Capitolul 2

MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA

SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

I. Introducere
Controlul funcţiilor organismului se realizează prin intermediul:
• sistemului nervos care transmite impulsul electric prin neurotransmiţători;
• sistemului endocrin care acţionează prin hormoni.
Ambele sisteme acţionează la distanţă şi au bucle de feed-back.
II. Elemente de anatomie şi fiziologie

II.1. CLASIFICARE ANATOMICĂ A SISTEMULUI NERVOS

Sistemul nervos central cuprinde creierul şi măduva spinării;
Sistemul nervos periferic este reprezentat de neuronii situaţi în afara SNC,
prezentând două componente:
• componenta aferentă conţine senzori care transmit informaţia din periferie la
SNC;
• componenta eferentă, motorie, reprezentată de:
- sistemul nervos somatic (controlează mişcările voluntare);
- sistemul nervos vegetativ (autonom), care asigură funcţionarea funcţiilor
vitale ale organismului, controlând principalele organe.
Sistemul nervos vegetativ (SNV) are două componente: simpaticul şi parasim-
paticul (vezi figura 1).
Neuronii eferenţi fie acţionează asupra musculaturii striate - în cazul fibrelor
somatice, fie controlează funcţiile diferitelor organe, în cazul fibrelor vegetative. Arcul
nervos somatic se află sub control voluntar din partea creierului şi implică un neuron
senzitiv aflat în periferie şi un singur neuron motor, cu terminaţii în muşchii striaţi schele-
tali.

51
Compendiu de farmacologie

Figura 1. Componentele sistemului nervos

II.2. STRUCTURA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

SNV cuprinde totalitatea formaţiunilor nervoase centrale şi periferice care iner-
vează organele care asigură funcţiile vegetative ale organismului precum: circulaţia,
digestia, respiraţia, temperatura, transpiraţia, metabolismul, secreţia unor glande
endocrine.

Figura 2. Arcul reflex vegetativ

52
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Din punct de vedere anatomic SNV se împarte în:

- sistemul nervos parasimpatic;
- sistemul nervos simpatic.
Arcul reflex vegetativ dispune de o fibra nervoasă receptoare care se aseamănă
cu cea din arcul reflex somatic, culegând informaţii precum tensiunea arterială, tempe-
ratura, etc. (vezi figura 2).
Spre deosebire de fibrele somatice, fibrele nervoase vegetative sunt compuse
întotdeauna din 2 neuroni: unul preganglionar şi unul postganglionar.
Primul, neuronul preganglionar, se găseşte în măduva spinării, iar cel de-al
doilea, neuronul postganglionar, se găseşte în afara sistemului nervos central, conectat
la organul ţintă. Legatura dintre cei doi neuroni se face într-o staţie ganglionară, aflată
în apropierea măduvei spinării, în cazul fibrelor simpatice şi în proximitatea organului
ţintă, în cazul fibrelor parasimpatice.
Reacţiile de tip vegetativ sunt inconştiente, ca răspuns la stimuli veniţi de la
receptori specifici. Spre exemplu, o scădere a tensiunii arteriale este semnalată de
baroreceptori, determinând creşterea frecvenţiei bătăilor inimii şi a tonusului vascular
prin intermediul sistemului nervos simpatic, determinând o diminuare concomitentă a
tonusului parasimpatic.
Majoritatea organelor au o inervaţie dublă, simpatică/parasimpatică, cu acţiuni
antagonice, care asigură funcţionarea echilibrată în funcţie de stimulii culeşi de fibrele
aferente senzitive. Unele organe sau funcţii se află sub control exclusiv simpatic: rinichiul,
medulosuprarenala, glandele sudoripare, muşchii pilomotori şi controlul tensiunii arteri-
ale. Accelerarea sau diminuarea activităţii în aceste situaţii se face aproape exclusiv prin
exacerbarea sau diminuarea activitaţii sistemului nervos simpatic.

II.3. ASEMĂNĂRI ŞI DIFERENŢE ANATOMICE ÎNTRE SNV

SIMPATIC ŞI PARASIMPATIC

Asemănări
• nucleii de origine se află în SNC;
• fibrele preganglionare neuronale eferente din SNC se opresc într-un ganglion
motor;
• un al doilea neuron pleacă din ganglion şi se termină la nivelul organului ţintă.
Deosebiri
• fibra preganglionară:
- simpatică: părăseşte SNC la nivel toracic şi lombar şi este scurtă;
- parasimpatică: fibra preganglionară este lungă şi părăseşte SNC la nivel
cranial şi sacrat;
• fibra postganglionară:
- simpatică: este lungă,
- parasimpatică: este scurtă;
• ganglionii (aglomerări de mai multe sinapse):

53
Compendiu de farmacologie

- simpatici: sunt localizaţi paravertebrali şi prevertebrali;

- parasimpatici sunt distribuiţi difuz în pereţii ţesuturilor inervate.
Termenii simpatic/parasimpatic sunt anatomici şi nu depind de:
- substanţa neurotransmiţătoare;
- efectul excitator sau inhibitor.
Predominenţa sistemului simpatic se produce în stările de alarmă, stres, teamă,
frig, hipoglicemie, efort fizic, etc. Stimularea simpatică duce la creşterea frecvenţei car-
diace, a tensiunii arteriale, având drept rezultat irigarea suplimentară a muşchilor striaţi
în detrimentrul organelor interne şi al pielii.
Totodată se produce o mobilizare a depozitelor de energie ale organismului.
Literatura anglosaxonă sintetizează starea de stimulare simpatică în termenii de reacţie
de tip “luptă sau zbori” (fight or flight în lb.eng), ca urmare a stimulării medulo-
suprarenalei, care eliberează cantităţi semnificative de noradrenalină care, la rândul ei,
acţionează receptorii adrenergici din organele ţintă. Răspunsul este generalizat, asupra
tuturor organelor ţintă.
Predominenţa sistemului parasimpatic se manifestă în stările de “odihnă şi
digestie” (rest and digest) şi, spre deosebire de sistemul simpatic, rareori determină
acţiuni generalizate, concomitente, ale organelor care au terminaţii parasimpatice.
III. Neurotransmiţătorii
Celulele organismului au proprietatea de a secreta substanţe care acţionează în
proximitate sau la distanţă de locul secreţiei. Exemple de substanţe eliberate pentru
acţiunea din proximitate sunt histamina şi prostaglandinele. Hormonii sunt substanţe
care sunt preluate de curentul sanguin şi transportate la locul lor de acţiune.
Neuronii îşi exercită funcţia lor de transmitere a comenzilor prin intermediul unor
substanţe chimice denumite neurotransmiţători.
Principalii neurotransmiţători ce acţionează în domeniul sistemului nervos central
şi periferic precum şi la nivelul sistemului nervos vegetativ sunt: acetilcolina, noradre-
nalina, dopamina, serotonina, histamina, acidul gama-aminobutiric (GABA).
Sinapsele în care transmiterea impulsului nervos se bazează pe utilizarea acetil-
colinei se numesc colinergice. Medulosuprarenala, ganglionii care deservesc atât sis-
temul simpatic cât şi cel parasimpatic, transmisia dintre neuronul postganglionar
parasimpatic şi organul efector cât şi inervaţia muşchilor scheletali utilizează ca
neurotransmiţător acetilcolina.
Sinapsele în care transmiterea impulsului nervos se bazează pe utilizarea nora-
drenalinei sau a adrenalinei se numesc adrenergice. Exemplu de astfel de conexiuni
nervoase sunt cele care asigură legătura dintre fibrele postganglionare şi organele efec-
toare în sistemul nervos simpatic.
Din punct de vedere farmacodinamic sistemul nervos vegetativ se împarte în
două domenii:
• domeniul colinergic cu trei tipuri de sinapse:
- neuro-efectoare (efecte muscarinice),
- somatice (efecte nicotinice),

54
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

- sinapse centrale (efecte nicotinice).

• domeniul adrenergic.

Figura 3. Tipuri de receptori şi de mediatori:N (nicotinici), M (muscarinici);

neurotransmiţător Ac - acetilcolina, NA -noradrenalina.

Neurotransmiţătorii activează receptori dedicaţi şi sunt consideraţi a fi mesageri

de ordinul I. Receptorii activaţi iniţiază procese enzimatice în membrana celulei.
Moleculele de la acest nivel sunt considerate a fi mesageri de ordinul II, producând pro-
cese intracelulare care asigură propagarea sau amplificarea transmiterii semnalului pre-
cum fosforilarea unor proteine intracelulare sau schimbarea capacităţii de traversare a
unor canale ionice.
IV. Receptori la nivelul SNC şi SNV
• Colinoreceptorii (receptorii pentru acetilcolină):
- de tip muscarinic - sensibili la muscarină (alcaloid extras dintr-o ciupercă
otrăvitoare Amanita muscaria “pălăria şarpelui” care conţine 2-3 grame
de muscarină), blocaţi specific de atropină; se găsesc la joncţiunea din-
tre fibrele postganglionare parasimpatice şi organele efectoare;
- de tip nicotinic - stimulaţi de nicotină, blocaţi de hexametoniu; se găsesc
în cadrul sinapselor dintre fibrele preganglionare şi postganglionare, atât
simpatice cât şi parasimpatice,

55
Compendiu de farmacologie

- la joncţiunea dintre neuronul motor şi fibra musculară somatică,

- la joncţiunea dintre fibra nervoasă şi medulosuprarenală (vezi figura 3).

• Adrenoreceptorii:
- α (α1 şi α2 );
- β (β1 şi β2).
• Receptorii dopaminergici
Există mai multe subtipuri de receptori dopaminergici, grupaţi în două categorii:
D1 (care conţin subtipurile D1 şi D5) şi D2 (ce conţin subtipurile D2, D3, şi D4).

Tabelul 1. Efectele SNV simpatic şi parasimpatic asupra diferitelor organe

efectoare

56
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

V. Domeniul colinergic

V.1. ACETILCOLINA
Acetilcolina asigură transmiterea chimică a informaţiei la nivelul sinapsei gan-
glionare, a plăcii neuromusculare şi a terminaţiilor vagale. Este un compus cuaternar de
amoniu, un ester al acidului acetic şi colinei, hidrosolubil, instabil, fiind rapid hidrolizat în
cei doi constituenţi.
Sinteza
Acetilcolina se sintetizează din acetil-CoA şi colină printr-o reacţie catalizată de
acetilcolintransferază. (vezi figura 4).
Acetil - CoA + colină > acetilcolina + coenzima A
acetilcolintransferază
Acetilcolintransferaza prezintă activitate enzimatică, 5% se află în pericarion, 15-25%
în axon şi dendrite şi 70-80% în butonul sinaptic.
Sinteza acetilcolinei în butonul presinaptic se realizează continuu, dar în funcţie
de cantitatea eliberată. Acumularea de acetilcolină la nivelul butonului sinaptic
împiedică formarea de noi cantităţi de mediatori chimici prin inhibarea acetilcolintrans-
ferazei, printr-un mecanism de feed-back.
Depozitarea acetilcolinei
Acetilcolina se stochează în butonul presinaptic.
Acetilcolina se află sub trei forme: liberă, legată şi de surplus (care poate fi
evidenţiată după blocarea acetilcolinesterazei în butonul sinaptic). Forma liberă
reprezintă 80% din mediatorul chimic care se eliberează prin impuls nervos.
Eliberarea acetilcolinei
Eliberarea acetilcolinei are loc continuu, atât în repaus cât şi în activitate;
Eliberarea acetilcolinei este blocată specific de toxina botulinică;
Veninul inoculat prin muşcătura păianjenului “văduva neagră” determină elibe-
rarea tuturor depozitelor de acetilcolină în fanta sinaptică;
Factorii care stimulează eliberarea acetilcolinei sunt ionii de calciu şi ami-
dopirinele, iar ionii de magneziu inhibă eliberarea acetilcolinei.
Fixarea de receptori
Receptorul colinergic recunoaşte şi fixează acetilcolina pe baza
complementarităţii structurale cu aceasta (ambele componente prezintă o extremitate
cationică şi o extremitate esterică).
Degradarea
În fanta sinaptică acetilcolina este hidrolizată de către colinesterază (se numeşte
şi colinesterază adevarată sau acetilcolinesterază);o altă formă o reprezintă pseudoco-
linesteraza (butirilcolinesteraza), care inactivează acetilcolina.

57
Compendiu de farmacologie

Degradarea acetilcolinei este blocată de inhibitorii de colinesterază (anticoliner-

gice).
Colinesteraza catalizează hidroliza acetilcolinei cu eliberarea acetatului şi colinei;
hidrolizarea acetilcolinei de către colinesteraza plasmatică se face într-un timp extrem
de scurt fapt ce împiedică utilizarea ei ca medicament.

Figura 4. Acetilcolina în sinapsa colinergică

Recaptarea
Acetilcolina este recaptată în neuron printr-un mecanism de transport, de unde
va fi utilizată la declanşarea unui nou potenţial de acţiune.
Substanţe precum hemicolina şi metilcolina împiedică recaptarea colinei în
butonul terminal, scăzând disponibilul acesteia pentru sinteza acetilcolinei.

V.2. RECEPTORII COLINERGICI

V.2.a. Colinoreceptorii muscarinici

Se găsesc în ganglionii vegetativi, în spaţiul postganglionar presinaptic şi în sis-
temul nervos central.

58
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Receptorii muscarinici se clasifică în: M1, M2, M3, M4, M5. Modalitatea de tradu-
cere a semnalului dat de cuplarea acetilcolinei la receptorii de tip muscarinic, variază în
funcţie de subtip.
Receptori de tip muscarinic se găsesc în toţi neuronii însă, în mod particular, M1
se găsesc în celulele parietale gastrice, M2 în celulele cardiace şi în musculatura
netedă, M3 în vezica biliară şi în glandele exocrine.
Receptorii de tip M1, M3 şi M5, sunt de tipul celor cuplaţi cu proteina G, subtipul
Gs, care stimulează adenilat-ciclaza, care determină transformarea ATP în cAMP care,
în final mediază fosforilarea unor proteine celulare şi acţiunile biologice (vezi figura 5).
Există şi receptori de tip M1 şi M3 care implică utilizarea proteinei Gq. Subunitatea
α a acest subtip de proteină G activează fosfolipaza C1, care determină hidroliza fosfa-
tidilinozitolului bifosfat rezultând inozitol trifosfat (IP3) şi a diacilglicerolului (DAG), care
determină creşterea nivelelor intracelulare de Ca2+. Ca2+ poate activa proteinkinazele
Ca2+-dependente, care fosforilează substratul lor. DAG activează protein-kinaza C
declanşând efectele biologice specifice fiecărui organ astfel inervat.
Receptorii de tip M2 sunt cuplaţi la o proteină G de tipul Gi, care inhibă adenilat-
ciclaza, cresc astfel conductanţa pentru K+ determinând o scădere a frecvenţei cardiace
şi a forţei de contracţie. Receptorii M4 îşi exercită efectele tot prin intermediul Gi.

Figura 5. Activarea receptorilor muscarinici M1/M3/M5 cuplaţi

la o proteină Gs
(după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. 2009) McGraw-Hill Medical - modificat)

59
Compendiu de farmacologie

Figura 6. Activarea receptorilor muscarinici M3 cuplaţi la o proteină Gi

(după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed.2009 McGraw-Hill Medical -
modificat)

Acţiune
• stomac şi intestin:
- receptorii de tip M1 stimulează musculatura gastrointestinală;
- M1 se mai găsesc şi în sistemul nervos central şi în ganglionii simpatici şi
parasimpatici;
• cord:
- receptorii M2: scad excitabilitatea şi contractilitatea inimii (în acest caz
stimularea proteinei G are ca raspuns inhibarea adenilatciclazei,
creşterea conductanţei pentru K+ şi scăderea consecutivă a frecvenţei
cardiace şi a forţei de contracţie), determină deprimarea inimii;
• muşchi netezi din plămâni:
- receptorii de tip M3: determină bronhoconstricţie;
• ochi:
- contracţia muşchilor ciliari;
• stimularea secreţiilor glandelor exocrine:
- lacrimale, salivare, bronşice, pancreatice şi sudoripare (activare
simpatică);
• stimularea secreţiilor glandelor endocrine, de ex. medulosuprarenala
stimulează eliberarea de catecolamine;
• organele sexuale masculine

60
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

- erecţia.
• vezica urinară:
- relaxarea musculaturii detrusorului vezical.

Figura 7. Activarea receptorilor muscarinici M1/M3 cuplaţi cu

o proteină de tip Gq
(după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. 2009 McGraw-Hill Medical -
modificat)

V.2.b.Colinoreceptorii nicotinici
Se notează cu litera N şi se clasifică în N1 şi N2:
• receptori N1 (sau Nn)sunt situaţi neuronal:
- la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici (realizează
legatura dintre fibrele preganglionare şi cele postganglionare);
- la nivelul celulelor medulosuprarenale stimulează eliberarea de
adrenalină;
- la nivelul sistemului nervos central.
• receptorii N2-nicotinici (sau Nm) acţionează similar cu receptorii N1, dar se gă-
sesc la nivelul joncţiunii neuromusculare.

61
Compendiu de farmacologie

Figura 8. Colinoreceptor nicotinic

Receptorul nicotinic este un oligomer alcătuit din cinci subunităţi, 2 notate cu α şi
trei notate β, gama, delta.
La subunitatea α a receptorului N se leagă acetilcolina. Subunităţile înconjoară
un canal ionic pentru sodiu şi potasiu. Legarea a două molecule de acetilcolină
determină deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu determină depolarizare şi
drept urmare efecte excitatorii la nivelul ganglionilor şi medulosuprarenalei.

V.3. SUBSTANTE AGONISTE COLINERGIC

(PARASIMPATOMIMETICE)
În funcţie de mecanismul de acţiune pot fi clasificate ca parasimpatomimetice cu
acţiune directă sau cu acţiune indirectă, acestea din urmă putând avea o acţiune
reversibilă sau ireversibilă.
V.3.a. Agonişti cu acţiune directă
Se leagă direct de receptorii muscarinici producând efecte similare acetilcolinei.

62
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Reprezentanţi
• acetilcolina;
• compuşi de sinteză:
- metacolina;
- carbacolina;
- betanecol;
• pilocarpina.
Efecte farmacologice ale acţionării receptorilor muscarinici
• la nivel ocular:
- contractă fibrele musculare netede circulare ale muşchiului ciliar şi ale
irisului determinând spasm de acomodaţie şi creşterea eliminării umorii
apoase având drept rezultat scăderea presiunii intraoculare;
- contractă musculatura netedă a irisului determinând mioză.
• la nivel cardiovascular:
- efect cronotrop negativ (reduc activitatea nodului sinoatrial);
- scad viteza de conducere prin nodul atrioventricular;
- vasodilataţie la nivelul musculaturii netede vasculare care prezintă recep-
tori muscarinici.
• la nivel gastrointestinal:
- cresc contracţia musculaturii netede cu creşterea activităţii peristaltice şi
motilităţii;
- cresc secreţia salivară şi secreţia acidă gastrică.
• la nivelul aparatului respirator:
- bronhoconstricţie cu creşterea rezistenţei şi creşterea secreţiei bronşice.
• la nivelul tractului urinar:
- creşterea contractilităţii musculaturii netede ureterale şi a vezicii urinare;
- relaxarea sfincterelor.
• la nivelul glandelor:
- cresc secreţia glandelor lacrimale;
- cresc secreţia glandelor sudoripare.
• la nivelul SNC:
- tremor al extremităţilor, ataxie.
ACETILCOLINA
• nu are utilitate terapeutică deoarece:
- acţionează atât pe receptorii nicotinici cât şi pe cei muscarinici, răspândiţi
în întreg organismul;
- acţiunea este de scurtă durată şi intensă;
- se metabolizează aproape instantaneu.
BETANECOL
• este mult mai lent inhibat de acetilcolinesterază.

63
Compendiu de farmacologie

• creşte motilitatea intestinală, stimulează muşchiul detrusor al vezicii urinare şi

relaxează sfincterele;
• utilitate terapeutică: atonia vezicii urinare.
Reacţii adverse
• (urmare a stimulării colinergice generalizate) transpiraţii profuze, hipersalivaţie,
scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm.
PILOCARPINA
• în aplicare locală determină mioză şi contracţia muşchiului ciliar;
• administrare topică în glaucomul cronic cu unghi deschis (picături oculare sau
formă de administrare cu eliberare susţinută);
• în glaucomul acut cu unghi îngust (urgenţă medicală);
• bine absorbită la nivelul tractului gastrointestinal;
• pătrunde la nivelul SNC.
Toxicitate
• exacerbarea efectelor terapeutice: greaţă, vomă, diaree, hipersudoraţie,
hipersalivaţie, bronhoconstricţie, vasodilataţie;
• efectele sistemice sunt minime pentru medicamentele cu aplicare topică
oculară.
Contraindicaţii
• ulcer peptic, astm bronşic;
• nu se recomandă în hipertiroidism, predispoziţie la aritmii cardiace, atunci când
există obstrucţie mecanică la nivelul tractului gastrointestinal.
V.3.b. Agonişti cu acţiune indirectă
Cresc indirect disponibilul de acetilcolină prin inhibarea acetilcolinesterazei.

CU ACŢIUNE INDIRECTĂ REVERSIBILĂ

Au ca efect scăderea disponibilului de acetilcolinesterază prin formarea unei
legături temporare cu aceasta, împiedicând desfacerea acetilcolinei în fanta sinaptică.
Efecte farmacologice
• similare cu cele ale agoniştilor cu acţiune directă asupra colinoreceptorilor mus-
carinici;
• sunt utilizaţi în diagnosticarea și tratarea miasteniei gravis şi în boala Alzheimer,
și ca antidot pentru medicamente care blochează receptorii colinergici;
• crescând cantitatea de acetilcolină la nivelul joncţiunilor neuromusculare cresc
forţa de contracţie a musculaturii scheletice (efect mai accentuat dacă contracţia
musculară este slabă). Neostigmina are efect mai pronunţat asupra musculaturii
scheletice.

64
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

NEOSTIGMINA, FISIOSTIGMINA
• neostigmina este slab absorbită de la nivelul tractului gastrointestinal şi are o
distribuţie mică în SNC;
• fisiostigmina se absoarbe bine după administrarea orală şi pătrunde în SNC.
Toxicitate
• exacerbarea efectelor farmacologice cu stimulare colinergică excesivă:
- efecte muscarinice (similare cu cele ale medicamentelor cu acţiune colinergică
directă);
- efecte nicotinice (crampe musculare, fasciculaţii).
Utilizare terapeutică
• fisiostigmina poate fi utilizată în tratamentul supradozării cu medicamente cu
acţiune anticolinergică: atropina, fenotiazine, antidepresive triciclice. Utilă terapeutic în
glaucom;
• neostigmina - în diagnosticul şi tratamentul miasteniei gravis, atonie digestivă,
urinară.
Medicamentele utilizate în tratamentul bolii Alzheimer
• boala Alzheimer este o afecţiune degenerativă a creierului care apare la unele
persoane odată cu înaintarea în vârstă;
• se pare că există o pierdere de sinapse neuronale și, în special, o reducere a
nivelurilor de ACh în creier, care cauzează pierderea memoriei, demență și deteriorarea
generală a funcției mentale.
TACRINA (COGNEX)
• a fost primul medicament introdus pentru tratamentul bolii Alzheimer, acesta
fiind asociat cu mai multe efecte secundare decât celelalte, în special toxicitate
hepatică.
DONEPEZIL (ARICEPT)
• este aprobat pentru tratamentul tuturor etapelor bolii Alzheimer .
GALANTAMINA (REMINYL) ŞI RIVASTIGMINĂ ( EXELON )
• pentru tratamentul stadiilor uşoare şi moderate ale bolii Alzheimer;
• cele mai frecvente efecte secundare sunt: greața, vărsături, diaree și alte efecte
legate de activitatea colinergică excesivă.
MEMANTINA (NAMENDA)
• blochează receptorii glutamat excitabili din creier, oferă o oarecare protecţie
împotriva excitaţiei excesive și leziunilor nervilor;
• mai bine tolerată decât inhibitorii anticolinesterazici;
• reacțiile adverse frecvente includ: dureri de cap, amețeli, confuzie, tuse şi
dificultăţi respiratorii minore.

65
Compendiu de farmacologie

CU ACŢIUNE INDIRECTĂ IREVERSIBILĂ

• sunt compuşi organofosforici care realizează o legătură covalentă, durabilă, cu
acetilcolinesteraza, care nu mai poate fi înlocuită decât prin producţie endogenă (foarte
lentă);
• pătrund la nivelul SNC şi au adesea efecte letale. Se folosesc ca agenţi chimici
de luptă (interzişi): tabun, soman, sarin sau ca insecticide: paration (verde de Paris);
• efectele administrării acestor substanţe: determină o reacţie generalizată a
organismului de tip muscarinic şi nicotinic cunoscută sub denumirea de criză
colinergică.
Tratamentul este de urgenţă:
• simptomatic;
• necesită susţinerea funcţiilor vitale;
• constă în administrarea de doze mari de atropină i.v. (până la atropinizare -
apariţia midriazei);
• necesită administrarea de reactivatori de colinesterază.

V.4. SUBSTANŢE ANTAGONISTE COLINERGIC

(PARASIMPATOLITICE)
În funcţie de locul unde îşi exercită acţiunea pot fi clasificate în: antimuscarinice,
ganglioplegice şi blocante neuromusculare.
V.4.a. Parasimpatolitice antimuscarinice
Mecanism de acţiune
• antagonişti competitivi ai acetilcolinei la nivelul receptorilor muscarinici;
• atropina, scopolamina, homatropina.
ATROPINA
• alcaloid extras din Atropa Belladona (mătrăgună).
Efecte farmacologice
• la nivel ocular:
- midriază;
- cicloplegie.
• la nivelul aparatului cardiovascular:
- creşte ritmul cardiac datorită blocării colinergice la nivelul nodului sinoa-
trial.
• la nivelul aparatului respirator:
- bronhodilataţie;
- diminuarea secreţiei de mucus.
• la nivelul tractului gastrointestinal:
- scăderea secreţiei salivare;
- scăderea peristalticii gastrointestinale;
- reducerea secreţiei gastrice acide.

66
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

• la nivelul tractului urinar:

- relaxarea musculaturii netede a ureterelor şi a vezicii urinare;
- contracţia sfincterului vezicii urinare.
• la nivel tegumentar:
- anhidroză, piele uscată datorită inhibării inervaţiei colinergice parasimpa-
tice a glandelor sudoripare.
Proprietăţi farmacologice
• absorbţie
- ca majoritatea parasimpatoliticelor muscarinice atropina se absoarbe la
nivelul tractului gastrointestinal sau la suprafaţa mucoaselor şi se dis-
tribuie în organism, inclusiv în creier (cu excepţia medicamentelor
metantelină şi propantelină - care acţionează local, la nivelul tubului
digestiv).
• cinetică
- atropina şi scopolamina au o durată de acţiune relativ lungă.
Utilizările terapeutice ale atropinei
• la nivel ocular:
- în examenul oftalmoscopic şi pentru determinarea erorilor de refracţie;
- uveite anterioare şi irite.
• la nivel cardiovascular:
- ocazional, în infarctul miocardic acut însoţit de bradicardie şi hipotensiune
sau aritmii cardiace. Se administrează în perioada preanestezică deter-
minând o blocadă vagală în scopul prevenirii deprimării cardiace gener-
ate de unele anestezice generale (dar şi pentru diminuarea secreţiei
salivare şi bronşiale).
• la nivel gastrointestinal, pentru combaterea:
- ulcerului peptic;
- diareei.
• la nivelul SNC:
- Boala Parkinson (adjuvant la tratamentul cu levodopa).
• Intoxicaţia colinergică: atropina este utilizată pentru blocarea efectelor la nivel
SNC exercitate de intoxicaţia cu insecticide ce conţin inhibitori de acetilcolină sau de
otrăvirea cu ciuperci, situaţii caracterizate prin exces de muscarină.
• Utilitatea în medicina dentară:
- Se poate administra atropină sau derivaţi (propantelină) cu 1-2 ore înainte
de intervenţia dentară în scopul diminuării secreţiei salivare.
Efecte adverse
• exacerbarea efectelor farmacologice: midriază, cicloplegie, uscăciunea gurii,
tahicardie, piele uscată, retenţie urinară;

67
Compendiu de farmacologie

Contraindicaţii:
• glaucom cronic cu unghi închis; afecţiuni cardiace – atropina determină
tahicardie şi aritmii ventriculare;
Interacţiuni medicamentoase:
• efecte aditive cu alte medicamente cu acţiune antimuscarinică (de ex. antide-
presive triciclice).
V.4.b Agoniştii şi antagoniştii nicotinici
(substanţele ganglionare)
Substanţele ganglionare acţionează la nivelul sinapselor ganglionare vegetative
ca agonisti sau antagonişti, interferând atât activitatea fibrelor simpatice, cât şi a celor
parasipatice.
Cea mai cunoscută substanţă cu acţiune de acest gen este nicotina (alcaloid
obţinut din Nicotiana tabacum), care are efect de tip agonist în doze mici şi de tip anta-
gonist, în doze mari.
Nicotina este un toxic puternic, o picătură aplicată pe piele are efect letal.

NICOTINOMIMETICE
NICOTINA
• în doze mici - acţiune stimulatoare a receptorilor N1 ganglionari de tip parasim-
paticoton;
• ganglionii parasimpatici sunt mai sensibili decât cei simpatici reacţionând primii;
• după o perioadă de timp, sau, dacă se administrează doze medii - apare
acţiunea stimulatoare de tip simpaticoton;
• stimularea simpatică predomină, de obicei, la nivelul sistemului cardio-vascular,
în timp ce stimularea parasimpatică predomină în tractul gastro-intestinal; prin urmare,
după fumat, există, de obicei, o creștere a frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale şi a
activităţii gastro-intestinale;
• nicotina stimulează receptorii nicotinici din creier, cauză a dependenței de tutun;
• medicamentele care stimulează ganglionii vegetativi au puține utilizări clinice;
• o serie de preparate care conțin nicotină sunt utilizate în terapia de înlocuire a
nicotinei pentru a reduce simptomele de sevraj și reacțiile provocate de renunţarea la
fumat;
• există, de asemenea, medicamente care acţionează în creier pentru a reduce
nevoia pentru produsele din tutun, aceste medicamente nu conțin nicotină;
• bupropion este un antidepresiv care se pare că reduce efectele nervos-centrale
ale nicotinei.

GANGLIOPLEGICE
Sunt substanţe cu acţiune antagonist selectivă asupra receptorilor colinergici N1.

68
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

TRIMETAFANUL
• blocant al sinapselor ganglionare simpatice, cu utilitate în criza hipertensivă.
V.4.c. Blocantele neuro-musculare (curarizantele)
Medicamentele care actionează la nivelul joncţiunii dintre terminaţia motorie
nervoasă şi muşchii scheletali, acţionează asupra receptorului N2 pentru acetilcolină de
la acest nivel, astfel blocându-l. Consecutiv, se poate produce fie activarea de durată a
receptorului (blocante depolarizante), fie doar împiedicarea acţiunii acetilcolinei la acest
nivel (blocante nedepolarizante). Aceste medicamente sunt utilizate în anestezia
generală în scopul obţinerii unei relaxări musculare necesare facilitării accesului chirur-
gului la nivelul intervenţiei.

BLOCANTE NEUROMUSCULARE NEDEPOLARIZANTE.

Dezvoltarea acestei clase de medicamente a plecat de la studierea unei
substanţe otrăvitoare - curara, utilizată de populaţia amazoniană pentru a omorî vâna-
tul (prin paralizia muşchilor scheletali care asigură respiraţia).
Sunt preferate altor otrăvuri, deoarece nu se absorb digestiv, permiţând
consumul fără riscuri al cărnii animalului vânat. Curara se aplică pe vârful unor mici
săgeţi lansate din sarbacane.
Sunt cunoscute şi sub denumirea de pahicurare deoarece moleculele acestor
medicamente sunt considerabil mai mari decât cele ale blocantelor depolarizante -
denumite şi leptocurare.
D-TUBOCURANINA
• sensibilitatea diferitelor grupe musculare la acţiunea tubocuraninei diferă; sunt
afectaţi mai întâi muşchii feţei, apoi muşchii degetelor, membrelor, gâtului, muşchii
intercostali şi, în cele din urmă, diafragma.
• administrarea tubocuraninei, ca şi a altor relaxante musculare, impune ventilaţia
asistată a pacientului;
• administrare: intravenos (nu se absorb oral);
• acţiunea lor încetează prin redistribuţie, eliminându-se prin urină în formă
nemodificată.
Reacţii adverse
• eliminare de histamină, hipotensiune arterială, hipersecreţia glandelor exocrine.
Interacţiuni medicamentoase:
• halotanul (anestezic gazos), blocanţii canalelor de calciu, cresc acţiunea
blocantă neuromusculară;
• acţiunea este antagonizată de inhibitorii de colinesterază, precum neostigmina
sau fisostigmina, care pot fi utilizaţi în caz de supradozaj.
Alte pahicurare: atracuronium, vencuronium, pancuronium, rocuronium, miva-
curonium, galamina.

69
Compendiu de farmacologie

BLOCANTE NEUROMUSCULARE DEPOLARIZANTE

• produc iniţial depolarizare de durată prin acţionarea receptorului N2,
manifestată prin fasciculaţii, urmată de blocarea joncţiunii neuromusculare, cu paralizie
flască a musculaturii striate;
• nu există antidot pentru această clasă de medicamente.
Exemple de leptocurare folosite în practică: succinilcolina.

VI. Domeniul Adrenergic

VI.1. NORADRENALINA ŞI ADRENALINA

Biosinteza catecolaminelor
Biosinteza catecolaminelor are loc în celula medulosuprarenală şi în neuronul
simpatic, în patru etape.
Catecolaminele sunt sintetizate dintr-un aminoacid comun: fenilalanina, care în
prezenţa unei hidroxilaze, se transformă în tirozină.
Etapa I
• tirozina se transformă în dihidroxifenilalanină (DOPA);
• enzima care controlează reacţia: tirozinhidroxilaza, este limitatoare a ritmului
sintezei de catecolamine;
• reglare: enzima este inductibilă neurogen şi este prezentă în mitocondriile
celulelor cromafine; enzima este inhibată de α-metiltirozină.
Etapa a II-a
• DOPA se transformă în dopamină, prin reacţia de decarboxilare;
• enzima: dopadecarboxilază, prezentă în citosol, cofactor este piridoxinfosfatul.
Etapa a III-a
• dopamina se transformă în noradrenalină, prin reacţia de hidroxilare;
• enzima: dopamin β-hidroxilaza;
• reacţia are loc în vezicule de depozit.
Etapa a IV-a
• noradrenalina se transformă în adrenalină (etapa a patra are loc numai în celu-
la medulosuprarenală);
• enzima: feniletanolamin– N metiltransferaza (PNMT);

70
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 9. Biosinteza catecolaminelor

71
Compendiu de farmacologie

Depozitarea
• dopamina este înmagazinată, prin transport activ, în vezicule dispuse în cito-
plasma terminaţiilor axonale. În aceste vezicule, sub acţiunea unei dopaminβ-
hidroxilaze, dopamina se transformă în noradrenalină;
• sinteza noradrenalinei are loc în principal în neuronii centrali şi cei simpatici. În
celulele cromafine ale medulosuprarenalei, noradrenalina, sub influenţa N-metiltrans-
ferazei, se transformă în adrenalină (prin transformarea unei grupări metil provenită de
la S-adenozilmetionină);
• sinteza duce la dopamină, noradrenalină sau adrenalină, în funcţie de struc-
turile în care se găsesc, denumite dopaminergice, noradrenergice sau adrenergice.
Eliberarea
• eliberarea noradrenalinei se realizează prin exocitoză;
• neurotransmiţătorul se fixează pe receptorii postsinaptici, presinaptici sau
difuzează în spaţiul extrasinaptic (captare extraneuronală, captare tip 2).
Recaptarea (captare tip 1)
• se face prin transport activ, în butonul presinaptic; neurotransmiţătorul este
transferat în citoplasmă, unde va fi parţial degradat sub acţiunea monoaminooxidazei
intracelulare (MAO).
Metabolizarea
Adrenalina şi noradrenalina sunt metabolizate prin:
• dezaminare oxidativă sub acţiunea MAO, care este o enzimă mitocondrială
prezentă în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice;
• catecol-ortometil-transferaza (COMT), care se găseşte în fanta sinaptică, şi
care, în prezenţa S–adenozilmetioninei, metilează catecolaminele la inelul fenolic,
rezultând metaboliţi inactivi: normetanefrina şi metanefrina;
• catecolaminele circulante şi produşii de metabolism ajung în ficat, unde are loc
procesul de conjugare, de unde trec în intestin;
• adrenalina, noradrenalina şi metaboliţii lor sunt excretaţi de rinichi prin filtrare
glomerulară;
• metabolitul principal este acidul vanilmandelic, care se elimină prin urină.

72
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 10 . Sinteza şi eliberarea noradrenalinei din neuronul adrenergic şi

substanţele medicamentoase care acţionează la acest nivel.

73
Compendiu de farmacologie

nervos - stresul, frigul, emoţiile, efortul fizic intensificã activitatea

tirozinhidroxilazei, determinând stimularea eliberãrii
adrenalinei şi noradrenalinei.
feed-back -excesul de catecolamine inhibă activitatea tirozinhidroxilazei,
local intracelular determinând scăderea adrenalinei şi noradrenalinei.
control - prin cortizol seric, cu rol de stimulare
umoral - prin prostaglandinele E, cu rol de stimulare.
la nivel - prin nivelul glicemiei.
de receptor

Tabelul 2. Mecanisme de reglare al nivelului catecolaminelor

Noradrenalina Adrenalina Dopamina

- neurotransmiţãtor - neutrotransmiţător - neutrotransmiţător
în sinapsele din SNC în sinapsele din SNC - sinapse SNC
şi sinapsele - sinapse - efectorii
postganglionare vegetative

Tabelul 3. Locul de acţiune al catecolaminelor

VI.2. RECEPTORII ADRENERGICI

Modificările fiziologice induse de catecolamine sunt mediate de receptorii adre-
nergici. Interacţiunea catecolamine–receptori are loc la nivelul membranei celulare,
după care catecolaminele pătrund în interiorul celulei şi determină răspunsul celular.

Tipul Mecanismul de acţiune Efecte fiziologice

prin mesagerul secund
Receptori α Ca+2 activeazã fosfodiesteraza Vasoconstricţie
α1 care transformã AMPc în AMP Contracţie uterinã
Prin proteina Gi este inhibatã Hipertonia
α2 activitatea adenilciclazei muşchilor netezi
Receptori Sunt cuplaţi cu adenilatciclaza Stimuleazã activitatea
β1 prin proteina Gs - stimulantă miocardului
β2 Determinã sinteza de AMPc Stimulează β
D oxidarea acizilor graşi

Tabelul 4. Mesageri secunzi acţionaţi de receptorii adrenergici

74
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Structură
• receptorii sunt macromolecule ce se găsesc în membrana postsinaptică;
• tipuri: α1 şi α2, β1 şi β2;
• clasificarea lor s-a facut iniţial în funcţie de răspunsul la agoniştii adrenergici
(adrenalina, noradrenalina şi isoprotenerol):
- receptorii α sunt mai responsivi la adrenalină;
- receptorii β sunt mai responsivi la isoprotenerol (agonist sintetic);
• organele inervate adrenergic au preponderent un singur tip de receptori (ex.
cordul prezintă receptori β1);
• activarea receptorilor adrenergici de către neurotrasmiţătorii specifici nu
determină activarea directă a AMPc, ci prin intermediul unor mesageri de ordinul II.
Tipuri de mesageri secunzi ai stimulării receptorilor adrenergici sunt: AMPc, calciul
ionic, diacilglicerolul, inozitol-trifosfat;
• activarea se face prin intermediul proteinei G (numele derivă de la GDP şi
GTP), care inhibă sau stimulează adenilat-ciclaza având drept efect creşterea sau
scăderea de AMPc.

Figura 11. Activarea receptorilor α1 adrenergici.

Stimularea α1 adrenergică determină activarea fosfolipazei C prin intermediul proteinei G q,
având ca rezultat eliberarea IP3 (inositol 1,4,5-trisfosfat) şi a DAG (diacilglicerol) din fosfa-
tidilinozitol 4,5-bisfosfat. IP3 stimuleazã eliberarea depozitelor de Ca2+ citoplasmatic. Ca2+
poate activa proteinkinazele Ca2+- dependente care fosforileazã substratul lor.
(după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. (2009) McGraw-Hill Medical -
modificat)

75
Compendiu de farmacologie

α1 α2
Localizare - postsinaptici, la nivelul - presinaptici şi postsinaptici,
organelor efectoare nesinaptici (la nivelul trombocitelor
determinã agregare plachetarã)
Rol - vasoconstricţie - autoreglarea eliberãrii de noradrenalina
- constricţia capsulei splinei - relaxarea musculaturii netede a tractului
- midriază gastrointestinal
- stimularea musculaturii - stimularea secreţiei salivare
netede a tractului - inhibă secreţia de insulinã
genitourinar
- piloerecţie

Tabelul 7. Receptorii α adrenergici

Efectele activării α1-adrenoreceptorilor

Activarea receptorilor α1-adrenergici determină contracţia muşchilor netezi din
următoarele organe:
• la nivel vascular:
- contracţia arteriolelor: cerebrale, abdominale, determină creşterea
rezistenţei periferice totale şi a tensiunii arteriale diastolice;
- contracţia venelor şi creşterea întoarcerii venoase la inimă;
- stomac şi intestin: stimularea musculaturii tractului gastrointestinal;
• la nivelul organelor sexuale:
- masculine: determină ejacularea;
- feminine: contracţia uterului gravid;
• la nivel renal: scade eliberarea de renină;
• contracţia sfincterelor la nivelul tractului urinar şi a muşchiului detrusor vezical,
(retenţie urinară);
• creşterea secreţiei lacrimale, salivare, transpiraţie exagerată;
• muşchii pilomotori: contracţie (piele de găină);
• ochi: contracţia muşchiului radial al irisului determină midriază;
• efecte metabolice: creşte gluconeogeneza.
Efectele activării α2-adrenoreceptorilor
• activarea receptorilor α2 presinaptici: autoreglează eliberarea noradrenalinei din
veziculele presinaptice.
• activarea receptorilor α2-adrenergici postsinaptici determină:
- la nivelul pancreasului: scăderea eliberării de insulină;
- stomac şi intestin: relaxarea motilităţii tractului gastrointestinal;
- la nivel cerebral (creierul fiind centrul de control al activităţii cardiovascu-
lare) determină creşterea tonusului parasimpatic şi descreşterea tonusu-
lui simpatic;
• receptorii α2 nesinaptici se găsesc la nivelul trombocitelor şi determină agre-
gare plachetară.

76
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 12. Activarea receptorilor α2 adrenergici. Inhibiţia adenilat-ciclazei de

către subunitatea α a proteinei G inhibitorii (Gii), având drept consecinţă
diminuarea cantităţii de AMPc.
(după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. (2009) McGraw-Hill Medical -
modificat)

Efectele activării β1-adrenoreceptorilor

• acţiunea stimulării β1 receptorilor asupra inimii:
- pe nodulul sinoatrial: determină creşterea ritmului cardiac;
- pe nodulul atriventricular: determină creşterea automatismului cardiac şi
a vitezei de conducere;
- pe atrii şi ventricule: determină creşterea contracţiei miocardului şi a
vitezei de conducere;
• acţiunea stimulării β1 receptorilor asupra rinichilor:
- stimulează eliberarea reninei (în condiţii normale receptorii β1 au prioritate
în fata receptorilor α1 de la acest nivel);
• acţiuni metabolice: stimulează catabolismul acizilor graşi;
• acţiune nervos-centrală: stimulare, stări de anxietate.

77
Compendiu de farmacologie

Figura 13. Activarea receptorilor β1 adrenergici. Stimularea adrenoreceptorilor

determină activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei G stimulatoare (G s),
determinând o creştere a sintezei de cAMP. Stimularea receptorilor β1 de la nivelul inimii
determină creşterea forţei de contracţie, conducerii atrio-ventriculare şi a frecvenţei
cardiace. (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. (2009) McGraw-Hill
Medical - modificat)

Efectele activării β2 adrenoreceptorilor

• plămâni: bronhodilataţie;
• vasodilataţie, scad presiunea arterială diastolică, scad postsarcină;
• stomac şi intestin: relaxarea musculaturii netede a tractului gastrointestinal;
• vezica urinară: relaxarea muşchiului detrusor;
• organele sexuale la femeie: relaxarea uterului;
• ochi: relaxarea muşchiului ciliar (midriază);
• acţiune metabolică: stimulează gluconeogeneza în ficat şi glicogenoliza în ficat
şi muşchi (determină tremor al extremităţilor);
• pancreas: creşterea secreţiei de insulină.

Sunt puternic stimulaţi de isoprotenerol, în măsură aproximativ similară de către

adrenalină (produsă de medulosuprarenală) şi foarte puţin de către noradrenalină.

78
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 14. Activarea receptorilor β2 adrenergici. Stimularea β2-adrenore-

ceptorilor determinã stimularea adenilat ciclazei prin intermediul fracţiunii α a pro-
teinei G stimulatoare, Gs, rezultând o creştere a sintezei de cAMP, vând ca efect
final relaxarea musculaturii gastro-intestinale şi a celei bronşice.
(după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. 2009, McGraw-Hill Medical -
modificat)

Efectele activării receptorilor dopaminergici

Se găsesc în structurile nervos-centrale, cât şi periferic, la nivelul vaselor din
rinichi, în coronare, în arterele mezenterice.
Receptorii dopaminergici se cuplează de proteina G. Există mai multe subtipuri
de receptori dopaminergici, grupaţi în două categorii: D1 (care conţin subtipurile D1 şi
D5) şi D2 (ce conţin subtipurile D2, D3, şi D4).
Activarea receptorilor D1 are drept consecinţă stimularea activităţii adenilat-
ciclazei, crescând producţia de cAMP. (ex. de acţiune - vasodilataţia datorată relaxării
muşchilor netezi din pereţii vasculari de la nivel renal, mezenteric, coronar).
Receptorii D2 se găsesc în neuronul presinaptic adrenergic unde interferă elibe-
rarea norepinefrinei.

79
Compendiu de farmacologie

VI.3. SUBSTANŢELE AGONISTE ADRENERGICE

(SIMPATOMIMETICELE)
Se împart în:
• directe;
• indirecte;
• mixte.

Figura 15. Locul de acţiune al medicaţiei în domeniul sistemului nervos

vegetativ simpatic

Efecte farmacologice ale agoniştilor adrenergici

• la nivel cardiovascular
- agoniştii β1 cresc frecvenţa şi contractilitatea miocardică;
- agoniştii β2 determină dilatarea vaselor de sânge ale muşchilor netezi;
- agoniştii α determină constricţia muşchilor netezi ai vaselor, determinând
creşterea rezistenţei vasculare.
• la nivelul ochiului:

80
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

- agoniştii β determină relaxarea muşchiului neted ciliar;

- agoniştii α determină constricţia muşchilor radiari ai irisului (midriază),
scad presiunea intraoculară.
• la nivelul muşchilor netezi ai bronşiilor:
- agoniştii β2 determină relaxarea muşchilor netezi de la acest nivel şi scad
rezistenţa la flux.
• efecte metabolice/endocrine:
- agoniştii β determină creşterea glicogenolizei hepatice şi din muşchii
scheletali, şi cresc lipoliza în adipocite. Cresc secreţia de insulină şi de
renină.
VI.3.a. Simpatomimetice directe
Agonişti neselectivi
ADRENALINA
• în doze mici, creşte tensiunea sistolică ca efect al efectului β1 inotrop şi
cronotrop şi scade rezistenţa periferică a vaselor sanguine (efect β2) (scade presiunea
diastolică);
• reduce constricţia bronşiilor determinată de alţi agenţi (bronhodilataţie) efect β2;
• local are efect vasoconstrictor (efect α);
• la doze mari determină vasoconstricţie în vasele din muşchii scheletici;
• reduce presiunea intraoculară în glaucom.
NORADRENALINA
• activează β1-receptorii şi α1-receptorii, acţionează slab pe receptorii β2 adre-
nergici;
• creşte rezistenţa periferică şi tensiunea arterială diastolică;
• efect direct stimulant asupra inimii.
DOPAMINA
• activează D1, D2, β1 receptorii şi α1-receptorii (în funcţie de doză) şi neglijabil β2;
• creşte rezistenţa periferică şi tensiunea arterială diastolică;
- în doze mici are efect de creştere a fracţiei de ejecţie şi a tensiunii arteriale
sistolice, acţionează receptorii D1 şi D2, producând vasodilataţie (în plex-
ul mezenteric şi patul vascular renal), creşte rata filtratului glomerular şi
excreţia de sodiu;
- dozele moderat crescute au un efect inotrop pozitiv, ca urmare a acţionării
receptorilor β1, D1 şi a creşterii producţiei de noradrenalină;
• când se administrează doze şi mai mar, survine vasoconstricţia, ca urmare a
acţionării receptorilor α1;
• este utilizată în tratamentul şocului.

81
Compendiu de farmacologie

AGONIŞTI SELECTIVI
Agonişti selectivi α1-adrenergici
FENILEFRINA, METOXAMINA
• efectul se datoreşte stimulării α-adrenergice (vasoconstricţie şi creşterea
rezistenţei periferice);
• au efecte mai de lungă durată decât noradrenalina deoarece nu se
metabolizează de către COMT;
• fenilefrina se utilizează în special în administrare locală pentru acţiunile sale de
tip α1, pentru determinarea midriazei sau ca decongestionant nazal;
• metoxamina se utilizează ca decongestionant nazal;
• metoxamina se poate administra şi parenteral, determinând o crestere a TA de
durata mai mare, pentru combaterea hipotensiunii care apare în timpul anesteziei cu
halotan, în tratamentul unor forme de tahicardie paroxistică atrială.
METARAMINOLUL
• este un agonist α1-adrenergic care are şi efect indirect, stimulând eliberarea de
noradrenalină;
• este un fals neurotransmiţător;
• a fost folosit în principal ca un vasoconstrictor în tratamentul hipotensiunii arte-
riale.
Agoniştii selectivi α2-adrenergici
CLONIDINA
• activează receptorii α2-adrenergici presinaptici, reducând tonusul simpatic;
• stimulează, de asemenea, eliberarea de noradrenalină;
• determină scăderea tensiunii arteriale şi a rezistenţei periferice;
• utilizată în administrare orală în tratamentul hipertensiunii arteriale.
Reacţii adverse
• somnolență, hipotensiune arterială ortostatică, edeme şi cresterea în greutate,
şi creşterea tensiunii arteriale, în cazul întreruperii tratamentului.
METILDOPA
• se metabolizează în α-metil-noradrenalină (deci este un promedicament) fiind
un fals neurotransmiţător.
• utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale.
Selectivi β adrenergici
IZOPRENALINA (IZOPROTENEROL)
• acţionează atât asupra receptorilor β1, cât şi β2 adrenergici;

82
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

• catecolamină sintetică, care a fost utilizată în tratamentul astmului bronşic (în

prezent sunt preferaţi compuşi β2 selectivi);
• creşte tensiunea arterială sistolică (deoarece creşte debitul cardiac) şi scade
tensiunea arterială diastolică (deoarece determină vasodilataţie în patul vascular al
muşchilor striaţi);
• are acţiune marcată vasodilatatoare, cronotrop şi inotrop pozitivă.
Agonişti selectivi β1-adrenergici
DOBUTAMINA
• este o catecolamină sintetică înrudită cu dopamina;
• efect selectiv relativ asupra receptorilor β1 (fără efect asupra receptorilor
dopaminergici);
• creşte debitul cardiac;
• dozele mari cresc ritmul cardiac şi tensiunea arterială;
• se administrează în perfuzie i.v. datorită timpului scurt de înjumătăţire, de aproxi-
mativ 2 minute.

Agonişti selectivi β2 adrenergici

SALBUTAMOL, TERBUTALINA, FENOTEROL

• acţionează la nivel pulmonar, având efecte reduse cardiace şi durată de acţiune
mai mare decât efedrina;
• utilizate în tratamentul astmului bronşic;
• se administrează sub formă de aerosoli;
• salbutamolul se utilizează şi în administrare parenterală pentru efectul său toco-
litic (relaxează musculatura uterină în ameninţarea de avort).
Reacţii adverse
• tahicardie, aritmii, tremor, vasodilataţie periferică.

VI.3.b. Simpatomimetice indirecte (neurosimpatomimetice)

Reprezentanţi
• amfetamina;
• nafazolina.
AMFETAMINA
• efecte similare cu cele ale efedrinei, cu acţiune directă şi indirectă asupra
adrenoreceptorilor; metabolitul para-hidroxi-amfetamină este preluat de către terminaţiile
nervoase adrenergice şi este metabolizat în falsul neurotransmiţător para-hidroxi-
norefedrină;
• pătrunde mai rapid la nivelul SNC şi exercită o activitate stimulantă marcată;

83
Compendiu de farmacologie

• folosit ca stimulent al SNC în narcolepsie, la copii hiperactivi (efect paradoxal),

suprimă pofta de mâncare;
• este un medicament de abuz.
Reacţii adverse
• hipertensiune arterială, tahicardie, insomnie, psihoze acute, în caz de
supradozaj, dependență.
VI.3.c. Simpatomimetice mixte
EFEDRINA
• determină eliberarea noradrenalinei din terminaţiile nervoase, dar şi exercită o
acţiune directă asupra adrenoreceptorilor;
• efectele sunt asemănătoare cu cele ale adrenalinei, dar mai slabe şi mai înde-
lungate;
• este utilizată ca decongestionant nazal pentru efectele sale vasoconstrictoare
(este preferată pseudoefedrina, care este un stereoizomer al efedrinei);
• se absoarbe bine din tubul digestiv;
• a fost utilizată pe cale orală în tratamentul astmului bronşic;
• după administrare continuă şi îndelungată determină tahifilaxie.
VI.3.d. Utilizarea terapeutică a simpaticomimeticelor
La nivelul aparatului cardiovascular
• în hipotensiune şi şoc:
- simpaticomimeticele sunt utilizate în urgenţele hipotensive, pe termen scurt;
- agoniştii cu acţiune directă asupra α-receptorilor (noradrenalina, fenilefrina,
metoxamina) sunt utilizate în scop vasoconstrictor;
- utilizarea simpaticomimeticelor în şoc este controversată;
• în insuficienţa cardiacă congestivă:
- de exemplu, dobutamina;
• în stopul cardiac:
- isoproterenolul şi adrenalina pot fi utile pentru tratament temporar în urgenţă.
• în anestezia locală:
- adrenalina se utilizează în mod obişnuit în asociere cu anestezice locale
(1:200.000) pentru reducerea fluxului sanguin. Acţiunea α-receptor
agonistă determină vasoconstricţie locală, care prelungeşte acţiunea
anestezicelor locale şi permite utilizarea unor doze mai mici.
La nivelul aparatului respirator
• în alergia la fân şi rinita din răceala comună:
- pentru ameliorarea simptomelor, fenilefrina şi alţi agenţi cu acţiune de
scurtă sau lungă durată (fenilpropanolamina, pseudoefedrina) sunt
disponibile, ca OTC-uri;
- administrarea cronică poate determina ischemie şi hiperemie cu apariţia

84
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

rinitei cronice;
• în tratamentul astmului bronşic:
- medicamentele recomandate prezintă o activitate mai mare de stimulare
a β2 receptorilor (metaproterenol, terbutalina);
- adrenalina este utilizată şi pentru controlul bronhospasmului acut;
• în anafilaxie:
- adrenalina se administrează subcutanat pentru tratamentul bronhospas-
mului, congestiei, angioedemului şi colapsului cardiovascular.
La nivel ocular
• examinarea fundului de ochi:
- fenilefrina este utilă în examenul oftalmologic al pacientului datorită efec-
tului midriatic;
• în tratamentul glaucomului:
- adrenalina şi alţi α-agonişti scad presiunea intraoculară prin creşterea
formării şi eliminării lichidului intraocular, fiind administraţi în glaucomul
cronic cu unghi deschis;
Sistemul nervos central
• amfetaminele sau analogii înrudiţi au indicaţii controversate pentru tratarea:
- narcolepsiei (tulburare de somn);
- obezităţii (ocazional ca terapie adjuvantă);
- „sindromul de deficit de atenţie“ al copiilor.
Efecte adverse/Toxicitate
• creşterea tensiunii arteriale
- supradozarea poate determina hipertensiune severă, cu posibilitatea pro-
ducerii hemoragiei cerebrale, edemului pulmonar, aritmiilor cardiace,
fibrilaţiei ventriculare;
- efectele adverse moderate includ: cefalee, vertij, tremor şi palpitaţii.
• creşterea sarcinii cardiace
- poate determina angină pectorală şi infarct miocardic la pacienţii cu
insuficienţă coronariană;
• abuzul de medicamente
- amfetaminele şi medicamentele ”amphetamin-like”.

Interacţiuni medicamentoase
• antidepresivele triciclice şi guanetidina blochează catecolaminele şi potenţează
efectele noradrenalinei şi adrenalinei;
• unii agenţi anestezici halogenaţi şi digitala, pot sensibiliza cordul la stimulanţii β-
adrenergici, determinând aritmii ventriculare.

85
Compendiu de farmacologie

VI.4. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI

(SIMPATOLITICE)

Clasificare
• directe:
- blocante α-adrenergice:
- neselective;
- selective;
- blocante β-adrenergice:
- neselective;
- selective;
• indirecte.
Mecanism de acţiune
• interacţionează atât cu α cât şi cu β-receptorii, pentru a preveni sau, a contracara
acţiunea agenţilor simpaticomimetici eliberaţi endogen sau administraţi exogen.
VI.4.a. Simpatolitice directe
Acţionează prin legarea de receptorii adrenergici fără a determina stimularea
acestora, împiedicând acţiunea neuromediatorilor.
α-blocanţi adrenergici
Efecte farmacologice - predominant cardiovasculare
• scad rezistenţa vasculară periferică şi tensiunea arterială;
• previn efectele presoare ale α-agoniştilor;
• transformă răspunsul presor al agoniştilor α şi β într-un răspuns depresor.
Reprezentanţi
• fentolamina;
• prazosin;
• labetalol;
• fenoxibenzamina.
FENTOLAMINA (REGITINA)
• antagonist competitiv cu acţiune echivalentă la nivelul receptorilor α1 şi α2;
• scade rezistenţa vasculară periferică, diminuă tensiunea arterială, parţial ca
rezultat al acţiunii de tip nonadrenergic asupra musculaturii netede vasculare;
• se administrează intravenos: acţiunea se instalează rapid, se metabolizează
hepatic.
Reacţii adverse
• hipotensiune arterială posturală;
• tahicardie (reflexă), aritmii cardiace, angină pectorală;
• diaree.

86
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

PRAZOSIN
• antagonist competitiv selectiv α1;
• reduce rezistenţa vasculară periferică şi tensiunea arterială;
• se administrează oral, acţiunea se instalează lent (2-4 ore), are o durată lungă
de acţiune (10 ore), se metabolizează hepatic.
Reacţii adverse
• hipotensiune arterială posturală şi bradicardie la prima administrare;
FENOXIBENZAMINA
• antagonist α necompetitiv, ireversibil;
• se leagă covalent, acţiunea sa blocantă fiind de durată, cuprinsă între 15-50 ore;
• are efect asupra tensiunii arteriale deja crescute;
• se administrează oral (biodisponibilitate scăzută) sau i.v.
Reacţii adverse
• hipotensiune arterială posturală şi tahicardie;
• inhibă ejacularea;
• pătrunde la nivelul SNC putând determina sedare şi greaţă.
Utilizare terapeutică
• feocromocitom;
• criză hipertensivă;
• hipertensiune arterială esenţială;
• alte utilizări (vasospasm periferic reversibil, obstrucţie urinară).
• tahicardie, nesemnificativ.
ANTAGONIŞTI MIXTI α/β

LABETALOL
• antagonist competitiv relativ selectiv pentru receptorii α1;
• de asemenea, blochează receptorii β1 şi β2;
• scade ritmul cardiac şi contractilitatea miocardică, scade rezistenţa periferică
totală, scade tensiunea arterială;
• se administrează oral sau i.v.
Reacţii adverse
• hipotensiune arterială posturală;
• tulburări gastrointestinale;
• bradicardie la supradozare;
• efecte adverse reduse la nivelul bronhiilor şi aparatului cardiovascular, compa-
rativ cu administrarea medicamentelor β blocante selective.

87
Compendiu de farmacologie

CARVEDILOL
• este un medicament antagonist, care acţionează pe receptorii β/α1;
• este utilizat în insuficienţa cardiacă;
• ca reacţie adversă, poate provoca iniţial o agravare a insuficienţiei cardiace;
• se absoarbe bine pe cale orală, are un t1/2 de 10 h.

β-blocanţi adrenergici
Reprezentanţi
• propranolol;
• metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol;
• nadolol;
• timolol;
• pindolol.
Efecte farmacologice
• aparatul cardiovascular
- scad tensiunea arterială, posibil datorită efectelor combinate asupra cor-
dului, sistemului renină-angiotensină şi SNC;
• aparatul respirator
- cresc rezistenţa căilor aeriene ca rezultat al blocării β2-receptorilor; efect
mai pronunţat la astmatici;
• la nivel ocular
- diminuarea producţiei umorii apoase şi scăderea presiunii intraoculare.
• efecte endocrine şi metabolice;
- inhibă lipoliza, inhibă glicogenoliza la nivel hepatic.

β-BLOCANTE NESELECTIVE
PROPRANOLOL
• antagonist competitiv β1 şi β2;
• util în tratamentul pe termen lung al HTA, nu se foloseşte în criza hipertensivă;
• util în tratamentul aritmiilor supraventriculare şi ventriculare, administrat i.v. pen-
tru tratamentul în urgenţă al aritmiilor cardiace;
• metabolizare hepatică;
• indicat în tratamentul anginei pectorale, în unele forme de migrenă;
• contraindicat în cazul coexistenţei unor afecţiuni respiratorii.
TIMOLOL
• antagonist neselectiv;
• pe lângă proprietăţile cardiovasculare, reduce formarea umorii apoase;
• se aplică local, în tratamentul glaucomului.

88
 Medicaţia sistemului nervos vegetativ

β-BLOCANTE β1 SELECTIVE

METOPROLOL
• antagonist β1 selectiv; datorită faptului că nu stimulează β2-receptorii, oferă
avantaje la pacienţii astmatici;
• indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale şi al anginei pectorale.
ATENOLOLUL
• antagonist β1 selectiv; când se administrează în doze mari are şi efecte
specifice acţionării receptorilor β2;
• a fost utilizat ca medicament antihipertensiv de primă linie, astăzi este folosit
numai ca adjuvant;
• a fost principalul β-blocant identificat ca având un risc mare de a declanşa dia-
betul zaharat de tip 2;
• se excretă aproape exclusiv prin rinichi (spre deosebire de restul β-blocantelor),
ceea ce îl face util în cazul persoanelor cu afecțiuni hepatice în stadiu terminal.

BETAXOLOL
• este administrat topic în glaucomul cronic cu unghi deschis.

AGONISTI β PARTIALI
PINDOLOL
• antagonist neselectiv cu acţiune parţial agonistă asupra receptorilor β-adrener-
gici. Are acţiune simpatică intrinsecă (în doze mari, exercită efecte asemănătoare
adrenalinei sau izoprenalinei, dar aceste efecte sunt limitate);
• are efect stabilizator de membrană asemănător chinidinei având efecte anti-
aritmice.
Utilizări terapeutice
• hipertensiune arterială;
• aritmii cardiace;
• angină pectorală;
• alte utilizări (cardiomiopatie obstructivă, hipertiroidism, migrenă).
Reacţii adverse
• insuficienţă cardiacă sau stop cardiac; atenţie la pacienţii cu funcţie cardiacă
anterior compromisă;
• bronhoconstricţie, fiind contraindicat la astmatici;
• poate creşte acţiunea insulinei la pacienţii diabetici şi maschează tahicardia
asociată cu hipoglicemia;
• poate masca semnele şi evoluţia hipertiroidismului;

89
Compendiu de farmacologie

• întreruperea bruscă a administrării poate determina „supersensibilitatea“

adrenoreceptorilor, crescând riscul de angină pectorală şi aritmii cardiace.
ACEBUTOLOL
• este un β-blocant cardioselectiv cu activitate simpatomimetică intrinsecă.
VI.4.b. Simpatolitice indirecte (neurosimpatolitice)
Acţionează prin împiedicarea eliberării neurotransmiţătorilor în fanta sinaptică.
REZERPINA
• blochează ireversibil transportorul aminelor biogene (serotonina, dopamina) din
citoplasma presinaptică în veziculele de depozit, pentru eliberarea ulterioară în fanta
sinaptică ("exocitoza"). Neurotransmitatorii sunt expuşi metabolizării de catre MAO
(precum și de COMT) în citoplasmă și, în consecință, scad cantitativ. Refacerea trans-
portorului poate dura săptămâni, deci efectul este de lungă durată.
• ca reacţii adverse, poate provoca somnolenţă, depresie, parkinsonism, gineco-
mastie;
• a fost folosit în tratamentul hipertensiunii arteriale.
GUANETIDINA
• este transportat în competiţie cu noradrenalina, în veziculele de depozitare a
acesteia din urmă;
• inhibă eliberarea de noradrenalină, datorită expunerii acesteia la acţiunea
COMT şi MAO;
• poate determina o creştere iniţială a tensiunii arteriale.

90