Sindromul Angelman(AS)

Cristina Skrypnyk

Definiţie clinică
Sindromul Angelman se caracterizează prin retard mintal sever, retard sever de vorbire, facies
caracteristic, microcefalie, mişcări de tip ataxic, convulsii şi un comportament particular, cu crize
paroxistice de râs. Retardul de dezvoltare devine evident în jurul vârstei de 6 luni, iar tabloul
clinic caracteristic se conturează adesea după vârsta de 1 an.
Frecvenţa bolii
Sindromul Angelman are o frecvenţă de 1:12000-20000 de nou născuţi.
Aspecte genetice
70% din pacienţii cu sindrom Angelman au o microdeleţie a regiunii amprentate 15q11.q13 de
pe cromozomul 15 matern, 7% din pacienţi au ambii cromozomi 15 de origine paternă (disomie
uniparentală paternă) şi 0,5% au un defect în centrul de amprentare. Indivizii cu deleţii mari par
a fi mai sever afectaţi în comparaţie cu cei cu disomie uniparentală, cu un tablou clinic dominat
de incidenţă crescută a convulsiilor, microcefalie, hipopigmentare, retard sever al achiziţiilor
psiho- motorii. Rearanjamente cromozomiale care implică regiunea critică (translocaţie, inversie)
se pot identifica la 1% din acesti pacienti. Se cunosc mai multe gene din regiunea amprentată
responsabile probabil de manifestarile sindromului, fenotipul particular fiind atribuit deficienţei
de expresie sau funcţie a alelei materne UBE3A(Ubiquitin-protein ligase E3A). 11% din pacienţi
au o mutaţie în gena UBE3A.
Semne clinice
Diagnosticul clinic de sindrom Angelman poate fi uşor suspectat în prezenţa semnelor
evocatoare:
• Dificultăţi de alimentare
• Retard de dezvoltare, evidenţiat la 6-12 luni de viaţă
•Microcefalie absolută sau relativă până la vârsta de 2 ani
•Convulsii, după vârsta de trei ani
• Retard de vorbire, comunicare nonverbală
•Ataxie, tremur al membrelor, mişcări de balans
•Comportament particular- râs paroxistic, excitabilitate, atenţie redusă
•Dismorfie cranifaciala: occiput aplatizat, strabism, protruzia limbii, gură largă, dinţi spaţiaţi,
mandibulă proeminentă
• Hipopigmentare iriană şi cutanată
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Suspiciunea clinică necesită o evaluare completă şi seriată a pacientului: consult neurologic
clinic, paraclinic şi imagistic, consult oftalmologic, control radiologic, consult psihologic, consult
gastroenterologic.
Tehnicile citogenetice de înaltă rezoluţie trebuie să constituie primul pas în investigarea
pacienţilor diagnosticaţi clinic, pentru excluderea rearanjamentelor cromozomiale care implică
regiunea critică 15q11.q13. Analiza de metilare a ADN poate identifica mai mult de 80% din
pacienţi. Dacă rezultatul este normal el trebuie urmat de analiza secvenţională a genei UBE3A.
Dacă analiza de metilare este pozitivă ea trebuie urmată de testul FISH pentru confirmarea sau
infirmarea microdeleţiei regiunii critice. Testul FISH negativ necesită studiul polimorfismului
ADNpentru diferenţierea disomiei uniparentale de defectele de amprentare.
Sfat genetic
Părinţii unui copil cu sindrom AScauzat de deleţia regiunii critice sau de disomia uniparentala 15
paternă au un risc mai mic de 1% de a mai avea înca un copil afectat. În cazul unui defect al
centrului de amprentare sau a unei mutaţii în gena UBE3A riscul de recurenţă este de 50%. Sfatul
genetic şi opţiunea testelor genetice trebuie acordate şi rudelor mamei la care s-a identificat o
mutaţie UBE3A, o deleţie a centrului de amprentare sau un rearanjament cromozomial şi rudelor
tatălui în cazul disomiei uniparentale paterne. Dacă mama poartă o mutaţie a centrului de
amprentare, surorile ei ar putea să aibă aceeaşi mutaţie şi acelaşi risc de 50% pentru un copil
afectat cu sindrom Angelman. Fraţii ei nu au risc pentru un copil afectat, dar pot transmite
defectul fiicelor lor şi pot avea nepoţi afectaţi.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal este posibil pentru toate tipurile de defecte moleculare cunoscute şi
identificate în sindromul Angelman şi se indică după certificarea tipului de defect molecular al
cazului index şi sfatul genetic corelat cu acesta. Dacă părinţii au un copil afectat prin mutaţie
UBE3A, chiar dacă testul mutaţional al mamei este negativ, diagnosticul prenatal trebuie efectuat
în contextul unui posibil mozaicism germinal pentru această mutaţie.
Diagnosticarea prenatală a unei deleţii 15q11.2q13 trebuie urmată de studiul originii parentale a
cromozomului implicat pentru certificarea diagnostică (sindrom Angelman sau sindrom Prader
Willi). Trisomia 15 sau trisomia 15 în mozaic identificate prin puncţia vilozităţilor coriale şi
evaluate ulterior cu cariotip normal prin amniocenteză ridică riscul UPD matern sau patern prin
pierderea unui cromozom 15. În acest caz sunt necesare teste privind originea parentală a celor
doi cromozomi 15.
Evoluţie şi prognostic
Gradul de severitate al simptomelor asociate sindromului Angelman este diferit de la un pacient
la altul şi este corelat cu mecanismul molecular cauzal. Durata de viaţă este una normală şi
reproducerea este posibilă. Terapia motorie şi logoterapia îmbunătăţesc considerabil prognosticul.
Evolutiv, o parte din trăsăturile sindromului (hiperreactivitatea, convulsiile) pot diminua în
intensitate şi frecvenţă.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Hiperreactivitatea, convulsiile, retardul mintal sever şi absenţa vorbirii sunt elementele clinice
majore care trebuie monitorizate. Hiperreactivitatea este rezistentă la terapia comportamentală
iar terapia medicamentoasă sedativă nu pare a fi eficienţă şi are efecte secundare. Terapia
anticonvulsivantă minoră, dieta cetogenică sunt necesare pentru controlul convulsiilor. Terapia
fizică şi cea ocupaţională pot îmbunătăţi controlul motor fin. Logoterapia trebuie axată pe
metode nonverbale de comunicare. Hidroterapia şi terapia prin muzică pot îmbunătăţi calitatea
vieţii acestor bolnavi. Sedativele uşoare şi administrarea de melatonină pot fi utile în controlul
tulburărilor de somn. Dificultăţile de alimentare trebuie monitorizate şi pot fi atenuate prin
terapie medicamentoasă. Strabismul şi problemele ortopedice se por corecta chirurgical.
Scolioza trebuie monitorizată, în special la pacienţii cu ataxie severă, dependenţi de scaunul cu
rotile. Controlul dietei este necesar pentru prevenirea obezităţii.
Viaţa cotidiană
Deşi comunicarea este foarte dificilă (maximum 10 cuvinte) bolnavii cu sindrom Angelman
agreează contactul cu alte persoane, având o dorinţă deosebită pentru joacă şi interrelaţionare.
Pubertatea este în general normală la adolescenţii cu sindrom Angelman şi reproducerea este
teroretic posibilă. Adulţii au de regulă o stare generală bună, pot mânca singuri şi pot efectua
activităţi casnice simple dar nu pot avea o viaţă independentă, marea lor majoritate necesitând
îngrijire permanentă din partea familiei.