Sunteți pe pagina 1din 8

Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use.

Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

Revisión

Respuesta inflamatoria sistémica:


fisiopatología y mediadores
A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS*, J. LÓPEZ MARTÍNEZ** Y M. SÁNCHEZ CASTILLA***

*Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz.


**Unidad de Cuidados Intensivos y
***Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid.

Introducción. Se efectúa una revisión de las estudio de las diferentes respuestas a la infla-
características y significado de la respuesta in- mación, con fines pronósticos y terapéuticos.
flamatoria. Se describen las reacciones progra-
madas que se desencadenan cuando la respues- PALABRAS CLAVE: inflamación, SIRS, citocinas, mediadores
ta inflamatoria se generaliza y se analizan los inflamatorios.
mecanismos de puesta en marcha y finalización
del proceso.
Material. Revisión bibliográfica de los estudios
recogidos en Medline. SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE:
Resumen de la revisión. Tras la agresión se PATHOPHYSIOLOGY AND MEDIATORS
desencadena una serie de respuestas orgáni- Introduction. Inflammatory response characte-
cas programadas que tienden a limitar el cua- ristics and significance are reviewed. The pro-
dro inflamatorio. La pérdida del control local grammed reactions which are displayed when
induce una respuesta inflamatoria generaliza- the reactions is widespread and those mecha-
da, rápida y ampliada, controlada humoral y ce- nisms involved in its onset and ending are analy-
lularmente (complemento, cininas, coagulación sed.
y cascada fibrinolítica) y desencadenada por la Methods. Systematic review of Medline’s biblio-
activación conjunta de fagocitos y células en- graphy.
doteliales. Si esta respuesta inflamatoria no es Review’s summary. When injury ensues, there
adecuadamente modulada, se origina un sín- are several programmed reactions displayed
drome inflamatorio sistémico, que puede alte- which tend to restrict the inflammatory reaction.
rar el metabolismo intermediario y el funcio- When local control is overwhelmed, a quick and
nalismo de los diferentes órganos. Se describe generalized reaction promoted by the joint acti-
el complejo entramado de los mediadores de vation of phagocytes and endotelial cells and un-
la inflamación, así como sus relaciones con la der humoral and cellular control (complement,
respuesta neuroendocrina y con la respuesta citokynes, clotting and fibrinolysis) takes place.
de fase aguda. Se pasa revista a los mecanis- As long as this inflammatory reaction is not
mos que ponen en marcha la respuesta infla- adequately suppressed, a systemic inflammatory
matoria y a los sistemas orgánicos estableci- syndrome ensues which may disturb the inter-
dos para su modulación o contrarregulación. mediate metabolism and several organ function.
Se concluye en la necesidad de sistematizar el Inflammatory mediators are described, as well as
their role in the neuroendocrine and in the acute
phase reaction. Mechanisms involved in the on-
Correspondencia: Dr. A. García de Lorenzo y Mateos.
set of the inflammatory reaction and its up or
Servicio de Medicina Intensiva. downregulation are reviewd. To sum up, we
Hospital Universitario La Paz. stress the need of systematic approaches to
Paseo de la Castellana 261. study the different reactions to inflammation if
28046 Madrid.
we try to achieve improvements in prognosis
Manuscrito aceptado el 5-III-2000. and therapy.

353
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NÚM. 8, 2000

KEY WORDS: Inflammation, SIRS, citokines, inflammatory me- la respuesta inicial e inespecífica del organismo ante
diators. estímulos mecánicos, químicos o microbianos. Es
(Med Intensiva 2000; 24: 353-360)
una respuesta rápida y ampliada, controlada humo-
ral y celularmente (complemento, cininas, coagula-
ción y cascada fibrinolítica) y desencadenada por la
activación conjunta de fagocitos y células endotelia-
les. Es una respuesta beneficiosa si el proceso infla-
INTRODUCCIÓN matorio mantiene un equilibrio entre células y me-
diadores.
Ante una agresión de cualquier etiología, se de-
Aparece vasodilatación, aumento de la permeabi-
sencadena un proceso inflamatorio mediado por fac-
lidad vascular, activación/adhesión celular e hiper-
tores humorales y celulares, que intenta limitar y re-
coagulabilidad. La vasodilatación y el incremento
parar la lesión producida.
de la permeabilidad microvascular en el lugar de la
La inflamación localizada es una respuesta de
inflamación aumentan la disponibilidad local de nu-
protección estrechamente controlada por el organis-
trientes y de oxígeno, produciendo calor, hinchazón
mo en el lugar de la lesión. La pérdida de este con-
y edema tisular. Los cambios hemodinámicos pro-
trol local o la aparición de una respuesta hiperacti-
ducen los cuatro síntomas clásicos asociados a la in-
vada condiciona una repuesta sistémica que se
flamación local: rubor (eritema), tumor (edema), ca-
conoce como síndrome de respuesta inflamatoria
lor y dolor.
sistémica o SIRS. Una vez iniciada la respuesta in-
La respuesta a la agresión induce cambios cardio-
flamatoria se ponen en marcha mecanismos com-
vasculares (aumento de la frecuencia cardíaca, de la
pensadores concertados y la evolución (resolución,
contractilidad y del gasto cardíaco) y neuroendocri-
síndrome de disfunción multiórganica [SDMO] o
nos5 (liberación de catecolaminas, cortisol, hormona
muerte) depende del balance entre el SIRS y estos
antidiurética, hormona de crecimiento, glucagón e
mecanismos.
insulina). Existe atrapamiento de líquidos debido al
En el paciente crítico, la incidencia de SIRS es
tercer espacio, e incremento del consumo de oxíge-
alta (68%) y puede evolucionar hacia el SDMO/
no. La diferencia en la concentración arteriovenosa
FMO, pudiéndose estratificar su riesgo con criterios
de oxígeno se mantiene en rangos normales por la
de isogravedad tipo APACHE II, MPM1 o ISS (In-
adaptación del aporte de oxígeno (DO2) pero, si apa-
jury Severity Score).
rece deuda de oxígeno, el organismo adopta rápida-
El SDMO es la consecuencia deletérea del SIRS
mente la vía anaerobia. Asociado al aumento en las
y puede definirse como el fallo para mantener la
necesidades metabólicas, se comprueba una caída en
homeostasis sin intervención. El SDMO primario es
las resistencias vasculares sistémicas. Si no aparece
resultado directo de la agresión, mientras que el
una segunda agresión estas alteraciones fisiológicas
SDMO secundario es consecuencia de la respuesta
locales y sistémicas persisten de tres a cinco días y
del huésped, independiente de la agresión.
desaparecen en siete-diez días, con reducción clínica
La incidencia de SDMO es variable según la etio-
del tercer espacio, aumento de la diuresis y normali-
logía del SIRS. Casi todos los pacientes sépticos de-
zación del pulso y de la temperatura6.
sarrollan disfunción de un sistema orgánico, pero el
En ocasiones, la intensidad o la repetición de la
SDMO sólo aparece en el 30% de los pacientes con
agresión provocan la pérdida del control local o la ac-
sepsis o traumatismo, en el 24% de las pancreatitis
tivación de unos mecanismos de respuesta que están
agudas y en el 40% de los quemados críticos.
habitualmente quiescentes y que sobrepasan los siste-
El SIRS es una reacción inflamatoria anormal y
mas de control, con una reacción sistémica exagerada
generalizada que afecta a órganos a distancia de
que se denomina SIRS. Puede desencadenarse por
la agresión inicial. Su etiología más frecuente es la
una infección (virus, bacterias, protozoos y hongos) o
sepsis y, basándose en su fisiopatología se han pro-
por una causa no infecciosa (traumatismo, reacciones
puesto diversas terapias innovadoras2. A pesar de su
autoinmunes, cirrosis o pancreatitis).
adecuado diseño, los diferentes ensayos clínicos en
Bone7, en 1996, describe tres fases en el desarro-
sépticos han obtenido resultados ambiguos, peligro-
llo del SIRS (fig. 1). En la fase I, como respuesta a
sos o negativos3, y no han conseguido mejorar, hasta
la agresión, se liberan localmente citocinas que in-
la fecha, la evolución de la sepsis o del SIRS4. La
ducen la respuesta inflamatoria, reparan los tejidos y
eficacia de ciertos agentes a nivel celular o en mode-
reclutan células del sistema retículoendotelial. En la
los animales no ha podido confirmarse en estudios
fase II, se liberan pequeñas cantidades de citocinas a
clínicos. Se hace necesario un mayor conocimiento
la circulación para aumentar la respuesta local. Se
de las respuestas compensadoras antiinflamatorias
reclutan macrófagos y plaquetas y se generan facto-
y de las respuestas mixtas pro y anti inflamatorias.
res de crecimiento. Se inicia una respuesta de fase
aguda, con disminución de los mediadores proinfla-
matorios y liberación de los antagonistas endógenos.
FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN
Estos mediadores modulan la respuesta inflamatoria
La defensa natural del organismo se basa en tres inicial. Esta situación se mantiene hasta completar
elementos: barrera externa, sistemas inespecíficos, y la cicatrización, resolver la infección y restablecer la
respuestas antígeno-específicas. La inflamación es homeostasis. Si la homeostasis no se restablece,

354
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS ET AL– RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA: FISIOPATOLOGÍA Y MEDIADORES

Agresión

Respuesta local

Citocinas Fase I

Macrófagos Células endoteliales

Respuesta paracrina/Autocrina

Fase II
Alteración de la homeostasis

SIRS Fase III

Síndrome de distrés respiratorio agudo

Endocrino Hematológico Cardíaco Hepático

Cerebral Renal Intestinal Metabólico

Síndrome de disfución orgánica múltiple

Fig. 1. Fases evolutivas de los procesos inflamatorios. En una primera fase se produce la activación de las células inflamatorias y la libe-
ración de sus mediadores. Si el síndrome inflamatorio progresa, se inicia una segunda fase con activación de sistemas endocrino, autocri-
no y paracrino que conduce al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La desfavorable evolución de este síndrome da lugar a una
tercera fase de disfunción y fallo orgánico múltiple. La aparición de distrés respiratorio agudo suele marcar el inicio de esta cascada de
fracasos orgánicos.

aparece la fase III o reacción sistémica masiva. Las fagocítica de las células mesodérmicas. Sin embar-
citocinas activan numerosas cascadas humorales de go, en esta reacción pueden participar no sólo los
mediadores inflamatorios que perpetúan la activa- cambios en el sistema vascular sino también la ac-
ción del sistema retículo endotelial, con pérdida de ción química del plasma sanguíneo y de los fluidos
la integridad microcirculatoria y lesión en órganos tisulares en la licuefacción y disolución de los agen-
diversos y distantes. tes irritantes.
Esta definición, publicada en 1892, puede ser em-
pleada –palabra por palabra– en el momento actual.
INFLAMACIÓN AGUDA. MECANISMO
Metchnikoff consigue reconocer los elementos ma-
DE PUESTA EN MARCHA Y FINALIZACIÓN
yores de la inflamación y su naturaleza beneficiosa
La inflamación aguda es un proceso que interesa porque valora el proceso desde una perspectiva de
al tejido conectivo, a los vasos, y a los leucocitos de comparación biológica. Sus observaciones le condu-
la línea mieloide no involucrados en la inmunidad jeron a la conclusión de que el fenómeno vascular
específica. era secundario a la reacción de los fagocitos, en tér-
Según Metchnikoff8 la inflamación es una reac- minos evolutivos y patogénicos.
ción local, frecuentemente beneficiosa, de los teji- Actualmente, Slejelid y Plytycz9 describen la in-
dos vivos frente a la sustancia irritante. Esta reac- flamación como un prototipo. El primer cambio ob-
ción está principalmente producida por la actividad servado en los tejidos del huésped es la aparición de

355
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NÚM. 8, 2000

una nueva categoría de moléculas (moléculas de ad-


hesión) en la membrana plasmática de los pequeños
vasos endoteliales. Esas moléculas intercelulares de Agresión
adhesión (ICAM) y las moléculas de adhesión del
endotelio leucocitario (ELAM), son inducidas por
las citocinas proinflamatorias y funcionan como re- Respuesta inflamatoria
ceptores para los correspondientes ligandos de los
leucocitos circulantes, particularmente los granulo-
citos10. Hiporreactividad Equilibrada Hiperreactividad
La trombina, la interleucina (IL)-1 o el factor de CARS SIRS + CARS SIRS MODS
necrosis tumoral (TNF-α), inducen primero a P-se-
lectina (también llamada GMP-140 o CD62), y ulte-
riormente la E-selectina (ELAM-1) y la ICAM-1, MARS
estas últimas inducidas únicamente por la IL-1 y el
TNF. La expresión de estas dos moléculas de la
membrana endotelial favorece la unión de los granu- Muerte Curación Muerte
locitos al endotelio, haciéndole rodar por su superfi-
cie. La unión entre el endotelio y los leucocitos está
forzada por la interacción entre las integrinas hete- Fig. 2. Respuesta inflamatoria local normal. Aunque se represen-
rodímeros CD11/CD18 (inducidos por la IL-8) so- ta de forma secuencial, una vez desencadenada la reacción infla-
bre una de las superficies y la del ICAM-1 sobre la matoria varios procesos pueden actuar de forma simultánea.
otra.
Los tejidos inflamados producen diversas sustan-
cias quimiotácticas. Entre ellas destacan el factor
C5a, el leucotrieno B4, el factor de agregación pla- nulocitos, pero este efecto sólo aparece cuando los
quetar (PAF) y los péptidos bacterianos formilata- leucocitos se han unido al endotelio del área infla-
dos. mada. Esto nos conduce a la segunda posibilidad.
Los ganulocitos inician rápidamente la fagocito- Las moléculas endoteliales de adhesión tipo ELAM
sis de bacterias y de detritus tisulares, y sus restos e ICAM son inducidas por las citocinas (IL-1 y
necrosados, junto a las bacterias y detritus, forman TNF). Se ha demostrado que algunas células del te-
la sustancia denomina pus. Los pequeños vasos se jido conectivo normal pueden reaccionar con el
dilatan con aumento de la permeabilidad, siendo es- agente agresor, liberando cantidades significativas
tos cambios vasculares secundarios a la acción de de citocinas; entre ellas las células endoteliales del
los leucocitos, con depleción de granulocitos circu- tejido conectivo, los fibroblastos, los macrófagos y
lantes. Los cambios estructurales y la dilatación de los mastocitos.
los pequeños vasos permiten la salida de las proteí- Aunque in vitro el endotelio puede producir IL-
nas plasmáticas induciendo, entre otros efectos, acti- 1 e IL-6, es difícil que la primera señal se origine
vación del complemento y de la coagulación, con en dicho endotelio, al producirse la inflamación
producción secundaria de cininas y activación pla- como resultado de infección o daño en los tejidos
quetaria. extravasculares. Los fibroblastos no producen IL-1
Si la evaluación es favorable, los macrófagos de- y TNF en cantidades significativas al ser estimula-
rivados de los monocitos engloban y disuelven las dos, lo que involucra a los mastocitos y los macró-
bacterias muertas, los leucocitos y los detritus tisula- fagos. Los primeros contienen en sus gránulos,
res. Los factores locales de crecimiento sustituyen TNF y otras citocinas que son liberadas tras estí-
las células dañadas del tejido conectivo y de la ma- mulos inmunológicos e inespecíficos. No se ha de-
triz extracelular, retornando los tejidos en su conjun- mostrado la activación de los mastocitos por los
to a su composición y morfología originales (fig. 2). microbios o sus productores, pero el estrés mecáni-
Se están investigando los mecanismos que inician co y otros estímulos inespecíficos pueden causar su
este proceso y cuál es la primera señal que induce a degranulación. Aunque los mastocitos no sean muy
las células endoteliales a producir moléculas de ad- abundantes en algunos tejidos, actúan significativa-
hesión y conduce a los fagocitos al espacio extravas- mente en los primeros estadios de la inflamación.
cular. Existen dos posibilidades: Los macrófagos, muy ubicuos en el organismo, son
1. Un efecto directo del agente inflamatorio sobre los principales productores de IL-1 y TNF11. Los
los vasos sanguíneos. agentes infecciosos activan a los macrófagos del
2. Activación de las células normales del tejido tejido conectivo para producir y liberar citocinas e
conectivo por factores irritativos y producción de inducir los cambios endoteliales que favorecen la
substancias estimuladoras (mediadores). marginación, detención y diapédesis de los leuco-
Analizando la primera posibilidad, no se ha de- citos12.
mostrado ninguna acción directa de las bacterias, o Las toxinas microbianas desempeñan un impor-
de sus productos, sobre los capilares en la induc- tante papel, actuando como superantígenos y cau-
ción de las moléculas de adhesión. Los productos sando una activación masiva, inespecífica e incon-
microbianos pueden atraer químicamente a los gra- trolada del sistema inmune. Los superantígenos son

356
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS ET AL– RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA: FISIOPATOLOGÍA Y MEDIADORES

estructuras microbianas capaces de activar un gran MEDIADORES DE LA RESPUESTA


número de linfocitos T, independientemente de su INFLAMATORIA
clase (CD4 y CD8) y de su especificidad antigénica.
Las reacciones inmediatas o de fase aguda que si-
Algunas de las sustancias que funcionan como supe-
guen a la agresión y que pretenden la separación y la
rantígenos en la fase inicial de la activación dan lu-
restauración de la homeostasis constituyen el fenó-
gar al proceso inflamatorio ya que los linfocitos
meno inflamatorio.
Th1, activados tanto fisiológicamente como por sue-
Estas reacciones se inician en el lugar de la agre-
roantígenos, producen mediadores de la inflamación
sión aunque determinan, mediante mediadores, una
inmune similares a los del shock séptico endotóxico
respuesta generalizada16. Aunque forman un entrama-
convencional13.
do muy complejo, con fines didácticos, los mediado-
Aunque actualmente se dispone de abundante in-
res suelen agruparse en genéricos y específicos17.
formación sobre las fase precoces de la agresión, no
existen descripciones fiables de las fases tardías del
proceso inflamatorio agudo. La mayoría de los es-
tudios contemplan los mecanismos patogénicos de Mediadores genéricos
iniciación y propagación de la respuesta inflamato-
Citocinas
ria, sin profundizar en su limitación y resolución.
Muchas citocinas y especies de ARN implicadas en Los macrófagos y monocitos son activados por la
la inflamación aguda tienen una vida media corta y agregación plaquetar y sus mediadores quimiotácti-
el proceso puede finalizar simplemente por agota- cos, o directamente por los productos bacterianos
miento de los mecanismos iniciadores. Además, (endotoxinas) o los subproductos de la agresión (op-
existen antagonistas naturales de las citocinas de soninas). Las citocinas son los mediadores más im-
alarma, como el IL-1 Ra (receptor antagonista) y portantes en el inicio de esta respuesta, especialmen-
los receptores solubles de TNF (TNF Rs I y II). te el TNFα y la IL-Iβ, considerados determinantes
Estos receptores solubles se elevan en las situacio- fisiopatológicos de la sepsis y shock séptico18,19.
nes de agresión14 y se ligan a las citocinas específi- Los macrófagos activados20 producen un amplio
cas evitando su unión a los receptores celulares. La espectro de mediadores y las citocinas iniciales,
producción de IL-1 y de IL-2 Ra está regulada de IL-1 y TNF, claves en el inicio de la respuesta. Estas
forma diferente, aunque la misma célula pueda sin- citocinas de alarma poseen acción local y general.
tetizar ambas citocinas. Otras citocinas intervienen Actúan sobre las células del estroma, sobre los fi-
en el balance entre la IL-1 y la IL-1 Ra; la IL-4, el broblastos y el endotelio induciendo la producción
factor-β de crecimiento y la IL-10 incrementan la de una segunda ola de citocinas, IL-1, IL-6, IL-8 y
síntesis de IL-1 Ra y deprimen la síntesis de IL-1. el Macrophage Chemotactic Protein o MCP. Las
La IL-4 induce infrarregulación del TNF y de la IL- IL-8 y el MCP son altamente quimiotácticos para
1, y suprarregulación de la IL-1 Ra y de la VCAM granulocitos y monocitos que son, a su vez, fuente
(molécula endotelial de adhesión para los monoci- de citocinas y de elementos quimiotácticos. En la
tos); además, media el cambio a la última fase de la sepsis experimental se demuestra un aumento se-
inflamación en la cual predominan los monocitos cuencial de las concentraciones plasmáticas de
sanguíneos. Por otra parte, la IL-4 favorece la apop- TNF-α, IL-β, IL-6 y IL-8.
tosis de los monocitos, reduciendo el número de és- La propia agresión, junto al TNFα y la IL-1β, in-
tos en el tejido inflamado. La IL-10 producida por ducen una intensa respuesta celular con liberación
los linfocitos Th2, monocitos, macrófagos y células de nuevos mediadores: otras citoquinas (IL-6, IL-8),
B, inhibe la síntesis por el monocito/macrófago de eicosanoides, factor activador de las plaquetas
IL-1, TNF, IL-6, IL-8 y del factor estimulador de (PAF), óxido nítrico, etc.21 Se liberan también cito-
colonias (CSF), al tiempo que suprarregula la IL-1 cinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) que disminu-
Ra. La IL-4 y la IL-10 parecen ser cruciales para la yen la producción de TNFα e IL-1β en los monoci-
finalización de la reacción inflamatoria aguda. El tos como respuesta a la agresión.
número de linfocitos Th2, principal fuente de estas En el endotelio, estas citocinas favorecen la ex-
dos citocinas aumenta por acción de los glucocorti- presión de moléculas de adhesión (integrinas, selec-
coides, que modifican el balance Th1/Th2 a favor tinas y adherinas) para los monocitos y neutrófilos,
de Th2. Los glucocorticoides, algunas citocinas permitiendo su posterior migración tisular. La libe-
(IL-4 e IL-10) y el IL-1 Ra son suficientes para li- ración de radicales libres y la producción de óxido
mitar la respuesta inflamatoria aguda15. Los gluco- nítrico (NO) por las células endoteliales, junto con
corticoides se liberan al activarse el eje hipotálamo- los derivados del ácido araquidónico o eicosanoides
pituitario-adrenal por las citocinas de alarma (IL-1, (tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos), ge-
IL-6 y TNF) y generan un sistema de retroalimenta- neran una reactividad vascular anómala con vasodi-
ción negativo inhibiendo la expresión génica de las latación y extravasación características del fenóme-
citocinas. Éste es el mecanismo más conocido para no inflamatorio22. La IL-1 y la IL-6 actúan sobre el
detener la reacción inflamatoria, pero otros centros eje hipofisario aumentando la secreción de ACTH y
nerviosos y endocrinos, así como los receptores de cortisol. En resumen, el inicio y la progresión de
opioides endógenos, están también involucrados en la repsuesta de fase aguda responde a una reacción
estas reacciones homeostáticas. coordinada por los mediadores de la inflamación.

357
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NÚM. 8, 2000

El hígado es el órgano diana de los mediadores in- El contenido lipídico de la dieta es capaz de alte-
flamatorios, al sintetizar las proteínas reactantes de rar la función metabólica y celular. Los lípidos mo-
fase aguda. Intervienen cuatro categorías de media- difican la composición y función de la membrana
dores: citocinas tipo IL-6, tipo IL-1 y TNF, glucocor- celular, alteran la generación de citocinas y prosta-
ticoides y factores de crecimiento que inducen en los glandinas y la respuesta del huésped a la infección26.
hepatocitos la expresión de los genes de las proteínas
de fase aguda. Los más importantes son el tipo IL-6
e IL-1, mientras que los glucocorticoides y los facto- Moléculas de adhesión
res de crecimiento actúan de forma sinérgica o regu-
Existen cuatro familias principales de moléculas
lando la acción de la IL-6 e IL-1. De esta forma, las
de adhesión. Las selectinas atraen a los neutrófilos y
citocinas proinflamatorias estarían implicadas en el
a las plaquetas hacia el endotelio. Las integrinas ha-
hipermetabolismo característico del estrés.
cen que los neutrófilos se aplanen y facilitan su exu-
Los nutrientes y la malnutrición modifican la pro-
dación a través de la pared endotelial; son importan-
ducción de citocinas23, pero el soporte nutricional, la
tes para la transcripción y otras funciones celulares.
neutralización de mediadores o el bloqueo de los re-
Las caderinas unen las células. Finalmente, las in-
ceptores de las citocinas proinflamatorias, ensaya-
munoglobulinas actúan uniéndose a las células27.
dos en sepsis graves y shock séptico, muestran re-
Las moléculas de adhesión pueden, ocasional-
sultados contradictorios. Lo mismo ocurre con la
mente, causar lesión. La agregación en exceso de los
inhibición de la producción de NO.
polimorfonucleares provoca isquemia, mientras que
una adherencia excesiva producirá lesión endotelial,
edema, hemorragia o trombosis tanto local como
Eicosanoides distal a la lesión28.
La oxidación parcial del ácido araquidónico ori-
gina ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de 20
Mediadores específicos
átomos de carbono, los eicosanoides, que incluyen
prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), lipoxinas La respuesta inmunológica específica es realizada
(Lx), ácido hidroxieicosatetranoico (HETE) y epóxi- por los linfocitos B y T tras la estimulación antigé-
dos. Se incluyen en este grupo productos de oxida- nica, especialmente por agentes infecciosos29. Los
ción de otros ácidos grasos como el ácido eicosa- linfocitos B maduran y se diferencian de células
pentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA). plasmáticas productoras de inmunoglobulinas o an-
Los mediadores lipídicos productores de la ciclo- ticuerpos, siendo la respuesta muy específica.
oxigenasa, leucotrienos y PAF son fundamentales Los linfocitos T responden a los antígenos que le
en la fisiopatología de la sepsis24. La producción de son presentados por las células de la serie monoci-
eicosanoides está limitada a la liberación de araqui- to/macrófago (y otras células presentadoras de antí-
dónico a partir de los fosfolípidos de la membrana genos) en conjunción con los antígenos del comple-
por la fosfolipina A, la fosfolipasa A2 o la fosfolipa- jo mayor de histocompatibilidad (CMH) (antígenos
sa C. HLA). La especificidad de la respuesta se inicia en
El ácido araquidónico puede metabolizarse por el receptor para el antígeno (TcR), y las moléculas
dos vías a) la ciclooxigenasa para la síntesis de PG12 sintetizadas, linfocinas o mediadores linfocitarios,
(prostaciclina), PGD2, PGE2, PGF2 y TxA2 y b) las por los linfocitos CD4-colaboradores, inducen la ac-
lipooxigenasas, para la síntesis de leucotrienos tivación y diferenciación de otros linfocitos, espe-
(LTA4, LTB4, 5-HETE, LTC4, LTE4 y lipoxinas). cialmente las células citotóxicas (CD8), las células
Aunque se necesitan pequeñas cantidades de áci- natural killer (NK) y los linfocitos B.
do linoleico, precursor del araquidónico, para el nor- Las linfocinas son proteínas de bajo peso molecu-
mal funcionamiento del sistema inmune, dosis ele- lar y vida media muy corta. Su síntesis es rápida, y
vadas tienen un efecto inmunosupresor. Este efecto desempeña un papel regulador de la amplitud y du-
está mediado por la síntesis de prostaglandinas ración de la respuesta inmunitaria.
mono y dienoicas (con uno o dos dobles enlaces). Algunas citocinas como la IL-2 y el IFNy, son
La administración de ácidos grasos w3 (ácidos lino- imprescindibles para la respuesta antiinfecciosa ante
lénico, EPA, DHA) induce producción de prosta- gérmenes intracelulares (virus, hongos, parásitos) y
glandinas trienoicas, con menor efecto biológico (el en la respuesta antitumoral; otras linfocinas estimu-
TxA3 produce menos agregación plaquetaria que el lan la maduración de las células precursoras hema-
TxA2 o la PGE3 menos inmunosupresión que la topoyéticas (IL-3, G-CSF, M-GSF, GM-CSF) y ac-
PGE2). tivan la maduración de los linfocitos B (IL-4,
Las dietas ricas en ácidos grasos de la serie w6 IL-5)30.
son inmunosupresoras al generar grandes cantidades Puede existir síntesis de mediadores de la res-
de PGE2. Los estudios in vitro, en sepsis experimen- puesta específica en procesos graves producidos por
tal animal y en sujetos sanos25 demuestran el efec- agresiones no infecciosas (grandes quemados, poli-
to antiinflamatorio de los ácidos grasos w3 (EPA y traumatizados, etc.). En estos casos, los mediadores
DHA), pero su efecto sobre la sepsis en pacientes de la respuesta inflamatoria estimulan inespecífica-
críticos no es conocido. mente a la célula B (en la hipergammaglobulinemia

358
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS ET AL– RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA: FISIOPATOLOGÍA Y MEDIADORES

inducida por estimulación policlonal) o incrementan Aunque respondan a un mismo estímulo, no existe
la síntesis de IL-2 (en situaciones de estrés y ejerci- relación causal entre hormonas y citocinas. La velo-
cio físico agudo). En grandes quemados, el incre- cidad de respuesta hormonal es diferente para cada
mento de células T activadas y de la síntesis de IL-2 tipo de hormona. Las catecolaminas (epinefrina y
puede inducir la apoptosis, o muerte celular progra- norepinefrina) responden en segundos, la insulina y
mada, y ser responsable de los estados de inmuno- el glucagón en minutos, la hormona de crecimiento
deficiencia transitoria que se detecta en estos casos. y el cortisol entre 6 y 12 horas, mientras que las hor-
Se han descrito y caracterizado más de 17 citoci- monas tiroideas y sexuales tardan varias horas en
nas distintas, algunas con funciones similares, como responder34.
las citocinas inflamatorias y las quimiocinas (IL-8). Las citocinas proinflamatorias estimulan los fac-
En base a los mediadores sintetizados por los linfo- tores B, C3 y C4, reactantes de fase aguda del com-
citos T colaboradores (CD4) activados, se distin- plemento, activando las vías del éste, con incremen-
guen dos familias de linfocitos T. to del complejo leucocitario CD11b/CD18 y de la
1. Linfocitos Th1: producen IL-2, IFNy que acti- β2-integrina de los neutrófilos. El TNF-alfa y la IL-2
van la respuesta citotóxica. activan a nivel del endotelio vascular la ICAM-1 y
2. Linfocitos Th2: producen IL-4, IL-5, IL-10 que la E-selectina35. Con ello, se facilita una mayor ad-
estimulan la producción de Igs y son mediadores in- hesión de neutrófilos al endotelio inflamado, favo-
flamatorios. reciendo el estrés oxidativo y el daño endotelial.
Los factores estimuladores de colonias desempe- También activan los sistemas de coagulación y fibri-
ñan un papel importante en procesos infecciosos nólisis con incremento de la anafilatoxina C3a y apa-
graves al ayudar a la recuperación de la neutropenia rición de complejos trombina-antitrombina III. Au-
y al aportar nuevas células para combatir la infec- menta el activador tisular del plasminógeno y el
ción31. inhibidor del activador del plasminógeno I, así como
La función reguladora-supresora de la respuesta los niveles de fosfolípidos A2 y los complejos elas-
inmune depende del balance entre la síntesis de dis- tasa de los PMN-alfa 1 antitripsina.
tintas citocinas con acciones diversas32. Algunas de Estos cambios endocrinos, paracrinos y autocri-
estas moléculas, como la IL-10, tienen un efecto su- nos provocan hipermetabolismo, hipercatabolismo,
presor de la respuesta de los linfocitos Th1 y del incremento de la proteolisis, aumento de la síntesis
monocito/macrófago. de proteínas reactantes de fase aguda, menor sínte-
sis hepática de proteínas viscerales, aumento de la
neoglucogénesis, intolerancia al aporte de glucosa, y
REPERCUSIÓN SISTÉMICA Y CAMBIOS
cambios del metabolismo lipídico con hipocoleste-
METABÓLICOS
rolemia e hipertrigliceridemia.
La respuesta tisular depende de la modulación en-
docrina, paracrina, autocrina y oxidativa. Numero-
CONCLUSIÓN
sos mediadores actúan en las fases humoral y celu-
lar. Los que derivan de leucocitos, macrófagos, El complejo entramado de respuestas, a veces an-
linfocitos y células endoteliales son los que con ma- tagónicas, de los diferentes sistemas involucrados en
yor frecuencia conducen a la aparición de la disfun- la respuesta inflamatoria, y el conocimiento cada
ción multisistémica (SDMO). El TNF-α y la IL-1 vez más extenso de los mecanismos que pueden fa-
son capaces de reproducir de forma experimental la vorecer su generalización y la aparición de disfun-
casi totalidad del síndrome inflamatorio. Las altas ciones orgánicas, aconsejan la integración de estas
dosis de estas linfocinas son letales. Junto con la respuestas en grupos sindrómicos, que puedan ser
IL-6, la IL-8 y el interferón gamma constituyen el fácilmente reconocibles. Su sistematización permiti-
grupo de mediadores proinflamatorios. rá ensayar nuevas terapéuticas que permitan modu-
El entramado de las citocinas difiere del sistema lar la respuesta inflamatoria y controlar adecuada-
hormonal clásico. Las citocinas presentan acciones mente la evolución.
paracrinas y autocrinas, evidencian un importante
polimorfismo estructural y muestran una importan-
te superposición de funciones. Están relacionadas
con el sistema endocrino, induciendo la liberación
de corticoides, sobre todo de cortisol, en la fase BIBLIOGRAFÍA
post-agresión, e interactuando con los glucocorticoi-
des para modular la respuesta al estrés. Esta relación 1. Serrano Hernández N, García de Lorenzo y Mateos A, Mora
Quintero ML, Fedriani Gorria J. Validación de los Mortality Pro-
no implica dependencia, ya los sueros anti-TNF y bability Models II al ingreso (MPM-II-0), a las 24 horas (MPM-
anti IL-1 no modifican la respuesta de la corticoste- II-24) y a las 48 horas (MPM-II-48) comparados con las predic-
rona tras provocar un absceso de fijación. Existen ciones de mortalidad hospitalaria de APACHE II y SAPS II
otros mecanismos, además de las citocinas, capaces realizadas en los días 1 y 2 de estancia en UCI. Med Intensiva
de desencadenar la respuesta neurohormonal, descri- 2000; 24: 49-60.
2. Lesmes A, Irles JA. Controversias y nuevos avances en el
ta por Curthbertson33. Tras la agresión, aumentan los tratamiento de la sepsis y el shock séptico. En: de la Torre FJ,
niveles de ACTH, noradrenalina, adrenalina, corti- León C, eds. Sepsis y shock séptico. Barcelona: MCR, 1991;
costerona, cortisol, alfa-MSH y hormonas sexuales. 103-118.

359
Document downloaded from http://www.medintensiva.org/, day 27/03/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NÚM. 8, 2000

3. Bone RC. Why sepsis trials fail. JAMA 1996; 276: 565-566. 21. McMillen MA, Huribal M, Cunningham ME, Kumar R,
4. Bone RC. Sepsis and controlled clinical trials. The odyssey Sumpio BE. Endothelin-1 increases intracellular calcium in hu-
continues. Crit Care Med 1995; 23: 1.313-1.315. man monocytes and causes production of interleukin-6. Crit Care
5. Woolf P. Humoral tea leaves: What’s at the bottom of the Med 1995; 23: 34-40.
cup? Crit Care Med 1995; 23: 1.943-1.944. 22. Billiar TR, Simmonds RL. Nitric Oxide. En: Fischer JE,
6. Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response ed. Nutrition and Metabolism in the Surgical Patient. Boston: Lit-
syndrome. Br J Surg 1997; 84: 920-935. tle, Brown and Co, 1996; 443-457.
7. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of 23. Matthys P, Billiau A. Cytokines and cachexia. Nutrition
the systemic inflammatory response syndrome: what we do and 1997; 13: 763-770.
do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24: 24. Esterbauer H. Estimation of peroxidtive damage. En: Wil-
163-172. more DW, Carpentier YA, eds. Metabolic support of the critically
8. Metchnikoff E. Comparative pathology of inflammation. ill patient. Berlin: Springer-Verlag, 1993; 80-91.
New York: Dover, 1968. 25. de Castellarnau C. Modulación de los metabolitos del áci-
9. Slejedid R, Plytycz B. Immunity in the acute catabolic state. do araquidónico en los estados de shock. En: Net A, Mancebo J,
En: Revhaug A, ed. Acute Catabolic State. Berlin: Springer, Benito S, eds. Shock y Fallo Multiórgano. Barcelona: Springer-
1996; 79-87. Verlag Ibérica, 1992; 43-66.
10. Vincent JL, Preiser JC, Friedman G, Zhang H. Endothelial 26. Deby C, Harstein G, Deby-Dupont G, Lamy M. Antioxi-
cell function in the critically iII. En: Reinhart K, Eyrich K, dant therapy: En: Bion J, Burchardi H, Dellinger RP, Dobb GJ,
Sprung C, eds. Sepsis. Berlin: Springer-Verlag 1994; 174-180. eds. Current Topics in Intensive Care Number 2, London: WB
11. Oppenheim JJ, Kovacs EJ, Matsuhisma K. There is more Saunders Co, 1995; 175-205.
than one interleukin 1. Immunol Today 1986; 7: 45-48. 27. Boldt J, Muller M, Kuhn D, Linke LC, Hempelmann G.
12. Yurt RW, Lowry SF. Role of the macrophage and endoge- Circulating adhesion molecules in the critically ill: A comparison
nous mediators in multiple organ failure. En: Deitch EA ed., between trauma and sepsis patients. Intensive Care Med 1996;
Multiple Organ Failure. New York: Thieme Medical Pub, 1990; 22: 122-128.
60-71. 28. Chernow B, Turrel A. New insigths into the pathogenesis
13. Prats G. Superantígenos en patología infecciosa. En: Net and pharmacologic management of circulatory shock. En: Po-
A, Quintana, eds. Infecciones en el paciente crítico. Barcelona: rembka DT, ed. Critical Care Symposium-1997. Anaheim:
Springer-Verlag Ibérica, 1997; 1-9. SCCM, 1997; 41-50.
14. Mandrup-Poulsen T, Wogensen LD, Jensen M, Svensson 29. Hotchkiss RS, Swanson PE, Cobb JP, Jaconson A, Buch-
P, Nilsson P, Emdal T, et al. Circulating interleukin-1 receptor man TG, Karl IE. Apoptosis in lymphoid and parenchymal cell
antagonist concentrations are increased in adult patients with during sepsis: Findings in normal and T and B-cell-deficient
thermal injury. Crit Care Med 1995; 23: 26-33. mice. Crit Care Med 1997; 25: 1.298-1.307.
15. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immu- 30. Conejero R, Muñoz C. Mediadores de la lesión y de infla-
nol Today 1994; 15: 74-80. mación en el fracaso multiorgánico. En: Ibáñez J, ed. Síndrome
16. Waxman K. What mediates tissue injury after shock. New de Fracaso Multiórgano. Barcelona: MCR Ed, 1992; 28-46.
Horizons 1996; 4: 151-317. 31. Zimmerman JL. Applications of monoclonal antibody
17. García de Lorenzo A, Ortiz C, Grupo de Trabajo de Meta- technology in the critically ill. En: Dobb GJ, Bion J, Buchrdi H,
bolismo y Nutrición de la SEMIUC. Respuesta a la agresión: Va- Dellinger RP, ed. Current Topics in Intensive Care Number 1.
loración e implicaciones terapéuticas. Med Intensiva 1997; 21: London: WB Saunders Co, 1994; 42-61.
13-28. 32. Gawaz M, Dickfeld T, Bogner C, Fateh-Moghadam S,
18. Andrejko KM, Deutschman CS. Acute-phase gene expres- Neumann FJ. Platelet function in septic multiple organ dysfunc-
sion correlated with intrahepatic tumor necrosis factor-alpha tion syndrome. Intensive Care Med 1997; 23: 379-385.
abundance but not with plasma tumor necrosis factor concentra- 33. Cuthbertson DP. The metabolic response to injury and its
cions during sepsis/systemic inflammatory response syndrome in nutritional implications: retrospect and prospect. JPEN 1979; 3:
the rat. Crit Care Med 1996; 24: 1.947-1.952. 108-129.
19. Lamy M, Deby-Dupont G. La sepsis a mediator-inhibitor 34. Matthews DE, Battezzati A. Substrate kinetics and catabo-
mismatch? Intensive Care Med 1995; 21: 250-257. lic hormones. En: Kinney JM, Tucker HN, eds. Organ Metabo-
20. Jansen MJJM, Hendriks T, Vogels MTE, van der Meer lism and Nutrition: Ideas for future Critical Care. New York:
JWM, Goris RJA. Inflammatory cytokines in an experimental Raven Press Lted, 1994; 1-22.
model for the multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care 35. Beutler B, Grau GE. Tumor necrosis factor in the pathoge-
Med 1996; 24: 1.196-1.202. nesis of infectious diseases. Crit Care Med 1993; 21: 423-435.

360