunction. Baue A.E., Berlot G., Gullo A., Vincent J.L.
ses of the hypatalamic-pituitary-adrenal and renin-angio-
eds. Springer, 1999, 23-37.
tensin axes and the sympathetic system during controlled
101. Schmidt H.W., Warner T. Dea - Insulin secretion from
surgical and anesthetic stress. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
pancreatic B cells caused by L-arginine-derived nitrogen
1987, 64, 986-993.
oxides. Science, 1992, 255, 721-724.
122. Unger R.H., Dobbs R.E. - Insulin, glucagon and somato-
102. Scroeder S., Reck M., Lehman L.E., Hoeft A., Stuber F. statin secretion in the regulation of metabolism. Annu Rev,
- Heat-shock protein 70-2 (HSP 70-2) genotypes are not Physiol., 1978, 40, 307-343. •
associated with variable HSP 70-2 mRNA expression. Criti-
123. Van den Berghe G., Zegher F. - Anterior pituitary func-
cai Care Medecine, 1999, 27, A47 (Abstract).
tion during criticai illness and dopamine treatment. Criticai
103. Segal J. - A rapid, extranuclear effect of 3',5,3'- triiodothyro- Care Medecine 1996, 24, 1580-1590.
nine on sugar uptake by several tissues in rat in vivo. En- 124. Van der Hulst R.W.J., Kreel B.K. et al. - Glutamine and
docrinology, 1999, 124. 2 755-1 764. the preservation of gut integrity. Lancet, 1993, 341,
104. Setlacec D., Tulbure D. - Terenul cu tară cardiovasculară, 1 363-1 365.
în: Terapia pre-, intra- şi postoperatorie a bolnavului chirur- 125. Villar J., Edelson J.D., Post M. - Induction of heat stress
gical. Litarczek G., ed. Bucureşti, Editura Medicală, 1998, proteins in associated with decreased mortality in an ani-
124-165. mal model of acute lung injury. Am. Rev. Respir. Dis., 1993,
105. Shanga G., Glovannini I., Chiarla C, Casagneto M. - 147, 181.
Regional and systemic metabolic effects after surgical in- 126. Villar J., Mullen J.B.M., Slutsky - Stress proteins, disease
jury. în: Metabolism and Aryificial Nutrition in the Critically and survival. Intensive Care World 1993, 10, 140-142.
III. Guarnieri G., Iscra F. eds. Milano: Springer, 1999, 85-92. 127. Villar J., Ribeiro S.P., Mullen J.B.M. - Induction of the
106. Shamoon H., Hendler R., Sherwin R.S. - Synergistic in- heat shock response reduces mortality rate and organ
teractions among antiinsulin hormones in pathogenesis of damage in a sepsis induced acute lung model. Criticai
stress hyperglicemia in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., Care Medecine, 1994, 22, 914-921.
1981, 52, 1 235-1 241. 128. Voerman H.J., Groeneveld A.B.J., Nauta J.P., Thijus L.G.
107. Sheeran P., Hali G.M. - Cytokines in anesthesia. British - Effects of recombinant human growth hormone in pa-
Journal of Anaesthesia, 1997, 78, 201-219. tients with severe sepsis. Ann. Surg., 1992, 648-655.
108. Shirani K.Z. - Reduced serum T4 and T3 and their altered 129. Watters J.M., Bessey P.Q., Dinarello CA., Wolff S.M.,
transport binding after bum injury in rats. J. Traum., 1985, Wilmore D.W. - Both inflammatory and endocrine media-
25, 953-958. tores stimulate nost response to sepsis. Arch. Surg., 1986,
109. Slejelid R., Plytycz B. - Immunity in the Acute Catabolic 121, 179-190.
State. în: Acute Catabolic State. Revhaug A., ed.Berlin, 130. Waxman K. - Physiologic response to injury. în: Textbook
Springer, 1996, 79-87. of Criticai Care. Shoemaker W.C., ed. Saunders, 1994, 1 395--
110. Sorlie D., Irtun O., Myrmel T. - The Heart and Circulation 1 401.
in Acute Catabolic State. în: Acute Catabolic State. 131. Weissman Ch. - The metabolic response of stress. An
Revhaug A, ed. Berlin, Springer, 1996, 95-101. overview and update. Anesthesiology, 1990, 73, 308-327.
111. Standaert D.G., Needleman P., Saper CB. - Atriopeptin: 132. Williams G.H. - Aldosterone. în: Renal endocrinology.
neuromediator in the central regulation of cardiovascular Dunn M.J., Ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1983.

263
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

133. Wittert G.A., Espiner E.A., Richards A. Meal - Atrial 136. Wolfe R.R., Herndon D.N., Peters E.J. et al. - Regulation
natriuretic peptide reduces the vasopression and angioten- of lipolysis in sevehly burned children. Ann. Surg., 1987,
sin II but not the ACTH response to acute hypoglicemia in 206, 214-221.
normal man. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1993, 38, 183-189. 137. Woolf P.D., Hamill R.W., Lee L.A., McDonald J.V. - Free
134. Wolf R.F., Pearlstone D.B. et al. - Growth hormone and and total catecholamines in criticai illness. Am. J. Physiol.,
insulin reverse net whole body and skeietal muscle protein 1988, 254, E287-E291.
catabolism in cancer patients. Ann. Surg., 1992, 216, 280-290. 138. Ziegler T.R., Young L,S., Manşon J.M., Wilmore D.W. -
135. Wolfe R.R. - Substrate metabolism in criticai illness. în: Metabolic effects of recombinant human growth hormone
Metabolism and Artificial Nutrition in the Critically III. in patients receiving parenteral nutrition. Ann. Surg., 1988,
Guarnieri G., Iscra F. eds. Milano: Springer, 1999, 3-10. 208, 6-14.

264
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

HEMORAGIA
A. MOGOŞEANU, D. SĂNDESC

Definiţie Diagnosticul hemoragiei


Clasificare Semne de laborator
Aprecierea cantităţii de sânge pierdut 1. Măsurători hemodinamice
Consecinţele fiziopatologice ale hemoragiei 2. Măsurători hematologice
Reacţia circulatorie-respiratorie 3. Măsurarea metabolismului
Mecanismele fiziologice şi fiziopatologice declanşate de or- 4. Studii respiratorii
ganism faţă de hemoragie Tratamentul hemoragiei
1. Imediate
A. Modificări hemodinamice Hemostaza
B. Modificări ale metabolismului Hemostaza chirurgicală
2. Tardive Bibliografie

DEFINIŢIE • hemoragie mare: - 30% din volemie;


- > 2,5% din greutatea

i Hemoragia este scurgerea de sânge în afara


sistemului vascular, care duce la scăderea volu-
mului sangvin, atât cantitativ cât şi calitativ.
corporală;
- aproximativ 1 500-
2 000 ml.
• hemoragie gravă: > 30% din volemie.
CLASIFICARE (2) - în funcţie de viteza de scurgere (este impor-
tant când o hemoragie, unică dar rapidă, poate fi
- în funcţie de vasul lezat: letală);
- hemoragii arteriale, venoase, capilare, mixte; - în funcţie de momentul apariţiei:
- în funcţie de locul hemoragiei: - hemoragii primitive (când apar imediat după
- hemoragie internă (când sângele se varsă rănire);
într-o cavitate (peritoneu, pericard, pleură, - hemoragii secundare (când apar după un
articulaţii); anumit timp prin ulcerarea peretelui vascu-
- hemoragie externă (când sângele se varsă lar - cauzată de un proces infecţios);
în afara organismului);
- în funcţie de cauza hemoragiei:
- hemoragie interstiţială (hematomul);
- hemoragie exteriorizată (când sângerarea - hemoragii traumatice (accidente, chirurgi-
se produce într-un organ cavitar - stomac cale)
sau intestin - şi se exteriorizează după un - hemoragii patologice (pe un vas alterat prin
timp prin hematemeză şi/sau melenă, hemo- diferite boli: diabet, infecţii etc).
ptizie, epistaxis);
- în funcţie de cantitatea sângelui pierdut:
• hemoragie mică: - 8-10% din volemie; APRECIEREA CANTITĂŢII DE SÂNGE PIERDUT
- 0,5-1% din greutatea
corporală;
- aproximativ 400-500 ml; Subiectiv:
• hemoragie medie:- 20% din volemie; - hemoragiile externe impresionează - se
- 1,5-2,5% din greutatea supraestimează;
corporală; - hemoragiile interne (deşi pot atinge 2-3 litri) -
- aproximativ 500-1500 ml; se subestimează.

34 - Tratat de chirurgie, voi. I 265


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

1. în plăgile mici (suprafaţă mai mică de o Prostatectomie suprapubiană 300-1000 ml.


palmă) - pierde sub 20% din volemie; Prostatectomie transureterală 100-800 ml.
2. în plăgile de 1-3 palme ca suprafaţă - pierde Proteză de sold 300-1800 ml.
20-40% din volum;
3. în plăgile mari (aproximativ 3-5 palme) - Pierderile sangvine în relaţie cu volemia la copii (1)
pierde 40%; Volum sangvin
4. în plăgile foarte mari (aproximativ 5 palme) - Greutatea
Vârsta 10% 20% 100%
pierde 50%. (kg)
ml ml ml
Exemple: - hematom retroperitoneal: 1 500 ml;
- hematom de coapsă: 1 000-2 500- nou-născut 3 23-26 46-52 230-260
4 200 ml; 6 săptămâni 4 33 66 332
- hematom de gambă: 1 000 ml; 3 luni 4,5-5,5 39-48 75-96 392-479
- hematom de bazin: 2 000-3 000 ml şi 6 luni 7-7,5 60-65 120-130 602-645
chiar mai mult; peste 300-500 ml 1 an 10 80 160 800
sânge pierdut intraoperator = şoc
1,5 ani 11,4 91 180 912
operator.
2 ani 12,5 100 200 1000
Estimarea Grant şi Reeve: la plăgile membrelor
care au atins un vas important, o plagă egală cu 3 ani 13-15 104-120 208-240 1040-1200
suprafaţa mâinii traumatizatului dă o pierdere de 5 ani 18-20 140-160 280-320 1440-1600
10% din masa sangvină (500 ml); o plagă de 3-5 10 ani 32 240 480 2400
ori mai mare dă o pierdere de 30-50% din masa 14 ani 50 350 700 [3550 __ H
sangvină. adult 70 500 1000 5000
Estimarea Pettinari: „Pierderea de sânge intra-
operator este mai mare dcât gândeşte cel mai Estimarea după tensiunea sistolică
experimentat chirurg". - la 100 mmHg avem 70% din volemie;
Estimarea Gosset: în 90% din cazuri, şocul op- - la 80 mmHg s-au pierdut 1500 ml;
erator are drept cauză o pierdere de masă - la 60 mmHg s-a pierdut 1/2 din volemie.
sangvină (hemo-plasmoragie) subestimată.
Tensiunea arterială nu indică evoluţia leziunii.
Pierderi de sânge în funcţie de traumă şi
Wollfson susţine că: „prea mulţi bolnavi au fost
operaţie
Fracturi de braţ 400 ml. pierduţi bazându-se doar pe evaluarea tensiunii
Fracturi de antebraţ 300 ml. sistolice", iar semnele clinice „riscă întotdeauna sa
Torace 2 000-3 000 ml. ducă la subevaluări".
Plăgi abdominale 3 000-5 000 ml. Metode de determinare a cantităţii de sânge
Fractură de bazin 1 500-2 000 ml. pierdut intraoperator:
Fracturi de coapsă 1 500-2 000 ml. - cântărire înainte şi după operaţie (ţinând cont
Fracturi de gambă 600-1 000 ml. de piesele extirpate);
Hematom retroperitoneal 2 000-3 000 ml. - determinarea volemiei pre- şi postoperator;
Craniotomie 600-1500 ml. - cântărirea compreselor;
Laminectomie 2 000-6 000 ml. - Litarczeck - determinarea cantităţii de hemo-
Tiroidectomie subtotală 200-600 ml. globina în compresele şi câmpurile spălate;
Laringectomie 700-2000 ml. - electrometrie (conductibilitatea electrică a so-
Mamectomie 200-1700 ml. luţiei electrolitice). Hematocritul practic nu se con-
Lobectomie 700-2000 ml. sideră atât timp cât proteinele plasmatice se re-
Pneumectomie până la 2 000 ml. generează (24 ore - timp minim).
Rezecţie de stomac 250-2 000 ml.
Rezecţie de intestin subţire 100-700 ml.
Rezecţie de intestin gros 200-1 000 ml.
Rezecţie de colon CONSECINŢELE FIZIOPATOLOGICE ALE
abdomen-sacrat 500-3 000 ml. HEMORAGIEI
Histerectomie abdominală 100-1 000 ml.
Histerectomie vaginală 100-600 ml. - hipovolemiea;
Nefrectomie 100-3 000 ml. - scăderea transportului eritrocitar de oxigen.

266
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Ambele consecinţe duc la scăderea perfuziei - tub digestiv;


tisulare cu declanşarea de mecanisme pe etajele - splină; conţin 45% din volemie;
neuro-endocrin, hemodinamic şi celular. - piele;
Mecanismele fiziopatologice declanşate de or- - rinichi r prezintă cea mai puternică şi
ganism în caz de hemoragie (1). - ficat \ prelungită vaşoconstricţie (Burghele)
1. Reacţia circulatorie - respiratorie. Vasoconstricţia selectivă protejează circulaţia
2. Reacţia vegetativo-endocrină. cerebrală, miocardică, diafragm. Este determinată
3. Reacţia hematologică şi imunitară. de mecanism nervos şi umoral.
4. Reacţia umoral - metabolică. Mecanismele vasoconstricţiei (4, 5, 6). Me-
Privite dinamic - stadial: canism nervos:
stadiul I - de compensare; - centrii vasomotori şi adrenalinosecretori ence-
stadiul II - de decompensare; falici, diencefalici, bulbari;
stadiul III - de recuperare. - interoceptorii excitaţi prin:
In descrierea reacţiei circulatorie-respiratorie sunt - perfuzie tisulară scăzută;
descrise şi celelalte mecanisme implicare, neuro- - modificarea chimismului sangvin.
vegetative-endocrine, umorale, metabolice şi hema- La variaţiile tensiunii arteriale sunt sensibili:
tologice. - baroreceptorii din crosa aortei;
din sinusul carotidian
Reacţia circulatorie-respiratorie - receptorii de volum din atriul stâng.
La variaţiile chimismului sangvin sunt sensibili:
Hemodinamica implică următorii factori care - chemoreceptorii ce au calea centripetă
menţin echilibrul circulator: nervul Hering şi X;
1. Debitul cardiac normal calea centrifugă nervii
- contractilitate miocardică normală; simpatici pentru vase şi
- întoarcere venoasă normală. nervul splanchnic pentru
2. Volum circulant normal suprarenală.
3. Circulaţie periferică normală. Mecanism umoral:
în şocul hemoragie este intricat în primul rând - hipoxia;
factorul volum circulant apoi factorul central cardiac - hipercapnia;
şi legat de acestea circulaţia periferică. - produşi de anaerobiozâ
- acid lactic
Mecanisme declanşate de hemoragie - azot neproteic -» acidoză
- acizi aminaţi progresivă.
- mediatori ai inflamaţiei - sunt eliberaţi în
„Vasocontricţie colaterală" Mobilizarea depozitelor
condiţiile hipoxiei celulare difuze secundară hemo-
HESS de sânge ragică:
- dirijează sângele către: - interleukinele;
creier
inimă - TNF;
debit venos î
diafragm - produşi de degradare ai acidului arahidonic
(prostaglandine, prostacicline, tromboxan, leuco-
Redistributia triene);
- radicali de oxigen;
- alţi mediatori: histamine, serotonina, PAF, bra-
sangvină: • regională lichidului extracelular
internă (hemodiluţia) dikinice etc.
• Tahicardia - duce la aritmii
• Tahipneea (O 2 I, CO2Î) până la apnee; anoxia
Mecanismele fiziologice şi fiziopatologice SNC duce la agitaţie.
declanşate de organism faţă de hemoragie • Tensiunea arterială
1. Imediate - normală => hemoragie compensată;
- scăzută => hemoragie decompensată, duce la
A. Modificări hemodinamice leziuni pe SNC, miocard, rinichi.
• Vasoconstricţia selectivă în special în teritoriu • Presiunea venoasă centrală (cea mai precoce
cu inervaţie simpatică bogată: manifestare în şoc) poate fi:

267
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGIGALĂ

- scăzută (după o fază scurtă de creştere prin - ficat spoliat de glicogen


constricţia vaselor de capacitate; glicemia î, K t;
- crescută - la decompensară cardiacă. - insuficienţă hepatică;
• Debit cardiac scăzut. - insuficienţă renală;
• Mobilizarea sângelui de rezervă (mecabism
hormonal). >
- inimă: puls t, debit i;
• Aflux lichidian din spaţiul interstiţial (diluţia) (=
sete) spoliere de ATP;
- hemodiluţia este completă la 6-18 ore în he- spoliere de glicogen;
moragiile mici; batmotrop 4;
- la hemoragiile mijlocii hemodiluţia este gata în contractilitate 1;
6-36 ore.
• Redistribuite - cantonare, „sângerare în pro- - plămân: - flux pulmonar 4;
priile viscere" (Selkurk). - spaţiul mort crescut prin perfu-
Redistribuţia zie scăzută şi ventilarea alveolelor
regională (dirijarea sângelui neperfuzate;
/^circulant către teritoriile vas- - ventilaţie alveolară scăzută (mi-
a. sangvină/ culare cu inervaţie simpatică nut volum t, spaţiul mort 4) =>
\ săracă: - creier
CO2 î , O2 4;
- miocard
- diafragm - minut volumul t prin acţiunea
\ chemoreceptorilor şi a acidozei
internă în viscere: ex. circu- metabolice;
laţia medulară renală este - renal: - vasoconstricţie prelungită arteriolo-
păstrată mai aproape de nor- glomerulară (scade filtratul);
mal în comparaţie cu corticala - ischemie tubulară;
b. lichidului extracelular - difuzarea sa în spaţiul - eliberarea de produşi nefrotoxici
intravascular = „autotransfuzia" => hemodiluţia. asupra epiteliului tubular.
Fenomenul de „preluare" a masei volemice
circulante de către sectorul capilar care, după 3-4
2. Tardive
ore de vasoconstricţie, prin epuizare şi ischemie,
se va dilata paralitic, mai ales pe componenta sa - refacere volemică;
metaarteriolo-capilară, şi acumulează (furt) în patul - refacerea elementelor figurate (rezervoare de
lor o masă volemică mare, realizându-se astfel o sânge, hematopoieza);
stare acută de hipovolemie ce solicită cantităţi cu - refacerea proteinelor - rolul ficatului (hepaticii
mult mai mari de sânge pentru a face compen-
suportă mai greu hemoragia).
sarea. De aici se deduce importanţa refacerii tim-
purii a masei volemice, concomitent cu combaterea
vasoconstricţiei persistente.
B. Modificări ale metabolismului DIAGNOSTICUL HEMORAGIEI
- extracţia de O2 î
- exces de lactat t (Huckabee) Este uşor în hemoragiile externe şi dificil în
- prin deficit de O2 la ţesuturi; hemoragiile interne, lente şi tardiv în hemoragiile
- când creşte peste 19 mEq/l este şoc ire- exteriorizate şi secundare.
versibil; Simptomatologia hemoragiei este polimorfă şi
- efect antidiuretic; depinde de mărimea hemoragiei, locul, vasul lezat
- eliminare de Na 1 = efect aldosteronic; şi viteza de sângerare.
- eliminare de K t Semne clinice
- eliminarea de 17 cetosteroizi creşte uşor; • tegumente palide, reci, umede;
• agitaţie (hipoxie cerebrală);
- mobilizarea apei din celule; • sete;
- mobilizarea K din celule; • greaţă;
- mobilizarea N din celule; • vomă;

268
Hemoragia, herhostaza şi transfuziile

• tahicardie (precoce - efort micardic de com- j) evaluarea activităţii enzimatice proteolitice;


pensare a hipovolemiei); k) evaluarea factorilor coagulării: I, II, IV, V, VII,
• tensiunea arterială VIII, IX, X, XI, XII.
- nu reflectă volemia ci posibilităţile individuale
de compensare a volemiei prin vasoconstricţie şi 3. Măsurarea metabolismului
creşterea rezistenţei periferice; a) cântărirea precisă şi frecventă;
- poate fi crescută, normală sau scăzută; b) ionograma sangvină şi urinară;
- în caz că este prăbuşită => colaps (dă leziuni c) concentraţia lactatului şi piruvatului;
pe SNC, miocard, rinichi); d) uree, creatinină, probe hepatice;
• şocul este decompensat când tensiunea ar- e) catecolamine;
terială i, pulsul t. Amplitudinea pulsului valorează f) consum de oxigen;
ca semn de apreciere a volemiei = paralelism. g) temperatură.
Tahicardia reuşesc să menţină ten- 4. Studii respiratorii
Vasoconstricţia w siunea arterială = „şoc com- a) pH;
Redistribuţia pensat", dar cu sacrifi- b) gazele sangvine (O 2 l CO2, arterial/venos);
Autotransfuzia carea periferiei tisulare c) minut-volumul.
• diureza orară: scade precoce sub 20-30 ml/ 5. Alte Rx; eco; diureza orară.
oră, valoare la care se face eliminarea deşeurilor
fără efort de concentraţie; diureza orară merge
paralel cu suferinţa ischemică renală la cei fără
tare renale. Măsurarea fluxului urinar dă date mai TRATAMENTUL HEMORAGIEI
bune decât tensiunea arterială sistolică;
• presiunea venoasă centrală scade după o Constă în hemostază şi refacere volemică. în
fază scurtă de creştere (prin vasoconstricţia vaselor şocul hemoragie tratamentul este complex, vizând
de capacitate) şi este cea mai precoce manifestare numeroase obiective (vezi „Şocul").
ce apare în şocul hemoragie.
Semne de laborator Hemostază
- hematocrit, hemoglobina; Oprirea hemoragiei se realizează prin mijloace
- număr de eritrocite; proprii organismului (hemostază spontană - prin
- volemia; - lactatul şi piruvatul; coagularea sângelui) şi prin mijloace medicale
- transportul de O2 şi consumul de CO2; (hemostază terapeutică).
- gazele sangvine; Hemostază terapeutică este de două feluri:
- ECG. medical-farmaceutică şi chirurgicală.
1. Măsurători hemodinamice Hemostază chirurgicală se realizează în două
a) tensiunea arterială TA (radială); moduri: provizorie şi definitivă.
b) presiunea venoasă centrală - PVC; Hemostază provizorie. Compresiunea la dis-
c) presiunea arterială pulmonară; tanţă, în amonte, a vasului care irigă plaga, se rea-
d) index cardiac; lizează prin compresiune digitală sau compresiune
e) rezistenţă periferică; circulară (garou). Alte modalităţi: tub Esmarh, aţele
f) timpul de circulaţie; gonflabile, saltele gonflabile, compresiunea Momburc
g) volum sangvin central. pentru aorta abdominală (3 ture de garou în jurul
abdomenului).
2. Măsurători hematologice Hemostază chirurgicală provizorie constă în
a) hemoglobina, hematocrit; pensarea vaselor sângerânde, electrocoagulare,
b) masa eritrocitară; tamponare, aplicare de Gelaspon, fir de aşteptare
c) volum plasmatic; pe arterele care sângerează până la anastomoză:
d) leucocite; pansament compresiv, sutură plagă etc.
e) trombocite; Hemostază definitivă este metoda de dorit a
f) fibrinogen; opririi hemoragiei. Procedeele constau în intervenţii
g) timp de protrombină; chirurgicale de la cele mai simple ia cele complexe:
h) timp de tromboplastină parţial; 1. pansamentul compresiv după toaletarea plăgii;
i) trombelastograma; 2. forcipensarea (strivirea) vasului cu pensa;

269
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

2
3. Sutura plăgii înglobând vasul Sângerând; - Hortolomei, Ţurai - Chirurgie voi. I, Editura Medicală, Bu-
4. ligaturarea vasului după disecarea sa; 3 g £ t . Y - T o c u l . Editura Militară, Bucureşti, 1980, 430-436.
5. Obturarea v a s u l u i CU m u ş c h i , a p o n e v r o z e etC. 4 shoemaker W.C. - Pathophysiologic basis of therapy for
shock and trauma syndromes. Semin Drug Treatment, 1973,
3, 219-223.
5. Shoemaker W.C. - Diagnosis and management of shock,
BIBLIOGRAFIE Society of Criticai Care Medicine handbook: The State of
The Art, 1981, vol.1.
Chiotan N., Cristea I. - Şocul, Fiziopatologie clinică, Tra- ' T i n k e r J - Z a P o 1 W M - ~ Care of the Critically III Pacient,
6

tament, Editura Medicală, Bucureşti, 1968, 19-109, 164-177. second edition, Springer-Verlag, London, 1992, 243-285.

270
HEMOSTAZA
A. MOGOŞEANU, D. SĂNDESC

Coagularea Boala sau intervenţia medicală


Factorii coagulării Grupe de risc pentru complicaţii tromboembolice.
Sistemul fibrinolitic Risc scăzut
Inhibitorii mecanismului hemostatic Risc moderat
Investigarea tulburărilor hemostatice Risc mare
Cauzele sângerării Mijloace practice de profilaxie a TEV
Laborator Fibrinoliza primitivă
Teste screening pentru tulburări trombocitare Coagularea intravasculară diseminată (CID)
Teste screening pentru defecte de factori de coa- Etiologie
gulare Laborator
Sindromul hemoragipar Clinică
Date clinice Tratament
Clasificarea sindroamelor hemoragipare Principii generale de tratament ale tulburărilor hemostazei
Tulburări vasculare Tratament preventiv
Purpure vasculare ereditare Tratament local
Purpure vasculare dobândite Tratament substitutiv
Sindroame trombocitare Terapeutica
Trombocitopenii. Valori normale = 150 000-400 000/mm3. Hemostatice
Trombocitopatii Hemostatice generale
Coagulopatii a) Specifice:
A. Coagulopatii congenitale b) Nespecifice
Hemofilia Hemostatice locale
B. Coagulopatii dobândite Anticoagulante orale
Date de laborator Cumarinice
Deficite care modifică timpul Quick Indandionice
Deficitul sistemului de contact Antiagregante plachetare
Anomaliile fibrinogenului şi polimerizări Fibrinolitice
Tromboembolismul venos (TEV) Heparina
Factori de risc pentru tromboembolismul venos Heparinele fracţionate
Factori care ţin de pacient Tulburările de coagulare şi anestezia

Echilibrul fluido-coagulant este una din cele mai 3. aderarea trombocitelor la peretele vaselor le-
importante probleme atât în perioada perioperatorie zate;
cât şi în terapia intensivă. Zilnic ne confruntăm cu 4. agregarea trombocitelor cu formarea trombu-
cele două faţete ale acestui echilibru, sângerarea şi lui trombocitar;
tromboza, al căror management necesită cunoştin- 5. activarea cascadei coagulării cu formarea de
ţe temeinice, de bază şi actuale, ale mecanismelor fibrină care întăreşte trombul trombocitar;
hemostazei. 6. activarea sistemului fibrinolitic care digeră
Hemostaza este definită ca ansamblul fenome- trombul hemostatic şi restabileşte lumenul vascular;
nelor care concură la oprirea hemoragiei. Proce- 7. refacerea endoteliului vascular.
sele esenţiale care participă la desfăşurarea hemo- 1) leziunea peretelui vascular, a celulelor endo-
stazei sunt: teliale, este factorul declanşator al mecanismului
1. leziunea peretelui vascular, a celulelor endo- hemostatic;
teliale; 2) spasmul vascular localizat (contracţia reflexă
2. vasoconstricţia localizată; la injuria peretelui vascular prin eliberarea de sero-

271
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

tonină, 5-HT, catecolamine ş.a.) realizează hemo- - activarea receptorilor membranei trombocitelor
staza primară; are durată scurtă (sub 1 minut). In- care aderă la peretele vascular lezat;
fluenţa sa asupra sângerării este redusă. Diametrul - modificarea formei trombocitelor prin metabo-
vascular se poate reduce cu 2/3 sub influenţa liţi ai acidului arahidonic, creşterea calciului liber
acestui mecanism. La baza sa se pare că stă vaso- citoplasmatic şi eliberarea de PAF;
constricţia mediată nervos şi eliberarea de diverse - eliberarea conţinutului granular;
substanţe umorale ca TxA2, serotonina (fig. 1). - agregare ireversibilă;
Când peretele este lezat, structurile subendo-
teliale (membrana bazală de colagen şi microfi-
brilele) sunt expuse. Acestea activează trombo-
citele circulante, care aderă la suprafaţa lezată, în
endoteliu special la fibrele de colagen expus. Această ade-
rare a trombocitelor este mediată de polimerii de
factor vWF cu greutate moleculară mare şi probabil
de fibronectină.
Factorul von Willebrand (vWF) este sintetizat şi
leziune înmagazinat în corpusculii Weibel-Palade din ce-
endovasculară
lulele endoteliale vasculare şi megacariocite (fiind
înmagazinat în granulele a ale trombocitului), apoi
eliberat în circulaţie sub formă de molecule poli-
merice cu greutate moleculară de până la 20 mi-
lioane daltoni. Astfel vWF interacţionează cu 2 re-
Fig. 1 - Mecanismele hemostazei: spasmul vascular, cheagul ceptori specifici de pe membrana trombocitară:
trombocitar, coagularea (8). ADP = adenozin-difosfât; PAF =
- glicoproteina Ib;
platelet activator factor TxA = tromboxan; beta-TG = beta-
tromboglobina. - complexul glicoproteic llb/llla;
şi cu componenţii insolubili ai subendoteliului.
Astfel, stratul extern al membranei trombocitului
3) Aderarea trombocitelor la peretele vascular
aderă la suprafaţa lezată a peretelui vascular (11).
lezat; Trombocitele sunt fragmente celulare discoi-
4) Agregarea trombocitelor. După aderarea trom-
dale anucleate delimitate de o membrană fosfo-
bocitelor, alte trombocite circulante sunt activate.
lipoproteică trilaminată. Sub aceasta se găseşte o
Ele îşi schimbă forma, de la forma discoidală devin
zonă submembranară circumferenţială conţinând
sfere minuscule cu numeroase pseudopode. Ele se
filamente contractile. în interior se găsesc trei tipuri agregă între ele şi formează cheagul trombocitar
de granule secretorii: primar pe peretele vascular lezat.
a) granule dense care conţin: Unii agonişti fiziologici reacţionează cu receptorii
- ADP, ATP, serotonina şi calciu; specifici de pe suprafaţa membranei trombocitare şi
b) granule a care conţin: inţiază agregarea trombocitară şi agregarea în
- PAF (platelet activated factor); continuare.
- beta-tromboglobulina; Dintre agoniştii fiziologici ai agregării tromboci-
- factorul von Willebrand (vWF); tare menţionăm:
- factorul V; - fibrele colagene subendoteliale expuse (le-
- fibrinogen; zate);
- fibronectină; - ADP eliberat din leziune şi eritrocitele lezate şi
- trombospondină; alte trombocite activate;
c) granule lizozomale. în interiorul trombocitului - adrenalină;
se găseşte un sistem tubular dens - reticulul - serotonina;
endoplasmatic - care conţine cantităţi mari de - trombina generată de cascada coagulării;
calciu. Membrana trombocitului este străbătută de - metaboliţii acidului arahidonic (TxA2 şi PGH2).
canale prin care granulele interne se eliberează la Mecanismul activării şi agregării trombocitare se
suprafaţa trombocitului. află sub controlul balanţei diverselor semnale fizio-
Activarea trombocitelor este rezultatul următoa- logice care pot fi pozitive sau negative.
rei secvenţe de procese celulare: Agoniştii fiziologici expuşi mai sus acţionează ca
- lezarea peretelui vascular; semnale pozitive extracelulare după combinarea cu

272
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

receptorii specifici de suprafaţă (ai membranei trom- factor) din fosfolipidele membranei trombocitare,
bocitare). Aceste semnale trec informaţia prin mem- care activează trombocitele independent de trom-
brana trombocitară cu ajutorul proteinelor G (gua- boxan A2 şi calciu.
nine nucleotide binding proteins) care activează Agregatul trombocitar este iniţial labil, uşor re-
enzimele pe suprafaţa internă a membranei, trombo- versibil dar după eliberarea de granule trombocitare
citare, dintre care cea mai importantă este fosfoli- devine cheag ireversibil, prin modificări ale confi-
paza C (PLC). Aceasta activată scindează fosfa- guraţiei membranei cu rearanjarea de tip „flip-flap"
tidilinozitolul bifosfat (PIP2) în două: în 1,2 diacyl- a suprafeţei membranare cu sarcini coagulant-
glicerol (DG) şi inozitoltrifosfat (IP3). DG produce active negative ale PIP2 şi IP3 pe stratul fosfo-
activarea proteinkinazei C, care este responsabilă lipidic intern (8).
de fosforilarea proteinei citozolice P47, ce ajută la 5) Activarea cascadei coagulării. Mecanismul
medierea răspunsului secretor al granulelor trombo- coaglării constă într-un sistem enzimatic multicom-
citare. DG produce şi eliberare de acid arahidonic ponent: proenzime, cofactori, inhibitori. Cascada
din fosfolipidele membranare prin acţiunea diacylgli- coagulării se activează pe două căi distincte:
cerol lipazei. - intrinsecă (contact sânge-suprafaţă încărcată
IP3 (celălalt mesager secundar) mobilizează cal- negativ a endoteliului lezat);
ciul din depozitele organitelor intracelulare (reticul - extrinsecă (expunerea sângelui la ţesuturile
endoplasmatic sau sistemul tubular dens din trom- lezate cu eliberare locală de tromboplastină).
bocit). Creşterea calciului citozolic se face şi prin
influxul din afara membranei trombocitare.
Ionii de calciu liberi activează fosfolipaza A2,
care clivează acidul arahidonic. Calciul mobilizat COAGULAREA
face un complex cu calmodulina şi produce un răs-
puns contracţii al fibrelor musculare netede după Calea extrinsecă a coagulării este declanşată
fosforilarea lanţului miozinic cunoscut ca P20. de substanţe care sunt eliberate de microsomii ce-
Din metabolismul acidului arahidonic, 50% este lulelor distruse din ţesutul lezat, dintre care cea mai
convertit prin lipooxigenază în leucotriene care au importantă este tromboplastină - o lipoproteină
un rol mic în hemostaza (mai mult un rol chemo- care realizează un complex cu factorul VII şi ac-
atractant al leucocitelor). Ciclooxigenaza conver- tivează rapid factorul X în prezenţa ionilor de calciu
teşte acidul arahidonic în PGG2 şi PGH2 care sunt şi a fosfolipidelor trombocitare. După activarea fac-
foarte labile. Multe din aceste endoperoxide sunt torului X, calea decurge la fel ca şi în cazul activării
convertite în TxA2 prin tromboxan-sintetaza, care intrinseci.
prin medierea receptorilor PH C2/TxA2, determină Activarea intrinsecă a coagulării începe cu acti-
eliberarea de granule trombocitare, vasoconstricţie varea factorului XII. Activarea factorilor se reali-
locală şi stimularea agregării locale a altor trom- zează prin proteoliză limitată, factorii coagulării fiind
bocite. Eliberarea în concentraţii mari de granule proteine. Unii sunt proenzime (zymogen), altele
dense la locul formării de agregate trombocitare sunt cofactori formaţi dintr-un singur lanţ polipep-
întăreşte stabilizarea cheagului primar hemostatic. tidic care, prin proteoliză limitată este clivat în 2
ADP, ATP, serotonina şi calciul activează alte lanţuri intermediare legate disulfidic, cu o parte
trombocite locale; vWF stimulează aderarea trom- responsabilă de activitatea catalitică activatoare.
bocitelor. La fel activează şi produşii de liză ai Activarea factorului XII este iniţiată prin contac-
eritrocitelor eliberate odată cu traumatismul local. tul cu suprafeţe încărcate negativ: in vitro: sticla,
Fibrinogenul şi factorul V stimulează formarea caolinul, azbest, acid uric, acizi graşi cu lanţ lung şi
trombinei. altele; in vivo: fibrele de colagen, endoteliul lezat,
Factorul IV şi p-tromboglobulina se leagă de fragmente celulare sau exotoxine bacteriene şi prin
suprafaţa celulelor endoteliale vasculare şi inhibă autocataliză prin însăşi fragmentele proteolitice ale
heparinoizii şi eliberarea de prostaciclină. Fxa. Recent, HMWKG (heigh molecular weight kini-
Tromboxanul TxA2 este foarte labil (timp de nogen) este considerat factor de coagulare numit F.
înjumătăţire 45de secunde) şi se degradează în Fitzgerald (factor XIV), iar prekalikreina este
compuşi inactivi: tromboxan B2 (TxB2) şi malonil- •factorul Fletcher (XV).
aldehida. Prekalicreina este transformată enzimatic la kali-
Altă cale de activare este prin eliberarea de un crenă. Kalicreina activează kininogenul cu greutate
compus lizolecitinic denumit PAF (platelet activating moleculară mare (HMWK), îl transformă în bradi-

35 - Tratat de chirurgie, voi. I 273


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

kinină accelerând activarea factorului XII, împreună cu rol stabilizator. Fibrina acţionează la nivelul
cu care activează factorul XI (fig. 2). Activarea trombului trombocitar pe care îl întăreşte şi îl sta-
factorului XI accelerează transformarea factorului bilizează (fig. 3).
IX în IXa cu contribuţia calciului. Factorul IXa acţio-
nează împreună cu factorul VIII, cu calciul şi cu un
Factorii coagulării
fosfolipid eliberat de trombocite asupra factorului X
pe care-l activează. Activarea factorului X duce la Factor I
Fibrinogen
conversia protrombinei în trombină. Această trans- Factor II
Protrombin
formare are loc după formarea unui complex al Factor III
Tromboplastin
factorului Xa cu factorul V, protrombina, fosfolipide Factor IV
Calciu
trombocitare şi calciul. Factor V
Proaccelerina; factor labil.
Sistemul kininic Kininogen Factor VI
Accelerina
Kalicreina Pre - Kalicreina AC-globulina; AC-G
Suprafaţa Factor VII Proconvertina SPCA
de contact
Factor VIII Antihemofilic Factor; AHF
Globulina antihemofilică
F. XII -> F. Xlla Antihemofilic Globulin; AHG
Antihemofilic factor A
Suprafaţa
Factor IX Plasma tromboplastin
de contact Component PTC.
Christmas Factor
Kininogen — -*• F. XI a Antihemofilic Factor B
F. XI Factor X Factor Stuart
Fig. 2 - Sistemul kininic-kalicreinic (11). Stuart Prower Factor
Factor XI PTA; Plasma
Trombina transformă rapid fibrinogenul în fibri- Tromboplastin Antecedent
na. Trombina acţionează şi direct asupra agregării Antihemofilic Factor C
trombocitare, pe care o stimulează, activează fac- Factor XII Factor Hageman
torul Vlllc, factorul V şi factorul XIII. Trombina Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei
clivează fibrinopeptidele A şi B din fibrinogen Factor XIV Factor Fizgerald; HMWK
pentru a forma monomeri de fibrina. Aceştia sunt High Molecular Weight Kininogen
relativ instabili şi asupra lor acţionează factorul XIII Factor XV Factor Fletcher (prekalicreina)

CALEA EXTRINSECĂ CALEA INTRINSECĂ


1. Trauma (leziune tisulară) (contact-traumă-sânge)

I
2. Trornboplastina XII - -•Xlla
Kininogen
I precalicreină
3.X • Xa Fosfolipide XI- •Xla
trombocitare
Trombin i - Ca2*
Ca2' ••Xa
Trombina
Fosfolipide
trombocitare

Protrombina activată
Protrombina • Trombina
I
Fibrinogen—• Fibrina monomer

Fibrina filament
Fig. 3 - Mecanismul coagulării.

274
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Factorii coagulării sunt sintetizaţi continuu din nogenului cu greutate moleculară mare X, Y şi pep-
ficat şi au timp de înjumătăţire de la 4 ore (VII) la 4 tide cu greutate moleculară mică, apoi după reacţii
zile (fibrinogen). Factorul Vlllc este sintetizat şi în intermediare, în fragmente D şi E finale (care nu
ficat, dar şi alte organe. în circulaţie factorul Vlllc pot fi degradate de plasmină).
este legat de vWF eliberat de celulele endoteliale şi Fibrinogenul are o moleculă cu GM 340000 dai.
trombocite. vWF acţionează ca un carrier pentru şi este format din 2 subunităţi (dimeri). Fiecare
coenzima coagulată Vlllc prelungind în circulaţie subunitate are trei lanţuri polipeptidice terminale:
timpul de înjumătăţire a Vlllc la aproximativ 12 ore, - Aa, GM 66 500 dai.
al vWF la 24 de ore. Factorul XIII nou format şi
- Bp, GM 52 000 dai.
activat stabilizează cheagul prin legături încrucişate
între plaje de fibrină. - y, GM 46 500 dai.
Recent s-a pus în evidenţă că F. Vila activează Trombina clivează secvenţial fibrinopeptidele Aa
F. IX, fenomen prin care se face prima interacţiune şi B(3 din lanţurile A şi B formând monomerii de
între calea extrinsecă şi cea intrinsecă. Prin acest fibrină. Aceştia polimerizează spontan pentru a
mecanism se explică faptul că defectele conge- forma fibrina.
nitale de prekalicreină (F.XV) şi F.XI nu produc boli Odată ce mecanismul hemostatic s-a terminat,
severe de hemostaza. Aşa se explică faptul că reacţia de activare trebuie limitată la leziunea unde
Hageman - primul pacient cu defect F.XII a dece- se refac celulele endoteliale, intrând în acţiune sis-
dat prin embolie pulmonară. temul enzimatic fibrinolitic.
Plasminogenul circulă ca o proenzimă inactivă
şi se converteşte prin diferiţi activatori în plasmină
(protează serică activă). Cel mai important activator
SISTEMUL FIBRINOLITIC al plasminogenului este t-PA (activator tisular al
plasminogenului) care este eliberat în circulaţie de
Sistemul fibrinolitic se bazează pe activarea celulele endoteliale vasculare. Stimularea eliberării
plasminogenului şi transformarea în plasmină, care este dată de trombina şi alţi stimuli (ocluzie ve-
degradează fibrina în produşi solubili. noasă, hiperpirexie, agenţi vasoactivi, efort); endo-
între coagulare şi fibrinoliză este un echilibru di- teliul vascular eliberează şi inhibitorul t-PA cu
namic care menţine fluiditatea sângelui în sistemul acţiune rapidă (PA-I) care se combină în complex
circulator. Pentru aceasta, fibrina este degradată de cu t-PA-ul şi previne generarea excesivă de plas-
plasmină care se află în numeroase ţesuturi ca mină.
plasminogen. Plasminogenul este o proenzimă, care în situaţii patologice PA-I inhibă rapid t-PA-ul
prin activatorul tisular - TPA (Tissue Plasminogen formând complexe şi numai t-PA-ul liber transformă
Activator) eliberat mai ales de endoteliul vascular plasminogenul în plasmină (fig. 4).
sau prin urokinază sau streptokinază, se activează Alţi activatori sunt: urokinază, sintetizată de trac-
prin proteoliza limitată în plasmină. Aceasta degra- tul urogenital şi kalicreina, generată de activarea
dează atât fibrinogenul cât şi (mai ales) fibrina din sistemului de contact şi de activatori endogeni din
cheag, determinând produşi de degradare ai fibri- întreg organismul (în special din prostată şi uter).

ALŢI ACTIVATORI Celule endoteliale vasculare

urokinază, kalikreina, t-PA endogen t-PA PA-I

PLASMINOGEN PLASMINĂ 4 a2-antiplasmina

fibrinogen, fibrina prod. de degradare


a fibrinogenului şi fibrinei
• căi activatoare
• căi inactivatoare

Fig. 4 - Sistemul fibrinolitic (11).

275
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Plasmina hidrolizează fibrinogenul şi fibrina în Prostaciclina produce vasodilataţie locală şi este


mod progresiv. Amestecurile de peptide eliberate cel mai potent inhibitor natural al aderării şi agre-
se numesc produşi de degradare (PDF). Digestia gării trombocitare.
de către plasmina a fibrinei cu legături transversale Prostaciclina se eliberează local la leziunile pe-
şi stabilizată prin Xllla duce la formarea unor pro- retelui vascular şi controlează activarea tromboci-
duşi specifici solubili cu legături transversale denu- telor, reprezentând un stimul extracelular inhibitor
miţi D-dimeri (D-D). în contrast, când se aplică sau negativ pentru prevenirea activării tromboci-
terapie trombolitică care produce plasmina, degra- tare. Ea se leagă de un receptor specific şi prin
darea fibrinogenului determină formarea de frag- proteinele G transmite semnale prin membrana
mente X, Y, D şi E, care nu au legături transversale trombocitară (12).
şi au GM diminuată. Această hidroliză a fibrinei cu Astfel se stimulează adenilciclaza în partea in-
legături transversale în produşi solubili determină ternă a membranei trombocitare şi transformă
dizolvarea trombului şi restaurează circulaţia în ATP-ul în AMP. Creşte AMPc şi astfel suprimă
vas. în acelaşi timp cu activitatea proteazică a plas- orice creştere a calciului liber, scade formarea de
minogenului, factorii V şi Vlllc sunt clivaţi şi inhibaţi. acid arahidonic liber şi scade activitatea fosfolipazei
Pentru prevenirea unei activări excesive a C. Fosfod ieste raza anulează efectele AMPc prin
plasminei, în mod normal, plasminogenul este în- transformarea sa în AMP (fig. 5).
corporat în trombul primar şi plasmina circulantă nu Dintre inhibitorii fiziologici ai factorilor de
apare în circulaţie. coagulare activaţi amintim:
Plasmina generată şi eliberată în circulaţie este - AT III: inactivează trombina, IXa, Xa, Xlla,
rapid inactivată de formarea unui complex cu kalicreina, blochează receptorii endoteliali;
a2-antiplasmină şi rapid eliberat de ficat.
- heparina (proteoglican sulfat din celulele endo-
în condiţii normale tendinţa de activare a teliale);
mecanismului coagulării este contrabalansată de - heparin-cofactor II;
factorii inhibitori ai coagulării.
- a-2 macroglobulina;
- a-2 antitripsina;
- proteina C, care, împreună cu trombina, for-
INHIBITORII MECANISMULUI HEMOSTATIC mează trombomodulina ce inactivează Va şi Vlllc;
- proteina C, cofactor la proteina C.
Pentru a preveni formarea de trombi în condiţii AT III este sintetizată în ficat şi în celulele endo-
normale, fără leziuni vasculare, există un număr de teliale unde este înmagazinată. AT III inactivează
mecanisme protectoare biologice. trombina, dar şi alte proteaze ca IXa, Xa, Xlla, kali-
Există inhibitori fiziologici ai activării trombo- creina. Heparinarea întăreşte activarea AT III, facili-
citelor şi inhibitori ai factorilor de coagulare. tând legarea sa de proteazele activate. AT III se
Inhibitorii fiziologici ai activării excesive a trom- leagă de receptorii membranei endoteliale speci-
bocitelor care acţionează prin p-receptorii de pe fice, care, de asemenea, accelerează acţiunea inhi-
suprafaţa membranei sunt: bitorie (1).
- endoteliul intact; Celulele endoteliale sintetizează un proteoglican
- prostaciclina: vasodilataţie locală; sulfat şi heparina, care formează un complex pe
- inhibitor natural al aderării şi agregării trom- suprafaţă extracelulară (matrix) care neutralizează
bocitelor; generarea locală de trombina.
- stimulează adenilciclaza; Recent s-au mai descoperit 2 proteine depen-
- creşte AMPc; dente de vitamina K: proteina C şi proteina S.
- scade calciul liber; Proteina C se asociază cu trombina legată de
- scade activitatea fosfolipazei C. un receptor de suprafaţă a celulelor endoteliale sub
- PGD2; formă de trombomodulina, deci complexul proteină
- adenozina; C-trombomodulină inactivează Va şi Vlllc.
- adrenalina. Proteina S inactivează de asemenea aceşti 2
Endoteliul intact menţine o suprafaţă luminală factori Va şi Vlllc printr-un proces fosfolipidic de
trombrezistentă, de aceea trombocitele nu aderă la membrană, unde proteina S este un cofactor.
endoteliul intact. Celulele endoteliale sintetizează Proteina C potenţează fibrinoliza locală prin creş-
prostaciclina din acidul arahidonic liber prin prosta- terea sintezei şi eliberării de activatori plasminogeni
ciclinsintetaza şi ciclooxigenaza. din endoteliu.

276
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

I Activitate intrinsecă i

Şist. kininic

Prokalikreina + kininogen
XIV

T
Suprafaţă
de contact

XII *• Xlla
I ATIII ; Activitate extrinsecă j

XI » Xla Suprafaţă CTromboplastina


de
| contact 1 tisulară
111
| Factorul
\ I [tisular
21 ;>
IX •llXa + VIII + PL + Ca ; ! Ca + PL + Vila I « VII
...
/ /•••..• \ \ IX
••..ATIII Proteina fr.--..... ..-••- AT

prima interacţiune între cele 2 căi

H "•••._ H ' \ X |( iXa + V + PL+Ca2*:-* Plachete

••-•• "'••••. ATIII

Protrombină
1 ;:::::,...
•" trombină •«
Proteina C

AT III
..-•''
- - - ^ H

• i Produşi d e degradare
XIII •Xllla »-Fibrinogen »• F i f c r i n â - ^ aifibrinei
Balanţa
coagulare - fibrinoiiză
Plasminogen — T — • Plasmină ÎTT~"
ţ
Activatori ai
plasminogenului

Fig. 5 - Schema coagulării şi fibrinolizei.

Deci celulele endoteliale sunt bine echipate pen- - sistemul coagulării plasmatice;
tru a limita formarea neadecvată de trombină şi acti- - sistemul fibrinolitic.
varea de trombocite pe suprafaţa iumenului vascu- O dezamorsare între aceste sisteme conduce
lar, unde se petrec o serie de mecanisme de feed- întotdeauna la fenomene hemoragice sau trombo-
back în controlul coagulării. embolice.
Factorii de coagulare sintetizaţi de ficat ca pre- Tulburările hemostazei sunt fie constituţionale,
cursori, prin carboxilarea acidului glutamic de poli- fie câştigate. Ele trebuie diagnosticate la timp
pentru a se aplica terapeutica corectă şi eficace.
peptide formând acidul y-carboxiglutamic şi Ca 2+
sunt dependente de vitamina K. Dicumarolul inhibă
carboxilarea dependentă de vitamina K. Investigarea tulburărilor hemostatice
Există deci trei sisteme intricate, interdepen- Anamneză şi examenul clinic au un rol impor-
dente care participă la hemostaza: tant, iar explorarea biologică sistematică implică
- sistemul hemostazei primare, în care intră patru teste:
spasmul vascular, trombocitele şi structurile vas- - timpul de sângerare (TS), care explorează
culare endo- şi subendoteliale; hemostaza primară;

277
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

- trombocitele; ţial la mucoase, gingii, la periatul dinţilor sau după


- timpul de cefalină activă (TCA), care explo- presări locale (manşeta tensiometrului, ciorapii cu
rează factorii plasmatici intrinseci (II, V, X, VIII, IX, portjartiere).
XI, XII) şi fibrinogenul; Variaţiile timpului de sângerare se datoresc urmă-
- timpul Quick (TQ) care explorează factorii torilor factori: temperatura cutanată, presiune ve-
plasmatici implicaţi în calea extrinsecă (II, V, VII, X) noasă, localizarea inciziei şl felul acesteia (mărime,
şi fibrinogenul. adâncime, direcţie). Există o metodă cu lamelă
Dacă aceste teste sunt nomale, iar examenul care standardizează aceşti factori, iar lamelele sunt
clinic şi anamneză este negativă, în marea majo- dispozabile (Simplate II).
ritate a cazurilor nu există tulburări de hemostază. Timpul de sângerare prelungit apare când nu-
Mai întâi trebuie stabilit dacă sângerarea este mărul de trombocite este sub 100 * 109/l şi creşte
dată de factori locali (cum ar fi ulcerul peptic) sau progresiv cu scăderea lor. Dacă numărul de trom-
de tulburări hemostatice. Adesea tulburări uşoare bocite este normal sau crescut şi timpul de sânge-
în mecanismele hemostazei apar evidente după rare este prelungit, se suspectează tulburările con-
traumatisme sau leziuni precipitante. genitale sau câştigate ale funcţiei trombocitului.
Tulburările hemostazei pot fi ereditare sau câş- în afara tulburărilor funcţiei trombocitului, timpul
tigate. de sângerare este prelungit în:
- tulburări vasculare (dermocolagenoze);
- boala von Willebrand;
Cauzele sângerării - afibrinogenemia;
1. trombocitopenia; - disproteinemii;
2. tulburări funcţionale ale trombocitului; - anemie severă cu Ht mai mic de 20%;
3. defecte vasculare; - insuficienţă renală cronică unde cresc prosta-
4. defecte ale coagulării; ciclinele şi congenerii săi.
5. fibrinoliză excesivă; Dacă testele de mai sus sunt neclare, se trece
6. defecte combinate. la teste de aderare şi agregare a trombocitelor.
Anamneză şi examenul clinic sugerează predis- Anumite droguri şi diete cauzează disfuncţii ale
poziţia la sângerare: peteşiile, purpura, sângerarea trombocitului
prelungită după extracţii dentare sau venopunctură. 1. droguri stabilizatori de membrană - p agoniştii
- p-blocanţi;
- novocaina;
Laborator - antihistaminice;
Teste screening: - antidepresive triciclice;
- Furosemid.
- Teste pentru trombocit:
2. droguri care afectează sinteza prostanoizilor
1. timp de sângerare;
- aspirina;
2. testul cu garoul (Hess, Rumpell-Leed);
- AINS;
- Teste pentru tulburări de coagulare:
- corticosteroizii.
1. timpul de protrombină;
3. antibiotice în doze mari
2. timpul de tromboplastină parţial activată;
- peniciline;
3. timpul de trombină;
- cefalosporine;
4. fibrinogenul.
- p-lactamine.
Teste screening pentru tulburări tromboci- 4. droguri care cresc AMPc
tare - Dipiridamol;
Teste de bază: - aminofilina;
- timpul de sângerare: normal Ivy = 1-4 minute; - prostanoizii.
Duke = 1-6 minute. 5. altele
- număr de trombocite: 150 000-400 000/mmc. - heparina;
Dacă aceste teste sunt normale este puţin pro- - dextranii;
babil ca trombocitul să fie responsabil de sânge- - etanol;
rare. - clofibrat;
Sub 200 x 109/l de trombocite se face un frotiu - papaverină;
de sânge proaspăt. Sângerarea spontană apare ini- - fenotiazină.

278
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Teste screening pentru defecte de factori de Datele de laborator (Spitalul Clinic nr. 1 Judeţean
coagulare Timişoara)
Sunt trei teste (din sângele venos pe citrat de a) Timp de sângerare (TS):
Na): 1-4 minute (Duke;
- timpul de protrombină (PT, T. Quick, PTT) se 1-6 linute (Ivy).
face prin adaus de tromboplastină (din creier de b) Timp de coagulare: 6-17 minute (Lee-White).
iepure) şi calciu la plasma citrată de cercetat.. PTT c) Timp parţial de trombină: 45-55 secunde.
evaluează calea extrinsecă a coagulării şi eviden- d) Timp de trombină: 17-23 secunde.
ţiază deficitele factorilor VII, X, V, protrombinei şi e) Indice Quick: 70-100%.
f) Timp protrombină: 18 secunde.
fibrinogenului. Acest timp este folosit pentru contro-
g) Timp reptalază: 18-22 secunde,
lul terapiei anticoagulante cumarinice, intoxicaţiei
h) Timp Howell: 50-80 secunde.
cu warfarină, cercetarea funcţiei de sinteză hepa-
i) Fibrinogen: 200-450 mg%.
tică. Pentru standardizare se utilizează INR (inter- j) Tromboelastograma.
naţional normalized ratio) care trebuie să fie între
2-4. Valori normale 10-13 secunde.
- timpul de tromboplastină activată parţial (APTT)
SINDROMUL HEMORAGIPAR
se face prin adaus de substitut de trombocite (ex-
tract de fosfolipid sau alte substanţe) ce activează
sistemul de contact (caolinul, celita şi acid ellagic) Date clinice
şi calciul la plasma citratată de cercetat. Acest test Anamneză trebuie să stabilească date privind
detectează tulburările factorilor de coagulare cu semne hemoragipare, modul de apariţie a lor, se-
excepţia VII şi XIII, dar mai ales a stadiilor de în- veritatea tulburărilor şi caracteristicile clinice:
ceput din calea intrinsecă, implicând prekalicreina, - hemoragii cuteneo-mucoase;
HMWK, factorii XII, XI, IX, Vlllc, apoi X, V, II, l. - gingivoragii spontane, provocate;
Dacă APTT este prelungit trebuie repetat cu un - epistaxis;
amestec de 50% plasmă de cercetat şi plasmă de - purpură peţeşială sau echimotică;
control. Astfel se poate diferenţia dacă tulburarea - menoragii;
este dată de deficienţa de factori sau de un inhibi- - hemartroze.
tor cum ar fi IgG, care ar inactiva o parte din Anamneză trebuie să excludă antecedentele
cascada coagulării. Plasma normală de control hemoragice severe după intervenţii chirurgicale sau
corectează o deficienţă de factori, persistenţa tim- după extracţii dentare, amigdalectomii, circumcizii;
pului prelungit fiind dată de un inhibitor. Normal antecedente terapeutice, în special tratamentul an-
27-37 secunde; ticoagulant şi antiagregant.
- timpul de trombină (TT) se face adăugând Modul de apariţie şi localizarea hemoragiilor dau
trombină la plasma ciţraţată de cercetat. TT este informaţii asupra mecanismelor sistemelor tulbură-
prelungit în deficienţa de factor I, moleculă de fi- rilor hemostazei.
brinogen alterată sau datorită prezenţei inhibitorilor Hemarţrozele, hematoamele parietale profunde
trombinei cum ar fi heparina sau produşii de sau alte localizări apărute după traumatisme sau
degradare ai fibrinei. Normal = abatere de 4-5 se- intervenţii chirurgicale, orientează spre tulburări de
cunde faţă de martor (12-20 secunde). coagulare plasmatică (hemofilia A).
Aceste trei ţeste evidenţiază majoritatea tulbură- Apariţia de hematoame la nivelul puncţiilor ve-
rilor hemostatice. Numai factorul XIII nu este detec- noase făcute cu ore sau zile înainte evocă fibrino-
tat, pentru el făcându-se trombelastograma care liză.
arată stabilitatea şi calitatea trombului. Sângerările difuze la nivelul câmpului operator
Defectele de factori se datorează proceselor pa- presupune coagulare diseminată intravasculară şi
tologice de sinteză (insuficienţa hepatică) sau de- eventualitatea unei incompatibilităţi ţransfuzionale.
fectului calitativ al moleculei factorilor. Tulburarea Există unele localizări de hemoragii cu risc vital
hemostazei este datorată excesului de consum cum ar fi hemopericardul care determină tampona-
periferic sau inactivărilor prin anticorpi sau inhibi- da cardiacă cu şoc cardiogen, hemoragie cerebro-
tori. Pentru precizare, în anumite cazuri după tes- meningee, hematomul planşeului bucal care pro-
tele screening se execută analiza fiecărui factor voacă obstrucţia căilor aeriene superioare.
prin tehnici imunologice sau biologice. Unele localizări pot induce erori de dagnostic:

279
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

- hematoame de perete intestinal cu semne de Telangiectazia hemoragică ereditară (b. Rendu-


ocluzie; Osler)
- hematom de teaca psoasului cu simularea - transmitere autosomal dominantă;
unei apendicite retrocecale; - dilataţii sacciforme delimitate de un strat endo-
- hematoame intracraniene cu simulare de boli telial la nivelul capilarelor şi a arteriolelor;
psihiatrice; - situate extern, pe buze, mucoasa bucală, na-
- hematoame de sâni cu simulare de tumori zală, vârful degetelor şi intern, pe tract digestiv,
mamare. urogenital, plămâni, meninge;
în fine, sindromul hemoragipar poate fi provocat - frecvent apare epistaxis şi hemoragie.
şi cantonat la nivelul unui organ şi face ca tulbu-
rarea de hemostază să se generalizeze cum este Purpure vasculare dobândite
cazul hemoragiei digestive superioare sau hema-
turia provocată de o litiază nedepistată. Purpura senilă - prin pierderea turgorului şi elas-
ticităţii ţesutului perivascular.
Clasificarea sindroamelor hemoragipare Carenţa de vitamina C - deficit de sinteză a
substanţei intercelulare endoteliale, tumefierea gin-
Vasculare Trombocitare Coagulopatii giilor, gingivoragii, hemoragii peteşiale perifolicu-
Ereditare Trombocitopenii: Congenitale: lare.
- prin consum; - hemofilia A; Sindrom Cushing - creşte metabolismul proteic
- prin sechestrare; - hemofilia B; cu distrugerea ţesutului perivascular.
- prin distrugere;
- prin scăderea producţiei; Boli infecţioase: septicemii, meningite, endocar-
Dobândite Trombocitopatii:
dită bacteriană.
- defecte de aderare; Purpura anafilactoidă Schonlein - mecanism imun
- defecte de agregare; (după infecţie streptococică) vasculită a capilarelor
- tulb. de eliberare. cu permeabilitate crescută (triada simptomatică:
purpură + HDS + artrită +/- GNA).
Tulburări vasculare
Sindroame trombocitare
Defectul vascular este suspectat când apar
sângerări ale mucoaselor şi testele standard sunt A. Trombocitopenii:
normale. Testul Hess, Rumpell-Leede este pozitiv. 1. prin scăderea producţiei;
Defectul vascular structural poate fi datorat proce- 2. prin distrugerea excesivă;
selor inflamatorii şi imune sau tulburării ţesutului 3. prin consum;
conjunctiv. 4. prin sechestrare.
Sindroame vasculare: pot fi ereditare sau do- B. Trombocitopatii
bândite. 1. defecte de aderare;
Caracteristice: 2. defecte de agregare;
- testul Rumpell-Leede ++; 3. tulburări de coagulare.
- TS crescut;
- trombocite normale;
Trombocitopenii.
- fragilitate vasculară;
Valori normale = 150 000-400 000/mm3
- purpură, peteşii.
Când trombocitele scad sub 30 000/mmc apar
Purpure vasculare ereditare primele semne hemoragice. La valori ale trombo-
citelor sub 10 000/mmc hemoragiile sunt grave.
Boala Rendo-Osler (angiomatoza hemoragică Semne: hemoragii cutanate, mucoase (nazală,
familială ereditară) manifestată prin telangiectazii gastrointestinală, uterină, urinară), bule cu sânge în
ale capilarelor şi arteriolelor pielii şi mucoaselor, mucoasa bucală (patognomonic).
care progresează cu vârsta este destul de rar. Se 1. Trombocitopenii prin scăderea producţiei apar
mai citează anomalii congenitale ale ţesutului când există pancitopenie periferică idiopatică, infil-
conjunctiv (sindrom Marfan) care comportă riscul trarea măduvei hematopoetice (tumori, leucemii,
hemoragiilor. mieloscleroză-mieloftizie), leziuni medulare prin

280
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

radioterapie, toxice (alcool, medicamente), trombo- operatorii, hemartroze - excepţional în forme se-
citopoieza inefectivă, anemie aplastică, carenţa de vere.
vitamina B12 şi acid folie. Bilogic se caracterizează prin TS prelungit,
2. Trombocitopenii prin distrugerea excesivă: trombocite în limite normale, TCA prelungit cu TQ
mecanismul este de obicei imun (Ac. antitrom- şi fibrinogen în limite normale. Dozajul imunologic
bocitari, IgE). Fixarea IgE şi a complementului pe al factorului VIII se practică în forme grave şi cu
trombocite determină distrucţie în splină şi ficat. ocazia unor intervenţii chirurgicale, iar tratamentul
Apar când există: se realizează prin administrare în plasmă proas-
- Purpură trombocitopenică idiopatică (b. pătă congelată sau factor VIII concentrat. Recent
Wehrlhoff). s-a introdus produsul Minirin, medicament care
- Anemie hemolitică autoimună. stimulează producţia de factor deficitar.
-LES. Terapia anomaliilor trombocitare prin aport de
3. Trombocitopenii prin consum apar în: masă trombocitară cu trombocite normale este in-
- Purpura trombotică trombocitopenică = acu- dicată în cazuri de hemoragii severe şi la intervenţii
mulare de trombocite şi fibrină subendotelial cu chirurgicale.
scăderea duratei de viaţă a trombocitului. Apar 2. Defecte de agregare. Trombastenia Glanzman
trombi trombocitari diseminaţi. Evoluţia este fulmi- - se datorează lipsei proteinelor llb şi lila mem-
nantă. Se asociază cu anemie hemolitică gravă, branare cu rol de receptori pentru fibrinogen, cu
Coombs negativă. absenţa retracţiei cheagului şi TS foarte crescut.
-CID. Sub tratament cu aspirină sau AINS tulburările
- Sindrom hemolitic uremie = apare la copii sub hemoragice sunt agravate.
6 ani şi asociază insuficienţa renală acută, anemie 3. Tulburări de eliberare. Boala de stocare = se
hemolitică cu microangiopatie. datorează unui deficit de ciclooxigenază cu blo-
4. Trombocitopenii prin sechestrare apar prin carea producţiei de TxA2 şi se asociază cu albi-
hipersplenism şi hemangioame. nism.
Tulburări asemănătoare - apar la medicamente
ce inhibă ciclooxigenază (aspirina, fenilbutazona).
Trombocitopatii
Tratamentul este substitutiv. în trombopeniile
Apar în imensa majoritate sub acţiunea unor medicamentoase se suprimă medicamentul în
droguri, antiagregante plachetare (Dipiridamol, Ticlo- cauză; în purpura trombopenică se dau corticoizi şi
pidine-Ticlid, aspirină) sau ca efecte secundare imunosupresoare şi se face plasmafereză, în trom-
după Indometacin, Fenacetin, Dextran, Penicilină, bopeniile posttransfuzionale prin alloimunizare se
Cefalosporine, Clorpromazin, Imipramin, Amitripti- face plasmafereză plus corticoterapie.
lină, Teofilin, Papaverină, Propranolol, Clorochin etc.
Aceste tulburări funcţionale ale trombocitelor se Coagulopatii
întâlnesc ca epifenomen în insuficienţa renală,
lupus eritematos diseminat, ciroză, disglobulinemii, A. Coagulopatii congenitale
sindroame mieloproliferative, boli autoimune sau Hemofilia. Exstă două tipuri de hemofilie: he-
limfoproliferative. mofilia A (85% din cazuri) datorită deficitului de fac-
1. Defecte de aderare. Boala von Willebrand = tor VIII şi hemofilia B (15% din cazuri) prin deficit
este provocată de deficitul proteinei von Willebrand de factor IX. Hemofilia ca boală este cea mai frec-
din compoziţia factorului VIII, o proteină sintetizată ventă din patologia coagulării, existând aproximativ
din endoteliul vascular. Este transmisă ereditar, 10 cazuri la 100 000 de persoane şi apare la băieţi
autosomal dominant, prezentă la ambele sexe şi (la fete în cazuri excepţionale).
are rol în aderarea trombocitelor. Factorul VIII are Din punct de vedere clinic nu sunt diferenţe între
două subunităţi glicoproteice, una are rol de ade- cele două tipuri de hemofilie, depinde doar de ca-
rare a trombocitelor şi cealaltă (factorul VIMc) este racterul complet sau incomplet al deficitului. Pe
responsabilă de activitatea coagulantă (factorul plan genetic transmiterea se face recesiv X-linkat.
antihemofilic). De semnalat că femeia, care transmite boala, are
Clinic se manifestă prin hemoragii mucoase, foarte frecvent o cantitate scăzută de factor VIII,
epistaxis, gingivoragii, menoragii, echimoze spon- între 25-50%, ceea ce poate provoca hemoragii
tane sau după o traumă minimă, hemoragii peri- grave cu ocazia intervenţiilor chirurgicale. în jumă-

36 - Tratat de chirurgie, voi. 1 281


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

tate din cazuri boala poate să apară fără să existe fibrinogenului generând fibrinoliză şi/sau coagulare
antecedente hemoragice familiale, prin mutaţii. intravasculară diseminată. Dacă la insuficienţa he-
Clinic, sindroamele hemoragice pot apare spon- patică se adaugă şi leziuni preexistente (varice
tan sau provocate de traumatisme minime. Sunt esofagiene, ulcer gastroduodenal) sau concomitente,
uneori favorizate de cauze locale - cum sunt ulce- manifestările clinice sunt dramatice prin sindromul
rele gastroduodenale. Hemartrozele sunt cele mai hemoragie specific localizării şi dificultatea trata-
caracteristice. Hematuriile sunt frecvente, recidivante, mentului.
fără să evidenţieze leziuni pe urografie. în unele Avitaminoze K apar în icter, în sindromul de ma-
cazuri hemoragiile pot provoca simptomatologia, labsorbţie (fistule, colite, rezecţii intestinale, diaree
după localizare, de abdomen acut sau sindroame prelungită), precum şi prin distrugerea florei micro-
neurologice prin compresiune sau prin proces in- biene prin antibiotice cu spectru larg. Vitamina K1
flamator de resorbţie sau infecţie. este produsă numai de plante, iar vitamina K2 este
După caracterul evolutiv există 2 forme de he- produsă numai de microorganisme.
mofilie: sever (cu deficit de factor cu nivel seric sub Vitamina K este liposolubilă şi absorbită în por-
1% ce apare încă din perioada învăţării mersului la ţiunea superioară a intestinului subţire în prezenţa
copil) şi medie (deficit de 1-30% la care hemo- bilei. La om, vitamina K este obţinută din diete
ragiile apar cu ocazia unei intervenţii chirurgicale). vegetale, ca vitamina K1 şi produsă în intestin în
Biologic: absenţa anomaliei TS şi a TQ, alun- cantitate foarte mică (vitamina K2) de către Bacte-
girea TCA. Testele globale (TS, timp Howel) pot fi roides şi E. coli.
normale în formele fruste. Dozajul factorilor spe- Vitamina K absorbită trece prin celula hepatică,
cifici permite confirmarea diagnosticului şi posibilita- aceasta depozitează numai o cantitate relativ mică,
tea precizării tipului de hemofilie, precum şi seve- cu un timp de înjumătăţire de câteva zile. Pacienţii
ritatea. cu deficienţe de vitamina K, sau care primesc anta-
Se cercetează anticoagulanţii circulanţi produşi goniştii de tipul cumarinelor, nu pot y-carboxila fac-
prin imunizare dirijată contra factorilor plasmatici torii coagulării k-dependenţi. Precursorii rezultaţi
deficitari. inactivi sunt eliberaţi în circulaţie, aceştia sunt
Implicarea imunizării modifică complet datele denumiţi prin termenul PIVKA (proteine induse prin
terapeutice şi prognosticul hemofiliilor. absenţa sau antagonismul vitaminei K). Importanţa
Tratament. Substituţia factorilor este indicată cu factorilor y-carboxilate ale factorilor II, VII, IX, X
ocazia manifestărilor hemoragice şi cu ocazia in- constă din faptul că aceştia pot forma un complex
tervenţiilor chirurgicale. Administrarea factorilor se foarte activ în asociere cu ionii de calciu, care se
face astfel ca să se menţină cantitatea circulantă leagă de membrana fosfolipidică şi activarea facto-
peste 30%. în hemofilia A se administrează factor rilor IX şi X sau transformarea protrombinei în
VIII în cantitate de 15-30 U/kg, la 8 ore, iar în he- trombină nu se poate produce.
mofilia B factor IX 20-30 U/kg, sub formă de PPSB Administrarea de dicumarină (antivitamina K)
la 12 ore. Factorul antihemofilic Kaote = G (în kg) * determină sindroame hemoragice cu TQ, TCA alun-
nivelul de factor dorit (% din normal) * 0,4 U/kg. git şi cu diminuarea netă a factorilor II, VII, IX, X
Tratamentul se va continua până la cicatrizarea fără modificări ale factorului V şi fibrinogenului.
plăgii (15-21 zile). Apariţia anticorpilor circulanţi Tratament. Plasmă congelată, vitamina K1 50-
complică tratamentul. Se indică aport crescut de 100 mg i.v.
factori antihemofilici pentru a satura anticorpii. De
asemenea se folosesc concentrate de factor IX
parţial activat, conţinând factor II şi X Feiba permi- Date de laborator
ţând şi scurtcircuitarea factorului VIII. S-au mai
folosit şi concentrate de origine animală (rar, dato- Pentru ca analizele de laborator să fie credibile,
rită reacţiilor alergice grave). trebuie recoltate corect începând de la puncţie, pro-
porţia de sânge şi soluţia anticoagulantă, calitatea
B. Coagulopatii dobândite seringii, a eprubetei de recoltare până la timpul de
Anomaliile hemostazei sunt foarte frecvente în efectuare a analizei, care să nu fie peste 2 ore şi
insuficienţa hepatică datorită scăderii sau lipsei de imediat pentru'factori labili.
sinteză a factorilor de coagulare de către ficat (II, Un timp de sângerare prelungit cu trombopenie
VII, IX, X, V). La acest deficit se adaugă tulburări izolată va necesita mielogramă pentru a diferenţia
ale funcţiei trombocitare si anomalii funcţionale ale trombopenia de origine medulară de cea periferică.

282
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Un TS alungit cu trombocite numeric normale în XIII se pune pe trombelastogramă şi pe testul de


absenţa terapiei de tip aspirină va orienta diagnos- solubilizare a cheagului.
ticul spre trombopatie care va fi confirmat prin tes-
tele funcţiei plachetare: de adeziune, de agregare
şi eliberare. TROMBOEMBOLISMUL VENOS (TEV)
O alungire a TC şi a timpului de cefalină acti-
vată (TCA) va presupune boală Willebrand care va Tromboembolismul venos (TEV) este reprezen-
fi confirmată prin dozarea activităţii funcţionale şi tat de tromboza venoasă profundă (TVP) şi embo-
dozajul imunologic al factorului Willebrand. lia pulmonară (EP).
Un TCA crescut va evoca mai târziu o hemofilie
A sau B confirmate prin dozarea factorilor VIII şi IX
Factori de risc pentru tromboembolismul
şi apoi (mai rar) a deficitului de factor XI, XII sau
venos (9)
prezenţa unui anticoagulant circulant de tip inhibitor
specific a unui factor plasmatic. Factori care ţin de pacient
TQ alungit izolat înseamnă un deficit de factor
VII. 1. vârsta > 40 ani;
Alungirea TCA şi TQ după eliminarea unei even- 2. obezitatea;
tuale heparinemii accidentale indică dozajul facto- 3. boala varicoasă;
rilor complexului protrombinic (II, V, VII, X) care va 4. imobilizarea la pat peste 4 zile;
diferenţia avitaminoza K de insuficienţa hepatocelu- 5. sarcina;
lară (testul Koller cu vitamina K face această dife- 6. perioada puerperală;
renţiere). 7. tratament cu estrogeni;
Alungirea TQ şi TCA în asociaţie cu trombo- 8. antecedente de tromboza venoasă profundă
penie şi în context cu defibrinare, impune dozarea şi embolie pulmonară;
produşilor de defibrinare (PDF) şi testul cu etanol. 9. trombofilie: deficienţă de antitrombină III, pro-
în situaţia când testele biologice sunt normale în teină C sau S etc.
contextul unor anteceddente hemoragice se im-
pune corectarea factorului XIII. Boala sau intervenţia medicală
Traumatism sau intervenţie chirurgicală, în spe-
Deficite care modifică timpul Quick cial la pelvis, şold, membre inferioare.
Boală malignă, în special la bazin, abdomen
Sunt rare şi de severitate clinică variabilă: de-
sau în fază metastatică.
ficitul factorului X - care alungeşte şi TCA; deficitul
Insuficienţă cardiacă.
factorului II care alungeşte TQ şi TCA; deficitul
Infarct miocardic recent.
factorului V, care de asemenea alungeşte TQ şi
Paralizie de membre inferioare.
TCA.
Infecţie.
Boală inflamatorie intestinală.
Deficitul sistemului de contact Sindrom nefrotic.
Policitemie.
Defectele factorului XII, de prekalicreină şi kini- Paraproteinemie.
nogen de greutate moleculară înaltă, determină Hemoglobinurie paroxistică nocturnă.
îndeosebi manifestări trombocitare. Boala Behcet.
Homocistinaemia.
Anomaliile fibrinogenului şi polimerizări Acidoze, deshidratări, arsuri.
Traumatism vascular, afectări degenerative vas-
Afibrinogenemia congenitală şi deficitul factoru- culare.
lui XIII se manifestă clinic prin: hemoragii din cor- Raportat la totalul bolnavilor incidenţa TEV de-
don la naştere, hemoragii ulterioare asociate cu păşeşte 0,2%. Atunci când există o incidenţă de
tulburări de cicatrizare. până la 10% se consideră un risc tromboembolic
Afibrinogenemia prezintă TCA, TQ şi factorul de mic, până la 25% risc tromboembolic mijlociu şi
trombină normale. Diagnosticul deficitului factorului până la 35% risc tromboembolic mare.

283
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

Incidenţa emboliei pulmonare variază între genului. Se întâlneşte în cursul intervenţiilor dela-
0,8-5%. brante ale organelor bogate în activatori ai plas-
minogenului (pulmon, aparat urinar infectat, ciroze,
Grupe de risc pentru complicaţii tromboembolice. pancreas, uter, prostată) şi în mod deosebit în
chirurgia cardio-vasculară cu circulaţie extracorpo-
Risc scăzut reală. Fibrinoliza primitivă este frecvent asociată
- chirurgie minoră (<30 minute); nici un factor unui oarecare grad de CID.
de risc, mai puţin vârsta; Diagnosticul se pune pe testul de liză a euglobu-
- intervenţie < 40 minute fără alţi factori de risc; linelor, care este scurtat (sub 20 minute) şi trombo-
- traumatism sau afecţiune medicală minoră. elastograma, fibrinogen scăzut, PDF crescut. De
regulă nu prezintă nici trombopenie, nici complexe
Risc moderat solubile.
- intervenţie majoră, urologică, ginecologică, Tratament:
cardio-toracică, vasculară, neuro-chirurgicală, vâr- 1. Tratament antifibrinolitic: se instituie după eli-
stă > 40 ani sau alţi factori de risc; minarea diagnosticului de CID şi constă în 2 clase
- boală medicală: cardiopatie sau boală pulmo- de medicamente:
nară, cancer, boală inflamatorie intestinală; a) Antiplasminele:
- traumatism sau arsură majoră; inhibitorul Kunitz;
- traumatism sau arsură minoră plus anteceden- inhibitorul Frey;
te de tromboză venoasă profundă, embolie pulmo- aprotinină.
nară sau trombofilie. Trasylol.
Zimofren.
Risc mare Iniprol.
- fractură sau intervenţie ortopedică majoră la Gordox.
bazin, şold sau membre inferioare; b) Activatori ai plasminogenului
- intervenţie chirurgicală abdominală sau pel- EACA (acid epsilon-amino-caproic).
vină; Amcha (Frenolyse).
- operaţie, traumatism sau afecţiune medicală Amca (Exacyl), acid tranexamic.
majoră plus antecedente de embolie pulmonară 2. Fibrinogen.
sau trombofilie; 3. Sânge proaspăt.
- amputaţie majoră de membru inferior. 4. Crioprecipitat.

Mijloace practice de profilaxie a TEV sunt COAGULAREA INTRAVASCULARĂ


DISEMINATĂ (CID)
- mobilizare precoce;
- procedee fizice: bandaj elastic, ciorap elastic, Este un proces excesiv de activare a mecanis-
masaj, stimulare electrică externă; melor hemostazei; poate exista şi o formă subacută
- procedee farmacologice: aspirina, dextrani, anti- sau cronică cu tulburări hemoragice de importanţă
coagulante orale, antiagregante - ticlopidina, hepa- mai mică.
rine fracţionate şi nefracţionate. Mecanismul de triggerizare este multiplu (fig. 6):
Tratamentul curativ al emboliilor venoase utili- 1. Stimularea cascadei coagulării prin trecerea-
zează heparine, anticoagulante orale şi uneori fi- intrarea în sânge a tromboplastinei tisulare. Aceas-
brinolitice (prezentare pe larg a acestor produse se ta se produce:
face în capitolul Terapeutica). - prin traume extensive;
- diseminarea ţesuturilor maligne;
- episod acut de hemoliză intravasculară (ex.:
FIBRINOLIZA PRIMITIVĂ transfuzie incompatibilă).
2. Injurie endotelială severă a peretelui vascular,
Apare după eliberare masivă de activatori ai care activează cascada coagulării pe cale intrin-
plasminogenului care are drept consecinţă distru- secă cu aportul sistemului kalikreinic-kininic. Se în-
gerea cheagului recent format cu distrucţia fibrino- tâlneşte, în special, în următoarele situaţii:

284
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Factori Trigger Sub- 1. Boli maligne: can- 1. Domină fenome- Zile,


acută cer, leucemii acute. nele trombotice săptă-
2. Retenţie de făt (predominant la mâni
Activarea cascadei Leziunea endoteliului Activarea mort. membrele infe-
coagulării " vascular ~ " trotnbocitelor
3. Anevrism aortic rioare).
trombozat. 2. Sindrom hemora-
- gie „spontan" sau
Tromboza „provocat" (traumă,
fibrinotrombocitară plagă)
leziuni de organe •• .
Cronică 1. Hemangiom gigant. Frecvent asimpto- luni, ani
2 Hemangioendotelio- matice (descoperite
Trombocitopenie
sarcom. 3. Caverno- de laborator).
Deficienta factorilor Activarea fibrinolizei mul masiv al teritoriu-
coagulării \ lui splenoportal.
4. Unele ciroze.
Hemoragii *^*^ Produşi de degradare 5. Poliglobulii
generalizate ai fibrinogenului

Fig. 6 - Schema CID.


Fibrinogenul este o moleculă cu greutate mole-
culară 340 000, formată din două subunităţi (di-
mer). Fiecare subunitate are trei lanţuri polipepti-
- pacienţi cu septicemii cu gram-negativi, unde dice terminale: Aa cu GM 66 500, Bp cu GM
se eliberează endotoxine; 52 000 şi ycu GM 46 500 (6).
- unele boli virale; Trombina clivează secvenţial fibrinopeptidele A
- arsuri extensive; şi B din lanţurile Aaşi Bp formând monomerii de fi-
- hipoxie, acidoze, hipotensiune arterială pre- brină. Aceştia polimerizează spontan pentru a
lungită. forma fibrină. Factorul XIII catalizează Igarea de noi
3. Inducerea directă a activării plachetare în: lanţuri peptidice precum şi stabilirea legăturilor nou
- stări septicemice sau viremice; formate.
- prezenţa complexelor antigen-anticorp;
Formarea continuă de fibrină şi agregarea trom-
- secundar generării trombinei sau lezării pere-
bocitelor duc la obstrucţie vasculară parţială sau to-
telui vascular având consecinţă finală formarea
tală. Plasminogenul este încorporat în agregatele
trombinei.
de fibrină - trombocite.
Prin traumatismul local, trecerea dificilă prin
Condiţii de apariţie a CID-ului
capilare, stază, eritrocitele suferă procesul de liză.
Forma
Circumstanţe
Evoluţia Ocluzia vasculară şi produşii de liză eritrocitari ac-
clinică Tabloul clinic naturală tivează procesul fibrinolizei. Lezarea peretelui vas-
declanşatoare
de CID (durata)
cular conduce la eliberarea tPA care acţionează
Acută 1. Forme de şoc 1. Dominat de sin- ore asupra agregării fibrinei, trombocitelor şi plasmino-
traumatic, septic, ana- dromul hemoragie:
filactic. 2. Infecţii vi- echimoze, sufu- genului cu eliberare de plasmină. Obişnuit, plas-
rale acute. 3 Compli- ziuni, hemoragii la mina generată este controlată de a2-antiplasmina
caţii obstetricale locul injecţiilor, din cu care formează complexe neutralizante, inactive.
(deslipirea placentei, mucoase (epistaxis,
embolia amniotică, melenă, metroragie,
Epuizarea a2-antiplasminei duce la continuarea
avort septic). 4 Inter- hematurie). 2. Sin- acţiunii plasminei ce acţionează asupra fibrinoge-
venţii chirurgicale pe drom anemic grav. nului şi plasminei (fig. 7).
plămân, uter, prostată, 3. Sindrom post-
pancreas. 5. Hemoliză trombotic (insufi- Fibrinogen - Fragment X Fragment Y
intravasculară acută. cienţă renală acută, GM 300 000 GM 150 000
6. Purpura fulminans. insuficienţă cortico-
7. Purpură trombo- suprarenală acută,
citopenică trombo- pancreatita acută)
Fragment D Fragment E
hemolitică. 8. Embolie GM 50 000
GM 94 000
pulmonară masivă.
Fibrină — Oligomer - ^ -+• Y-D
9. Arsuri întinse. complex
10. Muşcătură de D - D dimeri
şerpi veninoşi. fragment £
11. Circulaţie extra- PDF (FDP)
corporeală. 12. Rejec-
ţia grefei.
Fig. 7 - Schema CID.

285
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

PDF - inhibă acţiunea trombinei, inhibă funcţia - TT crescut de peste 2 ori;


plachetelor prin legarea de membrana plachetară. - PT crescut;
Plasmina mai clivează nespecific factorii V, VIII, C, - fibrinogen scăzut < 1 g/l;
complement. Scade concentraţia plasmatică a fac- - în plus factorii II, V, VIII scad;
torilor V, VIII, XIII şi fibrinogenului. - PDF prezenţi > 100 mg/ml (normal < 10 mg/ml).
Megacariocitul nu mai poate menţine cantitatea Prezenţa PDF şi a complexelor de fibrină se in-
de plachete necesară, rezultând trombopenie. Ten- vestighează cu testul cu etanol şi protamină. Une-
dinţa de sângerare este dată de: ori dă reacţii fals-pozitive.
- trombopenie; Unii pacienţi nu au prezenţi PDF, semnificând
- deficit prin consum al factorilor coagulării; ineficienta sau inactivitatea sistemului fibrinolitic şi
- acţiunea inhibitorie a PDF. au un prognostic nefavorabil, dezvoltând insuficien-
ţe de organ prin tromboze extensive.
Etiologie Creşterea nivelului fibropeptidului A eliberat de
fibrinogen iniţial sub acţiunea trombinei, scăderea
1. infecţii: nivelului AT III şi proteinei C, scăderea nivelului
- septicemia cu gram-negativi (60% din totalul fibronectinei plasmatice (probabil prin legarea de
cazurilor) trombii formaţi) pot apare în CID.
- viremia;
- malaria
2. cancer: Clinică
- diseminări metastatice (carcinom gastric, pan- Clinica: debut în primele 24 ore de la acţiunea
creatic, pulmonar, prostatic); factorului trigger
- chimioterapie; prima fază - coagulare şi formare de trombi
- leucemie; ducând la:
3. ginecologică şi obstetricală. insuficienţă de organ;
- făt mort;
gangrene la degete;
- avort septic;
purpura fulminans;
- dezlipire de placentă;
acrocianoze;
- eclampsie;
bule hemoragice;
- embolie amniotică;
- placenta praevia; insuficienţă renală;
- sarcina (hipercoagulare, creşte F VII, scade plămân de şoc;
activitatea fibrinolitică, se depozitează fibrinogen în tromboze cerebrale - ischemie cerebrală.
placentă). a doua fază - fibrinoliză: - hemoragii la nivelul
4. şocul: posttraumatic plăgilor chirurgicale, locuri de puncţie, tuburi de
- intervenţii chirurgicale mari; dren, tractului gastrointestinal, aparatului respirator,
-arsuri. urogenital, postpartum.
5. boli hepatice: ciroza; necroza hepatică acută;
6. transplant: rejet; Tratament
7. circulaţie extracorporeală: chirurgie cardio-vas-
culară; - eliminarea factorului trigger (ex.: evacuarea
9 reacţie posttraunsfuzională: incompatibilitate rapidă a uterului);
ABO. - tratament etiopatogenic: antibioterapie în şoc
9. hemoliza intravasculară extensivă în sindro- septic;
mul de strivire. - tratamentul şocului: volum, combaterea hipo-
xiei şi acidozei;
Laborator - aport de factori de coagulare:
- plasmă proaspătă congelată: 4-5 pungi rapid
- depleţia - consumul factorilor coagulării şi transfuzate (conţine şi AT III, proteina C); acţio-
plachetari; nează şi ca expander volemic;
- prezenţa hemolizei intravasculare; - crioprecipitat: aport de factor VIII, fibrinogen,
- prezenţa mecanismelor fibrinolizei; fibronectină, factor XIII (5-10 unităţi);
- HB scade; - masă trombocitară;
- numărul trombocitelor scade < 100 000/mmc; - eritrocite (până la Ht 30%);

286
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

- evaluarea cu teste de laborator pentru a de- Tratament substitutiv


cela trecerea din faza I în faza II;
- heparinoterapia altă dată sistematic, acum in- Constă în utilizarea componentelor sangvine mai
dicată mai selectiv şi rezervată fazelor iniţiale ale mult sau mai puţin specifice. Eficienţa lor depinde
CID-ului, fazelor de consum a factorilor coagulării, de cantitatea administrată, durata de viaţă a facto-
acidă rezervată mai mult fazelor trombotice decât rului, volumului de distribuţie, importanţa catabolis-
hemoragice ale CID-ului. Se administrează 100- mului proteic şi calitatea hemostazei locale realizată.
200 U/kg/24 ore continuu sau 100-200 U/h cu Sângele integral nu se foloseşte în scopul sub-
continuarea terapiei de înlocuire a factorilor con- stituţiei generale a tulburărilor hemostatice.
sumaţi. Indicaţia heparinoterapiei rămâne contro- Concentratele trombocitare preparate de la mai
versată, în general se recurge la heparină, dacă mulţi donatori sunt indicate în trombopenii (1 uni-
terapia adecvată curativă nu reuşeşte să controleze tate/10 kg la adulţi şi 1 unitate/5 kg la copil). Acţiu-
sângerarea masivă.
nea lor tranzitorie necesită multe transfuzii, care
- antifibrinolitice (controversate): EACA, Acid cresc riscul imunizării.
traxenamic pentru a liza trombii din organele vitale
Plasma proaspătă congelată, conţine factorii de
(rinichi).
coagulare inclusiv cei labili (V, VIII); rămâne sin-
Când activitatea plachetară se presupune a fi
gurul tratament substitutiv pentru factorul V. Este în
trigger-u\, se poate produce inhibiţia activării prin
acelaşi timp şi substituent volemic.
prostacicline şi utilizarea AT III (1, 2).
Fracţia PPSB (protrombină-proconvertină-factor
Tratament:
Stuart-factor antihemofilic B) conţine factor II, VII,
- formele hemoragice severe (fibrinogen < 0,5 g/l,
IX, X. Se utilizează în tratamentul hemofiliei B şi a
trombopenie); se administrează fibrinogen, masă
trombocitară plus tratamentul şocului; accidentelor grave de avitaminoze K. Este contra-
indicat în cazul suspiciunii CID, deoarece aduce
- formele medii (fibrinogen 0,5-1 g/l, trombocite
< 100 000/mmc); factori parţial activaţi.
se administrează plasmă proaspătă congelată, Fracţiile antihemofilice A, din cauza riscului trans-
heparină, AT III; miterii virale, ca şi crioprecipitatele, nu mai sunt
- formele uşoare se administrează plasmă con- preparate.
gelată, factor V. Sunt utilizate fracţiile concentrate de factor VIII,
de origine umană sau porcină.
Fibrinogenul este prezent sub formă de liofi-
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ALE lizate.
TULBURĂRILOR HEMOSTAZEI Factorul XIII se prepară tot sub formă liofilizată
(Fibrogramine).
Tratament preventiv

în prezenţa unui sindrom hemoragipar se vor


TERAPEUTICA
lua următoarele precauţii:
- interdicţia efectuărilor injecţiilor i.m., s.c. şi a
Hemostatice
puncţiilor arteriale;
- la manevrele sângerânde care sunt necesare: Sunt medicamente procoagulante. Ele se clasi-
puncţia lombară, pleurală, cateterizare vene cen- fică în:
trale, traheostomia, chiar intubaţia traheală; se vor Hemostatice generale
lua măsuri terapeutice de corecţie a anomaliilor
a) Specifice: - vitamina K.
hemostazei ca de altfel pentru alte intervenţii chi-
rurgicale. - Protamina.
- Fibrinogenul.
b) Nespecifice: - Etamsilat.
Tratament local - Carbazocrom.
Constă în hemostaza mecanică, compresiune, - Batroxobina.
tamponament, mesaj, hemostaza chirurgicală. Se Hemostatice locale
utilizează de asemenea hemostatice locale, com- Fibrina
prese îmbibate în trombină. Trombină

287
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Hemostatice generale filizat, flacoane de 1 g. Doza uzuală este de 1-10 g


sub controlul fibrinogenemiei.
a) Specifice:
Vitamina K (Fitomenadion, Konakion). Vitamina b) Nespecifice
K1 se găseşte în vegetale, iar vitamina K2 în pro- Etamsilat (Dicynone). Este un antihemoragic cu
duse animalice. Bacteriile saprofite intestinale sin- acţiune în special la nivelul sângerărilor capilare.
tetizează vitamina K2. Pe cale sintetică a fost Acţionează probabil prin mărirea adezivităţii plache-
obţinută vitamina K3 (menadiona sodiu bisulfat). tare. Timpul de sângerare scade cu 40-50%, efec-
Se absorb bine în intestin şi se depozitează tul durează aproximativ 6 ore.
limitat în ficat şi eliminate prin materiile fecale. Batroxobina (Venostat). Este o enzimă din veni-
nul unor şerpi care stimulează activitatea plache-
Realizează y-carboxilarea acidului glutamic al
tară. Scade timpul de coagulare şi de sângerare.
factorilor II, VII, IX, X.
Nu modifică timpul de protrombină. Se adminis-
Debutul acţiunii este la cea. 8 ore de la admi- trează i.v. şi are durată de acţiune de 16-24 de ore.
nistrare. Hipovitaminoza K apare când flora intesti- Se prezintă în fiole de 1 ml cu 1 unitate Klobusitzki
nală nu poate sintetiza cantităţi suficiente de hemocoagulare.
vitamină (tratament cu antibiotice cu spectru larg), Carbazocrom (Adrenostazin). Este un produs de
aport insuficient de bilă sau imposibilitatea sintezei oxidare al adrenalinei. Acţionează prin diminuarea
factorilor de coagulare (ciroze) (5). Vitamina K este permeabilităţii şi creşterea rezistenţei capilarelor.
şi antidot în supradozarea cumarinicelor. Nu acţionează în sângerări ale vaselor mari. Se
Pacienţii cu deficit de vitamina K sau cei care prezintă ca fiole de 5 ml cu 1,5 mg. Se adminis-
au în circulaţie antagonisti de vitamina K (cum ar fi trează 1-3 fiole pe zi, în perfuzie.
4-hidroxicumarine), nu pot y-carboxila proteinele
coagulării K-dependente. Precursorii inactivi care
rezultă din reacţie sunt eliberaţi în circulaţie. Aceste Hemostatice locale
proteine care sunt biologic inactivate în cascada Fibrina este un polimer obţinut din fibrinogenul
coagulării au fost denumite PIVKAS (proteine plasmei umane sub acţiunea trombinei. Este inso-
induse prin absenţa vitaminei K sau antagonisti). lubilă în apă, se utilizează ca hemostatic în plăgi
Importanţa biologică a formelor y-carboxilate ale sângerânde, după amigdalectomie, în otoragie,
factorilor II, VII, IX, X este determinată de faptul că gingivoragii, arsuri. Favorizează epitelizarea. Se
aceştia pot forma un complex activ, foarte eficient, prezintă ca bureţi sau pelicule de fibrină. Se utili-
legat de membrana fosfolipidică încărcată negativ a zează numai în aplicaţii locale.
plachetelor, în asociere cu ionii de calciu. Trombină transformă fibrinogenul în fibrină. Se
Formele PIVKAS nu se pot lega prin intermediul foloseşte ca hemostatic local în plăgi sângerânde,
calciului de suprafaţa fosfolipidică, iar activarea fac- amigdalectomii, epitaxis. Se prezintă sub formă de
torului IX, X sau a protrombinei nu poate fi reali- pulbere sterilă, solubilă în apă 2 g/flacon. Se utili-
zată. zează numai în aplicaţii locale.
Prezentare
Fitomenadion: 10 mg/ml. Se administrează în Anticoagulante orale
hipovitaminoze 1-2 fiole (10-20 mg) pe zi, iar în
supradoze de substanţe cumarinice 2-10 fiole pe zi. Există două categorii:
Va fi controlat timpul de protrombină. - cumarinice;
Protamina - antidot al heparinei. Se foloseşte în - indandionice.
tratamentul accidentelor hemoragice consecutive Sunt substanţe chimice de sinteză care se
supradozării heparinei, pentru neutralizarea hepari- leagă de proteine plasmatice în proporţii diferite;
nei preoperator şi după dializă renală (atunci când anticogulantele orale trec placenta, au eliminare
este necesar). 10 mg protamina neutralizează renală, au acţiune numai in vivo. Ele blochează
1 000 UI heparină. Se prezintă ca fiole 10 mg/ml. sinteza factorilor II, VII, IX, X acţionând ca anti-
Se cercetează timpul de trombină. metaboliţi ai vitaminei K prin mecanism competitiv
Fibhnogenul. Sub acţiunea trombinei se trans- cu aceasta.
formă în fibrină. Se utilizează ca medicaţie de sub- Acţiunea debutează după 24-72 de ore şi efec-
stituţie în hipo sau afibrinogenemie şi uneori în tele se menţin după întreruperea tratamentului 2-
fibrinoliză acută. Se prezintă ca fibrinogen uman lio- 10 zile; sunt mai greu maniabile.

288
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Administrate în hipovitaminoze K, la hepatici, Antiagregante plachetare


când PT creşte peste 35 secunde, în ulcer gastric,
boli renale, pot determina hemoragii masive uneori Ticlopidină (Ticlid) diminua adezivitatea şi agre-
fatale. Pot determina hemoragii la făt: dau afectare garea plachetară, prelungind timpul de sângerare.
hepatică, renală, cutanată, agranulocitoză. Se administrează 0,25 g * 1-2/zi.
Antidot: administrarea de vitamina K, transfuzii Preparatele anticoagulante orale se opresc cu
de sânge. cel puţin 3 zile înaintea intervenţiei cu monitori-
Efectele secundare sunt mai crescute la indan- zarea TQ. Se poate administra preoperator plasmă
dionice. proaspătă congelată precum şi vitamina K.
Concentraţia protrombinei trebuie menţinută cu
TP > 30 secunde.
Utilizare: valvulari; Fibrinolitice
prevenirea trombozei venoase şi Streptokinaza este o coenzimă sintetizată de
pulmonare.
unele tulpini de Streptococ hemolitic şi izolată din
Se contraindică utilizarea împreună cu:
filtratul culturilor respective; acţionează hemolitic şi
- androgeni anabolizanţi, cloralhidrat şi Cloram-
izolată din filtratul culturilor respective; acţionează
fenicol cu care se potenţează;
prin transformarea plasminogenului în plasmină,
- barbiturice, Glutetimide, Furosemid şi digitală
apoi a fibrinogenului în fibrină (acţiune fibrinolitică).
care reduc efectul.
Depolimerizează fibrina, trecând-o din gel în sol.
Administrarea: doza de atac 2-3 zile, 1-2 prize;
doza de întreţinere 2 doze şi/ Acţionează lizând trombii, dacă nu sunt mai vechi
sau 1 doză la 2 zile. de 3-5 zile.
Cel mai frecvent se utilizează TQ (PT); TQ = Efectele adverse sunt uneori mai importante, în
2-2,5 x mai mare; INR: 2-3. special dacă nu este bine purificată:
Control: - în timpul dozei de atac 1 dată pe zi; - febră până la 50% din cazuri;
- în timpul dozei de întreţinere la 2 - leucocitoze;
săptămâni. - hipotensiune arterială;
Asocierea cu heparină i.v. necesită cercetarea - reacţii alergice;
TQ după maxim 5 ore. Asocierea cu heparină s.c. - tulburări renale;
necesită cercetarea TQ după maxim 24 ore. - proprietăţi antigenice: produce anticorpi care
se menţin în concentraţii mari mai multe luni şi fac
Cumarinice imposibilă repetarea administrării streptokinazei;
- hemoragii mai frecvente şi mai grave decât la
Preparare folosirea heparinei;
Acenopcumarol (Trombostop) Indicaţii:
Doza de atac: 10-20 mg/zi; 2 zile. - tromboze şi embolii ale arterelor periferice;
Doză de întreţinere: 1-6 mg/zi doză unică. - embolii pulmonare;
Dicumarol - efect prelungit
- infarct miocardic.
Doză de atac: 300 mg ziua I + 200 mg ziua II
Doză de întreţinere: 25-100 mg/zi. Are acţiuni mai importante asupra trombilor ve-
Etilbiscacetat - efect scurt, fără acumulare noşi (în special ai membrelor).
Doză de atac: 0,9-1,2 g/zi; 2-4 prize. Prezentare
Doză de întreţinere: 150-600 mg/zi. Streptase, Awelisin = 250 000 Ul/ml.
Warfarina (coumadin) Doza de atac = 250 000-500 000 UI în 50 ml în
Doza de atac: 50 mg 20 minute.
Doza de întreţinere: 2-25 mg. Doza de întreţinere = 100 000 Ul/oră în perfuzie
Există şi forme de administrare i.v. intravenoasă 24-72 ore, dar nu mai mult de 4 zile
sau 500-1 000 Ul/kg/h.
Indandionice Urokinaza - secretată de celulele renale şi izo-
lată din urină. Acţionează asemănător streptoki-
Preparate nazei, nu este antigenică, nu produce reacţii aler-
Fenindiona (Pindione) gice. Poate produce febră. Costul tratamentului
Doza de atac: 300 mg ziua I + 200 mg ziua II. este mult mai mare decât cel cu streptokinaza (de
Doza de întreţinere: 20-100 mg. 10-15 ori).

37 - Tratat de chirurgie, voi. I 289


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Doza de atac = 4 000 UI/kg/10 minute apoi Posologie


1000-4000 Ul/kg/h. - administrarea intravenoasă pe seringă autoso-
Tratamentul cu aceste substanţe peste o zi mală 1 mg/ml.
duce la complicaţii hemoragice la peste 1% din 1 flacon 20 mg liofilizat + 20 ml solvent.
cazuri. Hemoragiile se opresc spontan de obicei 1 flacon 50 mg liofilizat + 50 ml solvent; se ad-
după întreruperea terapiei, datorită timpului de ministrează 70-100 mg Actylase perfuzat în 90 mi-
înjumătăţire foarte scurt. nute; nu se administrează mai mult de 100 mg sau
t-PA şi rt-PA (recombinated t-PA) 10 mg iniţial şi restul 1 mg/kgc/min. Stabilitatea
t-PA endogen se produce în endoteliul vascular. soluţiei este de 8 ore.
Inhibitorul natural al acestuia este PA-I care for- Supradozaj: se administrează antifibrinolitice
mează complexe inactive cu t-PA şi astfel nu se
- acid tranexamic 10 mg/kg
mai activează transformând plasminogenul în plas-
- aprotinină 500 000 UI + 200 000 UI la 2 ore
mină.
apoi plasmă, sânge dacă este necesar.
PA-I este format tot în endoteliul vascular. Elibe-
rarea t-PA endogen se face sub influenţa: trom-
binei, agenţilor vasoactivi, hiperpirexiei şi ocluziei Heparina
venoase.
Activatorul tisular al plasminogenului recombinat Heparinele nefracţionate sunt un amestec hetero-
de origine urmană rt-PA gen de polizaharide cu o masă moleculară cuprinsă
- este un trombolitic specific; între 2 000 şi 50 000 daltoni, cu o medie de 15 000
- este o oligoproteină produsă pe cale genetică; daltoni. Dacă heparina este fracţionată prin metode
- activarea plasminogenului în plasmină produce chimice şi enzimatice se produc o serie de produşi
tromboliză selectivă; cu masă moleculară mică, reprezentate de hepa-
- poate fi repetată administrarea datorită antige- rinele fracţionate. Acestea sunt heterogene în mă-
nităţii mici; rime, cu o masă moleculară între 3 500 şi 6 500
- este rapid eliminat din circulaţia sangvină (20 daltoni. Heparinele sunt formate din mucopoliza-
minute); haride sulfatate (polimeri de acid ortoglucuronic,
- este eliminat prin proteoliză hepatică. acid ioduronic şi o glucozamină).
Indicaţie principală: tromboliză în fază acută a Heparinele nefracţionate se leagă de antitrom-
infarctului miocardic acut (IMA) sub 6 ore şi sub 75 bina III. La fel, heparinele fracţionate acţionează
de ani. prin legarea de antitrombina III; inhibiţia antitrom-
Contraindicaţii: binei III produce însă o slabă acţiune de catalizare
- asocierea bolilor hemostazei; a trombinei cu o bună catalizare a inhibiţiei facto-
- tratament concomitent cu anticoagulant (în rului Xa. Efectul se produce prin schimbarea confor-
special antivitamina K); maţională în antitrombina III, care accelerează inac-
- hemoragii interne şi/sau severe recente; tivarea trombinei şi a factorilor Xa şi IXa. Inhibiţia
- antecedente de AVC sau de chirurgie cerebro- trombinei necesită lanţuri zaharidice mai lungi decât
medulară în urmă cu minim 2 luni; inhibiţia factorului Xa. Astfel se realizează diso-
- traumatisme severe sau intervenţii majore sub cierea efectului antitrombinic de cel anticoagulant.
6 ore; Faţă de heparinele nefracţionate, unde raportul
- HTA severă necontrolată; anti-Xa/anti Ila = 1, în cazul heparinelor fracţionate
- endocardite bacteriene; raportul anti-Xa/anti-lla = 3,5-4. Eficienţa hepari-
- pancreatite acute; nelor este maximă în ceea ce priveşte efectul anti-
- hepatopatie severă; trombinic atunci când greutatea moleculară este
- masaj cardiac extern. sub 5 400 daltoni; peste această masă moleculară
Precauţii: efectul este preponderent anticoagulant.
- infarctul să fie diagnosticat în mai multe deri- Heparinele nefracţionate îşi elimină lanţurile prin
vaţii standard; metabolism celular şi T1/2 scurt, iar heparinele
- se evită la gravide sau la femeile care alăp- fracţionate se elimină renal şi au T1/2 crescut.
tează; Heparinele sunt extrase din plămân sau din in-
- sângerarea excesivă poate necesita transfuzie testin de bovine. în organismul uman se găsesc în:
de sânge. plămân, intestin, ficat, splină, rinichi, mastocite.

290
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Concentraţia de heparine creşte în şoc anfi- la debutul heparinizării. Trombocitele scad până la
lactic. Heparinele sunt distruse de heparinaze. Au cea. 80 000/mmc cu revenire rapidă după Întreru-
acţiune anticoagulantă in vivo şi in vitro. perea terapiei (3).
Acţiuni:
1. împiedică reacţia trombnei cu fibrinogenul;
Tulburările de coagulare şi anestezia
2. împiedică transformarea protrombinei în trom-
bină; Frecvenţa tulburărilor de coagulare este de
3. împiedică formarea tromboplastinei; 1:1000 anestezii. Majoritatea acestora sunt hemo-
4. prelungeşte timpul de coagulare şi nu modi- filiile A si B, trombopenia, afibrinogenemia. Gravi-
fică semnificativ timpul de sângerare; tatea lor ţine de amploarea şi caracterul de urgenţă
5. are efect de clarificare a plasmei (lipoconser- al actului chirurgical.
vant) şi astfel anti-aterosclerotic. Sângerările obstetricale de amploare sunt date
Efecte secundare: de CID cu fibrinoliză secundară trigger-u\ fiind
hematom la locul injecţiei; activarea excesivă a coagulării prin diferitele com-
hemoragii (externe-plagă, interne); plicaţii obstetricale. Este cunoscut sindromul HELLP
reacţii alergice (anafilactice); (hemoliză, citoliză hepatică, trombocitopenie). în-
fracturi spontane (resorbţia matricei osoase); depătarea cauzelor obstetricale, alături de terapia
alopecii; CID-ului au un rol major în rezolvarea hemostazei.
trombocitopenii mediate imunologic după o săptă- Circulaţia extracorporeală determină tulburări de
mână de tratament cu scăderea trombocitelor sub hemostaza direct proporţional cu timpul de circula-
30 000; terapia trebuie întreruptă. ţie extracorporeală. Monitorizarea per- şi postope-
Monitorizare ratorie prin teste de laborator, conducerea adec-
- TC Lee-White normal de 4-8 minute, creşte vată a heparinoterapiei, transfuziile de sânge proas-
de 2-3 ori păt, concentrat de trombocite (numărul tromboci-
- PTT de 1,5-2,5 ori mai mare telor scade sub 100 000/mmc), plasmă proaspătă
Doze = 100-600 Ul/kg/zi preferabil pe seringă congelată constituie ansamblul măsurilor de control
automată sau la 4 ore deoarece timpul de înjumă- al hemostazei.
tăţire este de 1-2,5 ore în funcţie de doze. Ciroza hepatică, icterele mecanice - prin deficit
Calciparina (heparinat de calciu) se adminis- al sintezei factorilor hepatici ai coagulării şi avita-
trează preventiv şi curativ; T1/2 prelungit; adminis- minoza K pot fi cauze importante şi frecvente de
trare la 12 ore câte 5 000-10 000 UI. hemoragie operatorie. Administrarea plasmei proas-
pete congelate, a vitaminei K şi a factorilor de
Heparinele fracţionate substituţie este de cele mai multe ori necesară.
Reviparina - Clivarine Chirurgia cancerelor, hipertensiunii portale, clam-
- greutate moleculară 3 900 daltoni; pajul prelungit, nefrectomia, chirurgia ţesuturilor in-
- se administrează 1 750 Ul/zi. fectate, intervenţiile urologice, ginecologice şi pulmo-
Nadroparina - Fraxiparina nare pot declanşa mai frecvent fibrinoliză sau CID,
- greutate moleculară 4 500 daltoni; care necesită terapie specifică.
- se administrează 5 000-25 000 UI în 1-2 Variaţiile tensionale, stările de şoc, soluţiile per-
doze/zi. fuzabile şi transfuziile de sânge pot duce la apariţia
Fragmin - Dalteparina tulburărilor de coagulare în terapia intensivă. Dex-
- se administrează preventiv 1 doză de 2 500- tranii, transfuziile (prin scăderea trombocitelor, a
5 000 Ul/zi; factorilor V, VIII şi prin apariţia hipocalcemiei dato-
- curativ 200 Ul/kg/zi în una sau două doze. rită aportului de citrat) precum şi transfuziile incom-
Enoxaparine - Enoxen patibile (prin declanşarea CID) sunt responsabile
Se administrează 2 000-4 000 UI. de multe din tulburările hemostazei. Hemodializa şi
Sindromul HITTS = sindromul trombotic trombo- autotransfuzia pot tulbura şi ele hemostaza. Imobili-
citopenic indus de heparină este o complicaţie im- zările prelungite, manevrele specifice terapiei inten-
portantă a terapiei cu heparină. Apare după 7-10 sive pot duce la apariţia de tromboze venoase. Uti-
zile de tratament ca reacţie imună caracterizată lizarea necoresounzătoare a heparinelor şi fibrino-
prin agregare şi trombocitopenie cu tromboze micro- liticelor pot determina hemoragii importanta.
vasculare arteriale şi venoase. S-a descris si un în principiu, anesteziile loco-regionale şi de con-
efect nespecific, paradoxal de agregare plachetară, ducere sunt contraindicate, anestezia generală fiind
posibil mediat prin fibrinogen, după câteva zile de de electie oricare ar fi tulburarea de hemostaza

291
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

TABELUL I

Algoritmul diagnostic în alungirea timpului de sângerare

I TSÎ I

| Eroare de tehnică \+- -*\ Eroare de tehnică |

Număr trombocite |

T
Verificare frotiu Dozare: Studiul funcţiei plachetare
(absenţa agregării) - tub citratat -Agf.vW
-f.VIII
-Activitatea cofactorului f.vW I Trombopatii |
ITrombopenie |
Dobândite Constituţionale
Cercetarea etiologiei: TCA t sauN (frecvent) (rare)
- Defect de producţie (afectare medulară).
-Anomalie de repartiţie (hipersplenism).
- Distrucţie exagerată.
- Proteză cardiacă. [Boala von Willebrand |
- Sindrom Moschowitz.
-CID. Medicamentoase - Insuficienţă renală - Boala Bernard-Soulier
- Imunoalergică -AINS - Disglobulinemii (deficit în GPIb şi receptorul
- Alo-Acc (transfuzii, sarcină). - Aspirină - Hemopatii f.vW)
- Alo-Acc (lupus, hemopatii). - Ticlopidină (Ticlid) - Trombastenia Glanzman
- Purpură trombocitopenică -Antibiotice (deficit complex GP llb-llla-
idiopatică (PTI) -etc. receptorul fibrinogenului)
-etc.

TABELUL II

Algoritmul diagnostic în alungirea timpului de cefalină activată (TCA)

TQ normal

| TCA (martor + bolnav amestecat)

I— Corectat —»• Necorectat

Căutare Ace şi antifosfolipide

Prezenţi Heparinemie
- viroze Heparine-like
- boală autoimună
idiopatică Ir
Necorectat
Deficit izolat
I TR (timp reptilază) - dobândit
- constituţional Inhibitor al fi-
Deficite asociate Dozare fprinogen brinoformârii
- Ace. inhibitori - constituţionale (rare) Antiţrombină
- hipofibrinogenemie - trat. cu heparină Antipolimerază
- dişfibrinogenemie —a n t i f v i l l - hipovitaminoză K
- anti f vW - i n s u f - hepatică
-antif.lX, XI, XII | \ D e f i b r i n a r e

CID
dişfibrinogenemie \ A(hipo)fibrinogenemie
Dozare: - dobândite
f.VIII, IX, XI, XII . . . ,. , Hiperfibrinogenemie
i tiLici iiL/t ii i u y c i ic

-constituţionale s t ă r i inf|amatorii
f. de contact
kininogea

292
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

TABELUL III TABELUL IV


Algoritmul diagnostic în alungirea TQ Algoritmul terapeutic în hemoragiile sub tratament cu
antivitaminice K
TQ t = TP 4

HEMORAGIE SUB TRATAMENT CU


Soluţia 1 Soluţia 2 ANTIVITAMINICE K (AVK)
Dozare F. II, V. VII şi X

MEDII, FĂRÂ RISC VITAL GRAVE, CU RISC VITAL


TQJM + B) MINORE
SAU FUNCŢIONAL SAU FUNCŢIONAL
Deficit unic ereditar
Deficite multiple
Dobândite l
• Corectat
l
Necorectat
OPRIRE AVK
24 ore
OPRIRE AVK OPRIRE AVK
- Boală hepatică.
- Carenţă de vitamina K. -Antifosfolipide.
- Tratament cu anti-vitamina K. -Antiprotrombinaze.
- Plasmă hipercitratatâ Reluarea tratamentului Vitamina K, - Plasmă
-CID cu posologie redusă 2-5 mg i.v. lent - PPSB 20 UI de f. IX/kg
- Coaguiopatii rare (poliglobulie).
-Alţi inhibitori. sau p.o. (a se repeta) ± vitamina K,

Control INR la 6-12 ore Control INR la o oră

Intră în discuţie un tratament heparinic

TABELUL V

Algoritmul terapeutic în hemoragiile intraoperatorii

HEMORAGIE INTRAOPERATORIE

Umplere vasculară ± transfuzii în funcţie de gravitate

Evaluare clinică \ Evaluare biologică|

Număr trombocite \
- Hemoragie în pânză +++.
- Hipotermie.
- Stare post-operatorie. i —.
- Medicamente administrate | < 50 x 10 / l | 50-100 x 109/l > 1 0 0 * 10'/l
- Erori transfuzionale. I

Masă TQ - TCA TQ - TCA


troinLocitară > 1,8 x martor? > 1,8 x martor ?

NU
\
Sângerare în pânză Plasmă Masă trombocitară

_i
I '—••Sânnerare
Sângerareîn nânză •*—'
I
TQ- TCA
> 1,8 x martor ?
DA NU

DA NU TQ - TCA TQ - TCA
> 1,8 x martor ? > 1,5 x martor ?

I Plasmă
Plas mă Plasmă
Masă trombocitară Masă trombocitară
Masă trombocitară

293
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

TABELUL VI

Algoritmul terapeutic sub antivitaminele K

INTERVENŢIE CHIRURGICALĂ SUB


ANTIVITAMINELE K

NU ANESTEZIE
LOCO-REGIONALĂ!!

Heparină în perfuzie
sau adm. s.c.
Urgenţă ± Urgenţă ++
Vii. K1 -Plasmă 10-20 ml/kg Oprire heparină
- 0,5-1 mg în absenţa (excepţie: supraîncăr- - 4 ore preoperator pentru
hemoragiei; care hidro-salină). heparină i.v.;
- 2-5 mg i.v. în pre- -PPSB20Uldef.lX/kg -12 ore preoperator pt.
zenţa hemoragiei; heparinele s.c.

Compatibil mai
frecvent cu hemostază
chirurgicală
Corecţia INR Corecţia INR
în 6-8 ore

294
TRANSFUZIILE
A. MOGOŞEANU, D. SĂNDESC

Istoric Accidente legate de transfuziile masive


Probele de compatibilitate sangvină şi de verificare obliga- Tulburări de coagulare
torii în sistemul OAB şi Rh Transfuzia incompatibilă (accident grav)
Preparate derivate din sânge Tratamentul hemolizei transfuzionale
Date de conservare a sângelui şi derivatelor de sânge Transfuzia autologă
Accidentele şi incidentele transfuziei sangvine Bibliografie

Transfuzia este o metodă terapeutică, care con- La începutul secolului XX s-a descoperit me-
stă în introducerea de sânge în sistemul circulator canismul imunologic care stă la baza accidentelor
al bolnavului. transfuzionale, rezultat al unei reacţii antigen-anti-
corp ce determină aglutinarea şi hemoliza. Antigenii
sunt situaţi pe eritrocite, iar anticorpii numiţi aglu-
ISTORIC tinine, se află în plasmă.
Antigenii de pe eritrocite sunt numiţi aglutino-
în secolul XVI Cardanus a avut ideea transfuziei gene (hemaglutinogen), iar anticorpii sunt numiţi
bazat pe presupunerea că sângele de la tineri aglutinine (hemaglutină).
transfuzat la bătrâni i-ar întineri. Fiecare individ are un anumit sistem de agluti-
în 1615 Andreas Libavius credea că sângele de nogene, fapt care împarte oamenii în diferite grupe
la oamenii sănătoşi ar vindeca pe cei bolnavi. sangvine. Landsteiner a împărţit oamenii în patru
grupe sangvine, după cum posedă sau nu pe eritro-
După descoperirea marii circulaţii de către Harvey,
cite aglutinogene A şi B.
în 1657 Boyle execută la câine o transfuzie arterio-
Există 4 grupe sangvine: grupa 0 (I) care nu are
venoasă, apoi King veno-venoasă.
aglutinogen, grupa A(ll) care are aglutinogen A,
Lower execută transfuzii de la o oaie la alta.
grupa B(lll) care are aglutinogen B şi grupa AB(IV)
La 15 iunie 1667 Jean Denis execută prima trans- care are aglutinogenele A şi B.
fuzie la om, de la oaie la om, după care execută
numeroase transfuzii de la miel la om. S-a ales Grupele sangvine (8)
mielul în vederea schimbării caracterului violent al
Agluti- Agluti- Frec- Culoarea Obser-
omului, dar s-au produs numeroase accidente mor- Grupa Rh
nogen nină venţa etichetei vaţii
tale, pentru care s-a interzis transfuzia heterologă. O(l) + - a, p 36% albă donator
în secolul XIX s-au reluat transfuziile de la om (verde) universal
la om (omologe) care au provocat şi ele accidente. A(ll) + A P 40% albastră -
Invenţia seringii şi descoperirea reacţiilor anti- subgrupe A1, A2
gen-anticorp au pus bazele ştiinţifice ale transfuziei. 1,2
B(lll) + B a 17% roşie
Prima transfuzie reuşită de la om la om a fost
comunicată de J.B. Blundell în 1818.
AB (IV) + AB - 7% galbenă primitor
în 1900 Landsteiner a descoperit grupele universal
sangvine şi dr. Wiener în 1941 factorul Rh. Apoi,
s-au descoperit numeroasele sisteme antigenice: Repartizarea aglutininelor în serul uman se face
M, N, L, K, Lewis, HLA etc. după „regula repartiţiei reciproc inversă" Landstei-

295
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

ner, adică nu poate coexista aglutinina de acelaşi până la o anumită cantitate: 250-270 ml fac grupele
fel cu aglutinogenul. O(l) - donator universal, la care aportul de agluti-
Descoperirea sistemului Rh (1941) a precizat că nina se diluează şi nu se produc reacţii şi grupul
84% din oameni posedă aglutinogen sau factor Rh AB(IV) - primitor universal, care neposedând aglu-
pe eritrocite (Rh+), indiferent de sistemul OAB şi tinine pot primi limitat sânge din celelalte grupe.
16% nu posedă factori Rh (sunt Rh negativi).
în mod normal nu există aglutinina anti Rh, dar
se formează dacă se transfuzează sânge Rh (+) la
PROBELE DE COMPATIBILITATE SANGVINĂ Şl
cei cu Rh(-) sau dacă o mamă este Rh(-) iar fătul
DE VERIFICARE OBLIGATORII ÎN SISTEMUL
este Rh(+), ceea ce produce izoimunizarea cu reac-
OAB Şl RH
ţii antigen-anticorp manifestate prin icterul hemolitic
al nou-născutului sau eritroblastoză.
S-au pus în evidenţă şi alte sisteme antigenice 1. Beth-Vincent: caută aglutinogenele A şi B: ser
eritrocitare: Kell, Duffy, Kidd, Lewis, Lutheran, M, H hemotest + sânge de cercetat (fig. 2).
etc, care au importanţă practică redusă. 2. Sinonim: caută aglutininele a şi p: hematii
Pe baza sistemelor OAB şi Rh şi nomenclaturii cunoscute OAB + plasmă de cercetat (fig. 3).
Landsteiner-Jouskt, în vederea evitării confuziilor 3. Jeambreau la rece: proba directă: sânge do-
(fapt pentru care s-a adoptat şi coloraţia etichetelor nator + plasmă primitor.
pe flacoane) s-au sistematizat 4 grupe sangvine. 4. Jeambreau la cald: în termostat la 3°C.
Prin determinarea grupelor sanguine şi a Rh se 5. Rh-ul: ser antiRh + sânge de cercetat cu
stabileşte compatibilitatea între sângele primitorului martori Rh (+) şi Rh (-).
şi cel al donatorului, adică lipsa antagonismului 6. Beth-Vincent la flacon: verificarea flaconului
imunologic (lipsa reacţiei aglutinogen-aglutinină) care care va fi transfuzat.
să producă hemoliză cu consecinţele ei. 7. Rh la flacon: verificare (fig. 4).
Practic nu se poate administra sânge care să 8. Beth -Vincent din degetul bolnavului: imediat
conţină aglutinogenele de pe eritrocite de acelaşi înainte de instalarea transfuziei (evită confundarea
fel cu aglutininele din plasma primitorului (fig. 1). bolnavului).
9. Oelecker (probă biologică): se transfuzează
,0(0, 20 ml din sângele de transfuzat, apoi se opreşte
transfuzia şi se observă dacă bolnavul are reacţii
(temperatură, frison, urticarie, dureri în lombe,
semne de şoc anafilactic).

AB (IV) PREPARATE DERIVATE DIN SÂNGE

Fig. 1 - Schema compatibilităţii sangvine. Sângele integral are indicaţii din ce în ce mai
restrânse prin faptul că depistându-se corect de-
Corect este a se administra sânge din acelaşi fectul hematologic, acesta va fi suplinit exact cu
grup donator-primitor: izogrup, izoRh. Excepţie derivatul sangvin preparat (fig. 5).

-.•O 'O *O

0(l) A (II) B (III)


Io o ol
AB (IV)

Fig. 2 - Schema determinării grupelor sangvine cu seruri hemotest cunoscute şi sânge de cercetat (Beth-Vincent).

296
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

A (II) B (Ml)

0(1) A (II) B(lll) AB(IV)

Fig. 3 - Schema determinării grupelor sangvine cu hematii cunoscute şi ser de cercetat (Simonin).

O Masă leucocitară se obţine printr-un aparat pro-


gramat de centrifugare şi absorbţia stratului dintre
plasmă şi eritrocite.
Concentrat congelat de eritrocite (la minus 70 -
minus 150°C) păstrează intact prin oprirea meta-
bolismului eritrocitar ATP şi 2,3 DPG. Este indicat
martor + sânge Rh (+) sânge de cercetat martor + sânge Rh (-)
la cei cu aglutinine iregulare, la a-imunizaţi şi la
Fig. 4 - Schema determinării Rh-ului. multe alte imunizări.
Concentrat trombocitar se obţine prin citofereză.
SÂNGE INTEGRAL Este indicat în transfuzii masive şi stări de trombo-
^centrifugare 20"C
citopenii severe sub 20 000/ml. Trombocitele trans-
^ * fuzate au durată de viaţă scurtă şi transmit viruşii
Masă eritrocitară Plasmă Masă eritrocitară hepatitici, citomegalici şi SIDA.
congelare
-20°C Plasmă proaspătă congelată la minus 60°C se
păstrează mai multe luni; la minus 30°C păstrează
concentrat concentrat plasmă proaspăt plasmă fără crioprecipitat toţi factorii labili V-VIII. Este însă vector de patolo-
leucocitar leucocitar congelată crioprecipitat VIII şi I gie virală. Are indicaţii în controlul imediat al hemo-
ragiilor prin hipovitaminoza K, prin transfuzii ma-
sive, purpură trombocitopenică în cursul plasmafe-
albumină fracţii coagulate imunoglobulină rezei şi în deficit de factori II, V, VII, X, XI.
fără VIII şi I
Crioprecipitat conţine factori VIII, I, XIII şi fibro-
Fig. 5 - Preparate obţinute din sânge uman integral. nectină. Principalele indicaţii sunt hemofilia, boala
von Willebrand, CID. La minus 30°C se păstrează
Compoziţia unor preparate de sânge
1 an.
Crioconcentrat de factor VIII se păstrează sub
Sânge integral Masă eritrocitară formă liofilizată şi după administrare are timp de
Volum (ml) 517 300 înjumătăţire de 12 ore.
200
Plasmă fără crioprecipitat este plasma proas-
Masă eritrocitară (ml) 200
pătă congelată fără factori I, VIII, XIII şi fibro-
HT (%) 40 70
nectină, indicată ca expander plasmatic.
Albumină (g) 12,5 4 PPSB - concentrat de protrombină (factor II,
Globulină (g) 6,25 2 VII, X, IX) are indicaţii în hemofilia B, hipovi-
Proteine (g) 48,8 36 taminoza K, insuficienţa hepatică.
Na (mEq/l) 45 15 Antitrombina III - se prezintă sub formă liofili-
zată. Se indică în şoc cu CID şi accidente trombo-
K (mEq/l) 15 4
embolice, rezistenţă la heparină. T1/2 2-3 ore.
Acid citric, lactic 80 25 Imunoglobuline polivalente sau specifice: imuno-
globulinele specifice IgG anti D; de exemplu se
Masă eritrocitară se obţine prin centrifugarea sân- administrează în 48 ore de la naşterea unui copil
gelui integral, extracţia plasmei şi înlocuirea cu so- Rh(+) din mamă Rh(-) sau la toate cazurile cu a
luţie de resuspendare şi nutritivă pentru eritrocite, imunizare Rh. Imunoglobulină IgG antiHBS se uti-
care prelungeşte timpul de stocare la 35-56 zile. lizează în profilaxia hepatitei virale.

38 - Tratat de chirurgie, voi. I 297


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Albumina se prepară din plasmă sau din sân- ACCIDENTELE Şl INCIDENTELE TRANSFUZIEI
gele conţinut în placenta umană. Indicaţia sa ma- SANGVINE
joră este refacerea volemică. Se prezintă sub formă
de albumina umană 5% şi 20%. Riscul transmiterii Accidente hemolitice acute se produc prin dis-
virale este nul, deoarece prepararea sa implică trugerea eritrocitelor donatorului de către anticorpii
temperaturi de 60°C mai multe ore. primitorului: naturali sau dobândiţi. Cresc acciden-
tele hemolitice prin allo-anticorpi imuni câştigaţi prin
tmsfuzii anterioare sau prin sarcină (sistemul Rh,
DATE DE CONSERVARE A SÂNGELUI Şl Kell, Kidd). Testul Coombs direct pozitiv înseamnă
DERIVATELOR DE SÂNGE prezenţa acestor anticorpi pe membrana hematiilor.
Accidentele hemolitice tardive - apar la 3-21
- Conservarea sângelui recoltat pe soluţii spe-
zile după transfuzie printr-un răspuns secundar. Cli-
ciale se face la temperatură de 4-6°C.
nic se manifestă prin anemie hemolitică autoimună
- Timpul maxim de conservare a sângelui inte-
gral este de 21 de zile, timp în care apar o serie de cu reticulocitoză, creşterea bilirubinei indirecte şi
modificări ca: scăderea pH, creşterea K, scăderea testul Coombs direct pozitiv.
2-3 DPG. Purpura posttransfuzională - caracterizată prin
trombocitopenie severă, apărută prin dezvoltarea
Termenele de conservare a sângelui şi derivatelor uzuale
anticorpilor antiplachetari.
Termen Termen Reacţii anafilactoide - apar la primitorii care
Produs
recomandat limită n-au IgA (incidenţa 1:900 în populaţia generală)
1. Sânge integral recoltat în flacon 14-21 zile 21 zile sau care au un titru IgA foarte scăzut.
2. Masă eritrocitară resuspendată 8-10 zile 14 zile Reacţii febrile - frison - sunt datorate prezenţei
în flacon de allo-anticorpi antileucocitari şi mai rar anticorpi
6. Sânge integral recoltat în antiHLA, faţă de antigenele de suprafaţă ale limfo-
pungă
- pe sol. anticoagulantă CPD
citelor donatorului.
14-21 zile 21 zile
- pe sol. anticoagulantă CPDA-1 14-21 zile 30 zile Hepatita virală - cea mai frecventă complicaţie
4. Concentrat eritrocitar uman 14-30 zile 30-35 zile posttransfuzională, sub formă de hepatită B 10%
SAGM (care după 1990 a scăzut considerabil prin profi-
5. Concentrat trombocitar 2-4 ore de la 4 ore laxie cu imunoglobuline anti HBS0 sau nonA-nonB
preparare (hepatita C, A, E).
6. Concentrat leucocitar 2-4 ore de la 4 ore Infecţia cu virus citomegalic (CMV) - virusul
preparare citomegalic este un virus herpetic constatat la 10%
7. Hematii spălate 2-4 ore de la 4 ore din donatorii sănătoşi, 50% din adulţi prezintă anti-
preparare
corpi antiCMV. Virusul se află şi în genomul limfo-
8. Concentrat de factor VIII anti- 6 luni 6 luni citelor B. Poate determina pneumopatii interstiţiale,
hemofilic
hepatite grave, meningo-encefalite.
9. Plasmă congelată 6 luni 6 luni
Infecţia cu virus Epstein-Barr - un virus herpetic
care după 4-8 săptămâni se manifestă ca un sin-
Modificările chimice şi hematologice in sângele conservat
drom mononucleozic.
Compoziţia
Ziua Infecţia cu virus SIDA - are frecvenţă de
1 7 14 21 1/1 250 000-1 250 000. Testele de depistare fiabile
PH 7,1 7 7 6,9 în 96% din cazuri, precum şi perioada de pozitivare
pCO2 mEq/l 48 80 110 141 de 3 luni a testelor face ca riscul SIDA la transfuzii
lactat mEq/l 41 101 145 179 să nu poată fi înlăturat complet.
HCO3 mEq/l 18 15 12 11 Sifilisul - stocarea sângelui la 4°C omoară spi-
K* mEq/l 3,9 12 17 21 rocheta. Concentratul trombocitar este actualmente
Hb mg/dl 1,7 7,8 13 19 considerat susceptibil de transmiterea sifilisului, de-
1 1
oarece se păstrează la temperatura camerei.
2,3 DPG ng/ml 4,8 12
Malaria posttransfuzională - incident de luat în
Trombocite% 10 0 0 0
considerare în ţările endemice şi la donatorii care
Factori V-VIII% 70 50 40 20
au vizitat sau trăit în aceste zone.

298
Hemoragia, hemostaza şi transfuziile

Accidente legate de transfuziile masive Transfuzia incompatibilă (accident grav)

Noţiunea de transfuzie masivă înseamnă admi- Simptomatologia hemolizei prin incompatibilitate


nistrarea cu viteză de 1,5 ml/kgc/minut a cel puţin de grup se manifestă imediat după începutul trans-
1/2 din volemia volnavului. După Bauman transfu- fuziei, când apare stare de rău, frison, alterarea
zia masivă înseamnă administrarea de sânge peste stării generale, hipotensiune, urticarie, hemoragii,
3 I în câteva ore, iar după alţii administrarea în blocaj renal, icter tardiv.
decurs de 24 de ore a 1/2 din volemia bolnavului Măsuri:
(4). - întreruperea transfuziei, înlocuirea transfuziei
Excesul de citrat din soluţia stabilizatoare a cu perfuzie cu soluţii cristaloide (se schimbă trusa);
sângelui recoltat determină acidoză, apoi după - antihistaminice, corticoizi;
metabolizarea sa de către ficat (citrat-acid izocitric - Manitol, Furosemid (pentru diureză - 1 ml/
şi cisaconitic-bicarbonat) determină creşterea bicar- kgc/oră);
bonaţilor. Aportul mare de citrat - prin transfuzii - bicarbonat pentru alcalinizarea urinii (împie-
abundente mai ales în şoc - scade calciul ionizabil, dică precipitarea Hb în tubi renali);
Mg2+, cu repercusiuni cardiace (tulburări de ritm, - exsanghinotransfuzia cu o cantitate de sânge
alungirea QT). de 2 ori masa sangvină a bolnavului, realizând o
Hiperkaliemia, aportul crescut de K+ ieşit din înlocuire de 85% în prize alternative de 250 ml la
eritrocite în funcţie de vechimea sângelui - poate adult şi la 10 ml la nou-născut;
provoca tulburări cardiace mai ales în context de - plasmafereză cu prize de 500 ml (centrifugare
insuficienţă renală, şoc. şi reinjectare a masei eritrocitare);
- terapia şocului: volemice, antiacidotice, cortico-
steroizi;
Tulburări de coagulare
- hemodializă.
Trombocitopenia - responsabilă în principal de în caz de hemoliză: substituţie volemică, bicarbo-
hemoragiile difuze din plăgi, mucoase sau la di- natul de sodiu, forţarea diurezei - Furosemid, Ma-
ferite puncţii. nitol.
Diminuarea factorilor de coagulare, în special a Analizele cerute după 6 ore de la transfuzii in-
celor labili (VII, V). compatibile: bilirubina, timpul de protrombină, trombo-
Coagularea diseminată intravasculară (CID) şi citele, fibrinogenul. Restul sângelui din flaconul in-
fibrinoliza secundară. compatibil se trimite la centrul de recoltare şi con-
Creşterea afinităţii HB pentru O2 - prin scăderea servare a sângelui pentru cercetare, probe de com-
2-3 DPG şi mutarea curbei HbO2 spre stânga, cu patibilitate refăcute, serologice (Coombs-anti IgA).
diminuarea ofertei de O2 la ţesuturi. Probe la bolnav: probe de compatibilitate, sero-
Hipotermia - sângele neîncălzit realizează scă- logie, hemoculturi, urină (hemoglobinurie, methe-
derea temperaturii corpului, care sub 30-32°C pro- moglobinurie), controlul anticorpilor la 34 de ore, la
voacă tulburări de ritm severe. Hipotermia creşte 10 zile, bilirubinemia la 24 de ore, la 10 zile.
vâscozitatea sângelui, mută curba HbO2 la stânga
cedând greu O2 la ţesuturi, întârzie metabolismul Tratamentul hemolizei posttransfuzionale
citratului şi creşte potasemia.
Complicaţii pulmonare - edem pulmonar le- - oprirea transfuziei;
zional, ARDS, provocat de microagregatele trombo- - diureza să fie peste 75-100 ml/h;
citare şi leucocitare care se formează progresiv în - perfuzii cu glucoza, NaCI, Manitol 12,5-50 g în
sângele conservat. Folosirea de microfiltre permite 5-15 minute;
prevenirea manifestărilor pulmonare posttransfuzio- - dacă sunt ineficiente - Furosemid 20-40 mg
nale. i.v.
Imunodepresia posttransfuzională - efectul imuno- - alcalinizarea urinii: bicarbonat de Na;
depresiv al transfuziilor nu este bine elucidat. S-a - evaluarea Hb-plasmatice şi urinare;
constatat însă că toleranţa grefelor renale este mult - trombocitele, PTT, timp de protrombină;
ameliorată după transfuzii. Pe de altă parte transfu- - returnarea sângelui nefolosit la transfuzii;
ziile favorizează proliferarea tumorală şi infecţioasă. - sângele de la pacient la control - căutarea
Recidivele cancerelor colono-rectale sau splenice anticorpilor şi test antiaglutinogenic;
sunt mai frecvente la bolnavii care au fost transfuzaţi. - menţinerea TA.

299
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

TRANSFUZIA AUTOLOGĂ Autotransfuzia cu hemodiluţie preoperatorie -


constă în prelevarea la inducţia anestezică a 750-
Starea actuală a dezvoltării chirurgiei a făcut ca 1500 ml sânge prin compensare cu plasmă expan-
nevoile de sânge să crească enorm şi progresiv: în der şi restituirea sa după timpul operator hemo-
Franţa sunt 7 donatori la 100 de locuitori. ragie.
S-au căutat şi se cercetează alţi produşi care să
înlocuiască sângele. Dintre aceştia menţionăm:
- sângele artificial bazat pe flurocarboni care BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
captează O2 şi îl cedează ţesuturilor;
1. Bauer K.A., Rosenbery R.D. - Role of antithrombin III as a
- hemoglobina înmembranată. regulator of in vivo coagulation, Sem. Haematol., 1991,
S-a cercetat hemodiluţia - prin substituenţii de 28:10-18.
plasmă (dextrani, gelatinele şi hidroxietilamidonii) 2. Blauhut B., Necek S., Vinazzer H., Bergman H. - Substitu-
tion with an antithrombin III concentrate in shock and DIC.
până la Ht 25-30% pentru a scădea cantitatea de Thrombos. Res. 1982, 27:271-278.
sânge transfuzat. 3. Chong B.H. - Heparin-induced trombocytopenia, Blood Rev.
Actualmente se pune accent din ce în ce mai 1988; 2:108-114.
4. Collins J.A. - Massive transfusion. Clin. Haematol., 1986,
mare pe transfuziile autologe, autotransfuzia pero- 5:201-227.
peratorie şi hemodiluţia preoperatorie. 5. Coninaud C. - Introduction a l'etude de l'hemostase chez le
Transfuzia autologă constă în recoltarea de o cirrhotique. Sem. Hop. Paris, 1980, 56:1323-1329.
6. Yamaka M., Abe T. - Disseminated intravascular coagula-
unitate de sânge pe săptămână, cu 4-5 săptămâni tion, 1er ed. S. Karger Basel 1983.
înainte de operaţie, sângele fiind recoltat pe soluţii 7. Mogoşeanu A. - Problemele tulburărilor de hemostază, Jur-
speciale CPDA-1, CPDA-2, ultima prelevare fiind nalul Societăţii Române de Anestezie Terapie Intensivă,
1997, voi. 4, nr. 2, 111-124.
cu 72 de ore înainte de operaţie. în timpul interven- 8. Mogoşeanu A. - Anestezie terapie Intensivă, 1997, Editura
ţiei se restituie sângele recoltat sub formă de sânge Mirton, 228-263.
integral sau masă eritrocitară + plasmă proaspătă 9. Samii K. - Tromboembolies postchirurgicales in Anesthesie-
Reanimation Chirurgicale, Medicine-Sciences Flammarion
congelată. 1990, 757-769.
Medico-legal pacientul trebuie să aibă Ht 34% şi 10. Samii K. - Troubles de l'hemostase in Anâsthesie-Rea-
Hb 11 g/100 ml sânge şi să fie între 18-65 de ani. nimation Chirurgicale, Medicine-Sciences Flammarion 1990,
919-929.
Autotransfuzia peroperatorie constă în prele- 11. Tinker J., Rapol W.M. - Mechanisms of Haemostasis in
varea aspirativă a sângelui din plagă, prelucrarea Care of the Critically III Pacient, Springer-Verlag, 1992,
sa peroperatorie. 117-129.
12. Wekster B.B., Jaffe E.A. - Prostacyclin and the endothe-
Desigur nu se aplică în chirurgia septică şi lium, in Vascular endothelium in haemostasis and trombosis,
oncologică. 1987, Churchill Livingstone, Edimburgh, 40-56.

300
Reechilibrarea hidro-electrolitică a pacientului
chirurgical

A. MOGOŞEANU, D. SĂNDESC

Reglarea hormonală hidro-electrolitică Deshidratarea intracelulară


Aldosteronul Hiperhidratarea extracelulară
Hormonul antidiuretic (AHD) Hiperhidratarea intracelulară
Tulburările bilanţului hidric Deshidratarea intra şi extracelulară
Exces de apă Hiperhidratarea intra şi extracelulară
Deficit de apă Deshidratarea extracelulară şi hiperhidratarea intracelulară
Tulburările diferiţilor electroliţi Hiperhidratarea extracelulară cu deshidratare intracelu-
Hipernatremie (foarte rară) lară
Hiponatremie Practica reechilibrării hidroelectrolitice
Hipopotasemie Reechilibrarea hidrică
Hiperpotasemie Reechilibrarea electrolitică
Complicaţii în tulburările hidro-electrolitice Potasiul
Deshidratare Fosfaţii
Hiperhidratare Magneziul
Forme clinice ale tulburărilor hidro-electrolitice Calciul
Semne generale în tulburările hidro-electrolitice Oligoelemente
Deshidratarea extracelulară Bibliografie

Metabolismul apei şi electroliţilor constituie una Există şi al lll-lea sector numit sectorul trans-
din cele mai importante funcţii vitale ale organismu- celular, care constă în apa distribuită în tubul di-
lui, ca şi funcţia respiratorie, renală, cardio-vasculară. gestiv, LCR, sistemul biliar şi limfatic. El reprezintă
Menţinerea constantă a echilibrului hidro-electro- 15 ml/kgc şi creşte - de exemplu - în ocluzii in-
litic necesită corectarea continuă şi echilibrată, prin testinale până la 20 de litri; de asemenea creşte în
aport de apă şi electroliţi (după bilanţ, examen cli- pleurezii, ascită, pericardită.
nic şi de laborator).
Organismul uman conţine 45-80% apă, în funţie
de vârstă, de sex şi în funcţie de gradul de obezi- REGLAREA HORMONALĂ HIDRO-
tate. Procentul variază după vârstă; astfel: sugarul ELECTROLITICĂ
conţine apă între 70-80% din greutatea corporală,
aduitul bărbat 55-60%, iar femeia 45-50%. Vârstni- Aldosteronul
cul şi obezul conţin un procent mai mic de apă,
fapt important de reţinut, având în vedere predispo- Aldosteronul este un hormon mineralocorticoid,
ziţia spre un risc mai crescut de deshidratare sau descoperit sub numele de electrocortină de Simson
supraîncărcare hidrică. şi Jait în 1912, sintetizat în zona glomerulară a
Apa organismului este dispersată în două sec- cortexului suprarenalei.
toare: Aldosteronul acţionează la nivelul celulelor re-
a) sectorul intracelular (IC) = 30-40% din G; nale tubulare distale, resorbind şi reţinând Na\ co-
b) sectorul extracelular (EC) = 20% din G. rectând astfel hipovolemia (6).
Sectorul extracelular este împărţit în: Stimularea aldosteronului în stres se realizează
• sector interstiţial (IT) 15%; prin 3 tipuri de reglare (7):
• sector intravascular (IV) 5%. - Reglarea scurtă: hipovolemia şi hiponatremia
Aceste sectoare sunt interconectate funcţional, stimulează imediat secreţia şi eliberarea de aldo-
între ele existând un schimb permanent. steron.

301
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

- Reglarea medie: hipoperfuzia renală, hiponatre- fosfodiesterazei creşte cAMP, care creşte permea-
mia eliberează din aparatul juxtaglomerular renina, bilitatea celulei tubulare renale la apă);
care acţionează pe angiotensinogen care se trans- 4. corticoizii şi Ca** au efect permisiv asupra ADH;
formă în angiotensină I; angiotensina I se conver- 5. agenţii adrenergici.
teşte în angiotensina II, care determină vasocon- • Inhibare:
stricţia şi stimulează sinteza şi eliberarea de aldo- 1. distensia atrială stângă;
steron. 2. PGE.
- Reglarea lungă: prin acţiunea ACTH de stimu- Parathormonul (stimulează eliminările de fosfaţi
lare a secreţiei şi eliberării de aldosteron. şi potasiu şi reţine Ca++ şi Na+) şi hormonii tiroi-
Mecanismul de acţiune a aldosteronului: dieni (cresc diureza) întregesc mecanismul hormo-
Ipoteze: nal de control al echilibrului hidro-electrolitic.
1. reabsorbţia sodiului în schimbul potasiului -
TABELUL I
ceea ce duce la expandarea volemică osmotică;
2. secreţia tubulară a H+ alături de K+; Factorii care influenţează biosinteza ADH
3. creşterea reabsorbţiei HCO" în schimbul H+ osmolaritate
(alcaloză metabolică); creşte eliminarea renală de durere sinteză, transport ADH
K+ (hipopotasemie); stres depozitare
droguri eliberare
4. sensibilizează vasele la angiotensină şi hipovolemie
catecolamine;
5. efect inotrop pozitiv;
6. activează pompa de sodiu; TULBURĂRILE BILANŢULUI HIDRIC
7. ipoteza permeazei (creşte permeabilitatea
celulei la sodiu); Exces de apă
8. ipoteza metabolică: creşte ATP prin acţiunea
aldosteronului şi eliberarea energiei pentru trans- aport crescut de apă;
portul Na+; insuficienţa renală:
Aldosteronul se leagă de o macroproteină - re- - acută oligoanurică;
ceptor renal şi numai spironolactona îl poate disloca. - cronică oligoanurică.
Diagnosticul hiperaldosteronismului: insuficienţă cardiacă congestivă;
• Raportul Na+/K+ în urină inversat, explicat prin: insuficienţă hepatică cu ascită; anasarcă;
- Na+ se deplasează în celulă; ADH în exces:
- hipoNa* de diluţie; - cancer bronşic;
- kaliureză prin exces renal de K+. - boli ale SNC.
Tratamentul hiperaldosteronismului
- KCI; Deficit de apă
- Spironolactona.
prin aport scăzut:
- absenţa apei;
Hormonul antidiuretic (ADH) - psihoze;
- come;
Este un polipeptid cu 7 amino-acizi (AA) sinte- - tulburări de deglutiţie.
tizat de nucleii supraoptici neuro-hipofizo-talamici. pierderi crescute:
Este descoperit de Schafer (1909), care constată - generale: febră, transpiraţii;
că după TCC apare poliurie. Verney (1947) demon- - digestive: vomă, diaree;
strează antidiureză prin perfuzie în carotidă (zonă aspiraţie gastro-intestinală;
cu osmoreceptori) cu soluţii hipertone (2). drenaje,
Reglarea ADH se face prin: renale: poliurie;
insuficienţă renală acută/cronică
• Stimulare (tabelul I):
în faza poliurică;
1. creşterea osmolarităţii (8); hiperglicemii - diureză osmotică;
2. deshidratarea spaţiului extracelular (hipovole- nefropatii;
mie, hemoragie, hipo-Na+); insuficienţă corticosuprarenală;
3. stresul, durerea, drogurile - aldosteronul diabet insipid;
(efect permisiv de potenţare a ADH, prin inhibarea diuretice.

302
Reechilibrarea hidro-electrolitică a pacientului chirurgical

TULBURĂRILE DIFERIŢLOR ELECTROLIŢI Complicaţii în tulburările hidro-electrolitice

Hipernatremie (foarte rară) Deshidratare

- datorită aportului insuficient de apă sau - temperatură crescută (±);


- pierdere excesivă de apă prin: transpiraţii, tra- - puls filiform, tahicacdie, TA scăzută, şoc hipo-
heostomii, expunere îndelungată de viscere intrao- volemic;
perator, diabet insipid. - insuficienţă renală acută funcţională;
- agitaţie şi/sau confuzie.
Hiponatremie
Hiperhidratare
- lipsă de aport
- diluţională - prin hiperhidratarea globală - insuficienţă cardiacă, edem pulmonar;
- postagresiune (paradoxul sodiului) - prin inter- - insuficienţă respiratorie acută şi ARDS;
venţia sistemului ACTH-cortizon - se reţine Na în - edem cerebral, convulsii, confuzie, comă.
zona lezată; concentraţia serică este scăzută.

Hipopotasemie FORME CLINICE ALE TULBURĂRILOR


HIDRO-ELECTROLITICE
- aport insuficient;
- pierderi digestive: vome, diaree, fistule, atonie Semne generale în tulburările hidro-electrolitice
gastro-intestinală, aspiraţii, sechestrare în spaţiul III
(peritonite, pancreatite), laxative; Celulare
- pierderi renale (poliurie, saluretice); - setea, starea de conştientă, gradul de umezire
- alcaloză metabolică. al mucoaselor.
Semne clinice: adinamie, parestezii, atonie in- Spaţiul interstiţial
testinală. - persistenţa pliului cutanat, edeme;
ECG: aritmii, S-T subdenivelat, T aplatizat, Q-T - tensiunea globilor oculari.
prelungit, T-U fuzionat.
Spaţiul intravascular
- variaţiile tensiunii arteriale, starea de umplere
Hiperpotasemie a venelor;
- timpul de umplere a venelor după coborârea
- aport crescut de potasiu (perfuzii conţinând membrului cercetat;
KCI); - modificări ale PVC, pulsului, tonusului vascu-
- eliberare crescută tisulară: crush muscular, lar, pulsului capilar.
hemoliză, distrucţii tisulare; Respiratorii
- insuficienţa renală acută şi cronică; - dispnee;
- insuficienţa cortico-suprarenală; - alcaloză;
- acidoză metabolică. - Rx - „pulmon umed".
Semnele clinice de hiperpotasemie sunt mas- Renale
cate de simptomatologia bolilor cauzatoare, iar tul- - diureza/minut, poliurie, oligo-anurie.
burările ECG sunt: T înalt simetric, QRS lărgit, Psihice şi neuro-musculare
bradicardie, bloc A-V, ritm nodal, tahicardie ven- - tulburări de comportament, adinamie;
triculară, fibrilaţie ventriculară, asistolă. - astenie, agitaţie, convulsii, comă.
La o diureză mai mare de 1200 ml/24 ore, Anamneză
practic se poate exclude hiperpotasemia. - pierderi - intrări, creşteri/scăderi rapide în
Tulburările metabolismului K+ sunt dependente greutate.
de pH (formula Burnell). O modificare a p/-/-ului de
0,1 cauzează o modificare a concentraţiei K+-ului.
Deshidratarea extracelulară
De exemplu:
- la pH de 7,4 K+ este de 4 mmol/l Simptomatologie clinică:
- la pH de 7,6 K+ este de 3,2 mmol/l - pliu cutanat persistent;
- la pH de 7,2 K+ este de 4,9 mmol/l - hipotonie oculară;

303
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

- PVC scăzut; Laborator:


- oligurie; - Ht scăzut, Hb scăzută, proteine scăzute (hemo-
- mucoasele nu sunt uscate; diluţie) Na+, CI" normale.
- lipsa senzaţiei de sete. Etiologie: retenţie atât de apă cât şi de Na+.
Laborator: Cauze renale:
- hemoconcentraţie: Ht crescut, Hb crescută, pro- - glomerulonefrită acuta, nefrite perfuzate cu
teinele crescute, Na+ şi Ch normale sau scăzute, NaCI.
ureea şi creatinina sangvină crescute; Cauze cardiace:
- urină: oligurie cu Na+ şi Cl + urinar normale sau - insuficienţă cardiacă congestivă.
scăzute. Cauze hepatice:
Etiologie: - ciroze ascitogene, hiperhidratare, neoplasme
- deficit de aport de apă şi Na+, psihoze, come; hepatice.
- pierderi digestive: vome, diaree, fistule digesti- Cauze endocrine:
ve, aspiraţii gastro-duodenale, boli gastro-intestinale; - hiperaldosteronism, hipercorticism, hipotiroidie.
- pierderi renale: insuficienţă renală cronică, diu- Tratament:
reză osmotică, diuretice, insuficienţă suprarenală, - restricţie de Na+, Ch, eliminare prin saluretice;
nefropatie cu pierderi de NaCI, diabet zaharat, dia- - substracţie de lichide - hemofiltraţie, sânge-
bet insipid; rare, puncţii evacuatorii ale epanşamentelor;
- pierderi cutanate: transpiraţii, arsuri, dermatoze - macromoleculare (albumină, plasma-expanderi
etc. fără Na+);
Tratament: - restricţie hidrică dacă este hiperhidratare intra-
- aport de apă şi NaCI - niciodată apă fără celulară asociată;
NaCI sau numai soluţii de glucoza.
- tratament etiologic.

Deshidratarea intracelulară Hiperhidratarea intracelulară


Simptomatologie clinică:
Simptomatologie clinică:
- sete, uscăciunea mucoaselor, a limbii, a şanţu-
- repulsie pentru apă: greţuri, vome, dorinţă de
lui gingivo-jugal, scădere în greutate, febră, dispnee,
lipsa persistenţei pliului cutanat; sare, creştere în greutate;
- neurologic: torpoare, agitaţie, comă. - cefalee, astenie, convulsii, comă.
Laborator: Laborator:
- hipernatremie, hipercloremie, hiperosmolaritate - hiponatremie, hipocloremie, hipoosmolaritate
plasmatică, Ht şi proteine normale. plasmatică (intoxicaţie cu apă).
Etiologie: pierderi de apă mai mari decât pier- Etiologie: supraîncărcarea cu apă sau/şi deficit
deri de Na. de NaCI.
Cauze renale: • iatrogene: perfuzii hipotone abundente (fără
- diabet insipid, diabet nefrogenic, diureză osmo- NaCI) aport de apă la cirotici, renali, cei cu insu-
tică (diabet zaharat, administrarea de manitol). ficienţă cardiacă;
Cauze extrarenale: • sindrom Schwarz-Bartter 1957 - hipersecreţie
- cutanate: arsuri, hipertermie; de ADH (retenţie renală de apă);
- respiratorii: polipnee; • tulburări ale membranei celulare (Sick Cell
- digestive: diaree, vome, lactuloză, Manitol per os. Syndrom).
Tratament: Tratament:
- apă pură per os, soluţii hipotone (glucoza 2,5%; - aport de NaCI (15-50g/zi);
5%). Nu se administrează soluţii de NaCI. - restricţie hidrică: aport de macromolecule.

Hiperhidratarea extracelulară Deshidratarea intra şi extracelulară


Simptomatologie clinică: Simptomatologie clinică:
- creşterea în greutate, edeme cutaneo-mu- - sete, pliu cutanat persistent, uscăciunea mu-
coase, edem pulmonar acut, tensiune arterială coaselor, tulburări psihice, hipotensiune, scădere în
crescută, edem cerebral, epanşamente seroase. greutate, febră.

304
Reechilibrarea hidro-electrolitică a pacientului chirurgical

Laborator: Etiologie:
- hemoconcentraţie, hipernatremie, hiperosmola- - retenţie de apă şi Na+, predominant de Na+,
ritate plasmatică. aport de NaCI la edematoşi.
Etiologie: Tratament:
- acido-cetoză diabetică, comă hiperosmolară, - aport de apă fără NaCI.
diaree, hipernatremie, poliurie osmotică sau medi-
camentoasă.
Tratament: aport de apă sau soluţii hipotone PRACTICA REECHILIBRĂRII
(glucoza 2,5-5%) şi soluţii macro-moleculare. HIDRO-ELECTROLITICE

Reechilibrarea hidrică
Hiperhidratarea intra şi extraceiulară
Aportul hidric se realizează utilizând diverse
Simptomatologie clinică: criterii şi formule în funcţie de situaţie şi caz. Cal-
- edeme, repulsie faţă de apă, greţuri, vomă, culul necesarului hidric se bazează pe necesarul
tulburări neurologice normal pe 24 de ore + pierderile patologice (bilanţ
Laborator: zilnic), pe calculul hematocritului, al sodiului pias-
- hemodiluţie, hiponatremie, hipoosmolaritate. matic, iar în condiţii de cercetare, mai puţin în
Etiologie: cauze iatrogene: aport de NaCI la practica curentă, în determinarea spaţiilor hidrice
edematoşi, aport excesiv de apă cu radioizotopi care oferă date mult mai precise.
- hipersecreţie de ADH; Practic la un bolnav nou internat sau în ziua
- insuficienţă renală; intervenţiei chirurgicale cantitatea de lichide va
- insuficienţă cardiacă; însuma nevoile bazale + pierderile sau plusurile
- ciroză ascitogenă. care reies din anamneză şi examenul clinic.
Tratament:
a. nevoile bazale: 30-40 ml/kgc/24 ore;
- restricţie hidrică, restricţie de NaCI; - la n.n. 100-120 ml/kgc/24 ore;
- macromolecule (albumină) şi diuretice;
- la vârstnici se scade cantitatea cu 1/4.
- hemodializă şi hemofiltrare. b. calculul pierderilor:
- vărsături, aspiraţii, diureză, drenaje, scaun;
Deshidratarea extraceiulară şi hiperhidratare - febră 500 ml pentru fiecare grad Celsius peste
intracelulară 37°C;
- transpiraţii 250 ml pentru o pijama schimbată;
Simptomatologie clinică: - cântărirea pansamentelor îmbibate, aspiraţii;
- tulburări neurologice, pliu cutanat persistent, - spaţiul III - greu de apreciat (doar prin cântă-
hipotonie oculară, oligurie, PVC scăzut, hipoten- rire).
siune arterială, repulsie faţă de apă. La un calcul care sumează cantităţi care depă-
Laborator: şesc toleranţa organismului (pericol de edem pulmo-
- hemoconcentraţie, hiponatremie, hipoosmo- nar acut) acestea se eşalonează pe 2-3 zile.
laritate. Bergman a emis o schemă pentru cazurile pentru
Etiologie: care nu se poate face un calcul:
- pierderi hidro-sodate cu supracompensare cu necesarul hidric de repaus plus:
apă, erori terapeutice şi dietetice. - 300 ml dacă limba, axilele, tegumentele pu-
Tratament: aport de NaCI, apoi de apă. biene sunt uscate;
- 500 ml dacă globii oculari sunt hipotoni, în-
Hiperhidratarea extraceiulară cu deshidratare fundaţi;
intracelulară - 700 ml dacă turgorul este scăzut, pliul cutanat
persistent;
Simptomatologie clinică: . - 1.v200 ml dacă bolnavul este în şoc.
- edeme, epanşamente seroase, sete, uscăciu- Când tranzitul intestinal este tolerant (de ex:
nea mucoaselor, febră, tulburări neurologice după reluarea tranzitului intestinal postoperator) se
Laborator: va trece la hidratarea per os. „Apa este făcută
- hemodiluţie, hipernatremie, hiperosmolaritate. pentru a fi băută şi nu administrată intravenos". în

39 - Tratat de chirurgie, voi. I 305


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

caz că există retenţie de apă (IRA) aportul se va latină, HAES) şi 3 000 ml soluţii cristaloide. Intra-
limita la înlocuirea doar a pierderilor insensibile operator se vor compensa pierderile măsurate prin
(750 ml/24 ore). Forţarea diurezei cu aport mare de cântărirea compreselor sau prin estimarea aspira-
lichide este o greşeală deoarece duce la hiper- tului sangvin, la care se adaugă lichidele pierdute
hidratare cu pericol de edem pulmonar acut. Re- prin evaporare şi transpiraţii. în medie ritmul perfu-
tenţia de apă postoperator face necesară reco- ziilor peroperatorii este de 500-700 ml/oră. Când
mandarea scăderii aportului lichidian în ziua in- concentraţiile plasmatice ale glucozei (de exemplu)
tervenţiei cu 1/4. sau a altor produse extracelulare, sunt crescute,
Un criteriu de orientare mai obiectiv este hema- poate fi folosită în calculul deficitului hidric, formula
tocritul (Ht). (7):
Exemplu:
Un pacient de 70 kg cu peritonită are hemato- Deficit hidric = - 4 0 ~ N ^corectat x g p a tQta|ă x g r e u t a t e a

crit de 55%.
Volum sangvin 75 ml/kgc la bărbaţi, 65 ml/kg la unde:
femei. . . ., glicemia (mmol/l) - 5
Na corectat = Na + - -^-
Volum sangvin = volum eritrocitar + volum plas-
matic. Dacă Na = 145 mmol/l, glicemia = 35 mmol/l,
Volum plasmatic = volum sangvin - hematocrit. greutatea pacientului 60 kg atunci:
Volumul sangvin la Ht normal de 44% la greu- 35
tate de 70 kg este de 4900 ml. Na corectat = 145 + 3 ~ 5 = 155

La 4900 ml şi 44%, masa eritrocitară este 44/ Deficitul hidric = 140


| ~ 0 1 5 5 x 60 x o,6 =~~ x 36 = -3,81
100 x 4900 = 2156 ml.
în peritonite nu se pierde masă eritrocitară, Dacă Na = 131, glicemia = 3,8 mmol, greutatea
deci: masa eritrocitară neafectată rămâne aceeaşi pacientului 70 kg
într-un volum sangvin afectat de peritonită şi care atunci:
are un Ht de 55% adică un volum sangvin hemo-
Na corectat = 131 + 3 ' 8 3 ~ 5 = 130,5
concentrat datorită pirderii prin difuziune în cavita-
tea peritoneală inflamată a unei părţi din plasmă. Deficitul hidric = 1 4 Q 7 ~ 1 3 0 ' 6 * 70 * 0,6 = 2,8 I
Pentru a calcula cantitatea totală de lichide pier-
dute din peritonită se află mai întâi volumul Se va diminua aportul hidric cu 2,8 I/24 ore.
sangvin actual.
Dacă masa eritrocitară de 55 ml se află în
Reechilibrarea electrolitică
100 ml volum, masa eritrocitară de 2 156 ml se
află în „x" încât volumul sanguin total va fi: Necesarul de Na+ şi Ch se calculează bazat pe
ionograma sangvină şi urinară, precum şi pe cea
55 100 din lichidele pierdute (aspiraţie, etc) (tabelul II).
2156 x (volum sangvin total) Formule de calcul ale deficitului de Na+:
(mEq Na+ normal - Na+ actual) * G * 0,6
2156 x 100
Volum sangvin actual = — = 3920 pentru a creşte Na cu 10 mEq (în hiposodemie)
55 G x 6 = mEq Na+
Scăzând volumul sangvin găsit (patologic) din
cel normal: necesarul zilnic normal = 1 - 4 mmol/kg/24 ore
4900 - 3920 = 980 care reprezintă pierderea de aproximativ 100 mEq/24h sau 6-7 g NaCI
volum pe seama masei plasmatice a spaţiului 1 g = 16 mEq Na şi 16 mEq CI
intravascular, fapt ce corespunde la de 3 ori can- 1 mEq = mg x valenţa / greutatea atomică
titatea de lichide pierdută de spaţiul interstiţial prin Natremia corectată
difuziune. Când concentraţia plasmatică a glucozei, lipide-
Deci: 980 + (3 x 980) = 3 920. lor, protidelor este crescută, apare „falsa natremie".
Pierderi totale = 4 000 ml. Pentru corectarea sa, se foloseşte formula:
Din acestea se va administra 1 000 ml sub formă licemia (mmol/l) - i
de soluţii coloidale (albumină umană, Dextran, ge- Na corectat = Na actual +

306
Reechilibrarea hidro-electrolitică a pacientului chirurgical

TABELUL II Practic, pentru corectarea rapidă a hipopotase-


Concentraţia electroliţilor în diferitele secreţii şi excreţii (4) miei se administrează 15 mEq KCI 7,4 % i.v. în
5 minute. Trebuie administraţi 200-400 mEq K+ pen-
K*
Sursa Na*
(mmol/l)
cr tru creşterea K+ cu 1 mEq/l, când este sub 3 mEq/l;
(mm ol/l) (mm ol/l)
Suc gastric 60 20 85 nu se administrează mai mult de 20-40 mEq/oră
Bilă 145 5 100 deoarece determină risc de stop cardiac.
Intestin subţire 100 5 100 Pentru corectarea hiperpotasemiei se adminis-
Pancreas 140 5 80 trează 500 ml glucoza 10% + 20-30 UI insulina în
Cecostomă 80 20 50 30 minute (perfuzie). Rezinele schimbătoare de ioni
Scaun 35 70 70 şi hemodializa constituie tratamentul de elecţie.
Diaree 80-100 20 50-100
Transpiraţii 60 10 45 TABELUL III
Salivă 35 20 35 Necesarul de lichide şi electroliţi la copii

Dacă Na este 131 mmol/l, glicemia 11 mmol/l Sugari 1-4 luni Sugari şl copii peste 4 luni
şi G 70 kg, deficitul de Na se va calcula după for- Apa 120 ml/kgc/zi 1800-2000 ml/mp/sc
mula: Na* 2-4 mEq/kgc/zi 3-4 mEq/kgc/zi
Deficit de Na = (140 - Na corectat) * apa totală K* 3 mEq/kgc/zi 3 mEq/kgc/zi
adică: cr 2-4 mEq/kgc/zi 3-4 mEq/kgc/zi
proteine 40 g/mp suprafaţă corporală
{140 - [131 + (11 - 5)/3]} x 70 x 0,6 (60%) = 7 x 42 = 294

se vor administra 294 mEq de Na.


Dacă Na este 145, glicemia 35 mmol şi G 60 kg Fosfaţii
atunci: Necesar: 25-40 mmol/24h, nu mai mult de
{140 - [145 + (35 - 5)/3]} x 60 x 0,6 (60%) = - 15 x 36 = - 540 0,02 mmol/kg/h. Se administrează sub formă de fos-
adică nu se administrează Na+ şi se va face să fat de K sau de Na în fiole de 20 mmol. în nutriţia
se piardă 540 mEq. Parenteral se administrează so- parenterală scad fosfaţii, ceea ce determină poline-
luţie molară de NaCI 5,8% în care 1 ml = 1 mEq. vrită.
Exemplu: la un bolnav de 70 kg se adminis-
trează 3 mEq/Kg, deci 70 * 3 = 210 mEq; cei Magneziu!
210 mEq se administrează din 210 ml NaCI 5,8%.
Studii mai recente au arătat că o corecţie bru- Necesarul zilnic este de 0,1-0,4 mmol/kg/24 h;
tală a hiponatremiei poate determina un sindrom 10-20 mEq/24 h (1 fiolă MgSO, are 4,1 mEq).
neurologic sever, cu suferinţă bulbo-pontină (dato-
rită variaţiilor bruşte de osmolaritate), cu transfer Calciul
de apă din spaţiul intra în cel extracelular şi demie-
linizare secundară (1). 0,1-0,4 mmol/kg/24 h
1 ml calciu gluconic 10% = 0,48 mEq
Potasiul
Oligoelemente
Necesarul zilnic de K+ normal este de 0,7-3 mmol/
kg/zi sau 2-4 g/24 h în (aproximativ 1,5 mmol/kg/24 h); Fe (aproxi-
1 g KCI = 12 mEq K+ şi 12 mEq Ch mativ 0,5 mmol/24 h); Cu (0,1 mmol/24 h); Se
Parenteral se administrează soluţie molară de (0,006 mmol/24 h); Mb (0,003 mmol/24 h); Cr
KCI 7,4%, în care 1 ml = 1 mEq. (0,015 mmol/24 h); F (0,7 mmol/24 h); I (0,0015 mmol/
Nu se administrează K+, dacă bolnavul are oli- 24 h).
gurie (diureza sub 500 ml/24 h). Controlul adminis- La nou-născu* operat sau cu pierderi paioiogioe
trării K+ se face prin electrocardiogramă şi iono- se administrează în prima zi:
gramă sangvină şi urinară. în ziua operaţiei K+ intra- glucoza 10% + 30 mEq NaVI
celular trece în spaţiul extracelular, unde concen- - la greutate mai mică de 1000 g = 120-180 ml/kg
traţia sa creşte, mai ales dacă s-a administrat - la greutate 1000-2000 g = 100-140 ml/kg
sânge mai vechi (3). - la greutate mai mare de 2000 g = 80-140 ml/kg

307
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA

BIBLIOGRAFIE 5. Hali J.B. - Fluids and Electrolytes, in Principles of Criticai


Care, Mc.Graw Util. Inc., 1993, 89-104.
1. Barbara P.J., Laureno R. - Encephalopathy and myelino- 6. Kleinknecht D. - Rein, Equilibre hydroelectrolytique et acido-
lysis after rapid correction of hyponatrerfiia, Brain, 1987, basique, in Samii K, Anesthesie-Răanimation Chirurgicale,
11:855-867
2. Chiorean M. - Medicină intensivă, voi. 3, Editura Prisma, Medecine-Flammarion, Paris, 1990, 38-51.
Tg. Mureş, 1999. 7. Miller R.D. - Anesthâsie, Medecine - Sciences Flammarion,
3. Giebisch G., Malnic G., Beriiner R.W. - Renal transport Paris, 1994, 663-683, 1383-1403.
and control of potassium excretion, in B.M. Brenner, F.C. 8. Mogoşeanu A. - Anestezie - Terapie intensivă, Editura
Rector Jr., The kidney, 3"" ed., Saunders, Philadelphia, Mirton, Timişoara, 1997, 135-157.
1988, 177-205.
4. Grimand D., Ichai C. - Troubles hydro-ălectrolytiques, in 9. Narius R.G., Jones E.D., Storn M.C. - Diagnostic strate-
Samii K, Anesthâsie-Răanimation Chirurgicale, Medecine- gies in disorders of fluid, electrolyte and acid base homeo-
Flammarion, Paris, 868-888. stasis, Am. J. Med., 1982, 72:496-520.

308
Nutriţia bolnavului chirurgical

A. MOGOŞANU, D. SÂNDESC

Evaluarea statusului nutritiv e) Calea rectală


Noţiuni de bază în nutriţia parenterală şi enterală f) Calea intraosoasă
Aportul caloric, azotat şi vitaminic Căile de administrare în nutriţia enterală
Reechilibrare hidro-electrolitică Complicaţiile nutriţiei parenterale şi enterale
Caile de administrare în nutriţia artificială Complicaţiile nutriţiei parenterale
a) Calea parenterală Complicaţiile nutriţiei enterale
b) Calea orală Indicele de prognostic nutriţional
c) Calea stomelor chirurgicale Indicele de risc nutritiv
d) Calea subcutanată Bibliografie selectivă

Nutriţia bolnavului în perioada perioperatorie se 1. denutriţie de de stres chirurgical;


realizează prin aport calorico-azotat exogen, din cel 2. denutriţie posttraumatică;
puţin două din cele trei principii alimentare (glucide, 3. denutriţie de sepsă (caşexie septică).
lipide, proteine), la care se adaugă apa, electroliţii, Criteriile de clasare sunt eliminarea de N, con-
vitaminele şi oligoelementele. sumul de O2, nivelul glicemiei, nivelul lactatului
Nutriţia artificială, aplicată atunci când toleranţa plasmatic şi raportul glucagon/insulină (tabelul I).
digestivă este inadecvată, este considerată o pro-
cedură terapeutică ca oricare alta (1), ce ţine cont
de totalitatea proceselor metabolice, de la aport, pre-
EVALUAREA STATUSULU! NUTRITIV
lucrare biochimică a principiilor alimentare, absorb-
ţia şi utilizarea lor celulară.
în evoluţia bolnavului chirurgical, organismul 1. Raportul dintre greutatea actuală şi greutatea
parcurge pe plan metabolic 4 faze: catabolică, de ideală:
inversiune, anabolică şi de recuperare. Odată cu - denutriţie severă când acest raport este mai
apariţia complicaţiilor, faza catabolică se prelun- mic de 0,7;
geşte ducând bolnavul la diferite niveluri de denu- - denutriţie medie: raport 0,7-0,8;
triţie, ce impun o terapie complexă, în care nutriţia - denutriţie minimă: raport 0,8-0,9.
artificială are un loc preponderent. Se consideră că o pierdere de 4,5 kg în pe-
Amploarea răspunsului metabolic în stres (agre- rioada preoperatorie ar creşte semnificativ morbi-
siune) este concretizată de Cerra în cele 4 nivele ditatea postoperatorie.
(4): 2. Pliul cutanat la nivelul tricepsului: normal este
0. denutriţie de repaus; de 1,25 cm la bărbatul adult şi 1,56 cm la femeie.
TABELUL I

Stratificarea intensităţii stresului pe criterii metabolice

Nivel Azot urinar Consum O2 Glicemie Lactat plasmatic Raport


Prototip clinic mmol/l
stres g/zi ml/m2 mg% glucagon/insulină
0 Inaniţie <5 90 ± 10 100 ± 20 100 ± 50 2 ± 0,5
1 Chirurgie electivă 5-10 130 ± 10 150 ± 25 1 200 ± 200 2,5 ± 0,8
2 Traumă 10-15 150 ± 20 150 ± 25 1 200 ± 200 3 ± 0,7
3 Sepsis > 15 180 ± 20 250 ± 50 2 500 ± 500 8 ± 1,5

309
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

3. Circumferinţa braţului: normal 29,4 cm la - excreţia de 3-metihistidină


bărbat şi 28,5 cm la femeie. Măsoară proteoliza musculară. Este crescută
4. Aria musculară a braţului - circumferinţa (cm) postoperator şi în sepsis (9).
- 3,14 x pliul cutanat (cm).
5. Dinamometria. Scăderea forţei musculare sub
85% din forţa musculară normală este asociată cu NOŢIUNI DE BAZĂ ÎN NUTRIŢIA
creşterea frecvenţei complicaţiilor postoperatorii. PARENTERALĂ Şl ENTERALĂ
6. Teste biologice:
- albumina - scăderea sa sub 3,5 g/dl creşte 1 kcal = cantitatea de energie necesară pentru
riscul mortalităţii şi morbidităţii; a creşte temperatura unui kilogram de H2O de la
- transferina - scăderea sa sub 170 mg/dl (N: 14,5°C la 15,5°C.
200-400 mg/dl) indică creşterea riscului operator;
1 kcal = 4,1868 kJ;
- dozarea anumitor hormoni: tiroxina, retinol.
1 g proteine (P) = 4,2 kcal (~ 4);
7. Teste imunologice:
1 g glucide (G) = 4,1 kcal (- 4);
- numărul de limfocite (sub 1 200/mmc indică
1 g lipide (L) = 9,3 kcal (~ 9);
mortalitate crescută);
1 g alcool = 7,1 kcal (~ 7)
- PPD (intradermoreacţia la tuberculină) - lipsa
45% din conţinutul energetic (principiile alimen-
reacţiei semnifică anergie;
tare) se converteşte pentru travaliu, iar 55% pentru
- numărul de limfocite T, Ig A şi C3.
căldură (7).
8. Teste de deperdiţie proteică
Travaliul: a) intern: respiraţie, pompe celulare,
- bilanţ azotat
procese de sinteză;
Caicului azotului pierdut (N) pe 24 de ore:
b) extern: mişcare musculară.
N = U x 0,56 Deoarece travaliul intern este convertit în căl-
dură, se poate estima necesarul energetic măsu-
unde: U = uree urinară/24 ore rând căldura de repaus (calorimetrie indirectă),
Dacă metabolismul este intens şi ureea creşte rezultată din exodarea P, G şi L (consum de O2 şi
de la o zi la alta, azotul total pierdut se calculează producere de CO2).
după formula: Coeficientul respirator (RQ) = VCO2/VO2 (unde
Ntotal pierdut = (U * 9,56) + Ud x G * 0,28 VCO2 = producţia de CO2; iar VO2 = consumul de
oxigen) are următoarele valori: P = 0,8; G = 1; L =
unde: Ud = cantitatea de uree exprimată în g/l, 0,71; alcool = 0,67. Oxidarea a 1 g P necesită 0,94 I
care rezultă din diferenţa ureei de la oxigen şi produce 0,75 I CO2; oxidarea a 1 g G ne-
o zi la alta; cesită 0,8 I O2 şi produce 0,81 I CO2; oxidarea 1 g
G = greutatea corporală. L necesită 1,86 I O2 şi produce 1,39 I CO2 (10).
Altă formulă de calcul: Rata metabolică (MR) se calculează măsurând
consumul de oxigen (VO2) şi producţia de CO2
N g/24 h = (U * 0,06/2,14) * 1,20 + 2
(VCO2), în timp (t) de 12-14 ore în condiţii de post,
în caz de insuficienţă renală: repaus, relaxare la temperatura camerei. Echiva-
lentul energiei pentru respiraţie este 4,38/1 de O2,
N g/24 h = Ud * (60% kg) * 0,06/2,14 de aici formula de calcul pentru MR.
Altă formulă: MR (kcal/t) = 4,83 x VO 2 (cea mai simplă
ecuaţie cu eroase de 8%)
Uree urinară mg /100 ml * Volum urinar I / 24 h MR (kcal/t) = 3,9 x VO2 + 1,1 VCO2 (dacă se ia
9
20% din ureea urinară / 24 h + 2 g / 24 h în considerare şi producţia de CO2) (6)
Oxidarea proteinelor este asociată cu excreţia
'1 g N = 6,25 g proteine uscate (protide) - 30 g de N în urină (UN). Producţia de 1 g N urinar ne-
carne (proteine umede) cesită un consum de 5,94 I O2 şi eliberează 4,76 I
100 g protide = 35 g uree = 16 g azot; CO2 şi provine din 6,25 g proteine uscate sau din
- indexul de creatinină: raportul dintre creatinu- 25 g proteine umede.
rie/24 h şi înălţime. Rata metabolismului bazai (BMR). Este energia
1 kg de masă musculară corespunde la 23 mg consumată în 24 ore în condiţii de post, repaus
de creatinină urinară/zi; complet, relaxare mentală, la temperatura camerei.

310
NUTRIŢIA BOLNAVULUI CHIRURGICAL

Consumul de energie de repaus (REE = resting Mai nou se calculează necesarul energetic în
energy expenditure). în condiţii de spital (mai puţin kcal din glucide 50% şi lipide 50%.
standardizate) consumul de energie este cu apro-
ximativ 10% mai mare decât BMR. REE = BMR x
1,1. APORTUL CALORIC, -AZOTAT Şl VITAMINIC
Consumul actual de energie în repaus (AEE =
actual energy expenditure) A E E = B M R x A F x | F Aportul caloric şi azotat este strâns legat de
x TF. aportul hidric atât pe plan metabolic cât şi ca ve-
Estimarea BMR: hiculare.
- ecuaţia Harris-Benedict Necesarul de calorii pe 24 ore la adulţi este de
BMR (bărbat) = 66 + (13,7 x BW) + ( 5 " H ) - 30-40 kcal/kgc/24 h (Elwyn)
(6,8 x A) - 50% din calorii se realizează din glucide
BMR (femeie) = 65,5 + (9,6 x BW) + (1,8 x H) - (glucoza, fructoză, sorbitol, xilită);
(4,7 x A) - 30% din calorii se asigură din protide (soluţii
unde: BW = greutatea corporală (kg); de aminoacizi cum este Salviaminul LXG, care
H = înălţimea (cm); asigură un aport de 9,18 g N şi 770 kcal/l);
A = vârsta (ani); - 20% din calorii se asigură din lipide (Intralipid,
- nomograma Fleisch (în funcţie de suprafaţa Lipofundin 10% sau 20% care conţin 100-200 g
corporală). ulei de soia emulsionat - fapt pentru care pot fi ad-
BMR = 926,4 x suprafaţa corporală (din nomo- ministrate i.v.).
gramă). Necesarul de azot:
AF, IF, TF sunt factorii de activitate, respectiv -N - 0,15-0,3 g/kgc/24 h (minim necesar = 5,2
injurie şi febră, care cresc consumul de energie g/zi);
(tabelul'li). - necesarul de protide este 1-2 g/kgc/24 h.
Pierderile de proteine şi balanţa azotului: Nbai = Calculul nevoilor energetice se face utilizând 2
Nin - Nou, formule:
Nbal (g/24 h) = Nin - {UNN = 4 + [(BUNE - 1. necesarul de calorii/24 h = MB x 1,25 * fac-
BUNs)/100 x BW x F]} tor de stres
Nin = aportul de N g/24 h; N out = N pierdut; UNN MB se calculează după formula Harris-Benedict:
= nitrogenul ureic urinar, g/24 h; BUN = uree • pentru bărbaţi = 66 + (13,7 x BW) + (5 x H) -
sangvină, g/dl ^S = la start, E = la sfârşitul celor 24 (6,8 x A)
ore); BW = greutatea corporală (kg); F = factorul • pentru femei = 65,5 + (9,6 x BW) + (1,8 x H)
apă corporală (F = 0,6 la bărbat şi F = 0,55 la fe- - (4,7 x A)
meie). BW = greutatea corporală (kg); H = înălţimea
Această ecuaţie ia în considerare că majoritatea (cm); A = vârsta (ani)
nitrogenului se pierde prin uree urinară (80-90%), Factorul de stres:
2 g N se pierd prin materii fecale şi piele şi alte 2 g - pentru starea de reapus stabilă:
reprezintă pierderi urinare de N în afara ureei (de 1,05-1,1 = stare post-operatorie;
aici cifra 4 din ecuaţii). 1,1-1,45 = denutriţie, neoplasm;
Raportul energetic/grame N : calorii neproteice/ 1,25 = peritonită;
g azot = 100 - 200 kcal/1 g N. 1,3-1,35 = politraumatism sever, sepsă.
TABELUL II

Factorii de activitate, injurie şi febră

AF IF TF
1,1 = la pat 1 = pacient fără complicaţii 1,5 = politraumatism 1,1 = 38°C
î 1,2 = la pat, mobil 1,1, = postoperator M, 6_ = politraumatism + sepsă H,2 = 39°C
1,3 = mobil 1,2 = fractură 11,7 = arsură 30-50% 1,3 = 40°C
1,3 = sepsă 1,4 = 41°C
11,4 = peritonită |2 = arsură 70-90%

311
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

în loc de factor de stres unii autori adaugă în - supraîncărcare lichidiană;


procentaj după starea catabolică a pacientului: - reacţii generale (frison, contaminare microbi-
- stare stabilă de repaus: MB * 1,2; ană, particule de impurităţi).
- postoperator: MB * 1,2 + 10%; Viteza de infuzie mare poate provoca supraîn-
- denutriţie: MB x 1,2 + 30%; cărcarea cu edem pulmonar acut, frison, diureză
- sepsă, peritonită: MB x 1,2 + 50%; osmotică, accident vascular cerebral. Seringa auto-
- arsuri întinse: MB * 1,2 + 100%. mată sau IVAC-urile, aparate care propulsează per-
2. necesarul de calorii în funcţie de azotul fuziile şi contorizează picăturile, rezolvă tehnic
pierdut / 24 ore (N) precizia şi ritmul perfuziilor.
Calorii/24 h = N pierdut/24 h * 100 (maxim 120) (3)
b) Calea orală

REECHILIBRAREA HIDROELECTROLITICĂ - este preferată atunci când tractul digestiv este


tolerant.
(vezi cap. Reechilibrarea hidroelectrolitică) Post-stres există stază gastrică, dar o sondă
naso-jejunală permite rehidratarea picătură cu pi-
cătură;
CĂILE DE ADMINISTRARE ÎN NUTRIŢIA - se evită administrarea per os, în primele 4 ore
ARTIFICIALĂ de la intervenţiile extradigestive (mai nou, chiar şi
la operaţiile pe tract digestiv se administrează
a) Calea parenterală precoce soluţii poliionice pe sondă naso-jejunală).

- intravenoasă - perfuzii periferice prin ace sau c) Calea stomelor chirurgicale


flexule (pentru soluţii cu osmolaritate mai mică de
900 mOsm/l); - gastrostomă;
- perfuzii prin catetere centrale în sistemul cav - jejunostomă.
superior (pentru soluţii cu osmolaritate mai mare de Cantitatea calculată de lichide se administrează
900 mOsm/l); continuu, picătură cu picătură sau în prânzuri.
Abordul venei subclaviculare (prin abord sub- şi
supraclavicular) se execută aseptic: mănuşi, câm- d) Calea subcutanată
puri, instrumente sterile. După dezinfectarea zonei
claviculare, de preferat pe partea dreaptă, pentru - rar folosită; la copii mici fără vene este
abordul subclavicular se puncţionează - după ane- eficientă;
stezie locală (buton dermic) - la nivelul unirii 1/3 - se administrează numai soluţii izotone.
medii cu 1/3 internă a claviculei, la 1 cm sub margi-
nea sa inferioară, direcţionând acul sau flexula mon- e) Calea rectală
tat la o seringă în sus, posterior (15°) şi medial.
După reperarea venei subclaviculare se intro- - prin clisme mici de 200-250 ml, la fiecare 4
duce cateterul prin ac sau flexulă sau pe ghid me- ore sau picătură cu picătură cu 30 picături/minut
talic (Seldinger). (Murphy-Katzenstein).
Abordul venei jugulare externe sau interne: se
puncţionează la vârful unghiului format de cele două f) Calea intraosoasă
fascicule ale muşchiului stemo-cleido-mastoidian
(la nivelul cricoidului, la 5 cm deasupra claviculei) - rar utilizată, se foloseşte la nou-născut, când
direcţionând acul sau flexula posterior şi în jos, ţi- nu există altă posibilitate.
nând mamelonul de aceeaşi parte.
Alt reper: intersecţia între linia paralelă cu cla-
vicula la nivelul cricoidului şi cea perpendiculară din CĂILE DE ADMINISTRARE ÎN NUTRIŢIA
vârful mastoidei. ENTERALĂ
Inconveniente:
- dificultate de cateterizare; în cazul nutriţiei enterale, cea mai folosită cale
- complicaţii (tromboflebite, pneumotorax, lezare de administrare a soluţiilor nutritive este calea
de plex brahial, hematom); naso-gastrică.

312
Nutriţia bolnavului chirurgical

De preferat este administrarea de soluţii alimen- 5. Diete modulare - care se prepară extempo-
tare predigerate pe cale naso-duodenală sau naso- raneu, modular în funcţie de starea zilnică, evo-
enterală având în vedere diferenţa de peristaltică lutivă a bolnavului.
între stomac (încetinită sau blocată) şi intestin
(prezentă) precoce post-stres.
Alte posibilităţi: COMPLICAŢIILE NUTRIŢIEI PARENTERALE Şl
- gastrostoma chirurgicală sau percutană sub ENTERALE
endoscopie cu sondă Foley evită dezavantajele
sondei naso-gastrice; Complicaţiile nutriţiei parenterale
- jejunostoma (tehnica Witzel sau prin tuneli-
- complicaţii tehnice - de cateter: malpoziţie,
zarea mucoasei unei anse jejunale fixate la perete
pneumotorax, leziune de plex brahial, hemotorax;
în timpul intervenţiei).
- complicaţii septice;
Dietele entrale se împart în 5 forme (1); - complicaţii tromboflebitice şi trombotice;
lapte praf 100 g (498 kcal) lapte 1000 ml (600 kcal) - complicaţii metabolice:
zahăr 100 g (410 kcal) zahăr 50 g (200 kcal) hiperglicemie;
carne de pui/vită 100 g ulei de soia 25 ml (225 kcal)
acidoză respiratorie (prin producţie constantă
(118-128 kcal) de CO2 la aport excesiv de glucide);
gălbenuş de ou 2 buc. (100 kcal) gălbenuş de ou 1 buc. (50 kcal) acidoză hipercloremică;
zeamă de orez 100 g (45 kcal)
hiperamoniemie;
azotemie prerenală prin aport crescut de
aminoacizi;
1000 ml - 1475 kcal 1000 ml - 1075 kcal
hiperlipidemie;
La aceste componente se adaugă Triferment alterarea funcţiei hepatice prin exces de gli-
(4 tb), Polimineralizant (2 tb) şi polivitamine (2 tb) cogen şi lipide depozitate în ficat;
după care se face o predigerare prin menţinerea atrofia mucoasei intestinale prin lipsă de sti-
preparatului la termostat (37°C) timp de 3-4 ore. mul alimentar;
colecistită necalculoasă prin absenţa colecito-
Dacă tubul digestiv a fost în repaus timp de
kininei.
câteva zile, înainte de dieta integrală se adminis-
trează Gesol (ce conţine 40 g glucoza, 3,5 g NaCI,
2,5 g KCL, 1,5 g bicarbonat de Na, în 1000 ml apă Complicaţiile nutriţiei enterale
distilată).
Diareeea, distensia abdominală, crampele, balo-
2. Diete formulate - sunt diete compuse pentru narea, greţurile, vărsăturile, barborigmele, flatulenţa
diferite vârste şi diferite tipuri de agresiune (Hu- sunt manifestări care apar după o alimentaţie ne-
mana O pentru sugari, Humana H pentru adulţi, adecvată, pe un teren digestiv alterat (atrofia de mu-
Meritene - preparat pe bază de lapte cu lactoză; coasă intestinală cu malabsorbţie, enteritele, hipo-
Ensure, Osmolite - preparate fără lactoză). funcţie pancreatică, intoleranţa la lactoză).
3. Diete elementare - sunt utilizate ca nutriţie Refluxul gastro-esofagian cu aspiraţie pulmo-
totală cu vâscozitate scăzută, uşor de administrat nară necesită poziţionarea ridicată a corpului, ritm
pe sondă. Exemplu de preparate fabricate: Trava- încetinit al infuziei şi administrarea de Metoclo-
sorb, Vivonex. pramid pentru a ajuta motilitatea gastrică.
4. Diete speciale - indicate în stările patologice Irigaţiile şi eroziunile mucoasei faringiene, eso-
severe cu insuficienţă de organe: cardiale şi gastrice se pot preveni utilizând sonde
- pentru insuficienţă hepatică: Hepatic-Aid, Trava- de silicon sau de poliuretan.
sorb-Hepatic, Travenil-Hepatic care au un conţinut
redus în aminoacizi aromatici şi crescut în amino-
acizi ramificaţi; INDICELE DE PROGNOSTIC NUTRIŢIONAL
- pentru insuficienţă renală: Travasorb-Renal, (PROGNOSTIC NUTRIŢIONAL INDEX, PNI)
Amino-Aid;
- pentru insuficienţă respiratorie: Pulmocare; Indicele de prognostic nutriţional (PNI) se referă
- pentru perioada postoperatorie şi stresul post- la chirurgia digestivă şi stabileşte riscul complica-
traumatic: Traum-Aid, Vivonex. ţiilor. El se calculează după formula (2):

40 - Tratat de chirurgie, voi. I 313


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

PNI = 158% - 16,6(alb) - 0,78(TSF) - 0,2(TFN) - 5,8(DH) O pierdere de greutate mascată de edeme, dar
unde Alb = albumina serică (g%) asociată unei hipoalbuminemii < 3 g%, încadrează
TSF = pliul cutanat la nivelul tricepsului (mm); bolnavul în aceeaşi categorie de denutritie ca într-o
TFN = transferina (mg%); pierdere de greutate severă, dar fără hipoalbumi-
DH = reactivitatea cutanată clasificată astfel: nemie. Acest indice permite identificarea bolnavilor
0 = areactivă; care necesită nutriţie artificială.
1 = induraţie sub 5 mm;
2 = induraţie peste 5 mm;
PNI < 40 = risc mic; BIBLIOGRAFIE
PNI între 40-49 = risc mediu;
PNI > 50 = risc ridicat. 1. Chiorean M. - Medicină Intensivă, voi. 3, Editura Prisma,
1999, Tg. Mureş.
Aceşti indici sunt specifici chirurgiei, mai ales di- 2. Dudrick S.J. - Parenteral Nutrition in Dudrick S.J., Blanc
gestive. Cu ajutorul lor se stabileşte decizia intro- A.E., Eisemann B. et al. Manual of Preoperative and Post-
ducerii nutriţiei artificiale, a riscului apariţiei com- operative Care, W.B. Saunders, Philadelphia 1983.
plicaţiilor, a pertinenţei anastomozelor precum şi a 3. Hali J.B. - Principles of Criticai Care, Mc.Graw-Hill, Inc.,
1993, 79-87.
toleranţei şi prognozei eficienţei sale. 4. Litarczek G. - Căile alternative de alimentaţie, în Proca E.,
Tratat de Patologie Chirurgicală, voi. II, Editura Medicală
1998, 1087-1127.
5. Marinescu Ş., Cafriţă A. - Stări patologice cu evoluţie cri-
INDICE DE RISC NUTRITIV tică, Editura Rai, Bucureşti, 1996, 343-373.
(NUTRITIVE RISK INDEX, NRI) 6. Miller R.D. - Anesthesie, Medicine-Sciences Flammarion,
Paris, 1994, 2499-2536.
7. Mogoşeanu A. - Anestezie. Terapie Intensivă, Editura Mirton,
Indicele de risc nutritiv (NRI), propus de Buzby, Timişoara, 1997, 135-169.
ia în calcul nivelul albuminei plasmatice şi variaţia 8. Rennie M.J., Bennegard K., Eden E. et al. - Urinary excre-
greutăţii corporale. tion and effiux from the leg of 3-methylhistidine before and
after major surgical operation, Metabolism 33:250, 1984.
NRI = 1,519 * albuminemia + 0,417 (greutatea 9. Samii K. - Anesthesie-Reanimation chirurgicale, Medecine-
actuală/greutatea ideală) x 100 Science Flammarion, Paris, 1990, 688-710.
10. Sojanga G., Stiegel J.H. Coleman B. et al. - The physio-
Din acest punct de vedere, bolnavii se împart în logic meaning of respiratory index in varioous types of criti-
3 clase: cai illnes, Cin. Shock 17:179, 1985.
11. Wemerman J., von der Decken A., Vinnars E. - Protein
NRI > 97,5% = la limita denutriţiei; synthesis in skeletal muscle in relation to nitrogen balance
NRI între 83,5-97,5 = denutritie moderată; after abdominal surgery: the effect to total parenteral nutri-
NRI < 83,5% = denutritie severă. tion, J. Parenter Enter Nutr. 10:578, 1986.

314
Resuscitarea cardio-respiratorie

N. MIRCEA

Oprirea cardio-circulatorie B. „Breathing" - Respiraţia artificială


Etiologia opririi cardio-circulatorii Respiraţia gură-la-gură
1. Stări terminale ale unor boli ireversibile Respiraţia gurâ-la-nas
2. Accidente acute (2) C. „ Circulation" - Asigurarea circulaţiei
Fiziopatologia opririi cardio-circulatorii D. „Drug" - Tratamentul medicamentos
a) Oprirea cardiacă primară prin accident cardiac E. „Electric" - Monitorizare electrocardiografică
b) Oprirea cardiacă secundară F. Fibrilation" - Defibrilare sau stimulare electrică
Diagnosticul pozitiv al opririi circulatorii G. „Gage" - Evaluarea stării generale a pacientului
Evoluţia spontană H. „Humanising resuscitation with neuron saving measures"
a) Intervalul alezional Măsuri de protecţie şi refacere neuronală
b) Intervalul lezional I. „Intensive care" - Metoda de terapie intensivă
Resuscitarea cardio-respiratorie Prognosticul
A. „Air-way" - Asigurarea libertăţii căilor aeriene Bibliografie

OPRIREA CARDIO-CIRCULATORIE 2. Accidente acute (2)

Oprirea cardio-circulatorie (OCC) este terme- • traumatice:


nul care înlocuieşte noţiunea de moarte clinică întru- - lezare de miocard, hemopericard, alterarea
funcţiei respiratorii (traumatism toracic, trau-
cât dacă în acesta perioadă se intervine prin resus-
matism craniocerebral), pierderi de sânge.
citare cardiorespiratorie, permite recuperarea funcţio-
• terapeutice:
nală a organelor.
- chirurgicale - manevre operatorii şocogene
Moartea clinică este acea stare în care funcţia
influenţate de durata şi extensia actului
cardiopulmonară a încetat ceea ce duce la apariţia
operator;
leziunilor ireversibile cerebrale (într-o perioadă de 3-
- exploratorii - puncţii, cateterizări
5 minute).
• evoluţia unor boli controlabile pe un teren cu
Noţiunea de OCC se referă la perioda de timp
rezerve funcţionale suficiente:
cuprinsă între momentul încetării funcţiei circulatorii
- cauze (3):
şi apariţia leziunilor cerebrale care fac imposibilă
• vegetative - lipotimii ortostatice
recuperarea funcţională cerebrală (1).
- iritarea zonelor reflexogene (mu-
coasa respiratorie, pleură, perito-
Etiologia opririi cardio-circulatorii neu)
Sunt cunoscute două grupe majore de cauze. • humorale - hipoxia
- hipercapnia
1. Stări terminale ale unor boli ireversibile • hipoglicemia severă
• reacţii anafilactice
- neoplasme • ischemia acută şi cronică —> aritmii
- faze terminale din - insuficienţa cardiacă • hipovolemia acută —> scăderea debitului car-
- insuficienţa pulmonară diac -> scăderea presiunii arteriale diastolice -»
- insuficienţa renală scăderea fluxului coronarian şi cerebral
- insuficienţa hepatică • anemia severă < 4g —> aritmii şi scăderea
- stări septice necontrolabile perfuziei cordului

315
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

• stări de şoc - supradozaj cu droguri anestezice;


• accidente de electrocuţie —> fibrilaţie ventricu- - fibrilaţie atrială cu ritm lent;
lară * tahicardii severe:
• chirurgie cardiacă - tahicardiile supraventriculare nu prăbuşesc hemo-
• medicamente: digitale, [3-stimulante adrenergice dinamica până la oprire cardio-circulatorie;
• substanţe toxice - flutter ventricular;
• reacţii anafilactice prin mediatori specifici: his- - fibrilaţia ventriculară:
tamina, bradikinina - poate să apară în diverse stări funcţionale ale
• diselectrolitemii severe (Na < 120 mEq/l, K < cordului (hipoxie, hipercapnie, alcaloză, acidoză, to-
1,5 mEq/l) xemie);
- poate să apară în evoluţia unor boli de durată
Fiziopatologia opririi cardio-circulatorii care au alterat metabolismul miocardic.
* oprirea cordului în sistolă (stone heart) în
Elementul fiziopatologic fundamental al opririi
cazul:
cardio-circulatorii îl constituie încetarea activităţii de
pompă a cordului (2). Lipsa debitului adecvat duce - administrării de calciu;
la scăderea presiunii de perfuzie miocardică şi ce- - manevrelor chirurgicale directe pe cord.
rebrală. De valoarea presiunii arteriale depinde per- * scăderea performanţelor miocardice:
fuzia cerebrală şi coronariană. - cauze metabolice:
Presiunea de perfuzie cerebrală = presiunea arte- • ischemie prin tulburări hidro-electrolitice;
rială - presiunea intracraniană. • agresiune toxico-septică directă.
Perfuzia cerebrală depinde de presiunea arterială - cauze hemodinamice:
sistolică deoarece valoarea maximă a fluxului este • insuficienţa valvulară acută;
în sistolă. • embolia gazoasă;
Presiunea de perfuzie a miocardului = presiunea • trombembolia pulmonară;
arterială - presiunea miocardică: • HTA.
- în sistolă, presiunea arterială —> flux corona- * supradistensia miocardică.
rian scăzut;
- în diastolă, presiunea miocardică < presiunea b) Oprirea cardiacă secundară
arterială -> flux coronarian maximal.
Perfuzia coronariană depinde de presiunea arte- Se datorează scăderii umplerii diastolice prin scă-
rială diastolică. derea acută a întoarcerii venoase („cord în gol"):
Scăderea debitului cardiac duce la scăderea pre- * hipovolemia acută;
siunii arteriale şi consecutiv, la prăbuşirea funcţiei * ganglioplegice (alte vasodilatatoare);
circulatorii şi la suferinţe cerebrale severe. * rahianestezii înalte.
Limita critică a debitului cardiac este de 40-50% Dacă rezumăm principalele elemente etiologice
din valoarea ideală, iar presiunea arterială sistolică care antrenează oprirea cardio-circulatorie acestea
este de 30-40 mmHg. Sub aceste valori se insta- sunt: anoxia acută, hipovolemia, anemia, alergia, supra-
lează starea de agonie care precede moartea clini- dozajul cu anestezice, medicaţia fibrilantă (adrena-
că şi în care decompensarea circulatorie se insta- lina), abord chirurgical direct pe zonele reflexogene,
lează progresiv (exemplu: marile hemoragii, insufi- electrocutarea. Elementele care favorizează cauze-
cienţa pulmonară, acidoza diabetică, deshidratările le declanşatoare sunt: hipoxia cronică, dezechilibre
masive). Starea de agonie lipseşte când accidentul hidroelectrolitice şi acidobazice, cardiopatia ische-
cardiac este fenomenul primar, oprirea cardio-circu- mică, intoxicaţia cronică medicamentoasă, hipopro-
latorie apărând imediat în acesta situaţie. teinemia, denutriţia, intoxicaţiile cronice şi bolnavii
Din punctul de vedere al mecanismului prin care cu rezerve biologice limitate.
se realizează orpirea cardiacă, se disting 2 forme
fundamentale de OCC:
Diagnosticul pozitiv al opririi cardio-circulatorii
a) Oprirea cardiacă primară prin accident cardiac
* absenţa pulsului la cele 4 mari artere (ambele
• bradicardii severe: carotide şi ambele femurale);
- crize Adams-Stockes prin bloc atrio-ventricu- * absenţa zgomotelor cardiace;
lar; * pierderea stării de conştientă;

316
Resuscitarea cardio-respiratorie

* paloarea generală şi cianoza patului unghial; maxim (recuperare cu restitutio ad integrum). în


* midriaza maximă - are potenţial de recuperare cadrul lui se disting următorii timpi:
întrucât în această fază absenţa perfuziei cerebrale • timpul de resuscitare al întregului organism (3-
este de 60-120 secunde. 5 minute) care depinde de timpul de resuscitabi-
litate cerebrală, egal cu 3-5 minute;
• timpul de resuscitare cerebrală (3-5 minute)
Evoluţia spontană
care depinde de vârstă, disfuncţii preexistente, alţi
Evoluţia spontană a opririi cardio-circulatorii tinde factori etiologici.
spre leziuni ireversibile la nivel cerebral, apoi mio-
cardic şi în alte organe (1).
Odată cu trecerea timpului şansele de resusci- RESUSCITAREA CARDIO-RESPIRATORIE
tare scad progresiv. Pentru fiecare organ există un
timp specific de resuscitare şi au fost definite 2 Ori de câte ori oprirea cardio-circulatorie survine
perioade de timpi: pe un teren cu rezerve funcţionale suficiente şi în
a) intervalul alezional; absenţa semnelor de moarte cerebrală se impun
b) intervalul lezional. măsuri de resuscitare cardio-respiratorie (RCR).
Asupra metodelor de RCR folosite în prezent
trebuie precizat faptul că bazele tehnicilor com-
binate ale RCR moderne s-au pus cu ocazia unei
a) Intervalul alezional reuniuni întâmplătoare a clinicienilor şi a cercetă-
Este timpul scurs de la debutul accidentului de torilor în Baltimore, în anii 1950-1960.
oprire cardio-circulatorie până la apariţia primelor Dacă rezumăm istoricul dezvoltării metodelor mo-
derne de RCR putem aminti:
simptome. Din punct de vedere metabolic, acest
* sfârşitul anului 1950: Elam, Safer şi Gordon
interval defineşte durata metabolismului aerob spe-
au stabilit că ventilaţia gură-la-gură este singura
cific pentru fiecare ţesut.
măsură eficientă de ventilaţie artificială (5, 6);
Cuprinde două perioade:
* 1956-1957: s-a dezvoltat fibrilaţia externă trans-
• perioada de latenţă externă - este durata de
toracică (7, 8);
timp în care presiunea parţială a oxigenului tisular
* Kouvenhoven, Jude şi Knickerbocker au arătat
(pO2) atinge nivelul critic pentru ţesutul respectiv:
importanţa masajului cardiac extern în stopul car-
- sistemul nervos: 10 secunde;
diac (9);
- miocard: 20-30 secunde;
* 1963: Redding şi Pearson au adăugat compo-
- ea depinde de cantitatea totală de oxigen din nenta majoră a RCR şi anume, au demonstrat
sângele care a irigat ţesutul respectiv şi de nece- faptul că administrarea de epinefrină sau de alte
sităţile de consum ale acestuia. droguri vasopresoare creşte succesul RCR (10).
• perioada de latenţă internă - este durata de Totuşi, practica de bază a RCR rămâne în mare
timp între momentul atingerii nivelului critic al pre- parte similară cu primele descrieri. Se ştie că nu
siunii parţiale din ţesutul respectiv şi apariţia pri- contează cât de logic pare o intervenţie din punct
melor semne de deficit funcţional (pentru SN este de vedere fiziologic, ci vital este faptul că interven-
de 5-20 secunde). ţia trebuie supusă riguros testării rezultatului înainte
de a fi adoptată clinic. Aceste considerente i-au de-
b) Intervalul lezional terminat pe cercetători să se concentreze asupra
aspectelor resuscitării care dau eficienţă.
Este timpul scurs cuprins între apariţia primelor Există un acord general că factorii cei mai im-
semne de disfuncţie organică până la încetarea plicaţi în rezultate slabe ale RCR sunt:
funcţiei organului sau ţesutului respectiv. * timpul prelungit de stop cardiac ce precede
Suma celor două intervale de timp (lezional şi CPR;
alezional) reprezintă timpul de paralizie (noţiune echi- * fibrilaţia ventriculară prelungită;
valentă din punct de vedere clinic cu timpul de * perfuzie inadecvată coronariană şi cerebrală în
supravieţuire) (2). timpul masajului cardiac.
Aceasta este perioada de timp în care resus- Singurele manevre acceptate universal ca fiind
citarea cardio-respiratorie se poate face cu răspuns folositoare în timpul RCR (4) sunt aplicarea rapidă a:

317
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

- ventilaţiei eficiente;
- masajului cardiac extern;
- defibrilării precoce;
- administrarea de epinefrină.
Aceste manevre se execută simultan, deci nu
se poate vorbi de o secvenţialitate între măsurile
ce asigură basic life support, codificate din punct
de vedere didactic cu literele A-C, şi măsurile ce
asigură advanced life support, codificate din punct
de vedere didactic cu literele D-l.
Măsurile elementare de resuscitare cardio-respi-
ratorie denumite şi basic life support, cuprind urmă-
toarele manevre codificate astfel:

A. „Airway" - Asigurarea libertăţii căilor


aeriene
Fig. 2 - Metode de control
Manevrele cuprind următorii timpi: şi curăţare a cavităţii bucale
- aşezarea capului în hiperextensie (fig. 1A); şi faringelui.
- protruzia mandibulei (fig. 1B);
- deschiderea gurii: manual sau cu deschizăto-
rul de gură (fig. 2A);
- controlul rapid al orofaringelui (fig. 2B, 2C):
- prin control digital;
- sub vizualizare pe laringoscop;
- fără vizualizare, cu pensa şi compresa;
- prin aspiraţie;
- îndepărtarea corpilor străini şi a secreţiilor;
- aşezarea în poziţia de siguranţă (decubit late-
ral drept, mâna de deasupra sub obrazul decliv,
membrul pelvin decliv în flexie, iar cel de deasupra Fig. 3 - Poziţia de siguranţă.
în extensie) când există riscul aspiraţiei gastrice
sau a altor secreţii (fig. 3);
- introducerea unui dispozitiv de menţinere a
căii respiratorii:
- pipa orofaringiană (Gueddel) (fig. 4)
- metoda cea mai sigură pentru asigurarea liber-
tăţii căilor respiratorii şi care permite conectarea la

Fig. 4 - Calea aeriană prin pipă orofaringiană.

dispozitivul de ventilaţie artificială este intubaţia


traheală:
- orotraheala (fig. 5);
- nazotraheala (fig. 6).

B. „Breathing" - Respiraţia artificială

Fig. 1 - Asigurarea libertăţii căilor aeriene. A - hiperextensia Intervine imediat după dezobstrucţia căilor res-
capului. B - ridicarea mandibulei. piratorii şi se efectuează cu ajutorul unor dispozi-

318
Resuscitarea cardio-respiratorie

Fig. 5 - Intubaţie orotraheală.

Fig. 8 - Asigurarea etanşeităţii căii de insuflaţie.

- realizarea etanşeităţii căii de insuflaţie se face


prin comprimarea narinelor între police şi indexul drept;
- expirul este pasiv.

Fig. 6 - Intubaţie nasotraheală.


Respiraţia gură-la-nas (fig. 9)

Tehnica manevrei: mandibula este menţinută cu


tive speciale: burdufuri, baloane respiratorii sau cu
ajutorul palmei, gura resuscitatorului aplicată pe na-
ajutorul plămânilor resuscitatorului (când oprirea
sul bolnavului, iar obrazul acoperă gura bolnavului.
cardio-circulatorie survine în afara mediului spita-
licesc); ritmul ventilator fiind de 12-14 respiraţii/mi-
nut, iar volumul insuflat trebuie să fie egal cu vo-
lumul curent al resuscitatorului. J
Metodele folosite:

Respiraţia gură-la-gură (fig. 7, 8)

Manevrele cuprind următorii timpi:


- se ridică mandibula cu mâna stângă;
- se menţine gura deschisă cu ajutorul policelui;
- gura reanimatorului se aplică etanş pe gura
victimei (direct sau prin intermediul unei comprese);

Fig. 7 - Respiraţie gură la gură. Fig. 9 - Respiraţie gură la nas.

319
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

Aceste manevre de respiraţie artificială nu au şi stomac va fi determinată de impedanţa relativă


nici un fel de efect circulator eficient dacă nu sunt la flux a fiecăruia, şi anume, va depinde de presiu-
sincronizate cu manevrele de compresie toracică nea de deschidere a esofagului şi de complianţa
(masajul cardiac extern). plămân-torace (11).
Dacă resuscitatorul este singur exercită 2 insu- în timpul stopului cardiac presiunea de deschi-
flaţii ample, apoi 15 compresii toracice (fig. 10). dere esofagiană nu este mâi mare faţă de cea gă-
sită la indivizii anesteziaţi (adică 20 cmH2O), iar
complianţa plămân-torace este redusă. Deci, pentru
a evita insuflaţia gastrică în timpul manevrelor de
ventilaţie, presiunile inspiratorii în căile respiratorii
trebuie menţinute scăzute când calea aeriană ră-
mâne permeabilă, iar compresiunile toracice vor
duce la un schimb gazos substanţial. Studiile pe su-
biecţi anesteziaţi (12, 13) au arătat că în lipsa stării
de conştientă creată prin anestezie, calea aeriană
nu rămâne deschisă, ducând la concluzia că venti-
laţia artificială şi controlul căii aeriene trebuie înso-
ţite de compresiuni toracice.
Necesitatea ventilaţiei în timpul basic life support
a fost studiată şi demonstrată pe modele experi-
mentale. Studiile experimentale pe porci au arătat
că un stop cardiac provocat prin fibrilaţie (14) şi
Fig. 10 - Combinarea ventilaţiei artificiale cu circulaţia artificială netratat în primele 5 minute de la producere, apoi
de către un singur reanimator. urmată de compresiuni toracice timp de 10 minute,
fără controlul căii aeriene sau fără ventilaţie, a dus
Dacă sunt 2 resuscitatori, cel care execută res- la supravieţuirea animalelor la 24 de ore de la
piraţia insuflă o singură dată un volum de aproxima- producere şi fără modificări din punct de vedere
tiv 1 000 ml la fiecare 5 compresii toracice (fig. 11). neurologic. Un studiu similar, dar pe un stop car-
Necesitatea acestei sincronizări între ventilaţie diac provocat prin asfixie (14), a arătat că ventilaţia
şi compresiune toracică are o baza fiziologică. asistată în timpul RCR este critică pentru supra-
Studiile recente au demonstrat că în absenţa vieţuire. Aceste studii au concluzionat faptul că
intubării endotraheale, în urma ventilaţiei gură-la- atunci când stopul cardiac este de cauză cardiacă
nas sau pe mască, distribuţia gazului spre plămân (mai frecventă faţă de cauza respiratorie) şi intu-
baţia se realizează într-un timp scurt, compresiile
toracice singure, neasociate cu alte manevre, pot
fi la fel de eficiente ca şi compresiile toracice aso-
ciate cu ventilaţia gură-la gură.

C. „Circulation" - Asigurarea circulaţiei


Obiectivul îl constituie restabilirea hemodinamicii
care se poate realiza prin două metode:
1) Refacerea activă şi eficientă a activităţii
miocardice.
2) Pomparea artificială a sângelui prin manevre
de masaj cardiac.
1) Refacerea activă şi eficientă a activităţii mio-
cardice se poate obţine numai în primele secunde
până la 1 minut după oprirea inimii. Manevrele de
stimulare mecanică (loviturile de pumn aplicate
Fig. 11 - Combinarea ventilaţiei artificiale cu circulaţia artificială presternal - fig. 12) pot fi eficiente numai în fibri-
de către doi reanimatori. laţia ventriculară şi se bazează pe faptul că exci-

320
Resuscitarea cardio-respiratorie

Fig. 12 - Restabilirea activităţii cordului prin lovitură cu pumnul


prestemal. Fig. 13 - Masaj cardiac extern.

taţiile mecanice produc stimuli care se propagă şi mul pompei cardiace să acţioneze sub aceleaşi
pot fi urmate de contracţii eficiente. în condiţiile de circumstanţe.
hipoxie miocardică manevra este ineficientă. în timpul RCR apar anumite modificări fiziopa-
2) Pomparea artificială a sângelui prin manevre tologice care justifică asocierea metodelor ce asi-
de masaj cardiac extern sau intern. gură advanced life support. Debitul cardiac este se-
Masajul cardiac extern are un efect de pompă ver scăzut, variind între 10-33% din valoarea pre-
care pune sângele în mişcare realizând o presiune mergătoare stopului cardiac. De asemenea fluxul
arterială suficientă pentru a asigura irigarea corona- sangvin total tinde să scadă în timpul compresiei
riană şi cerebrală, ceea ce duce consecutiv la sti- toracice, deşi modificările de tehnică şi folosirea
mularea mecanică a cordului care poate să-şi reia asociată a epinefrinei poate ajuta la susţinerea de-
spontan activitatea. bitului cardiac. Aproape tot sângele din debitul car-
Manevrele constau în compresiune presternală în diac este directionat spre organele supradiafragma-
1/3 mijlocie a sternului, cu podul palmei şi cu toată tice. Astfel, fluxul sangvin cerebral este de 50-90%
greutatea corpului, frecvenţa fiind de 60-70 mişcări/ din valoarea normală, iar fluxul miocardic de 20-
minut (fig. 13). 50% din valoarea normală, în timp ce fluxul la
Mecanismele fiziologice ale circulaţiei în timpul extremităţile inferioare şi fluxul visceral abdominal
compresiunii toracice au la bază două teorii (9, 15) este redus la mai puţin de 5% din valoarea nor-
şi anume: mală. Cu timpul, toate fluxurile tind să scadă, dar
* Teoria pompei cardiace - în care cordul este distribuţia relativă a fluxului nu se schimbă. Fluxul
comprimat între stern şi coloana vertebrală, rezul- sangvin cerebral şi miocardic poate fi îmbunătăţit
tând ejecţia sângelui din inimă în aortă, valvele prin administrarea de epinefrină, dar fluxul la orga-
atrio-ventriculare prevenind refluxul sangvin. nele subdiafragmatice rămâne neschimbat sau chiar
* Teoria pompei toracice - în care compresiu- redus. Recent, s-a demonstrat experimental (16) că
nea toracică creşte presiunea intratoracică, forţând succesul resuscitării este asociat cu obţinerea unui
propagarea sângelui din torace, iar valvele venoase flux sangvin miocardic de 15-30 ml/min/100 g, şi
şi dinamica compresiunii venoase previn refluxul acest flux este dependent de realizarea unui debit
sangvin, cordul acţionând ca un conduct pasiv. cardiac adecvat şi a unei presiuni de perfuzie co-
ronariană adecvate, prin compresiuni toracice.
Se pare că fluctuaţiile în presiunea intratoracică
joacă un rol important pentru fluxul sangvin în tim- în timpul RCR, perfuzia coronariană se reali-
pul RCR. De asemenea, este probabil ca mecanis- zează în timpul fazei de relaxare (diastolă) a com-

41 - Tratat de chirurgie, voi. 1 321


TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

presiunii toracice. Fluxul sangvin miocardic critic


este atins când presiunea „diastolică" aortică depă-
şeşte 40 mmHg sau presiunea de perfuzie corona-
riană depăşeşte 20-25mmHg (17). Aceste studii au
fost confirmate la pacienţi, demonstrându-se că toţi
pacienţii care au revenit la circulaţia spontană, au
avut presiuni de perfuzie coronariană mai mari de
15 mmHg şi pentru obţinerea acestor presiuni, se
optimizează tehnica compresiei toracice cu admi-
nistrarea de epinefrină.
Pentru îmbunătăţirea hemodinamicii şi realizarea
unei RCR cu succes, s-au descris câteva alterna-
tive la tehnicile standard de resuscitare cardiores-
piratorie (18). Sunt descrise 3 tehnici alternative
deoarece s-a constat că tehnicile care cresc pre-
siunea intratoracică (ventilaţie/compresiune simulta-
nă, compresie abdominală), determină şi creşterea
Fig. 14 - Masaj cardiac intern (cu mâna stângă).
presiunii atriale drepte şi a presiunii intracraniene
mai mult faţă de presiunea aortică. Consecutiv, nu
se obţine nici o îmbunătăţire a fluxului cerebral sau D. „Drug" - Tratamentul medicamentos
miocardic.
* Vesta pneumatică pentru RCR se bazează în Rolul esenţial în reluarea activităţii pompei car-
intregime pe mecanismul de pompă toracică. diace îl are epinefrină.
Prin această tehnică s-a constatat o mai bună Eficacitatea ei se bazează în întregime pe
presiune de perfuzie coronariană şi aortică, dar proprietăţile sale a-adrenergice (21). Vasoconstricţia
supravieţuirea nu s-a modificat. periferică duce la o creştere a presiunii diastolice
* RCR cu compresiune abdominală interpusă fo- aortice, consecutiv rezultând o creştere a presiunii
loseşte compresia abdominală în timpul fazei de re- de perfuzie coronariană şi a fluxului miocardic.
laxare a compresiei toracice. S-a constatat o creş- Studiile experimentale au arătat că toate drogurile
tere a supravieţuirii. a-adrenergice puternice (epinefrină, phenylephrina,
* RCR cu compresie-decompresie activă folo- methoxamina, dopamina) au un succes egal în
seşte un dispozitiv de sucţiune special (Cardio- susţinerea resuscitării indiferent de potenţialul lor b-
Pump) care permite atât compresiunea cât şi de- adrenergic. Agoniştii b-adrenergici fără activitate a-
compresiunea (aspiraţia toracică) activă (20). adrenergică (isoproterenol, dobutamină) nu au decât
Această metodă are avantajul că prin decompre- un efect placebo (4).
siune se creează vid toracic care creşte întoar-
La cordul în fibrilaţie, epinefrină creşte consu-
cerea venoasă ceea ce duce la o creştere a de-
mul de O2 şi scade raportul dintre fluxul sangvin
bitului de ejecţie aortic în timpul compresiunii to-
endocardial/epicardial, efect ce nu se întâlneşte la
racice.
administrarea de methoxamina. De asemenea, pro-
Masajul cardiac intern se efectuează atunci când
ducerea de lactat miocardic este nemodificată după
masajul cardiac extern este ineficient sau când de-
fibrilarea este ineficace. administrarea de epinefrină, în timpul RCR, suge-
rând că un flux coronarian crescut nu îmbună-
Tehnica (fig. 14) constă în:
- toracotomie în spaţiul IV-V intercostal stâng; tăţeşte raportul dintre furnizarea de O2/ cererea O2.
- aplicarea mâinii drepte (podul palmei) sub ven- Studiile lui Berg şi colaboratorii (22) au arătat
triculul stâng; că epinefrină în doză mare duce la creşterea de-
- policele plasat anterior; ceselor precoce după resuscitare datorită tahiarit-
- se comprimă de la bază spre vârf cu un ritm miilor şi HTA, efect parţial suprimat de tratamentul
de 80-100/minut. cu methoprolol. Dar, în ciuda acestor consideraţii
Măsurile de basic life support sunt completate teoretice, supravieţuirea şi rezultatele neurologice
de o serie de manevre terapeutice care au rolul de nu au arătat diferenţe atunci când epinefrină este
a susţine advanced cardiac support. Acestea la comparată cu un agonist pur a-adrenergic (metho-
rândul lor sunt codificate cu litere de la D-l. xamina sau phenylephrina), în timpul RCR (23).

322
Resuscitarea cardio-respiratorie

Epinefrină adăugată în timpul compresiunii to- redusă în timpul RCR, presiunea parţială venoasă
racice ajută la asigurarea unei perfuzii coronariene a CO2 este crescută şi la aceasta contribuie 2
necesară furnizării unui flux sangvin miocardic su- factori (26):
ficient pentru restaurarea circulaţiei spontane. Se a) tamponarea acidă duce la o reducere a
ştie că cea mai bună tehnică de compresie tora- bicarbonatului seric, astfel încât acelaşi conţinut de
cică şi/sau mai multă epinefrină este necesară dacă CO2 din sânge duce la o mai mare pCO2 venos;
presiunea arterială diastolică este mai mică de b) când fluxul sangvin tisular este redus, tot
40 mmHg sau dacă presiunea de perfuzie corona- CO2 produs nu poate fi îndepărtat şi CO2 se acu-
riană este mai mică de 20 mmHg. mulează crescând presiunea parţială tisulară a CO2.
Doza standard de epinefrină folosită este de Aceasta permite ca mai mult CO2 să fie trans-
0,5-1 mg sau 0,015 mg/Kg, dar folosirea dozelor portat şi să crească conţinutul venos de CO2.
mari (0,2 mg/Kg) îmbunătăţeşte perfuzia cerebrală Dacă fluxul rămâne constant, se stabileşte un
şi miocardică, şi deci, succesul resuscitării (24). nou echilibru în care tot CO2 produs în ţesuturi
S-a demonstrat experimental că folosirea de este îndepărtat, dar acest lucru se întâmplă la un
doze mari de epinefrină ca terapie iniţială duce la conţinut mai mare de CO2 venos şi la o presiune
rezultate negative ale RCR, iar dacă aceste doze parţială mai mare. în contrast cu sângele venos, con-
crescute sunt administrate mai târziu în timpul ţinutul de CO2 arterial şi presiunea parţială (pCO2)
RCR (în cazul în care vascularizaţia nu răspunde sunt reduse în timpul RCR.
la catecolamine), aceasta contribuie la terapia de Chiar dacă sângele venos poate avea un con-
salvare (25). ţinut crescut de CO2, o reducere marcată în debitul
Alte droguri care pot fi administrate în timpul cardiac cu menţinerea ventilaţiei, duce la o înde-
RCR sunt: părtare foarte eficientă a CO2.
- noradrenalina - pentru pierderi volemice ma- Fluxul sangvin pulmonar scăzut din timpul RCR
sive cu hipotensiune gravă; duce la o scădere a perfuziei în multe alveole non-
- dopamina - asigură şi o perfuzie optimă în dependente. Gazul alveolar din aceşti plămâni nu
teritoriul renal şi splanhnic; au CO2. Deci, CO2 alveolar mixt (de exemplu, CO2
- xilina - antiaritmic ventricular se administrează de la sfârşitul fluxului, denumit end-tidal CO2) va fi
înaintea manevrelor de defibrilare (1 mg/Kgc i.v. în
foarte scăzut şi slab corelat cu CO2 arterial. Totuşi,
bolus);
end-tidal CO2 se corelează bine cu debitul cardiac
- atropină - în oprirea cardio-circulatorie secun- în timpul RCR. Odată cu creşterea fluxului, mai
dară blocului atrio-ventricular (0,5-1 mg).
multe alveole devin perfuzate, scade
După reluarea activităţii de pompă a inimii,
susţinerea şi întărirea contractilităţii miocardice, un
obiectiv esenţial în terapia opririi cardio-circulatorii
îl constituie combaterea acidozei şi susţinerea vo-
lemică deoarece au loc modificări - fiziopatologice
ale transportului de gaze.
în timpul RCR apare alcaloza respiratorie arte-
rială şi acidoza respiratorie venoasă întrucât pCO2
arterial este redusă, iar pCO2 venos este crescută.
Cauza acestor modificări o constituie debitul car-
diac redus. Fluxul sangvin scăzut din timpul RCR
face ca excreţia de CO2 (mlCO2/minut în gazul
expirat) să fie redusă.
Această excreţie redusă de CO2 se datorează
în primul rând şuntării fluxului sangvin din 1/2 infe-
rioară a corpului. CO2-ul expirat reflectă doar meta-
bolismul porţiunii de corp care este perfuzat. în zo-
nele neperfuzate, CO2-ul se acumulează în timpul
RCR.
Când se restabileşte circulaţia normală, CO2 acu-
mulat este eliminat şi apare o creştere temporară
în excreţia de CO2. Deşi excreţia de CO2 este
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

culminat în 30 septembrie 1846 cu demonstrarea Charls Gabriel Pravaz, în 1853 şi a seringii şi acului
eficienţei eterului în realizarea analgeziei, pacient hipodermic de către Alexander Wood, a făcut posi-
fiind Eben H. Frost, căruia i se extrage un dinte. bilă apariţia tehnicii de anestezie intravenoasă (i.v.).
Apariţia unei comunicări în ziarul de a doua zi, Stanley Sykes, într-o publicaţie postumă (citat
asupra succesului demonstraţiei, l-a făcut pe Henry de 2), îl certifică pe Pierre Cyprien Ore, ca fiind
Jacob Bigelow, chirurg la Massachusetts General adevăratul pionier al anesteziei intravenoase, el
Hospital, să-l invite pe Morton pentru a administra injectând cloralhidrat i.v., mai întâi la animale (1872)
o serie de anestezii în cadrul spitalului. iar doi ani mai târziu la om. în urma comunicării
La 16 octombrie 1846, Morton anesteziază cu va- acestei metode apar critici care susţin creşterea
pori de eter pe Edward Gilbert Abbot, căruia chirur- riscului de flebită şi trombozare a venei. în această
gul John Collins Warren îi ligaturează un anevrism lucrare în care descrie experienţa acumulată pe 36
venos (2). de cazuri de anestezie i.v. cu cloralhidrat, Ore nu
W.T.G. Morton, J.C. Warren, E.G. Abbot şi Massa- recunoaşte apariţia tromboflebitei la nici un caz, dar
chusetts General Hospital sunt consideraţi astăzi comunică apariţia unui stop cardiac, care nu a mai
primul anestezist care a administrat cu succes o putut fi resuscitat (2). impulsul major în dezvoltarea
anestezie generală, primul chirurg care a operat sub anesteziei i.v. a fost dat de sintetizarea barbitu-
anestezie generală, primul bolnav operat sub anes- ricelor hidrosolubile. Pornind de la acidul barbituric
tezie generală şi respectiv primul spital în care s-a sintetizat de von Bayer în 1864, Fisher şi von
administrat cu succes prima anestezie generală. Mering prepară primul sedativ barbituric şi anume
Spre deosebire de Statele Unite, unde anestezia Barbitone (Veronal), hipotonic cu acţiune lungă
va înflori spre sfârşitul secolului XiX şi începutul (1903). A fost necesară trecerea a două decenii şi
sec. XX, în Anglia anestezia deja se impune. în a unui război mondial pentru introducerea barbitu-
1847, John Snow (1813-1858), considerat primul ricelor cu acţiune scurtă în practica anestezică,
medic cu specializarea anestezie, publică lucrarea adevărat la un an după apariţia conceptului de
„On the inhalation of Ether in Surgical Operations", „anestezie balansată" - J.S. Lundy în 1926.
ce conţine prima descriere ştiinţifică a proprietăţilor Pernoston (Amytal) este primul drog din această
fizice şi farmacologice ale eterului, ca şi experienţei clasă folosit de rutină în inducţia anestezică -
acumulate în administrarea lui. (R.Bumm în 1927). Hexabarbitalul (Evipan) este
Tot în anul 1847, James Young Simpson, intro- introdus în clinica umană în 1932 de Weese,
duce în anestezie cloroformul, sintetizat indepen- Scharpf şi Rheinhoff, fiind primul barbituric i.v., cu
dent de S. Guthrie în Statele Unite, Souberain în acţiune scurtă ce a căpătat o largă utilizare. în
Franţa şi von Liebig în Germania. La nici un an de 1934, Lundy introduce Thiopentona, drog de inducţie
la introducerea cloroformului în practica aneste- folosit şi în prezent. Cel de-al doilea război mondial
ziologică se înregistrează primul deces de cauză a contribuit şi el la dezvoltarea anesteziologiei.
anestezică (Hannah Greener, 28 ianuarie 1848). Astfel Griffith şi Johnson folosesc curarele în
anestezie în 1942, iar în 1943 Mclntosh descrie
în 1858, postum, este publicată lucrarea lui J.
laringoscopul cu lama curbă, folosit şi în prezent.
Snow „On Chloroform and Other Anaesthetics".
în statele Unite încep să se organizeze servicii începând cu anii '50 descoperirile apar practic în
de anestezie; Mary Bernard fiind considerată prima fiecare an, dezvoltându-se tehnicile de ventilaţie
soră de anestezie în 1878, la St.Vincent Hospital mecanică, NLA etc.
din Erie, Pennsylvania. La clinica Mayo din Ro- Prezentăm în închiderea acestui capitol un si-
chester, Minnesota, se organizează oficial, în 1890, nopsis al descoperirilor din anestezie, fără a avea
primul serviciu de surori de anestezie, cu toate că pretenţia că este complet.
a trebuit să se aştepte până în 1919 organizarea la
Spitalul Universitar din Michigam, a primului pro-
Date importante în istoria anesteziei
gram de formare a personalului mediu de anestezie.
1516 - Peter Martyr Angherius, descrie curara -
Dezvoltarea anesteziei intravenoase otravă pentru săgeţile amerindienilor.
1540 - Valerius Cordus (1515-1544) sintetizează
Inventarea trocarului hipodermic, în 1844, de „vitriolul dulce" folosit de Paracelsus în alte scopuri
către Francisc Rynd, a seringii de sticlă de către decât cele anestezice.

376
Anestezia

1555 - Andreas Vesalius descrie prima ventilaţie - Oliver Wendell Holmes sugerează folosirea
asistată cu presiune pozitivă. cuvântului anestezie pentru eterizarea lui Morton.
1628 - W. Harvey (1578-1657), descrie circulaţia Peter Squire administrează anestezie cu eter, iar
sângelui. Robert Listom practică prima intervenţie chirurgicală
1657 - Sir Christopher Wren şi Robert Boyle (amputaţie de coapsă), sub anestezie la 21 de-
practică prima administrare intravenoasă la un cembrie.
animal (câine) a unui drog (tinctura de opiu). 1847 - Flourens, descrie proprietăţile anestezice
1751 - Prima definiţie a anesteziei - „defect al ale cloroformului. James Y. Simpson (1811-1870),
senzaţiei", în Dicţionarul Englez Bailey. introduce în clinica umană cloroformul pentru uşu-
1754 - von Helmont descoperă bioxidul de car- rarea durerii la naştere.
bon, care a fost izolat de Black. - John Snow (1813-1858), publică „On the
1771 - independent, Priestley şi Scheele desco- inhalation of Ether in Surgical Operations", prima
peră oxigenul. descriere ştiinţifică a proprietăţilor fizice, farmaco-
1772 - Priestley descoperă protoxidul de azot. logice şi a folosirii clinice a eterului.
1792 - Frobenius (Germania) numeşte „vitriolul - Wartiadi şi Rissdorfer execută prima anestezie
dulce" eter. cu eter la „Spitalul Colţea".
1800 - Davy descoperă proprietăţile analgetice 1848 - Hannah Greener, 15 ani, primul caz de
ale protoxidului de azot pe care îl numeşte „gaz deces, înregistrat oficial, de cauză anestezică.
ilariant". 1853 - Pravaz (1791-1853), inventează seringa
1806 - Friedrich Wilhelm Adam Setiimer (1783, de sticlă.
1841) izolează morfina din opiu. - J. Snow administrează analgezie cu cloroform
1807 - Baronul Larrey practică primele amputaţii reginei Victoria la naşterea prinţului Leopold.
pe câmpul de luptă folosind gheaţa ca agent anes- 1853 - Alexander Wood inventează seringa şi
tezic.
acul hipodermic.
1822 - Magendie probează că rădăcinile ante- - Gaedicke izolează cocaina.
rioare ale măduvei spinării sunt motorii, iar cele
- Manuel Garcia, profesor de canto, descrie la-
posterioare senzoriale.
ringoscopia indirectă.
1823 - Henry Hill Hickman (1800-1830) practică
1857 - Claude Bernard (1813-1878) arată că jonc-
operaţii pe animale fără durere, folosind bioxidul de
ţiunea mioneurală este locul de acţiune al curarelor.
carbon. Stabileşte principiile anesteziei inhalatorii.
1858 - Este publicată cartea lui John Snow „On
1824 - von Liebing (1803-1873) în Germania,
Chloroform and Other Anaesthetics".
Gunthrie (1782-1848) în SUA şi Souberain (1793-
1858) în Franţa, descoperă independent unul de 1859 - Kirstein realizează prima laringoscopie
altul cloroformul. directă.
1860 - Nieman purifică alcaloidul izolat din frunzele
- Mein, Geiger şi Hesse, prepară Atropină din
de coca de către Gaedicke şi-l numeşte Cocaină.
Atropa Belladonna.
1832 - Thomas Aitchison Latta, administrează 1862 - Apare inhalatorul pentru cloroform al lui
intravenos soluţie salină în tratamentul colapsului Clover.
circulator de holeră. 1868 - Edmund Andrews combină oxigenul cu
1833 - Jean-Baptist Dumas (1800-1884), dă nu- protoxidul de azot.
mele şi descrie compoziţia chimică a Cloroformului. 1871 - Trendelenburg (1844-1924), administrează
1834 - W.E. Clark în Rochester N.Y. şi Crawford anestezice printr-o rană de traheostomie, folosind
W. Long în Jefferson, Georgia, administrează eter încă din 1869 un tub de traheostomie cu balonaş.
pentru extracţii dentare. - Se izolează hioscina.
1844 - Horace Wells (1815-1848), introduce 1872 - Heidenhein descrie descrie efectele anti-
inhalarea protoxidului de azot în scop anestezic în salivare ale atropinei.
timpul extracţiilor dentare. - Pierre-Cyprien Ore realizează anestezie gene-
- Francis Rynd din Dublin inventează trocarul rală prin administrarea intravenoasă de cloralhidrat
hipodermic. la animale, iar doi ani mai târziu la oameni.
1846 - W.T.G. Morton (1819-1868), demonstrea- 1876 - „Hiperventilaţia cu aer pare a avea efecte
ză cu succes la 16 octombrie, proprietăţile aneste- analgezice" remarcă W.G.A. Bonwill în Philad. J.
zice ale eterului. Dent. Science 1876, 3,37.

377
48 - Tratat de chirurgie, voi. I
TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALĂ

1877 - Forne administrează cloralhidrat pentru a 1908 - Louis Ombredanne (1871-1956) descrie
induce somn înaintea anesteziei cu cloroform. inhalatorul pentru eter.
1880 - W. McEwen introduce intubaţia oro-tra- - Bier descrie analgezia locală intravenoasă cu
heală. procaină.
1882 - von Freund sintetizează ciclopropanul. 1908 - Maltzer şi Auer folosesc insuflaţia intra-
1884 - Koller demonstrează proprietăţile de anal- traheală pentru anestezie la animale.
gezic local asupra corneei a cocainei, la sugestia 1910 - Elsberg aplică în clinica umană tehnica
lui Z. Freud. lui Meltzer şi Auer.
- W. Steward Halsted (1852-1922) realizează - Arthur Lăwen (1876-1958) demonstrează vala-
primul bloc nervos folosind cocaina (n. mandibular). bilitatea căii sacrate pentru realizarea analgeziei
1885 - J.L. Corning produce în mod accidental extradurale.
prima analgezie subarahnoidiană cu cocaină. 1911 - A.E. Guedel comunică tehnica de auto-
1886 - Sir Frederic Hewitt inventează prima administrare a protoxidului de azot în obstetrică.
maşină practică de administrat gaze şi oxigen în 1911 - Boothby şi Cotton introduc măsurarea
scop anestezic. gazelor anestezice şi debitmetrul pentru oxigen.
1890 - Redard din Geneva introduce Kelenul - A. Lăwen foloseşte curara pentru realizarea
pentru analgezia locală. relaxării.
1891 - Quincke demonstrează că puncţia lom- 1913 - Danis este primul care descrie analgezia
bară este o procedură clinică practică. transsacrată.
- Giesel izolează tropocaina, prima alternativă - Dennis Jackson foloseşte pe animale absorb-
pentru cocaina toxică. ţia CO2
1892 - Karl Ludwig Schleich (1859-1922) intro- 1920 - Guedel publică stadializarea anesteziei
duce analgezia prin infiltraţie. cu eter, suplimentând semnele descrise de Snow.
1893 - F.W. Silk fondează London Society of 1921 - F. Pages descrie analgezia extradurală
Anaesthetists ce va deveni în 1908 The Anaesthetic lombară.
Section of Royal Society of Medicin. 1923 - Waters introduce absorbţia CO2 în anes-
1898 - August Bier (1861-1949) introduce cu tezia umană.
succes în clinica umană analgezia spinală. 1926 - J.S. Lundy introduce conceptul de „anes-
1899 - Prof. C D . Severeanu realizează prima tezie balansată".
rahianestezie din România. - Butzengeiger foloseşte Avertinul (tribrom-metil-
1900 - Karl Landsteiner (1868-1943) descrie alcool).
sistemul ABO al grupelor sangvine. 1927 - Pitken introduce spinocaina.
1901 - Sicard şi Cathelin, independent unul de - Ocherblad şi Dillon folosesc efedrina în
celălalt, introduc analgezia caudală extradurală. prevenirea hipotensiunii din analgezia spinală.
1902 - Braun adaugă soluţiei de cocaină, adre- - R. Bumm foloseşte Pernocton, primul barbitu-
nalina, în scopul încetinirii resorbţiei şi prelungirii ric folosit de rutină în inducţia anestezică.
efectului analgezic. 1929 - Zerfas introduce amitalul sodic, primul
- Embley E.H. descrie moartea indusă de inhi- barbituric cu acţiune rapidă introdus intravenos fo-
biţia vagală a inimii în timpul anesteziei cu cloro- losit în anestezie.
form. - Alexander Fleming descrie efectul antibiotic al
1903 - Emil Fischer şi von Mehring sintetizează penicilinei.
barbitona (Veronal), primul derivat barbituric. - Drinker introduce respiratorul extern, cunoscut
1904 - Fourneau sintetizează stovaina. sub numele de „plămânul de fier".
- Alfred Einhorn (1856-1917) sintetizează pro- 1930 - Waters introduce în clinică ciclopropanul.
caina. - Leake şi Chen descoperă proprietăţile aneste-
1905 - Este fondată prin societate a anesteziş- zice ale divinil-eterului.
tilor din SUA de către G.A.F. Erdman (The Long 1931 - Achile M.D. Dogliotti (1897-1966) rein-
Island Society of Anaesthetists). troduce analgezia extradurală.
1907 - Artur E. Barker, pionierul analgeziei spi- 1932 - Wesse, Scharpff şi Rheinoff sunt primii
nale în Marea Britanie, foloseşte curbele coloanei care folosesc hexobarbitona (Evipan).
vertebrale în analgezia spinală introducând soluţiile - Este fondată Association of Anaesthetists of
hiperbare. Great Britain and Ireland.

378
Anestezia

1934 - Lundy introduce thiopentona. 1974 - Este introdusă tehnica HFV pentru com-
1937 - R.R. Macintosh este numit Nuflield Pro- baterea complicaţiilor apărute după ventilaţia IPPV.
fesor of Anaesthesia la Universitatea din Oxford; 1980 - N. Mircea realizează în martie prima
prima catedră de anestezie din Europa. anestezie spinală cu petidina la Spitalul Colţea,
1938 - Crafoord foloseşte respiratorul cu pre- după ce Wang în 1979 a realizat primele experi-
siune pozitivă în chirurgie. mente folosind morfina.
1939 - Schaumann şi Eisleb sintetizează Petidina.
1940 - K. Landsteiner şi A. Wiener izolează fac-
torul Rh în sânge. TERMINOLOGIE - CLASIFICARE
1941 - Griffith şi Johnson folosesc curara în anes-
tezie.
Anestezie
- Hingson şi Edwards comunică tehnică de
analg