Bases Farmacologicas de La Conducta Vol II PDF

BASES FARMACOLÓGICAS
DE LA CONDUCTA
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BASES FARMACOLÓGICAS
DE LA CONDUCTA
Libro II. Farmacología de los trastornos mentales

y conductuales
Gregorio Á. Gómez-Jarabo
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Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las
leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de
recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia o por
cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A.
© Gregorio Á. Gómez-Jarabo
© EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.
Vallehermoso, 34. 28015 Madrid
Teléfono 91 593 20 98
http://www.sintesis.com
ISBN: 978-84-995868-4-7
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A mis padres Flor† y Eduardo†
A mi esposa Paz, por su paciencia.
A mis hijos Eduardo, Carmen, Paz y Gregorio por su cariño.
A mis nietos Pablo, Eduardo, Luis, Gabriel, Hugo y Carmen Flor, por su
alegría.
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ÍNDICE DE CONTENIDOS
LIBRO I. Principios y conceptos generales
Prólogo
Introducción
Capítulo 1. Conceptos y principios generales

1.1. Introducción
1.2. La importancia del sustrato subyacente
1.3. Las mutaciones, causa intrínseca del desequilibrio determinista
1.3.1. Enfermedades neurodegenerativas
1.3.2. Algunas investigaciones concretas
1.3.3. La enfermedad de Alhzeimer
1.3.4. Marcadores biológicos
1.4. Principios generales
1.4.1. La prescripción psicofarmacológica
1.4.2. La intervención psicoterapéutica
1.5. Consideraciones finales
Capítulo 2. Organización morfológica del sistema nervioso

2.1. Sistema nervioso central
2.1.1. Sistema nervioso central. Organización encefálica
2.1.2. Sistema nervioso central. Organización medular
2.1.3. Elementos de protección del sistema nervioso central
2.2. Sistema nervioso periférico (SNP)
2.2.1. Nervios craneales
2.2.2. Nervios espinales
2.3. Sistema nervioso autónomo (SNA)
2.3.1. División simpática (SNAS)
2.3.2. División parasimpática (SNAPS)
Capítulo 3. Organización funcional del sistema nervioso

3.1. Introducción
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3.2. Bloques funcionales básicos
3.2.1. Bloque regulador de la actividad cortical
3.2.2. Bloque de la recepción, elaboración y almacenamiento de la información
3.2.3. Bloque de programación, regulación y control de la actividad
3.3. Interacción de los bloques funcionales
3.4. La neurotransmisión
3.4.1. Comunicación neuronal
3.4.2. La sinapsis
3.4.3. Procesos funcionales
3.4.4. Labilidad sináptica. Aproximación farmacológica
3.5. Neurotransmisores
3.5.1. Monoaminas
3.5.2. Acetilcolina
3.5.3. Aminoácidos neurotransmisores
Capítulo 4. Neuropéptidos
4.1. Introducción
4.2. Proteínas de acoplamiento
4.2.1. Proteínas G
4.2.2. Adenil ciclasa
4.2.3. Guanidil ciclasa
4.2.4. Fosfodiesterasas
4.3. Péptidos neuromoduladores

4.3.1. Bombesina
4.3.2. Carnosina
4.3.3. Somatostatina
4.3.4. Sustancia P
4.3.5. Colecistoquinina
4.3.6. Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
4.3.7. Neuropéptido Y
4.3.8. Neurotensina
4.3.9. Bradicinina, calidina y sus antagonistas
4.3.10. Angiotensina
4.3.11. Encefalinas y endorfinas
4.3.12. Otros péptidos
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Capítulo 5. Hormonas esteroideas
5.1. Introducción
5.2. Estrógenos
5.3. Progestágenos
5.4. Andrógenos
5.5. Conducta sexual
5.6. Esteroides suprarrenocorticales
5.7. Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Capítulo 6. Nucleótidos y ácidos nucleicos

6.1. Nucleótidos
6.1.1. Nucleótidos purínicos
6.1.2. Nucleótidos pirimidínicos
6.2. Ácidos nucleicos
6.2.1. ADN: ácido desoxirribonucleico
6.2.2. ARN: ácido ribonucleico
Capítulo 7. Glúcidos y lípidos

7.1. Glúcidos
7.1.1. Glucosa
7.1.2. Galactosa
7.1.3. Fructosa
7.1.4. Glucógeno
7.1.5. Glucagón
7.1.6. Insulina
7.1.7. Acetil coenzima A
7.2. Ácidos grasos
7.3. Triacilgliceroles o triglicéridos
7.4. Lípidos complejos
7.4.1. Fosfolípidos
7.4.2. Esfingolípidos
7.4.3. Colesterol
Capítulo 8. Aminoácidos y proteínas

8.1. Aminoácidos
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8.2. Funciones de los aminoácidos
8.3. Biosíntesis de los aminoácidos
8.4. Implicaciones funcionales de los aminoácidos
8.5. Clasificación de los aminoácidos
8.5.1. Aminoácidos esenciales
8.5.2. Aminoácidos no esenciales
8.6. Análisis de los aminoácidos y su implicación clínica
8.7. Proteínas
8.8. Estructura de las proteínas
8.9. Funciones de las proteínas
8.9.1. Proteínas globulares
8.9.2. Proteínas inmunológicas
8.9.3. Lipoproteínas plasmáticas
8.9.4. Glucoproteínas
8.9.5. Proteínas fibrosas
8.9.6. Proteínas enzimáticas
8.10. Proteínas de membrana
8.10.1. Fluidez de las membranas
8.10.2. Movimiento de las moléculas a través de la membrana
Capítulo 9. Vitaminas
9.1. Introducción
9.2. Vitaminas hidrosolubles
9.2.1. Complejo B
9.2.2. Vitamina C
9.3. Vitaminas liposolubles
9.3.1. Vitamina A: retinol
9.3.2. Vitamina D: calciferol
9.3.3. Vitamina K
Capítulo 10. Conceptos básicos en psicofarmacología

10.1. Farmacocinética
10.1.1. Administración
10.1.2. Absorción
10.1.3. Distribución
10.1.4. Biotransformación (metabolismo o aclaramiento)
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10.1.5. Excreción
10.1.6. Vida media de un fármaco o droga
10.2. Farmacodinámica
10.2.1. Comportamiento de los receptores
10.2.2. Eficacia de los fármacos
10.2.3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas
10.2.4. Cambios iónicos
10.2.5. Sistemas enzimáticos
10.2.6. Proteínas de membrana
10.3. Desarrollo y aplicación de fármacos
10.4. Evaluación de la eficacia de un fármaco
10.5. Adhesión al tratamiento
Bibliografía
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LIBRO II. FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS MENTALES Y
CONDUCTUALES
Prólogo
Introducción
Capítulo 1. Estimulantes y Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad

(TDAH)
1.1. Introducción
1.2. Psicoestimulantes del tipo de la anfetamina
1.2.1. Efectos farmacológicos generales
1.2.2. Mecanismo de acción
1.2.3. Indicaciones terapéuticas
1.2.4. Los psicoestimulantes como drogas de abuso
1.3. Metilxantinas
1.4. Analépticos
1.5. Hipercinesia. Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH)
1.5.1. Generalidades. Concepto
1.5.2. Tipos de hipercinesia
1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10
1.5.4. Criterios diagnósticos: Déficit de atención con hiperactividad DSM-IV
1.5.5. Epidemiología
1.5.6. Comorbilidad y factores de riesgo
1.5.7. Etiología
1.5.8. Neuropsicología de la hipercinesia
1.5.9. Evolución y pronóstico
1.5.10. Tratamiento
Capítulo 2. Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos

2.1. Sueño y vigilia
2.2. El sueño
2.3. Etapas del sueño
2.3.1. Sueño lento o noREM
2.3.2. Sueño paradójico o sueño REM
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2.4. Actividad mental durante el sueño
2.5. Significado biológico del sueño
2.6. Mecanismo neuronal de la alternancia REM/noREM
2.7. Otros neurotransmisores y el sueño REM/noREM
2.8. Interacciones histamina-GABA y el comienzo del sueño noREM
2.9. Control químico del sueño
2.10. El sistema orexina/hipocreatina del hipotálamo lateral
2.11. Conceptos psicoanalíticos y aproximación neurocientífica
2.12. Sedantes, hipnóticos y somníferos
2.12.1. Introducción
2.12.2. Historia
2.12.3. Dependencia de los sedantes
2.12.4. Abuso y sobredosis
2.12.5. Dosificación
2.12.6. Sedantes barbitúricos
2.12.7. Sedantes no barbitúricos
2.13. El alcohol como depresor del sistema nervioso central
2.13.1. Absorción del alcohol
2.13.2. Metabolismo del alcohol
2.13.3. Efectos del alcohol en el metabolismo de los glúcidos
2.13.4. Efectos del alcohol en el metabolismo de los lípidos
2.13.5. Mecanismos moleculares de tolerancia y dependencia alcohólica
2.13.6. Efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central
2.13.7. Efecto ansiolítico del alcohol
2.13.8. Efecto amnésico del alcohol
2.13.9. Efectos estimulantes del alcohol
Capítulo 3. Psicodélicos y drogas de diseño

3.1. Introducción
3.2. Características generales y terminología
3.3. Clasificación de las drogas psicodélicas
3.4. Derivados indólicos. Dietilamida del ácido d-lisérgico (LSD-25)
3.4.1. Breve recorrido histórico
3.4.2. Psicofarmacología de la LSD-25
3.5. Derivados indólicos. Amida del ácido d-lisérgico o ergina
3.6. Triptaminas. Psilocibina y psilocina
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3.7. Triptaminas de acción corta
3.8. β-Carbolinas
3.9. Indoles clásicos
3.10. Derivados del cannabis
3.11. Salvia divinorum
3.12. Feniletilaminas y drogas de diseño
3.12.1. Feniletilaminas. Mescalina
3.12.2. Feniletilaminas. Drogas de diseño
3.13. Anestésicos. La ketamina
3.13.1. Farmacocinética
3.13.2. La ketamina como droga recreacional
3.13.3. Métodos de consumo y extensión
3.13.4. Complicaciones asociadas al consumo de ketamina
3.14. Epílogo
Capítulo 4. Depresión y antidepresivos

4.1. Introducción: ¿Qué es la depresión?
4.2. Síntomas del estado depresivo
4.2.1. El humor depresivo
4.2.2. La anergia
4.2.3. La discomunicación
4.2.4. La ritmopatía
4.3. Las causas de la depresión
4.3.1. La herencia
4.3.2. La ansiedad neurótica
4.3.3. La situación de vida
4.3.4. Las patologías médicas
4.4. Las cuatro categorías básicas de la depresión
4.4.1. La depresión endógena
4.4.2. La depresión neurótica
4.4.3. La depresión situativa
4.4.4. La depresión somatógena
4.5. La evolución de los estados depresivos
4.6. Los subtipos neuroquímicos de la depresión
4.7. Antidepresivos
4.7.1. Antidepresivos cíclicos
4.7.2. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs)
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4.7.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
4.7.4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA)
4.7.5. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)
4.7.6. Inhibidores mixtos y atípicos
4.7.7. La elección del antidepresivo
Capítulo 5. Ansiedad y ansiolíticos

5.1. Introducción
5.2. Estados emocionales y sentimientos
5.2.1. Aspectos teóricos de la emoción
5.2.2. Sustrato cerebral del sentimiento y la emoción
5.3. Trastornos de ansiedad
5.3.1. Trastornos por pánico y agorafobia
5.3.2. Fobia específica y social
5.3.3. Trastorno obsesivo-compulsivo
5.3.4. Trastorno por estrés postraumático y trastorno por estrés agudo
5.3.5. Trastorno de ansiedad generalizada
5.4. Ansiolíticos. Introducción
5.5. Terapéuticas benzodiacepínicas
5.5.2. Estructura química
5.6. Mecanismo de acción
5.6.2. Eficacia e indicaciones
5.6.3. Toxicidad
5.7. Benzodiacepinas: efectos secundarios
5.8. Benzodiacepinas: dependencia y tolerancia
5.9. Benzodiacepinas: uso terapéutico
5.9.1. Interacción con otros fármacos
5.9.2. Interacción con otros modelos terapéuticos
5.10. Terapéuticas no benzodiacepínicas
5.10.1. Azaspirodecanodionas
5.10.2. Otros agentes ansiolíticos
5.11. Otras terapéuticas: reflexiones
5.11.2. Plantas medicinales: hipnóticas y sedativas
5.11.3. Aceites esenciales: relajantes y ansiolíticos
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Capítulo 6. Psicosis y agentes antipsicóticos (neurolépticos)
6.1. Esquizofrenia
6.2. Evolución histórica del concepto de esquizofrenia
6.3. Criterios de clasificación
6.4. Subtipos
6.4.1. Esquizofrenia paranoide
6.4.2. Esquizofrenia desorganizada
6.4.3. Esquizofrenia catatónica
6.4.4. Esquizofrenia de tipo indiferenciado
6.4.5. Esquizofrenia de tipo residual
6.5. Diagnóstico y evolución
6.5.1. Sintomatología
6.5.2. Evolución
6.5.3. Diagnóstico diferencial
6.6. Tratamiento. Agentes antipsicóticos (neurolépticos)
6.6.1. Clasificación de los agentes antipsicóticos
6.6.2. Acciones farmacológicas de los agentes antipsicóticos
6.7. Mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos
6.7.1. Mecanismo de acción antipsicótica
6.7.2. Mecanismo de los efectos neurológicos adversos de los antipsicóticos
6.7.3. Bloqueo de los receptores muscarínicos
6.7.4. Bloqueo de los receptores adrenérgicos
6.7.5. Bloqueo histaminérgico
6.7.6. Afinidad por receptores sigma
6.8. Concepto y definición de antipsicóticos atípicos: perfil receptorial
6.9. Efectos adversos de los agentes antipsicóticos
6.9.1. Alteraciones hematológicas
6.9.2. Reacciones alérgicas
6.9.3. Ictericia colestática
6.10. Indicaciones y uso terapéutico
6.11. Farmacocinética de los agentes antipsicóticos
6.12. Interacciones y precauciones de uso
Capítulo 7. Manía y trastorno bipolar. Sales de litio y otros reguladores del humor
7.1. Introducción
7.2. Cuadro clínico
7.3. Síntomas y diagnóstico de la manía
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7.4. Trastornos bipolares
7.5. Síntomas y diagnóstico del trastorno bipolar
7.5.1. Trastorno bipolar I
7.5.2. Trastorno ciclotímico
7.5.3. Trastorno bipolar II
7.6. Pronóstico y tratamiento
7.7. Tratamiento farmacológico. Sales de litio
7.7.1. Antecedentes históricos
7.7.2. Propiedades físico-químicas del litio
7.7.3. Acciones farmacológicas del litio
7.7.4. Características farmacocinéticas del litio
7.7.5. Aplicaciones terapéuticas del litio
7.7.6. Efectos adversos y toxicidad del litio
7.8. Alternativas al litio
7.8.1. Carbamazepina
7.8.2. Ácido valproico
7.8.3. Otras alternativas
Capítulo 8. Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes y anticomiciales

8.1. Introducción
8.2. Clasificación de las crisis epilépticas
8.3. Naturaleza y mecanismo de las convulsiones
8.4. Tratamiento
8.5. Mecanismo de acción de los antiepilépticos
8.5.1. Bloqueo del potencial de acción
8.5.2. Acción gabaérgica
8.5.3. Bloqueo de los canales de calcio
8.5.4. Disminución de la acción de los neurotransmisores excitatorios
8.6. Fármacos antiepilépticos
8.6.1. Antiepilépticos convencionales
8.6.2. Nuevas drogas antiepilépticas
8.6.3. Otros antiepilépticos
8.7. Metabolismo de los antiepilépticos
8.8. Toxicidad de los antiepilépticos
8.8.1. Sistema nervioso central
8.8.2. Toxicidad hematológica
8.8.3. Toxicidad hepática
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8.8.4. Toxicidad dermatológica
8.8.5. Toxicidad y teratogenia en el embarazo
8.9. Convulsión febril y antiepilépticos
Capítulo 9. Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento de la demencia

9.1. Introducción
9.1.1. La vejez como fenómeno psicosocial
9.1.2. La vejez como fenómeno biológico
9.2. Psicoenergizantes
9.2.1. Nootropos
9.2.2. Psicoestimulantes
9.2.3. Psicotónicos
9.2.4. Vasopresina
9.3. Vasodilatadores cerebrales
9.3.1. Antagonistas del calcio
9.3.2. Otros vasodilatadores cerebrales
9.4. Fármacos experimentales
9.4.1. Dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona
9.4.2. Otros fármacos en experimentación
9.5. Protocolos clínicos
9.5.1. Deterioro cognitivo leve
9.5.2. Tratamiento
9.5.3. Demencias degenerativas. La enfermedad de Alzheimer
9.5.4. Demencias no degenerativas
9.5.5. Migraña
9.6. Fármacos de la inteligencia (Smart drugs)
9.6.1. Fármacos
9.6.2. Nutrientes
9.6.3. Hierbas
Capítulo 10. Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos

10.1. Introducción. Analgésicos no opiáceos
10.2. Aspectos anatómicos y fisiológicos del dolor
10.3. Percepciones anormales del dolor
10.4. Tratamiento del dolor
10.5. Mecanismos de acción
10.6. Derivados del ácido salicílico
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10.7. Derivados del para-amino-fenol
10.8. Derivados del ácido arilpropiónico
10.9. Derivados pirazólicos
10.10. Otros
10.11. Introducción. Analgésicos opiáceos
10.12. Clasificación de los analgésicos opiáceos
10.13. El sistema opioide
10.13.1. Péptidos opiodes endógenos
10.13.2. Receptores opioides
10.14. Mecanismo de acción de los opiáceos
10.15. Acciones farmacológicas de los opiáceos
10.15.1. Efectos sobre el sistema nervioso central
10.15.2. Efectos no centrales
10.16. Desarrollo de dependencia de los opiáceos
10.16.1. Aspectos neurobiológicos del proceso de dependencia de los
opiáceos
10.16.2. Interrelación opiáceos-sistemas de neurotransmisión
10.16.3. Mecanismos intracelulares implicados en la adicción a los opiáceos
10.17. Características farmacocinéticas de los opiáceos
10.18. Efectos adversos de los opiáceos
10.19. Interacciones farmacológicas de los opiáceos
10.20. Indicaciones clínicas de los opiáceos
10.20.1. Cuadros dolorosos agudos
10.20.2. Cuadros dolorosos crónicos
10.20.3. Indicaciones de los antagonistas opioides
10.21. Vías y técnicas de administración de los opiáceos
Bibliografía
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Prólogo
El estudio de la conducta humana está cada vez más sujeto al conocimiento

biológico de la misma. Hoy día no podemos entender la conducta humana sin acudir a las
bases neurobiológicas, por lo que el estudio de la conducta humana pasa inexorablemente
por el conocimiento biológico del funcionamiento cerebral.
Numerosas han sido las teorías que han tratado de explicar la conducta humana;
desde la primigenias teorías freudianas pasando por las teorías conductistas que asocian
el estímulo con la respuesta y en la medida que esto se produce múltiples veces da lugar
a otra conducta asociada al nuevo estímulo, pasando por las teorías cognitivas que
permiten entender la conducta como un proceso mucho más complejo en el que el
procesamiento de la información juega un papel importante, hasta llegar hoy día a
entender la conducta humana como un proceso integral en el que la emoción es parte
integrante de la misma. Sin embargo, ninguna de estas teorías ha conseguido desvelar el
desarrollo y complejidad del comportamiento humano, por lo que el acercamiento a la
biología parece confirmar la necesidad de objetivar de forma más contundente este
proceso tan complejo del ser humano.
La entrada de las emociones como una de las fuentes más importantes y
fundamentales del aprendizaje y conducta del hombre ha dado lugar a un enfoque más
unitario y global de nuestra conducta en general y de los procesos intermedios integrantes
de la acción, del proceso racional o de la toma de decisiones, en particular. Ni que decir
tiene que los neurotransmisores y los psicofármacos van a ser elementos trascendentales
en el conocimiento biológico de la compleja conducta humana y de sus trastornos.
Uno de los problemas en el estudio científico de la conducta humana aparece como
consecuencia de los continuos cambios cerebrales asociados a la interacción con el medio
ambiente; cambios que conformarán la estructura cerebral, con especial incidencia en la
primera infancia, donde la neuroplasticidad cerebral -entendemos por neuroplasticidad un
proceso mediante el cual las neuronas consiguen aumentar sus conexiones con otras
neuronas y éstas hacerlas estables como consecuencia de la experiencia, el aprendizaje y
la estimulación sensorial y cognitiva- adquiere una gran capacidad de desarrollo y donde
la acción de los fármacos representa un reto importante en los procesos moduladores
cerebrales. Los fármacos, neurotransmisores, neuropéptidos etc., son básicos para
entender el desarrollo y formación de las conexiones y redes neuronales estables propias
de la conducta humana.
El presente libro tiene como objetivo primordial el analizar la importancia e
implicación cerebral de los psicofármacos y su incidencia en la terapéutica de los
trastornos mentales, tanto en etapas de desarrollo neuronal (véase el capítulo dedicado a
los trastornos por déficit de atención) como en la edad adulta (véase los capítulos
dedicados a la psiquiatría). En este sentido cabe mencionar los primeros capítulos
relacionados con la organización estructural y funcional del cerebro en los que el autor,
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de forma admirable, ha ido introduciéndonos en el conocimiento del funcionamiento del
cerebro desde los aspectos más simples como son la descripción y funcionamiento de la
neurona hasta los más complejos de redes neuronales e integración cerebral de los
diferentes procesos comportamentales.
Especial atención merece el capítulo relacionado con la organización funcional por
bloques, que permite una lectura fácil coherente y sencilla para entender el
funcionamiento del cerebro desde un enfoque interrelacionando las diferentes conexiones
cerebrales que permiten una mayor función cerebral, vertebrada a través de la actividad
de los diferentes neurotransmisores o los propios neuropéptidos, que tendrían “amplias
repercusiones conductuales y sobre los procesos psíquicos como la afectividad, la
motivación, el aprendizaje y la memoria”, como explicación neurobiológica de la
conducta humana.
Dentro ya del núcleo farmacológico del libro cabe destacar la importancia que el
autor le da a los estimulantes y al trastorno por déficit de atención. Es de destacar el
estudio histórico que el autor hace de los estimulantes, sus efectos farmacológicos y su
importancia en la conducta como agentes que estimulan o intensifican la actividad
cerebral. La importancia que tienen los estimulantes en la modulación del
comportamiento que permite una mayor agudeza mental y atención o una mayor
capacidad energética capaz de disminuir la sensación de fatiga, mejorar el ánimo, la
confianza y la habilidad para concentrarse y su acción terapéutica en patologías como el
trastorno por déficit de atención, patología que describe magistralmente y que sabe
integrar dentro de un modelo psicobiológico capaz de dar una respuesta terapéutica
farmacológica integrada en el medio social y educativo del niño.
Mención especial tienen los Sedantes, Hipnóticos y Somníferos por la importancia
que tienen en el incremento de la tranquilidad, la calma, la relajación, y el sueño, sobre
este último al que el autor le da una gran importancia como un proceso activo y no
pasivo y como tal con una gran incidencia en las funciones cognitivas humanas. La
importancia de tener un conocimiento claro sobre los usos y abusos, dosificación y
efectos sobre el sistema nervioso, así como los efectos terapéuticos de los sedantes,
hipnóticos y somníferos, son la clave de este gran capítulo del libro.
El recorrido histórico, la clasificación, mecanismos de acción y farmacocinética así
como los efectos y las posibles acciones terapéuticas de las drogas de diseño que el autor
describe en el capítulo correspondiente nos a ayudan a entender y comprender la
importancia de las mismas en determinadas conductas anormales producidas por este tipo
de sustancias biológicas/químicas, así como en diferentes procesos de producción
cognitiva y la importancia social que finalmente tienen.
Los capítulos dedicados a los trastornos psiquiátricos más clásicos como la
depresión, ansiedad, psicosis o trastornos del humor, merecen una consideración especial
dado que el autor no solamente se ha dedicado a describir pormenorizadamente la
sintomatología, clasificación, causas y consecuencias en la vida personal y social de los
pacientes de cada una de las enfermedades analizada sino que se ha adentrado en el
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análisis y explicación de cada uno de los psicofármacos, sus efectos terapéuticos, su
farmacocinética, su estructura bioquímica, su organización cerebral y también ha
abordado y analizado los diferentes parámetros con los que se encuentra el psiquiatra a la
hora de elegir el mejor fármaco para su paciente.
Acaba el libro con tres capítulos dedicados a la epilepsia, la demencia y el dolor en
los que el autor se explaya en descripciones y explicaciones exhaustivas de cada una de
ellas. Es de destacar la importancia que tienen estas enfermedades en el campo de la
psiquiatría y de la conducta no solamente por la incidencia que tienen en incapacidades
de la vida diaria -baste pensar en los problemas que trae el dolor en la vida social y
laboral de las personal- sino y más importante por su relación directa con posibles
trastornos psiquiátricos (muchos enfermos con demencia cursan con alteraciones
conductuales, afectivas y de pensamiento graves).
Un gran atractivo de este libro es la facilidad con la que el autor nos traslada a
diferentes lugares remotos en tiempo y lugar mediante sus incursiones históricas acerca
de la labor terapéutica de la medicina, su defensa de la homeopatía (lo semejante cura lo
semejante), de las tradiciones herborísticas o médico-botánicas, analizando el gran poder
terapéutico que han tenido las plantas a lo largo de la historia en el tratamiento de
enfermedades, todo ello amenizado por sus reflexiones personales, cargadas de un gran
conocimiento científico y una gran experiencia personal. Todos estos temas hacen del
libro, además de un texto académico de gran rigor científico, una lectura amena, relajada
y cargada de muchos conocimientos históricos de diferentes culturas capaces de
enriquecernos tanto en lo profesional como en el conocimiento general de la historia
médica de nuestros antepasados.
Un hecho importante a destacar, algo que permanece constante a lo largo de este
libro, es la gran importancia que el autor da a las relaciones entre el cerebro y las
manifestaciones conductuales. En algunos casos se muestra prolijo en describir
determinadas estructuras cerebrales y su incidencia en la función cognitiva, emocional y
comportamental, en otros describe la importancia de las mismas en la neurotransmisión,
en otras incide en la relación directa entre determinadas estructuras cerebrales y los
trastornos neuropsiquiátricos, pero en todas aparece un fino hilo conductor que enfatiza
las relaciones entre cerebro y conducta.
Nos encontramos, pues, ante un libro de rabiosa actualidad para los profesionales de
la salud que explica de forma sencilla y ordenada los diferentes procesos cerebrales
responsables de la conducta humana, la implicación de los fármacos en los trastornos
mentales y conductuales y sus acciones terapéuticas. Su lectura se hace imprescindible si
queremos entender la importancia de la farmacología en la explicación de la conducta
humana.
Una de las grandes ventajas de leer este libro, al margen de los amplios
conocimientos que aparecen a lo largo de todo el texto, tan necesarios para psiquiatras,
psicólogos y profesionales dedicados al campo de la salud mental, es que de forma
sencilla y amena el autor consigue describir las acciones de los psicofármacos en la
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ERRNVPHGLFRVRUJ
intrincada red neuronal, base del funcionamiento cerebral subyacente a los trastornos
mentales. Este conocimiento tan profundo que se destila a lo largo del libro disipa
prejuicios, temores e inquietudes que gran parte de la población tiene sobre la acción de
los psicofármacos en los procesos cognitivos y en la esfera afectivo-emocional y nos
ayuda a comprender mucho mejor la importancia de los psicofármacos en la terapéutica
de los trastornos mentales así como en la modulación de la conducta humana.
La riqueza de conocimientos biológicos y farmacológicos sobre el funcionamiento
del sistema nervioso con el que está hecho este libro se explica porque el autor, Gregorio
Gómez-Jarabo, además de un gran profesional, biólogo, médico y psiquiatra que intenta
abarcar desde todos los puntos de vista la discapacidad o patología mental, es un gran
científico que busca constantemente explicaciones a cualquier discapacidad o trastorno
mental que van más allá de lo puramente psicológico. Espero que este libro contribuya a
clarificar la importancia de los fármacos en el funcionamiento del sistema nervioso y su
eficacia en la terapéutica de los trastornos mentales y a disipar el miedo erróneo y pueril
ante los efectos de los psicofármacos en la modulación de la conducta humana.
Tomás Ortiz Alonso

Catedrático-Director del Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica
Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid
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Introducción
Abordamos la segunda edición del manual Farmacología de la Conducta como un

nuevo texto, Bases Farmacológicas de la Conducta, después de mantener la vigencia de
la primera edición durante 14 años, un periodo suficientemente amplio para actualizar su
contenido y sobre todo para abordar las exigencias de los usuarios y lectores en la
globalización de los conocimientos, incorporando áreas y campos del cada vez más
amplio conjunto de disciplinas que tienen una importante trascendencia neurocientífica y
un papel concreto en la formación de terapeutas y clínicos.
Lo hemos dividido en dos libros de acuerdo con dos motivos fundamentales; uno
formal que es debido a su extensión, de tal manera que el primer tomo, “Principios y
conceptos generales”, agrupa los 10 primeros capítulos y el segundo: “Farmacología de
los trastornos mentales y conductuales”, los diez restantes; y otro de fondo que responde
precisamente al contenido, el primero esencialmente conceptual y el segundo
preponderantemente clínico, como vamos a poder comprobar.
Una primera y densa parte es fundamentalmente conceptual, en la que encadenamos
aspectos biológicos, genéticos, fisiológicos y farmacológicos para entrar en una amplia
segunda parte, esencialmente práctica, en la que hemos tratado de combinar la acción
farmacológica con distintos aspectos psiquiátricos y psicológicos de los trastornos
mentales y conductuales.
Esta nueva concepción del manual tiene como objetivo cubrir las carencias que
presentaba la primera edición, cuando el usuario o lector tanto procedente del ámbito
psicológico como procedente del ámbito psiquiátrico no encontraba la suficiente
información complementaria de los conocimientos biológicos y fisiológicos subyacentes,
y aunque en nuestro intento nos quedemos cortos, creo que el avance que propugnamos
es cuanto menos muy significativo.
Para el estudiante de psiquiatría y para el estudiante de psicología, la inclusión de los
capítulos de neuropéptidos, nucleótidos y ácidos nucleicos, aminoácidos y proteínas,
glúcidos, lípidos, hormonas y vitaminas completan una densa información
complementaria a los aspectos fisiológicos y psicobiológicos de los conocimientos
centrales y básicos en la regulación de la conducta. Es seguramente esta parte del manual
la que nos ha presentado una mayor dificultad a la hora de concretar todos y cada uno de
los epígrafes precisamente por la cada vez más abundante información de los mismos;
espero haber conseguido incorporar unos mínimos suficientes para satisfacer las
exigencias de unos y otros.
Es ahora cuando el estudio de los psicofármacos referido a las alteraciones y
trastornos mentales lo abordamos de manera específica con la alteración o trastorno
típico o de referencia de tal manera que cada uno de los capítulos constituye entidad
propia para unos conocimientos concretos. Así, se presentan los siguientes capítulos:
estimulantes e hipercinesia, sueño y somníferos, psicodélicos y drogas de diseño,
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ERRNVPHGLFRVRUJ
depresión y antidepresivos, ansiedad y ansiolíticos, psicosis y antipsicóticos, manía y
sales de litio, epilepsia y anticonvulsivantes, psicoenergizantes y demencia y dolor y
analgesia.
Después de esta sucinta descripción es mi intención agradecer a todos y cada uno de
los coautores de la primera edición, Cecilio Álamo González, Luis F. Alguacil, José C.
Bouso Saiz, Eduardo Cuenca Fernández, Manuel Díez Sánchez, Carlos Fernández Frías,
Alberto Gimeno Álava, Victoria Iglesias Dorado, Josune Jáuregui Isasmendi, Juan C.
López Alonso, Francisco López-Muñoz, Lydia Morales Goyanes, Andrés Parra, Carmen
Pérez García, Gabriel Rubio Valladolid, Miguel Sánchez-Turet† y José Mª Semelas
Ledesma, por el gran bagaje de conocimientos que me han transmitido y dejado para que
pudiera abordar la segunda edición de manera individual.
Expresamente quiero recordar el prólogo que hizo el profesor Miguel Cruz
Hernández a la primera edición, no sólo por reconocimiento a su calidad de maestro sino
por la vigencia del mismo, si bien esta nueva edición incorpora los prólogos y el docto
análisis de los profesores Tomás Ortiz Alonso y Cecilio Álamo González, el primero en la
vertiente psicológico-psiquiátrica y el segundo en la faceta biofarmacólogica.
Tomás Ortiz es catedrático de Psicología Médica y director del Departamento de
Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, doctor
en Psicología y en Medicina; con esta escueta presentación creo que se superan todos los
niveles de exigencia y cualquier lector deduce y asume que se trata de un gran maestro,
además dirige el Centro de Magnetoencefalografía, por lo que su nivel científico e
investigador es de excelencia, sin embargo, el lector puede no saber que es a su vez una
gran persona, un alcarreño sencillo, del que presumo como gran amigo y científico, y
precisamente son estos motivos los que me obligan a hacerlo patente y a expresar mi
total agradecimiento y consideración.
Cecilio Álamo González es catedrático de Farmacología y director del Departamento
de Farmacología de la Facultad de Medicina de Alcalá de Henares (Madrid).
Farmacólogo en su doble vertiente académica y clínica, es el modelo de conexión entre el
saber y su aplicación, una faceta que precisamente no abunda en la Universidad actual.
Sus publicaciones en revistas nacionales e internacionales y en capítulos de libros se
cuentan por encima del centenar ambas, sin contar sus propios libros y manuales, el
“factor de impacto” es excelente, pero quiero hacer patente que para mí el impacto ha
sido su estímulo, apoyo y empuje con gran generosidad y cariño, lo que me somete a su
enorme calidad humana. Muchas gracias Cecilio.
Es también patente en esta última etapa de mi formación la influencia del Instituto de
Psiquiatras de Lengua Española (IPLE), del que he sido secretario general durante una
década y del que he de significar la influencia que en mi aprendizaje, carácter y
perfeccionamiento han tenido todos sus miembros y en particular su presidente Dr.
Francisco Alonso Fernández y los profesores César Augusto Cabral† (Argentina),
Antonio Fernández da Fonseca (Portugal), Antonio Ruiz Taviel (México), Carlos Rojas
Malpica (Venezuela), Paulo Alterwain (Uruguay) y Adolfo Petiziol (Italia).
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Coincide mi etapa como secretario general del IPLE con la designavión en la UAM
como tutor del convenio internacional con la Universidad de Rosario (Argentina) y su
extensión a las universidades del denominado grupo de Montevideo. Esta combinación
hace que sea para mí la etapa más fructífera y plena a nivel internacional.
Naturalmente, esto no hubiera sido posible al margen del profesor Francisco Alonso
Fernández, al que quiero expresar mi gratitud y admiración. También es posible que no
haya sido capaz de compensar las expectativas que en mí había depositado. Espero que
este manual sea un paliativo aunque uno no pueda evitar tener importantes defectos y
limitaciones.
Quiero agradecer a mis yernos Javier Calleja y Ángel Prado por la confección de los
dibujos y su ayuda frente al ordenador y sus exigencias técnicas.
Mi agradecimiento a la Universidad Autónoma de Madrid, como dije en su
momento, no tanto como psicobiólogo jubilado de la misma, sino por poder cobijarme y
ampararme en la importante comunidad científica y cultural que representa y que me
merece el mayor respeto. Asimismo quiero agradecer a la Universidad Maimónides de
Buenos Aires, donde me especialicé como médico psiquiatra y donde sigo como profesor
ad honorem, porque sin esta última vertiente no me habría atrevido a abordar este nuevo
manual.
No puedo dejar de nombrar mi pequeño pueblecito perdido en la alcarria conquense,
La Peraleja, donde he trabajado intensamente y en el que la soledad, paz y tranquilidad
rebosan y cubren las necesidades más exigentes para este tipo de tareas.
Por último quiero dirigirme a mis alumnos y a los que visitan y consultan mi página
web: www.biopsicologia.net con la esperanza de que este manual cubra sus expectativas,
inquietudes y exigencias y esperando que sea un punto de apoyo y seguridad para no
quedarse en los conocimientos vertidos y sepan superarlos.
Gregorio A. Gómez-Jarabo García
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Capítulo 1
Estimulantes y Trastorno por Déficit de Atención con
Hiperactividad ( TDAH)
1.1. Introducción
Los estimulantes son fármacos, medicamentos, alcaloides y drogas, en definitiva
sustancias, que tienen algunos efectos beneficiosos, por ejemplo, aumentan la frecuencia
cardiaca, la frecuencia respiratoria y la función cerebral, pero muestran un gran potencial
de abuso. La estimulación de la función cerebral constituye una posibilidad de interés
terapéutico, sin embargo y en la actualidad, es mucho más importante el uso no médico
de algunas de estas sustancias como drogas de abuso.
Los estimulantes, como su propio nombre indica, estimulan o intensifican la
actividad cerebral, sus efectos aumentan la agudeza mental, la atención y la capacidad
energética y van acompañados por un aumento en la actividad cardiaca, tanto en
intensidad como en la frecuencia, un aumento de la presión arterial, y también en la
actividad respiratoria, entre otras funciones. En resumen, los estimulantes son sustancias
que aumentan el estado de vigilia, combaten el sueño, reducen el apetito, producen una
sensación incrementada de capacidad física y mental y, a dosis elevadas, intoxicación y
estados de excitación extrema.
Aunque la acción de los estimulantes es bastante homogénea, ellos no lo son; no sólo
son tremendamente heterogéneos en su composición y estructura sino que también lo son
en cuanto a los mecanismos de acción, de tal manera que es difícil establecer una
clasificación que nos permita diferenciarlos unos de otros y tener un concepto claro de
los grupos a los que pertenecen. Por tanto creo que podemos seguir una clasificación
artificial en base a los efectos que producen en el SNC, es decir los podemos separar por
la intensidad y consecuencia de sus efectos.
De acuerdo con los efectos farmacológicos, independientemente de los mecanismos
de acción podemos dividir los estimulantes centrales en tres categorías:
a) analépticos, sustancias altamente excitantes cuyos efectos son muy intensos,
naturalmente con dependencia de la dosis, pero una vez que son capaces de presentar su
acción estimulante se hace muy difícil su control y los efectos pueden ser incontrolables.
b) estimulantes psicomotores del tipo de la anfetamina, que constituyen el grupo
central de estimulantes por ofrecer unos efectos medios y son por tanto sustancias tipo.
Se interpreta por tanto una droga o fármaco estimulante cuando sus efectos son similares
y comparables a los que ofrece la anfetamina.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
c) metilxantinas, son estimulantes débiles, con grandes dificultades para provocar
una intensa excitación e intoxicación, su margen de seguridad ante efectos nocivos y
perjudiciales es muy grande y es por esto que constituyen el grupo más importante de
drogas sociales con un uso prácticamente universal.
Los analépticos producen de forma característica una estimulación central de la
función respiratoria y cardiovascular, es decir, que se ven afectados los centros nerviosos
de regulación autónoma para estas funciones, además de tener marcadas propiedades
proconvulsivantes. Ofrecen una intensa excitación nerviosa ya desde el lugar de entrada
al SNC, es decir, ya en la médula espinal ofrecen una activación tan intensa que la
integración y procesamiento medular eleva los niveles de control reflejo modificando las
condiciones de sus respuestas periféricas y por otro lado la activación medular accede a
las vías de proyección central, lo que hace que los riesgos asociados a su uso no sean
controlables y las consecuencias puedan comprometer la viabilidad del consumidor o
receptor, de ahí que su uso terapéutico sea muy restringido y siempre bajo el control de
un profesional altamente cualificado.
Los psicoestimulantes, en cambio, por su nivel de acción, son sustancias de mayor
presencia en el campo terapéutico. Dentro de este grupo se encuentran medicamentos,
fármacos y alcaloides que provocan en mayor o menor medida una estimulación
psicomotora, una activación cardiovascular y respiratoria, con un aumento de la tensión
basal cuyos efectos son una clara excitación de la capacidad física con hiperactividad
locomotora, que a su vez se deja notar en la capacidad verbal e imaginativa. Los efectos
centrales de los psicoestimulantes normalmente se acompañan de otros efectos, entre los
que cabe destacar la disminución del apetito (anorexia) y del sueño (insomnio), que han
sido tradicionalmente las líneas de uso terapéutico más generalizadas y habituales.
A pesar de estas características comunes, existen marcadas diferencias entre los
propios psicoestimulantes, tanto desde un punto de vista cualitativo como cuantitativo;
hay unas grandes diferencias estructurales a la vez que no son comparables sus efectos
por la cantidad, lo cual se traduce en una gran dificultad para su propia clasificación.
Es importante diferenciar las sustancias psicoestimulantes de aquellas que tienen un
efecto y un perfil psicoticomimético. Las sustancias psicoticomiméticas reciben este
nombre por su capacidad de generar cambios en la percepción, emoción, estado de
ánimo e imaginación. Efectos que son muy similares y semejantes a los observados en
individuos psicóticos, particularmente esquizofrénicos. Estas sustancias son también
conocidas por otras denominaciones, las más habituales son la de psicodélico y también
alucinógeno.
Los psicoticomiméticos clásicos como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) no
producen una importante estimulación psicomotora, lo que les diferencia claramente de
los psicoestimulantes y hace más adecuado su estudio por separado. Sin embargo, existen
sustancias que comparten características de ambos grupos y sus acciones se sitúan a
caballo entre la acción psicoestimulante y psicoticomimética, es el caso de algunas drogas
de diseño, que si bien se estudian junto con los psicodélicos (como se verá en el capítulo
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ERRNVPHGLFRVRUJ
2), en muchos casos guardan semejanzas farmacológicas importantes con los
psicoestimulantes y en particular con el prototipo que es la anfetamina.
Por último, hay que mencionar un gran grupo de fármacos que se conocen como
psicoactivos, psicoenergizantes, psicotónicos y nootropos (como veremos en capítulo 8),
los cuales pueden ser considerados como psicoestimulantes, pero en realidad esta no es
más que una consecuencia secundaria de sus propios efectos centrales. Se trata de
sustancias como el piracetam o la citicolina que mejoran las funciones mentales por
mecanismos muy diferentes a la acción central neurotransmisora de un psicoestimulante,
unas veces aumentan la capacidad metabólica de las neuronas y otras ofrece un mayor
aporte de nutrientes, sobre todo glucosa y oxígeno. Estos fármacos tienen una importante
prescripción paliativa en los procesos involutivos y por tanto una creciente implantación
en el mercado; sin embargo, en la mayoría de las ocasiones, su utilidad terapéutica es
escasa. No obstante, al no presentar importantes efectos secundarios y ser bien tolerados
su prescripción es en las circunstancias que hemos mencionado bastante generalizada.
1.2. Psicoestimulantes del tipo de la anfetamina

Estas sustancias se sintetizaron por vez primera en el siglo XIX (1887), pero sus
efectos estimulantes se descubrieron bastante después, ya en el siglo XX (1930). Se
comenzaron a utilizar en forma de inhaladores nasales como descongestionantes y
después como estimulantes respiratorios; una segunda aplicación terapéutica fue para
prevenir las crisis narcolépticas o crisis de sueño incontrolado y súbito. La tercera
aplicación fue militar, con la declaración de la Segunda Guerra Mundial se les empleó
mucho para combatir la fatiga de los soldados, y constituía el uso previo a las
avanzadillas de las primeras líneas del frente. Posteriormente y como cuarta aplicación se
intentó usarlas como antidepresivos.
Después de la guerra, los excedentes de producción hallaron salida en el consumo
masivo de la población y a partir de los añorados años sesenta se fabricaron una enorme
cantidad de dosis de anfetaminas para consumo que se mantuvo legal y sin restricciones
aproximadamente doce años. En la actualidad son drogas ilícitas, y el uso aceptado de las
anfetaminas es para tratar la hiperactividad y trastornos de la atención en niños, la
narcolepsia y en algunos casos de obesidad refractaria.
Este último uso, llamado anorexigénico, por suprimir el hambre, debe ser reservado
para casos patológicos; no obstante, muchos de los tratamientos de la obesidad o
simplemente las dietas para bajar de peso han hecho uso del consumo de anfetaminas,
por lo que se ha podido comprobar que no sólo es arriesgado y peligroso su consumo por
desarrollar adicción, sino que además se presentaba una tolerancia de aparición rápida,
que hacía que los efectos anorexigénicos desaparecieran rápidamente.
El uso y consumo de sustancias psicoestimulantes es una constante en la historia de
la humanidad, en el mundo de la antropología se ha considerado el uso de
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psicoestimulantes y el de otros alcaloides y drogas naturales como elementos básicos en
la socialización del hombre. En las comunidades indígenas andinas, por ejemplo, se ha
consumido cocaína por vía oral, mascando la hoja de coca, desde mucho antes del
descubrimiento de América; los extractos alcalinos de la hoja de coca contienen alrededor
de un 2% de cocaína, con lo que se consigue una importante disminución de la sensación
de cansancio y particularmente del hambre, razones que en las exigentes condiciones de
vida andina hacen determinante su consumo.
El viejo mundo, Europa comienza a importar hojas de coca en cantidades
importantes durante el siglo XIX, para incorporarlas como nutriente y complemento
estrella de productos diversos como el famoso vino Mariani (0,3 mg de cocaína por ml),
fabricado a finales del siglo XIX por el químico corso Angelo Mariani, y que se
anunciaba en los siguientes términos:
“Nueva vida, nuevo vigor. Vino tónico y estimulante que fortalece, refresca y
restaura las fuerzas vitales. Por exceso de trabajo, o para la fatiga física o mental, nada
iguala al Vino Mariani por sus efectos benéficos, inmediatos y duraderos”. Esta
publicidad se ve avalada por miles de apoyos escritos de eminentes médicos y por su uso
continuo durante décadas en hospitales, instituciones públicas y religiosas en todas partes.
El mismo Papa otorgaba una medalla a Mariani por su invento.
Paralelamente en Estados Unidos, en 1886, el doctor J.C. Pemberton fabricaba un
nuevo tónico para los nervios a partir de extractos de dos plantas: las de la coca y del
árbol de la cola (o kola). A partir de las hojas de la primera obtenía la coca que en la
formulación original incorporaba 0,02 mg/ ml, y de las semillas de la segunda, cafeína.
Los refrescos de cola actuales no contienen cocaína aunque sí cafeína (aproximadamente
el equivalente a media taza de café).
Sigmund Freud recomendaba la cocaína a pacientes, amigos y familiares; sir Arthur
Conan Doyle, en 1890, describía a Sherlock Holmes como usuario habitual de cocaína; y
Robert Louis Stevenson escribía en sólo seis días la novela del Doctor Jeckyll y Mister
Hyde, probablemente bajo la influencia de la cocaína.
En 1855 se aisló y determinó la estructura química de la cocaína y se comprobó que
sus efectos anestésicos locales eran muy eficaces, lo que determinó su introducción
clínica como anestésico en oftalmología. Las propiedades psicofarmacológicas abren un
importante abanico de aplicaciones terapéuticas, a nivel periférico se postulaba su acción
beneficiosa en diversos trastornos digestivos, asmáticos, alergias estacionales e incluso la
sífilis, mientras que por sus acciones centrales se recomendó como analgésico, para el
tratamiento de la depresión, el agotamiento nervioso, la histeria, la hipocondría y la
adicción a la morfina o el alcohol.
Ocurre que con su uso generalizado y crónico se pone en evidencia el importante
potencial adictivo de la cocaína, que rápidamente se convierte en droga de abuso,
consecuentemente su uso terapéutico se restringe, situación que facilita nuevas
investigaciones fruto de las cuales surgen en el primer tercio del siglo pasado las
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ERRNVPHGLFRVRUJ
anfetaminas, nuevas sustancias simpaticomiméticas que pueden tener, entre otros, un
efecto terapéutico antiasmático.
Su fácil acceso y sobre todo su bajo costo combinado con su analogía con la cocaína
contribuyen a su popularidad y uso generalizado como sustitutivo de la cocaína. Uno de
los ambientes que mejor refleja su consumo es la población estudiantil, que hasta bien
entrados los sesenta del siglo pasado la usa en países desarrollados o en vía de desarrollo
en más de un tercio de la citada población, proporción que se incrementa
considerablemente en la época de los exámenes. Posteriormente y como consecuencia de
su ilegalización, el consumo de anfetaminas iría decreciendo, lo que nuevamente abre el
camino en favor del de cocaína.
Como era de esperar se introducen nuevas preparaciones a base de estimulantes con
ventajas apreciables desde el punto de vista del consumo ilegal, al no ser el mismo
producto químico, como el crack, una preparación de cocaína base, estable y barata que
puede fumarse dando lugar a efectos comparables a los obtenidos tras la inyección
intravenosa de cocaína, sin los serios inconvenientes que son inherentes a esta vía de
administración. La potencia de este producto, su fácil preparación y su bajo precio
conllevaron la extensión de su consumo a colectivos sociales, de bajo poder adquisitivo,
que habían sido relativamente ajenos al uso y abuso de cocaína en otras preparaciones y
por otras vías de administración.
La evolución del consumo de crack muestra una disminución en el número de
consumidores esporádicos mientras que se mantiene una población estable de
consumidores habituales. La anfetamina, cuyo isómero activo es la dextroanfetamina,
puede considerarse como el fármaco más representativo de este grupo, en el que se
pueden englobar sustancias como la metilanfetamina, fenmetrazina, metilfenidato,
dietilpropión y por supuesto la cocaína (figura 1.1).
Otros derivados metilados de la anfetamina como la, 3,4-metilenodioxianfetamina
(MDA), la 3,4-metilelenodioximetanfetamina (MDMA-éxtasis), la 3,4-metileno
dioxietilanfetamina (MDEA o MDE, “Eva”), la N-metil-1-(3,4-metilenodioxifenil)-2
butamina (MBDB), así como derivados metoxianfetaminas, como, la 4-bromo-2,5-
dimetoxianfetamina (DOB), la 4-metil-2,5-dimetoxianfetamina (DOM, serenidad-
tranquilidad-paz o STP), la 2,4,5 trimetoxianfetamina (TMA-2) y la
Parametoxianfetamina (PMA), son creaciones de laboratorio y por tanto drogas de
diseño con un perfil que se ajusta mucho más a las drogas simpaticomiméticas que
veremos en el capítulo 2.
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Figura 1.1. Estructura química de algunos psicoestimulantes representativos.

Las propiedades euforizantes de las anfetaminas parecen relacionarse más con los
sistemas dopaminérgicos que con los noradrenérgicos, puesto que los neurolépticos que
bloquean los receptores de la dopamina, como el haloperidol, interfieren con esta
sensación. El efecto anorexígeno de las anfetaminas y drogas relacionadas se centra en su
acción sobre los núcleos hipotalámicos ventral y lateral, que son los centros reguladores
del hambre y la saciedad.
Sus efectos subjetivos son parecidos a los de la cocaína, aunque muchos
consumidores señalan que son más perceptibles e intensos. Sin embargo la
administración intravenosa de dextroanfetamina y la administración intravenosa de
cocaína en un consumidor habitual de ambas y buen conocedor de sus efectos, si le
pedimos que identifique la droga administrada, responde sin ningún tipo de seguridad, y
con los primeros efectos le es imposible diferenciarlas.
No obstante, se dan cuenta después porque la duración de los efectos de la cocaína
es bastante más breve que los de las anfetaminas, para una dosis habitual de unos 10
miligramos.
En general, se sabe que las anfetaminas aumentan el estado de alerta y la iniciativa,
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ERRNVPHGLFRVRUJ
hay falta de sueño, disminuye la sensación de fatiga, mejora el ánimo, la confianza y la
habilidad para concentrarse. Suele haber euforia y verborrea. También se incrementa la
capacidad física en dosis bajas o medias, las altas pueden provocar efectos opuestos,
depresión mental y fatiga. La utilización de pruebas psicométricas en los tiempos álgidos
del consumo de anfetaminas ofreció unos resultados positivos a dosis bajas, lo que venía
a decir que su consumo aumenta el coeficiente de inteligencia en una proporción media
de ocho puntos, lo que, como decíamos anteriormente, hizo tan popular el uso de las
anfetaminas en la población universitaria, y mucho más en la época de exámenes.
A nivel físico, las dosis bajas provocan aumento en la actividad espontánea,
intranquilidad, agitación, estimulación del centro respiratorio, sequedad bucal, sabor
metálico, pérdida de apetito, aceleración del ritmo cardíaco, elevación de la presión
arterial y dilatación de pupilas.
Dosis altas pueden producir náuseas, sudoración, dolores de cabeza y visión
borrosa. Los efectos más claros y patentes aparecen sobre los registros de la actividad
cardíaca y la actividad encefálica; en ambos casos, aceleran y desincronizan los registros,
en el electroencefalograma, aumentan la incidencia de ondas β, de alta frecuencia y
reducen la amplitud y duración de las ondas teta y delta que se presentan después de un
período prolongado sin dormir.
La estimulación que producen estas sustancias abarca tanto las funciones motoras
como las mentales. En consonancia con estas acciones los psicoestimulantes producen
euforia y una sensación de mayor energía en los individuos que los consumen. También
son típicos sus efectos anorexígenos y su capacidad de producir comportamientos
estereotipados, esto es, conductas repetitivas.
El uso tradicional de psicoestimulantes para mejorar el rendimiento en determinados
trabajos se basa fundamentalmente en su capacidad para disminuir la sensación de fatiga
y aumentar los tiempos de vigilia con lo que se aumenta de una manera importante los
tiempos de dedicación a una actividad; sin embargo, estudios experimentales en animales
de laboratorio y en humanos han puesto de manifiesto que los psicoestimulantes sólo
pueden mejorar la ejecución de tareas simples, mientras que impiden el desarrollo de
trabajos más elaborados y no tienen acciones positivas sobre los procesos de aprendizaje;
es más, la sensación de autoconfianza que producen induce a la consecución de errores
frecuentes.
Las intoxicaciones agudas con dosis altas de anfetaminas pueden dar lugar a la
denominada psicosis tóxica, psicosis farmacológica y en concreto a la psicosis
anfetamínica, que presenta muchas semejanzas con un típico brote esquizofrénico agudo,
por lo que pueden presentarse alucinaciones, paranoia, agresividad y comportamiento
estereotipado.
Los psicoestimulantes tienen propiedades reforzadoras importantes que determinan
su capacidad de producir una marcada dependencia psicológica; en consecuencia, se trata
de drogas de abuso de gran importancia en nuestra sociedad. El consumo reiterado de
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ERRNVPHGLFRVRUJ
psicoestimulantes puede dar lugar al establecimiento de mecanismos adaptativos en el
organismo, con la aparición de tolerancia o sensibilización, que no es otra cosa que la
antesala del aumento del número de dosis y del propio aumento de las dosis y por tanto
del abuso.
Las anfetaminas y la cocaína presentan acciones periféricas que resultan de su
capacidad de incrementar las funciones gobernadas por el sistema nervioso simpático; de
esta forma, su administración puede producir taquicardia y vasoconstricción con el
consiguiente incremento de la presión arterial, inhibición del peristaltismo gastrointestinal,
aumento de las funciones respiratorias y disminución de las funciones digestivas.
Los efectos cardiovasculares periféricos están relacionados con la cardiotoxicidad de
estas sustancias, que se puede manifestar en distintos grados desde una arritmia hasta
una fibrilación ventricular. La regulación térmica también se ve afectada con el
consiguiente incremento de la temperatura corporal. En general, los consumos crónicos
de psicoestimulantes suelen acompañarse de una gran tolerancia para los efectos
periféricos, es decir, que se van reconduciendo por parte del consumidor crónico; pero
esto no debe minimizar el riesgo cardiovascular que estos consumos entrañan, ya que el
infarto de miocardio provocado por cocaína no se correlaciona bien con las dosis
utilizadas o el tiempo de consumo.

Aunque lo más común es su administración oral o nasal, la anfetamina también
puede ser inyectada por vía intravenosa. Si ha sido ingerida oralmente sus efectos
comienzan alrededor de la media hora después y pueden prolongarse hasta por 10 horas;
si ha sido inhalada o inyectada los efectos son prácticamente instantáneos
distribuyéndose por todos los tejidos y líquidos orgánicos alcanzando altas
concentraciones en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo.
Al ser una amina simpaticomimética actúa como agonista en los receptores de
adrenalina y noradrenalina inhibiendo su recaptura, lo que determina una mayor
temporalidad de las estructuras nerviosas a su presencia, por lo que provoca un efecto
prolongado de estimulación en el SNC. Afecta al hipotálamo, estructura diencefálica
donde se localizan los centros reguladores de la todas las actividades autónomas de
nuestra organización, como es la regulación energética, el hambre y la saciedad y la
regulación térmica, entre otros, aumentando el metabolismo basal, disminuyendo la
ingesta de alimentos y nutrientes y elevando la temperatura corporal. Otros muchos
efectos no tienen una sencilla explicación a partir de la acción adrenérgica y
noradrenérgica por lo que se cree que interactúa también con los transportadores
responsables de la captación de dopamina y serotonina (5-HT).
Los psicoestimulantes actúan aumentando los niveles sinápticos de diversas
monoaminas en el sistema nervioso central y en el periférico. Básicamente, el efecto
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psicomotor de estas sustancias está sobre todo relacionado con el incremento en los
niveles de dopamina que aparecen en los centros inervados por neuronas dopaminérgicas
centrales, como son el núcleo estriado y el núcleo accumbens y a su vez por los efectos
periféricos o simpaticomiméticos ligados al aumento de la actividad noradrenérgica.
La comparación entre el mecanismo de acción de la cocaína y de la anfetamina se
puede situar a nivel sináptico en el que ambas drogas consiguen el efecto estimulante por
mecanismos distintos. Así la cocaína interactúa con un sitio específico de la proteína
recaptadora de dopamina, en la neurona presináptica disminuyendo la afinidad del
neurotransmisor por dicha proteína transportadora, en consecuencia, la recaptación de
dopamina disminuye y los niveles sinápticos se mantienen durante más tiempo por lo que
la actividad dopaminérgica aumenta. Las anfetaminas inhiben también la recaptación pero
además facilitan la liberación de dopamina a la hendidura sináptica desde el citosol de las
neuronas presinápticas, por lo que su efecto monoaminérgico es doble, por un lado
impide la recaptura y por otro aumenta la liberación.

La indicación terapéutica más tradicional y mejor consolidada de los
psicoestimulantes es la hipercinesia, las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en
clínica por vía oral en el tratamiento del síndrome hipercinético infantil, más exactamente
en los trastornos de hiperactividad con déficit de atención de acuerdo a la DSM-IV. Esta
indicación que aparentemente es contradictoria, cuando uno se pregunta cómo es de
lógico administrar un estimulante a un niño que presenta hiperactividad y si no sería más
lógico utilizar un sedante o un relajante e incluso un antidepresivo tricíclico, que parecen
tener una actividad beneficiosa más sostenida y con menos efectos secundarios de tipo
psicomotor, la respuesta es que no y remito al lector al epígrafe 1.5.8. (Neuropsicología
de la hipercinesia) para entender la aparente incongruencia.
A dosis bajas (10-20 mg/día para el metilfenidato, 5-10 mg/día para la
dextroanfetamina) los psicoestimulantes mejoran la sintomatología de la enfermedad en
más de un 70% de los niños tratados.
Los efectos centrales de las anfetaminas se observan en la corteza cerebral, el tallo
cerebral y la formación reticular. Al actuar en estas estructuras hay una activación de los
mecanismos del despertar y mantenimiento de la vigilia, aumento de la concentración
mental, mayor actividad motora, disminución de la sensación de fatiga, elevación del
estado de ánimo, inhibición del sueño y del hambre. A dosis menores se puede observar
lo contrario: un efecto sedante. Este efecto paradójico es particularmente importante, y
de hecho terapéutico, puesto que podemos interpretar que a niños hiperactivos con
problemas de atención les tranquilizan los estimulantes a dosis bajas, mientras que los
sedantes los estimulan, como veremos en el apartado de aspectos neurobiológicos. No
creemos que esta sea la base clínica de la farmacoterapia del niño hipercinético, pero al
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menos no es un dato en contra de la misma.
Esta respuesta paradójica a las drogas es parte del tratamiento del síndrome del niño
hipercinético, antes denominado “disfunción cerebral mínima”. Estos niños tienen
inteligencia normal o incluso superior, pero su aprendizaje es limitado en la escuela por
no poder fijar la atención. Es decir, se distraen demasiado, hablan y se mueven mucho,
cambian frecuentemente de actividad, interrumpen continuamente a sus padres, maestros
o a otros niños cuando hablan y juegan. En este tipo de sujetos el empleo de las
anfetaminas, o de preferencia del metilfenidato, tiene efectos beneficiosos. El tratamiento
farmacológico, sin embargo, debe acompañarse de psicoterapia y no prolongarse
demasiado tiempo, porque estas sustancias interfieren con el crecimiento y desarrollo del
niño cuando se administran por períodos prolongados.
El efecto beneficioso se manifiesta a distintos niveles; así, se observa un incremento
de la atención y de la memoria a corto plazo, disminuye la impulsividad y la
hiperactividad y mejora la coordinación motora. Como consecuencia, el rendimiento
escolar y los resultados de las pruebas psicométricas son mejores y las relaciones sociales
y familiares evolucionan positivamente.
Las dosis utilizadas no parecen producir euforia ni dependencia en los niños, siendo
los efectos secundarios más comunes la anorexia y los trastornos del sueño. Otros
problemas que pueden aparecer son ansiedad o depresión, movimientos anormales,
trastornos digestivos y efectos simpaticomiméticos. Los psicoestimulantes están
contraindicados en pacientes con antecedentes de tics debido a la posibilidad de que
desencadenen un síndrome de la Tourette.
Debe también evitarse su uso si existe depresión o anorexia, hipertensión u otras
enfermedades cardiovasculares, hipertiroidismo, epilepsia o glaucoma. Los
psicoestimulantes son también eficaces en niños con problemas de agresividad o
ansiedad.
En los adultos se contempla la utilidad de los psicoestimulantes en el tratamiento de
trastornos de la atención y de la depresión, en este último caso como farmacoterapia
combinada con un antidepresivo, con el fin de mejorar el estado generalizado de desgana
o astenia. Sin embargo, su posible utilización clínica se ve restringida en la mayor parte
de los casos por la capacidad de producir tolerancia y dependencia.
El uso clínico de las anfetaminas ha quedado relegado casi en exclusividad al
tratamiento de la narcolepsia, con las mismas contraindicaciones que se han señalado
más arriba para su uso en niños. En el caso del tratamiento de la obesidad, las
anfetaminas han sido sustituidas por anorexígenos más seguros como la fenfluramina o la
fluoxetina, que actúan sobre mecanismos serotoninérgicos sin producir efectos
psicoestimulantes.
1.2.4. Los psicoestimulantes como drogas de abuso
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El abuso de los psicoestimulantes es muy alto, como demuestran las cifras de
consumo no terapéutico y sí recreacional de anfetaminas y cocaína en nuestra sociedad.
El efecto reforzante y de recompensa que generan en las estructuras mesencefálicas
como el área tegmental ventral y el núcleo accumbens le da un importante y poderoso
efecto adictivo y tolerante que la establece como una de las sustancias con mayor
potencial de abuso, precisamente por su capacidad de incrementar los niveles de
dopamina en las estructuras anteriormente mencionadas y que van a ser proyectadas a la
corteza cerebral como una actividad pulsátil de manera intermitente en su constancia.
Como es de suponer las grandes funciones superiores que se deben a la actividad de
las importantes estructuras frontales y prefrontales se van a ver condicionadas por la
presencia de los pulsos de dopamina instaurados a partir del uso de los psicoestimulantes
como la anfetamina y la cocaína.
Otras drogas de abuso como los opioides actúan indirectamente sobre estos mismos
circuitos, por lo que se ha sugerido que se trata de vías comunes implicadas en la euforia
y dependencia provocada por distintos tipos de drogas. Se ha puesto de manifiesto la
implicación de otros centros cerebrales en las propiedades reforzantes de los
psicoestimulantes; son las estructuras inervadas por el núcleo accumbens como la
amígdala, en el sistema límbico, el globo pálido, en los núcleos grises basales, los núcleos
del rafe y el locus coeruleus en las estructuras troncoencefálicas.
El consumo de cocaína o anfetaminas dispara rápidamente mecanismos
homeostáticos de adaptación que se oponen al efecto de estas sustancias sobre la
liberación de dopamina. Lo que determina que cuando el consumo se interrumpe los
niveles de dopamina sean inferiores a los normales, es decir, se ha generado una
deficiencia desde un mecanismo adaptativo cuyas consecuencias son el grave sufrimiento
de un síndrome de abstinencia.
Con el consumo crónico y prolongado, aparecen mecanismos de sensibilización del
organismo a los efectos de los psicoestimulantes, se opone o limita su acción perdiendo
efectividad. Es el caso de una disminución del control de liberación de dopamina por
autorreceptores presinápticos o una hipersensibilidad de receptores postsinápticos. Se han
observado cambios sinápticos a largo plazo que hacen que los mecanismos de
sensibilización sean consistentes explicando también la aparición de ataques de pánico y
paranoia en los consumidores crónicos.
Por otra parte es incuestionable la aparición de tolerancia, es decir que la misma
cantidad ingerida va haciendo cada vez menos efecto. Se cree que dicha tolerancia
aparece como consecuencia de modificaciones fisiológicas en la síntesis de los
neurotransmisores afectados por los psicoestimulantes.
Los efectos centrales de estas sustancias pueden verse sometidos a fenómenos de
tolerancia, de tal manera que los psicoestimulantes pierden progresivamente su capacidad
de generar euforia, lo que da lugar a un paulatino aumento de las dosis ingeridas por los
consumidores habituales.
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Sin embargo no es tan exigente la administración de psicoestimulantes para paliar el
síndrome de abstinencia, lo que no establece una rigurosa dependencia física, como
ocurre con el consumo de otras sustancias, como es del caso de los opiáceos tipo
heroína. De hecho, se ha llegado a afirmar que la dependencia física, no la psicológica,
producida por los psicoestimulantes es prácticamente inexistente. De todas maneras
siempre aparece disforia, ansiedad, pérdida de peso y trastornos del sueño cuando un
consumidor habitual de psicoestimulantes no ingiere su dosis, lo que hace que estos
síntomas deban tenerse en consideración en la posible recaída en el consumo.
La cocaína, obtenida de las hojas de Erythroxylon coca, ha sido utilizada como
estimulante desde hace cientos de años. Quizás la huella más antigua de su uso data de
los años 500 d. C., en Perú, donde se encontraron bolsas conteniendo hojas de la planta
de la coca en una tumba, probablemente como ofrenda para acompañar al muerto en su
viaje. A la llegada de los españoles, los incas habían desarrollado una civilización
evolucionada que incluía las hojas de coca entre sus valores de intercambio. Los
españoles incluso adoptaron esta costumbre y pagaban a los esclavos con hojas de coca,
a cambio de oro y plata.
Se ha usado la cocaína por vía oral, gingival (encías), nasal, parenteral o por
inhalación (fumada). La rapidez de aparición de los efectos y su duración varían
inversamente: o sea, mientras más rápidamente aparecen, menos tiempo duran. Por vía
oral se absorbe lentamente, mientras que cuando es inhalada, la cocaína llega en pocos
segundos al cerebro. De acuerdo con la vía de administración varía la presentación de la
cocaína, desde polvo de clorhidrato hasta pasta o cristales.
Los sujetos que se autoadministran cocaína presentan euforia, aumento de la energía
mental y física, desaparición de la fatiga, mayor estado de alerta, anorexia, y elevación
del estado de ánimo. Estos efectos se sustituyen después por sus inversos, cuando los
efectos estimulantes han desaparecido, el sujeto está más cansado que antes y también
más deprimido. Particularmente después del uso prolongado, la cocaína produce
tolerancia rápidamente, a dosis elevadas dependencia física y gran dependencia psíquica.
El deterioro psicológico y social es inherente a todos los procesos de
drogodependencia. En el caso de los psicoestimulantes y en especial de la cocaína hay a
su vez una serie de riesgos médicos, como son la necrosis del tabique nasal en
inhaladores, las hemorragias internas por constante vasoconstricción, la hipertensión y los
fallos cardíacos, tanto más cuanto más susceptible y vulnerable sea el consumidor
habitual.
Los problemas cardiovasculares son especialmente importantes; la vasoconstricción
continua y la consiguiente isquemia puede afectar a diversos órganos y originar necrosis
en el riñón y en el digestivo comprometiendo la calidad de vida y la salud del consumidor
crónico. A nivel cerebral los problemas son las complicaciones neurológicas, los
accidentes cerebrovasculares y la encefalopatía tóxica.
El consumo de psicoestimulantes y en particular de cocaína durante el embarazo no
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sólo puede ser la causa de un aborto fisiológico sino que también puede ser la causa de
malformaciones congénitas e incluso de alteraciones neurológicas y de conductas
alteradas, como irritabilidad, alteraciones del sueño, temblores, anorexia o hiperreflexia,
una vez llegado a término el embarazo, es decir, en el neonato.
1.3. Metilxantinas
Estas sustancias provienen de plantas ampliamente distribuidas. Las bebidas
preparadas con ellas, el café, el té, el chocolate, el guaraná (la bebida nacional de Brasil)
o el mate (de Uruguay y Argentina), representan las drogas más usadas por el hombre.
Parte de la razón quizá radique en la creencia de que estas bebidas tienen efectos
estimulantes, antisoporíficos, de elevación del estado de ánimo y aumento de la
capacidad de trabajo. La otra parte de razón y seguramente la más consistente es según
la antropología social la consecución de la socialización del hombre a través del
descubrimiento y uso de este tipo de drogas, entre otras.
La leyenda sobre el descubrimiento del café proviene de Arabia. Se dice que un
pastor, al observar que sus cabras parecían más activas y juguetonas después de haber
comido la cereza del café, se interesó en la planta, ingirió la fruta y su semilla y se excitó,
brincó, bailó, jugó y, además, durmió menos esa noche. Un religioso vecino del lugar se
enteró del hecho e hizo también la prueba, con los mismos resultados. La leyenda se
completa con que fue Mahoma quien habló con este santón para comunicarle el secreto
de cómo preparar el café a partir de los granos secos de la fruta. El café pasó a Europa
probablemente por Turquía, primero como medicamento y después como la bebida que
ahora conocemos y que tanto nos autoadministramos.
Como otros fármacos psicotrópicos, el café tuvo también su época de prohibición, a
pesar de lo cual, su uso se generalizó rápidamente y atravesó el Atlántico para convertirse
en un símbolo libertario en los Estados Unidos de América mediado el siglo XIX: beber
té significaba ser inglés y por tanto enemigo, beber café representaba un gesto de
independencia.
Pronto la cultura del café se desarrolló y aparecieron las mezclas de granos, cafés
más o menos tostados, más o menos molidos, con más o menos aroma, sabor y cuerpo,
solos o combinados, fríos o calientes, sólidos o líquidos, con o sin cafeína.
Con respecto al té, existe una leyenda que adjudica su origen a un acto de contrición
o arrepentimiento. Se cuenta que el fundador del budismo Zen se quedó dormido en el
curso de una meditación. Al despertar, juró no volver a hacerlo, y para jamás cerrar los
ojos, se cortó ambos párpados y los tiró a la tierra. En el sitio donde éstos cayeron,
brotaron dos plantas de té, planta de cuyas hojas se obtiene la bebida. Los holandeses
trajeron el té a Europa hacia 1610, pero fueron los ingleses los que se apoderaron de su
comercio internacional.
Las principales metilxantinas, cafeína, teofilina y teobromina (ver figura 1.2), se
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encuentran en la naturaleza y son alcaloides de diferentes tipos de plantas que se utilizan
para elaborar productos de consumo humano. La metilxantina con mayor actividad
psicoestimulante es la cafeína, que se encuentra concentrada en los granos y semillas del
cafeto, planta de una amplia distribución en los países tropicales a partir de la cual la
semilla tostada y molida constituye uno de los alimentos bebidos de uso diario más
generalizados. Existe cafeína también en las bebidas de cola y en pequeñas cantidades en
el cacao.
Figura 1.2. Estructura química de la xantina y sus derivados.
Es la cafeína la sustancia psicoactiva más consumida, una taza de café contiene

aproximadamente unos 100 mg de cafeína, mientras que un refresco de cola puede
contener unos 20 mg. La cafeína ingerida se absorbe casi en su totalidad en el tracto
gastrointestinal y se distribuye fácil y ampliamente en todo el organismo.
Las otras metilxantinas, teofilina, teobramina y enprofilina, poseen un efecto
psicoestimulante muy inferior a la cafeína, que es prácticamente nulo en la teobramina.
La teofilina se encuentra principalmente en el té, que es una infusión de las hojas y
brotes de la planta del té, arbusto oriundo de extremo oriente. La teofilina destaca por su
acción broncodilatadora y vasodilatadora y se utiliza en clínica frecuentemente para el
tratamiento del asma en forma de complejo soluble con etilendiamina (aminofilina), se
administra en forma intravenosa en los estados asmáticos o por vía oral como
complemento de corticoesteroides inhalados y de los agonistas de los receptores beta
adrenérgicos.
La teobromina está presente en el cacao; el árbol del cacao o cacaotero se extiende
por los países tropicales y tanto desde la semilla como desde la fermentación y secado de
las mismas lo que encontramos es una importante concentración de teobramina, cuya
principal actividad biológica es la diurética. Existen otras moléculas relacionadas, como la
enprofilina (una propilxantina) que resultan de la investigación de nuevas moléculas con
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propiedades broncodilatadoras.

Los efectos de las metilxantinas son muy semejantes a los de los psicoestimulantes,
aunque la intensidad de los mismos es muy inferior. Aumentan el estado de alerta y
vigilia, lo que tiene una gran importancia en los procesos de atención y aprendizaje.
También disminuyen la sensación de fatiga e incremento en la actividad psicomotora. Los
efectos simpaticomiméticos son patentes y están en relación con el funcionamiento del
sistema nervioso autónomo en su rama simpática, de ahí que los primeros efectos sean
cardiovasculares; producen un incremento en la frecuencia y en la intensidad contráctil
del músculo cardíaco, lo que se conoce como efecto cronotrópico e inotrópico, que en
algunos casos, los menos, derivan en arritmias no deseadas.
A nivel vascular hay vasoconstricción, por lo que se produce un incremento de la
tensión arterial. Esta circunstancia puede ser peligrosa cuando afecta a los vasos
craneales ante el peligro de aneurismas y roturas. El efecto sobre la presión arterial varía
según la xantina administrada, y así la teofilina disminuye la presión arterial mientras que
la cafeína la aumenta.
Es importante el efecto de las metilxantinas sobre las vías respiratorias y en
particular la teofilina, que se utiliza en terapéutica como broncodilatador. Otros efectos de
las metilxantinas incluyen la acción diurética, el aumento de la secreción gástrica y el
aumento de la contractilidad muscular, efecto este último que ofrece un perfil
proconvulsivante.

La acción farmacológica de las metilxantinas que mejor se correlaciona con su efecto
psicoestimulante es su capacidad de bloquear receptores para adenosina.
A nivel del sistema nervioso central, la adenosina tiene un importante papel
modulador inhibitorio; normalmente disminuye la liberación de neurotransmisores y eleva
los umbrales de excitabilidad en las neuronas. Con el bloque de los receptores A1 y A2a
de la adenosina se oponen al efecto inhibidor de la adenosina endógena y a esto parece
deberse su efecto estimulante.
En áreas dopaminérgicas del sistema nervioso central como el núcleo accumbens, en
el que aparece una importante densidad de receptores para la adenosina que a su vez
están íntimamente relacionados con los receptores dopaminérgicos postsinápticos, la
aplicación de una xantina que bloquea los primeros disminuye el efecto inhibitorio de la
adenosina y la dopamina aparece con una mayor facilidad. Por el contrario si se aplica un
estimulante purinérgico, el papel modulador inhibitorio de la adenosina sería mucho más
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potente y la consecuencia sería la disminución de la actividad dopaminérgica.
Aunque el bloqueo de receptores para adenosina explica también diversos efectos
periféricos de las metilxantinas, como es el caso de sus acciones sobre el miocardio, otras
acciones bioquímicas parecen también jugar un papel importante en algunos efectos.
Uno de los primeros mecanismos de acción que se postuló para las metilxantinas
consistía en su capacidad de inhibir las fosfodiesterasas, enzimas implicadas en el
metabolismo intracelular del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), que es el
denominado segundo mensajero de la comunicación interneuronal; por tanto si las
fosfodiesterasas rompen el AMPc y estas son inhibidas en su actividad por las
metilxantinas la presencia del AMPc intracelular se incrementa y consecuentemente los
efectos en cadena de la acción del AMPc se hacen más patentes.
Otras acciones bioquímicas deben estar también implicadas en algunas acciones de
las metilxantinas, ya que algunas de ellas como la enprofilina son potentes
broncodilatadores a dosis inferiores a las necesarias para antagonizar receptores para
adenosina o inhibir las fosfodiesterasas; así, un incremento en los niveles intracelulares de
calcio puede también jugar un papel en este sentido.

Las aplicaciones terapéuticas más establecidas para las metilxantinas están poco
relacionadas con su acción psicoestimulante. La acción broncodilatadora de estas
sustancias determina que la teofilina o la emprofilina se utilicen en el tratamiento del
asma, tanto en episodios agudos de broncoespasmo como para controlar los síntomas
nocturnos de la enfermedad.
Son relativamente comunes las asociaciones de metilxantinas con analgésicos
periféricos o con alcaloides del ergot en preparados farmacéuticos destinados al
tratamiento de diversos tipos de dolor, en especial los ataques de migraña. Los supuestos
efectos beneficiosos que se buscan con la introducción de metilxantinas en estas
formulaciones bien se deben a su leve efecto estimulante o bien a la supuesta
potenciación del efecto analgésico de los otros principios activos. En la mayor parte de
los casos, sin embargo, la efectividad de estas asociaciones puede cuestionarse
seriamente.
Las metilxantinas apenas producen dependencia en comparación con los
psicoestimulantes tipo anfetamina. Se puede por tanto señalar que el consumo crónico de
cafeína no constituye un problema en la línea de la drogadicción ni en la de la
drogodependencia, siendo trascendental para estos casos la ausencia de dependencia
física en las estructuras nerviosas. El consumo de bebidas con cafeína no está exento de
otros riesgos como las arritmias cardíacas y las úlceras gastroduodenales.
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1.4. Analépticos
Los analépticos constituyen un grupo heterogéneo de sustancias que estimulan el
sistema nervioso central de una manera intensa, la cual aparece ya en los niveles más
inferiores como es la integración medular, por lo que sus efectos trascienden de los
habituales y aparecen graves alteraciones cardiovasculares, convulsiones u otros síntomas
que reflejan una excitación generalizada del sistema nervioso central.
La importante toxicidad de estos compuestos hace que incluso en circunstancias
graves en la que están indicados, como en los comas depresores como es el de una
intoxicación por barbitúricos, se deban usar con grandes precauciones.
La estimulación central es un efecto que resulta del bloqueo de sustancias endógenas
de tipo inhibidor; parece que una de las dianas de los analépticos es la glicina, que con su
inhibición ofrece una desinhibición desmedida de los procesos de integración medular. De
esta forma, la estricnina aumenta la excitabilidad medular al antagonizar las acciones de la
glicina, el principal neurotransmisor inhibidor de la médula espinal.
A dosis muy bajas, la estricnina favorece diversas funciones como la visión o la
audición, lo que hizo que se utilizara con estos fines o para aumentar el apetito;
obviamente, el perfil toxicológico de esta sustancia excede con mucho cualquier
aplicación médica y sólo tiene un interés histórico o criminológico debido a su uso como
veneno. Hay que recalcar no obstante que, en nuestro país, la estricnina ha estado
presente en diversas preparaciones farmacéuticas hasta los años 80.
Otras vías inhibitorias centrales que pueden verse modificadas por los fármacos que
nos ocupan son las vías gabaérgicas. La bicuculina y la picrotoxina interfieren con las
funciones de los receptores GABA-A y por tanto impiden las acciones del aminoácido
inhibidor γ-amino butírico (GABA); esta acción provoca una estimulación del centro
respiratorio bulbar, pero también da lugar a la aparición de convulsiones. Estos fármacos
carecen de usos terapéuticos.
Existen otras sustancias con propiedades analépticas cuyo mecanismo de acción es
por el momento desconocido. Algunas de ellas, como la nicetamina o el pentilentetrazol,
producen estimulación respiratoria a dosis menores a las proconvulsivantes; sin embargo,
el margen terapéutico es tan estrecho que carecen de indicaciones terapéuticas.
El doxapram tiene un mayor margen terapéutico y por ello se ha utilizado por
infusión intravenosa en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, sobre todo cuando
se carece de ventilación asistida. En intoxicaciones con buprenorfina, por ejemplo, resulta
eficaz. Sus principales inconvenientes estriban en la corta duración de su acción y en
efectos secundarios tales como náuseas, tos y nerviosismo.
1.5. Hipercinesia. Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad

(TDAH)
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1.5.1. Generalidades. Concepto
La hipercinesia, inestabilidad psicomotriz o síndrome hipercinético es un cuadro
clínico que se inicia antes de los siete años; suele aparecer alrededor de los cinco años.
Clínicamente predomina la agitación psicomotora y los trastornos de atención, como
síntomas asociados aparecen la fatiga, la falta de impulsividad y la distracción.
Estos síntomas básicos tienen repercusiones en el comportamiento del niño
provocando excitabilidad, labilidad emocional y dificultades en el aprendizaje. Se extiende
y persiste a lo largo del desarrollo y en ocasiones sigue en la edad adulta, con la
maduración se van paliando y controlando los síntomas, se presenta una evolución
progresiva para conseguir que los movimientos voluntarios cada vez sean más precisos,
la motricidad progresivamente se irá controlando y disminuirá la falta de atención con
atenuación progresiva de la impulsividad y desaparición de los actos intempestivos.
El niño hipercinético se mueve sin cesar, se dice que no para quieto, con el paso del
tiempo en la adolescencia la coordinación motriz tanto en su aspecto global como en el
manual mejora, y se instaura progresivamente un equilibrio estático y dinámico. Madura
y se perfecciona el esquema corporal, al mismo tiempo que se integra la lateralización
derecha-izquierda.
La hipercinesia constituye un motivo frecuente de consulta, más de la mitad de los
niños son “nerviosos e inquietos” según los padres y cualquier dificultad de rendimiento
fácilmente es debida a “que el niño no atiende” según los profesores.
La hipercinesia constituye un motivo frecuente de consulta, más de la mitad de los
niños son nerviosos e inquietos, en todos los niños hay una inestabilidad fisiológica y
cualquier dificultad de rendimiento se asocia con facilidad a dificultades de atención
porque el niño no para de moverse.
Presenta un comportamiento alterado por incremento excesivo de la actividad y del
movimiento, es un trastorno motor, que preocupa a los padres, maestros y educadores.
Se aprecia que cursa con dificultades en la elaboración cognitiva, pues pasan de una
actividad a otra sin finalizar ninguna, la actividad está desorganizada, mal regulada y es
excesiva. Fácilmente sufren accidentes y tienen problemas disciplinarios por no cumplir
las reglas; su relación social es desinhibida, por falta de cautela o reserva; suelen ser
impopulares e impulsivos y secundariamente pueden volverse aislados.
En ocasiones el niño y sobre todo en períodos posteriores, puede mantener un cierto
nivel de control de su trastorno y gracias a esta posibilidad el cuadro clínico puede pasar
totalmente desapercibido dentro de una consulta médica o en otras circunstancias en que
está a solas con una persona mayor, como su padre, su maestro o del examinador que
realiza la exploración de evaluación.
Muy a menudo existen déficits cognitivos, evidentes, tanto en el desarrollo
psicomotriz como en el del lenguaje. La complicación secundaria de comportamiento
antisocial y la baja autoestima es relativamente frecuente al avanzar la edad.
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1.5.2. Tipos de hipercinesia
a) Hipercinesia constitucional que se caracteriza por presentar una sintomatología
clásica psicomotora continua e intensa, sin ninguna intencionalidad en la presentación de
los síntomas por parte del niño. Su prevalencia es de un 3 a un 4% y le etiología puede
ser variada desde una disfunción cerebral mínima a un déficit en la maduración del SNC,
pasando por una causa biológica o bioquímica. En cualquier caso el tratamiento combina
los psicoestimulantes con la reeducación psicomotriz y la modificación de conducta.
El trastorno hipercinético, la hipercinesia constitucional, también llamado síndrome
de hipercinesia primario, es de base neurobiológica, cuyo origen se encuentra en una
disfunción cerebral o déficit madurativo del sistema nervioso central.
b) Hipercinesia psico-afectiva, que presenta también una sintomatología
psicomotora, pero esta es menos intensa y más discontinua; la prevalencia es bastante
mayor, entre un 20 y un 25% y la etiología es más de origen psicológico, es un
mecanismo de defensa ante la ansiedad y el estrés, en estos casos no es tan prioritaria la
psicofarmacología y sí lo es la modificación de conducta y la psicoterapia individual y
familiar.
La hipercinesia psico-afectiva, reaccional o secundaria, de base psicológica, que se
explicaría como una reacción o mecanismo de defensa frente a la ansiedad y los
trastornos afectivos. Tal como podría ser la llamada inestabilidad neurótica, cuya razón
de ser se encuentra en la respuesta de evitación y huida de base ansiosa. La
sobreprotección y la facilitación acompañante fomentan el mantenimiento de una
inestabilidad en el niño.
El cociente intelectual suele estar por encima de lo normal y se acompaña de un
nivel de inestabilidad psicomotora muy acusado.
1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10

De acuerdo con la CIE-10, el síndrome se caracteriza por la presencia de los ejes
sintomáticos siguientes:
1) Déficit de atención: La alteración de la atención se manifiesta básicamente por
la interrupción prematura de las tareas, por ello no las termina. Para su reconocimiento se
requiere como exigencia diagnóstica que como mínimo en un mismo niño coexistan seis
de los siguiente síntomas y que su presencia sea superior a seis meses, que su nivel de
intensidad sea origen de su dificultad adaptativa y sobre todo de aprendizaje.
a) Frecuente incapacidad para prestar atención a los detalles junto a errores por
descuido en las tareas escolares y en otras actividades.
b) Frecuente incapacidad para mantener la atención en los juegos.
c) Normalmente aparentan no escuchar lo que se les dice.
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d) Imposibilidad persistente para cumplimentar las tareas escolares asignadas u
otras misiones que le hayan sido encargadas en el trabajo.
e) Disminución de la capacidad para organizar tareas y actividades.
f) Se siente marcadamente incómodo ante las tareas que requieren un esfuerzo
mental sostenido.
g) A menudo pierde objetos necesarios para unas tareas o actividades, tales como
material escolar, libros, lápices, juguetes o herramientas.
h) Fácilmente se distrae frente a estímulos externos.
i) Con frecuencia se muestra muy olvidadizo en el curso de las actividades diarias.
2) La impulsividad: La CIE-10 define los trastornos hipercinéticos en el capítulo
dedicado a los trastornos del comportamiento y de las emociones de comienzo habitual
en la infancia y adolescencia. Es necesario que la valoración diagnóstica del síndrome
comporte una evaluación clara y significativa de los niveles de alteración del déficit de
atención, la hipercinesia e inquietud. Estas alteraciones deben ser generalizadas a lo largo
del tiempo y en ciertas situaciones deben aumentar. No deben cursar acompañando
alteraciones profundas del desarrollo como el retraso mental, el autismo u otras
alteraciones como podrían ser los trastornos afectivos o de ansiedad.
Al menos uno de los siguientes síntomas de impulsividad debe presentarse durante
seis meses en un grado de intensidad que resulta claramente inadaptativo e inadecuado al
nivel de desarrollo del niño.
a) Con frecuencia hace exclamaciones, responde o contesta antes de que se le
hagan las preguntas completas.
b) A menudo es incapaz de guardar su turno en las colas o en otras situaciones de
grupo.
c) A menudo interrumpe o se entromete en los asuntos de otros. Realiza
intervenciones intempestivas en clase. Interrumpe en las conversaciones o los juegos de
los demás.
d) Con frecuencia habla en exceso sin contenerse ante las consideraciones
sociales. Actúa sin pensar. Le cuesta respetar su turno en los juegos o en las actividades
de grupo.
3) La hipercinesia: Implica intranquilidad excesiva, cuando se requiere tranquilidad
relativa. Corre y salta o se levanta de la silla cuando tiene que estar sentado o es ruidoso
y hablador. Su actividad es excesiva para una situación dada y en relación al nivel de
otros niños de igual edad y cociente intelectual. Es clínicamente más evidente cuando la
situación es estructurada y organizada, más todavía si es de las que requieren un alto
grado de autocontrol conductual. Deben encontrarse tres de los síntomas siguientes
durante más de seis meses:
a) Con frecuencia muestra inquietud con movimientos de manos o pies,
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removiéndose constantemente en el asiento.
b) Abandona el asiento en la clase o en otras circunstancias, en las que se espera
que permanezca sentado.
c) A menudo corretea o trepa de forma excesiva y en situaciones inadecuadas. En
el adolescente y en el adulto este fenómeno puede manifestarse por sensación de
inquietud que les hace sentirse molestos por tener que permanecer en un lugar
determinado, durante un tiempo excesivo para ellos.
d) Es generalmente inadecuadamente ruidoso en el juego o tiene dificultades para
entretenerse tranquilamente en actividades lúdicas.
e) Persistentemente exhibe un patrón de actividad motora excesiva que no es
modificable sustancialmente por los requerimientos del entorno social.
La CIE-10 insiste en la necesidad de que el trastorno aparezca antes de los siete
años de edad y tenga un carácter generalizado, es decir que se manifieste en más de una
sola situación y que esté presente tanto en el hogar como en el colegio o en otros
ambientes donde se pueda observar al niño. Es necesario obtener información de los
distintos ambientes donde el niño desarrolla su actividad y generalmente la información
única de los padres no suele ser suficiente, por lo que conviene aplicar un cuestionario.
1.5.4. Criterios diagnósticos: Déficit de atención con hiperactividad DSM IV

Los criterios diagnósticos según la DSM-IV, equiparan y le dan el mismo valor
diagnóstico al déficit de atención y a la hiperactividad, de tal manera que la
preponderancia de los síntomas está completamente equiparada en el primer criterio con
a su vez el mismo número de manifestaciones, como vemos a continuación:
1) Seis o más de los síntomas siguientes de disatención que persistan como
mínimo los últimos seis meses en un grado suficiente, que no esté de acuerdo con el nivel
de desarrollo y como para desencadenar problemas de inadaptación.
a) Presenta falta de atención suficiente hacia los detalles o comete errores por
descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades.
b) Tiene dificultades para mantener la atención en tareas o en actividades lúdicas.
c) Parece que no escucha cuando se le habla directamente.
d) A menudo no sigue instrucciones y no finaliza las tareas escolares, encargos u
obligaciones en el centro de trabajo.
e) Tiene dificultades para organizar tareas y actividades.
f) Evita o le disgusta dedicarse a tareas que requieren un esfuerzo mental
sostenido.
g) Extravía objetos necesarios para tareas o actividades.
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h) Se distrae fácilmente por estímulos irrelevantes.
i) A menudo es descuidado en las actividades de la vida diaria.
2) Seis o más de los siguientes síntomas de hiperactividad-impulsividad que han
persistido por lo menos durante seis meses con una intensidad que es inadaptativa e
incoherente en relación con el nivel de desarrollo.
a) A menudo mueve en exceso manos o pies, o se remueve en su asiento.
b) A menudo abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en que se
espera que permanezca sentado.
c) A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que es inapropiado
hacerlo.
d) A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades
de ocio.
e) Actúa como movido por un motor.
f) A menudo habla en exceso.
g) A menudo precipita respuestas antes de haberse terminado las preguntas.
h) A menudo tiene dificultades para guardar turno.
i) A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros.
3) Algunos síntomas de hiperactividad-impulsividad o desatención que causaban
alteraciones estaban presentes antes de los siete años de edad.
4) Algunas alteraciones provocadas por los síntomas se presentan en dos o más
ambientes.
5) Deben existir pruebas claras de un deterioro clínicamente significativo, de la
actividad social, académica o laboral.
6) Los síntomas no aparecen exclusivamente en el transcurso de un trastorno
generalizado del desarrollo, esquizofrenia u otro trastorno psicótico y no se explican
mejor por la presencia de otro trastorno mental.
1.5.5. Epidemiología
La prevalencia de los trastornos de atención con hiperactividad o síndrome
hipercinético es de un 9-10% entre los niños varones y un 3% entre las niñas. Afecta
aproximadamente al 30-50% de los pacientes ambulatorios de una consulta de
paidopsiquiatría y en pacientes afectos de otros trastornos psiquiátricos se combina en un
40-70%. Algunos estudios señalan una prevalencia media de un 3-4% de la población
general infantil como afectos de un síndrome hipercinético; otros muestran estimaciones
mucho más elevadas, que se sitúan entre el l5-20%, posiblemente esto es debido a la
diferencia de criterio en la valoración, si se valora en un sentido estricto la hipercinesia
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ERRNVPHGLFRVRUJ
constitucional con déficit motor el porcentaje es menor y oscila alrededor de un 4%; en
cambio, si se valora la hipercinesia psico-afectiva el porcentaje es más elevado y llega
hasta el 20%.
La hipercinesia se da en todas las clases sociales proporcionalmente. La mayoría de
trabajos dan una relación media varón/hembra de 3/1. Las niñas suelen ser menos
impulsivas y agresivas que los niños si bien presentan más a menudo miedo, distimias u
oscilaciones afectivas con exaltación-depresión, inhibición y aislamiento social, asociado a
pequeños trastornos cognitivos y del lenguaje.
1.5.6. Comorbilidad y factores de riesgo

El síndrome hipercinético presenta un alto índice de comorbilidad con diversos
trastornos. El más evidente es que aparece con los trastornos de conducta, que se
presenta en un 50%, un 25% pueden presentar trastornos de ansiedad y también un
tercio aproximadamente de los pacientes pueden presentar trastornos depresivos.
El comportamiento impulsivo es inherente en el niño hipercinético, que no puede
esperar frente a una necesidad, vive la necesidad de satisfacción de forma imperiosa; no
puede controlar sus acciones, las consecuencias, a menudo negativas, no se tomarán en
cuenta en un futuro, no constituirán un medio de aprendizaje y experimentación, que se
incorpore a su bagaje de conocimientos para evitar una nueva situación negativa para él o
para el medio en el cual se desarrolla su actividad.
Puede manifestarse de forma inaceptable, con agresividad o ya en la adolescencia
con un comportamiento sexual peligroso por las imprudencias que comporta, reacciona
inaceptablemente con descargas súbitas de agresividad verbal o física. Es muy
impaciente: actúa de forma intempestiva, sin pensar; soporta mal la frustración; le gusta
que las cosas cambien constantemente y le falta perseverancia.
Por otra parte las consecuencias globalizadas de la hipercinesia es que la hipercinesia
lleva consigo un 20-25% de trastornos del aprendizaje.
1.5.6.1. Atención y aprendizaje

En ambos tipos de hipercinesia el problema se presenta esencialmente en la escuela,
ya que independientemente de las dificultades de conducta especialmente grupales,
aparece un retraso manifiesto en el aprendizaje que se debe a la dificultad de mantener la
atención.
Los niños hipercinéticos manifiestan una atención y una concentración pasajera y
superficial, igual que un elevado grado de distracción. Les es difícil perseverar más de
dos o tres minutos en un trabajo escolar y solo llegan hasta cinco minutos si un adulto les
apoya en ello. Son incapaces de captar la totalidad de los estímulos del entorno, que
50
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además discriminan mal; por consiguiente no aprenden al ritmo de sus compañeros. El
tiempo de atención y concentración es inferior al que le correspondería por la edad
cronológica y mental.
Las dificultades de atención y de concentración producen importantes
perturbaciones en el aprendizaje escolar y comportan déficits evidentes en las
evaluaciones escolares. El niño hipercinético acusa la dificultad para adquirir el nivel de
conocimientos básicos para un aprendizaje más complejo posteriormente y presenta a lo
largo de sus estudios un retardo en la progresión escolar, que puede ir de dos a más años,
comparándolo con la media de su grupo de edad.
La constante distracción del niño hipercinético dificulta la selección de los estímulos
sensoriales pertinentes, así como la selección de la información de interés que podría
obtener del entorno. Su capacidad de abstracción y generalización están muy limitadas.
El niño hipercinético fracasa escolarmente a pesar de su potencial intelectual, que
suele ser normal. En algunos niños hipercinéticos a las dificultades de atención y
concentración se añaden las dificultades ligadas a sus trastornos en la coordinación visuo-
motriz, con afectación en la lecto-escritura, con lo que todavía se incrementan más las
dificultades de aprendizaje.
1.5.6.2. Afectividad
El niño hipercinético puede presentar cambios de humor rápidos e inexplicables que
agotan a los padres o educadores y producen malestar entre sus compañeros. Los padres
intentan inútilmente encontrar la causa del cambio de humor y los compañeros evitan el
contacto con el niño hipercinético, al que consideran extraño. Reacciona de forma
excesiva frente a estímulos sensoriales; es excitable e influenciable por la situación
ambiental, sus descargas afectivas debido a la intensidad con que se suelen acompañar
comportan en general tensiones y conflictos con los demás. El niño hipercinético es
rechazado por el grupo de compañeros de su edad y por sus amigos.
1.5.7. Etiología
El cuadro clínico de la hipercinesia es complejo, de manera que ningún factor
etiológico por sí mismo o de forma aislada puede explicar los diferentes síntomas.
a) Factores genéticos
Muchos estudios muestran una coincidencia elevada de la presencia del síndrome de
hipercinesia en hermanos que vivan o hayan crecido en otro ambiente. Un importante
porcentaje de padres de niños hipercinéticos han sido hipercinéticos en su infancia o
todavía lo son en la actualidad; probablemente la trasmisión hereditaria es poligénica y
podemos hablar de una predisposición genética multifactorial.
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Sobre la predisposición genética pueden actuar como desencadenantes diversos
factores adquiridos en los períodos prenatal, perinatal y posnatal, como la hipoxia, los
aditivos alimenticios, los metales pesados y sustancias tóxicas. Por lo que deben tenerse
en cuenta factores como el déficit nutricional materno en el curso del embarazo o el
desarrollo anómalo intrauterino, que también pueden producir alteraciones semejantes en
el sistema nervioso central.
Las familias que presentan niños con síndrome de hipercinesia presentan más a
menudo que las de los niños no afectos de este trastorno alteraciones afectivas,
trastornos de conducta con oposicionismo o trastorno de conducta social.
El metabolismo de las aminas se considera uno de los factores etiopatogénicos
probados y poco demostrados de la hipercinesia. La buena respuesta que se obtiene a
través del tratamiento con metilfenidato y la pemolina hace suponer, al ser estos agonistas
de la dopamina (metilfenidato) e inhibidor de la monoamino-oxidasa (pemolina), que
exista una deficiencia de dopamina como factor causal de la hipercinesia.
Ciertas hipercinesias responden terapéuticamente a la fenfluramina (hipercinesia con
retraso mental) o a la imipramina, los cuales son agonistas de la serotonina. Las
interacciones entre el metabolismo de la catecolamina, serotonina y el sistema
endocrinológico, no permiten extraer conclusiones claras, en la actualidad.
El estudio de centenares de pacientes afectos de síndrome de hipercinesia muestra la
existencia de un dos a un tres por ciento de entre ellos con alteraciones tiroideas.
Mejoran con tratamiento tiroideo adecuado. Las alteraciones por déficit hiposensitivo de
los receptores tiroideos mejoran también con tratamiento tiroideo y presentan, en la
mitad de los casos considerados en una muestra, un comportamiento totalmente
superponible al síndrome de hipercinesia.
La tomografía por emisión de positrones (PET) permite suponer la existencia de un
descenso del metabolismo en el lóbulo frontal, fundamental para la consecución de un
nivel de atención, el control de la impulsividad, la organización y dirección de la actividad
hacia la consecución de un fin. Se ha encontrado en grupos de adultos jóvenes con
historia de hipercinesia en la infancia la presencia de atrofia cortical en el lóbulo frontal.
Numerosos estudios a través de la valoración del flujo sanguíneo cerebral apuntan
también hacia la disfunción de los ganglios basales, en especial el caudado, junto a la del
lóbulo frontal, como posible causa del síndrome de hipercinesia, relacionada con las
alteraciones en la densidad de los receptores de dopamina.
Con la administración de metilfenidato las áreas de los ganglios basales muestran un
incremento en su actividad metabólica, mientras que las áreas del lóbulo frontal
disminuyen su actividad.
b) Factores adquiridos y ambientales:
La historia prenatal de los niños hiperactivos demuestra una incidencia
significativamente elevada de embarazos anormales. Algunas lesiones cerebrales en la
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ERRNVPHGLFRVRUJ
infancia podrían dar lugar al síndrome de hipercinesia y ser la causa de impulsividad e
inatención, pero no existen pruebas formales; al contrario, se ha demostrado que la
mayor parte de niños que presentan una lesión cerebral no muestran simultáneamente
asociado el síndrome de hipercinesia y por otra parte menos del 5% de niños
hipercinéticos tiene en sus antecedentes personales el haber padecido un sufrimiento
cerebral.
Los estudios longitudinales en niños que han presentado pérdidas afectivas
tempranas, separaciones prolongadas de la madre, muestran la aparicion de un síndrome
de hipercinesia. La hipercinesia es pues una de las posibles secuelas de la deprivación de
cuidados y atención afectiva maternal.
La mayoría de niños que experimentan situaciones de abandono, separación o
pérdida están en un contexto familiar cuyos padres tienen alteraciones psíquicas y
aquejan, o personalidad antisocial, síndrome de hipercinesia u otros trastornos
psicopatológicos; con lo que el origen del trastorno no sería psicoafectivo de forma
exclusiva sino también genético.
La intuición clínica es la que pone claramente de relieve que el entorno psicoafectivo
del niño es importante, y parece que la hipercinesia pueda darse o acentuarse por causas
ambientales de tipo familiar o social, tales como, los conflictos entre los padres, la
rivalidad entre hermanos, el cambio de vivienda, la muerte materna o paterna, entre
otros.
La hipercinesia puede aparecer como una reacción al estrés o debida a la
desorganización familiar o social; puede originarse como un mecanismo de defensa frente
la angustia y los problemas afectivos, al igual que otros mecanismos de defensa a los que
recurre el niño tales como: La evitación a través del alejamiento y la huida, la descarga en
gritos y llantos, la concentración en ciertos juegos o la fabulación y ensoñación. Los
factores afectivos tendrán un papel decisivo en la hipercinesia psico-afectiva, mientras
que sólo afectan a la intensidad de los síntomas en la hipercinesia constitucional.
1.5.8. Neuropsicología de la hipercinesia

La hipótesis neuropsicológica de disfunción del sistema directivo cerebral surge al
observar la similitud de los síntomas de sujetos, con lesiones estructurales del lóbulo
frontal y lesiones en estructuras anatómicas conectadas con él y la sintomatología de los
niños con TDAH.
Dada la lentitud madurativa de los lóbulos frontales a lo largo de los diez primeros
años, es raro observar síndromes frontales en la infancia pero existen algunas situaciones
clínicas que se les aproximan, incluyendo inatención, desinhibición y dificultad en las
tareas secuenciales.
El hemisferio cerebral derecho posee un papel más relevante que el izquierdo en la
53
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atención, en la integración visuoespacial y en el procesamiento de señales con matiz
afectivo.
En una tarea de atención visuoespacial, un grupo de niños con TDAH mostró, con
respecto a los controles, un grado significativo de negligencia espacial unilateral izquierda.
Probablemente, en los sujetos con TDA sin hipercinesia, que frecuentemente asocian
dificultades de integración perceptiva, torpeza motora y trastorno de aprendizaje, puede
existir una disfunción del hemisferio derecho.
El examen clínico del niño con TDAH no descubrirá, por lo común, anomalías
neurológicas mayores, pero lo más frecuente será constatar pequeños índices de
inmadurez perceptiva y motriz que clásicamente han sido denominados como signos
neurológicos suaves y que han constituido uno de los fundamentos de la antigua noción
de disfunción cerebral mínima.
A nivel neuroanatómico, en niños con TDAH se ha comprobado una disminución
del tamaño de la cabeza del núcleo caudado derecho y del globo pálido bilateral, aunque
en mayor medida en el derecho y en niñas con TDAH se ha encontrado disminución
bilateral del volumen prefrontal posterior, así como de ambos caudados y del pálido
izquierdo.
También se ha observado disminución del volumen del vermis cerebeloso, lo que
está en consonancia con el papel que se ha observado que tiene también el cerebelo en
tareas atencionales.
En un estudio de flujo sanguíneo cerebral regional con xenón radioactivo se ha
demostrado que un grupo de niños con TDAH presentaban, respecto al grupo control,
una hipoperfusión de las estructuras neoestriadas y frontales, más marcada en el
hemisferio derecho, y con la administración de metilfenidato, el flujo cerebral se
normalizó.
En nuestra opinión el modelo de Heilman sobre los circuitos neurales para la
atención sensorial, perfectamente analizado por Junqué y Barroso (1997) se ajusta en
gran medida a la problemática neuropsicológica de los niños con TDAH.
El modelo nos sitúa sobre las fuentes de actividad cerebral secundaria, que son en
realidad las entradas de información y la génesis de actividad en los procesos de
integración y procesamiento de las mismas, y se establece como puente en el camino de
la actividad tanto específica como inespecífica los núcleos reticulares del tálamo (Fig.
1.3).
54
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Figura 1.3. Modelo de Heilman. Fuente: Modificado de Heilman, K.M., Valenstein, E. y Watson, R.T.:
The neglect syndrome. En J.A.M. Frederiks (ed.) 1985: Handbook of clinical neurology. Vol. I (45). Amsterdam.
Elsevier science publ.
Interpretamos el modelo como un conjunto de redes y estructuras completamente

interrelacionadas que van a ser responsables de analizar, percibir y utilizar la información
sensorial.
Al SNC llega la información específica por sus vías concretas y esta información
sensorial tanto visual y auditiva como somestésica, antes de conectar con sus núcleos
específicos talámicos, establece comunicaciones colaterales que pierden la especificidad
de la información pero activan inespecíficamente las estructuras troncoencefálicas, con lo
que crean, a través de la formación reticular mesencefálica, una fuente de actividad que
se propaga y proyecta al córtex cerebral de tal manera que establecen una activación
tónica en el córtex que hace posible que cuando llegue la información específica vía
tálamo corteza esta esté en condiciones de integrar y procesar la información sin ningún
tipo de limitación y deficiencia.
55
ERRNVPHGLFRVRUJ
Esta misma activación a través de las estructuras subcorticales y troncoencefálicas
tiene por un lado una inhibición de los núcleos reticulares del tálamo y una
retroalimetación inhibitoria desde las estructuras corticales activadas, desde la fuente
inespecífica, que conjuntamente inhiben los núcleos reticulares del tálamo, por lo que su
actividad inhibitoria sobre los núcleos de relevo y procesamiento específicos del tálamo
no tiene lugar y consecuentemente se produce una facilitación de las proyecciones
talamocorticales de todas y cada una de las vías de información específica.
Se han conseguido dos procesos consecuentes, uno el que las áreas cerebrales de
análisis de la información estén con una actividad que haga óptima su capacidad de
procesamiento y dos que la actividad talámica no sólo no tenga ninguna dificultad en sus
proyecciones corticales sino que además se vea facilitada.
Podemos ahora entender que si las fuentes de actividad primaria o la activación
inespecífica son difusas o disminuyen su actividad sobre los núcleos reticulares del
tálamo, no sólo no vamos a mantener unos niveles óptimos de actividad cortical concreta
sino que también vamos a dificultar la limpieza de una información específica, cuyas
consecuencias son de una manera directa la falta de continuidad en la prestación de la
atención para el análisis de la información con la consecuente alteración del proceso
cognitivo y el mantenimiento de una actividad que encuentra una vía de expresión en la
actividad psicomotora.
Naturalmente que ahora entendemos perfectamente la aplicación farmacoterapéutica
de estimulantes que vienen a paliar los mecanismos anteriormente implicados, con lo que
la estimulación exógena tendrá su blanco de acción en potenciar la actividad de inhibición
de las vías inespecíficas sobre los núcleos reticulares del tálamo con lo que facilitan las
proyecciones de la información específica a la corteza y aumentarán la actividad tónica
de la misma para que pueda integrar y procesar la información facilitando los procesos
cognitivos y las conexiones inter-intracorticales.
1.5.9. Evolución y pronóstico

En los niños lactantes que luego son hipercinéticos aparece una gran sensibilidad
frente a los estímulos como el ruido o la luz. Al iniciar la marcha es cuando empiezan a
manifestar la hipercinesia, la agresividad, la destructividad y un comportamiento de
mayor oposición y negativismo que el que corresponde al estadio de desarrollo, en que se
encuentran.
En la edad escolar, el síndrome se manifiesta en toda su extensión; los padres y
profesores se quejan de que el niño presenta una baja tolerancia a la frustración, de su
irregularidad en la adquisición de los hábitos de trabajo, de la pobreza en su capacidad de
juicio crítico, de su falta de control y de su escaso sentido de colaboración.
Aparentemente se aprecia un descenso de la hipercinesia durante la adolescencia,
pero el déficit de atención, la impulsividad y la pobreza de conocimientos continúan
56
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teniendo un efecto nefasto tanto en el aprendizaje como en las relaciones.
En la adolescencia, los síntomas de hipercinesia aparentemente disminuyen o dan
paso a otras manifestaciones, como el desarrollo de conductas intransigentes, agresivas,
incluso delictivas y en particular aparece una gran inestabilidad afectivo-relacional.
En la edad adulta, presentan un mayor porcentaje de psicopatologías, encontrándose
un incremento en la prevalencia de alcoholismo, delincuencia o trastornos de
personalidad de tipo límite o con trastornos de conducta.
1.5.10. Tratamiento
Generalmente ningún tratamiento concreto resuelve el problema de los niños
hipercinéticos, igual que un solo tratamiento no es nunca suficiente para un niño
determinado; casi siempre, es necesario combinarlos para obtener un mejor resultado. Es
importante considerar que los diferentes tratamientos no son excluyentes entre sí y
menos si se aplican conjuntamente. Sabemos que todos los tratamientos eficaces son
sintomáticos.
Mientras se mantiene el tratamiento el paciente no presenta el síndrome hipercinético
y su atención es eficaz. Cuando se interrumpe, la hipercinesia reaparece. No se conoce
un tratamiento definitivo para la hipercinesia. Los tratamientos más eficaces y
comprobados son el modelo combinado de farmacoterapia y la terapia conductual.
La eficacidad de ambas modalidades de tratamiento queda claramente demostrada
de forma satisfactoria. La eficacia terapéutica no depende de la combinación de
tratamientos globalmente considerados sino de que en cada caso se apliquen las formas
de tratamiento más necesarios para la mejor evolución del paciente.
La administración de dosis más altas de metilfenidato que las necesarias ni mejora ni
empeora una combinación terapéutica y por otra parte la combinación de diversos
recursos terapéuticos no desciende la necesidad de una determinada dosis de
metilfenidato (0,4-0,8 mg/kg).
1.5.10.1. Tratamiento con psicofármacos

El tratamiento médico por excelencia es con estimulantes del SNC, tales como la
dextroanfetamina (Dexedrina), el metilfenidato (Rubifen, Retalin, Retalina) y la pemolina
magnesio; el resultado farmacoterapéutico se consigue al producir un efecto paradójico
estos fármacos, ya que en los adultos normales tienen un efecto excitante y en algunos
niños hiperactivos un efecto estabilizante.
Los niños con trastorno hipercinético, sin alteraciones asociadas, ni problemas
sujetos a comorbilidad con otros trastornos, ni tampoco con problemas secundarios
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ERRNVPHGLFRVRUJ
asociados; cursan de forma muy satisfactoria al ser tratados únicamente con
psicoestimulantes.
Sobre todo cuando toda su problemática se centra en la existencia de los síntomas
básicos y fundamentales del trastorno, los cuales son muy sensibles al efecto de la
medicación. Sin duda en este caso se cuenta sin necesidad de planificación ni atención
médica especializada con una dedicación parental y familiar correcta y un medio escolar
con capacidad estimuladora y receptiva totalmente adecuada en relación a las
necesidades del niño.
En múltiples ocasiones los niños con síndrome de hipercinesia con estas
características no llegan a la consulta del psiquiatra, puesto que el pediatra ya establece la
medicación con metilfenidato y la vigilancia suficiente sobre el medio familiar y escolar
creando las condiciones que son propicias para una correcta actitud terapéutica y los
niños no precisarán por tanto de medidas más complejas asociadas.
Fármacos de mayor utilización en el tratamiento de la hipercinesia
Estimulantes Amitriptilina (Triptyzol)

Dextroanfetamina (Dexedrina) Clomipramina (Anafrani)
Metilfenidato (Ritalin) Fluoxetina (Prozac)
Pemolina magnesio (Fórmula Antipsicóticos
galénica)
Fenfluramina Haloperidol (Haloperidol)
Antidepresivos Trifluoperazina (Eskazime)
Imipramina (Tofranil) Thioridazina (Melleril)
Los efectos iniciales con el uso de estimulantes son: un incremento en el ritmo

cardíaco, en la presión arterial y en el metabolismo que aparecen simultáneamente con
un aumento en el estado de alerta y con sentimientos excitantes y estimulantes.
Los efectos crónicos con el uso de estimulantes son: el mantenimiento de un ritmo
rápido e irregular de los cardíacos, la pérdida del apetito, la pérdida de peso, el
nerviosismo y el insomnio. Pueden, asimismo, aparecer efectos secundarios como las
alteraciones hematológicas, la lesión hepática, el sarpullido, la erupción cutánea, el retraso
en el crecimiento, la euforia, excitabilidad e irritabilidad.
La eficacia de los psicoestimulantes es de un 70-85% de los casos, en el 50%
presentan una mejoría importante, mientras que 35% solo obtienen una mejoría media;
en el 15% restante hay muy poca o ninguna mejoría. En ocasiones, a corto o medio
plazo, pueden aparecer efectos secundarios, tales como pérdida de apetito o de peso
(dextroanfetamina), disminución de la actividad, irritabilidad, llanto y depresión, insomnio
y cefaleas.
La medicación debe mantenerse en los días escolares sin interrumpirse durante los
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fines de semana ni tampoco en vacaciones, solo en casos muy leves podría hacerse así.
La no administración temporal debe hacerse en un período del año en el que el niño está
sometido a una actividad normalizada de exigencia en el rendimiento. De apreciarse la
reaparición del síndrome de hipercinesia debe reemprenderse de nuevo la administración
del fármaco. La administración debe hacerse por la mañana, en algunos casos conviene
una administración del fármaco al mediodía, en muy pocos se precisa una dosis de
medicación al llegar por la tarde del colegio.
1.5.10.2. Tratamiento psicoterapéutico

La hipercinesia constitucional es una patología cuya etiopatogenia fundamental es
biológica, por ello el tratamiento de tipo psicoterapéutico no puede solucionar el problema
del niño hiperactivo de ninguna manera. Este tipo de tratamiento puede ser útil e incluso
necesario como soporte a los padres y al niño. El objetivo de las entrevistas con los
padres es el de clarificar la naturaleza de los problemas del niño y como tratarlo. La
psicoterapia de apoyo o directiva será necesaria cuando el niño presente conflictos
intrapsíquicos graves, o si aparecen problemas ligados a un déficit de autoestima que
repercutan en sus relaciones interpersonales y actividades escolares.
El tratamiento conductual asociado a tratamiento de tipo cognitivo muestra
resultados muy positivos en la ayuda a los niños con hipercinesia. Este tipo de
tratamientos se orientan a modificar las actitudes de estudio y aprendizaje, mediante la
instauración de sistemas de premios y castigos que administra el maestro o los padres e
incluso autoadministrado por el propio niño a través de sistemas de autovaloración
sistematizada.
Se enseña a los padres sistemas de modificación de conducta y entrenamiento para
lograr el aprendizaje social, con sesiones de prácticas que incluyen cómo marcar y
delimitar una conducta, establecer un sistema de premios, usar gráficas de control,
establecer sistemas de puntuación, sorprender al niño con sus actos positivos, dar
órdenes y consignas claras, establecer reglas claras en casa, instaurar un sistema
económico de premio-castigo, establecer un sistema de valoración diaria del
comportamiento y cumplimiento de deberes, valoración concreta de sistemas de ocio, de
actividades extrafamiliares y cómo conseguir la colaboración de los compañeros.
Se consulta y asesora al profesor, ya que en ocasiones el profesor conoce
superficialmente el problema de la hipercinesia pero no sabe cómo reconducirlo y
manejarlo en clase. Es fundamental explicarle los déficits que tal tipo de niño presenta y
hacer comprender las dificultades relacionales con los compañeros y con la autoridad
como uno de los inconvenientes derivados de su enfermedad.
En este mismo sentido deben explicarse otros trastornos secundarios que el niño
pudiera presentar, tales como determinadas actitudes emocionales o comportamientos
que se han convertido en un círculo vicioso circunstancial de tipo relacional establecido
59
ERRNVPHGLFRVRUJ
de forma negativa entre el niño y aspectos determinados de la clase.
Es aconsejable colocar al niño al lado de un buen alumno, evitar que trabaje en
grupos amplios de alumnos, fomentar la relación afectiva con otros, establecer unas
tutorías con chicos de mayor edad sobre él, favorecer y fomentar la tolerancia en clase.
También son aconsejables las clases de ayuda de forma individualizada o en grupo
reducido para recuperar conocimientos.
60
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Capítulo 2
Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos
2.1. Sueño y vigilia

El sueño y la vigilia son las dos condiciones alternativas de nuestro ritmo circadiano,
cada una de ellas es un período activo de nuestra condición vital y en cada una
ofrecemos unas capacidades conductuales propias, que responden a la propia condición
fisiológica de nuestro encéfalo y por extensión y regulación de toda nuestra organización
física y mental.
Nuestra corteza cerebral, que es la estructura fundamental para la ejecución de
nuestros procesos superiores, mantiene una actividad en un momento dado cuyo registro
se obtiene por un electroencefalograma (EEG) y que nos ofrece unas determinadas ondas
que son la medida electrofisiológica de la condición cerebral.
Considerando un momento cualquiera de nuestra vigilia, como punto de partida para
entender la alternancia circadiana, nos encontramos con un registro de ondas beta
rápidas, que son características de la corteza activada y que se caracterizan por tener una
gran frecuencia y una pequeña amplitud; este registro no se debe exclusivamente a la
actividad de las neuronas corticales, per se, sino que se asienta en las fuentes de actividad
que llegan a la corteza tanto de una manera primaria como secundaria y dentro de esta
última tanto de una manera específica como inespecífica.
La fuente que hemos denominado secundaria se corresponde con todos los procesos
sensoperceptivos que dependen por un lado de la proyección específica de las vías
sensoriales y de la proyección inespecífica que estas mismas generan y que utilizan las
redes troncoencefálicas de la formación reticular para acabar en la corteza, pero
activando a su paso todas las estructuras subcorticales, teniendo en cuenta que la
activación puede generar tanto mecanismos excitatorios como inhibitorios.
Son asimismo fuentes de actividad secundaria los procesos cognitivos y mentales
que realizamos durante la vigilia, como actividad específica, y toda la actividad de
retroalimentación que desde estos procesos devolvemos como vías y redes descendentes
corticosubcorticales y corticotroncoencefálicas a todas las partes implicadas en las
proyecciones ascendentes que como en el caso anterior pueden generar tanto
mecanismos excitatorios como inhibitorios.
La fuente que hemos denominado primaria se corresponde con la canalización de la
actividad troncoencefálica dirigida desde el marcapasos del ritmo biológico, que solemos
sincronizar con el ritmo circadiano, y proyectada sobre la corteza como fuente de
activación básica; en este paquete partimos de la actividad oscilatoria de un marcapasos
61
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independiente de nuestras propias capacidades que oscila en función del tiempo
canalizando la actividad generada por unas vías y redes neuronales concretas.
De tal manera que presentamos tres grandes grupos neuronales de canalización de la
actividad primaria a las estructuras cerebrales:
a) Por un lado las denominadas estructuras A que desde el núcleo del tracto
solitario, pasando por el locus ceruleus, núcleo rojo, sustancia negra y estructuras
diencefálicas, llevan a la corteza y a las estructuras subcorticales, por sus
correspondientes fascículos, tractos y redes, una actividad específicamente
noradrenérgica y dopaminérgica, que se traduce en desincronía y actividad (típico
registro beta del EEG).
b) Por otro lado están las denominadas estructuras B del cerebro constituidas por
los núcleos del Raphe, que encadenan unas proyecciones por, fascículos, tractos y redes,
una actividad específicamente serotoninérgica, que se traduce en sincronía reposo (típico
registro no beta del EEG, ondas alfa, theta y delta).
c) El tercer grupo de neuronas son las neuronas colinérgicas que constituyen los
grupos de células gigantocelulares de la protuberancia que van a ser claves en la
particular alternancia de los grupos anteriores tanto en el sueño como en la vigilia; este
grupo colinérgico está perfectamente imbricado con el grupo colinérgico prosencefálico
basal desde el que se difunde una actividad colinérgica a estructuras corticales y
subcorticales.
Volviéndonos a situar en el punto de partida, es decir, en un momento de nuestra
vigilia, no tenemos dificultad en interpretar la actividad cerebral y como son
preponderantes las vías noradrenérgicas y dopaminérgicas en la proyección cortical, se
garantiza la desincronía y activación.
Esta condición está a su vez inhibiendo la transformación diencefálica,
concretamente epifisaria de la serotonina en melatonina, el mecanismo subyacente está
determinado por la actividad del núcleo supraquiasmático del hipotálamo y la lámina
intergeniculada del núcleo geniculado lateral, en el tálamo.
El supraquiasmático recibe la proyección directa de una vía nerviosa específica que
es la vía retinohipotalámica y a la vez recibe las proyecciones gabérgicas y de
neuropéptido Y de las neuronas de la lámina intergeniculada, la integración de esta
información en el momento que tratamos, que era un momento cualquiera de la vigilia,
mantiene una potente inhibición enzimática, sobre las N-acetil transferasas, por lo que no
se produce la transformación de serotonina en melatonina.
Podemos comprender cómo van paulatinamente aumentando los niveles de
serotonina central y a su vez se van reduciendo los niveles de la melatonina circulante, al
no facilitarse el mecanismo de transformación de la serotonina en melatonina de tal
manera que llega un momento en que los niveles de serotonina son altos y los niveles de
melatonina son bajos; es precisamente esta condición la que coincidiendo con la
oscilación del marcapaso, en sincronía con la actividad supraquiasmática y de la lámina
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intergeniculada, cambia la preponderancia de la fuente primaria y desde el propio núcleo
del tracto solitario se desvía la actividad nerviosa a las estructuras B del cerebro con lo
que la proyección de serotonina va a ir generando sincronía y reposo, que es la condición
activa del sueño. Paralelamente se libera la inhibición sobre los sistemas enzimáticos de
transformación diencefálica de serotonina en melatonina y reinvertimos el proceso para ir
aumentando los niveles de melatonina circulante y disminuyendo los niveles de
serotonina central, hasta una nueva sincronización con la actividad oscilatoria de la fuente
primaria que nos despertaría para situarnos en un nuevo estado de vigilia.
2.2. El sueño
Cuando comienza el proceso de sueño, el cerebro se desactiva y se pierde la
conexión con el mundo exterior. El umbral para la alerta aumenta en proporción al grado
de enlentecimiento de las ondas del electroencefalograma (EEG) y cuando el sueño se
hace más profundo, el despertar es más difícil, incompleto y breve.
El sueño es un claro proceso activo, no es la condición pasiva de un período previo
de vigilia, y por tanto es una conducta; naturalmente no se comprende tan clara y
concretamente como cuando andamos, corremos, comemos, pensamos, realizamos una
actividad o tarea; sin embargo, la mejor característica del sueño es la imperiosa necesidad
de dormir y si la comparamos con los anteriores ejemplos, podemos entender su
profunda exigencia cuando podemos dejar de correr, comer etc., pero no vamos a poder
resistirnos al sueño, y una vez iniciada la conducta, cuando no lo hacemos de manera
anticipatoria, buscamos un determinado lugar, mantenemos una determinada postura y
permanecemos unas cuantas horas, todos los días de nuestra existencia.
Durante la vigilia un registro EEG nos muestra dos patrones típicos de la actividad
cerebral, el ritmo α y el ritmo β:
-Alfa: son ondas regulares y minoritarias con una frecuencia media entre 8 y 12 Hz,
estados tranquilos de vigilia, es típico de ojos cerrados, es decir sin la fuente aferente
secundaria principal, que es la visual.
-Beta: son ondas con menos regularidad en cuanto a la amplitud que las α, y
mayoritarias con una frecuencia por encima de los 13 ciclos por segundo, y más rápidas
(13-30 Hz), típicas de la corteza activada, nos encontramos alerta y atentos a nuestro
entorno, estamos pensando que hacer o decir y se encuentran en el estado de vigilia y en
el sueño con movimientos rápidos de los ojos o sueño REM.
Claramente estos dos tipos de ondas que son la expresión de la actividad global,
localmente recogida, de las neuronas cerebrales y en particular de las neuronas corticales,
nos refleja una condición de tranquilidad y sincronía con los registros α y una condición
de mayor actividad y desincronía que es el registro β, por lo que podemos entenderlas
como opuestas. Sin embargo durante el sueño y ya desde la etapa presomniaca los
registros EEG son diferentes, claramente los registros α se hacen más presentes y al
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empezar a adormecernos aparece un nuevo registro que es el theta (θ) y posteriormente
el δ:
-Theta: son ondas de una frecuencia menor que las α, están entre 4-8 Hz, con su
presencia consideramos que la persona a entrado en el episodio 1 del sueño, que en
realidad es una transición entre la vigilia y el sueño, y en el que por tanto todavía
aparecen sobre todo movimientos de los párpados y la contracción muscular; todavía es
consistente como para mantener la postura.
-Delta: son las ondas de menor frecuencia y mayor amplitud, oscilan siempre por
debajo de 4 ciclos por segundo (1-4 Hz), son muy regulares y caracterizan el sueño
profundo de ondas lentas, donde los umbrales aferentes son muy elevados y el despertar
se hace más difícil, muy lentos (Ver figura 2.1).
2.3. Etapas del sueño

En una noche normal, un individuo pasa por distintas etapas de sueño, normalmente
4 ciclos. El sueño podríamos decir que se empaqueta por ciclos en cada uno de los cuales
podemos a su vez diferenciar fases y estadios, el denominado lento o estadio noREM y
luego el denominado rápido o estadio REM. Los estadios se van alternando y conforman
ciclos que duran aproximadamente 90 minutos en los cuales, al avanzar la noche, se van
repitiendo y se hace más predominante la proporción de sueño REM (por ejemplo, al
inicio de la noche el sueño REM dura 10 minutos y al final de la noche puede durar 50
minutos).
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Figura 2.1. Diferentes registros electroencefalográficos del sueño. Tomado de “Fisiología de la
conducta”, N. Carlson (1993). Ariel, Barcelona.
2.3.1. Sueño lento o noREM

En el sueño lento o noREM, se distinguen cuatro fases en las que a la vez aparecen
nuevos registros que definen la caracterización de las fases en que aparecen:
• Fase I, son características las ondas θ y la presencia de ondas α, es una fase breve
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de no más de unos 10 minutos, en el primer ciclo de sueño, que lógicamente da paso a la
siguiente fase.
• Fase II, es una fase de mayor duración que la I, aproximadamente dura unos 15
minutos, y en la que aparecen los denominados husos de sueño y los complejos K, que
viene a ser las características EEG que garantizan la presencia del sueño lento.
Los husos de sueño son pequeñas ráfagas de ondas de una frecuencia entre 12 y 14
Hz, que aparecen sistemáticamente de 1 a 5 veces por minuto. Son por tanto ondas
conjuntadas, se las denomina trenes por la agrupación de ondas como los vagones, no
son exclusivas de la fase II porque también pueden aparecer en las otras fases, pero son
típicas de la II; para algunos autores los husos son signos de auténtica desconexión del
cerebro con el medio externo, y a medida que nos vamos haciendo mayores disminuyen
los husos de sueño lo que coincide con un mayor número de despertares con un tiempo
de sueño menor y de menor calidad.
Los complejos K son ondas repentinas, ondas pico, mantienen una frecuencia muy
corta pero aumenta considerablemente su amplitud, son ondas exclusivas de la fase II y
su ausencia viene a considerarse como si no hubiéramos tenido sueño lento, aparecen
espontáneamente en no más de una por minuto; en algunas ocasiónes parecen aparecer
coincidiendo con algún estímulo, sobre todo acústico, inesperado.
• Fase III, donde la característica principal es la aparición de ondas δ que se van
alternando y sucediendo con las ondas θ, vuelve a ser una fase de mayor duración,
aproximadamente 20 minutos y la diferenciamos de la fase IV por la proporción de las
ondas δ presentes, que vienen a ocupar entre el 20 y el 50% del registro.
• Fase IV, es la más larga de las 4 fases, se mantiene por encima de la media hora,
prácticamente unos 45 minutos, su característica primordial es que las ondas δ ocupan
más de un 50% del registro y la consideración que hacemos de la misma es que se
corresponde con el sueño profundo, entendido este por la dificultad del despertar a partir
de las aferencias estimulares; es así que en el caso de despertar a una persona en Fase IV
por el motivo que fuera, una vez despierta se muestra aturdida y confusa, y por la
enorme sincronización de la actividad de las neuronas cerebrales, parecen ponerse de
acuerdo en la génesis de los registros electrofisiológicos.
2.3.2. Sueño paradójico o sueño REM

El sueño REM es un estado caracterizado por una actividad cortical rápida con
atonía muscular y movimientos oculares rápidos, cuya conducta asociada a la activación
cerebral es la actividad onírica. Durante esta etapa las neuronas de la corteza motora
descargan rápidamente y generan patrones motores que tratan de mover el cuerpo pero
sólo lo logran con los músculos de los ojos, el oído interno y los esenciales para la
respiración. Es la continuación de la fase IV del sueño lento y aparece repentinamente
con una total desincronización de la actividad cerebral, hay una profunda pérdida del
66
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tono muscular y se le denomina también sueño paradójico porque manteniendo una
importante actividad cerebral igual que en la vigilia, el cuerpo está prácticamente
paralizado.
Presenta como una característica propia la aparición de un registro de ondas muy
particular y concreto que son las ondas pontino genículo occipitales, denominadas ondas
PGO, que son breves ráfagas fásicas de actividad electrofisiológica que se originan en la
protuberancia, se dirigen al núcleo geniculado lateral del tálamo y de ahí a la corteza
occipital primaria, son ondas punta de mayor amplitud y que sólo se registran a partir de
la implantación de electrodos en el núcleo geniculado lateral.
Sin embargo, es durante el sueño REM donde tienen lugar los sueños, propiamente
dichos, es decir, la actividad onírica es muy rica y se presenta estructurada, incluso si te
despiertas, eres capaz de recordarla, cosa que no ocurre con la experiencia onírica del
sueño lento, ocurre también que algunos sueños que realmente al despertar consideras
que son gratificantes, al tratar de recordarlos, en particular para contarlos, se pierde la
continuidad y se van olvidando los detalles.
Los ciclos regulares de sueño REM sugieren la existencia de un mecanismo cerebral
que controle la alternancia entre el sueño noREM y el sueño REM, lo normal es que el
sueño REM vaya precedido de un sueño de ondas lentas y se continúen con un sueño de
ondas lentas, ya que hay un período refractario después de haber expresado un estadio
REM, es decir, no puede volver a repetirse de una manera continua.
Por otra parte durante el sueño paradójico nos paralizamos, por tanto las neuronas
motoras craneales y espinales están fuertemente inhibidas, y el flujo sanguíneo cerebral y
el consumo de oxígeno aumenta. Es muy interesante y práctico para la clínica que
durante el sueño REM se produce une erección involuntaria en el hombre y un aumento
de las secreciones vaginales en la mujer.
2.4. Actividad mental durante el sueño

Muchas personas afirman que no sueñan nunca y que la experiencia onírica es una
excepción y casualidad ligada a algún momento importante de la vida cotidiana, y esto no
es así, el cerebro mantiene una actividad durante el sueño cuyo resultado son lo que
denominamos sueños o experiencias oníricas, lo que ocurre es que nuestro estado
consciente es muy diferente al de la vigilia y lo normal es que lo que podemos procesar
no lo consolidemos y por tanto no pueda ser recordado, de hecho es necesario no
despertar en función del tiempo, sino un despertar explícito en un estadio de sueño para
que la persona confirme que estaba soñando. Desde luego no son las mismas condiciones
en sueño lento que en sueño paradójico y por tanto la información que pueden transmitir
es muy diferente. En el sueño lento, decimos que los sueños son en blanco y negro, son
difusos, burdos y monotemáticos, sin ninguna estructura y lo más concreto que nos
pueden transmitir es la sensación de angustia, temor o miedo que les ofrecía el sueño, es
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la sensación propia de la descripción de lo que conocemos como una pesadilla.
Sin embargo en sueño REM, las condiciones cerebrales son similares a las de vigilia
y los sueños decimos que se presentan en color, están estructurados, los intervinientes
son conocidos y se pueden contar, como decíamos antes se desdibujan los detalles del
sueño tan vívido y tan real una vez despertado.
El sueño REM es imprescindible en el almacenamiento de la memoria a largo plazo.
El sueño es importante para la plasticidad neuronal y la memoria, incluyendo la
adquisición, consolidación y recuperación de la misma.
Los eventos moleculares y bioquímicos que ocurren durante el período de
postentrenamiento son cruciales para la consolidación de la memoria a largo plazo, por
ejemplo la vía de la proteinkinasa A está activada inmediatamente después del
entrenamiento. Esto significa que se induce la expresión de genes y la síntesis de
proteínas.
La acción de la acetil colina (Ach) sobre los receptores muscarínicos (M) es
importante para el almacenamiento de la memoria. La formación de adenosín
monofosfato cíclico (AMPc) por activación de los receptores M2 y M4 estimula la
proteinkinasa A, lo cual apoya la idea de que el sueño REM ayuda a la consolidación de
la memoria.
Otra característica del sueño REM es la disminución de los niveles de serotonina (5-
HT) en el hipocampo, lo cual parece ser importante para la modulación de la función
hipocampal. La administración post-entrenamiento de un agonista del receptor 5-HT1A
provocaría amnesia, mientras que un antagonista facilitaría la memoria.
Freud consideraba que el contenido de los sueños estaba determinado por
experiencias diurnas que gatillaban la emergencia de memorias relacionadas. Si los sueños
dependen realmente de las experiencias recientes y consisten en la activación de la
memoria episódica, se podría sugerir que habría un ensamble de fragmentos discretos e
incompletos de memorias narrativas para crear los nuevos sintéticos escenarios de los
sueños y esto no ocurre al no haber acceso a memorias episódicas durante los sueños.
Los sueños REM y noREM representan distintos estados de conciencia, en los que
las tasas de actividad alucinatoria se incrementan exponencialmente cuando los sujetos
pasan de la vigilia, al sueño noREM, alcanzando su máximo nivel en el sueño REM. Hay
una falta total de conocimiento autorreflexivo. Hay una incapacidad manifiesta de
controlar la acción del sueño voluntariamente y un total empobrecimiento del
pensamiento analítico. Estos déficits cognitivos conforman lo que Hobson caracteriza
como “delirio normal” de los sueños, ya que comparten las siguientes características con
el delirio como síndrome clínico:
• Alucinosis visual
• Desorientación
• Pérdida de memoria
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• Confabulación
Esto de alguna manera viene a indicarnos que aunque son imprescindibles los sueños
en sí mismos y como proceso mental, son ilógicos, la memoria es muy deficiente y no
digamos de las más representativas funciones superiores; sin embargo y al mismo tiempo
son profundamente emocionales y sociales, involucrando elementos emocionales
perceptivos y motores.
2.5. Significado biológico del sueño

Se puede considerar el sueño como una respuesta adaptativa, dado que es una
conducta inexorable a la que no nos podemos oponer por muy firmes que sean nuestras
decisiones. Tiene que tener al menos un significado de utilidad, seguramente que en los
animales diurnos y también en los nocturnos por sus diferentes capacidades el sueño
puede ser entendido como un período de evitación de peligros, acosos o depredadores, y
además se puede considerar como un período de preservación de energía y capacidad
física, puesto que se trata de realizarlo en las mejores condiciones posibles, se busca el
lugar donde refugiarse de las inclemencias del tiempo, se busca el cobijo para no sufrir
los cambios de temperatura, es decir que en el reino animal no se duerme en cualquier
lugar.
En el hombre no es tanto la seguridad sino el proceso restaurador para paliar los
efectos del desgaste durante la vigilia y no es una restauración física sino mental, es decir
que el sueño no parece estar muy relacionado con el ejercicio, aunque el gasto energético
ante la disminución del metabolismo basal es un hecho, tanto o más cuanto que interesa a
una de las estructuras más poderosas de nuestra organización, que es la músculo-
esquelética. La propia disminución de la temperatura corporal es un índice incuestionable
de ahorro energético. Está claro que las dificultades que tenemos para despertarnos
durante el sueño y en particular durante el sueño lento es para considerar que nuestro
cerebro se encuentra descansando.
Si la principal función del sueño de ondas lentas es permitir que el cerebro descanse
y se recupere de las actividades diarias, nos podemos plantear que un aumento en la
actividad cerebral durante la vigilia debe originar una mayor necesidad de sueño lento y
parece ser que esto es así puesto que las tareas mentales exigen un incremento en el
metabolismo cerebral que va acompañado de un mayor flujo sanguíneo con el fin de
abastecer de nutrientes, especialmente glucosa y oxígeno, para garantizar la actividad
cerebral especialmente de la corteza y particularmente de los lóbulos frontales y de hecho
en el sueño aparece la mayor profusión de ondas δ en los lóbulos frontales.
Teniendo en cuenta que la mayor actividad metabólica cerebral lleva consigo un
aumento de la temperatura esta interrelación se establece como muy interesante.
Como mejor podemos entender la anterior aseveración es analizando qué nos ocurre
si nos privamos de sueño; lo primero que nos ocurre es que presentamos una vigilia
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somnolienta, estamos tremendamente cansados y nuestra capacidad de respuesta es lenta
y comprometida.
La privación de sueño deteriora las funciones cognitivas de la siguiente vigilia y
afecta intensamente a nuestro estado de ánimo, nos quejamos de todo y si la privación se
mantiene, es normal que se tengan distorsiónes sensitivas, perceptivas e incluso
alucinatorias.
La privación de sueño REM lo primero que ofrece es un efecto de rebote, cuando
despertamos a una persona en la transición del sueño lento al sueño paradójico, presenta
un efecto de rebote que en cuanto se le permita dormir va a invadir el tiempo
desajustando los tiempos en la sucesión de las bases, incluso si se intensifica la privación,
el efecto de rebote del sueño REM puede invadir la propia vigilia del sujeto, situación que
ha sido muy considerada en la explicación de algunas de nuestras grandes patologías
mentales, en particular las psicosis.
Con la privación de sueño REM se impide la consolidación de las informaciones de
contenido emocional y se bloquea la integración de las conductas aprendidas, se ha visto
en el laboratorio que la privación de sueño REM realizada después de una sesión de
entrenamiento, deteriora el aprendizaje, especialmente si se trata de tareas complicadas,
es decir, que hay una clara afectación de los procesos de memoria.
Luego el sueño REM facilita los cambios cerebrales que ocurren durante la vigilia,
con la incorporación de toda la información aferente que nos ofrece el medio y es el
sueño en su conjunto la condición clave de la conformación de la plasticidad cerebral; es
seguro que la evolución del tiempo de sueño, que es prácticamente completo en el recién
nacido y que es mínimo en la persona mayor, se corresponda con la necesidad de
desarrollo y plasticidad neuronal.
2.6. Mecanismo neuronal de la alternancia REM/noREM

Se cree que el aumento de descarga de las neuronas colinérgicas pontinas es el
mecanismo que induce el sueño REM. Las mismas neuronas que controlan las fases del
sueño son las que activamente inhiben las neuronas motoras, previniendo que la actividad
motora descendente se exprese como movimiento real.
No está totalmente claro el inicio del sueño noREM, pero se observa una
disminución general en las tasas de descarga de la mayoría de las neuronas modulatorias
del tallo cerebral (NA, 5-HT y Ach). El sueño noREM está caracterizado por ondas delta
lentas, en particular en sus estadios 3 y 4.
La alternancia ultradiana (ciclos menores de 24 horas) REM/noREM se produce por
interacción de las neuronas aminérgicas, serotoninérgicas y colinérgicas de la unión
mesopontina: las generadoras del sueño REM de la formación reticular pontina son
excitadas postsinápticamente por Ach, que incorporan su actividad a través de la
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estructuras A, noradrenérgicas, tronco encefálicas a excepción del punto de partida que
es el núcleo del tracto solitario, que sigue encadenado a las estructuras B,
serotoninérgicas, en consonancia con la oscilación del marcapasos del ritmo biológico; a
su vez, las células noREM, de la formación reticular pontina son excitadas
postsinápticamente por Ach, que incorporan su actividad a través de las estructuras B,
serotoninérgicas.
Luego presentamos durante el sueño dos tipos de episodios completamente
diferentes: uno que es el denominado sueño REM, en el que la actividad cerebral
mantiene las proyecciones típicas de la vigilia, con desincronía y ondas β de gran
frecuencia y escasa amplitud, y otro episodio que es el sueño noREM en el que a su vez
vamos a poder observar diferentes fases.
Los signos característicos del sueño REM son generados por redes neuronales, lo
cual resulta de cambios en la actividad de poblaciones neuronales ejecutivas en la unión
mesopontina cuyo resultado neto es una fuerte activación tónica y fásica de la formación
reticular del tallo cerebral y de neuronas de relevo sensorio-motoras durante el sueño
REM (Ver cuadro 2.1).
Los signos característicos son:
1) Activación del electroencefalograma (EEG), con ondas β: resulta de un
incremento tónico de las tasas de descarga de neuronas reticulares y tálamo-corticales.
2) Ondas ponto-genículo-occipitales (PGO): son potenciales fásicos que se
registran simultáneamente en la protuberancia, cuerpo geniculado lateral del tálamo y
corteza occipital.
3) Movimientos oculares rápidos: resultan de las descargas fásicas de células
reticulares y vestibulares, que excitan directamente a las neuronas oculomotoras.
4) Ritmo theta: Actividad neural rítmica con frecuencia de 4-8 Hz que aparece a
partir de ritmos EEG irregulares del hipocampo y resulta de influencias mediadas por los
núcleos septales y diencefálicos.
5) Atonía muscular: resulta de la inhibición tónica postsináptica de las células del
asta anterior de la médula por la formación reticular bulbo pontino que en su proyección
descendente emplea neuronas glicinérgicas inhibitorias.
Sueño paradójico o sueño REM Sueño de ondas lentas o

noREM
Desincronización del EEG Sincronización del EEG
Ausencia de tono muscular Tono muscular moderado
Movimientos rápidos de los ojos Movimientos de los ojos lentos o
nulos
Erección de pene o secreción Ausencia de actividad genital
vaginal
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Ondas PGO Ausencia de ondas PGO
Sueños de tipo narrativo Sueños burdos sin estructura
Cuadro 2.1. Características principales del sueño REM y noREM
Durante la vigilia, la actividad orexinérgica excita las neuronas noradrenérgicas,

histaminérgicas y serotonérgicas, dando lugar a una gran actividad cortical y estado de
alerta. El sueño noREM se caracteriza por una menor actividad de la mayoría de los
aferentes subcorticales. Finalmente, durante el sueño REM la baja actividad orexinérgica
resulta en la desinhibición de las neuronas colinérgicas facilitadoras del sueño REM (Ver
cuadro 2.2).
1) Neurotransmisores que aumentan la descarga de las neuronas REM:
acetilcolina, aminoácidos excitatorios.
2) Neurotransmisores que suprimen la descarga de las neuronas REM:
interacciones inhibitorias noradrenérgicas, serotonérgicas y colinérgicas (autorreceptores).
También intervienen otros neurotransmisores como el GABA, el óxido nítrico (NO)
y los neuropéptidos que contribuyen a la neuromodulación de estas interacciones.
72
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cuadro 2.2. Diferentes características neuroquímicas
2.7. Otros neurotransmisores y el sueño REM/noREM

También otros neurotransmisores, como la histamina, modulan la oscilación REM/
noREM. Éste es un neurotransmisor de un sistema de alerta que se origina en las
neuronas del núcleo tuberomamilar del hipotálamo. Su descarga, igual que las neuronas
5-HT y NA, es mínima durante el sueño REM.
En contraste, la descarga de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y del
área tegmental ventral parecerían no variar entre las etapas REM/noREM, sugiriendo que
los efectos de la DA sobre el sueño deberían ser mediados por sus interacciones con
otros sistemas de neurotransmisores. Sin embargo, la neurotransmisión dopaminérgica
puede influenciar tanto los ciclos REM/noREM como los ciclos sueño-vigilia. Por
ejemplo, el aumento de la vigilia y la prevención del sueño por el uso de
psicoestimulantes y los agonistas dopaminérgicos son la base para su uso en el
tratamiento de la narcolepsia y la somnolencia asociada con estados hipodopaminérgicos
como el Parkinson.
Los efectos de las drogas dopaminérgicas sobre el sueño REM son más complejos
dependiendo de la dosis usada y el subtipo de receptor que es activado e incluye tanto la
supresión como el incremento del sueño REM.
Se ha sugerido que debe existir un sistema dopaminérgico mesotalámico en el que
colaterales de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas contacten con núcleos
talámicos motores y límbicos, vinculando los sistemas dopaminérgicos mesoestriados con
los sistemas talámicos ascendentes de alerta.
El GABA también influencia el ciclo REM/noREM. La inhibición GABA facilita e
inhibe el sueño REM; tiene pues, efecto bifásico. La facilitación resulta de la inhibición
de NA y 5-HT inhibitoria. Pero el GABA también inhibe a las neuronas colinérgicas
mesopontinas generadoras de las ondas PGO.
El glutamato interactúa con neuronas colinérgicas para generar el aumento
exponencial de la actividad de la formación reticular bulbo pontina que se asocia con el
inicio del sueño REM. Las neuronas glutamatérgicas de la protuberancia excitan a las
neuronas glicinérgicas y gabaérgicas bulbares que median la inhibición de las neuronas
somáticas motoras productoras de la atonía muscular en el sueño REM.
Por su parte, el óxido nítrico (NO) producido por las neuronas colinérgicas
mesopontinas funcióna primariamente como mensajero intercelular pudiendo aumentar la
vasodilatación capilar y la liberación sináptica de neurotransmisores como la Ach, lo que
ayuda a mantener el estado de sueño REM. Los efectos vasculares del NO mantienen la
excitabilidad colinérgica y la activación ascendente, e intervienen en los cambios en el
flujo sanguíneo cerebral durante el sueño REM.
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Finalmente neuropéptidos como el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP), se cree
que regulan el ciclo REM/noNREM.
2.8. Interacciones histamina-GABA y el comienzo del sueño noREM

En el área preóptica del hipotálamo existen neuronas que producen GABA, cuya
actividad es proporcional a la cantidad de tiempo ocupada por el sueño. Esta área consta
de dos subregiones caracterizadas por patrones diferenciales de distribución neuronal.
La zona compacta proyecta al núcleo histaminérgico tuberomamilar y selectivamente
promueve el sueño noREM, y la subregión difusa; por contraste, proyectan a los
sistemas de alerta aminérgicos ascendentes del tallo cerebral y promueven el sueño REM.
El sistema de alerta (arousal) histaminérgico se origina en el TMN e inerva todo el
diencéfalo y las regiónes del tallo cerebral involucradas en el control de estados
conductuales. Estas neuronas histaminérgicas descargan en relación a los estados de
conducta con un patrón similar a las neuronas aminérgicas (NA y 5-HT) del tallo cerebral
bajo, cambiando su output con un patrón noREM.
Este componente celular del hipotálamo participa de un sistema aminérgico de
incremento del estado de vigilia, que involucra 5-HT, NA e histamina inhibiendo el
preóptico (Ver figura 2.2).
En el hipotálamo existe entonces un sistema promotor de sueño (anterior) y otro que
promovería el estado de vigilia (posterior). Los neuromoduladores promotores de vigilia,
NA, 5-HT y Ach inhiben a las neuronas del preóptico que son las promotoras del sueño.
Las neuronas histaminérgicas se localizan en los núcleos mamilares con una inhibición
recíproca con las neuronas gabaérgicas del preóptico.
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Figura 2.2. Áreas troncoencefálicas implicadas en la regulación del sueño. Fuente: Modificado de N.
Carlson, Fisiología de la conducta, (1993). Ariel, Barcelona.
2.9. Control químico del sueño

De momento no se han identificado sustancias endógenas que sean promotoras del
sueño, sin embargo hay un gran número de sustancias exógenas que afectan tanto al
sueño como a la vigilia, de ahí el propio capítulo de este manual dedicado a sedantes,
hipnóticos y somníferos así como la salvedad que mencionábamos anteriormente en la
que de una manera artificial situábamos en otros capítulos como los tranquilizantes y los
ansiolíticos.
De hecho las benzodiacepinas que se utilizan como ansiolíticos también pueden ser
empleadas como sedantes pues promueven, inducen e incluso mantienen el sueño; lo
más sorprendente de esta categoría de fármacos es que en nuestra organización neuronal
presentamos receptores endógenos para las benzodiacepinas, es decir, constituimos
ligandos específicos de unión a los receptores de membrana que reconocen de una
manera específica a las benzodiacepinas y sin embargo nosotros no las sintetizamos. En
realidad no son unos receptores exclusivos sino que aparecen en un lugar de los
receptores GABA A. Es un caso muy similar al de los receptores endógenos para los
opiáceos.
75
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Un segundo grupo de fármacos como son los analgésicos y antiinflamatorios como la
aspirina y el ibuprofeno reducen la temperatura corporal y dificultan el sueño, desde
luego que este efecto debe ser indirecto y es seguro que es a través de su acción sobre la
temperatura corporal. En este sentido no nos sorprende el sopor y el mantenimiento que
realizamos cuando tenemos fiebre.
La glucosa como sabemos es el principal sustrato energético de la neurona y la
glucosa la almacenamos en forma de glucógeno pues el metabolismo del glucógeno
aumenta los niveles de la adenosina un nucleótido que es neuromodulador con efectos
inhibitorios en el SNC y su acumulación produce un importante aumento en la presencia
de ondas δ durante el sueño siguiente a su aumento.
2.10. El sistema orexina/hipocreatina del hipotálamo lateral

Las orexinas, también llamadas hipocreatinas, son los nombres comunes puestos a
un par de hormonas neuropeptídicas excitantes que fueron simultáneamente descubiertas
por dos investigadores en cerebros de rata.
Los dos péptidos en cuestión (Orexina-A y -B, o Hipocreatina -1 y -2) son
producidos por una única proteína precursora. La orexina-A/hipocreatina-1 contiene 33
aminoácidos y tiene dos puentes disulfuro, mientras que la orexina-B/hipocreatina-2 está
formada por una cadena lineal de 28 aminoácidos. Estos péptidos son producidos por
una muy pequeña cantidad de células en el hipotálamo lateral y posterior, y envían sus
proyecciones a todas partes del cerebro. También proyectan a distintas regiones
troncoencefálicas y medulares, afectando a áreas implicadas en la función cardiovascular
y en la regulación sueño vigilia.
Los péptidos de orexina se ligan a los dos receptores acoplados a proteínas G, OX1
y OX2. La orexina-A se liga en ambos receptores OX1 y OX2 con la misma afinidad,
mientras que la orexina-B se liga principalmente con la OX2, y presenta poca afinidad
con el receptor OX1. Inicialmente se pensó que el sistema orexina/hipocreatina estaba
implicado en la estimulación de la toma de alimentos al comprobarse que su
administración central incrementa la ingesta de los mismos y paralelamente se comprueba
que estimula el insomnio y el gasto energético.
Parecen, por tanto, ser responsables de la integración entre la capacidad metabólica
y el soporte de la actividad, es decir que intervienen en determinar si un animal debe
estar dormido o despierto y activo. Las neuronas orexina/hipocreatinas excitan
fuertemente varios núcleos cerebrales que juegan un importante papel en la estabilización
del insomnio y del sueño, cómo son los sistemas de neurotransmisión dopaminérgicos,
noradrenérgicos, histaminérgicos y colinérgicos.
El descubrir una mutación del receptor de la orexina/hipocreatina que causaba
narcolepsia en perros abrió el camino de su implicación en la regulación del sueño. La
carencia en el gen de la orexina producida por knockout genético en ratones también
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causó narcolepsia. La administración central de la orexina-A/hipocreatina-1 promueve
fuertemente el insomnio, aumenta la temperatura corporal, la locomoción y genera un
fuerte incremento en el gasto de energía. La privación de sueño también aumenta la
transmisión de orexina-A/hipocreatina-1.
En los humanos, la narcolepsia está asociada con una variante específica del
complejo de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Por otro lado, un amplio
análisis de genoma mostró que, además de la variante HLA, la narcolepsia humana
también exhibe una mutación de los receptores de linfocito T, lo que no quiere decir que
el sistema autoinmunitario ataque y destruya las neuronas del sistema de hipocreatina, lo
que definiría un trastorno autoimmune. Muchos pacientes con narcolepsia tienen niveles
reducidos de hipocreatinas en el líquido cefalorraquídeo y no tienen neuronas
productoras de hipocreatina en su hipotálamo.
Es probable que la acción de la hipocreatina por excitación de neuronas colinérgicas
y neuronas monoaminérgicas suprima el sueño de ondas lentas. Es decir que el sistema
de hipocreatina mantiene el estado de vigilia y suprime la entrada al sueño REM. El
sistema orexinérgico del hipotálamo lateral es un importante sistema de neurotransmisión
que interviene en el control de los estados conductuales y fue identificado en la búsqueda
de las bases genéticas de la narcolepsia. Las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral
y medial proyectan densamente al locus ceruleus, desde el que las estructuras A generan
la actividad cortical y subcortical propia de la vigilia. Por tanto el sistema orexinérgico
previene las transiciónes de vigilia a sueño fuera de tiempo.
La orexina puede también inhibir indirectamente las neuronas promotoras del sueño
por excitación de neuronas inhibitorias en el hipotálamo preóptico. Durante el sueño
noREM, la inhibición mediada por GABA de los núcleos orexinérgicos y aminérgicos por
parte de las neuronas del preóptico causa una disminución global de la actividad cortical.
Durante el sueño REM, la inhibición de los núcleos aminérgicos del tallo cerebral bloquea
su excitación por orexina, pero permite la excitación orexinérgica de los sistemas
colinérgicos del tallo cerebral. Esto complementa la desinhibición de estas células
colinérgicas por la inhibición aminérgica disminuida. La liberación de estas células de la
inhibición aminérgica parece ser que contribuye a los ataques súbitos de sueño REM en
la narcolepsia, lo que se conoce como cataplejía (Ver figura 2.3).
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Figura 2.3. Interacción de áreas y neurotransmisores en la regulación del sueño
Los niveles de hipocreatina fluctúan con el ritmo circadiano y son máximos durante
la vigilia, sugiriendo su función como oponente del sueño. Su aumento durante la vigilia
establece una regulación paralela a la que anteriormente discutíamos con la melatonina y
va estableciendo la necesidad de dormir (Ver figura 2.4).
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Figura 2.4. Papel del hipotálamo en la regulación del sueño
2.11. Conceptos psicoanalíticos y aproximación neurocientífica

Hacia 1950 las interpretaciones del contenido de los sueños basadas en la teoría de
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la mente y el clásico estudio de Sigmund Freud sobre “La interpretación de los sueños”
(1900–1901) alcanzaron su pico máximo y las asociaciones libres con imágenes oníricas
son utilizadas como guías para el descubrimiento de las memorias olvidadas de
experiencias traumáticas que ocurren en la edad temprana.
Freud, al considerar el importante papel que las mismas generan en la patogénesis de
los síntomas neuróticos y los trastornos clínicos relacionados, atribuye un importante
papel terapéutico al proceso de recuperar estas memorias reprimidas al ámbito de la
conciencia reflexiva. Al estudiar los mecanismos de producción del sueño REM se
demuestra que la disminución aminérgica y el predominio colinérgico que caracterizan
esta etapa del sueño son generados desde las estructuras pontinas.
Durante el sueño REM, el cerebro se encuentra en un estado altamente activo, en el
cual las ondas PGO estimulan estructuras superiores y centros corticales del cerebro
anterior, produciendo movimientos oculares rápidos y activando aleatoriamente las
cortezas asociativas en las cuales las memorias son guardadas. Dado que las imágenes y
experiencias oníricas son aleatoriamente generadas, no poseen en sí mismas, ni son
fuente, de significado. Para darle sentido al sueño, el soñador al despertar compone la
historia, esto es, la compagina, para darle aunque sea un mínimo sentido.
2.12. Sedantes, hipnóticos y somníferos

Un sedante es una sustancia química que deprime la actividad del sistema nervioso
central (SNC), y cuyo resultado se hace patente incrementando la tranquilidad, la calma,
la relajación, y el sueño. Por otra parte reduce la ansiedad, la euforia, disminuye el juicio
crítico y retarda los reflejos. Se suele conocer el sedante como tranquilizante, ansiolítico,
somnífero, relajante e hipnótico. En realidad son depresores del SNC, lo que ocurre es
que este término es tan ambiguo como que muchos fármacos, alcaloides, drogas y
medicamentos pueden tener un efecto depresor del SNC y esto hace muy difícil
mantener la clasificación como tales; por tanto vamos a acotar la terminología con
algunas consideraciones más bien artificiales pero seguramente clarificadoras en su
diferenciación.
En primer lugar separamos los ansiolíticos, por su especificidad terapéutica en la
ansiedad, si bien hemos de reconocer que son de hecho los más prescritos como sedantes
y somníferos, y han sustituido a los clásicos sedantes, hipnóticos y somníferos, pero
vuelvo a recalcar la separación artificial para encuadrarlos como ansiolíticos; nos
referimos a las benzodiacepinas que van a ocupar un capítulo independiente (ver capítulo
4). En segundo lugar le asignamos el término tranquilizante a los antipsicóticos y
analgésicos, aunque sigan siendo también tranquilizantes las benzodiacepinas y los
históricos y clásicos sedantes, hipnóticos y somníferos.
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Aun así nos quedamos como sedantes, hipnóticos y somníferos con un heterogéneo
grupo con una enorme cantidad de sustancias, con la curiosa condición de que una
misma sustancia ofrece un efecto, sedante, hipnótico o somnífero de acuerdo con la
dosis ingerida y que en términos generales significa duplicar la dosis sedante o triplicarla
para producir efectos hipnóticos o somníferos. Por otra parte cabe señalar que han
constituido por su uso, sobre todo en el pasado siglo, las cifras más elevadas de
prescripción y autoadministración farmacológica.
En general, los fármacos sedantes-hipnóticos pertenecen a un grupo de agentes que
deprimen el SNC en una forma relativamente no selectiva, dependiente de la dosis,
produciendo calma o somnolencia progresiva, sueño, inconsciencia, anestesia quirúrgica,
coma y depresión fatal de la respiración y de la regulación hemodinámica.
Comparten estas propiedades con un gran número de sustancias químicas,
incluyendo los alcoholes alifáticos, especialmente el etanol. Los depresores del SNC
también incluyen los anestésicos generales y ciertos agentes sedantes-hipnóticos.
Normalmente una misma sustancia va a ofrecer un efecto sedante, hipnótico o
somnífero de acuerdo con la dosis ingerida, que en términos generales responde a un
aumento doble o triple.
Los sedantes se emplean cuando cualquier persona tiene dificultades para conciliar el
sueño, unos altos niveles de ansiedad sin posibilidad de controlar los mismos, y también
cuando estos niveles se encuentran ligados a situaciones altamente estresantes,
desequilibrantes y dolorosas.
Un fármaco sedante disminuye la actividad, modera la excitación y calma a quien lo
recibe. Un fármaco hipnótico produce somnolencia y facilita la aparición y el
mantenimiento de un estado de sueño que se asemeja al sueño natural en sus
características electroencefalográficas y desde el cual el receptor puede ser despertado
con facilidad; en ocasiónes el efecto se llama hipnosis, pero el sueño inducido por los
fármacos hipnóticos no se asemeja al estado pasivo inducido artificialmente de sugestión,
llamado también hipnosis, y un somnífero lo consideramos como el fármaco típicamente
inductor y mantenedor del sueño, en particular del sueño de ondas lentas.
Los sedantes, no resuelven el problema en sí, sino que son un auxiliar terapéutico
más, y tienen un planteamiento mas sintomatológico y paliativo que lo que podríamos
considerar como curativo, de ahí que pueda ser considerado sedante cualquier fármaco
específico, contra cualquier trastorno, que ejerce sus efectos correspondientes, hasta el
punto de que en numerosas ocasiones el propio efecto placebo de una sustancia inocua
tiene la consideración de sedante por parte del receptor.
2.12.2. Historia
Desde la Antigüedad se han utilizado diversas pociones, particularmente de
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alcaloides y nutrientes naturales, para la sedación y la hipnosis así como para inducir el
sueño. El primer agente introducido específicamente como sedante y poco después como
hipnótico fue el bromuro de potasio, a mediados del siglo XIX, y antes de terminar el
siglo se incorporan por su uso otros cuatro sedantes: el hidrato de cloral, el paraldehído,
el uretano y el sulfonal.
Los bromuros han tenido una larga utilización pues unido a su eficacia está su
bajísimo coste, lo que parece empujó a su uso más de forma colectiva que personal, de
tal manera que parece constituir parte del desayuno de cuarteles e internados,
particularmente religiosos al combinar con su acción sedante una importante inhibición
sexual, lo que desde luego es una garantía por evitación de la conducta sexual de
soldados y alumnado. Su poder adictivo y sobre todo sus efectos hepatotóxicos lo retiran
del mercado ya muy avanzado el siglo XX.
El cloral se presenta como el primer analgésico no opiáceo y es lanzado por los
fabricantes como un fármaco, inocuo y milagroso, útil para prácticamente todas las
afecciones donde era indicada la morfina; se presenta por tanto como un sustitutivo de
los opiáceos, lo que le hace popular y que gane consumidores. Sin embargo pronto es
abandonado ante los perjuicios físicos y mentales que genera en sus usuarios, algunos tan
ilustres como el propio Nietzsche.
Aparece también el paraldehído (Ver figura 2.5) mucho menos destructor que el
cloral.
Figura 2.5. Fórmula del paraldehído
El paraldehído goza de propiedades hipnóticas iguales, si no superiores, a las del
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cloral, es muy inestable; fácilmente se transforma en acético, siendo difícil saber si ha
tenido lugar esta transformación, porque el paraldehído es, por sí mismo, ácido.
Para conservar y retardar su transformación en ácido acético es bueno hacer una
disolución 1/10 en agua y al contrario de lo que sucede habitualmente, es más soluble en
frío que en caliente. Tiene un gusto aromático, que recuerda el del aldehído y es mucho
menos irritante que el cloral. Produce sueños agradables y el despertar es tranquilo, si
bien el consumidor sufre en el momento de su administración una ligera embriaguez.
Tiene como inconveniente el que los usuarios exhalan todo el día un olor comparable al
de los embriagados, precisamente porque una buena parte de su excreción es pulmonar.
En resumen, el paraldehído, como hipnótico, es superior a la morfina y al cloral, es
eficaz como anticonvulsivo y expectorante; pero es inferior considerado como analgésico
y anestésico. Se ha empleado como casi todos hasta los años 60 del s. XX.
El barbital sintetizado por Adolf von Bayer, al condensar la urea con el ácido
malónico, fue introducido en 1903 y el fenobarbital en 1912. Su éxito impulsó la síntesis
de barbitúricos y prueba de ello es que se llegan a registrar más de 2.500 fórmulas con el
mismo origen, de los cuales alrededor de 50 se distribuyeron comercialmente. Los
barbitúricos se utilizaron de forma dominante hasta la década de los sesenta, del siglo
XX.
La introducción de la clorpromacina y del meprobramato al comienzo de la década
de los 50 con sus efectos tranquilizantes, junto con el desarrollo de nuevos métodos para
evaluar los efectos de los fármacos sobre el comportamiento, prepararon el escenario
para la síntesis del clordiacepóxido introducido en la medicina clínica en 1961, que dio
inicio a la era de las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas reemplazaron rápidamente a
la mayoría de los fármacos sedantes-hipnóticos que se habían empleado hasta entonces;
paulatinamente fueron cayendo en desuso tanto los agentes denominados barbitúricos
como los no barbitúricos. En general, estos agentes, y de forma especial los barbitúricos,
presentan escaso margen de seguridad en caso de sobredosificación así como alto riesgo
de abuso y de adicción. Por otra parte, el efecto depresor central y la escasa eficacia en
general los convierten en alternativas poco deseables frente a las benzodiacepinas, mucho
más seguras.
2.12.3. Dependencia de los sedantes

Como todo medicamento psicotrópico, pueden causar dependencia física y
psicológica cuando se usan demasiado tiempo, o cuando se exceden las dosis
recomendadas y terapéuticas. El uso continuado de barbitúricos se caracteriza por
presentar tolerancia y dependencia. La tolerancia se instaura generalmente a las 4-5
semanas del inicio del consumo y lleva consigo la necesidad de aumentar entre 2 y 4
veces la dosis sedante, por tanto, entre 4 y 8 veces la dosis hipnótica.
Los sedantes tienen un alto potencial de tolerancia y adictividad tanto física como
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psíquica. En el caso de los barbitúricos, los síndromes de abstinencia son graves, de
hecho son semejantes en morbilidad y mortalidad a la abstinencia de alcohol en
alcohólicos. La suspensión súbita de barbitúricos puede producir ataques epilépticos
graves e incluso mortales, aunque la reacción abstinente puede retrasar su aparición una
o dos semanas después de la interrupción del consumo.
La aparición de la tolerancia no modifica los límites de las dosis letales, de tal
manera que al ir en aumento los consumos se van reduciendo los márgenes de seguridad
para el usuario. Para que se desencadene el síndrome de abstinencia bastan cuatro
semanas de usar a diario dosis altas y seis semanas con dosis medias. Entre sus síntomas
se encuentran: inquietud, nerviosismo constante, temblores, debilidad, náuseas y vómito.
Estos síntomas son progresivos y llegan a ser más graves que los producidos por
opiáceos, suscitando un cuadro de delirium tremens con crisis epilépticas cuyo desenlace
es muchas veces mortal.
Las dosis excesivas de cualquier sedante hipnótico deben considerarse como la más
grave urgencia médica ya que se caracterizan por depresión respiratoria, hipotensión
grave, disminución de la actividad gastrointestinal, estupor, síndrome de choque, coma y
muerte. En el caso de los barbitúricos, la suspensión repentina de altas dosis es
directamente mortal, la dosificación debe reducirse en forma gradual o debe ser sustituida
con otro medicamento.
La dependencia está justificando la necesidad interna para la toma de la droga
aunque ya no sea necesario biológicamente.
2.12.4. Abuso y sobredosis

De todo medicamento puede abusarse, pero sobre todo se abusa de los sedantes. El
motivo es muy sencillo pues la reducción de la actividad sobre el SNC hace patente la
disminución de la capacidad cognitiva del consumidor y la primeramente afectada es la
memoria de tal manera que uno no se acuerda y duda sobre si se ha tomado o no la dosis
correspondiente, más aún si nos referimos a un uso no terapéutico, sino recreacional, del
sedante, en el que el consumidor ya ni siquiera se plantea unos límites de uso, de ahí que
sean, los sedantes, responsables de la mayoría de los problemas con el abuso y las
sobredosis.
Ocurre también que el uso de los sedantes suele ser el recurso de los adictos a
cualquier otro tipo de droga, por ejemplo, los heroinómanos suelen suplementar o
sustituir la heroína con sedantes, cuando no tienen su droga o no pueden conseguir sus
dosis. Los usuarios de estimulantes frecuentemente necesitan sedantes para calmar la
hiperactividad. Todo esto como es natural favorece las condiciónes de abuso y
sobredosis.
La mayoría de las intoxicaciones se producen tras la ingestión oral, accidental o con
fines ansiolíticos y en muchas ocasiones se mezclan con otras drogas. En la mayoría de
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los pacientes se produce un cierto grado de sedación que se pone de manifiesto a los 30
minutos de la ingestión. El cuadro progresa rápidamente hacia el coma, colapso
respiratorio e hipotensión, produciéndose el máximo efecto dentro de las primeras 4
horas. Los pacientes están hipotérmicos por pérdida de la actividad autonómica y
disminución global de la actividad muscular. La depresión del SNC es generalizada, y el
coma se acompaña de abolición de todos los reflejos, excepto el reflejo pupilar. El coma
puede ser cíclico debido a la producción de metabolitos activos.
El colapso cardiovascular con hipotensión severa parece ser secundario a un efecto
depresor miocárdico directo y dilatación vascular, siendo, precisamente esto, un indicador
de intoxicación grave. Las arritmias son raras y se produce una disminución de la
motilidad gastrointestinal.
2.12.5. Dosificación
La dosificación depende de las características del sedante hipnótico empleado. El
hidrato de cloral, por ejemplo, permite administrar dosis bajas que van de 300 a 500 mg;
dosis medias de 600 a 700 mg; y dosis altas de 800 mg a 1 g. Dosis letales pueden
calcularse por encima de los 2 gramos en personas sin tolerancia.
La metacualona 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona, se administra como sedante
en dosis de 50 a 100 mg y como hipnótico de 100 a 800 miligramos; las dosis altas
sobrepasan 1 g y las letales 2 gramos y medio sin tolerancia.
En los barbitúricos como el nembutal sódico ácido 5-etil-5-(1-metilbutiril)barbitúrico,
el amobarbital, ácido 5-etil-5-isopentilbarbitúrico y el secobarbital ácido 5-alil-5-(1-
metilbutiril)-barbitúrico, las cantidades varían dependiendo del tiempo de acción del
compuesto. Para el secobarbital, por ejemplo, las dosis bajas van de 50 a 100 mg; las
medias de 150 a 200 mg; las altas de 250 a 300 mg; y las letales sobrepasan el gramo sin
tolerancia.
El amobarbital (Amytal, Amital sodium, Placidel), se ha empleado como
sedantehipnótico en dosis orales de 50 a 300 mg al día dividido en varias tomas) y como
sedante también en dosis orales de 2 a 6 mg por kilo de peso corporal. El nembutal
(pentobarbital) se emplea como anestésico para las intervenciones quirúrgicas y se
administra de forma intravenosa, la dosis es de 6 mg por kilo de peso, con una cantidad
máxima de 150 mg, la administración se hace muy lentamente y la primera
administración no sobrepasa el 50% de la cantidad máxima.
2.12.6. Sedantes barbitúricos

Son depresores no selectivos del SNC. Estos fármacos producen efectos que van
desde la sedación y reducción de la ansiedad hasta la inconsciencia y la muerte por
85
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insuficiencia respiratoria y cardiovascular. Por lo tanto, sus sobredosis resultan peligrosas.
En la actualidad, no suele recomendarse su utilización como agentes sedantes o
hipnóticos, aunque se siguen empleando en la anestesia y en el tratamiento de la
epilepsia. Son inductores potentes del metabolismo enzimático del hígado, por lo que son
responsables de causar interacciones farmacológicas. Pueden provocar ataques de
porfiria aguda en individuos susceptibles. Producen tolerancia y dependencia de forma
similar a las provocadas por las benzodiacepinas.
2.12.6.1. Estructura química y clasificación

El ácido barbitúrico es una 2,4,6-trioxohexahidropirimidina (Ver figura 2.6), fue
sintetizado por Von Bayer en 1903, al hacer reaccionar la urea con el ácido masónico, el
compuesto carece de actividad depresora central pero la sustitución de los hidrógenos
libres de la fórmula que permiten la entrada de radicales alquilo y arilo, concretamente
dos radicales en el carbono 1, el R1 y el R2 y el R3 en el nitrógeno, le confieren una
actividad sedante, hipnótica y somnífera, que han situado a los barbitúricos como la
droga de mayor uso durante más tiempo del siglo pasado. Así pues, todos los derivados
del ácido barbitúrico tienen una importante acción depresora sobre nuestra constitución y
en particular sobre los tejidos excitables, aumentando la acción inhibitoria postsináptica
del GABA en las terminaciones nerviosas. Su lugar de acción es el complejo
macromolecular del receptor del GABA, donde se liga a una parte receptora específica
para los barbitúricos y su unión junto con el GABA da lugar a la misma respuesta
inhibidora mucho más intensa, lo que se consigue facilitando e incrementando el flujo
intraneuronal de cloro.
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Figura 2.6. Estructura de los barbitúticos.
Se clasifican según la duración de la acción de una dosis única hipnótica y

distinguimos cuatro grupos (acción ultracorta, corta, intermedia y larga), de acuerdo con
el tiempo de duración de sus efectos. En el siguiente cuadro lo vamos a presentar en tres
grupos, puesto que no hay tan determinante diferencia entre un barbitúrico de acción
lenta y otro de acción intermedia.
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Cuadro 2.3. Clasificación y estructura de los principales derivados del ácido barbitúrico.
Los barbitúricos de acción más corta son también los más rápidos en establecer su
acción, mientras que los de acción prolongada, en la que los efectos son más duraderos,
ofrecen los mismos con mayor lentitud.
A) Los barbitúricos de acción ultracorta son muy liposolubles, distribuyéndose
rápidamente por el SNC y posteriormente al resto de los tejidos. Administrados por vía
parenteral, su efecto comienza inmediatamente y tiene una duración inferior a una hora;
por lo que tienen un papel predominante en anestesia.
B) Los barbitúricos de acción intermedia y corta tienen una liposolubilidad
intermedia y se usan como ansiolíticos y sedantes.
C) Los de acción larga, son relativamente poco liposolubles y se usan
principalmente como anticonvulsivantes. Se absorben bien desde el tracto
gastrointestinal, apareciendo niveles en sangre y los primeros síntomas unos 30 minutos
después de la ingestión, alcanzando su efecto máximo a las 4 horas. La presencia de
alimentos en el estómago disminuye la velocidad de absorción, aunque no disminuye la
absorción total.
En cuanto a su fijación a las proteínas plasmáticas, es baja, entre el 5 y el 20% para
los barbitúricos de acción lenta e intermedia, y superior al 35% para los de acción corta o
ultracorta.
2.12.6.2. Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los barbitúricos parece asentarse más sobre la
transmisión sináptica que sobre la excitabilidad neuronal y que el mecanismo subyacente
es la potenciación de la neurotransmisión gabérgica de la misma forma que lo hacen las
benzodiacepinas (ver capítulo 5). Se unen en los mismos receptores de membrana que el
GABA aunque no en el mismo sitio, presentan ligando específico dentro del receptor de
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membrana al igual que las benzodiacepinas.
Los barbitúricos se distribuyen por todos los tejidos y líquidos del organismo
atravesando con facilidad las barreras biológicas, gracias a su liposolubilidad (barrera
hematoencefálica, almacenado esperando barrera su placentaria, distribución etc.), ligado
lo que a las es proteínas también plasmáticas importante para sin sobresaturar
mantenerse su concentración en sangre. La aparición de sus efectos de manera inversa al
tiempo de su duración depende también de las condiciones fisiológicas del receptor, por
ejemplo la ingesta de alimentos retrasa sus efectos y la deficiencia hepática aumenta su
duración.
La eliminación depende del grado de liposolubilidad, los menos liposolubles son más
fácilmente excretados por la orina al no poderse mantener almacenado sin grandes
modificaciones, la biotransformación mientras hepática que a y partir de la de excreción
esa mínima renal. liposolubilidad De ahí que sea todo tan depende importante de ajustar
la dosis del barbitúrico de acuerdo con las condiciones hepáticas y renales del receptor,
sobre todo en las subpoblaciones de niños y mayores.
Los sedantes deprimen el SNC de manera no selectiva y, dependiendo de la dosis,
producen diferentes efectos; dosis bajas disminuyen la intranquilidad, la tensión
emocional y la ansiedad sin mermar ostensiblemente la percepción sensorial y el estado
de alerta; dosis medias provocan calma o somnolencia (sedación); dosis altas, sueño
depresión (hipnosis fatal, farmacológica) particularmente y en también las funciones
ocasionan respiratoria inconsciencia, y cardiaca. anestesia, coma y
La dosis letal es variable y oscila entre 1 gramo para el tiopental, 3 gramos para el
secobarbital, 5 gramos para el fenobarbital y 10 gramos para el barbital.
2.12.6.3. Efectos sobre el sistema nervioso central

Los barbitúricos pueden producir todos los grados de del SNC, que van en especial
sobre la corteza cerebral y el sistema reticular activador central. Las dosis hipnóticas de
los barbitúricos alteran el sueño de manera dependiente de la dosis. de la sedación leve a
la anestesia general. Actúan sobre todos depresión los niveles del SNC pero
Disminuyen la latencia del sueño, produciendo un sueño normal, pues el
electroencefalograma (EEG) es igual que el que aparece en el sueño natural. Los
barbitúricos desplazan su acción a las etapas 0 y 1 del sueño (n1 de despertares) y
disminuyen el movimiento corporal; las etapas 3 y 4 (sueño de onda lenta) en general se
acortan. El período latente previo al sueño REM se prolonga y el tiempo total de sueño
REM disminuye. Con los barbitúricos de acción corta, estos efectos aparecen
primariamente durante el primer tercio de la noche y son compensados en el último
tercio.
Por otra parte, dosis mayores producen cambios característicos en el EEG, en el
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cual se alternan descargas de actividad con períodos de inactividad eléctrica; con dosis
crecientes los intervalos de inactividad se alargan.
Durante la administración nocturna repetida aparece cierta tolerancia a los efectos
sobre el sueño a los pocos días y el efecto sobre el tiempo total de sueño puede
disminuirse hasta un 50% después de dos semanas de uso. La suspensión del tratamiento
da lugar a la aparición de un efecto rebote en todos los parámetros. Estos aspectos, junto
con los descritos anteriormente en otros apartados de este capítulo, indican la gran
limitación clínica de estas sustancias.
Los efectos sedantes de estos psicofármacos se inician con un ligero trastorno de la
atención y la capacidad de concentración. Disminuyen la ansiedad y la depresión al
tiempo que desinhiben.
Conforme avanza el estado sedante, el individuo se vuelve menos capaz de realizar
actividades mentales o motoras; los movimientos se hacen cada vez más torpes y se hace
difícil caminar o mantener la posición ya que la velocidad de reacción y la coordinación
muscular se deprimen de modo progresivo.
Todos estos agentes pueden producir un estado de excitación transitoria por
depresión de sistemas inhibitorios. En otras palabras, desinhiben, tienen una especial
afinidad para deprimir la neurotransmisión inhibitoria de nuestra corteza cerebral, es
decir, actúan de una manera primaria sobre el GABA y por eso aparece una excitación
paradójica desde el uso de un sedante. Las características de esta excitación dependerán
de la dosis, la personalidad del sujeto y el entorno.
El sueño producido por los barbitúricos se caracteriza por un acortamiento de la
latencia para su inicio, aumenta su duración, disminuye la fase de movimientos oculares
rápidos (MOR) y genera el efecto “rebote” al suspender su administración.
2.12.6.4. Efectos colaterales e indeseables

Los barbitúricos no tienen acción analgésica y en presencia de dolor intenso pueden
producir sobreexcitación, llegando incluso al delirio en lugar de a la sedación.
Provocan una gradación de efectos muy similares a los estados sucesivos de
anestesia que producen los anestésicos inhalantes. Aparte de esta propiedad depresora
global, algunos barbitúricos se caracterizan por tener una actividad anticonvulsiva
específica que no parece ser un reflejo de la depresión inespecífica del SNC.
Sobre el sistema cardiovascular, las dosis hipnóticas normalmente producen pocos
efectos, pero puede aparecer hipotensión y bradicardia ligera; con dosis altas, la
hipotensión se acentúa por acción depresora central y periférica. Las complicaciones
cardiovasculares graves por sobredosificación son secundarias a la depresión respiratoria
que afecta al centro respiratorio, por lo que puede desencadenar la muerte.
La somnolencia puede durar sólo unas pocas horas después de una dosis hipnótica
90
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de barbitúricos, pero la depresión residual del SNC en ocasiones es evidente al día
siguiente apareciendo distorsiones sutiles del humor y trastornos del juicio y de las
habilidades motoras finas. En ocasiones pueden ponerse de manifiesto como una
sobreexcitación. Pueden aparecer pesadillas y terrores nocturnos. En algunas personas
los barbitúricos producen excitación y no depresión, este tipo de reacción es
relativamente común entre ancianos y personas debilitadas, es una excitación paradójica.
Como para casi todas las sustancias exógenas se presentan casos de hipersensibilidad.
2.12.6.5. Abuso y dependencia

El uso continuado de barbitúricos se caracteriza por presentar tolerancia y
dependencia. La tolerancia se instaura generalmente a las 4-5 semanas del inicio del
consumo y lleva consigo la necesidad de aumentar de 5 a 10 veces la dosis hipnótica. Se
distinguen dos tipos de tolerancia: farmacocinética (se debe a la inducción enzimática
característica de este grupo de fármacos) y farmacodinámica o de adaptación.
Cuando se prescriben barbitúricos como sedantes o hipnóticos, en general la
dependencia es ligera y no suele crear problemas manteniéndose dentro de las dosis
terapéuticas. La dependencia a los barbitúricos ha sido bastante frecuente hasta la
aparición de las benzodiacepinas. Anteriormente, la dependencia a los barbitúricos era de
tipo iatrogénico, en personas que los utilizaban como hipnóticos e incluso como
ansiolíticos. El uso no médico de estas sustancias ha disminuido considerablemente en la
última década; no obstante, en ocasiónes, los consumidores de otras sustancias ingieren
barbitúricos y otros sedantes: los consumidores de opioides para aumentar los efectos del
opioide, algunos alcohólicos utilizan sedantes para aliviar el síndrome de supresión de
etanol, etc. En estas situaciones de uso no médico se prefieren los barbitúricos de acción
corta a los agentes de acción prolongada.
La supresión brusca de barbitúricos produce un leve síndrome de abstinencia
caracterizado fundamentalmente por sentimientos de ansiedad e insomnio, es de tipo
excitatorio y similar al de las benzodiacepinas y al alcohol. La intensidad del síndrome
depende de la dosis administrada, la duración del consumo o del tratamiento y del tipo de
barbitúrico utilizado.
El tratamiento de la dependencia se basa fundamentalmente en un tratamiento
sustitutivo con disminución gradual de la dosis, junto con apoyo psicológico.
2.12.6.6. Síndrome de abstinencia

El síndrome de abstinencia puede aparecer tras estar uno o dos meses tomando de
forma continuada estos fármacos; los síntomas generalmente aparecen después de 2 a 7
días de suspender su administración.
91
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Los síntomas más frecuentes son agitación, hiperreflexia, ansiedad y temblor,
seguido posteriormente de confusión y alucinaciones. En los síndromes de abstinencia de
inicio precoz, más de un 75% de los pacientes presentan convulsiones que son graves y
no responden al tratamiento con fenitoína. El tratamiento consistirá en administrar de
nuevo un barbitúrico determinado, o bien administrar dosis equipotenciales de otro
fármaco con tolerancia cruzada con los barbitúricos como las benzodiacepinas.
El diagnóstico diferencial en el síndrome de abstinencia es uno de los requisitos
trascendentales para su tratamiento, y debe descartar todas las intoxicaciones con otros
fármacos hipnótico sedantes, con las fenotiacinas, narcóticos y monóxido de carbono.
Así como de cuadros con focalidad neurológica en los que hay que considerar la
posibilidad de una meningitis, traumatismo craneoencefálico o hemorragia cerebral, y en
particular las crisis agudas de las principales psicosis.
Uno de los principales puntos del tratamiento es el manejo de la vía respiratoria, ya
que más del 40% de los pacientes sufren broncoaspiración. Cuando se manifiesta un
claro déficit del nivel de conciencia es totalmente adecuado administrar naloxona, glucosa
y tiamina. Con respecto a la eficacia de la descontaminación intestinal no está clara su
utilidad en la sobredosis de barbitúricos de acción corta y sí en la sobredosis por
barbitúricos de acción larga en la que el lavado gástrico, la administración de carbón
activado y el uso de una dosis única de un purgante es lo adecuado.
En los casos de hipotensión se recomienda administrar líquidos hasta optimizar la
tensión arterial y, si no se normaliza, hay que administrar fármacos vasopresores
(dopamina o noradrenalina).
2.12.6.7. Indicaciones terapéuticas

El empleo de barbitúricos como sedantes-hipnóticos ha disminuido enormemente.
Como hipnóticos, han sido reemplazados por las benzodiacepinas en gran medida, no
obstante, como sedantes, el fenobarbital y otros agentes de acción prolongada se
encuentran disponibles para el tratamiento de algunas patologías de naturaleza
inflamatoria que cursan con un alto grado de ansiedad.
Como hipnóticos propiamente dichos, los de acción corta tipo pentobarbital quedan
limitados a personas con graves trastornos del sueño que utilizaron en el pasado estas
sustancias, mostrando preferencia frente a las benzodiacepinas.
En ocasiones y en especial el fenobarbital, se pueden utilizar para antagonizar los
efectos estimulantes no deseados que algunas drogas (como por ejemplo la efedrina, la
dextroanfetamina o la teofilina) ejercen sobre el SNC. Pueden ser superiores a las
benzodiacepinas en estos casos, pero el ajuste de la dosis o la sustitución por terapia
alternativa es preferible.
Los barbitúricos se pueden emplear como ayuda terapéutica y diagnóstica en
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psiquiatría mediante técnicas que se han dado en llamar “narcoanálisis” y “narcoterapia”.
El agente más utilizado en estas situaciones es el amobarbital.
Tras su administración intravenosa, se induce un estado de semi-consciencia y de
relajación que permite a la persona hablar con mayor fluidez acerca de sus problemas y
experiencias; de ahí que a esta droga se la haya denominado “suero de la verdad”. El
narcoanálisis fue desarrollado en la II Guerra Mundial como alternativa terapéutica en
determinadas situaciónes traumáticas. Actualmente, su utilización en psiquiatría es muy
escasa y se reserva para algunos cuadros donde han fracasado otros tratamientos.
2.12.6.8. Interacciones farmacológicas y contraindicaciones

Los barbitúricos combinados con otros depresores, etanol, antihistamínicos, etc., del
SNC provocan depresión grave.
El mayor número de interacciones farmacológicas resulta de la inducción de las
enzimas hepáticas microsomales. Este efecto inductor incrementa la velocidad de
degradación metabólica de otros muchos fármacos. Este efecto inductor hepático
interviene también en el desarrollo de tolerancia, con lo que la velocidad y proporción de
la metabolización de los barbitúricos aumenta tras haberse administrado los primeros
días.
Los barbitúricos están contraindicados en las porfirias, pues pueden originar
complicaciones neurológicas y colapso circulatorio.
Se deben tener precauciónes en enfermedades hepáticas y renales, particularmente
en ancianos, donde sólo deben utilizarse los de acción corta y siempre ajustando las
dosis. Por otra parte, se deben evitar en el parto y en presencia de dolores a menos que
se combinen con un analgésico.
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Figura 2.7. Fórmula del meprobamato
2.12.7. Sedantes no barbitúricos

2.12.7.1. Meprobamato
Este fármaco, además de su indicación en el tratamiento de la ansiedad, tiene los
efectos de un antidepresivo y relajante muscular (Ver figura 2.7).
La dosis letal es muy alta, produciéndose en el hombre coma cuando ingiere más de
12 gramos o los niveles en sangre son superiores a 50 mg/l. Se absorbe bien a nivel
gástrico, uniéndose a las proteínas plasmáticas en un 20%. El metabolismo es hepático,
mediante hidroxilación y glucurono conjugación, eliminándose la mayor parte por la orina
de forma inactiva.
Sus efectos se manifiestan por la depresión del sistema nervioso central, estupor y
coma superficial que aparece a partir de unos niveles en sangre de 30 mg/l. Lo más
característico de la intoxicación por este fármaco es la hipotensión, que puede ser
mantenida y se acompaña de alteraciones del ritmo cardíaco (taquicardia o bradicardia).
Puede aparecer obstrucción de la vía respiratoria alta por hipersecreción oronasal.
La depuración gástrica, mediante lavado y la administración repetida de carbón
activado, con medidas de soporte respiratorio y hemodinámico, son las prácticas más
recomendables y acertadas para contrarrestar los efectos de su abuso e intoxicación.
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Figura 2.8. Fórmula de la buspirona
2.12.7.2. Buspirona
La buspirona (Ver figura 2.8) es un ansiolítico con efecto serotoninérgico y
dopaminérgico, con mínimos efectos hipnótico-sedantes a dosis terapéuticas.
Su mecanismo de acción no es bien conocido, a dosis bajas tiene un efecto
predominantemente ansiolítico, y a dosis altas produce un efecto sedante al igual que las
benzodiacepinas.
La buspirona no tiene acción anticonvulsivante ni relajante muscular, se absorbe bien
por vía oral, obteniéndose niveles plasmáticos más altos después de una o dos horas, y la
vida media es de dos a tres horas. Actualmente, no hay muchos datos sobre la sobredosis
por este fármaco.
2.12.7.3. Zopiclone
Es un fármaco no benzodiacepínico con efecto hipnótico-sedante, ansiolítico y
relajante muscular. Su mecanismo de acción parece ser mediante la unión de receptores
propios a nivel de los receptores para las benzodiacepinas y es capaz de desplazar al
diazepan y flunitracepan (Ver figura 2.9).
Se absorbe bien por vía oral, alcanzando su pico máximo de concentración en
plasma entre 0.5-1.5h, eliminándose fundamentalmente a nivel renal y pulmonar. Los
datos sobre intoxicación por este fármaco son mínimos, y el flumazenil parece revertir
los efectos sedantes del zopiclone.
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Figura 2.9. Fórmula estructural del zopiclone
2.12.7.4. Zolpidem y Alpiden

Estos fármacos (Ver figuras 2.10, a y b) son derivados del imidazol y la pirimidina
que se utilizan como agentes hipnóticos y ansiolíticos. Ambos se unen a los receptores
benzodiacepínicos y no tienen efecto relajante muscular a dosis terapéuticas.
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Figura 2.10 (a). Fórmula del zolpidem
Ambos fármacos se absorben rápidamente por vía oral, se unen en un porcentaje

elevado a las proteínas plasmáticas y se metabolizan a nivel hepático.
Los datos sobre casos de intoxicación son muy limitados. Se han descrito algunos
casos de muerte en intoxicaciones por zolpiden junto con otros fármacos depresores del
sistema nervioso central. Para la intoxicación por estos fármacos, se recomienda la
administración de carbón activado y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos
fármacos.
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Figura 2.10 (b). Fórmula del alpidem.
2.12.7.5. Carisoprodol y Baclofen

Estos fármacos (Ver figuras 2.11, a y b) tienen fundamentalmente acción relajante
muscular, y no se les considera como hipnótico-sedantes. Aunque los efectos de la
intoxicación y su tratamiento sí son similares a la de los fármacos hipnótico sedantes. El
baclofen es un potente agonista de los receptores GABAB, utilizándose principalmente
como antiespasmódico y disminuye el tono flexor en algunos procesos neurológicos. En
los casos de intoxicación por baclofen puede producirse tanto hipertensión como
hipotensión. En otros casos se han descrito psicosis, coma, convulsiones, apnea,
hipotermia y alteraciones cardiacas.
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Figura 2.11(a) Fórmula del carisoprodol
Figura 2.11. (b) Fórmula del baclofen
El tratamiento de la sobredosis de baclofen es de soporte. La administración de

carbón activado es útil. La bradicardia responde a la atropina, la hipotensión se trata con
sobrecarga de volumen y en los casos de hipertensión puede ser necesaria la
administración de nitroprusiato sódico.
El carisoprodol, se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina. Con una vida
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media de 4-6 horas. El principal efecto indeseable de este fármaco es la somnolencia. En
algunos casos raros se han observado astenia, ataxia, diplopia, agitación, confusión y
desorientación. En los casos de intoxicación el tratamiento es similar a la intoxicación por
meprobamato.
2.12.7.6. Alcaloides naturales

Valeriana, Rhodiola rosea (Raíz ártica), Leuzea carthamoides (Rus-Olympic) y
Sutherlandia frutescens. Estas plantas medicinales al igual que las benzodiacepinas,
producen sedación, calman, disminuyen la actividad y la excitación y pueden facilitar y
mantener el sueño, sin causar efectos secundarios, debido a que su mecanismo de acción
es diferente al de los psicofármacos sintéticos.
Con la excepción de Rhodiola rosea, los mecanismos de acción de estas plantas y las
benzodiacepinas dependen del Ácido Gama-Amino-Butírico (GABA). Este es un
aminoácido inhibidor que se une a receptores específicos (GABA-A) en el SNC, lo que
produce la apertura de canales de cloro. Esto produce una corriente iónica de cloro, que
inhibe la descarga eléctrica neuronal.
Las benzodiazepinas se unen al receptor GABA-A y lo modifican, incrementando la
unión del GABA a su receptor. La Valeriana officinalis contiene GABA y principios
activos que, sin unirse al receptor GABA-A, aumentan la liberación y transporte del
GABA y disminuyen su catabolismo.
Los principios activos de la Leuzea carthamoides activan la síntesis de la Glutamato
decarboxilasa, enzima responsable de la síntesis del GABA, y la Sutherlandia frutescens
contiene GABA.
El mecanismo de acción de Rhodiola rosea es diferente y no depende del GABA:
aumenta la síntesis de endorfinas y estimula los receptores opioides del Sistema Nervioso
Central.
Ninguna de estas plantas medicinales produce las reacciones adversas que se
observan con las benzodiacepinas, tales como:
1. Efecto paradójico: pesadillas, irritabilidad, ansiedad, rabia, hostilidad.
2. Amnesia, apatía, euforia, desasosiego, alucinaciones, comportamiento maníaco.
3. Taquicardia, sudoración, cefalea.
4. Paranoia, confusión, depresión e ideas suicidas.
5. Retardo en las reacciones psicoemocionales o físicas.
6. Sueño intranquilo.
A diferencia de las benzodiacepinas, ninguna de estas plantas produce el clásico
síndrome de abstinencia, caracterizado por: intensificación de la ansiedad, irritabilidad,
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sudoración, pesadillas, temblores, anorexia, mareos, desmayos, agitación, depresión,
pánico, paranoia, mialgia, contracturas musculares y hasta convulsiones y delirio (cuando
se usan dosis altas por largos períodos de tiempo). Por lo tanto, no es necesario disminuir
gradualmente las dosis de estas plantas, como sucede con las benzodiacepinas.
Valeriana, Leuzea, Rhodiola y Sutherlandia producen sedación y disminuyen la
ansiedad logrando, además, un sueño reparador sin efecto de “resaca” ni otros efectos
secundarios adversos.
2.13. El alcohol como depresor del Sistema Nervioso Central

Curiosamente el efecto capacitante y euforizante del alcohol no es otra cosa que la
manifestación de su acción depresora del SNC, sobre el control de las inhibiciones
corticales. Esta inhibición es paradójicamente interpretada como una clara estimulación
por lo que los sedantes y el alcohol suelen combinarse casi de una manera lógica y
razonable en su uso recreacional y además de manera indiscriminada.
El alcohol, como los sedantes, es un fuerte depresor del SNC que ralentiza y retarda
todas las funciónes del cerebro, y deprime el control de las actividades fisiológicas más
importantes como la respiración, la temperatura corporal y la actividad cardiovascular y
es entonces y por ese motivo que se produce el efecto sinérgico entre las dos sustancias
potenciándose una a la otra, y cuyo efecto final puede resultar fatal.
El alcohol etílico o etanol responde a la fórmula CH3-CH2OH tratándose pues de
una sustancia de bajo peso molecular Pm=46; es una sustancia líquida a temperatura
ambiental, de elevada volatilidad, es fuertemente hidrófila, es decir miscible en agua en
todas proporciones, y en consecuencia, lipófoba, es decir insoluble en grasas. Es por ello
que su distribución por los compartimentos líquidos del cuerpo es total, mientras que se
halla ausente de las fracciones grasas del mismo, dando lugar por todo ello a las
diferencias en los volúmenes de distribución entre sexos, ya que las mujeres presentan
menor contenido de agua corporal y un mayor contenido de grasas en comparación con
los hombres, lo cual contribuirá a que en las mujeres aparezcan niveles de alcoholemia
superiores a los hombres, para una misma cantidad de alcohol ingerida (Ver cuadro 2.4).
El 95% del alcohol ingerido se mantiene en el organismo hasta ser metabolizado a
nivel hepático en anhídrido carbónico (CO2) y agua (H2O). Del 1 al 5% se elimina a
través del aire espirado gracias a su elevada volatilidad, lo cual permite las
determinaciones de alcoholemia mediante aparatos que recogen el aire espirado por el
sujeto.
Del 1 al 5% se elimina por la orina, lo cual permite la determinación del alcohol en la
misma (alcoholuria).
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Cuadro 2.4. Composición corporal según Batt (1989) modificado.
Por lo que respecta a su valor nutritivo 1 gramo de alcohol suministra al organismo

7,1 Kcal, no obstante, a diferencia con lo que ocurre con otros principios inmediatos
como por ejemplo los hidratos de carbono, tal aporte energético no se acompaña de un
aporte nutricional, razón por la cual en ocasiones se ha hablado de calorías “vacías”.
Por otra parte, sus efectos tóxicos sobre el intestino delgado dan lugar a una mala
absorción de diversas sustancias, de entre las que destacan la tiamina (vitamina B1),
folatos, vitamina A y piridoxina (vitamina B6), lo cual da lugar a una malnutrición que se
ve incrementada por los problemas digestivos derivados de la insuficiencia pancreática
secundaria al propio alcoholismo, malnutrición que, por otra parte, tendrá un efecto
sinérgico sobre las alteraciónes funciónales generadas por la toxicidad directa del propio
alcohol sobre los órganos en los que ejerce su acción.
2.13.1. Absorción del alcohol

A nivel de la boca se absorbe a través de la mucosa bucal pasando al torrente
circulatorio y también a través de los pulmones merced a su elevada volatilidad. La
absorción a través de la mucosa gástrica depende en parte del nivel de retención en el
estómago, la cual viene regulada por la rapidez de apertura del píloro.
La enzima alcohol-deshidrogenasa (ADH) es la responsable de la conversión del
alcohol en acetaldehído; pues bien, cuando el alcohol es ingerido en dosis bajas (dentro
de lo que podría considerarse “bebedor social”) dicho alcohol no entra en la circulación
sistémica ya que es oxidado a acetaldehído por el ADH gástrica.
Dicha actividad de la ADH gástrica es menor en las mujeres que en los hombres, lo
cual genera en ellas mayores alcoholemias por la misma cantidad de alcohol ingerido. Así
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pues esta menor actividad de la ADH gástrica, junto a su menor contenido de agua
corporal, y a su mayor contenido en grasas, son los responsables de la mayor
susceptibilidad al etanol que presentan las mujeres en relación con los hombres.
La absorción del alcohol se lleva a cabo fundamentalmente a través del duodeno y
yeyuno, llegando al hígado a través de la vena porta, y es a nivel hepático donde va a
tener lugar en su inmensa mayoría el metabolismo del alcohol.
2.13.2. Metabolismo del alcohol

A nivel del hepatocito, el etanol se oxida hacia la formación de acetaldehído. Dicha
oxidación la realiza la ADH que se halla en el citoplasma del hepatocito.
El hidrógeno que se libera en la oxidación es transferido de sustrato a sustrato de la

cadena respiratoria mitocondrial. Existen dos vías secundarias de metabolización del
alcohol en el hepatocito. Una de ellas, el denominado sistema MEOS (Sistema oxidativo
del etanol microsomal), tiene lugar en el interior del retículo endoplasmático. Al tratarse
de una vía secundaria funcionará tan sólo cuando a causa de una ingesta masiva de
alcohol la vía principal resulta insignificante o ante ingestas normales de alcohol en
alcohólicos crónicos cuya afectación hepática se traduce ya en una insuficiencia
metabólica a través de la vía principal.
Teniendo en cuenta que la metabolización de los fármacos tiene lugar a nivel

microsomal, la puesta en marcha del sistema MEOS para metabolizar el alcohol
interferirá con el metabolismo de los fármacos y nos explicaría la existencia de las
conocidas interacciones alcohol-fármaco.
La tercera vía de oxidación del etanol es la vía de la catalasa. La catalasa es una
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enzima que se encuentra en las estructuras citoplasmáticas denominadas peroxisomas, y
que precisa de la presencia de agua oxigenada (H2O2), es la vía minoritaria.
Por lo que respecta al acetaldehído formado en esta primera fase del metabolismo
del alcohol, en su mayor parte irá hacia las mitocondrias donde se degradará en acetato
por acción del enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH).
Como consecuencia del metabolismo del alcohol (Ver figura 2.12), se acumulan en el
hepatocito diversos productos que deben eliminarse ya que de lo contrario debido a su
toxicidad alterarían las funciones normales de la célula. Nos estamos refiriendo al NADH,
el acetaldehído y al ácido acético.
Por lo que respecta al ácido acético, para que se incorpore al ciclo de Krebs
mitocondrial requiere transformarse previamente en acetil-Coenzima A (acetilCoA)
mediante la participación del enzima acetil-CoA sintetasa que se localiza en mitocondrias
y retículo endoplasmático.
El acetil-CoA ingresará en el ciclo de Krebs y después de seguir la cadena de
transporte electrónico acabará generando CO2, H2O2, y ATP.
En cuanto al acetaldehído se dirige hacia las mitocondrias donde degrada en ácido
104
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acético por la acción del enzima ALDH. Así tan sólo una pequeña parte del acetaldehído
formado pasa a la sangre, y será precisamente este acetaldehído sistémico el que al
atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) tendrá acceso al Sistema Nervioso Central
(SNC) donde participará en los mecanismos neurobiológicos de la génesis de la
dependencia alcohólica.
Figura 2.12. Metabolismo del alcohol en el hepatocito según Lieber (1991) modificado.
En este sentido debemos señalar que el acetaldehído es una sustancia que no

atraviesa con facilidad la BHE, razón por la que la ingesta de cantidades discretas de
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alcohol no dan lugar a la presencia de acetaldehído en SNC; no obstante la ingesta de
cantidades importantes de alcohol en una situación aguda o la ingesta de cantidades más
discretas en un alcohólico crónico generará una presencia en sangre de elevadas
concentraciones de acetaldehído que posibilitan su paso a través de la BHE, con lo que
conseguiríamos unos claros efectos del alcohol en el SNC.
2.13.3. Efectos del alcohol en el metabolismo de los glúcidos

La ingesta de alcohol interfiere el proceso de la gluconeogénesis de manera que la
deshidrogenasa láctica (DHL) se desplaza hacia la formación de lactato.
Dado que la gluconeogénesis es responsable de la producción de glucosa en el

hígado, se puede generar hipoglucemia en los pacientes alcohólicos.
Además el aumento de lactato contribuye al desarrollo de acidosis metabólica que se
observa ocasionalmente en los alcohólicos. Dicha hiperlacticidemia tiene otros dos
efectos importantes. Por ejemplo disminuye la excreción urinaria de ácido úrico, lo que
dará lugar a una hiperuricemia con los consiguientes ataques de gota; y facilita la síntesis
de colágeno, el cual promueve el proceso de fibrogénesis hepática que se desencadena al
dañarse este órgano.
2.13.4. Efectos del alcohol en el metabolismo de los lípidos

Hay un aumento de la síntesis de triglicéridos a nivel hepático, dicho incremento
asociado a un defecto en su secreción es uno de los factores que determina la
acumulación de lípidos en el hígado. Otro de los factores que favorece este fenómeno es
la acumulación de ácidos grasos debida al bloqueo del proceso del metabolismo lipídico
de la β-oxidación.
La acumulación de grasas en el hígado genera toda una patología hepática de origen
alcohólico, la cual se iniciará con la esteatosis hepática o hígado graso, siguiendo con la
hepatítis alcohólica y la cirrosis hepática en la que existe una alteración del parénquima
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hepático y que comporta, tras unos años de evolución, la muerte del paciente.
2.13.5. Mecanismos moleculares de tolerancia y dependencia alcohólica

Existen dos hipótesis, la que implica al acetaldehído y la que implica directamente al
alcohol a través modificación de las membranas neuronales.
2.13.5.1. Hipótesis del acetaldehído

Cuando el acetaldehído atraviesa la BHE y accede al SNC, se producen una serie de
reacciones bioquímicas entre el acetaldehído y los transmisores cerebrales como la
dopamina (DA), la noradrenalina (NA) o la serotonina (5-HT) dando lugar a las
sustancias denominadas tetrahidroisoquinolinas en los dos primeros y β-carbolinas en el
tercero, sustancias que tienen una cierta naturaleza opiácea y en consecuencia aparecen
los mecanismos neurobiológicos de la dependencia al alcohol.
De entre las sustancias de naturaleza opiácea que se forman en el SNC de los
alcohólicos, merece especial mención la tetrahidropapaverolina que se forma por
condensación entre la dopamina y su aldehído biógeno.
2.13.5.2. Hipótesis de la alteración de la membrana neuronal

Dicha hipótesis plantea que la intoxicación etílica aguda ocasionaría un aumento de
la fluidez de las membranas neuronales que comportaría una alteración del funcionalismo
del sistema nervioso.
En los alcohólicos crónicos la dependencia física del alcohol se justificaría porque
sus membranas celulares son más rígidas y requieren el consumo de fluidificantes, en
este caso el alcohol, para llegar a un nivel de fluidez óptimo. Cuando los alcohólicos
dejan de beber sus membranas se vuelven más rígidas con el consiguiente desequilibrio
de todas sus funciones, dando lugar al síndrome de abstinencia.
Según parece, los cambios en la fluidez de las membranas podrían alterar
determinados receptores de membranas y de manera especial al complejo
macromolecular comprendido alrededor del canal del cloro y en el que existen receptores
para el GABA, para las benzodiacepinas y para los barbitúricos (Suzdack y col. 1986,
figura 2.13).
Así, a pesar de que el alcohol no posee un receptor específico para su acción como
ocurre por ejemplo con las benzodiacepinas, el GABA y los barbitúricos, sin embargo,
comparte con dichas sustancias el mecanismo de acción último en el sentido de que todas
ellas acaban modificando el diámetro de los canales iónicos y más concretamente
107
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ensanchando los canales del cloro (facilitando con ello la entrada de ión cloro al interior
de la célula) y reduciendo los canales de calcio (reduciendo con ello la entrada de ión
calcio hacia el interior de las células).
Todo ello trae como consecuencia un efecto de hiperpolarización de la membrana
que comportará una disminución de la actividad funcional del tejido nervioso y en este
sentido el alcohol compartirá los efectos depresógenos de los hipnóticos y ansiolíticos, de
los barbitúricos y de las benzodiacepinas, sustancias con las que sabemos que establece
fenómenos de tolerancia y dependencia cruzadas y que en consecuencia puede ser de
utilidad en la desintoxicación alcohólica (Ver figura 2.14).
Figura 2.13. Complejo macromolecular alrededor del canal del cloro. Según Littleton (1989)
modificado.
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Figura 2.14. Efectos del alcohol sobre los canales iónicos del cloro y del calcio de la membrana
neuronal. Según Littleton (1989) modificado.
El mecanismo de neuroadaptación que se pone en marcha para contrarrestar los

mecanismos moleculares mencionados consiste en la multiplicación de los canales del
calcio, con lo que la mayor entrada de este ión hacia el interior de la célula disminuirá la
hiperpolarización de la membrana que el alcohol había generado y se normalizará la
actividad funcional, todo lo cual justificaría el fenómeno de la dependencia alcohólica.
Dichas modificaciones neuronales justificarían también el síndrome de abstinencia
ya que al suspender la ingesta del alcohol y normalizarse los diámetros de los canales del
cloro y del calcio, el mayor número de los canales del calcio ahora existentes facilitarían
la despolarización de la membrana con el consiguiente incremento de la actividad
funcional del sistema nervioso, que justificaría la sintomatología existente en el síndrome
de abstinencia (Ver figura 2.15).
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Figura 2.15 Mecanismos neuroadaptativos de los canales iónicos de la membrana neuronal. Según
Littleton (1989) modificado.
2.13.6. Efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central

Desde la vertiente neurobiológica, se ha demostrado que el alcohol ejerce su acción
sobre los receptores GABA-A, (Mehta y Ticku, 1988), sobre los receptores NMDA (N-
metil-D-aspartato) del glutamato (Hoffman, Rabe y Tabakoff 1989; Lovinger, White y
Weight, 1989) y los receptores de la serotonina 5-HT3 (Lovinger 1991), con la
consiguiente alteración de las vías nerviosas que utilizan los mencionados
neurotransmisores.
Por lo que respecta al receptor NMDA para el glutamato, el alcohol en situación
aguda reduce la activación del mencionado receptor, de hecho el alcohol actúa como un
antagonista no competitivo de los receptores NMDA.
2.13.7. Efecto ansiolítico del alcohol

La potenciación del GABA por el etanol a nivel del receptor GABA-A es el principal
mecanismo de sus efectos ansiolíticos. Otro importante mecanismo del etanol en cuanto
a sus efectos ansiolíticos consistiría en su capacidad de reducir la recaptación de la
110
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adenosina cerebral. Dicha potenciación de los efectos de la adenosina actúa como un
importante neurotransmisor inhibidor en muchos circuitos del SNC. Además, los efectos
del etanol en los sistemas serotoninérgicos resultan ser también un mecanismo ansiolítico.
2.13.8. Efecto amnésico del alcohol

El efecto amnésico se lleva a cabo por la acción inhibitoria en los receptores NMDA
para el glutamato, que es el neurotransmisor de mayor poder excitatorio del cerebro.
Los receptores NMDA facilitan a su vez la entrada del ión calcio en el interior de la
neurona, actuando como segundo mensajero y modificando diversos aspectos del
metabolismo neuronal. Tales modificaciones parece que tienen lugar en neuronas del
hipocampo y del córtex y parece que pueden constituir correlatos neuroquímicos de la
memoria, de suerte que la inhibición de los receptores NMDA por el alcohol podrían ser
la base de sus efectos amnésicos.
2.13.9. Efectos estimulantes del alcohol

A nivel neuroquímico, el efecto estimulante del alcohol se ha relacionado con
incrementos en la liberación de dopamina en el área tegmental ventral y en el núcleo
accumbens. Así pues, el efecto del etanol en este caso sería análogo a las alteraciones en
la liberación y recaptación de dopamina que generan las sustancias estimulantes del SNC,
tales como las anfetaminas o la cocaína.
Así pues, parece que el refuerzo positivo asociado a la liberación de dopamina en el
núcleo acumbeus que tiene lugar en el caso de las anfetaminas y la cocaína podría ser
también un factor importante para explicar las propiedades reforzantes del alcohol.
111
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Capítulo 3
Psicodélicos y drogas de diseño
3.1. Introducción
En 1924 el eminente farmacólogo alemán Louis Lewin, pionero de la
psicofarmacología moderna, propuso una clasificación de las sustancias psicoactivas
englobándolas en cinco grandes grupos: euphorica (opiáceos y cocaína), phantastica
(mescalina, marihuana, beleño, etc.), inebriantia (alcohol, éter, cloroformo, etc.),
hypnotica (barbitúricos y otros somníferos) y excitantia (café, tabaco, etc.). Esta
clasificación de Lewin (1924), aunque interesante, acarreaba algunos problemas a la hora
de incluir determinadas drogas en los grupos propuestos (por ej., gran número de
sustancias psicoactivas producen euforia, entre ellas la marihuana y el alcohol). También
adolecía de fallos en la asignación que realizó de algunas drogas a su grupo
correspondiente (por ej., englobar a la cocaína y al opio dentro de un mismo grupo).
En 1975, la O.M.S. dio la siguiente definición de droga: con independencia de su
finalidad, se debe considerar como droga cualquier agente químico que introducido en un
organismo puede modificar el funcionamiento de uno o más sistemas biológicos. En este
sentido, droga, fármaco y medicamento son sinónimos.
De acuerdo con esta definición, una clasificación funcional de las drogas psicoactivas
tendría que estar basada en los efectos globales que estas ejercen sobre el Sistema
Nervioso Central (SNC). El psiquiatra francés Jean Delay (1956), utilizó para describir
estos efectos globales un constructo al que denominó “tono psicológico”, medido por dos
dimensiones: nivel de vigilancia (que iría del sueño a la vigilia) y estado de humor (que
iría de la depresión a la euforia). De acuerdo con estos criterios (tampoco del todo
definitivos, pues por ejemplo el opio, a pesar de ser un depresor del SN, produce euforia
a la vez que ensoñaciones), la clasificación, en este sentido, más aceptada, vendría a
definir tres grandes grupos de drogas:
1. Psicolépticos o depresores del SNC: tranquilizantes mayores y menores,
hipnóticos, opiáceos y alcohol. Suelen ejercer su acción mediante agentes de bloqueo de
los neurotransmisores y sus efectos tendrían como consecuencia la disminución del tono
psicológico.
2. Psicoanalépticos o estimulantes del SNC: antidepresivos, estimulantes mayores
(anfetaminas), estimulantes menores (xantinas), analépticos y cocaína. Su acción la
realizan impidiendo la degradación del neurotransmisor y su efecto supone el aumento
del tono psicológico.
3. Psicodislépticos o perturbadores del SNC: dietilamida de ácido liségico (LSD),
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mescalina, cannabis, etc. Simulan la acción del neurotransmisor “desviando” el tono
psicológico.
Por último, dentro de cada grupo de sustancias podemos encontrar drogas naturales,
semisintéticas y sintéticas. Las naturales se dan de forma espontánea en los tejidos
animales y vegetales (por ej. la morfina en el opio). Las semisintéticas son fabricadas en
los laboratorios partiendo de un compuesto natural (por ej. la heroína a partir de la
morfina, tratándola con anhídrido acético o cloruro acetílico). Por último, las sustancias
artificiales son fabricadas íntegramente en los laboratorios con productos artificiales (por
ej. la metadona).
En cualquier caso, la distinción resulta tan sólo orientativa, ya que muchos
compuestos sintéticos se han encontrado con posterioridad a su síntesis en animales y
plantas como productos naturales, de la misma forma que muchos de los compuestos
naturales pueden sintetizarse en un laboratorio de manera puramente artificial.
En este capítulo abordaremos las sustancias pertenecientes al grupo de los
psicodislépticos, ya que los grupos anteriores han sido desarrollados en otros capítulos de
este libro. Haremos un repaso a la historia, usos tradicionales y contemporáneos, dosis
terapéuticas y márgenes de seguridad, sinergias, efectos y efectos secundarios de aquellas
sustancias que tradicionalmente se han englobado dentro del grupo de los psicodélicos.
Somos conscientes, además, del auge actual que en occidente y desde hace ya bastantes
años están empezando a tener sustancias hasta ahora propias de los pueblos y culturas
primitivas.
La generalización de su consumo está desbancando de alguna manera a las
sustancias tradicionales, prefiriéndolas los usuarios en muchos casos, debido sobre todo a
que no hay que buscar en el mercado negro para conseguirlas, con todos los problemas
que así se evitan en cuanto a la adulteración e inmersión en ambientes de criminalidad.
Consideramos que la psicofarmacología moderna debe tener en cuenta este tipo de
sustancias, al igual que las nuevas denominadas “de diseño”, si quiere estar en
concordancia con la realidad social en la que se halla inserta.
3.2. Características generales y terminología

Las drogas psicodislépticas se caracterizan en general, además de por sus efectos
similares sobre el SNC, esto es, desviación del tono psicológico más que su incremento o
disminución, por compartir una serie de características comunes:
1. Pequeñas dosis producen grandes efectos.
2. Predominan los cambios en el pensamiento, percepción y humor en
comparación con otros efectos.
3. Los posibles deterioros intelectuales derivados de su uso son mínimos con dosis
medias-altas.
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4. Ausencia de estupor, narcosis o estimulación, al menos excesiva.
5. Efectos secundarios sobre el Sistema Nervioso no incapacitantes ni
severamente perturbadores.
6. Mínima o nula adicción física y psicológica.
7. Conocimiento de estar bajo los efectos de la droga, es decir, se mantiene la
objetividad en cuanto a la separación entre mundo interno-externo en el sujeto que la
consume (Hollister, 1978).
Estas características chocan con los términos tradicionales de alucinógenos,
psicodélicos, psicodislépticos y psicotomiméticos. En 1979, un grupo de investigadores
encabezado por R. G. Wasson publicó un artículo en la revista científica Journal of
Psychodelic Drugs, llamando la atención acerca de lo erróneo de estos términos
tradicionales, ya que tanto los efectos objetivos que este tipo de sustancias ejercen sobre
el SNC como su uso tradicional en ritos milenarios de culturas primitivas no se
correspondían con el significado de los términos clásicos para designarlas.
Los términos tradicionales vienen a señalar como característica fundamental de los
efectos de este tipo de sustancias una imitación de las psicosis, de la locura, del delirio y
de la alucinación. Es decir, desde un punto de vista psicopatológico, de tomar la
percepción ilusoria como una realidad que se le impone al sujeto. Como hemos visto
antes dentro de las características comunes a las drogas que desvían el tono psicológico,
nada de eso producen estas sustancias.
El psiquiatra canadiense H. Osmond (1957), propuso el término psiquedélico, cuyo
significado hace referencia a aquello que “muestra el alma”, precisamente para evitar
connotaciones psicopatológicas sobre los efectos de este tipo de drogas. Para el equipo
de Wasson, sin embargo, este término estaría desprestigiado en la actualidad debido al
empleo poco acertado que se hizo de él durante los años 60 por parte del movimiento de
la contracultura norteamericana, teniendo un significado marginal aparte de ser
etimológicamente incorrecto.
Apoyándose pues, en los efectos que este tipo de sustancias producen y en los usos
que de ellas han hecho aquellos que las han tomado dentro de un marco estrictamente
sacramental, estos autores proponen el término enteógeno, que en griego significa
literalmente “dios (theos) adentro”. Concluyen afirmando: “Nuestra designación es fácil
de pronunciar. Podemos hablar de enteógenos o, como adjetivo, de plantas o de
sustancias enteogénicas. En un sentido estricto, sólo aquellas drogas que producen
visiones y de las cuales pueda mostrarse que han figurado en ritos religiosos o
chamánicos serían llamadas enteógenos; pero en un sentido más amplio, el término
podría también ser aplicado a otras drogas, lo mismo naturales que artificiales, que
inducen alteraciones de la conciencia similares a las que se han documentado respecto a
la ingestión ritual de los enteógenos tradicionales”. En la actualidad, muchos expertos en
psicofarmacología y etnobotánica utilizan este término, apareciendo cada vez más en
textos y revistas de carácter científico y en varios idiomas diferentes.
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En definitiva, el término enteógeno haría referencia a aquellas drogas que producen
visiones a la vez que el sujeto es perfectamente consciente de que se encuentra bajo sus
efectos. Serían las denominadas por Lewin (1924), como phantastica y sus efectos serían
de tipo visionario. Los términos clásicos, junto con el de alucinógeno, servirían para
definir mejor a aquellas sustancias en las que, cuando se consumen, el sujeto no es capaz
de recordar que se encuentra bajo los efectos de la droga.
En el título del capítulo así como en el desarrollo del mismo, hemos considerado
oportuno mantener los términos tradicionales al ser más conocidos en la literatura clásica.
A veces, sin embargo, utilizaremos los términos contemporáneos de enteógeno y
visionario con el objeto no sólo de ganar en precisión en la exposición del tema, sino
también de utilizar un vocabulario más acorde con los nuevos conocimientos que se van
adquiriendo en la materia.
3.3. Clasificación de las drogas psicodélicas

Los efectos de las drogas sobre el SNC se deben a la acción que ejercen sus grupos
funcionales (alcaloides) sobre los neurotransmisores cerebrales. Los grupos funcionales
son radicales químicos que contienen nitrógeno. La estructura molecular más común en
las sustancias alucinógenas es la presencia de un sistema aromático, bien indólico, bien
fenílico, al que se une un radical nitrogenado (normalmente una amina) en una sencilla
cadena glucídica.
Existen tres tipos de sustancias indólicas: derivados del ácido lisérgico (LSD-25,
ergina, etc.), triptaminas (cuyo prototipo es la psilocibina), y β-carbolinas (harmalina,
harmina, etc.). El prototipo de sustancias fenílicas es la feniletilamina, cuya sustancia más
representativa es la mescalina. La enorme variante de radicales que se pueden incorporar
al grupo fenilo es la causa esencial de la existencia del gran número de sustancias de
diseño. Aunque el término droga de diseño engloba a todas las posibles variantes que
químicamente pueden sintetizarse en los tres grandes grupos de drogas que vimos antes,
lo que popularmente se conoce por drogas de diseño son variantes de la unión de la
etanolamina al fenilo, es decir, de la molécula básica de la feniletilamina.
Otro grupo de enorme importancia, especialmente por su extensa producción y
consumo, son los cannabinoides, que representan los alcaloides psicodélicos carentes de
nitrógeno en su composición química y para los que el principio activo es el alcohol.
3.4. Derivados indólicos. Dietilamida del ácido d-lisérgico (LSD-25)

3.4.1. Breve recorrido histórico
La sustancia sin duda a la vez más conocida y polémica dentro de este grupo es la
ya mencionada dietilamida del ácido d-lisérgico, más conocida como LSD-25. Fue
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sintetizada por el eminente químico suizo Albert Hofmann en 1938 y descubiertos sus
efectos sobre la conciencia en 1943 por el propio Hofmann. Las siglas pertenecen al
nombre de la sustancia en alemán y el número es el que Hofmann tenía adjudicada a la
sustancia en su catálogo.
En un principio se probó como estimulante circulatorio y respiratorio (es decir, como
analéptico) sin obtener gran éxito y fue parcialmente olvidada hasta que cinco años
después y de manera casual, Hofmann se intoxicó involuntariamente con ella.
La LSD-25 es una sustancia semisintética. Su origen vegetal se encuentra en el
hongo Claviceps purpurea o cornezuelo, parásito del centeno y de otros cereales como la
cebada y el trigo. Existen variedades diferentes de cornezuelo, o ergot. Durante la Edad
Media, proliferaron epidemias debidas a la contaminación con cornezuelo en las que
millares de personas perdieron la vida hasta que en el siglo XVIII se descubrió la causa.
Desde 1582 se utiliza por sus propiedades uterotónicas y desde 1894 sólo se utiliza para
prevenir hemorragias post-parto.
Se han hallado más de 30 alcaloides en el cornezuelo y algunos de ellos tuvieron
aplicaciones médicas importantes: la ergotamina para combatir las migrañas y ciertos
trastornos nerviosos y la ergonovina para cortar las hemorragias post-parto. La
ergonovina sigue utilizándose en la actualidad.
Los alcaloides enteogénicos del cornezuelo son la ergonovina y la amida del ácido
lisérgico o ergina. Sus propiedades hidrosolubles, en contraste con los alcaloides no
enteogénicos (ergotamina y ergotoxina), llevaron al pionero de la etnomicología, Robert
G. Wasson (1986), en colaboración con Albert Hofmann y al experto en cultura griega
Carl A. Puck, a formular la hipótesis de que en los misterios eleusinos griegos se utilizó el
cornezuelo del centeno, junto con la Mentha pulegium (o menta aromática, planta
considerada “moderadamente psicoactiva”), como ingredientes básicos de la poción
enteogénica kykeon, elemento esencial en el rito. La acción de la LSD-25 sobre el
organismo se mide en microgramos (μgr) lo que la convierte en una de las sustancias más
potentes que se conocen. La dosis media activa ronda entre 50 y 100 μgr, es decir, un
gramo de LSD equivale aproximadamente a unas diez mil dosis.
Los laboratorios Sandoz, donde trabajaba Hofmann, la comercializaron con el
nombre de Delysid, regalándosela a médicos y psiquiatras interesados en estudiar sus
efectos. Fue ampliamente utilizada durante la década de los cincuenta y primera mitad de
los sesenta por médicos y psicoterapeutas para tratar el alcoholismo, la frigidez e
impotencia, en psicoterapia profunda, terapias de grupo, investigaciones neurológicas, en
estudios sobre la creatividad y como técnica de diagnóstico psiquiátrico rápido.
Pero sin duda, los resultados más sorprendentes e importantes fueron los obtenidos
en el tratamiento como terapia agónica en enfermos terminales, donde se mostraba
sumamente útil. De hecho, el brillante escritor Aldous Huxley murió bajo los efectos de
la droga, que le fue administrada en la etapa final de su terrible enfermedad. En 1966 el
gobierno norteamericano decidió prohibir el uso de la sustancia, incluso para fines
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médicos, debido a la gran aceptación que tuvo en los ambientes contraculturales de los
años sesenta. La prohibición no fue motivo para que algunos gobiernos experimentaran
de una manera bastante cruel con humanos, sin pedirles su consentimiento, en
investigaciones como posible instrumento en interrogatorios y para la guerra química.
Se estima que en 1960 había publicadas más de mil referencias científicas relativas a
la LSD-25 y sus posibles usos como coadyuvante en la psicoterapia estaban ya
ampliamente documentados. Sin embargo, esto no fue motivo suficiente para que su uso
e investigación les fuera permitido al estamento terapéutico, pasando a engrosar la lista de
drogas super-peligrosas y con alta capacidad de abuso.
3.4.2. Psicofarmacología de la LSD-25

La LSD-25 es una de las drogas de mayor potencia, si relacionamos la dosis mínima
activa con la duración de los efectos que se conocen. No existe dosis mortal conocida y
su margen de seguridad (es decir, diferencia entre dosis activa mínima y dosis mortal) se
estima que es, aproximadamente, de 1 a 650. Las dosis activas se encuentran entre los
50 y los 500 μgr. Los efectos empiezan a aparecer entre los 15 y 45 minutos tras su
administración, alcanzándose la meseta entre las 6-8 horas y volviendo a la línea base
hacia las 10-12 horas. El fenómeno de dependencia, al igual que en todos los
psicodélicos, es inexistente, aunque presenta un factor de tolerancia alto que se desarrolla
y desaparece rápidamente.
La administración repetida de LSD-25 termina, por tanto, no produciendo efecto
alguno por mucho que se incrementen las dosis si estas no se espacian en el tiempo lo
suficiente. Esto convierte, no sólo a la LSD-25, sino también a la mayoría de los
psicodélicos, en sustancias de difícil abuso. La LSD-25 presenta tolerancia cruzada con
la mayoría de los demás psicodélicos, sobre todo con la mescalina (a pesar de su notable
diferencia química a nivel estructural) y con la psilocibina; no presenta, sin embargo,
tolerancia cruzada con la dimetiltriptamina (DMT), otro alucinógeno triptamínico como la
psilocibina.
Los efectos más inmediatos de la LSD-25 suponen una sustancial pérdida del Yo y
alteraciones perceptivas y sensoriales. La eliminación radical de los límites del Ego que
produce la sustancia, hace que algunos describan la experiencia como mística, mientras
que otros la definen como un proceso de despersonalización. La atribución del sentido
que en cada caso se da a lo que se ve y a lo que se siente es fundamental, por tanto, a la
hora de calificar la experiencia. Como efectos secundarios, se presenta elevación de la
temperatura corporal y posible ansiedad y pánico. Su uso está absolutamente
contraindicado en las psicosis esquizofrénicas y border-line.
El estudio de los efectos clínicos, sobre todo de carácter psicológico, de la LSD-25,
presentó numerosos problemas durante los años en que la experimentación con humanos
no estaba prohibida. Los abrumadores efectos a nivel de experiencias que producía la
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droga en los sujetos que participaban en los experimentos impedía o dificultaba que estos
pusieran el interés necesario en la realización de las pruebas que los investigadores les
pasaban. Debían utilizarse, para ganar en objetividad, dosis bajas de cara a mantener el
interés y la atención de los sujetos en los experimentos.
Todo esto hace que los resultados sean contradictorios en la mayor parte de los
efectos estudiados. A pesar de esto y aunque los efectos clínicos también varían en
función de la dosis, la personalidad del sujeto y el ambiente en que se desarrolla la
experiencia, una serie de rasgos comunes suele darse siempre. A nivel somático suele
producirse vértigo, debilidad, temblores, a veces náuseas, somnolencia hacia el final de la
experiencia, parestesias y visión borrosa. Los síntomas perceptivos más comunes suelen
incluir distorsión de formas, dificultad para enfocar los objetos, sensación de mayor
agudeza auditiva y sinestesias.
A nivel psíquico profundo pueden darse alteraciones del humor (felicidad, tristeza o
irritabilidad en distintos momentos), alteración del sentido del tiempo, dificultad para
expresar pensamientos, despersonalización o sentimientos de unidad cósmica, en función
de la atribución que se dé a la disolución de las fronteras del yo, y alucinaciones visuales
o visiones. También se producen fenómenos disociativos en los que el sujeto se ve a sí
mismo a la vez como observador y observado. Los síntomas fisiológicos comunes suelen
englobar dilatación pupilar, hiperreflexia, incremento de la tensión muscular,
descoordinación y ataxia.
3.4.2.1. Mecanismos de acción y farmacocinética

La LSD-25 tiene un notable parentesco estructural con la serotonina (Ver figura 3.1),
uno de los neurotransmisores más importantes presentes en el SN humano. Actúa
directamente sobre la formación reticular, inhibiendo el sistema de restricción de la
conciencia, lo cual la convierte en un expansor de la misma. La LSD-25 es un agonista
de la serotonina, concretamente de los receptores 5-HT2, aunque esto no explica sus
efectos psicodélicos. También actúa sobre receptores dopaminérgicos.
Una vez ingerida LSD-25, esta se distribuye muy pronto por todo el organismo. La
concentración más baja se sitúa en el cerebro anterior (aproximadamente el 0,01%),
localizándose la mayor parte en el cerebro medio, una estructura básica en la regulación
afectiva y motivacional. La concentración de LSD-25 alcanza su máximo en los órganos
a los 10-15 minutos y luego decae su nivel en plasma muy gradualmente para
desaparecer a las 8 horas.
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Figura 3.1. Algunos neurotransmisores emparentados con drogas psicoactivas.
Se elimina el 80% por el hígado y la bilis a través del intestino y se excreta inalterado
entre un 1 y un 10%. El resto se elimina en productos de transformación (por oxidación
2-oxi-LSD-25). Los efectos de la droga aparecen una vez que esta ha abandonado por
completo el cerebro, lo que hace suponer que no es la droga la causante directa de los
efectos psíquicos, sino que más bien desencadena reacciones bioquímicas que serían las
responsables de los efectos directos.
3.4.2.2. Efectos adversos

Si las drogas estimulantes y las depresoras del SNC ejercen sus efectos adversos a
nivel somático, las drogas alucinógenas en general y más en concreto la LSD-25, puede
decirse que a nivel somático resultan inocuas o de toxicidad despreciable. Sin embargo,
su peligro estriba a nivel psíquico, pues una experiencia negativa con este tipo de
sustancias puede resultar, en buena medida, desestructurante.
Aparte del factor droga, es decir, pureza, dosis en relación al peso, etc., y el
ambiente en el que se desenvuelve la experiencia, que ha de ser cómoda y tranquila, la
personalidad y la preparación psicológica del sujeto es crucial de cara al desarrollo de la
experiencia. En general, administrada a sujetos emocionalmente estables bajo condiciones
de seguridad no produce efectos adversos. Las reacciones más típicas que se producen
durante el desarrollo de la experiencia con LSD suelen ser reacciones de pánico; cuando
este es intenso y desestructurante, la administración de sedantes del tipo de las
benzodiacepinas suele ser efectiva.
La administración de algún neuroléptico antagonista de la serotonina suele cortar los
efectos de manera radical. En cualquier caso, a veces la tranquilización verbal de un guía
experto no requiere ningún tipo adicional de tratamiento psicofarmacológico.
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Se han descrito algunos casos de psicosis producidas por LSD-25. En general, todos
los autores vienen a confirmar la idea de que se trataba de sujetos predispuestos a las
psicosis o con psicosis latentes y que la droga simplemente aceleró un proceso que ya
estaba en marcha. Este tipo de psicosis suele caracterizarse por cuadros que incluyen
desórdenes del pensamiento, alucinaciones auditivas, agresividad e ilusiones paranoides.
Las experiencias negativas con LSD-25 pueden incluir regresiones a la infancia,
alucinaciones visuales y distorsiones perceptivas en sujetos mal preparados para la
experiencia. En muchos casos, sobre todo en personalidades sin patologías subyacentes,
las experiencias terroríficas suelen ser debidas a un simple proceso de atribución. Por ello
es recomendable que las primeras pruebas se realicen acompañadas por alguien experto
en el viaje psicodélico, de manera que la persona que acompaña al iniciado le explique a
éste las experiencias por las que está atravesando con el objeto de que les dé un sentido
coherente con su percepción de la realidad.
Se ha especulado mucho acerca de los efectos somáticos adversos de la LSD-25.
Han existido tres controversias clásicas para descalificar a la LSD-25 como sustancia
terapéutica:
1. Produce defectos cromosómicos;
2. Tiene posibles efectos sobre el feto; y,
3. Provoca cáncer.
La primera y la tercera afirmaciones carecen de fundamentos científicos
demostrables; en cuanto a la segunda, al igual que cualquier otro psicofármaco,
simplemente no es recomendable tomarlo durante el embarazo. El motivo de la
formulación de estas tres afirmaciones en momentos concretos de la historia de la droga
supera nuestros propósitos para este capítulo. Remitimos, sin embargo, al lector
interesado en profundizar en este aspecto a la bibliografía recomendada (Ott, 1996).
3.4.2.3. Aplicaciones psicoterapéuticas

Hasta la prohibición de la LSD-25 en 1966, sus usos en psicoterapia fueron amplios
y bien documentados. La utilidad del fármaco para la psicoterapia era debida a que se
presuponía que la LSD-25 ejerce su efecto beneficioso facilitando el “insight” mediante
la producción de una experiencia psicodélica o manifestación de tipo místico-religiosa. El
trance de “pequeña muerte”, como algunos investigadores lo denominaron, conducía a
los sujetos a “morir” en vida para salir fortalecidos de la experiencia, observando el
mundo y sus problemas bajo una óptica nueva y más optimista.
Se trataba, en definitiva, de revivir los ritos arcaicos de las religiones clásicas
desaparecidas en las que los sujetos se comunicaban con sus dioses por medio de estados
alterados de conciencia. Sufrir la muerte del ego al experimentar la disolución de sus
fronteras durante una sesión de psicoterapia, implica darse cuenta de que lo accesorio de
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la vida es relativo y, por tanto, se puede prescindir de ello, mientras que lo crucial es lo
realmente importante de cara a reorientar nuestras expectativas vitales.
Existían tres métodos fundamentales utilizados en psicoterapia con LSD-25:
1. Psicolítico. Utilizando dosis bajas durante varios días sucesivos para elaborar
conversaciones de grupo y terapias de expresión a través del dibujo y de la pintura;
2. Psicodélico. Tras una preparación espiritual intensa, se administran dosis altas
del fármaco (entre 300 y 600 μgr) para desencadenar un “shock” místico-religioso. Su
utilidad sirve para conseguir una reestructuración de la personalidad debido a un
desprendimiento de la fijación egocéntrica y del aislamiento, fortaleciendo a la vez el
contacto con el psicoterapeuta; y,
3. Debido al parecido del fármaco con algunos neurotransmisores cerebrales y
debido también al proceso de disociación de la conciencia que se produce bajo los
efectos de la droga, se pretendía profundizar en el conocimiento de las psicosis, es decir,
se utilizaba como instrumento no sólo de diagnóstico sino también de investigación.
Cuatro usos con resultados notables tuvo la psicoterapia con LSD-25 en las décadas
de los 50 y 60:
A) En Terapia agónica. Sin duda los éxitos más espectaculares conseguidos y que
más investigación experimental generaron fueron los dedicados a utilizar la sustancia para
calmar la angustia y el dolor físico de pacientes terminales. El trance de “pequeña
muerte” calmaba la angustia existencial de este tipo de enfermos a la vez que el fármaco
producía una separación psicológica del cuerpo eliminando la penetración del dolor en la
conciencia. No sólo se calmaba, pues, la angustia existencial, sino también el dolor físico
que los analgésicos tradicionales no lograban calmar;
B) En algunas neurosis, se facilitaba el proceso de psicoterapia de manera que
terapias psicoanalíticas clásicas prolongadas quedaban reducidas, debido al aceleramiento
de la transferencia, de manera asombrosa. Los éxitos fueron más documentados en
neurosis de ansiedad que en trastornos obsesivo-compulsivos;
C) Se utilizó como método rápido de diagnóstico psiquiátrico y para acelerar el
desarrollo de brotes en sujetos esquizofrénicos. Esta manera de utilizar el fármaco es
bastante discutida en la actualidad debido a la pérdida de control que se genera en el
paciente psicótico al verse sometido a un nuevo proceso alucinatorio;
D) Por último, se utilizó en trastornos depresivos con resultados variables y en el
tratamiento del alcoholismo con muy buenos resultados (Hofmann, 1991).
3.5. Derivados indólicos. Amida del ácido d-lisérgico o ergina

La ergina es el principio activo de una serie de plantas cosmopolitas pertenecientes a
la familia de las convolvuláceas, la familia de las enredaderas y de los dondiegos y,
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conocidas popularmente por su carácter ornamental con el nombre de campanillas,
campánulas, etc. En la américa precolombina estas plantas eran conocidas y utilizadas
desde tiempos inmemoriales para ritos chamánicos y de curación con el nombre indígena
de ololiuhqui, nombre que pervive en la actualidad.
Las tres plantas más conocidas y estudiadas actualmente que contienen alcaloides de
la ergina son la Turbina corymbosa, la Ipomoea violacea y la Agyreia nervosa. Mientras
que la primera no se cultiva y crece de forma espontánea, las dos últimas son muy
utilizadas en horticultura. Sin embargo, las variedades silvestres son más potentes que las
variedades hortenses. En cualquier caso, no todas las plantas poseen semillas
psicoactivas.
R. G. Wasson envió en 1959 a Albert Hofmann semillas de ololiuhqui y a finales de
1960 este aisló por primera vez los alcaloides contenidos en ellas. El alcaloide principal
resultó ser la amida del ácido d-lisérgico o ergina, con cantidades en menor proporción de
isoergina, chanoclavina y elimoclavina.
La dosis activa mínima de ergina ronda los 0,5 mg, la dosis media los 2 mg y se
consideran ya dosis altas entre los 4 o 5 mg. Estas dosis del alcaloide puro equivalen
aproximadamente a entre unas 4 y 6 semillas de Agyrea nervosa, entre 20 y 25 de
Ipomoea violacea y entre 60 y 100 de Turbina corymbosa; cantidades en los tres casos
para dosis mínima activa.
Los efectos de la ergina son bastante distintos a los de la LSD-25 y la duración de
los mismos también es sensiblemente menor. La diferencia estructural entre ambos
alcaloides estriba en que dos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por dos grupos
etilo. Los efectos duran unas tres horas para dosis bajas y hasta ocho horas en dosis
altas. Los efectos psíquicos suponen una curiosa mezcla de sedación y visiones, siendo
predominantes las segundas a medida que se aumenta la dosis. Las visiones, sin
embargo, tienen menor profundidad y luminosidad que las de la LSD-25, su “prima
hermana” (Ver figura 3.2).
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Figura 3.2. Sustancias derivadas del ácido lisérgico.
Como se señaló arriba, los indios mesoamericanos siguen utilizando el ololiuhqui en

la actualidad en sus ritos chamánicos y de curación, obteniendo resultados sorprendentes.
La forma que tienen los indígenas de preparar ololiuhqui consiste en moler en un metate
las semillas de la planta y ponerlas en infusión con agua fría o con algún aguardiente
durante algunas horas. Después filtran el líquido con un paño de forma que los restos
sólidos puedan ser desechados. Esta resulta, por otra parte, la mejor forma de consumir
las semillas con fines enteogénicos ya que estas no son psicoactivas si se toman enteras o
masticadas.
En occidente, el uso de semillas de enredadera se popularizó durante los años 60,
sobre todo a raíz de la prohibición de la LSD-25. El hecho de tener que buscar la
sustancia en el mercado negro, con todos los problemas subsiguientes de posibles
adulteraciones y de inmersión en ambientes criminógenos, motivó que muchos
norteamericanos se decantasen por el consumo de las semillas de este tipo de plantas.
La ergina, por último, como el lector atento recordará, también se encuentra en el
cornezuelo del centeno, hongo del que se extrae la LSD-25. Basta poner en agua el
cereal parasitado para que los alcaloides psicoactivos del hongo se disuelvan en ella,
permaneciendo inalterados los alcaloides tóxicos. Aunque el procedimiento es sencillo, no
es recomendable debido a la poca información que se tiene de sujetos que hayan
experimentado con el alcaloide utilizando este método.
3.6. Triptaminas. Psilocibina y psilocina
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La psilocibina y la psilocina son dos alcaloides indólicos que se dan de forma natural
en una gran cantidad de hongos, la mayoría de ellos del género Psilocybe. Se ha
encontrado psilocibina (y en algunos casos psilocina) en más de 100 especies de hongos
agrupados en catorce géneros diferentes repartidos por todo el mundo. Los hongos
psilocybes crecen en el estiércol del vacuno, en los claros de los encinares y en prados
húmedos. Son cosmopolitas y prefieren terrenos altos y suelos de roca caliza. Al igual
que ocurre con los dondiegos, no todos los hongos psilocybes contienen alcaloides.
El uso ritual de hongos del género psilocybe se remonta a la América precolombina.
Los aztecas lo utilizaban en sus ritos religiosos y médicos y les daban el nombre de
teonanácatl. En el siglo XVI, teonanácatl se tradujo por “carne de Dios” y aunque en
algunos textos se sigue traduciendo así, la traducción correcta, ampliamente aceptada en
la actualidad, es la de “hongo maravilloso”. Más cariñosamente, los aztecas se referían a
los hongos también llamándoles “flores” o “florecitas”, nombre que pervive en la
actualidad en muchos pueblos indígenas mexicanos.
Con la conquista de América, su consumo fue brutalmente perseguido y las
descripciones de sus usos y efectos fueron ampliamente recogidas por los clérigos
españoles de la época. A pesar de ello, su consumo nunca logró erradicarse,
permaneciendo oculto durante cuatro siglos hasta que un botánico norteamericano, en
1919, propuso que el teonanácatl era el cactus peyote.
En los años treinta definitivamente se solventa el misterio quedando por fin claro que
el teonanácatl es un hongo. Es utilizado por los mazatecos, chinatecos, chatinos, mijes,
zapotecas y mixtecas de Oaxaca, y por nahoas y tarascanas del resto de México (Evans-
Schultes y Hoffman, 1982). Actualmente los mazatecos son los que más utilizan los
hongos sagrados u “hongos maravillosos”, como ellos los siguen llamando. De hecho, las
especies de Oaxaca tienen la justa fama de ser de las más potentes que se conocen.
Los mazatecos consumen los hongos maravillosos por la noche, durante una velada
(o desvelar lo que está oculto) en sus ritos chamánicos y de curación. Durante la velada
se invoca a los espíritus de los hongos para que ayuden al chamán o a la chamana (es
muy común que entre los mazatecos el chamán sea una mujer) a descubrir la
enfermedad o el problema que aqueja a aquel que solicita consultar a los hongos. Tanto
el chamán o la chamana como el solicitante consumen los hongos por pares, siendo el
chamán quien mayor cantidad consume.
La oscuridad y el aislamiento son requisitos para la velada. Uno o dos monitores no
toman hongos y deben estar presentes para escuchar lo que se dice. Existen también
ciertas normas, como es la abstinencia previa a la ceremonia, que se deben cuidar. Los
hongos nunca son invocados en vano, pues su espíritu puede jugar malas pasadas a aquel
que los invoque por puro aburrimiento o por trivialidad. De hecho, los aztecas castigaban
con pena de muerte a aquellos que osaban tomar los hongos por pura banalidad. Esta,
por otra parte, es la lección más sabia que se puede dar al consumidor de hongos en
occidente y la explicación antropológica más ilustrativa al origen de las experiencias
negativas con psilocibina.
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En 1955, el pionero de la etnomicología R. G. Wasson viajó a la aldea mexicana de
Huautla de Jiménez buscando el rastro del teonanácatl. Allí conoció a la que más
adelante y gracias a las publicaciones que Wasson realizó de sus experiencias con los
hongos, sería la chamana más famosa del mundo: María Sabina. La misma noche que
llegó a la aldea se convirtió en el primer hombre occidental en formar parte activa de una
velada, es decir, el primer occidental en probar el hongo maravilloso. R. G. Wasson
mandó algunas muestras de hongos a varios laboratorios sin que se obtuviera éxito en el
aislamiento de sus alcaloides.
Finalmente, envió algunas muestras más a Albert Hoffman, quien, una vez más, en
1957 logró aislar los dos alcaloides responsables de los efectos psicoactivos: la psilocibina
y la psilocina. En 1962, Hoffman, acompañado de Wasson, viajó a Huautla de Jiménez
con el “espíritu del hongo” encapsulado, devolviendo a María Sabina el favor por haber
desvelado los secretos del hongo al mundo occidental. María Sabina quedó encantada
por no tener que depender de los períodos estacionales para realizar sus curaciones, y
así, se produjo un importante aporte no intrusivo de la ciencia occidental a un pueblo
indígena.
La psilocibina fue distribuida como fármaco para la investigación psiquiátrica por los
laboratorios Sandoz con el nombre de Indocybina, y al igual que ocurrió con la LSD-25,
generó gran cantidad de investigación clínica. El controvertido psicólogo de Harvard, T.
Leary (1998), llegó a administrarla a presos en fase de reinserción y a estudiantes de
teología de cara a profundizar en los procesos místico-religiosos.
Al igual que ocurrió con la LSD-25, la extensión de su uso a capas no científicas de
la sociedad provocó su prohibición. Entre todas las especies de hongos psilocibinicos,
destacan tres por ser sagradas para los mazatecos y, precisamente por ello, ser quizás de
las más estudiadas: Psilocybe mexicana, Psilocybe cubensis y Psilocybe caerulescens.
Fue en la primera especie precisamente en la que Hofmann aisló los dos alcaloides. Por
otra parte, el cultivo de P. cubensis ha dado extraordinarios resultados en Norteamérica y
su técnica de cultivo ya se está extendiendo por Europa.
Las dosis activas de psilocibina rondan los 2 mg para dosis leves, 10-20 mg para
dosis medias y 30 mg en adelante para dosis altas. Los chamanes mazatecos suelen
comenzar la velada ingiriendo seis pares de hongos secos. La concentración de
psilocibina y psilocina es aproximadamente del 0,03% en hongos frescos y del 0,3% en
hongos desecados, dependiendo, claro está, de las especies. La mayor dosis administrada
a sujetos humanos ha sido de 120 mg y la dosis mínima segura se estima que está en
unos 150 mg. No se conoce ningún caso de muerte por ingerir psilocibina, ya sea en
estado puro o en hongos y el margen terapéutico (diferencia entre dosis mínima activa y
dosis mortal) se estima que es de 1-70.
La estructura química de la psilocibina (Ver figura 3.3) y de la psilocina (Ver figura
3.4) es muy semejante a la del neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina). La
psilocibina (4-hidroximetiltriptamina) es el éster del ácido fosfórico de la psilocina (4-
hidroxi-N,N-dimetiltriptamina).
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Figura 3.3. Estructura química de la psilocibina
El resto de ácido fosfórico no contribuye al efecto psicoactivo, pues la psilocina es

tan activa como la psilocibina; su misión consiste en estabilizar la molécula: mientras que
el oxígeno del aire destruye rápidamente la psilocina, la psilocibina se mantiene estable.
Figura 3.4. Estructura química de la psilocina
Al igual que la LSD, ambos alcaloides actúan sobre la serotonina. La psilocibina y la

psilocina influyen también en las funciones neurofisiológicas de la dopamina, otro
neurotransmisor cerebral, activando la mayoría de sus centros y amortiguando otros. Se
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ha encontrado que la DMT (dimetiltriptamina) es un constituyente natural del líquido
cefarrolaquídeo humano y podría actuar como neurotransmisor cerebral, además de ser
un compuesto básico del triptófano, un importante aminoácido precursor de la
serotonina. De ahí la importancia del estudio científico de los derivados triptamínicos.
La psilocibina, tras su ingestión, se convierte en psilocina por la pérdida del radical
fosfórico, produciendo a continuación sus efectos psicoactivos y siendo excretada
posteriormente en la orina de forma inalterada. Se han aislado del hongo Psilocybe
baeocystis dos análogos de la psilocibina: baeocistina (4-fosforiloxi-N-metiltriptamina) y
norbaeocistina (4-fosforiloxi-triptamina). La baeocistina se ha encontrado en 32 especies,
en 9 géneros de psilocybes y es enteógena a los 10 mg; la norbaeocistina, aunque quizás
también sea enteógena, no se conoce en detalle. En la actualidad se piensa que la
norbaeocistina y la baeocistina son los precursores de la psilocibina en los hongos.
Los efectos de la psilocibina han sido ampliamente descritos. Sus efectos orgánicos
son despreciables incluso en dosis grandes. A nivel central posee un fuerte poder
visionario, muy parecido al de la LSD-25. De hecho, en la actualidad, se viene a afirmar
que en situaciones controladas de laboratorio, sus efectos serían prácticamente
imposibles de diferenciar una de la otra, incluso de la mescalina, cuya estructura química,
como veremos más adelante, es notablemente diferente.
Los efectos de la psilocibina implican en las primeras fases relajación muscular,
flacidez y midriasis, seguidos de cambios emocionales y dificultad de concentración a
medida que la experiencia avanza. Los momentos álgidos se caracterizan por la aparición
de alteraciones visuales y auditivas, junto con una profunda sinestesia y modificaciones
importantes en la percepción del espacio, del tiempo y del esquema corporal. En la
literatura, los informes de reacciones psicóticas son poco frecuentes al igual que la
aparición de ilusiones paranoides. A nivel somático, los cambios en el pulso y presión
sanguínea son mínimos. Se produce dilatación pupilar e hiperreflexia tendinosa. Como
efectos secundarios se han descrito enrojecimiento de la piel y aumento de la temperatura
corporal.
El inicio de los efectos de la psilocibina es más rápido que el de la LSD-25,
comenzando los efectos mayores a los treinta minutos de ser ingerida la sustancia y
decayendo hacia las 3-6 horas en función de la dosis. La psilocibina presenta tolerancia
cruzada con LSD-25 y mescalina. La hipótesis más plausible que se ha planteado para
explicar los efectos que este tipo de drogas producen se basa en que debido al parecido
estructural que estas sustancias tienen con la serotonina y la noradrenalina, sustancias
endógenas ambas implicadas en los mecanismos de sueño-vigilia, se pasaría directamente
del estado de vigilia al onírico sin atravesar las fases intermedias y sin borrar el recuerdo
de que se está bajo los efectos de la droga.
Al igual que el resto de los enteógenos, el consumo de psilocibina tanto en forma de
hongos como artificial, requiere de una profunda preparación psicológica de cara a
afrontar los abrumadores y sobrecogedores efectos de la experiencia, de ahí que los
indios mazatecos hablen de no invocar al espíritu del hongo en vano, salvo estupidez.
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3.7. Triptaminas de acción corta
La Anadenanthera peregrina (también conocida como Piptadenia peregrina) y la
Virola son dos plantas milenarias utilizadas por numerosos pueblos indígenas de la zona
del Orinoco y de las Antillas por su potente poder visionario. Los chamanes inhalan
pulverizadas las semillas de A. peregrina y la corteza de virola con el fin de provocarse
trances y visiones de cara a la adivinación y para diagnosticar enfermedades (Ver figura
3.5 y cuadro 3.1).
Los alcaloides contenidos en ambas plantas actúan de un modo rápido, ocasionando
al principio un intenso flujo nasal acompañado por un temblor de músculos y expresiones
contorsionadas del rostro. Esto da paso a un estado en el que los chamanes empiezan a
encabritarse, a gesticular y a gritar violentamente para terminar postrados en un intenso
trance durante el cual aparecen visiones y se comunican con sus espíritus.
Al polvo alucinógeno de las semillas de Anadenanthera los indígenas lo llaman
cohoba o yopo, mientras que los pueblos que consumen la corteza de Virola llaman al
inhalante epená. Aunque existen más de 60 especies de Virola distribuidas por todo el
continente iberoamericano y al menos una docena contiene principios psicoactivos, sólo
se utiliza como enteógeno en el Amazonas Occidental y en algunas zonas del Orinoco. La
especie más utilizada de Virola es la V. theidora. En la actualidad, ambas plantas siguen
siendo muy utilizadas por numerosas tribus amazónicas.
Figura 3.5. Estructura general de las triptaminas.
Se han encontrado como principios activos de ambas plantas, cuya mezcla de

alcaloides es muy parecida, compuestos triptamínicos como principales alcaloides, entre
los que destacan la N,N-dimetiltriptamina (DMT) y la 5-metoxi,N,N-dimetiltriptamina (5-
MeODMT), ambos alcaloides enteogénicos de gran potencia y de efectos ultra-breves.
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Aparte de la DMT y de la 5-MeO-DMT, se han sintetizado y probado algunas
variedades artificiales de estas triptaminas (Ver cuadro 3.1). Entre ellas, las dos sustancias
más conocidas y ensayadas han sido la N,N-dietiltriptamina (T9 o DET) y la N,N-
dipropiltriptamina (DPT), ambas ensayadas con resultados prometedores en psicoterapia.
La DPT se vio especialmente útil para sustituir a la LSD-25 en terapia agónica a la hora
de inducir el trance de pequeña muerte. Ambas son débilmente psicoactivas ingeridas
oralmente.
La mayoría de los derivados triptamínicos son inactivos por vía oral, de ahí que su
uso entre los pueblos indígenas sea, por lo general, por inhalación. Lo mismo ocurre con
la DMT y con la 5-MeO-DMT. La DMT tampoco es psicoactiva por inhalación, aunque
sí fumada y en inyección intramuscular y la 5-MeO-DMT es también psicoactiva por vía
parenteral; esta última, además, es cuatro veces más potente que la DMT.
Cuadro 3.1. Radicales sustitutivos en distintas triptaminas
La 5-MeO-DMT posee poco valor recreativo y hay quien ha comparado a este

alcaloide con tener un elefante sentado en la cabeza; aun así tiene sus partidarios, como
luego veremos.
La DMT tiene, sin embargo, más valor recreativo, tal como atestiguan los muchos
consumidores de la sustancia que existen en Occidente. La dosis activa media por vía
intramuscular es de 50-60 mg, sobreviniendo los efectos entre los 2 y 5 minutos tras su
administración, alcanzando la cumbre a los 15 minutos para cesar entre los 30-45
minutos.
Es más habitual fumar la base libre del alcaloide, pues con 25-30 mg se obtienen los
mismos efectos pero más acelerados: el efecto es casi inmediato (2-3 minutos) y se
desvanece hacia los 10-20 minutos. Debido a que los efectos alucinógenos de la sustancia
son notablemente intensos y a la corta duración de los mismos, se denomina a esta
sustancia en el mercado negro viaje (trip) del ejecutivo. La peligrosidad a nivel psíquico
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que supone la rápida aparición de unos efectos tan intensamente psicodélicos, hace a la
sustancia poco recomendable para aquellos que no estén seriamente preparados para
atravesar el trance.
Se han encontrado también triptaminas en otras plantas como la Psycotria viridis
(que como explicaremos en el siguiente apartado, es uno de los ingredientes más
comunes de la pócima enteogénica ayahuasca) y en varias plantas del género de la
Mimosa (M hostilis, ingrediente de un embriagante llamado vinho da jurema, M. púdica
y M. somniais, entre otras).
Por último, se han hallado también alcaloides triptamínicos en el veneno del sapo,
entre ellos la bufotenina y la 5-MeO-DMT. Mientras que la 5-MeO-DMT, como se ha
explicado antes, tiene un marcado carácter visionario, la bufotenina es dudoso que posea
psicoactividad y sus efectos resultan en extremo desagradables. La única especie de
sapos de la que se conoce que su veneno tenga propiedades enteogénicas es el Bufus
alvarius. En los EE.UU. se ha creado una iglesia de carácter sincrético llamada Church of
the Toad of Light, cuyo sacramento, precisamente, es el veneno de este sapo, rico en 5-
MeO-DMT.
El hecho de que se encontrara DMT y triptamina en el líquido cefarrolaquídeo
humano hizo pensar en la hipótesis de la transmetilación (que supone que un error en el
proceso de metilación endógena da lugar a la formación de ciertas aminas biogénicas
posiblemente responsables de la sintomatología psicótica) como una de las causas de la
esquizofrenia. Sin embargo, estudios en los que se comparaban niveles de triptaminas
endógenas en sujetos esquizofrénicos y sanos no encontraron diferencias entre las
concentraciones de unos y de otros. Aun así, el hecho de que existan este tipo de
sustancias en el sistema nervioso humano promete líneas de investigación interesantes
para el estudio de los mecanismos cerebrales y de la conciencia humana.
3.8. β-Carbolinas
La harmina, la harmalina, el harmalol y la leptafolina (Ver figuras 3.6, 3.7, 3.8 y 3.9)
son los principales alcaloides β-carbolínicos psicoactivos. Todos los alcaloides
harmalínicos, como se los conoce al referirse a ellos de un modo general, tienen en
común un núcleo indólico tricíclico (tres anillos unidos denominados técnicamente
pirido[3,4-b]indol), conocido generalmente como β-carbolina.
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Figura 3.6. Estructura de la harmina.
La harmalina es el derivado 3,4-dihidro de la harmina (7-metoxi-1-metil-βcarbolina)

y la d-leptafolina es la (+)-1,2,3-tetrahidroharmina (THH). Los alcaloides β-carbolínicos
se encuentran ampliamente distribuidos por todo el reino vegetal, habiéndose detectado
en más de 100 especies de 27 familias diferentes que abarcan más de 60 géneros.
Figura 3.7. Estructura de la harmalina.
Se sabe que la harmina, la harmalina y otras β-carbolinas son potentes inhibidoras de

la enzima monoaminoxidasa (MAO), una enzima que se encuentra distribuida por todos
los tejidos de vertebrados e invertebrados, ejerciendo una importante función como
activador de los neurotransmisores serotonina y dopamina.
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Figura 3.8. Estructura del harmalol.
La psicoactividad de este tipo de alcaloides se debe precisamente a su actividad

como inhibidor de la MAO (IMAO), más que a sus efectos directos, desencadenando
reacciones endógenas de dichos neurotransmisores y aumentando su concentración
cerebral (sobre todo de serotonina) mediante procesos inhibitorios de la recaptación.
Actualmente muchos fármacos antidepresivos recetados de manera muy común por los
psiquiatras tienen, precisamente, como característica principal, el ser inhibidores de la
MAO.
Figura 3.9. Estructura de la leptafolina.
Todos los compuestos que contienen IMAOs son altamente tóxicos y muy peligrosos
debido a su estrecho margen de seguridad y a la enorme vida media del compuesto en el
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organismo, aumentando el peligro de sobredosis por acumulación. No parece
demostrado, por otra parte, que los alcaloides harmalínicos posean efectos enteogénicos,
y de tenerlos, es a dosis que rozan con la toxicidad. Más bien parece ser que sus efectos
son depresores, algo parecidos a los efectos de las benzodiacepinas y del alcohol; de
hecho en algunos países orientales se utilizan plantas ricas en alcaloides harmalínicos
como sedantes y tranquilizantes.
Una de las plantas más importantes que se conocen debido a su rico contenido en
alcaloides harmalínicos, además de por su extendido uso en toda la Amazonia, es la
Banisteriopsis caapi. Esta planta es una liana que crece y se cultiva en toda la selva
amazónica. Las subespecies B. inebrians, B. quitensis y B. rusbiana, entre otras muchas,
también son ricas en este tipo de alcaloides y muy utilizadas también por los indios
amazónicos. Tanto el córtex leñoso como las hojas de estas lianas poseen elevados
niveles de alcaloides harmalínicos, especialmente harmina, THH y trazas de harmalina.
Las lianas del género Banisteriopsis constituyen el componente principal del brebaje
sagrado elaborado por la mayor parte de las tribus amazónicas denominado ayahuasca.
Se estima que lo consumen alrededor de 72 grupos indígenas y recibe unos 42 nombres
diferentes; los más comunes son caapi, dápa, nihi, kahi, natema, pindé, jagé, etc.
La ayahuasca es un brebaje hecho con este tipo de lianas, a las que se añaden
distintas especies de plantas con gran concentración de alcaloides triptamínicos. Como se
recordará, los alcaloides β-carbolínicos no poseen propiedades enteogénicas a no ser que
se tomen a dosis cercanas a la toxicidad, además de ser unos potentes IMAOs. Por otra
parte, como dijimos en el apartado anterior, los compuestos triptamínicos carecen de
psicoactividad si se consumen por vía oral. Esta falta de psicoactividad precisamente es
debida a que, una vez consumidos, sus alcaloides son rápidamente inactivados por la
acción de la MAO.
Mezclando, por tanto, bajas concentraciones de alcaloides β-carbolínicos (IMAOs)
con bajas concentraciones de alcaloides triptamínicos (potentes alucinógenos), se
consigue un brebaje (ayahuasca) de mínima toxicidad y de psicoactividad máxima, que
además de producir efectos enteogénicos con un riesgo mínimo para la salud, posee
propiedades antidepresivas. Mientras que los IMAOs artificiales recetados por los
psiquiatras suelen administrarse en dosis de 200 a 300 mg/día, la mezcla habitual de
ayahuasca, para dosis altas, suele contener unos 40 mg de IMAOs y 25 mg de
triptaminas (Escohotado, 1995); dosis que suelen espaciarse bastante más en el tiempo
que las recetadas por los psiquiatras occidentales.
Lógicamente, el descubrimiento que hicieron hace milenios este tipo de pueblos, ha
sido desconocido por la ciencia moderna hasta hace unos pocos decenios. Las
implicaciones del hallazgo para la psicofarmacología moderna, como se comprenderá,
abre prometedoras líneas de investigación. De hecho, ya se está investigando en
sustancias β-carbolínicas endógenas, descubiertas en los últimos años, y su implicación
en los mecanismos cerebrales. Por otra parte, la utilización terapéutica de β-carbolinas
para evitar los efectos periféricos de la L-Dopa como precursor de la dopamina en
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patologías degenerativas como el Parkinson, ha sido crucial debido precisamente a su
eficacia como protectora de la MAO periférica.
La planta amazónica rica en triptaminas más común, que se mezcla con las del
género Banisteriopsis, es la Psychotria viridis, aunque existen muchas más dentro del
mundo amazónico.
Se estima que existen en el mundo alrededor de 30 especies de plantas que
contienen triptaminas psicoactivas; unidas éstas a las más de 70 especies ricas en β-
carbolinas nos indican que la poción de ayahuasca puede elaborarse prácticamente en
todos los lugares del planeta. De hecho, al igual que vimos con el veneno del sapo, ha
aparecido una iglesia de carácter sincrético, cuyo sacramento es la ayahuasca, llamada
del Santo Daime, que se extiende por Brasil y algunas partes de Europa.
Los indios amazónicos utilizan la ayahuasca para sus ritos chamánicos, para buscar
el origen de las enfermedades, para la caza y para pasar a voluntad del mundo natural al
sobrenatural, para ver el futuro e incluso para confeccionar la realidad futura, que bajo
los efectos de la ayahuasca, se torna presente. Su consumo también se ha extendido
considerablemente entre la población occidental, sobre todo en Norteamérica, desde la
prohibición de sustancias como la LSD-25, la psilocibina o la mescalina, hasta nuestros
días, y presumiblemente va en aumento.
La otra planta rica en alcaloides harmalínicos y bien estudiada es la Paganum
harmala, más conocida como ruda siria. Es una de las plantas embriagantes más usadas
tradicionalmente y en la actualidad en Asia y en África. Sus semillas contienen harmina,
harmanol y THH. Se usa en el mundo árabe como embriagante y como medicamento
para curar algunos trastornos que van desde las cefaleas al agotamiento físico y psíquico,
o problemas nerviosos. En Marruecos es utilizada para protegerse del “mal de ojo” y en
Turquía se venden sus semillas como panacea en los mercados, además de como
remedio terapéutico, como productor de embriaguez.
3.9. Indoles clásicos

Se ha hecho un repaso a las sustancias indólicas más utilizadas por los pueblos
indígenas desde tiempos remotos, pero que también han tenido y siguen teniendo, incluso
en aumento, una acogida tremenda por parte de la población occidental. También hemos
repasado sustancias recientes que, al igual que las milenarias, tuvieron y siguen teniendo
un interés especial tanto para el científico como para el profano.
Antes de terminar el apartado dedicado a las sustancias indólicas, queremos hacer un
sucinto repaso a algunas sustancias que, aunque su uso ha dejado de ser frecuente,
fueron utilizadas en otros tiempos y cuyo interés sigue siendo importante para la
psicofarmacología.
Los compuestos derivados del tropano son los ungüentos utilizados por las brujas
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para sus pócimas. Las plantas de este tipo pertenecen a las Solanaceae, entre las que
destacan las Brugmansia o “daturas arbóreas”, las Daturas (D. Stramonium y D. metel),
el beleño (Hyosciamus niger) y la mandrágora (Mandrágora officinarum). Los alcaloides
principales de todas estas plantas incluyen atropina (Ver figura 3.10), hiosciamina (Ver
figura 3.11) y escopolamina (Ver figura 3.12), y todos en la actualidad son utilizados
como fármacos anticolinérgicos debido a su acción bloqueante de la acetilcolina, un
neurotransmisor muscular.
Figura 3.10. Estructura de la atropina.
Los tres compuestos son muy tóxicos y se utilizan en medicina en dosis mínimas
(0,25 mg aproximadamente).
Las brujas de la Edad Media utilizaban plantas ricas en estos alcaloides para sus
pócimas, que aplicadas sobre la piel y sobre ciertas mucosas producían efectos
característicos de vuelo. De ahí proviene, de hecho, la imagen mitológica que en la
actualidad se tiene de la bruja volando.
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Figura 3.11. Estructura de la hiosciamina.
Figura 3.12. Estructura de la escopolamina.
La ibogaína (Ver figura 3.13), alcaloide aislado de la Tabernanthe iboga, se utiliza a

menudo como tintura de algunos compuestos homeopáticos.
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Figura 3.13. Estructura de la ibogaína.
La Nicotina tabacum y más concretamente la N. rustica (Ver figura 3.14) es el

principal embriagante chamánico de los pueblos indígenas iberoamericanos, bien sola o
bien en pócimas de ayahuasca (Ver figura 3.15).
Figura 3.14. Estructura de la nicotina.
Suele utilizarse en proporciones considerablemente más altas que las del tabaco, en
el aprendizaje chamánico para buscar visiones, antes del uso de sustancias más
alucinógenas.
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Figura 3.15. Estructura de la ayahuasca.
También se utiliza como veneno para los dardos debido a su alta toxicidad. La
nicotina pura es muy tóxica, bastan una o dos gotas (60-120 mg) colocadas sobre la piel
para provocar la muerte de una persona adulta. Por vía intravenosa, la cantidad
contenida en un cigarrillo (1 mg generalmente) bastaría para matar a dos personas.
Por último, la seta Amanita muscaria, hongo que aparece en los dibujos de todos los
cuentos de hadas, característica por su sombrero rojo con manchas blancas, es el
embriagante chamánico y lúdico más antiguo que se conoce. Se cree que el chamanismo
como práctica surgió en Siberia, con la utilización de la seta, hace más de 40.000 años y
que su práctica se extendió por la India, y por América a través del estrecho de Bering.
Wasson afirmó que la Amanita era el soma de los vedas. Aún sobrevive su uso
chamánico y lúdico entre los Khanfy del río Ob y en tribus de la península Kamchatka y
en el valle Shetud de Afganistán e Igorot de Luzón, en Filipinas. Es el hongo más
empleado en las partes templadas del norte de Europa y es también utilizado por algunos
indios de América Central (sobre todo en Guatemala).
Los alcaloides principales de la A. muscaria son el ácido iboténico (Ver figura 3.16)
(ácido s-2-amino-3-hidroxi-5-isoxazolil-acético) y el muscimol (3-hidroxi-
5aminometilsoxazol), su producto de descarboxilación; dos aminoácidos de los cuales se
desconoce su presencia en otras plantas.
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Figura 3.16. Estructura del ácido iboténico.
El muscimol (Ver figura 3.17) parece ser el compuesto psicoactivo y, tras la ingestión
de la seta parte del ácido iboténico se descarboxiliza en muscimol (cosa que también
ocurre tras el secado del hongo), produciendo la embriaguez. Después de la ingestión oral
del ácido iboténico un elevado porcentaje de la sustancia se excreta en la orina inalterada
junto con pequeñas cantidades de muscimol.
Esta propiedad la aprovechaban los habitantes de las tribus de Siberia para beber la
misma orina hasta tres o cuatro veces tras su primera ingestión para alcanzar la
embriaguez. La mitología que ha perdurado hasta nuestros días mostrando las setas del
género Amanita como hogar de gnomos y demás seres fantásticos proviene de los
característicos efectos que produce la ingestión del hongo, pues entre las visiones más
comunes suelen aparecer pequeños seres o destellos de luz, acompañados de macropsia
y de una elevada capacidad subjetiva del rendimiento físico.
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Figura 3.17. Estructura del muscimol.
En la actualidad el uso lúdico de la A. muscaria está bastante extendido (tanto

comida como fumada tras su pulverización) en algunas zonas de Norteamérica y de
Canadá, donde también es consumida de forma ritual por algunas tribus indias junto con
otra especie de Amanita, la A. phanterina, seta más potente que la anterior aunque con
los mismos principios activos. La recolección de la seta debe hacerse con especial
precaución, ya que existen otras especies de Amanita que son altamente tóxicas y
mortales en un breve lapso de tiempo.
3.10. Derivados del cannabis

El cannabis es una de las dos excepciones que hasta la actualidad se conocen de
droga psicoactiva carente de sustancias nitrogenadas. Aunque ha existido alguna
discrepancia acerca de su taxonomía, parece generalmente aceptado que existen tres
especies diferentes de la planta: Cannabis sativa, C. indica y C. rideralis. La planta del
cáñamo es un arbusto anual que puede llegar a alcanzar los tres metros de altura, muy
adaptable a casi cualquier tipo de suelo, pudiendo ser cultivada en prácticamente todo el
planeta. Sólo las plantas hembra tienen propiedades psicoactivas y pierden gran parte de
su potencia una vez polinizadas.
Según las zonas, a los preparados de la planta se les han dado diversos nombres. Se
llama grifa a las hojas de las hembras, que tienen bajo contenido en Tetrahidrocannabinol
(Ver figura 3.18), (THC), kif a una mezcla picada de hojas y flores con tabaco, bhang a
una pasta macerada de hojas secas, ganja y marihuana a las terminaciones floradas secas,
ricas en resina, y charas y hachís a la resina de las terminaciones florales de la planta. El
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aceite, por último, es un macerado de resina con alcohol con una elevada concentración
de THC y altamente psicoactivo.
Figura 3.18. Estructura del tetrahidrocannabinol (THC).
El uso de la planta se remonta a tiempos inmemoriales (más de 10.000 años) y

desde siempre se utilizó como fuente de fibra o cáñamo; como alimento –sus semillas
son comestibles– y para elaborar aceite; por sus propiedades psicoactivas para ejercer la
medicina; y como vehículo de meditación y de éxtasis religioso. Su origen parece situarse
en Asia Central, desde donde se extiende al resto del mundo, excepto en las zonas árticas
y en los trópicos húmedos, donde su reproducción es difícil. Fue introducida en Europa
por los vikingos y llevada a Perú y México por los españoles.
En el cuarto milenio a.C. ya se conocía en China la fibra de cáñamo y el emperador
Shen Wung en el año 2727 a.C. recomendaba la planta para combatir, entre otros males,
el paludismo, los constipados y el reuma. En la antigua India se populariza su consumo y
se recomienda por su capacidad para agilizar la mente, prolongar la vida, mejorar el
juicio, bajar la fiebre y como inductor del sueño. Los vedas la utilizaban como fuente de
medicina y salud y los budistas como ayuda para la meditación. Fue usada por escitas y
persas; se desarrollaron, además, grandes cultivos por toda la Europa celta y durante la
civilización grecorromana se utilizó, importada de Egipto, como droga recreativa. Se cree
que fue usada por Galeno, fue utilizada en untos y cocimientos de brujería y los árabes la
utilizaron en medicina como panacea.
El renacimiento de la medicina moderna desplazó su uso en Europa, manteniéndose
141
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su arraigo en África y Asia, donde siguió utilizándose como medicina, en prácticas
chamánicas, por faquires y místicos y para usos recreacionales.
Se ha especulado bastante sobre el origen de la palabra hachís, atribuyéndoselo
muchos a una antigua leyenda oriental. Se consumía en Egipto desde el imperio antiguo y
desde allí llegó a Europa trayéndolo las tropas de Napoleón. El psiquiatra francés J.J.
Moreau de Tours (1973) lo utilizó en el Hospital Bicètre de París como tratamiento de la
locura, siendo el primero en formular la hipótesis de la psicosis experimental inducida por
drogas.
Los médicos ingleses mostraron interés por el hachís y lo utilizaron para tratar
agotamientos nerviosos, como sedante, para tratar la locura y para la tos. En España fue
introducido por legionarios destinados en África. En los años sesenta, su uso se volvió
masivo con el florecimiento del movimiento contracultural norteamericano.
En África hasta mediados de siglo fue utilizado por las tribus de los damaras,
hotentotes, bosquimanos, cafres y ba-songas, entre otros; en la actualidad los hotentotes
y los mfengu lo utilizan para las mordeduras de serpiente y las mujeres sotho para los
dolores del parto.
Los tetrahidrocannabinoles son los principios activos no nitrogenados de las plantas
del género Cannabis. Se han hallado más de 60 compuestos cannabinoides, siendo el a-
tetrahidrocannabinol, o THC, el principal compuesto activo, junto con varios isómeros
también activos pero hallados en menor proporción.
La variedad de isómeros es lo que puede hacer que los efectos sean variables de una
planta a otra debido a que “modelan” los efectos de los dos principales compuestos
activos, el cannabinol y un isómero suyo de menor potencia, el cannabidiol (Ver figura
3.19).
Figura 3.19. Estructura del cannabidiol (THC).
142
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La proporción de THC en la marihuana oscila entre el 1 y el 7%, dependiendo de la
planta, llegando en el hachís a alcanzar hasta un 60%.
Consumido oralmente en cualquiera de sus formas, la absorción del principio activo
por el aparato digestivo es baja, manteniendo una concentración en plasma variable. Los
efectos comienzan una hora después de ser ingerido, alcanzándose el pico hacia las 2-3
horas y finalizando a las 5 horas. Fumado, los efectos comienzan a los pocos minutos,
alcanzando el pico al cabo de una hora y decayendo hacia las 2-3 horas; por esta vía se
absorbe entre un 50 y un 60% del principio activo. Por vía oral el producto es más tóxico
que fumado.
En cuanto a la cinética, el 97% del producto se une a proteínas plasmáticas
(albúmina y lipoproteínas) quedando una mínima proporción de THC en el SNC. El
resto del producto se acumula en los tejidos adiposo, pulmonar y hepático,
metabolizándose por hígado y pulmón, acumulándose en riñón e hígado y eliminándose
por vía urinaria y biliar. El THC actúa inhibiendo la adenilato ciclasa, el sistema
enzimático de membrana responsable de la estimulación neuronal y sólo es usado una
vez por el sistema neurotransmisor-receptor, degradándose inmediatamente.
Se distribuye por todo el cerebro alcanzando su máxima concentración en los
ganglios basales, hipocampo y cerebelo y, en menor proporción, en corteza y estriado.
Tras una rápida bajada inicial de la concentración de THC en el plasma sanguíneo debido
al metabolismo y a la captación por parte de los tejidos (es lipófilo), su retorno al plasma
es muy lento, lo que hace que tarde en eliminarse del organismo entre 57 horas, en
personas no habituadas, y 24 en las habituadas.
Se desconoce en la actualidad la manera concreta que tiene el cannabis de producir
sus efectos, si bien parece ser que su mecanismo de acción consiste en bloquear los
receptores presinápticos para la serotonina, principalmente en mesencéfalo, y
particularmente sobre el raphe dorsal, lo que podría definir una acción sedante ante la
dificultad de la autorregulación en la liberación de serotonina. En 1992 un grupo de
investigadores logró aislar el neuroquímico natural que se adhiere al receptor cerebral
para el THC, dándole el nombre de araquidoniletanolamida o anandamida (de la palabra
ananda en sánscrito, “beatitud”). Este cannabinoide endógeno actúa como agonista
cannabinético en los animales de experimentación y puede que dé lugar en el futuro al
hallazgo de una nueva clase de neurotransmisores.
El THC no produce dependencia física. La dependencia psíquica es dudosa y de
producirse no lo hace en función de mecanismos de refuerzo. La existencia de tolerancia
es contradictoria, ya que algunos estudios afirman que produce tolerancia, otros
concluyen que produce tolerancia inversa y otros que el factor de tolerancia es
inexistente. Lo que sí está claro es que no produce tolerancia cruzada con el resto de los
alucinógenos.
La dosis oral activa de THC viene a estar entre los 50 y los 200 mg, y la inhalada
entre los 25-50 mg. Con dosis bajas (10-20 mg) se produce un claro efecto euforizante,
143
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que da paso a una distorsión en la percepción del tiempo y del espacio si las dosis son
medias (20-40 mg), pudiéndose llegar a experimentar alucinaciones visuales, y más
raramente auditivas con dosis altas (más de 40 mg). Los efectos psíquicos más
característicos del THC incluyen el inducir al sujeto a un estado de ensoñación más que
alucinógeno, en el que pueden aparecer recuerdos olvidados hace mucho tiempo y
pensamientos e ideas en secuencias sin aparente relación.
Puede encontrarse habitualmente con que ni las imágenes ni las ideas comunes lo
son tanto, observándose bajo una nueva óptica y captando detalles ausentes hasta
entonces. Es típica la euforia, la excitación y la felicidad interior y a veces puede
experimentarse un estado depresivo final. Los efectos de la marihuana se diferencian de
los del hachís en varios aspectos. Fundamentalmente, en que el hachís es más reflexivo y
visionario; más profundo, debido quizá a su mayor concentración de THC, mientras que
la marihuana actúa a un nivel más epidérmico, careciendo del poder introspectivo del
hachís.
Puede decirse que la intoxicación con marihuana es más “ligera”, aunque, como
siempre, depende de la pureza de las muestras de uno y otro compuesto. Tanto el hachís
como la marihuana exacerban la personalidad básica del individuo y sobre todo el estado
emocional en el que se encontraba antes de consumir la droga.
Los efectos somáticos más comunes suponen un incremento de la tasa cardiaca,
enrojecimiento conjuntivo, sequedad de boca, incremento del apetito (sobre todo de
azúcar, ya que el THC consume glucosa cerebral) y decremento de la presión ortostática.
Los efectos secundarios incluyen sequedad de boca, dilatación de bronquios, leve
somnolencia y moderada analgesia, tanto en la marihuana como en el hachís. Mezclado
con alcohol puede producir lipotimias, ya que el cannabis consume oxígeno cerebral y el
alcohol es un vasodilatador.
Efectos adversos y contraindicaciones. No se conoce ningún caso de muerte directa
o indirecta por consumo de los derivados del cannabis, si exceptuamos el de un médico
francés que se administró 30 g de una sola vez. No existen datos confirmados acerca de
si produce síndrome desmotivacional o enfermedades mentales, a pesar de lo mucho que
se ha especulado sobre este aspecto. Se han descrito ataques de pánico en personas poco
experimentadas o con dosis muy elevadas, aunque son casos siempre autolimitativos y
ceden sin necesidad de tratamiento.
A dosis altas o si se requiere realizar tareas complejas, se producen alteraciones
motoras y dificultades en la concentración. Los fumadores de dosis elevadas pueden,
además, padecer trastornos en la memoria a corto plazo y las personas con dificultades
de aprendizaje, así como las personas mayores, están más predispuestas a padecer este
tipo de trastorno con el uso continuado de la droga.
El uso continuado de hachís, además, puede contribuir a la aparición de bronquitis
crónica por obstrucción de las vías respiratorias, favoreciéndose esta aparición no sólo
por la mezcla de la droga con tabaco, sino también por la gran cantidad de adulterantes
144
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(como henna o goma arábiga) que se le añaden ya en los países productores de origen.
Por último, también se ha especulado mucho sobre la relación del cannabis con la
instauración de psicosis. No está en absoluto demostrada su relación y lo único que
puede afirmarse es que puede empeorar una psicosis ya instaurada.
El cannabis está contraindicado en enfermedades cardio-vasculares debido a que los
efectos secundarios (taquicardia, hipotensión ortostática y altas concentraciones de
carboxihemoglobina) hacen descender el transporte de oxígeno a la sangre. No existen
datos fiables sobre las alteraciones en el sistema reproductivo ni sobre su capacidad
inmunosupresora. Aunque se ha documentado decremento de testosterona, ello no
implica, ni se ha demostrado, que produzca alteraciones en las funciones sexuales
(esterilidad o falta de libido). Como todos los fármacos, su consumo durante el embarazo
no es recomendable.
Está ampliamente demostrada la eficacia del cannabis para tratar el glaucoma (o
presión intraocular), y sobre todo para combatir los efectos secundarios de las
quimioterapias en el cáncer y en el SIDA debido a sus efectos anticonvulsivantes. De
hecho, en el estado norteamericano de California se ha despenalizado recientemente el
uso y cultivo de marihuana con fines terapéuticos.
3.11. Salvia divinorum

Es cultivada y utilizada por los indios mazatecos de Oaxaca en sus ritos chamánicos,
masticando los rollos de hojas frescas o bien bebiendo una infusión de hojas
pulverizadas. Es una planta misteriosa, pues los mazatecos dicen que no es originaria de
su sierra y, sin embargo, no se conoce la planta en otro lugar.
Al igual que el cannabis, la Salvia divinorum resulta una excepción entre los
enteógenos, pues su estructura química es novedosa: es liposoluble y no contiene
compuestos nitrogenados. Además, no se adhiere a ningún receptor cerebral conocido,
por lo que su estudio probablemente conduzca al descubrimiento de una nueva clase de
neurotransmisores cerebrales. El principio activo de la planta es la salvinorina A (Ver
figura 3.20).
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Figura 3.20. Principio activo de la Salvia divinorum.
Es psicotrópica y en ratones produce efectos parecidos a los de la mescalina; los

efectos en sujetos humanos que han experimentado con la sustancia pura son más bien
sedantes. Este compuesto es activo por vía inhalatoria a dosis tan bajas como 200 μg, lo
que le convierte en el enteógeno natural más potente conocido hasta el momento.
3.12. Feniletilaminas y drogas de diseño

Las feniletilaminas constituyen un tipo de drogas alucinógenas englobadas dentro de
los derivados fenílicos. La estructura química de las feniletilaminas está compuesta por
un anillo fenílico (o bencénico) cuya raíz dorsal es una cadena etilamina (Ver figura
3.21). Parece ser que las feniletilaminas son moléculas puras y se han encontrado
feniletilaminas endógenas en algunos animales y en el cuerpo humano.
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Figura 3.21. Estructura de la feniletilamina.
Modificando la molécula básica de la feniletilamina se pueden obtener gran variedad

de sustancias con efectos diversos. Modificando el anillo bencénico de la feniletilamina,
se obtienen, con alta probabilidad, sustancias de efectos alucinógenos. A este tipo de
sustancias se las denomina feniletilaminas con anillo sustituido. Añadiendo un grupo
metilo al carbono adyacente al grupo amino de la molécula básica de la feniletilamina, se
obtiene la fenilisopropilamina o anfetamina (Ver figura 3.22), una sustancia estimulante.
Figura 3.22. Estructura de la fenilisopropilamina o anfetamina.
Añadiendo a su vez a la molécula básica de la anfetamina un grupo metilo en el

átomo de nitrógeno, se obtiene la metanfetamina, sustancia también estimulante (Ver
figura 3.23).
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Figura 3.23. Estructura de la metanfetamina.
Por último, añadiendo o modificando grupos químicos tanto en el anillo bencénico

de la anfetamina como de la metanfetamina se obtienen, por lo general, dos tipos de
sustancias que se han denominado anfetaminas alucinógenas y empatógenos/
entactógenos, respectivamente. Las anfetaminas alucinógenas son sustancias a caballo
entre lo psicodélico y lo estimulante, que comparten ambas características aunque de un
modo más limitado.
Las sustancias denominadas empatógenos/entactógenos, son un tipo nuevo de
sustancias que debido a sus características estructurales y funcionales pierden su parte
anfetamínica y su parte alucinógena, obteniéndose un compuesto caracterizado por su
marcada capacidad para producir, por una parte, introspección en el sujeto (entactógeno),
y para sentirse, por otra, en comprensión y comprendido por el otro (empatógeno).
Mientras que en las anfetaminas alucinógenas sólo es activo el isómero levo, en los
entactógenos lo es el dextro, lo que explicaría la ausencia en estas últimas de efectos
alucinógenos. (Los isómeros son sustancias con grupos químicos idénticos pero
distribuidos espacialmente de forma diferente; levo –izquierda– y dextro –derecha– es el
nombre que se le da según la dirección que refleja la luz polarizada por la sustancia).
Si bien como droga de diseño puede englobarse a un conjunto de sustancias que van
desde el “crack” hasta variantes opiáceas artificiales muy potentes, cuando los medios de
comunicación hablan de “drogas de diseño”, suelen referirse a los derivados
feniletilamínicos que se acaban de explicar.
Las definiciones de “drogas de diseño”, al igual que la definición de droga, se han
multiplicado desde que el abuso de dichas sustancias se ha convertido en un problema
para la salud. Sin embargo, la definición de drogas de diseño más acorde con la
definición de droga formulada por la OMS mencionada al principio sería la de aquellas
sustancias psicoactivas sintéticas o semisintéticas que modifican uno o más sistemas
biológicos. El rasgo fundamental de este tipo de sustancias es la relación estructura-
148
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actividad, es decir, se pretende diseñar la estructura molecular que debería tener un
fármaco para conseguir un efecto concreto deseado a nivel psicológico; de ahí que a
estas drogas también se las conozca por el nombre de “drogas a la medida” o “a la
carta”.
Gracias a la casi infinita combinación que se puede hacer alterando o modificando
tan sólo algunos de los distintos átomos de las moléculas de la feniletilamina, la cantidad
posible de variantes que pueden obtenerse es completamente inabarcable. La picaresca
del mercado negro, imitando a la de las compañías farmacéuticas que crean compuestos
muy parecidos aunque levemente alterados a nivel estructural con el objeto de conseguir
efectos similares a los de las sustancias ya existentes, se basa en introducir mínimas
modificaciones en las moléculas de las sustancias prohibidas con el objeto de crear
sustancias de efectos similares a las prohibidas y así poder mantenerse al margen de la
ilegalidad.
Para evitar este fenómeno, en Norteamérica se aprobó la dudosamente
constitucional “Ley de Análogos”, que precisamente prohíbe todas las sustancias de
estructura similar a las prohibidas. Esta ley, sin embargo, no ha sido obstáculo para que
los especuladores clandestinos sigan diseñando sustancias cada vez más peligrosas y
potentes.
Independientemente de los caprichos del mercado negro y de las continuas panaceas
de muchas multinacionales farmacéuticas, existe un grupo de investigadores, entre los
que destaca el químico norteamericano Alexander Shulgin (1992), dedicados al diseño de
fármacos basados en la relación estructura-actividad sin otro interés más que el de
profundizar en el conocimiento de los mecanismos cerebrales humanos y del complejo
entramado que es la mente humana. Su libro Phikal, donde se describen y examinan 179
feniletilaminas psicoactivas, constituye sin duda el compendio más completo y elaborado
de aquellas sustancias que han sido denominadas, de manera poco acertada, “de diseño”.
A continuación, se describirán algunas de las sustancias más conocidas y usadas en la
actualidad.
3.12.1. Feniletilaminas. Mescalina

La mescalina (Ver figura 3.24) es el prototipo de feniletilamina. Es el alcaloide
principal de los más de treinta que contiene el cactus peyote (Lophophora williamsii), el
peyote es el prototipo de enteógeno chamánico.
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Figura 3.24. Estructura química de la mescalina.
Fue utilizado como elemento sagrado por los chichimeas y otros grupos étnicos
mexicanos y fue una de las principales medicinas visionarias utilizadas por los aztecas.
Durante la conquista y la inquisición sufrió brutales persecuciones, sin embargo, su uso
nunca llegó a erradicarse.
Hoy es utilizado por los huicholes, tarahumara y cora de México. En 1919 se creó
un culto sincrético que utiliza el cactus como sacramento, llamado “Native American
Church”, muy extendido hoy día en Norteamérica y Canadá, al que puede pertenecer
cualquier persona norteamericana y canadiense que tenga al menos un 25% de sangre
india. Para ellos la tenencia y uso del cactus no están penados por la ley.
Los indios mesoamericanos lo utilizan fundamentalmente para buscar visiones y en
curaciones. Toman entre 25 y 30 “botones” a lo largo de una noche para ponerse en
contacto con el mundo espiritual, de donde proviene la enfermedad y hacia el cual se
dirige el chamán en busca de diagnóstico y tratamiento. Además, se han detectado
propiedades antibióticas en la planta.
Sus efectos dentro del culto ritual incluyen series caleidoscópicas de visiones
brillantemente coloreadas, junto con intensas alucinaciones visuales y a veces auditivas,
consistentes en secuencias de figuras geométricas y a veces escenas y rostros familiares y
gran cantidad de objetos desconocidos.
Si la LSD-25 presentaba una similitud notable con la serotonina, la mescalina (3,4,5-
trimetoxifeniletilamina) mantiene analogías en su estructura química con la noradrenalina.
Los efectos a nivel psíquico son muy similares, e incluso prácticamente indistinguibles, a
los de la LSD-25 y la psilocibina. Las dosis medias rondan entre los 300 y los 500 mg y
se desconoce la dosis mortal, pues no se sabe de un solo caso de muerte directa atribuida
a la droga. La duración de los efectos comienza entre 1 y 2 horas tras su ingestión,
alcanzando la meseta a las 4-6 horas y cesando los efectos hacia las 12-16 horas. La
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dosis activa comparada con la LSD-25, como se ve, es notablemente superior.
Los efectos fisiológicos incluyen midriasis, hiperreflexia tendinosa, cierto grado de
ataxia y descoordinación, y a veces leves efectos vasculares. Los vómitos y las náuseas
se dan en aquellos sujetos inexpertos que, víctimas del miedo a no poder controlar la
situación, somatizan la angustia.
La tolerancia de la mescalina es nula si se espacian las dosis (una cada mes) y
absoluta si las dosis se repiten a diario; su consumo inconsciente dentro de esta franja
crea una tolerancia moderada llegando a duplicar o triplicar la dosis al cabo de los años.
Por supuesto, su utilización por parte de sujetos con psicosis latentes y con esquizofrenia
está completamente contraindicada. Hay evidencias claras para suponer que su venta ha
sido escasa en el mercado negro, sobre todo debido al alto precio de su síntesis, siendo
en realidad LSD lo vendido por mescalina.
3.12.2. Feniletilaminas. Drogas de diseño

1) La 2,5-dimetoxi-4-bromo-feniletilamina o 2-CB (Ver figura 3.25). Conocida en
el mercado negro como nexus y afro, es la más potente de las feniletilaminas sintéticas
con anillo sustituido y una de las más consumidas en Norteamérica y Alemania. Es una
sustancia sintetizada a partir de la mescalina cuya dosis activa está entre los 15-25 mg
por vía oral y los 10 mg por inhalación.
Figura 3.25. La 2,5-dimetoxi-4-bromo-feniletilamina o 2-CB.
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Los efectos comienzan a la hora de ser ingerida, alcanzando la meseta hacia las 4
horas y decayendo a las 6 horas. A dosis bajas es un suave amplificador sensorial exento
de cualidades empáticas y a dosis altas (30 mg) es un potente visionario. Mezclado con
MDMA es un verdadero afrodisiaco, ya que además de provocar el deseo orgásmico
mantiene una estimulación genital sostenida. Su administración nasal causa dolor e induce
a una suave supresión del apetito. Está contraindicado su consumo cuando se están
tomando IMAOs.
2) La 3,4 metilendioxi-anfetamina o MDA (Ver figura 3.26). Conocida en el
mercado negro como píldora del amor, su uso estuvo muy extendido en Norteamérica
durante los años sesenta y fue utilizada por algunos psicoterapeutas por sus efectos
empáticos y de introspección. Aunque es una sustancia empatógena, mantiene rasgos
comunes con los alucinógenos clásicos, pues a altas dosis produce visiones, aunque
menos intensas y de efectos menos pronunciados.
Figura 3.26. Fórmula de la 3,4 metilendioxi-anfetamina o MDA.
A diferencia de las anfetaminas alucinógenas, la MDA tiene dos isómeros activos; el

levo, más potente y de efectos parecidos a los alucinógenos clásicos y muy tóxico a dosis
altas, y el dextro, de efectos muy cercanos a los entactógenos a dosis bajas y más suave
y apaciguador que el isómero levo. Esta sustancia forma parte pues de la familia de los
entactógenos, aunque localizada un poco en la periferia.
La dosis activa media está entre los 75 y los 125 mg. Sus efectos aparecen a los 30-
60 minutos, alcanzando el pico a las 4-6 horas y volviendo a la línea base a las 8 horas.
Sus efectos secundarios incluyen pérdida de apetito, tensión mandibular y fatiga. Está
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contraindicado en dolencias cardiacas, hipertensión, aneurismas, problemas circulatorios,
enfermedades del riñón, diabetes e hipoglucemia; también en combinación con
estimulantes y con IMAOs. Existen algunos estudios que prueban su neurotoxicidad.
3) La 3,4 metilendioxi-metanfetamina o MDMA (Ver figura 3.27). Es sin duda,
después de la mentanfetamina o speed, la droga de diseño más conocida, utilizada y que
mayores quebraderos de cabeza están dando a las autoridades de todo el mundo. Se la
conoce popularmente como: Éxtasis, XTC y Adán.
Si la metanfetamina es análoga a la anfetamina, la MDMA lo es a la MDA, pues
basta añadir un grupo metilo al átomo de nitrógeno (N-metilación) de la MDA para
obtener MDMA. Por otra parte, mientras que la MDA tiene dos isómeros psicoactivos,
en la MDMA la N-metilación hace inactivo al isómero levo, dejando activo únicamente el
dextro y aboliendo, por tanto, la potencia alucinógena.
Figura 3.27. Isómeros dextro y levo de la 3,4 metilendioxi-metanfetamina o MDMA.
Es una de las sustancias denominadas entactógenas/empatógenas, carente de

propiedades tanto alucinógenas como anfetamínicas. El hecho de que su estructura
química sea parecida a la de las anfetaminas no debe engañarnos a la hora de catalogar
sus efectos y propiedades. Como vimos en el caso de la LSD-25 y la mescalina, no
siempre la diferencia estructural conlleva diferentes efectos. A la inversa, puede decirse
que el parecido estructural no siempre produce efectos parecidos, y el caso de la
MDMA, y de algunas sustancias más que luego veremos, es un ejemplo claro.
Es decir, la MDMA no es simplemente una mezcla de dos sustancias, una
alucinógena y otra anfetamínica, sino que constituye una molécula pura de efectos
nuevos.
La historia de la MDMA, de alguna manera, es paralela a la de la LSD-25. Si el
ancestro vegetal de la LSD-25 era el ergot, el de la MDMA son los aceites volátiles
153
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contenidos en la nuez moscada y en las simientes de cálamo, azafrán, perejil, eneldo y
vainilla. Tratando safrol, un ingrediente del azafrán, con amoníaco, se obtiene la MDA y
añadiendo a ésta un grupo metilo, la MDMA.
La MDMA puede sintetizarse partiendo de la MDA. Fue sintetizada por primera vez
en 1912 (cuando aún no se conocían las anfetaminas) y probada como antianoréxico.
Tras su experimentación animal fue olvidada sin que se realizaran experimentos
psicofarmacológicos.
Alexander Shulgin durante los años setenta volvió a sintetizar la sustancia y comenzó
a experimentar con él mismo (como hace con cada droga que sintetiza) y con sujetos
voluntarios sus efectos psicofarmacológicos.
Rápidamente observó la capacidad de la sustancia para producir sensaciones
emocionales intensas, lo que llamó la atención de algunos círculos de psicoterapeutas
californianos, y se empezó a estudiar como posible fármaco coadyuvante de la
psicoterapia.
Fue utilizado con resultados prometedores en terapias de grupo y de pareja, en
trastornos de estrés postraumático, para tratar bloqueos emocionales, para catalizar la
transferencia en terapia dinámica, en depresiones y en algunas neurosis. Aunque también
se ha probado en tratamientos de enfermedades mentales graves como la esquizofrenia y
la depresión mayor, los resultados no son concluyentes.
Al igual que ocurrió con la LSD-25, el rápido paso de la droga de la comunidad
científica a la población y la rápida expansión de su uso y abuso por parte de esta,
motivó que las autoridades norteamericanas, desoyendo los cientos de informes positivos
sobre la droga con fines terapéuticos, la prohibieran e incluyeran, en 1985, en la lista I de
sustancias prohibidas, impidiendo su investigación en humanos.
Pronto la prohibición se generalizó al resto de los países, permitiéndose en la
actualidad solamente su uso en investigación con fines terapéuticos en Suiza.
Sin embargo, la FDA, órgano que regula la administración de drogas y
medicamentos en Norteamérica, aprobó en 1994 un estudio experimental con sujetos
humanos voluntarios de cara a explorar la neurotoxicidad del fármaco, por una parte, y
los posibles efectos beneficiosos en terapia agónica, por otra. Si este estudio, dirigido por
el psiquiatra Charles Grob (2002), obtiene los resultados positivos que se esperan de él,
lo cual deberá juzgar la FAD, probablemente la MDMA sea autorizada para su utilización
con fines tarpéuticos (Eisner, 1995).
Se han realizado numerosos estudios con animales de cara a investigar la posible
neurotoxicidad del fármaco. Mientras que la MDA y las demás anfetaminas alucinógenas
actúan uniéndose a los receptores serotoninérgicos imitando su acción, la MDMA actúa
inhibiendo la recaptación de serotonina, presentando, por tanto, escasa actividad agonista
sobre los receptores serotoninérgicos, lo cual es menos perjudicial para dichas estructuras
(Capdevila, 1995).
154
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El mismo proceso ejerce sobre los receptores dopaminérgicos, lo que explica que a
dosis muy altas sus efectos se parezcan más a los de la anfetamina, como luego veremos.
Algunos estudios con ratas y chimpancés venían a demostrar que la MDMA resultaba
neurotóxica ya que, o bien agotaba las reservas serotoninérgicas cerebrales, o bien
agotaba la densidad de sus receptores de recaptación.
No está en absoluto probado que la MDMA sea neurotóxica en seres humanos, al
menos en dosis psicoactivas medias. Además, en los animales de experimentación se veía
que las concentraciones de serotonina volvían a sus niveles habituales cuando el
consumo cesaba.
Esto no quiere decir, sin embargo, que la MDMA sea inocua, pues ninguna droga lo
es, y como decía Paracelso, sólo la dosis hace de algo un veneno. Los efectos a largo
plazo de los sujetos que abusan del éxtasis aún no se conocen, pero lo cierto es que
tomada en dosis razonables y espaciada lo suficiente en el tiempo, salvo personas
alérgicas o con otro tipo de problemas que ahora veremos, los riesgos para la salud son
mínimos.
La MDMA es psicoactiva a dosis que rondan entre los 100 y los 150 mg. Los
efectos aparecen entre los 30 y los 60 minutos tras su ingestión, alcanzando la cumbre a
las 2 o 3 horas y desvaneciéndose hacia las 6 horas. Los efectos psicológicos carecen de
alucinaciones visuales o auditivas y de la estimulación propia anfetamínica.
Sólo cuando las dosis se superponen aparecen efectos marcadamente estimulantes, a
la vez que convierten la experiencia en desagradable.
La MDMA no produce, por tanto, alteraciones a nivel perceptivo, provocando, sin
embargo, una fuerte experiencia emocional acompañada de euforia, en la que los
sentimientos de afecto y de empatía florecen considerablemente, a la vez que se
mantiene la lucidez, disolviendo posibles miedos neuróticos y favoreciendo la sinceridad
y la comunicación profunda a nivel interpersonal. Quizá por eso es tan popular entre los
ambientes de discotecas de masas, ya que borra las barreras psicológicas que se erigen en
las relaciones sociales.
Los efectos secundarios de la experiencia con MDMA incluyen tensión mandibular,
pérdida de apetito, estimulación y fatiga. Si las dosis han sido altas y repetidas, puede
aparecer taquicardia, sequedad de boca, sudoración, insomnio y dolor muscular. La
sobredosis puede acarrear convulsiones, arritmias y problemas arteriales y vasculares.
Las muertes por sobredosis no alcanzan la docena en todo el mundo y ni siquiera
están muy claras, ya que en ningún cadáver se encontraron restos de droga capaces de
producir la muerte; parece más bien que se trataba de personas alérgicas al fármaco. En
cualquier caso, no es recomendable administrar más de 250 mg.
El uso de MDMA está contraindicado en problemas cardíacos, glaucoma,
hipertensión, problemas circulatorios, trastornos hepáticos, diabetes e hipoglucemia. Es
recomendable beber mucho líquido para evitar una deshidratación a la vez que reposar
de vez en cuando, sobre todo si se está en ambientes de discoteca, pues la temperatura
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corporal se incrementa cuando se está bajo los efectos de la droga.
La MDMA no produce dependencia física aunque existen algunos datos de posible
dependencia psicológica. Se produce una tolerancia rápida con dosis continuadas, pero a
medida que la dosis aumenta los efectos placenteros desaparecen, lo que convierte a la
MDMA en una droga de difícil abuso.
Es desaconsejable mezclar la MDMA con sustancias estimulantes como la cocaína y
la anfetamina, pues lo que puede ser una experiencia emocional intensa puede convertirse
en un episodio de gran confusión y nervios. La MDMA inhibe los efectos del alcohol
sobre el SNC, lo cual permite beber en cantidades considerables sin embriagarse; sin
embargo, los efectos secundarios son terribles pues la resaca aparece al día siguiente. La
mezcla con benzodiacepinas se torna peligrosa, al igual que con opiáceos y somníferos.
Mezclada con LSD-25, borra las posibles aristas desagradables de la experiencia
lisérgica, volviéndola menos abrumadora. Aunque mezclada con marihuana desvanece
las cualidades empáticas de la experiencia, una pequeña cantidad de la misma puede
favorecer la apertura sensitiva a la vez que calmar las cualidades estimulantes del éxtasis.
4) La 3-metoxi-4,5-metilendioxi-anfetamina o MMDA (Ver figura 3.28). Si la
MDMA se puede sintetizar partiendo del safrol, la MMDA se obtiene mezclando
amoníaco con miristicina, otro aceite destilado de la nuez moscada.
Figura 3.28. La 3-metoxi-4,5-metilendioxi-anfetamina o MMDA.
La dosis activa de MMDA es de 125-150 mg y la duración de sus efectos se sitúa

entre las 8 y las 10 horas. Es una droga de efectos más cálidos que las anteriores, ya que
la experiencia emocional a la que induce es menos intensa. Ha sido descrita como
catalizador de una incondicional aceptación hacia las circunstancias particulares de uno
156
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mismo.
Aunque puede producir leves alteraciones perceptivas, sus efectos principales siguen
afectando a la esfera emocional. A. Shulgin dice de ella que permite traer los sueños del
inconsciente a lo consciente, jugando el papel de puente de unión entre ambos.
5) La N-etil-3,4-metilendioxifenilsopropilamina o MDE o MDEA (Ver figura
3.29). Conocida en el mercado negro como Eva, sus efectos son similares a los de la
MDMA, manteniendo siempre algunas diferencias. Se sintetiza añadiendo un grupo
metilo (CH2-CH3) al átomo de nitrógeno de la MDA.
Figura 3.29. La N-etil-3,4-metilendioxifenilsopropilamina o MDE o MDEA.
La dosis activa está entre los 100 y 200 mg y los efectos son sensiblemente menos
duraderos que los del éxtasis, pues van de las 3 a las 5 horas. Aunque de efectos
parecidos a la MDMA, es decir, empatógenos/entactógenos, es un 25% menos potente
que aquélla y de efectos menos duraderos. Eso la hace incapaz de liberar la intensidad
emocional de su pariente, facilitando la comunicación interpersonal y la introspección
pero a un nivel más epidérmico. Al no estar prohibida esta droga en Holanda (mientras
que el éxtasis sí) y al provenir de allí gran cantidad de las drogas de diseño que se venden
en España, muchas de las pastillas que aquí se venden como Adán son en realidad Eva.
Al igual que ocurre con la MDMA, a dosis altas disminuyen los efectos empatógenos
produciendo sobre todo estimulación.
6) La metil-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-butanamina o MBDB (Ver figura 3.30). Es
el prototipo de empatógeno/entactógeno, de hecho se la conoce dentro de algunos
círculos científicos como empatógeno puro.
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Figura 3.30. La metil-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-butanamina o MBDB.
Es conocida en el mercado negro por el nombre de edén. Se obtiene añadiendo un

átomo de carbono al grupo metilo de la MDMA. A diferencia de la MDA y de la MDMA,
no produce cambios significativos de dopamina en el cerebro, lo que anula todo efecto
estimulante.
Además, al ser psicoactivo únicamente el isómero dextro, elimina cualquier atisbo de
características alucinógenas. La dosis activa es de 150-210 mg, comenzando los efectos a
los 30-45 min y terminando hacia las 4-6 horas. Produce un estado de introspección
placentero facilitando la comunicación interpersonal. Es más suave en su acción que la
MDMA, ya que carece de su efecto euforizante inicial, lo que la convierte en una droga
más sutil, pero también más pura en lo que a cualidades empatógeno/entactógenas se
refiere, que aquella.
Aparte de estas cualidades específicas carece, tanto por sus propiedades
estructurales como a nivel funcional, como se ha dicho, de efectos alucinógenos y
anfetamínicos. Parece pues que nos encontramos ante una nueva generación de
sustancias cuyo prototipo es la MBDB, que actúan exclusivamente a nivel emocional sin
afectar a ningún otro sistema.
7) “Otras”. La infinita combinación de átomos en las estructuras químicas de las
diferentes moléculas nos dan a su vez una infinita variedad de sustancias. Se han descrito
las más conocidas y de mayor uso y abuso en la actualidad; sin embargo, no son las
únicas con las que se ha experimentado ni las únicas que han aparecido en el mercado
negro.
Por ejemplo, dentro de las feniletilaminas con anillo sustituido, están la escalina y la
proscalina, ambas derivadas de la estructura molecular de la mescalina con efectos
similares pero mucho más potentes. La escalina es cinco veces más potente que la
mescalina, y la proscalina diez (Ver figura 3.31).
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Figura 3.31. Fórmulas estructurales de la escalina y proscalina, derivadas de la mescalina.
Como ya se dijo, de la adición de un grupo metilo en el átomo de nitrógeno de la

anfetamina se deriva la metanfetamina o speed, la droga de diseño quizás más vendida en
la actualidad, de efectos muy parecidos a la cocaína pero mucho más dañina para el
organismo.
Modificando sin embargo, el anillo bencénico de la anfetamina, encontramos
también sustancias como la 3,4,5-trimetoxianfetamina (TMA, figura 3.32) y la 2,4,5-
trimetoxianfetamina (TMA-2, figura 3.33), ambas del tipo de las “anfetaminas
alucinógenas”, cuyos efectos combinan ciertos rasgos de distorsión perceptiva
acompañados de estimulación simpática.
Figura 3.32. La 3,4,5-trimetoxianfetamina (TMA).
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Figura 3.33. La 2,4,5-trimetoxianfetamina (TMA-2).
Otro ejemplo de este tipo de drogas es la 2,5-dimetoxi-4-metilenfetamina, conocida

en el mercado negro por STP o DOM (Ver figura 3.34), y muy popular durante los años
sesenta.
Esta droga ocasionó numerosos problemas a muchos de sus usuarios debido, por
una parte, a que en el mercado negro se vendió a dosis mucho más altas de la media
activa y por otra, a que sus efectos tardan en aparecer hasta dos o tres horas con dosis
leves, no desvaneciéndose hasta las quince horas.
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Figura 3.34. La 2,5 -dimetoxi-4-metilenfetamina STP o DOM.
Muchos sujetos inexpertos, movidos a aumentar la dosis ante lo que creían era una
falta de psicoactividad, se vieron envueltos en experiencias psicodélicas intensas de hasta
dos y tres días, llegando a colapsar, como ocurrió durante la ingestión masiva de la droga
en un famoso festival musical de los años sesenta, las salas de urgencias de los hospitales
colindantes al evento.
Por último, entre las sustancias nuevas que empiezan a florecer en el mercado negro
podemos encontrar desde el ácido γ-hidroxibutírico (GHB) (Ver figura 3.35) hasta la
peligrosa y adictiva ketamina que veremos a continuación.
Figura 3.35. Ácido γ-hidroxibutírico (GHB).
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La extensa popularidad que las drogas de diseño han adquirido en Occidente,
llegando incluso a diseminarse entre capas jóvenes de la sociedad, hace que
continuamente se estén desarrollando en el mercado negro nuevas sustancias para
satisfacer la demanda. Resulta, por tanto, prácticamente imposible llegar a conocer los
efectos reales que produce cada una de ellas, pues la variada oferta y el rápido cambio
impide detenerse a analizar una sustancia, ya que cuando tenemos los resultados, en el
mercado negro existen otras tantas nuevas que están siendo utilizadas.
Esto, unido a que la mayoría de las veces los diseñadores clandestinos no se toman
el tiempo ni el esfuerzo suficientes para diseñar sus drogas, siendo, por tanto, frecuente
que éstas contengan subproductos resultantes del empleo de materias primas impuras,
reacciones incompletas y poco purificadas y gran cantidad de adulterantes y de
excipientes, los cuales se sabe que en absoluto son inocuos, convierte en un auténtico
misterio qué tipo de drogas se están consumiendo, con qué tipo de adulterantes y en qué
dosis.
Por ejemplo, se han detectado partidas de metanfetaminas adulteradas en su mayor
parte con cafeína; o de MDMA que realmente sólo son pastillas de paracetamol
recubiertas con laca para coches. Además, a largo plazo se desconocen los efectos de
todas estas sustancias, ya no sólo en estado puro, sino también con sus productos
excipientes.
El futuro pues de las llamadas drogas de diseño es claro: los diseñadores clandestinos
seguirán lanzando al mercado negro cualquier producto químico con propiedades
psicoactivas, sintetizando nuevas drogas sin ningún tipo de control ético y esquivando
mediante modificaciones estructurales las sustancias prohibidas por las autoridades.
Mientras tanto, y también al margen de la legalidad, concienzudos investigadores
seguirán diseñando sustancias no para enriquecerse, sino con el objeto de crear
instrumentos que permitan profundizar en el conocimiento de la mente humana. El futuro
de este tipo de drogas nos depara nuevas generaciones de sustancias, similares a las de
hoy, pero reducidos sus efectos secundarios. Se crearán, de alguna manera, drogas a la
carta, es decir, qué sustancia viene bien para estudiar tal aspecto del conocimiento.
El ideal que persiguen estos investigadores no es otro que desarrollar sustancias
creadas para tener efectos específicos (relación estructura-actividad) sobre cualquier
ámbito de la conciencia, y seguras tanto para el individuo como para la sociedad. Por
último y con el beneplácito de los gobiernos, las multinacionales farmacéuticas, con el
objeto de burlar patentes y competir así en el mercado internacional de psicofármacos,
seguirán diseñando productos ofreciéndolos como panaceas farmacológicas.
3.13. Anestésicos. La ketamina

Desde nuestro punto de vista, los anestésicos constituyen el grupo de drogas
psicodélicas de mayor futuro; en el mismo nos referimos a la fenciclidina, los nitritos, el
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modafinilo y la ketamina, siendo esta última la gran estrella del grupo, en el sentido de su
uso ilícito; pensamos en primer lugar que es potente y asequible económicamente y en
segundo lugar que su novedad y desconocimiento es un valor añadido para los
psiconautas y para su expansión popular, particularmente en su uso colectivo de ocio y
recreo, sin olvidar que en el camino puede dejar una enorme estela de adictos y
drogodependientes.
La ketamina es un anestésico sintetizado y utilizado en la clínica hospitalaria desde
1970, sin embargo se observó que una importante parte de los pacientes tratados con
ketamina presentaba al despertar efectos secundarios como ensoñaciones desagradables,
delirios, alucinaciones, despersonalización, y a su vez se constató que a dosis
subanestésicas, las que no producen una pérdida total de la consciencia, la ketamina es
un potentísimo agente psicodélico.
De aquí, y en línea con la cultura postmoderna, se da el paso para su uso fuera del
ambiente hospitalario y se transforma como droga recreacional en las raves, fiestas y
discotecas.
Químicamente la ketamina es una ciclohexilamina que comparte grupo con la
fenciclidina (PCP), y la tiletamina. La PCP, es otro anestésico hospitalario pero, debido a
los fuertes efectos secundarios, de tipo psicológico que produce en los pacientes, fue
retirado del mercado hace más de cuatro décadas. Comienza entonces a comercializarse
como anestésico de uso veterinario, pero en realidad lo que ocurre es que se transforma,
la fenciclidina, como droga recreacional de moda en los ambientes underground, donde
se la conoce como píldora de la paz, polvo de ángel o superpasto, siendo prohibido su
uso en veterinaria en los años 80, como medida de evitación, lo cual tiene el efecto
contrario.
El consumo de ketamina se dio a finales de los 80, cuando se produjo el boom de la
cultura techno y en Europa entra a principios de los años 90, en forma de comprimidos
vendidos como éxtasis. Esto hizo que la ketamina adquiriera muy mala reputación, pues
los consumidores, que esperaban sentir los efectos del éxtasis, se encontraban con una
sustancia con efectos totalmente diferentes. Su cambio de administración del comprimido
ingerido al polvo esnifado la hace popular y su consumo empieza a extenderse.
Desde el campo profesional de las drogodependencias se ha prestado poca atención
al fenómeno, por vez primera se contemplan los trastornos o desordenes asociados al
consumo de ketamina, muy avanzada la década de los 90 y desde el campo
jurídicopolicial no se toman mediadas hasta finales del siglo pasado, una década después
de tener conocimiento, de que es la droga de moda entre determinados sectores de la
juventud. Se dice que le ha llegado su hora y que su instalación posiblemente sea
desbancando alguna de las estrellas del arsenal psicotrópico como el LSD-25, el cannabis
o la cocaína.
La ketamina es un anestésico general disociativo, no es ni un barbitúrico, ni un
narcótico, la anestesia producida por esta sustancia es diferente a la de los anestésicos
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clásicos, en el sentido de que genera un peculiar estado de inconsciencia en el
consumidor ya que la persona no está ni dormida ni anestesiada, sino desconectada de su
cuerpo y de su entorno, es una especie de liberación mental sin compañía corporal.
Se produce una disociación funcional entre el tálamo y la corteza al bloquearse los
sistemas de proyección tálamo corticales, por lo que la información sensorial procedente
del cuerpo y del entorno queda prácticamente anulada. Al mismo tiempo se estimula el
sistema límbico, y sigue funcionado la corteza visual. Así, cuando se produce la anestesia
se cierran los ojos durante 30-60 segundos pero luego quedan completamente abiertos y
presentan movimientos rápidos de lado a lado (nistagmo).
Las fases que experimenta un consumidor de ketamina, se pueden concretar en
cuatro y se calcula que un 60% de los consumidores experimentaran la fase 1 y no más
del 10% llegarán a la cuarta:
- Sentimientos de paz y alegría.
- Sensación de separación del cuerpo.
- Entrar en un mundo de oscuridad.
- Emerger de la oscuridad a la luz brillante.
Produce una mínima depresión respiratoria, referida más al volumen de aire
inspirado que a la frecuencia de inspiraciones. Esta ligera depresión dura sólo unos
minutos y luego se restablece la respiración normal. Produce una ligera estimulación del
aparato cardiovascular, conserva el tono de los músculos esqueléticos o incluso lo puede
aumentar un poco y los reflejos faríngeo y laríngeo permanecen activos.
Su acción comienza rápidamente cuando se administra vía intramuscular o
intravenosa. Se distribuye en todos los tejidos del organismo, principalmente tejido
adiposo, hígado, pulmón y encéfalo. La máxima concentración plasmática, vía
intramuscular, se alcanza en 10 minutos. La degradación metabólica tiene lugar en el
hígado y es casi completa.
La vida media biológica en humanos es de 2 a 4 horas, excretándose por la orina,
entre el 70 y el 90%, como derivados metabolizados en 24 horas, por la bilis y las heces
se excreta sólo un 3% y sólo una pequeña fracción del fármaco se excreta sin modificar.
Los agonistas α2-adrenérgicos y los vasodilatadores se han usado como antídotos de
la ketamina. También se ha usado doxapram, un analéptico para estimular la depresión
respiratoria y revertir la anestesia después de la administración de ketamina.
Se ha constatado una interacción importante entre la ketamina y el metilfenidato
(psicoestimulante), este último da lugar a una reducción importante de la actividad
anestésica de la ketamina, así como a un incremento de los efectos adversos, náuseas,
164
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vómitos y deshidratación.
3.13.2. La ketamina como droga recreacional

El clorhidrato de ketamina es una sal cristalina blanca hidrosoluble, su presentación
farmacológica es un líquido inyectable, incoloro, transparente y estable a temperatura
ambiente. Con la exposición a los rayos del sol puede tomar un color amarillento y
oscurecerse un poco; esta coloración en sí misma no indica que haya perdido potencia o
no sea apta para el uso médico, aun así, si se aprecia sedimentación no debe consumirse.
En el mercado ilícito la ketamina puede presentarse de muchas otras formas: líquido
incoloro, polvo blanco, cristales blancos, comprimidos y cápsulas.
La ketamina en su forma en sal está compuesta en un 98-99% de clorhidrato de
ketamina, es decir, es una sustancia pura, ketamina pura y dura. Los preparados
farmacéuticos en solución inyectable están compuestos en la mayoría de los casos de
clorhidrato de ketamina, cloruro de bencetonio 0,1 mg, y agua destilada (Ver figura 3.36).
En algunos casos, la solución de 10 mg/ml es isotónica, es decir, en lugar de
bencetonio, como conservante, contiene cloruro de sodio. Algunos preparados contienen
ketamina, agua y clorobutanol. El bencetonio y clorobutanol, se utilizan como
conservantes tanto en farmacología como en la industria alimentaria y la cosmética.
El clorobutanol es un antiséptico, pero tiene además otras actividades
farmacológicas, anestésico local, ansiolítico, hipnótico y bloqueante de los canales de
sodio; en realidad es una neurotoxina, por lo que su uso en grandes cantidades no sería
apto para el consumo humano.
165
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Figura 3.36. Fórmula estructural de la ketamina.
El cloruro de bencetonio también es un antiséptico, pero tiene además propiedades

anticolinérgicas. Los anticolinérgicos están indicados para reducir la excesiva salivación
que produce la ketamina, pero tienen otros muchos efectos, entre los que figuran la
interferencia con la memoria.
La ketamina presenta dos isómeros, ketamina S y ketamina R, en lo que se
denomina mezcla racémica de la sustancia, que es una mezcla de las dos formas
isoméricas, a la hora de producir pérdida de consciencia y analgesia, la ketamina S es 2-4
veces más potente que la mezcla de ketamina S y R. La ketamina S actúa más rápido,
tiene un período de recuperación menor y cuenta con mayor potencialidad para producir
parada respiratoria. Este tipo de ketamina es también más potente que la R a la hora de
ligarse a los receptores PCP, probablemente los responsables de los efectos psicodélicos,
y a los receptores opiáceos, responsables de la pérdida de consciencia y la analgesia.
La ketamina S, que se liga más fuertemente a los receptores PCP, produce una
experiencia psicodélica más fuerte; sin embargo, al ligarse también con más potencia que
la R a los receptores opiáceos, produce pérdida de consciencia. En consecuencia, sería
de suponer que aumentando la dosis de ketamina R varias veces por encima de la que
utilizaríamos con ketamina R, obtendríamos un efecto psicodélico potente y mucho más
claro, fácil de recordar y carente de la sedación y la pérdida de consciencia que produce
la ketamina S.
Lo que existe en el mercado son preparados de ketamina con diferentes
concentraciones (10 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml). Esto significa que en unos
preparados habrá más cantidad de clorhidrato de ketamina por mililitro que en otros, pero
en todos los casos la sustancia será la misma y la potencia de la sustancia también.
En el mercado ilícito, la composición de la ketamina puede ser muy variada, cuando
se consigue la ketamina de las manos de un camello, no hay manera de saber lo que el
polvo puede contener en realidad, y lo mismo si se tratase de un líquido que no viniese
en el vial comercial de un laboratorio.
Entre los consumidores generalmente es definida como un anestésico para caballos y
elefantes, dicen que tumba a un elefante. Para referirse a la ketamina generalmente se la
denomina de alguna de las siguientes maneras: k, keta, ketamina, especial k, kitkat,
vitamina k, super k, super ácido y en EE.UU se la ha denominado cocaína de Los
Ángeles, L. A. Coke. La combinación de ketamina y cocaína recibe el nombre de CK o
Calvin Klein y cuando se consume mezclada en porros de marihuana se le llama Mary-
Kay (María-K). Para referirse al peculiar estado que la sustancia provoca, los
consumidores hablan del estado k, dicen que han visitado la tierra k (k-land) o que están
en la zona-k. En su versión inglesa también dicen que han pasado el agujero k (k-hole).
En España como es lógico, por la presencia de ingleses y americanos, se ha
detectado en las Islas Baleares y en grandes ciudades como Madrid y Barcelona, pero su
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consumo no está generalizado; sin embargo, en Estados Unidos parece ser que es la
droga de moda en algunos locales nocturnos de Nueva York, Miami y de algunas otras
ciudades, se habla incluso de una generación K de jóvenes cuya droga de abuso preferida
sería la ketamina.
3.13.3. Métodos de consumo y extensión

La ketamina puede ser administrada por vía intravenosa e intramuscular, este no es
un método frecuente entre quienes la consumen como droga recreacional en fiestas y
discotecas, pero sí es utilizado por psiconautas y adictos a la ketamina, especialmente por
vía intramuscular. La vía rectal es poco utilizada, la vía nasal se usa en su forma en
polvo; puede ser consumida como si se tratase de cocaína o speed, es decir, esnifándola.
La ketamina puede consumirse fumada, echando un poco de polvo al hacer porros
de marihuana o hachís, o impregnando con el polvo un cigarrillo que previamente ha sido
mojado con la lengua; también puede consumirse oralmente tanto en su forma líquida
como en polvo. Como líquido tiene un sabor desagradable; la ketamina en polvo se tiene
que disolver y lo más cómodo es consumirla oralmente cuando viene en forma de
comprimidos o cápsulas.
3.13.4. Complicaciones asociadas al consumo de ketamina

La ketamina es una sustancia utilizada en la clínica hospitalaria de forma segura. En
la calle, fiestas y discotecas, estas condiciones de seguridad se pierden completamente. El
control de la dosis es poco menos que imposible, ya que no hay manera de saber la
composición de la sustancia. La ketamina es una droga muy potente y extremadamente
peligrosa si se consume de manera inadecuada, es una droga potencialmente más
peligrosa que muchas otras que se consumen habitualmente en los lugares de ocio y
diversión.
La ketamina es peligrosamente impredecible, sobre todo si se combina con otras
drogas depresoras y/o se consume en contextos inadecuados e inseguros. La
complicación principal asociada a esta droga deriva de la incapacidad física que provoca
en el usuario, dejándole sin recursos para reaccionar ante posibles heridas y accidentes.
También es de destacar su alto potencial para generar una fuerte dependencia psicológica
en algunos consumidores.
Existe posibilidad de tener hipersensibilidad o alergia a la droga, que en caso de darse
puede tener consecuencias fatales. En ocasiones se produce depresión respiratoria, a
dosis altas puede provocar pérdida del conocimiento y paro cardíaco, convulsiones,
derrames cerebrales y asfixia por espasmo laríngeo.
Con el uso continuado, la experiencia psicodélica de la ketamina disminuye en
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intensidad y duración o incluso desaparece por completo. Es decir, se desarrolla una
fuerte tolerancia a la droga, se trata de una tolerancia no reversible o escasamente
reversible, es decir, no desaparecería en años después de haber abandonado el consumo.
La ketamina puede provocar una alta dependencia psicológica en algunas personas, que
necesitan incorporar su consumo a la vida diaria.
En resumen, la definición adecuada de la ketamina es la de anestésico disociativo de
uso clínico y veterinario. Lo único que puede hacer variar la potencia de la ketamina es
su inadecuada conservación: como todo producto, tiene una fecha de caducidad y unas
condiciones de conservación, debe guardarse en un lugar fresco, seco, alejado de la luz y
a una temperatura entre 4 y 25 ºC.
3.14. Epílogo
El ser humano, desde tiempos inmemoriales que se remontan a los orígenes de la
cultura, ha investigado dentro de su entorno ecológico la manera de modificar la mente
de la forma a la vez más segura y efectiva posible, tanto para comunicarse con sus dioses
como para evadirse de las rutinas cotidianas. Hemos visto una gran cantidad de plantas;
existen datos fiables para pensar que algunas de ellas eran utilizadas hace al menos
40.000 años, y su uso por parte de sociedades primitivas sigue estando vigente, no sólo
no acarreando ningún tipo de problema de carácter individual, grupal o social, sino,
además, sirviendo como medios de comunicación mística y como “adaptógenos
inespecíficos” (en palabras del antropólogo J. M. Fericglá, 1993/1994) para su cultura y
su medio ecológico.
También hemos visto que gran parte de estas sustancias fueron importadas por
Occidente como vehículos de diversión, conduciendo a muchos ciudadanos a laberintos
psicológicos de compleja salida. Por último, se han descrito también sustancias nuevas, la
mayoría de ellas de síntesis química (pero en algunos casos de efectos similares a las
tradicionales) cuyo origen se sitúa en las prácticas psicoterapéuticas y cuya extensión a
círculos amplios de la sociedad provoca auténticos quebraderos de cabeza tanto a las
autoridades legisladoras como a las sanitarias.
Por qué una sociedad llega a trivializar un instrumento útil tanto a nivel místico
como terapéutico e incluso recreacional es algo que no debe achacarse a las propiedades
farmacológicas de las sustancias, sino al uso que de ellas se hace. La lección que
debemos aprender de las culturas ágrafas es que cuando lo sagrado se trivializa
transformándolo en vulgar, el consumo de drogas que modifican la conciencia movido
por fines emparentados con la apatía, el aburrimiento y la temeridad insensata, puede
jugar terribles pasadas psicológicas.
Existen tres factores cruciales que modelan la experiencia psicodélica: el primero
tiene que ver con la sustancia en sí, es decir, dosis, pureza y propiedades
psicofarmacológicas; el segundo tiene que ver con la preparación individual, es decir, con
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ERRNVPHGLFRVRUJ
las motivaciones y las expectativas con las que un sujeto concreto decide aventurarse en
el viaje psicodélico; el tercero, hace referencia al ambiente y al marco ecológico y cultural
bajo el que se va a realizar la experiencia. Tomar a broma o restar importancia cualquiera
de estos aspectos puede acarrear terribles consecuencias psicológicas para aquel que se
aventura en la experiencia psicodélica.
Las cifras que nos muestran las estadísticas nos ponen en alerta sobre los problemas
sanitarios que las drogas aquí descritas, sobre todo las denominadas de diseño, están
creando en nuestra sociedad actual. Los profesionales de la salud, hacia los que va
dirigido este libro, deben reflexionar acerca de la manera de prevenir que este tipo de
sustancias, aliadas para los supervivientes de las culturas primitivas, causen estragos en
nuestra sociedad moderna. Esperamos que este capítulo haya servido, por lo menos, para
que tanto los que trabajan o van a trabajar en el campo de las toxicomanías como los que
no, reflexionen sobre la mejor manera de prevenir aquello que en los tiempos que corren
roza con lo infernal, pero que tradicionalmente formó parte de lo paradisíaco.
169
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Capítulo 4
Depresión y antidepresivos
4.1. Introducción: ¿Qué es la depresión?

La palabra depresión proviene del latín deprimere y significa hundimiento o
abatimiento. Lo que se hunde en la depresión es el plano vital del ser humano. Aquí
reside el núcleo común a todos los enfermos depresivos. Todos ellos son enfermos de la
vitalidad.
La depresión acredita su primordial filiación vital al no ser un trastorno psíquico
puro, sino psicofísico, puesto que engloba rasgos psicopatológicos y alteraciones
somáticas. Siguiendo el Modelo Tetradimensional (Ver figura 4.1) del Profesor Alonso-
Fernández, además de las depresiones psicofísicas hay cuadros depresivos integrados
sólo por sintomatología psíquica (depresión psicotótropa) y en menor proporción otros
dominados por los síntomas somáticos (depresión somatótropa). Es importante que el
lector sepa que el Prof. Alonso-Fernández tiene actualizado el modelo tetradimensional
de la depresión en el libro Las cuatro dimensiones del enfermo depresivo publicado por
el Instituto de España en Madrid (2009).
Figura 4.1. Correspondencia entre los vectores de la vitalidad y las dimensiones del estado depresivo.
La amplia pluralidad de los enfermos depresivos se enmarca en un modelo

estructural unitario, integrado por el abatimiento de la vitalidad en su conjunto o en
alguno de sus sectores. El conjunto de la sintomatología depresiva, a la que deberíamos
llamar más propiamente polisintomatología para hacer notar su diversidad y multiplicidad,
se distribuye en cuatro dimensiones, cada una de las cuales corresponde al hundimiento
de un vector o función de la vitalidad.
170
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Conviene dejar precisada la existencia de depresiones completas e incompletas.
Mientras que las primeras están integradas por síntomas incluidos en las cuatro
dimensiones, por lo que se llaman depresiones tetradimensionales, las incompletas se
caracterizan por manifestarse con una sintomatología adscrita a una, dos o tres
dimensiones, por lo que se identifican respectivamente como depresiones uni, bi o
tridimensionales. Lo corriente es que el cuadro depresivo comience generalmente por una
sintomatología parcial y al acentuarse se vaya volviendo más completa.
Es como si el desequilibrio o hundimiento de uno de los vectores vitales arrastrase
hacia abajo a los otros a partir de cierto grado de descenso propio.
El modelo estadounidense de depresión organiza el cuadro clínico desde la
consideración de un trastorno de ánimo; por ello, contemplan la depresión como un
trastorno afectivo o anímico y su diagnóstico sólo lo verifican cuando puede
comprobarse la existencia de un estado de ánimo depresivo suficientemente consolidado.
A tenor de que las causas de la depresión se distribuyen entre la herencia, la
situación social, la ansiedad neurótica y un proceso corporal patológico o la
administración de un fármaco o droga distinguimos cuatro categorías de enfermedad
depresiva (Ver figura 4.2).
Con frecuencia se produce la intervención de una causalidad mixta, lo que permite
hablar por ejemplo de depresión endosituativa y de modalidades análogas. Dado que el
círculo de la depresión abarca la sintomatología común a cuatro unidades de enfermedad
distintas, su conjunto se perfila como un síndrome, o sea una agrupación de síntomas
determinados por diversos factores, que agrupa varias enfermedades o entidades
mórbidas.
Por ello, la denominación más precisa que proponemos para la depresión es la de
presentarla como un síndrome vital depresivo. Como eslabón intermedio, entre las causas
fundamentales de la depresión que acabamos de mencionar y la aparición de la
sintomatología depresiva, interviene un desequilibrio neuroquímico (Ver figura 4.3).
171
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Figura 4.2. Categorías de enfermedad depresiva.
Figura 4.3. Desequilibrio neuroquímico como factor causal inmediato del estado depresivo.
La influencia de los distintos factores causales básicos depresivos converge, por

tanto, en la producción de un desequilibrio en la bioquímica cerebral, con la afectación
primordial de ciertos sistemas de neurotransmisores, en especial en la forma de una
pérdida de actividad del sistema noradrenérgico, lo que se traduce en la plasmación del
estado depresivo. Naturalmente, concurre aquí el desequilibrio de otros sistemas de
neurotransmisores con una presencia variable entre unos y otros enfermos.
El hecho de que el desequilibrio neuroquímico depresivo sea una consecuencia de la
acción de factores causales tan distintos como la herencia, la situación sociopersonal, el
conflicto neurótico y la enfermedad corporal nos obliga a recordar que el cerebro es un
sistema químico dotado de muchas aperturas. La conducta humana se organiza dentro de
172
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una especie de laboratorio químico cerebral de extraordinaria complejidad, cuya
regulación es compartida por los genes, las condiciones ambientales, las vivencias, los
hábitos y el funcionamiento del organismo.
De aquí se trasluce que el estado neuroquímico resulta influido por las propias
decisiones de la persona, con lo cual se afirma desde este punto de vista el gran potencial
de libertad como un patrimonio específico del ser humano.
Por tanto, en la determinación de la depresión intervienen sucesivamente dos planos:
la causalidad fundamental, distribuida en cuatro apartados, y, a continuación, la
causalidad inmediata o patogenia, de índole neuroquímica, rematada con la aparición del
cuadro clínico depresivo.
El cuadro clínico depresivo comprende un conjunto de síntomas (rasgos subjetivos)
y signos (rasgos objetivos) un tanto heterogéneo y abigarrado, variable de unos enfermos
a otros.
La perspectiva clínica y el sentido didáctico coinciden en exigir una ordenación
sistemática de esta amplia colección de rasgos depresivos. Hoy es posible efectuar la
ordenación jerárquica de la totalidad de los síntomas y signos psíquicos y somáticos de
estirpe depresiva mediante una distribución en las cuatro dimensiones que integran el
modelo de depresión.
No hay ningún signo o síntoma presente en el estado depresivo que no se relacione
al menos con una de las cuatro dimensiones. La legitimidad de reconocer como enfermo
cualquier individuo en estado depresivo viene avalada por la existencia de un
desequilibrio neuroquímico subyacente, que se deja neutralizar casi siempre con la
administración de un medicamento adecuado. Con el refuerzo de la intervención
psicoterapéutica y el plan de vida conveniente, constituye el medicamento el cable
salvador que permite al enfermo depresivo salir del profundo pozo de sufrimientos donde
se halla confinado.
Entre los enfermos depresivos se da la amplia coincidencia de considerar que el
sufrimiento pasado durante la depresión representa el máximo quebranto experimentado
por ellos a lo largo de la vida, superior incluso al dimanado del cáncer y de otras
afecciones graves.
La antropología de la depresión nos sitúa sobre todo ante la imagen de la muerte y la
realidad del sufrimiento. El Homo depressivus es esencialmente un ser pático y mortal.
El dramatismo del sufrimiento humano generalizado puede alcanzar sus más altas
cumbres en la depresión. En la depresión se sufre en todas las partes del ser,
simplemente por vivir. Aún se acentúa la mortificación depresiva al ser vivida por lo
general como un sufrimiento inmotivado o insuficientemente justificado.
Suele acompañarse de un denso cortejo de frustraciones y temores. El sufrimiento
del depresivo es símbolo de irreversibilidad. Casi todos los depresivos creen que su
sufrimiento no tiene remedio.
173
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El depresivo se encuentra tan hastiado de la vida que llega a tutearse con la imagen
de la muerte. No sólo trata a la muerte con toda familiaridad, sin respeto ni temor, sino
que desea abrazarse a ella. La depresión se refleja muchas veces como un abrazo
anticipado con la muerte. Esta entrega anticipada a la muerte, vivida por el enfermo
depresivo, encuentra su contrapunto en el debate contra la muerte que forma el núcleo
vivencial de la angustia mórbida patológica más frecuente de todas: la angustia neurótica.
Resulta muy curioso advertir que nada más que un 25% de enfermos depresivos
aciertan a atribuir a la depresión los sufrimientos. El 75% restante distribuye su opinión
del modo siguiente:
A) El 25% mantiene que su enfermedad es un trastorno corporal orgánico o
funcional.
B) El 10% está convencido de padecer un trastorno psíquico puro, de tipo
neurótico o ansioso.
C) El 40% lejos de considerarse enfermo, atribuye sus síntomas a las incidencias
de la vida, tales como preocupaciones, cansancio, remordimientos o humillaciones, o los
ve como el reflejo de su propio modo de ser.
El que un amplio sector de los enfermos depresivos que acuden a consulta vayan
como atormentados por la tristeza, como si este fuera su trastorno fundamental, se debe
a su dificultad para analizar la propia vida mental y expresarse con precisión. El
sufrimiento del enfermo depresivo es más profundo, complejo e indeterminado que el
irradiado por un sentimiento triste. El estado de tristeza se debe a un motivo concreto y
definido, relacionado con alguna incidencia o acontecimiento penoso de la vida. La
identificación del estado de tristeza e infelicidad con la depresión presupone, cuando
menos, una trivialización de la depresión tan errónea como injustificada. De ninguna
manera, pues, puede definirse la enfermedad depresiva como el mal de la tristeza.
4.2. Síntomas del estado depresivo

Los enfermos depresivos muestran unos síntomas muy distintos de unos a otros. La
totalidad de los rasgos semiológicos depresivos integran un conjunto amplio, disperso y
heterogéneo, que en la edad infantojuvenil acoge incluso comportamientos activos, en
apariencia contradictorios con la lógica de la depresión, adoptando así una tonalidad
abigarrada.
Por razones clínicas, científicas y didácticas resulta preciso efectuar una ordenación
sistemática de la sintomatología depresiva. Esta ineludible exigencia ha venido siendo
afrontada por la psicopatología descriptiva clásica mediante la distribución de los
síntomas en tres casilleros: los afectivos, los psicomotores y los del pensamiento.
Tal distribución tripartita se centraba en realidad en distinguir los trastornos
subjetivos (los de la afectividad y los del pensamiento) y los objetivos (la inhibición
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psicomotora). Con esta distribución se rompía la unidad esencial del fenómeno psíquico,
siempre integrada a la vez por un aspecto subjetivo y otro objetivo. Así, por ejemplo, la
expresión externa del llanto y la aflicción interior son partes del mismo fenómeno.
Además, por esta vía quedan sin clasificar aproximadamente el 50 por ciento de los
síntomas depresivos.
Con arreglo al modelo estructural de depresión que distingue cuatro dimensiones, es
posible efectuar una ordenación jerárquica de la totalidad de los síntomas y signos
depresivos, psíquicos y corporales. Absolutamente todos los rasgos propios de cualquier
enfermo depresivo corresponden a uno de estos cuatro apartados: Humor depresivo,
anergia (debilitación de los impulsos), discomunicación o ritmopatía (disregulación de los
ritmos).
La desvitalización del enfermo depresivo puede llevar a conexionarle con la muerte
en los cuatro sectores con una forma diversa: en el humor depresivo mediante la imagen
de la muerte; en la anergia a través de la inmovilidad; en la discomunicación, por el
aislamiento, y en la ritmopatía, por la anarquía funcional. Advirtamos ya desde ahora que
en la práctica los cuadros depresivos pueden ser completos, abarcando rasgos de las
cuatro dimensiones, o parciales, limitándose a los rasgos de una, dos o tres dimensiones.
Lo que no existe en la depresión es ningún dato clínico constante. Por todo ello, para el
entendimiento del enfermo depresivo resulta imprescindible conocer lo que son el humor
depresivo, la anergia, la discomunicación y la ritmopatía.
4.2.1. El humor depresivo

El humor depresivo es un estado de ánimo impregnado de una negrura pesimista
alimentada por la desesperanza o congoja con un halo de tristeza, que se organiza en
torno a un núcleo integrado por el dolor moral o dolor por vivir. Carece el humor
depresivo de una motivación o referencia concreta y es insensible al consuelo. Muchas
veces lleva inherente la imagen de la muerte en forma de una añoranza, lo que sirve de
germen a la tendencia autodestructora, elemento muy frecuente en los enfermos
atenazados por el ánimo depresivo. Se ensambla, pues, el tormento presente y el
horizonte negro o cerrado con el dolor por sentirse vivo. No es concebible un sufrimiento
mayor.
El humor depresivo mantiene una cerrazón hermética a cualquier tipo de placer o
alegría, rasgo conocido como anhedonia, o sea una insensibilidad al placer. La pérdida de
capacidad para experimentar alegría o placer se refleja algunas veces en una vivencia de
infelicidad sumamente mortificante (Ver figura 4.4).
175
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Figura 4.4. Estructura básica del humor depresivo.
Sobre esta compleja constelación afectiva proliferan distintos fenómenos negativos

de los órdenes siguientes: el descenso de la autoestima, los autorreproches morales, las
preocupaciones económicas y los temores hipocondríacos (llamamos hipocondría a la
preocupación exagerada e injustificada por la salud propia).
Cualquiera de ellos puede tomar una marcha desenfrenada y convertirse en una
convicción absoluta de tipo delirante, dando lugar, respectivamente, a un delirio de
incapacidad, un delirio de culpa, un delirio económico o un delirio hipocondríaco.
La inclinación del delirio depresivo por un tema u otro depende en una amplia
medida de la personalidad previa: mientras que el alto nivel espiritual mantenido en la
vida facilita al caer en la depresión el surgimiento de un sentimiento de culpa, una vida
anterior polarizada en la perspectiva económica suele servir de puerta de entrada al
delirio de ruina, y una actitud ansiosa de siempre da pábulo al delirio hipocondriaco, y
finalmente el derrumbe del narcisismo conduce al delirio de incapacidad.
176
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El humor depresivo, al igual que ocurre en las otras tres dimensiones, se acompaña
con frecuencia de ciertos síntomas somáticos displacenteros. Se acredita así la depresión
como la enfermedad del dolor, no sólo por su intensidad, sino por su diversidad: hay
depresivos donde se impone el dolor moral y otros invadidos por el dolor físico. Las
experiencias dolorosas físicas más frecuentes son las siguientes: la sensación general del
cuerpo pesado o rígido; la opresión o dolor en la cabeza, la cara, la región precordial, la
boca del estómago o la espalda; el hormigueo en la cabeza, los brazos y las manos o las
piernas y los pies; el picor en la región genital o la mucosa rectal. Conviene precisar que
la cabeza es uno de los sectores somáticos más afectados, por el sufrimiento depresivo
físico.
El humor depresivo se expresa exteriormente por la emisión de quejas, lamentos y
crisis de llanto, a veces llanto sin lágrimas. Con frecuencia la cara se muestra rígida y
crispada, la mirada apagada y la voz temblorosa. Cuando el humor depresivo se tiñe de
ansiedad, son frecuentes los ayes y los gemidos.
Algunas veces la mímica del depresivo no concuerda con el estado interior. El mejor
ejemplo de ello es la mímica del depresivo sonriente. En mi experiencia la sonrisa
cuajada de algunos enfermos depresivos puede ser interpretada como un gesto
estereotipado, en realidad inexpresivo, o como una máscara utilizada por el enfermo para
ocultar su sufrimiento a la percepción de los demás.
4.2.2. La anergia
Se define la anergia como la debilitación de los impulsos, son como los latidos de la
vida. La ausencia de estos impulsos conduce en su forma extrema a la inmovilidad, una
figura mortal. Pero la mayor parte de las veces queda detenida esta debilitación en la falta
de fuerzas y en el cansancio de la vida, no el cansancio de su vida (Ver figura 4.5).
La debilitación de las energías o los impulsos se distribuye en estos tres grados: el
nivel más ligero consiste en una falta de estimulaciones internas, o sea una ausencia o
deficiencia de las motivaciones y los intereses, lo que suscita en el sujeto la sensación de
apatía, hastío o aburrimiento, y de aquí que algunos depresivos ligeros capacitados para
analizar sus experiencias refieren que sufren por sentirse apáticos o aburridos y no
porque les agobie la desesperanza, la amargura o la tristeza.
El nivel intermedio se refleja en una falta de reactividad a los estímulos externos, o
sea una insensibilidad, fenómeno vivido por el sujeto como una sensación de vacío
interior, que puede llegar a ser un embotamiento o una anestesia psíquica o afectiva, dato
que al ser mucho más doloroso que el aburrimiento fue captado antaño como el elemento
primordial de un estado depresivo sumamente mortificante, denominado melancolía
anestésica. En este grado de anergia, más intenso, se produce tal inhibición psíquica
global que el enfermo llega a sentirse petrificado o paralizado, como si estuviera casi
muerto o inmerso en la nada, elemento característico de la llamada melancolía nihilista.
177
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Figura 4.5. Estructura básica de la anergia depresiva.
Es lógico que la anergia afecte selectivamente a la facultad psíquica más energética

de todas: la concentración de la atención. Al no poder prestar atención a los hechos
tampoco se les puede recordar. De aquí que muchos enfermos depresivos esgriman
quejas sobre la pérdida de memoria para las cosas recientes sin apercibirse de que el
déficit se encuentra en su atención y no en su memoria.
El vaciamiento psíquico puede reflejarse también en la afectividad, en forma de una
sensación mortificante de que los sentimientos se han vuelto débiles o apagados o, lo que
es todavía más doloroso, de incapacidad para sentir. Hay enfermos que se desesperan
por no poder sentir tristeza ni siquiera ante los acontecimientos infortunados de la vida.
La voluntad anérgica está marcada por la dificultad de tomar decisiones. La falta de
energía para inclinarse por una de las motivaciones presentes conduce a dejarse dominar
por las dudas y las vacilaciones.
El pensamiento desprovisto de energía suficiente adquiere una forma oscura,
estrecha, lenta y reiterativa, conduciendo a veces a la aparición de fenómenos obsesivos
o al pensamiento en círculo o rumiante. La escasez de ideas, ocurrencias y fantasías
equivale a cortar la fuente de la creatividad. Los enfermos se quejan de tener en la
cabeza como un velo que les impide tomar contacto consigo mismos y de que no se les
ocurre nada.
En la esfera somática la anergia se refleja en alteraciones diversas: fatiga, inhibición
178
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sexual, vagotonía, disminución de las secreciones y signos de envejecimiento.
La forma de fatiga más frecuente es la que dimana de la anergia. Y, sin embargo, en
muchos estudios amplios sobre la fatiga crónica no se incluye entre sus causas a la
enfermedad depresiva. El cansancio depresivo puede aparecer como adinamia (falta de
ganas de moverse) o astenia (fatiga precoz). Algunas veces se acompaña la fatiga
depresiva de dolores musculares acentuados con los movimientos.
La inhibición sexual se genera a causa de la falta de deseos y de una capacidad
suficiente. En consecuencia, se reduce o anula la actividad sexual y/ o aparecen signos de
disfunción sexual, tales como impotencia en los hombres y frigidez en las mujeres.
El predominio del sistema vago o parasimpático es aquí frecuente por constituir el
sistema ahorrador de energías, por cuyo motivo se le denomina también sistema
trofotropo. La vagotonía se traduce ante todo en trastornos gastrointestinales (náuseas;
vómitos acuosos, estreñimiento espasmódico, descargas diarreicas), y en un plano
secundario en poliuria (micción frecuente) y rara vez mediante bradicardia (pulso lento) e
hipertensión arterial.
En la serie de la disminución de las secreciones sobresale la falta de lagrimeo y sobre
todo la sequedad de boca. La reducción del flujo de saliva es uno de los signos anérgicos
más constantes. Los aparentes signos de envejecimiento precoz como la caída del pelo
de cabeza, la disminución del vello corporal en los hombres, el agrietamiento de las uñas
y la multiplicación de las arrugas de la piel toman algunas veces, de un modo aislado o
global, una posición destacada en el cuadro clínico
La tendencia a recluirse en la cama o en un sofá conduce a guardar un reposo
permanente a no pocos depresivos anérgicos. La reclusión indefinida (clinomanía), ocupa
el período terminal de algunos depresivos no tratados. Todos los movimientos se vuelven
lentos, emparejados con una voz débil y apagada y una palabra suave, lenta y
parsimoniosa.
Tal inhibición psicomotora puede llegar a plasmarse en un estado de estupor,
ocasionado por la supresión de los movimientos espontáneos. El índice de movilidad es
válido para evaluar el grado de la anergia. La postura predilecta del anérgico abandonado
a sí mismo es la de mantenerse sentado o inmóvil, con el tronco abatido y la cabeza
inclinada hacia abajo y sostenida por una mano en la frente, la mejilla o el mentón.
4.2.3. La discomunicación
Digamos unas palabras previas sobre la función comunicativa. La comunicación
interindividual o interpersonal es un proceso circular que exige a los dos interlocutores
desempeñar los papeles de emisor y receptor, sobre todo hablando y escuchando y
también gesticulando y observando. Circulan así entre ambos sujetos diversos contenidos
significativos distribuidos en unidades comunicacionales o mensajes. El metalenguaje o
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metacomunicación es la comunicación sobre la comunicación, la comunicación que da
una clave de sentido al mensaje comunicado. Este sentido puede ser implícito, o sea
contenido en la relación que conexiona ambas partes, o explícito, mediante alguna
expresión verbal o algún gesto que subraya el significado del mensaje, por ejemplo una
mímica amenazadora o decir «esto es una broma».
El trastorno de la intercomunicación humana que afecta a un amplio sector de
enfermos depresivos arranca de un fallo de la capacidad de sintonización vital con los
demás y con el espacio circundante, vector que ocupa un lugar primordial en el estrato
vital del ser humano. A partir de este fallo, el depresivo no puede comunicarse con los
otros, radical incomunicante completamente distinto al de la incomunicación
esquizofrénica, en la que la incomunicación es para construir un mundo propio a espaldas
de la realidad.
La discomunicación depresiva es un trastorno que conduce al aislamiento del
enfermo depresivo mediante el bloqueo de la emisión y la recepción, un doble bloqueo
comunicativo podríamos decir, y la distorsión de la metacomunicación, en forma del
registro por ambas partes de frecuentes mensajes engañosos o contradictorios (Ver figura
4.6).
El bloqueo depresivo de la emisión y la recepción se extiende a los dos niveles o
canales de la comunicación interhumana directa: el principal, el lenguaje hablado y
escrito, y el complementario, el lenguaje no verbal o comunicación corporal.
180
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Figura 4.6. Representación gráfica de la discomunicación depresiva
El empobrecimiento emisor y receptor verbal se traduce en los datos siguientes: un

flujo de palabras escaso, interrumpido con frecuentes silencios e inclinado a los
monosílabos “sí/no”; el abandono de la correspondencia o la renuncia a hacer escritos de
cualquier género; la disminución de agudeza auditiva, a veces acompañada de zumbidos
de oído; la dificultad o imposibilidad para escuchar a los demás.
Por su parte, el empobrecimiento emisor y receptor de la comunicación corporal se
refleja en estos otros datos: la expresión facial rígida, con una mímica poco expresiva; la
gesticulación muy limitada; el abandono de la indumentaria o el vestido, extendido a
veces a los cuidados higiénicos; la reducción de la agudeza visual (hipoestesia sensorial),
asociada en ocasiones con la visión de puntos oscuros, como si fueran “moscas
volantes”; la dificultad o imposibilidad para observar a los demás.
Además en algunos depresivos discomunicados se bloquea la recepción de las
señales olfativas y su emisión puede tomar la forma delirante de creer que se desprenden
olores desagradables del cuerpo propio (autodisosmofobia). La pérdida del sabor para las
comidas es también un trastorno frecuente de esta serie.
Hay todavía un tercer canal de comunicación interhumana directa que se perfila en
el espacio y se expresa mediante la distancia guardada entre el microespacio de uno
mismo y el de los demás. El grado de contacto humano varía en función de la distancia
181
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entre los dos individuos. Habitualmente, se reduce el espacio entre ambos a medida que
el contacto se vuelve más estrecho.
Conviene distinguir al respecto entre el espacio social, donde la distancia es marcada
por el grado de confianza o de respeto, así por ejemplo entre el jefe y el empleado, y el
espacio íntimo, con una distancia dependiente del tipo y la profundidad de la relación
personal. En esta última situación la distancia llega a volverse negativa en el acto
amoroso.
Pues bien: el depresivo se mantiene recluido en un espacio muy reducido y procura
mantener alejados a los demás. El máximo alejamiento impuesto por el depresivo se
produce algunas veces en relación con las personas de mayor intimidad, con objeto de no
sentirse comprometido a entablar con ellos un diálogo. La tendencia a rehuir a los amigos
es uno de los síntomas cardinales de la discomunicación depresiva.
Como fuente de los abundantes mensajes engañosos y contradictorios que integran
el trasfondo de la metacomunicación depresiva, actúa no sólo la penuria expresiva y
receptora, que ya hemos visto, sino la tendencia del depresivo a teñir los mensajes
recibidos y emitidos con una visión dolorosa y pesimista de la vida.
Los demás pueden sentirse desconcertados o confusos ante la ambigüedad o la
contradicción encerrada en las expresiones verbales y gestuales, de por sí poco claras, del
depresivo, y lo que es todavía más importante, el depresivo resulta engañado o
desorientado por su propia disposición a captar antes los estímulos desagradables y
mortificantes que los agradables y optimistas.
La mayor dificultad en mantener una conversación con el depresivo discomunicado
parte muchas veces de los distorsionados mensajes recibidos por ambas partes. La
distorsión comunicacional producida por el pesimismo que embarga el mundo depresivo
es uno de los ejemplos más demostrativos de un fenómeno muy abundante en la
sociedad conocido como catatimia.
La cerrazón del enfermo depresivo no sólo se refiere al mundo humano sino a las
cosas, en particular a los medios informativos. El cambio de hábitos en el sentido de
dejar de ver la televisión, abandonar la radio o cesar de leer libros o periódicos es un
acontecer que puede dimanar de la discomunicación o de la apatía anérgica. No es raro
que el depresivo lamente la pérdida de capacidad intelectual o cognitiva para entender el
material recibido, lo que le hace sentirse torpe y como atontado. Hay depresivos, sin
embargo, que se mantienen horas y horas ante el televisor, sin enterarse de nada, con
objeto simplemente de protegerse contra la conversación de los demás.
El gran déficit receptor centrado en las vías sensorial y espacial, reforzado con
ciertas dificultades de comprensión intelectiva y el descenso de empatía emocional, sume
al depresivo en un sentimiento de soledad radical, una soledad mucho más mortificante
que todas las demás soledades. Se trata de un verdadero abismo de soledad, suscitado
por el profundo aislamiento interpersonal y social referido.
El depresivo discomunicado, además de volverse muy introvertido como es lógico y
182
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estar poseído por la soledad, ofrece un terreno favorable para el surgimiento de los
sentimientos negativos ante los demás, como la irritabilidad, la hostilidad, la desconfianza
y los celos. Todos ellos sentimientos prestos a manifestarse mediante una conducta
agresiva contra los familiares, los amigos o los acompañantes.
Queda así anotado que, en contra de lo que se ha venido manteniendo en base a un
supuesto antagonismo entre el humor depresivo y la agresividad, la depresión no
determina de por sí la anulación de la violencia contra los demás, sino que incluso puede
promocionarla utilizándola como válvula de desahogo para el aislamiento y la soledad, lo
que ocurre con mucha mayor frecuencia en los hombres que en las mujeres. En esta
línea surgen algunas modalidades especiales de depresión sobrecargadas de violencia de
manifestación continua o a ráfagas.
4.2.4. La ritmopatía
La ritmopatía o disrregulación de los ritmos comprende no sólo la desorganización
de las formas rítmicas biopsíquicas puntuales más características del ser humano, a
saber: la actividad/descanso, la alimentación y el sueño, sino que se expresa modificando
profundamente el ritmo existencial y la temporalidad (Ver figura 4.7).
Figura 4.7. Representación gráfica de la ritmopatía depresiva.
Los ciclos de la actividad/descanso, la alimentación y el sueño coinciden en

agruparse entre los fenómenos psicobiológicos rítmicos llamados ritmos circadianos. Esta
denominación obedece a que estos ritmos poseen un período aproximado de 24 horas, o
sea, que integran un ciclo que dura un día, a cuya duración alude la palabra circadiano,
que significa en latín «alrededor de un día».
La programación de estos procesos rítmicos circadianos corre a cargo de un cuyo
183
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marcapasos adecuado interior, funcionamiento una especie precisa de el regulador apoyo
de central ciertos anclado indicadores en la externos vitalidad, o sincronizadores
ambientales. El cronoacoplador o sincronizador ambiental más poderoso para los tres
ciclos señalados es el formado por la sucesión de la luz y la oscuridad, el día y la noche.
Su función reguladora se refuerza cuando cuenta con el acoplamiento adecuado de
ciertos hábitos psicosociales cotidianos, diferentes a tenor del ciclo: sobre el ciclo
actividad/descanso la influencia psicosocial reguladora principal proviene de un hábito de
trabajo regular y disciplinado; el ritmo de la alimentación encuentra su factor social
sincronizador más influyente en mantener un horario regular de comidas, y el ciclo
sueño/vigilia se afianza cuando existe una fijación estable en la hora de acostarse.
Con independencia del influjo emanado de los acopladores ambientales físicos y
sociales, la alteración de los tres ciclos, actividad/descanso, alimentación y sueño,
presentada en los depresivos ritmópatas, obedece primordialmente a la inestabilidad y/ o
la debilitación de los reguladores internos a consecuencia de la pérdida de la fuerza vital.
La desregulación del ciclo actividad/descanso puede manifestarse por una serie de
fluctuaciones del estado mental imprevisibles a lo largo del día o por una mejoría por las
tardes y empeoramiento por las mañanas o menos veces al revés. La disrregulación
mental anárquica de las frecuentes fluctuaciones suele ocurrir en los cuadros depresivos
ligeros, ya que a medida que la depresión se hace más acentuada el trastorno depresivo
se vuelve más continuo y sostenido.
Los trastornos del apetito y el peso ocupan entre los trastornos ritmopáticos el
segundo lugar, a continuación de los trastornos del sueño. Su manifestación más
frecuente es la anorexia acompañada de pérdida de peso. La mayor parte de las anorexias
mentales constituyen en realidad una conducta sintomática del estado depresivo. Su
trastorno básico no es verdaderamente la anorexia (falta del apetito), sino un rechazo del
alimento determinado por la fobia a ganar peso. En el otro polo, los episodios de
“atracones de dulces y bollos”, conocidos como bulimia y vividos con una sensación de
culpa abrumadora, deben su origen casi siempre a un estado depresivo.
El ciclo circadiano por excelencia es el integrado por el ritmo sueño/vigilia o ritmo
nictameral. El sueño está casi siempre perturbado en los depresivos. Algunos psiquiatras
clásicos se resistían a admitir la existencia de una depresión en ausencia de un trastorno
del sueño. La perturbación del sueño más frecuente en los depresivos es el insomnio
precoz, que se refiere a la dificultad de conciliar el sueño. También es muy frecuente el
insomnio medio, en el que el sueño queda sometido a la presentación de pesadillas
nocturnas o a la interrupción mediante despertares. El insomnio tardío, en el que se
produce el despertar precoz con imposibilidad de reanudar el sueño, representa el
trastorno sómnico de mayor peso específico para el diagnóstico de la depresión, aunque
no sea tan frecuente como el medio y el precoz.
Para el enfermo depresivo las noches suelen ser muy mortificantes a causa de la
escasez del sueño, la abundancia de pesadillas y la sensación de que el sueño ha sido
muy poco reparador, sensación alimentada sobre todo por el insomnio tardío. Ello no es
184
ERRNVPHGLFRVRUJ
óbice para que un 15 por ciento de depresivos sea dominado por la hipersomnia con
aumento del peso.
Además de estos trastornos del sueño evidentes para el propio enfermo y sus
acompañantes, la estructura del sueño captada mediante un registro gráfico
(somnograma) muestra a menudo varias anomalías importantes entre las que sobresalen
estos datos:
A) La reducción del tiempo del sueño total.
B) La disminución del sueño lento profundo (estadios III y IV).
C) El aumento del sueño lento superficial (estadio I).
D) La presentación precoz del sueño paradójico.
E) La acumulación del sueño paradójico en la primera mitad de la noche.
Entre la instauración del sueño y la presentación de la primera fase del sueño
paradójico suele mediar un lapso de 70 a 120 minutos, mientras que su valor medio en
los depresivos ritmópatas es de 40 minutos. A medida que el enfermo depresivo mejora,
este índice, enunciado con rigor como la reducción de la latencia del sueño paradójico, se
va normalizando.
El desfase o desincronización entre el sueño rápido y el sueño lento, al que nos
acabamos de referir en forma de un avance de fase del sueño paradójico, constituye la
anomalía más importante de la estructura del sueño del depresivo ritmópata. Este avance
de fase del sueño paradójico también puede manifestarse durante el día mediante
pequeños sueños. Las dos magnitudes rítmicas de significado especialmente profundo
para la vida humana, que suelen hallarse perturbadas en el depresivo ritmópata, son el
ritmo existencial y la organización de la temporalidad.
El ritmo existencial, definido como el modo de vivir el avance del tiempo, o sea la
estimación de la duración, experimenta una gran lentificación en muchos depresivos, lo
que representa sobreestimar los minutos y las horas. Tal sobreestimación proporciona a
veces una sensación de lentitud del tal extremado grado que induce a algunos depresivos
a creer que el tiempo se ha detenido, dando lugar a una vivencia de eternidad de lo más
mortificante.
El depresivo suele contemplar la vida a través de los malos recuerdos vividos en el
pasado. Esta es la perspectiva temporal compartida por muchos enfermos depresivos. La
instalación preferente del depresivo en el pasado, acompañada del aislamiento de la
realidad presente y de la carencia de propulsión hacia el futuro, implica la inflación de
todo lo ya acontecido seccionar sin y la contemplaciones tendencia a dar por la conexión
ya ocurridas existencial cuestiones con sólo el presente pensadas, y con lo que el futuro.
representa
4.3. Las causas de la depresión
185
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La depresión es un síndrome que agrupa cuatro clases de enfermedad: la depresión
endógena, la depresión situativa, la depresión neurótica y la depresión somatógena. Cada
una de ellas viene marcada por obedecer a factores causales de índole distinta (Ver figura
4.8).
Figura 4.8. Causas de la depresión.
La acción determinante de la depresión ejercida por los diversos factores causales

encerrados en las cuatro series mencionadas, se refuerza entre sí. De tal suerte, abundan
los estados depresivos mixtos, generados por una intervención causal multifactorial.
4.3.1. La herencia
La predisposición hereditaria responsable de la depresión endógena hace que esta
enfermedad tenga una cierta presentación familiar. Entre entre los el progenitores, los
hermanos y los hijos de un depresivo endógeno suele haber 15 y el 20 por ciento de
individuos afectados por la misma enfermedad. Cuando el vínculo de parentesco
consanguíneo con el depresivo es menor, así entre los tíos, los notable primos y los
sobrinos, el riesgo de contraer la enfermedad depresiva experimenta un descenso.
En las parejas de gemelos la predisposición genética hace que la concordancia para
padecer una depresión endógena sea considerablemente mayor entre los gemelos
idénticos, también llamados gemelos verdaderos o monocigóticos, con una cifra entre el
60 y el 70 por ciento, que entre los fraternos, falsos o dicigóticos, en los que la tasa de
concordancia para la depresión no pasa del 20 por ciento. Ello se debe a que en tanto los
monocigóticos reciben los mismos genes de ambos progenitores, en los dicigóticos el
parecido genético es el mismo que entre los hermanos habituales.
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El hecho de que la concordancia para la endógena ni siquiera se la predisposición
hereditaria depresiva suele precisar para manifestarse el concurso de aproxime al cien por
ciento entre los gemelos de depresión masa genética idéntica denota cómo otros factores.
Para manifestarse exteriormente precisa esta predisposición del refuerzo aportado por el
influjo de otros genes o de ciertos agentes ambientales, psicosociales u orgánicos, cuya
identidad se muestra bastante coincidente con los factores que operan como causa
fundamental en las otras enfermedades depresivas.
El dato biológico transmitido por la herencia que vuelve al individuo especialmente
vulnerable para la depresión endógena, casi siempre con una evolución en episodios
repetidos unipolares o bipolares, consiste en la hiperfunción vagal o colinérgica
proporcionada por un número de receptores colinérgicos más numeroso de lo habitual.
Precisamente, es la hipercolinergia cerebral el dato neuroquímico más característico de la
depresión endógena. A causa de esta hipercolinergia acontece la presentación anticipada
del sueño paradójico o sueño REM, que, dentro de su significado como marcador
biológico de la depresión, toma su mayor frecuencia de presentación entre los depresivos
endógenos.
4.3.2. La ansiedad neurótica

La ansiedad neurótica presente en distintas formas de neurosis, sobre todo en la
neurosis de ansiedad y la neurosis fóbica, facilita la instauración de un estado depresivo.
El propio carácter neurótico, caracterizado por la inseguridad y la baja autoestima, es
asimismo un terreno adecuado para la germinación depresiva. En tanto que la ansiedad y
las fobias neuróticas no precisan más especificaciones, es conveniente resaltar que el
carácter neurótico se manifiesta sobre todo por la inseguridad de sí mismo, las
inhibiciones y la timidez.
La depresión neurótica queda presentada así como la depresión cuya determinación
se debe a factores neuróticos de inseguridad o de ansiedad. Las neurosis de carácter y de
ansiedad son trastornos que surgen a partir de un conflicto psíquico puntual o de un
ambiente familiar dominado por la privación amorosa, el autoritarismo o la
sobreprotección (Ver figura 4.9).
187
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Figura 4.9. Las dos secuencias causales de la depresión neurótica.
La intervención de la inseguridad de carácter, la baja autoestima y los estados de

ansiedad como agentes responsables de cierta modalidad de depresión, ha sido
refrendada por la moderna psiquiatría estadounidense al describir cómo algunos cuadros
de los llamados «ataques de pánico», versión equivalente a las crisis de ansiedad, tienden
a asociarse con el estado depresivo y este conjunto mixto mejora espectacularmente con
la administración de fármacos antidepresivos.
4.3.3. La situación de vida

En la psiquiatría anglófona se ha producido en los últimos 25 años un auténtico
boom de investigación sobre el influjo depresógeno ejercido por los acontecimientos de la
vida (life events), en su carácter de estrés agudo. Puede darse por demostrado que el
número y la intensidad de los acontecimientos vitales estresantes son factores que
favorecen la incidencia de la depresión pero actuando siempre en función de la
personalidad. La situación en la vida es un concepto más satisfactorio porque se le
reconoce a la personalidad del sujeto una participación importante en el sentido y la
evaluación de los estímulos externos, mientras que el acontecimiento de la vida no pasa
de tener una índole objetiva y extrabiográfica; y porque deja de ser la situación una
vivencia aguda y aislada como es el acontecimiento, para referirse a una modalidad de
interacción prolongada entre el yo y el entorno.
Las situaciones que encierran el máximo poder para determinar un estado depresivo
se distinguen por incidir sobre uno de los cuatro vectores de la vitalidad, cuyo
hundimiento da base a la aparición de la dimensión depresiva correspondiente (Ver figura
4.10).
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Figura 4.10. Impacto de las situaciones depresógenas sobre la vitalidad.
Aunque se ha venido manteniendo que el duelo por la pérdida de la persona amada

constituye la incidencia dotada de mayor capacidad para determinar la caída en un estado
depresivo, en los últimos tiempos se ha producido la modificación de resultar aún de
mayor riesgo la separación y el divorcio que la viudez. Aparte de las variables ligadas al
modo de haberse producido la pérdida hay que contar con el influjo de otras
circunstancias, entre las que sobresale el grado de la reacción a superarse esgrimida por el
sujeto doliente. La muerte de un hijo es la pérdida más traumatizante por ser vivida por
el progenitor como la destrucción de una parte de sí mismo, precisamente la parte más
vinculada a los proyectos y las esperanzas. Hay varias circunstancias que favorecen la
complicación del duelo con un estado depresivo, como las siguientes: el fallecimiento
súbito o inesperado, el padecimiento prolongado y doloroso y la muerte evitable.
La sobreexigencia del exterior, sobre todo de tipo laboral, constituye el tipo de estrés
crónico hoy más frecuente. El estrés laboral/económico sostenido conduce al síndrome
del agotamiento emocional, cuyo enlace propio es la depresión de tipo anérgico. El
aislamiento en todos sus géneros, como aislamiento sensorial, social o emocional,
favorece la aparición de un estado depresivo por dos vías: la de la privación de los
estímulos externos y la de la vivencia de soledad. La primera de ellas se potencia con la
falta de actividad física y mental suficiente y la segunda representa ya de por sí una
vivencia predepresiva.
Los cambios bruscos o frecuentes en el modo de vivir facilitan la instauración de un
estado depresivo a través de la ruptura de los ritmos. El mayor riesgo se produce cuando
el sujeto ya ha abandonado la antigua situación y todavía no se ha insertado en la nueva.
Uno de los cambios que más afectan es el de la hora de acostarse.
Ante cualquier enfermo depresivo es preciso efectuar un análisis de la situación por
él vivida en el momento en que hizo irrupción el estado depresivo. Esta perspectiva nos
llevará a distinguir agentes de las cuatro orientaciones señaladas que pudieran estar
189
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involucrados, ya que entre ellos no sólo no existe incompatibilidad, sino que se refuerzan
con un carácter sinérgico o multiplicador.
Ocurre además que si a todo depresivo le atormenta sentirse desgraciado sin saber
por qué, esta especie de tormento toma una mayor fuerza cuando el sujeto se encuentra
instalado en una situación próspera y feliz y por ello vive más profundamente aquella
contradicción.
Las dos modalidades de personalidad más vulnerables para la depresión situativa son
la personalidad obsesivo-compulsiva o personalidad anancástica y la personalidad de
organización límite. La personalidad obsesiva es fácilmente captable por introducirse en
su conducta habitual rasgos que denotan perfeccionismo, puritanismo, ansia de
puntualidad, meticulosidad y afán de limpieza.
Por su parte, la personalidad límite se deja identificar directamente por una
integración unitaria débil y, sobre todo, por la dificultad para cultivar y mantener
relaciones afectuosas con otras personas.
Sus episodios de descompensación con sintomatología polimorfa, en la que ocupa un
lugar destacado el estado depresivo, son otra pieza para efectuar la detección de esta
personalidad.
En tanto que la personalidad anancástica predomina en la población masculina, la
personalidad límite se acumula en las mujeres en una proporción de tres a uno.
4.3.4. Las patologías médicas

En la producción de las depresiones somatógenas, pueden intervenir trastornos
médicos generales, trastornos orgánicos cerebrales y la administración de medicamentos
o drogas (Ver figura 4.11).
190
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Figura 4.11. Las cuatro modalidades de depresión somatógena.
Los trastornos médicos generales más depresógenos son el fallo renal avanzado, el
post infarto de miocardio, el cáncer, el SIDA y las afecciones endocrinas. Los datos
cuantitativos son muy variables según las muestras de población tomadas, pero con un
valor siempre por lo alto: los enfermos de las cuatro primeras clases mencionadas son
afectados por la depresión en una proporción entre el 20 y el 50 por ciento. Los
trastornos endocrinos que guardan una mayor relación causal con la depresión son los de
la hipófisis, el tiroides y las cápsulas suprarrenales. La mayor parte de los trastornos
orgánicos cerebrales se acompañan de depresión con alta frecuencia.
Los psicofármacos que encierran una mayor acción depresógena son las
benzodiacepinas, lo que no deja de llamar la atención, puesto que hay algunos médicos
que siguen utilizando estos fármacos –naturalmente con escaso éxito– en el tratamiento
de los enfermos depresivos. En las otras series farmacológicas se distinguen por su
acción depresógena los contraceptivos, los inhibidores del apetito y los antihipertensivos
centrales.
Hay una amplia gama de medicamentos que no se libran de facilitar la instauración
de un estado depresivo, sobre todo en individuos con este tipo de antecedentes. Uno de
los últimos desenmascarados en este sentido es el Interferon A, utilizado como
tratamiento de algunas hepatitis crónicas activas, ciertas neoplasias y diversos procesos
patológicos de la autoinmunidad.
4.4. Las cuatro categorías básicas de la depresión

El sistema de clasificación de las enfermedades, lo que se llama en términos
científicos nosografía, siempre se ha basado primordialmente en la identidad de los
agentes causales para distinguir unas enfermedades de otras.
En el círculo de la depresión, siguiendo la línea de la causalidad o etiología, ha
prevalecido durante largo tiempo la postura de resignación recluida en el criterio de
dicotomía, una especie de distinción entre blanco y negro, distinguiendo la depresión
endógena de la no endógena, lugar ocupado, según la preferencia de los autores, por la
depresión neurótica o la depresión reactiva.
Los conocimientos actuales unidos a una mayor experiencia clínica permiten
abandonar la postura primaria de la bipolaridad para entrar en una auténtica clasificación
nosográfica del círculo depresivo.
A tenor de la índole de las causas distinguimos cuatro entidades depresivas básicas:
la depresión endógena, la depresión neurótica, la depresión situativa y la depresión
somatógena, cuya respectiva causalidad ha sido expuesta en el capítulo precedente. La
diferencia entre ellas, fundamentalmente causal, se extiende a otros apartados, sobre todo
191
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la personalidad depresiva, la sintomatología y la evolución (cuadro 4.1). En el capítulo
sobre tratamientos veremos cómo la orientación terapéutica ofrece también importantes
diferencias entre las cuatro enfermedades depresivas.
Cuadro 4.1. Datos diferenciales entre las cuatro unidades nosológicas depresivas
4.4.1. La depresión endógena

La personalidad más frecuente del depresivo endógeno se atiene a la distinción del
psiquiatra alemán Kretschmer, que la presentaba como la asociación de un biotipo
pícnico y un temperamento sintónico/ciclotímico. El biotipo pícnico corresponde a una
morfología corporal «sanchopancesca»: cabeza grande, cuello corto y ancho,
acumulación de grasa en el tórax y el abdomen y miembros muy delgados. Su
temperamento habitual queda definido por la asociación de una gran extraversión y
192
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sintonía hacia el ambiente con frecuentes oscilaciones cíclicas ligeras de la vitalidad hacia
arriba y hacia abajo. Subrayemos la existencia de un amplio sector de depresivos
endógenos que no tienen esta personalidad previa.
A la depresión endógena pertenece la mayor parte de los cuadros depresivos
completos, tetradimensionales, dotados de una sintomatología acentuada. Entre los
síntomas suyos más propios, pero de ninguna manera exclusivos, sobresalen los
siguientes:
A) en el sector del humor depresivo, la anhedonia penetrante (exclusión de todo
placer) y el sentimiento o delirio de culpa y los autorreproches;
B) en la sintomatología anérgica, la inhibición o lentificación psicomotora y la
sensación de anestesia mental;
C) en los rasgos de la discomunicación, la falta de reactividad a los estímulos
ambientales agradables y los brotes de desconfianza o irritabilidad; y
D) entre los síntomas ritmopáticos, el insomnio tardío o terminal y el
empeoramiento por las mañanas. Estos síntomas depresivos que acabamos de citar, en
base a su fuerte valencia endógena, merecen el título de rasgos endomorfos.
La evolución de la depresión endógena se caracteriza por la tendencia a la repetición
fásica de episodios, así como por el influjo agravante o provocador del factor estacional
(el comienzo o el final del invierno). La evolución multifásica adoptada por la depresión
endógena puede corresponder sólo a fases depresivas (evolución unipolar) o alternar
entre fases depresivas e hipertímicas. La alternancia de fases de ambos polos es el rasgo
definidor del trastorno bipolar; trastorno que siempre se adscribe a la estirpe de la
depresión endógena.
4.4.2. La depresión neurótica

La depresión neurótica se distingue por surgir en el terreno de la neurosis
asintomática o carácter neurótico, la neurosis de angustia o la neurosis fóbica. El carácter
neurótico se define por la pareja formada por la hipersensibilidad a los estímulos
ambientales en unión de la inhibición social y la inseguridad de sí mismo, acompañada de
timidez en especial hacia las personas del otro sexo.
En la neurosis de ansiedad prevalece la vivencia amenazadora de locura o muerte,
acompañada de un amplio cortejo de molestias somáticas diversas y una actitud
hipocondríaca que lleva al sujeto a estar continuamente pendiente del funcionamiento de
su organismo. La sensación de inestabilidad o vértigo; al tomar una especial intensidad en
la calle, genera entre los neuróticos la agorafobia, la fobia al gran espacio sin límites y
vacío, o simplemente a la calle, que es la fobia neurótica más extendida y representativa.
Pues bien, sobre el terreno constituido por estos síntomas que acabamos de resumir,
adscritos al carácter neurótico, a la neurosis de angustia y/o la neurosis fóbica, hace
193
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irrupción la depresión condicionada por estos factores neuróticos.
La asociación de rasgos neuróticos y depresivos se atiene a una cronología muy
definida: en tanto que los rasgos neuróticos se remontan muchos años atrás, el estado
depresivo suele surgir después. La tarea de distinguir un cuadro neurótico puro de una
neurosis complicada con la depresión no representa una tarea fácil, toda vez que el
cuadro depresivo de esta estirpe no suele pasar de un grado ligero o moderado y con una
extensión casi siempre incompleta, abarcando a la sumo tres dimensiones.
Precisamente, la dimensión sintomatológica más ausente en la depresión neurótica es
la discomunicación, cuya sintomatología alcanza con frecuencia el máximo relieve
externo, o sea que es la más fácilmente percibida por otras personas.
Los datos más importantes para sospechar que un cuadro neurótico se ha
complicado con la irrupción de un episodio depresivo se distribuyen así: los
autorreproches y el deseo de morir o el intento suicida, como elementos del humor
depresivo; la astenia y el desinterés sexual, como datos anérgicos; y el empeoramiento
por las mañanas y la fijación en el pasado, como signos ritmopáticos.
Puede ser revelador a este respecto sobre todo el cambio de actitud ante la muerte:
en tanto que el neurótico puro experimenta un verdadero terror a los riesgos que
amenazan su vida, un amplio sector de depresivos neuróticos comienza su andadura
inclinándose hacia el deseo ambiguo o ambivalente de que les llegue la muerte,
inclinación que incluso puede llegar a plasmarse en una conducta suicida.
Ante cualquier enfermo neurótico que inicie un cambio de actitud ante la muerte, de
modo que esta deje de ser un objeto de rechazo y una fuente de temor para convertirse
en un objeto de pensamiento más o menos habitual o un deseo, hay que sospechar
inmediatamente la irrupción de un estado depresivo.
La evolución de la depresión neurótica se perfila en la línea de un estacionamiento
crónico, en forma de un cuadro uni, bi o tridimensional, en el que la sintomatología más
ausente es la correspondiente a la capacidad de sintonización o comunicación.
Esta modalidad de depresión suave y crónica había sido enjuiciada antaño como un
carácter depresivo y en los últimos tiempos ha sido conceptuada en Estados Unidos
como una distimia (del griego, humor alterado), denominación muy poco afortunada
dado su significado etimológico tan inespecífico.
Por otra parte, su identificación como una «depresión menor» como si fuera el
grado de depresión contrapuesto a la «depresión mayor», prescindiendo así de captar los
elementos cualitativos neuróticos primordiales, representa desde mi punto de vista
enmascarar la comprensión del enfermo depresivo neurótico con un impreciso dato
matemático.
Es frecuente que la evolución crónica del depresivo neurótico tome una marcha
espontánea indefinida, sin grandes interrupciones, hasta que acaece el final de la vida.
Semejante trayectoria evolutiva está abierta a un cambio radical a cualquier edad
194
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mediante la aplicación del tratamiento adecuado, para lo cual se precisa abandonar la idea
de tener al enfermo por un «distímico» para comprenderlo como lo que realmente es (un
enfermo neurótico y depresivo).
4.4.3. La depresión situativa

Recordemos que la depresión situativa es el producto de un acontecimiento
infortunado o una situación de sufrimiento. El impacto depresógeno de estos factores se
refuerza cuando incide sobre la personalidad obsesiva o la personalidad límite.
También son especialmente vulnerables los individuos que han perdido al padre o la
madre antes de la edad de 15 años, los que no disponen de una relación confidencial al
menos con una persona, los que carecen de soporte social y los que están inmersos en el
paro laboral. El antecedente histórico de la depresión situativa fue el concepto de
depresión reactiva.
Pero la depresión situativa no se deja catalogar como una mera reacción ya que se
atiene a un curso independiente del factor psicosocial que la ha generado, se acompaña
de ciertas alteraciones neuroquímicas y responde con mayor sensibilidad y prontitud al
fármaco antidepresivo que a la intervención psicosocial.
La depresión situativa es en extremo polimorfa. Sus formas clínicas se reparten entre
cuadros completos de intensidad acentuada o media, cuadros incompletos y cuadros
especiales (formas larvadas, sobreagudas, atípicas y focales), su evolución, es siempre
unipolar.
Ante cualquier depresión asentada en una personalidad obsesiva o límite, asociada
con la acumulación de los factores de vulnerabilidad mencionados, precedida en los seis
meses anteriores por un acontecimiento infortunado o desarrollada en el contexto de una
situación depresógena, donde se acumulan el duelo, el estrés laboral crónico, el
aislamiento y/o la inestabilidad en la forma de vida, se impone la sospecha de
encontrarnos ante una depresión situativa, sospecha más arraigada a medida que la
presencia de los datos citados se vuelve más numerosa.
En ocasiones su diagnóstico ha de basarse en los datos negativos siguientes: la
ausencia de los rasgos de personalidad, familiares, sintomáticos y evolutivos propios de la
depresión endógena; la ausencia de la personalidad neurótica y de la asociación de la
depresión con rasgos neuróticos; y la ausencia de una patología médica de cierta entidad
así como de la administración de medicamentos o el consumo abusivo de droga.
4.4.4. La depresión somatógena

Hoy nadie duda de que un enfermo sin antecedentes de depresión, al ser afectado
por una patología médica seria, puede hundirse en un estado depresivo. La depresión
195
ERRNVPHGLFRVRUJ
determinada por un proceso somático o por la administración de un medicamento o
droga no guarda correspondencia con un tipo de personalidad determinada. Su
sintomatología se presenta enmascarada, como es lógico, con los síntomas somáticos de
la patología médica causal, salvo cuando la depresión constituye su trastorno inicial.
Suele adoptar como evolución más común la presentación de un solo episodio (evolución
monofásica).
El cuadro clínico de la depresión somatógena se caracteriza sobre todo por la
presentación en el primer plano de la sintomatología anérgica. La depresión anérgica
exclusiva o mixta constituye un legítimo indicio para sospechar la intervención de un
factor causal de tipo somático. Sin embargo, son los síntomas depresivos ajenos a la
anergia los que constituyen los rasgos más demostrativos de la incidencia de una
depresión en el marco de una enfermedad física importante, dado que los síntomas
anérgicos (apatía, aburrimiento, pensamiento lento y oscuro, capacidad de decisión
debilitada, representaciones obsesivas, astenia, trastornos digestivos, disfunción sexual)
son los rasgos depresivos que más se solapan con los síntomas habituales de todo
proceso somático importante.
Por ello, muchas veces tenemos que atender a otros síntomas para comenzar a
sospechar la presencia de una depresión somatógena. Entre ellos sobresalen los
siguientes: el dolor moral o dolor por vivir, el sentimiento de culpa, el deseo de morir o la
tendencia al suicidio, la escasez de palabras, la sensación de soledad, los brotes de
irritabilidad o desconfianza, el empeoramiento por las mañanas y el insomnio tardío.
Constituye, pues, un desafío clínico importante la detección de la depresión en un
enfermo físico.
La propia solicitud de eutanasia constituye la inmensa mayoría de las veces un
síntoma depresivo. Esta observación demuestra la frecuente invalidez de la petición de
eutanasia, dado que se formula desde un estado que no respeta la capacidad de decisión
del sujeto. Cuando las autoridades holandesas mantienen como criterio objetivo para
admitir la solicitud de eutanasia el argumento de que «ningún tratamiento puede mejorar
en un grado suficiente los sufrimientos del enfermo», no cuentan con la eficacia de un
tratamiento antidepresivo, ya que la validez del diagnóstico de la depresión en enfermos
de patología física dista de estar bien establecida, en especial en los enfermos graves.
Las dificultades para evaluar como rasgos propiamente depresivos la sintomatología
anérgica presente en el marco de un trastorno somático de cierta importancia, se
multiplican con el hecho de que la apatía frecuente en las enfermedades orgánicas
cerebrales, como la enfermedad de Parkinson, puede representar un síndrome distinto de
la depresión, producido por una lesión de las proyecciones ascendentes del sistema
dopaminérgico que conexionan el globus pallidus con los lóbulos frontales o el sistema
límbico.
Ciertas anomalías del comportamiento en que incurren con alguna frecuencia los
enfermos somáticos, tales como el rechazo de la medicación o de los alimentos, la
conducta infantil y los comportamientos de violencia, provienen muchas veces de un
196
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estado depresivo. La regresión infantil suscitada a menudo por el proceso somático puede
conducir a la depresión a adoptar una vía de manifestación propia de la depresión
infantojuvenil, en la que los trastornos de conducta activos ocupan muchas veces el
primer plano clínico.
La captación clínica de un estado depresivo presuntamente somatógeno, a causa de
un proceso somático todavía no conocido, obliga a extremar los esfuerzos para identificar
con la mayor prontitud la identidad de esta patología somática. La correcta identificación
de este proceso somático supone en ocasiones un problema urgente del que depende la
vida del enfermo.
Por otra parte, la captación de un estado depresivo en los enfermos somáticos en los
que ya han hecho acto de presencia los síntomas correspondientes es una tarea nada
fácil, dado que ambos cuadros clínicos comportan muchos síntomas comunes. Este
solapamiento se desarrolla con preferencia en la vertiente de la depresión ocupada por los
síntomas somáticos.
Por ello la identificación positiva de una depresión somatógena sobre la base de
registrar los síntomas y evaluarlos por su número y especificidad es posible sólo en las
depresiones psicomorfas o mixtas, y no en las somatomorfas. Una dificultad
sobreañadida a este respecto es la de cursar la patología somática con cuadros clínicos
propios que pueden imitar el estado depresivo hasta el punto de que en algunos de estos
cuadros está justificado hablar de depresión aparente o seudodepresión.
Ante cualquier enfermo depresivo cuya causalidad no está suficientemente definida
es preciso indagar con suma atención la naturaleza de los medicamentos y drogas que el
enfermo esté recibiendo, así como resulta obligatorio examinar con particular
minuciosidad su estado somático. Muchos datos captados mediante estas gestiones
merecerán después ser ponderados en el diagnóstico etiológico de la depresión.
La admisión de la existencia de una categoría de depresión determinada directamente
por la patología médica o las sustancias químicas externas no debe servir de pretexto para
descartar ipso facto la posible intervención causal de factores psicosociales depresógenos
implicados en la situación de una grave enfermedad, tales como: en primer lugar, la
acumulación de una sobrecarga emocional, o sea el estrés de la enfermedad física, tal vez
reforzado con el aislamiento social, la inactividad y/o la interrupción de los hábitos de
vida. Así tenemos que el proceso somático de cierta entidad dispone no sólo de resortes
físicos para determinar un estado depresivo, sino del concurso de los elementos
definidores de las situaciones depresógenas por excelencia.
A despecho de este último dato, debe tenerse siempre presente que la asociación de
una patología somática y una enfermedad depresiva puede obedecer a un nexo de
causalidad o por el contrario tratarse de dos afecciones que arrancan de una vía común o
que coinciden por azar sin existir entre ambas un nexo de causa efecto (Ver figura 4.12).
197
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Figura 4.12. Los distintos tipos de asociación entre ED y PS (ED = enfermedad depresiva, PS =
patología somática).
Dado que la asociación de una patología somática con una enfermedad depresiva
plantea cinco posibles opciones, la clarificación del vínculo operativo entre ambos
cuadros clínicos exige profundizar en la investigación del estado somático y escudriñar
con la máxima atención los datos sintomáticos y evolutivos del cuadro depresivo, y todo
ello sin perder de vista la relación cronológica entre ambos cuadros, ya que sólo puede
aceptarse la presencia de una auténtica depresión somatógena cuando el comienzo de la
sintomatología depresiva se ha producido en un momento en que ya estaba instaurado el
trastorno somático aunque todavía no hubiese comenzado a manifestarse la
sintomatología correspondiente.
4.5. La evolución de los estados depresivos

En el 80% de los enfermos la instauración de la depresión se produce de un modo
lentamente gradual y la progresión avanza con relativa rapidez, con un estilo subagudo.
Esta gradual propagación toma en el 15% de los casos una línea acelerada con momentos
de agudización. El 20% restante se reparte entre un 15% donde la presentación
sorprende por su carácter repentino y un 5% con un curso fluctuante, o sea con
frecuentes oscilaciones entre la mejoría y el empeoramiento (Ver figura 4.13).
La forma de evolución típica característica de la enfermedad depresiva se atiene a lo
que llamamos fase, o sea que después de ocupar un cierto espacio de tiempo la
sintomatología desaparece de un modo espontáneo o por una intervención terapéutica, lo
198
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que denota en ambos casos el carácter reversible de la enfermedad depresiva.
Figura 4.13. Formas de instauración y comienzo de la depresión.
Con arreglo a la tendencia a la repetición, recurrencia o recidiva de las fases, tres

términos aquí sinónimos, se distinguen, con una proporción cuantitativa bastante
equilibrada, la depresión monofásica (un episodio), la oligofásica (dos o tres episodios) y
la polifásica (múltiples episodios).
Los sucesivos episodios psicopatológicos de la depresión oligo o polifásica pueden
mantenerse siempre en la línea de la depresión, evolución unipolar, o alternar entre fases
depresivas y fases hipertímicas (exaltación vital), dato definidor del trastorno bipolar. La
exaltación vital propia de la hipertimia puede tener un carácter eufórico o irritable, en
ambos casos acompañado el cuadro de rasgos muy peculiares: inquietud o agitación,
locuacidad o verborrea, prodigalidad en el gasto, descontrol de la vida sexual, entre otros
rasgos. Cuando ha habido al menos una fase hipertímica acentuada (manía), clasificamos
el cuadro como trastorno bipolar tipo I. Si, por el contrario, la expansión hipertímica se
ha mantenido siempre en un grado mediano o discreto (hipomanía), el trastorno bipolar
es de tipo II.
El trastorno bipolar I muestra amplios rasgos peculiares de cierta malignidad:
episodio inaugural de tipo maníaco y carácter precoz, con una duración inferior a tres
meses, y una presentación entre los 18 y los 25 años; repetición de fases intensas
repetidas maníacas y depresivas; ciclos relativamente breves; considerable riesgo de
muerte por afección cardiovascular o metabólica o por suicidio; alta sobrecarga familiar
depresiva unipolar o bipolar.
Debemos especificar que en la evolución unipolar se entiende por ciclo el espacio
199
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comprendido entre el inicio de una fase depresiva y la terminación del intervalo libre
subsiguiente marcada por el comienzo de una nueva fase. En cambio, en los trastornos
bipolares el ciclo abarca dos fases sucesivas contrapuestas (hipertímica y depresiva) y el
intervalo libre que concluye con la aparición de una nueva fase (Ver figura 4.14).
La forma evolutiva de la depresión guarda una correspondencia muy interesante con
la categoría de la enfermedad depresiva: mientras que todos los trastornos bipolares se
adscriben a la estirpe de la depresión endógena, las depresiones unipolares se distribuyen
entre las cuatro categorías básicas de depresión; la depresión polifásica unipolar
pertenece casi siempre a la depresión endógena o a la situativa, y su carácter endógeno
queda casi asegurado a partir de la quinta o de la sexta fase; la depresión oligofásica es el
tipo de evolución más propio de la depresión situativa y, finalmente, la evolución
monofásica crónica es un patrimonio común de la depresión neurótica y la depresión
somatógena.
Figura 4.14. Representación del ciclo unipolar y bipolar.
200
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No menos interesantes son las relaciones registradas entre la forma evolutiva y el
tratamiento preventivo. Los trastornos bipolares comunes y los rápidos exigen un
tratamiento estabilizador específico, con notables diferencias en ambos casos: mientras
que la prevención de las fases bipolares distanciadas suele conseguirse con las sales de
litio, algunas veces con el respaldo de la carbamazepina, la ciclación rápida sólo cede ante
la administración oral sistemática día a día del valproato y/o la gabapentina.
La tendencia de la depresión a tomar una evolución espontánea crónica
aproximadamente en un tercio de los casos (30 por ciento) está sujeta al poderoso influjo
terapéutico, a la instauración tardía del tratamiento, la edad avanzada, el trastorno de la
personalidad, el consumo de drogas, la administración de ciertos medicamentos, la
patología médica de cualquier clase, el contexto situacional conflictivo o estresante, la
escasa actividad física, el aislamiento o la soledad y el estilo de vida inestable.
Con un tratamiento adecuado se consigue reducir el número de enfermos depresivos
crónicos a una tercera parte (10 por ciento). Por el contrario, si el tratamiento practicado
es incorrecto el riesgo de cronicidad se eleva en un 10 por ciento más, hasta llegar al 40
por ciento de todos los enfermos depresivos. Otras formas de presentación son:
a) La depresión doble se compone de una depresión encronizada en estadio residual
sobre la que inciden nuevos episodios o fases. Su carácter evolutivo doble queda
acreditado al mantener un desdoblamiento evolutivo en dos cursos distintos: el
encronizado y el recurrente. El lugar de la depresión encronizada también puede ser
ocupado por los síntomas residuales de una depresión que ha sido sometida a
tratamiento. El tema de la depresión residual es objeto casi sistemático de ocultación o de
negación ya que los rasgos persistentes de una depresión tratada y ampliamente mejorada
suelen atribuirse, de una forma engañosa desde luego, al carácter o modo de ser de la
persona.
b) La depresión breve recurrente se caracteriza, como indica su denominación,
por la brevedad de sus fases y la múltiple recurrencia fásica. La duración de la fase suele
oscilar entre uno y cuatro días, siempre muy por debajo de las dos semanas, plazo
exigido convencionalmente al mantenimiento de una sintomatología para admitir la
existencia de una depresión. En cuanto a su intervalo de recurrencia, se mantiene por lo
general entre uno y tres meses. La modalidad de depresión breve recurrente más
importante y frecuente es la depresión premenstrual.
c) La depresión estacional, aparte de los rasgos consignados en relación con su
definición y su mecanismo causal, queda retratada en estas cuatro características: la de
pertenecer a la estirpe de la depresión endógena; la de prevalecer en la mujer con notoria
diferencia; la de revelarse por un cuadro clínico atípico formado por los síntomas que se
contraponen a los rasgos comunes de la depresión como son la hipersomnia (sueño
exagerado) y la hiperfagia (alto consumo de alimentos sobre todo hidrocarbonados), y la
de responder a la técnica de la fototerapia (aplicación de luz artificial brillante blanca o
amarilla) con un marcado signo positivo.
201
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4.6. Los subtipos neuroquímicos de la depresión
La depresión no posee en ninguno de sus aspectos el carácter de una entidad
homogénea. La diversidad de sus causas básicas es el fundamento para considerarla
como una agrupación de enfermedades, según hemos reiterado en páginas anteriores. Las
causas inmediatas o patogénicas, o sea los mecanismos a través de los cuales las causas
básicas determinan el estado depresivo, radican en el plano neuroquímico. Estos factores
neuroquímicos distan también de atenerse a una fórmula única. Sobre esta base
distinguimos varios subtipos neuroquímicos, como veremos a continuación.
El denominador común de todos los subtipos neuroquímicos radica en la
hiponoradrenergia (funcionamiento insuficiente del sistema noradrenérgico). Puede darse
hoy por confirmado que cualquier agente estimulante del sistema cerebral
noradrenérgico, a través de cualquiera de sus puntos clave (aumento de síntesis de la
noradrenalina, inhibición de su degradación, incremento de la sensibilidad o de la
densidad de los receptores noradrenérgicos postsinápticos, prolongación del contacto de
la noradrenalina con estos receptores), desarrolla una acción antidepresiva, y que toda
sustancia inhibidora de la función noradrenérgica hace descender el tono vital y puede
producir una depresión por sí misma o con el concurso del desequilibrio de otros
sistemas monoaminérgicos, toda vez que el conjunto de estos sistemas funciona a tenor
de una interacción recíproca.
La distinción de distintos subgrupos neuroquímicos de depresivos es una tarea que
toma una doble base: una base directa, constituida por el estado de los marcadores
biológicos y los índices monoaminérgicos y por la modalidad de los psicofármacos
antidepresivos más eficaces, y una base indirecta, a tenor de la sintomatología, toda vez
que existe cierta correspondencia entre el perfil neuroquímico y la forma psicopatológica.
La tipificación de la depresión en el orden neuroquímico es, por tanto, en realidad una
tipificación analítica-sintomatológica-psicofarmacológica.
La depresión hipercolinérgica, definida, como indica su denominación, por la
hiperactividad cerebral del sistema colinérgico, constituye la representación genuina de la
típica depresión endógena en el plano neuroquímico. De aquí se infieren sus rasgos
clínicos: cuadro tetradimensional intenso, con positividad en los marcadores biológicos de
depresión más específicos: el acortamiento de la latencia del sueño paradójico, ya
descrito al tratar de los trastornos del sueño, y el resultado no supresor en el test de la
dexametasona, test que consiste en administrar una pequeña dosis de dexametasona por
vía oral para comprobar si suprime o no la elevación de la tasa plasmática de cortisol, y
la respuesta selectiva favorable a la terapia con los clásicos fármacos antidepresivos
tricíclicos o tetracíclicos, los únicos dotados de acción anticolinérgica.
La depresión hiponoradrenérgica, definida por la actividad insuficiente del sistema
noradrenérgico en el cerebro, se distingue de los demás subtipos porque la
hiponoradrenergia no se acompaña aquí de otra anomalía neuroquímica ostensible.
Queda incluido en este lugar un amplio sector de las depresiones situativas. Sus
202
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manifestaciones en la clínica se extienden por una gama de cuadros diversos. Su índice
biológico propio es el descenso en la orina y en el líquido cefalorraquídeo de la tasa del
3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG), sustancia producida por la desintegración de la
noradrenalina, o sea que es un catabolito suyo, y un descenso plasmático del
dihidroxifeniletilglicol, producto precursor del anterior. Ambas alteraciones no van
acompañadas por datos anómalos de los catabolitos de otros neurotransmisores. En el
plano terapéutico se distingue la depresión hiponoradrenérgica por una espectacular
mejoría transitoria con las anfetaminas y una favorable respuesta a los estimulantes
noradrenérgicos: la imipramina, la desipramina y la maprotilina entre los productos
clásicos, y la mirtazapina, la venlafaxina y la reboxetina entre los recientes.
La depresión hipodopaminérgica, cuya anomalía neuroquímica definidora consiste
en una actividad insuficiente del sistema dopaminérgico. Este subgrupo neuroquímico se
halla condicionado sobre todo por las causas inmersas en la patología médica, a cuya
cabeza se encuentra la enfermedad de Parkinson, como el modelo más demostrativo de
hipodopaminergia. El déficit de la transmisión dopaminérgica toma en el Parkinson una
extensión doble: afecta a la vez a las vías nigroestriadas, responsables de la
sintomatología neurológica, y a la vía mesolímbica, en cuyo lugar se genera la depresión.
Se expresa con preferencia por una sintomatología anérgica, de intensidad muy variable,
entre el grado ligero y el bloqueo psicomotor. Sus indicadores biológicos más válidos son
la hiperprolactinemia y la tasa baja de ácido homovanílico (HVA), el principal catabolito
de la dopamina, en el liquor cefalorraquídeo. Es conveniente recordar aquí que existe una
correlación positiva entre el nivel humoral de HVA y la actividad psicomotora. La
depresión hipodopaminérgica suele mejorar con la administración de un agonista
dopaminérgico, tal como la bromocriptina, y sobre todo con los antidepresivos que
poseen una cierta acción estimuladora sobre el sistema dopaminérgico, como el
bupropion, la nomifensina y el amineptino.
La depresión hiperdopaminérgica, cuyo desequilibrio básico integrado por la
concomitancia del exceso de dopamina y la hiponoradrenergia, se debe a la disminución
de la enzima dopaminbetahidroxilasa, la enzima responsable de la transformación de la
dopamina en noradrenalina. Un dato anómalo en los trastornos bipolares acentuados es el
incremento de la densidad de los receptores D2 para la dopamina. Su típica
manifestación clínica es la depresión paranoide intensa, a la que se agregan otros cuadros
del género de la denominada depresión psicótica. Los marcadores biológicos más
específicos suyos son la asociación de una elevada tasa del ácido homovanílico (HVA) en
el líquido cefalorraquídeo y una deficiente tasa del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG)
en la orina y en el líquido. Los cuadros hiperdopaminérgicos exigen una terapia mixta,
integrada por la combinación de un fármaco antidepresivo pronoradrenérgico con un
neuroléptico, cuya administración persigue el propósito de reducir directamente la
hiperdopaminergia.
Vayamos ahora con las depresiones vinculadas a los desequilibrios de la serotonina.
Entre la depresión hiposerotoninérgica y la hiperserotoninérgica se producen varios
203
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cruces sintomatológicos, a causa de que los receptores 5-HT2, que son los receptores de
la serotonina subtipo II (la serotonina o hidroxitriptamina se señala con las siglas 5-HT),
se apartan del influjo sedativo habitual ejercido por la serotonina en el sistema nervioso,
al producir un incremento de la ansiedad, la inquietud psicomotora y la impulsividad, por
lo que síntomas de esta clase pueden deberse a la hiposerotoninergia o a la actividad
exagerada de los receptores 5-HT2, y análogamente ocurriría con los síntomas inversos
(hipoactividad con somnolencia), que podrían estar generados por la hiperserotoninergia
global o por el déficit funcional de los receptores 5-HT2.
Hay que permanecer abiertos a la adición de otras observaciones de este estilo, dado
el continuo descubrimiento de nuevos receptores serotoninérgicos. La propia sustancia de
la serotonina es en sí un tanto problemática, sobre todo en sus relaciones con la
depresión, porque si bien ha ganado un merecido crédito como agente antidepresivo, su
estructura química es muy semejante a la de la melatonina, que es una hormona de
preferente acción depresógena aunque su tasa se halla disminuida en un amplio sector de
enfermos depresivos.
La depresión hiposerotoninérgica, cuyo déficit funcional del sistema serotonina
puede ser atribuido al elevado nivel de cortisol, originado por el estrés. Sus síntomas se
desvían bastante del cuadro depresivo común, en forma de hiperactividad con descontrol:
elevada impulsividad, ansiedad, comportamientos de agresividad y actos suicidas,
sintomatología originada por el fallo de la acción sedativa ejercida habitualmente por el
sistema serotoninérgico sobre la alta actividad corticocerebral.
Puede acompañarse de una regulación funcional de los receptores 5 -HT2 dominada
por la tendencia al incremento. La tasa de triptófano, producto precursor de la
serotonina, en el plasma y la del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el principal
catabolito de la serotonina, en el líquido cefalorraquídeo y la orina, se mantienen por
debajo del límite normal en este subgrupo de depresivos.
La prolactina en el plasma puede hallarse baja al faltar la acción estimulante ejercida
por la serotonina sobre su secreción. Su peculiaridad terapéutica más importante es la
respuesta favorable a los fármacos agonistas de la serotonina, cuya representación más
genuina son los inhibidores de la recaptación de serotonina –que a causa de esta acción
prolongan el contacto de la serotonina con el receptor– distribuidos en tres series: los
selectivos (no actúan sobre otros neurotransmisores) y globales (actúan sobre todos los
receptores de la serotonina) como la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina
y el citaloprán; los selectivos que no activan el funcionamiento de los receptores 5-HT2
como el trazodone y la nefazodona, que son los más indicados en estos enfermos, y los
no selectivos, caracterizados por acompañar la acción proserotoninérgica con una
exaltación noradrenérgica, como la venlafaxina y la mirtazapina.
Últimamente se ha detectado que los tratamientos farmacológicos contra la
hipercolesterolemia (nivel alto de colesterol) inducen con cierta frecuencia la presentación
de un estado depresivo, en cuya sintomatología son ostensibles la falta de control de los
impulsos y las tendencias suicidas, lo cual no ocurre en cambio con el tratamiento
204
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higiénicoalimentario del mismo trastorno. Uno de los mecanismos explicativos propuestos
para entender la relación causal entre un nivel bajo de colesterol y la aparición de un
estado depresivo, es que la reducción del colesterol genera un descenso del número de
los receptores de serotonina en el sistema nervioso.
La depresión hiperserotoninérgica muestra una gran afinidad para expresarse por el
cuadro de la depresión estacional, cuyo núcleo sintomático está formado por la
hipersomnia y la hiperfagia. Los indicadores biológicos suyos más fiables son el exceso
de las tasas de triptófano, serotonina y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
En cuanto a los fármacos más eficaces, es curioso que los que ofrecen los mejores
resultados sean los activadores noradrenérgicos y los inhibidores selectivos y globales de
la recaptación de serotonina (de la serie de la fluoxetina), mientras que los declarados
como antiserotoninérgicos, como la mianserina, y los que actúan regulando este sistema
al estar dotados por una doble acción contrapuesta, por una parte inhibir la recaptación
de la serotonina y por otra disminuir la sensibilidad de los receptores postsinápticos,
como la amitriptilina y la nortriptilina, suelen incluso empeorar el cuadro clínico, sobre
todo la inactividad y la hipersomnia.
4.7. Antidepresivos
En la familia de los medicamentos o fármacos antidepresivos se incluyen todos
aquellos productos químicos que han acreditado poseer la capacidad de reducir total o
parcialmente el estado depresivo en un amplio grupo de enfermos depresivos, efecto
obtenido la mayor parte de las veces en el plazo de tres a cinco semanas. En las
denominadas píldoras de la felicidad (happy pills), en Estados Unidos no se incluyen los
productos antidepresivos sino los tranquilizantes menores tipo benzodiazepinas,
moléculas desprovistas de acción antidepresiva, capaces incluso de ejercer cierta acción
depresógena a partir de los 40 años.
Lo más lamentable es que estas sustancias se vienen utilizando algunas veces en el
tratamiento de la depresión, lo que implica cuando menos una lamentable pérdida de
tiempo o un impulso hacia la encronización del cuadro depresivo. Otra especificación
previa necesaria es que la mayor parte de los productos antidepresivos se emplean
también en otras indicaciones.
Baten el récord en este sentido los productos inhibidores selectivos de la recaptación
de la serotonina (ISRS), utilizados en el tratamiento de estas afecciones: ansiedad/pánico,
fobias, síndrome obsesivo, síndrome de estrés postraumático, patología psicosomática,
grupo de adicciones sociales y químicas; otro antidepresivo, el bupropión, es muy
utilizado en el abandono del tabaco, personalidad límite, déficit de atención por
hiperactividad y dolor crónico.
Ante el advenimiento de un amplio lote de medicamentos antidepresivos se ha
venido imponiendo como tarea primordial, con objeto de facilitar su conceptuación y
205
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ordenación, la de distribuirlos en grupos. Se ha renunciado a la clasificación a tenor de la
estructura química, ya que análogas sustancias ejercen acciones muy diversas y hasta
contrapuestas, y en cambio sustancias de lo más dispar pueden coincidir en sus efectos.
Las distintas clasificaciones que han logrado algún predicamento se basan en los
siguientes criterios: la ordenación cronológica; el mecanismo de acción farmacodinámico;
el efecto neuroquímico, y el efecto sedativo o estimulante. Adelantemos que la
clasificación vigente más importante es la que se atiene al efecto neuroquímico.
Con arreglo a la cronología de la aparición del fármaco se distinguen los de la
primera generación, que son los antidepresivos antiguos, los de la segunda generación o
intermedios y los de la tercera generación, los más recientes. Se trata de una división
convencional que sirvió anteriormente para evitar caer en el caos. He aquí la serie de
productos incluidos en cada uno de los tres grupos generacionales:
A) Antidepresivos de la primera generación: la mayor parte de ellos son los
antidepresivos tricíclicos, como la imipramina, desipramina, ciomipramina, amitriptilina y
nortriptilina.
B) Antidepresivos de la segunda generación: un grupo muy heterogéneo por su
estructura química, en la que se incluyen entre otros la maprotilina, la mianserina y la
viloxacina.
C) Antidepresivos de la tercera generación: este grupo comprende sobre todo los
ISRS, trazodone, nefazodone, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina y citaloprán,
más otros agregados también en fechas relativamente recientes como la venlafaxina, la
reboxetina y la mirtazapina.
La clasificación basada en el mecanismo de acción del fármaco ha quedado un tanto
eclipsada por la que toma como referencia el efecto neuroquímico y el efecto sobre los
neurotransmisores, que distribuye a los antidepresivos en siete grupos (Ver cuadro 4.2).
Sin embargo, el conocimiento de los distintos mecanismos de acción resulta
indispensable para entender cómo se produce la modificación neuroquímica.
El mecanismo de acción representa la vía por la que el fármaco opera para obtener
el efecto neuroquímico propio, traducido casi siempre en la activación de un sistema
neurotransmisor o de varios. Pues bien, la activación de un sistema neurotransmisor
puede obtenerse por alguna de las siguientes vías: el aumento de la síntesis o la liberación
del neurotransmisor; la prolongación del contacto de la sustancia neurotransmisora con el
receptor postsináptico mediante la inhibición de su recaptación; el aumento de la
sensibilidad de los receptores postsinápicos; el aumento de la densidad o número de los
receptores postsinápticos; y la inhibición de la desintegración del neurotransmisor.
206
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207
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Cuadro 4.2. Clasificación de los antidepresivos según el efecto neuroquímico.
Los tres mecanismos de los psicofármacos antidepresivos son los que modifican la
sustancia neurotransmisora, mientras que la acción sobre los receptores postsinápticos y
presinapticos ocupa casi siempre un lugar secundario. Se le denomina autorreceptor y
receptor somatodendrítico al receptor situado en el cuerpo de la neurona presináptica y
en sus dendritas, ejerce una acción autorreguladora sobre la liberación del
neurotransmisor. La mianserina se distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral
de noradrenalina mediante el bloqueo del receptor presináptico y entre los más
modernos, la mirtazapina sobresale en este sentido por desarrollar una acción bloqueante
sobre los autorreceptores o receptores presinápticos de la noradrenalina y la serotonina
provocando el incremento de la liberación de ambos neurotransmisores, (Ver figura
4.15).
Figura 4.15. Esquema Sináptico.
La función de los receptores presinápticos es inhibir la liberación del

neurotransmisor, el bloqueo de este dispositivo autorreceptor constituye el mecanismo de
acción de algunos fármacos antidepresivos, que así consiguen incrementar la liberación
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del neurotransmisor. El incremento del tiempo de acción del neurotransmisor con el
receptor postsináptico, a causa de la inhibición de su recaptación por parte de la neurona
presináptica, es el mecanismo más amplio y eficaz de los antidepresivos (Ver figura
4.16).
Figura 4.16 A) neurotransmisor. B) recaptación. C) bloqueo.
4.7.1. Antidepresivos cíclicos

La identificación de este grupo de fármacos antidepresivos viene caracterizada por la
presencia de anillos o estructuras cíclicas en su configuración, al principio constituyen un
grupo compacto de productos con una importante homogeneidad definida por la
presencia de tres anillos por lo que son llamados tricíclicos.
Posteriormente se van incorporando nuevos productos cuyas diferencias
estructurales se asientan sobre la variación del número de anillos y es por esto que el
grupo se hace más heterogéneo y la denominación pasa a ser la de antidepresivos cíclicos
209
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o también heterocíclicos (Ver cuadro 4.3).
Los antidepresivos tricíclicos son fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento
de las depresiones. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la recaptación de
noradrenalina y serotonina. También inhiben la recaptación de dopamina, este efecto no
está tan generalizado y de hecho fluctúan en la intensidad con efecto prácticamente nulo
en bastante de ellos. Además, poseen una actividad anticolinérgica importante que puede
dar lugar a numerosos efectos secundarios y limita su uso en determinadas patologías
(cardiopatías, glaucoma e hipertrofia de próstata). Algunos agentes tetracíclicos, como la
maprotilina (Ver figura 4.17) y la mianserina o bicíclicos, como la viloxacina (Ver figura
4.18), aparecieron años después de los primeros tricíclicos, y presentan un efecto
anticolinérgico más débil, aunque su mecanismo de acción y características generales son
similares a las de los tricíclicos clásicos.
Clase de antidepresivo Fármaco

estructural
Tricíclico Amitriptilina, clomipramina,
desipramina, doxepina,
imipramina, nortriptilina,
protiptilina, trimipramina,
amoxapina
Tetracíclico Maprotilina, mianserina
Bicíclico Viloxacina, zimelidina
Monocíclico Bupropión
Cuadro 4.3. Clasificación de los antidepresivos cíclicos.
Figura 4.17. Antidepresivo tetracíclico. Estructura de la maprotrilina.
210
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Figura 4.18. Estructura de un antidepresivo bicíclico, la viloxacina.
Los antidepresivos tricíclicos, el fármaco patrón es la imipramina (ver figura 4.19).
Figura 4.19. Estructura de la imipramina.
La dosificación debe alcanzarse de forma gradual para mejorar la tolerancia a estos

fármacos, en pacientes de edad avanzada, las dosis deben ser inferiores a las del adulto
joven (entre un 30 y un 50 por ciento como norma orientativa). Las principales acciones
211
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farmacológicas son:
– Acción antidepresiva, aparece a partir de los 15 días de tratamiento, siendo su
efecto mayor a partir de la tercera y cuarta semana. Se debe fundamentalmente a la
acción sobre noradrenalina y serotonina, aunque puede influir algo el efecto
anticolinérgico.
– Acción anticolinérgica, aparece desde el inicio del tratamiento y es la responsable
de numerosos efectos secundarios. Esta acción es algo menor con los heterocíclicos de
segunda generación (maprotilina, viloxacina, mianserina).
– Acción sedativa, puede ser beneficiosa o constituir un efecto indeseable. Es
mayor con los heterocíclicos que presentan un mayor efecto antihistamínico, como la
amitriptilina (Ver figura 4.20), la doxepina y la mianserina (Ver figura 4.21).
Figura 4.20. Estructura de un antidepresivo tricíclico clásico. La amitriptilina.
Esta acción antihistamínica también provoca aumento de apetito y ganancia de peso.

– Acción analgésica. Se ha observado que muchos tricíclicos tienen un efecto
analgésico incluso en pacientes que no presentan depresión.
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Figura 4.21. Antidepresivo tetracíclico. Fórmula estructural de la mianserina.
No se han encontrado ventajas con vías de administración distintas a la oral. Cuando

se administran así, y en dosis única, el pico de máxima concentración plasmática se
consigue entre 2 y 8 horas después de la toma. Cuando la administración es continua el
pico aparece unas horas más tarde. Estas sustancias llegan muy bien al cerebro, pues
debido a que son muy solubles en grasas atraviesan muy bien la barrera
hematoencefálica. La eliminación es muy variable, en doble sentido:
(a) hay fármacos con una vida media más corta, como el bupropión (Ver figura
4.22), entre 10 y 15 horas, y otros con vida media más larga, como es el caso de la
protriptilina, entre 79 y 90 horas; y
(b) las diferencias individuales en la rapidez de eliminación de un mismo principio
activo son enormes.
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Figura 4.22. Fórmula estructural del bupropión. Antidepresivo monocíclico.
Los efectos terapéuticos de los antidepresivos cíclicos se asientan sobre su papel en

la neurotransmisión de las aminas biogénicas. A diferencia de otros neurotransmisores,
como la acetilcolina, la recaptación del neurotransmisor es el mecanismo principal para
regular su efecto quedando la degradación metabólica, vía enzimática, como un
mecanismo minoritario.
Los antidepresivos cíclicos inhiben la recaptación de noradrenalina y serotonina
fundamentalmente, si bien la especificidad de su acción es diferente de unos a otros tanto
sobre un neurotransmisor concreto como en la intensidad con que actúan sobre el mismo
neurotransmisor.
El efecto de esta acción produce una mayor disponibilidad del neurotransmisor
correspondiente en el espacio sináptico modificando claramente la comunicación
neuronal. La administración continuada produce otros cambios en las sinapsis,
normalmente después de un período de administración de unas dos semanas, y se denota
una disminución de la sensibilidad de los receptores, tanto postsinápticos como
presinápticos en los mecanismos de acción noradrenégicos y serotonérgicos.
El uso clínico de estos antidepresivos ha sido la primera elección la introducción de
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que generan menos
efectos secundarios que los antidepresivos tricíclicos (Ver tabla 4.4).
Fármaco Síntomas
Anticolinérgicos Sequedad de boca, estreñimiento,
retención urinaria Visión borrosa,
glaucoma, sudación, psicosis
anticolinérgica
Otros Hipotensión postural,
214
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cardiotoxicidad, somnolencia o
insomnio
Sedación, manía, aumento de
peso, disfunción sexual
Ictericia, motores, sobredosis
Cuadro 4.4. Efectos secundarios de los antidepresivos cíclicos.
Los efectos anticolinérgicos periféricos producen síntomas como sequedad de boca

y mucosas, visión borrosa, estreñimiento y taquicardia. En ocasiones pueden producir
retención urinaria o íleo adinámico. También producen efectos anticolinérgicos centrales,
que pueden originar estados confusionales y trastornos de memoria, concentración y
atención. Estos efectos secundarios son más frecuentes e intensos con dosis altas y en
personas de edad avanzada.
La sedación es frecuente, especialmente con amitriptilina y doxepina entre los
tricíclicos clásicos y con mianserina entre los heterocíclicos de segunda generación.
Pueden presentarse signos de retención hídrica que contribuyen a la ganancia de peso
que se observa con frecuencia con estos fármacos.
El efecto antihistamínico también influye en el aumento de peso por la estimulación
del apetito. Este efecto es especialmente frecuente con mianserina y amitriptilina. Como
ocurre con otros antidepresivos, el tratamiento con tricíclicos puede exacerbar un
trastorno psicótico o inducir fases maniacas.
Otros efectos secundarios que pueden aparecer son: hipotensión ortostática,
arritmias cardiacas, intolerancia gástrica y rash cutáneo.
A la hora de iniciar el tratamiento con antidepresivos cíclicos se suele hacer con
dosis iniciales bajas para luego ir aumentándolas. Esto permite evitar efectos secundarios
intensos y que tenga lugar la tolerancia a los mismos, habitual en todos los antidepresivos
pasados unos días, mientras que para los efectos terapéuticos no se observa tolerancia.
Las precauciones y vigilancia de los efectos secundarios han de ser mayores cuando los
pacientes son ancianos o presentan determinadas patologías como alguna cardiopatía.
Tampoco se debe olvidar que los antidepresivos cíclicos tienen un buen grado de
toxicidad.
Los antidepresivos heterocíclicos presentan numerosas interacciones con otros
fármacos. Algunas se deben a los efectos farmacológicos sinérgicos y otras a
interferencias en el metabolismo, que se realiza a través de varias enzimas hepáticas del
sistema de citocromos P450. Las principales interacciones de los antidepresivos
heterocíclicos son con:
– Alcohol, potencian el efecto depresor del alcohol sobre el SNC.
– Analgésicos, aumentan el efecto analgésico y puede aparecer sedación excesiva.
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– Anticoagulantes orales, en general se potencia el efecto anticoagulante.
– Anticonvulsivantes, se reduce la eficacia del anticonvulsivante.
– Antihistamínicos y ansiolíticos, se potencia el efecto sedativo.
– Barbitúricos y otros depresores del SNC. Se potencia el efecto depresor del
SNC.
– Hipotensores. Antagonizan el efecto de algunos de ellos (clonidina, guanetidina).
– IMAOs, se trata de una interacción potencialmente peligrosa, existiendo riesgo
de crisis hipertensivas graves.
– ISRS, puede aumentar la eficacia antidepresiva, pero también se incrementan los
efectos secundarios.
– Litio, aumenta el efecto antidepresivo, pero también los efectos secundarios de
ambos fármacos.
– Neurolépticos, alteran el metabolismo de los antidepresivos heterocíclicos,
aumentando los niveles del fármaco no metabolizado. Además, se potencia el efecto
sedativo y se suman los efectos anticolinérgicos y antihistamínicos de ambos fármacos.
Una pincelada de historia permitirá concluir este apartado. Los antidepresivos
tricíclicos son estructuralmente muy parecidos a la clorpromacina, que también tiene tres
anillos en su estructura.
La imipramina y otras sustancias similares se probaron inicialmente, en la década de
los cincuenta, como neurolépticos, y se observó que eran un fracaso como antipsicóticos
pero que tenían una acción antidepresiva en los esquizofrénicos (tenga en cuenta el lector
que la depresión secundaria a la esquizofrenia es un hecho frecuente).
Cuando se aplicaron a enfermos con sólo depresión se comprobó su eficacia. Esto lo
realizó por vez primera un psiquiatra suizo llamado Roland Kuhn hacia finales de los
años cincuenta.
4.7.2. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs)

Los IMAO son antidepresivos cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de
la enzima monoaminooxidasa (MAO), con lo que aumentan los niveles de monoaminas
cerebrales (serotonina, noradrenalina y dopamina).
Su eficacia es similar a la de otros antidepresivos, pero su uso es escaso pues
algunos de sus efectos secundarios son muy graves. Presentan numerosas interacciones
no sólo con otros fármacos, sino con muchas sustancias presentes en la dieta, pudiendo
aparecer crisis hipertensivas graves. Por ello, no son fármacos recomendables en la
actualidad, sólo existe un IMAO comercializado en España, la tranilcipromina (Ver figura
4.23).
216
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Figura 4.23. Fórmula estructural de los isómeros de la tranilcipromina.
La monoaminooxidasa (MAO) es un enzima distribuido ampliamente por todo el

cuerpo, en el interior de las células, cuya función es la de inactivar aminas. Hay dos
formas (isoenzimas) principales de MAO, la MAO-A, que destruye la noradrenalina y la
serotonina, y la MAO-B, con poca afinidad por esas dos sustancias.
Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina. Los IMAOs inhiben la acción
catalizadora de la MAO. Los primeros fármacos de este grupo fueron descubiertos en los
años cincuenta al observar el efecto eutímico que tenían en los enfermos de tuberculosis.
Los primeros ejemplos obtenidos no eran selectivos (actúan de manera no selectiva
sobre los dos tipos de MAO), luego se consiguieron sustancias que actúan
preferentemente sobre la MAO-A o sobre la MAO-B (Ver cuadro 4.5).
217
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Cuadro 4.5. Clasificación de los antidepresivos IMAOs.
Conviene aclarar que a la mayoría de los IMAOs se les llama irreversibles porque
ejercen una acción inhibitoria duradera (de una a dos semanas generalmente) sobre la
MAO. En el caso de la moclobemida (reversible) la síntesis de MAO se recupera a
niveles biológicamente significativos pasadas 16-20 horas de su retirada. La utilización
clínica de los IMAOs ha pasado por altibajos. Actualmente la aparición de la
moclobemida (Ver figura 4.24) ha supuesto un cierto resurgir de este tipo de
antidepresivos.
Los inhibidores reversibles de la MAO-A (RIMA) son antidepresivos cuyo
mecanismo de acción consiste en inhibir la enzima MAO de tipo A. A diferencia de los
IMAO clásicos, la inhibición se ejerce sólo sobre la MAO tipo A y, además, la inhibición
de la enzima es reversible, con lo que se reducen de forma importante los riesgos de
interacción con otros fármacos o con alimentos ricos en tiramina.
218
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Figura 4.24. Estructura de la moclobemida.
En España, el único RIMA comercializado en la actualidad es el moclobemide, que

puede emplearse en cualquier tipo de depresión y, a diferencia de los IMAO clásicos, no
ha demostrado una eficacia especial en depresiones atípicas ni en los trastornos fóbicos,
en los que presenta porcentajes de respuesta inferiores a los obtenidos por ISRS.
La dosis inicial de moclobemida debe mantenerse constante durante dos semanas,
pues los ajustes posológicos pueden producir cambios importantes en las concentraciones
plasmáticas, se pueden realizar ajustes posológicos a partir de la tercera semana.
Por sus características farmacocinéticas, debe administrase en dos tomas diarias.
Los efectos secundarios más frecuentes son sequedad de boca, insomnio, cefaleas y
vértigo. Las interacciones con otros fármacos también son menores que las de los IMAO.
No debe emplearse con selegiline IMAO-B, pues se precisarían restricciones dietéticas y
existiría riesgo de interacción con terceros fármacos, al inhibirse las dos formas de
enzimas MAO (A y B). También interacciona con ibuprofeno y analgésicos opiáceos.
Se comporta como inhibidor del citocromo P450, interaccionando a este nivel con
tricíclicos y otros fármacos. La asociación con ISRS parece segura, excepto en el caso de
citalopram, con el que también se han descrito cuadros de síndrome serotoninérgico
grave cuando ambos fármacos se han empleado en asociación.
Los IMAOs en general son tan efectivos como los cíclicos para el tratamiento de la
depresión mayor. Su uso se ve complicado fundamentalmente por la interacción con la
tiramina, una sustancia presente en una larga lista de alimentos, muchos de ellos
frecuentes. Esta interacción provoca una crisis hipertensiva que puede ser fatal, para
algunos especialistas, a pesar de esta complicación y de la importancia de algunos efectos
secundarios, los IMAOs se deben considerar de primera elección en la depresión con
hipocondriasis y en la depresión con una marcada ansiedad.
Para ayudar a los pacientes a eliminar de su dieta los alimentos con tiramina se les
suele dar por escrito una lista detallada de aquellos productos que la poseen. Los efectos
219
ERRNVPHGLFRVRUJ
secundarios más comunes de los IMAOs se pueden apreciar en la siguiente tabla (Ver
cuadro 4.6). Los efectos anticolinérgicos son los mismos que los de los antidepresivos
cíclicos pero menos pronunciados. Estos antidepresivos se deben administrar también
desde dosis bajas inicialmente para luego alcanzar las dosis de sostén y mantenimiento.
Sistemas corporales Signos y Síntomas

Anticolinérgicos Sequedad de boca, estreñimiento,
retención urinaria, visión borrosa
Relacionados con el SNC Agitación, irritabilidad, acatisia,
temblor, somnolencia diurna,
insomnio, hipomanía
Hepáticos Ictericia
Cardiovasculares Hipotensión postural, taquicardia
Crisis hipertensiva
Cuadro 4.6. Efectos secundarios de los antidepresivos IMAOs.
La utilización de los IMAOs se ha mantenido muy restringida porque su efecto

clínico es inconstante y difícil de controlar y además porque su administración encierra
ciertos riesgos, que únicamente pueden soslayarse evitando su asociación con algunos
productos de extenso consumo (queso, habas, vinos, café) y con diversos fármacos
antidepresivos. Si no se respeta esta incompatibilidad, puede aparecer una crisis aguda de
hipertensión arterial con riesgo de muerte, provocada por la acumulación de tiramina.
Entre la administración de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse
un intervalo por lo general de dos semanas para evitar que se produzcan interacciones
peligrosas entre ambos.
Los nuevos fármacos IMAOs actúan sólo sobre una fracción de la enzima MAO,
por lo que se hallan libres del riesgo de provocar una crisis hipertensora. Pero la eficacia
ha descendido en ellos casi en la misma medida que su seguridad resulta elevada. Los
neurotransmisores sobre los que actúan los antidepresivos son la noradrenalina o
norepinefrina (NA), la dopamina (DA, precursora de la noradrenalina), la serotonina o 5-
hidroxitriptamina (5HT) y la acetilcolina (ACH). Sobre la acetilcolina ejercen una acción
antagónica importante varios antidepresivos clásicos, los denominados antidepresivos
tricíclicos, mediante el bloqueo de los receptores postsinápticos colinérgicos
muscarínicos.
Esta acción representa a la vez un factor terapéutico, que permite a estos productos
lograr efectos especialmente eficaces frente a las depresiones más rebeldes, y una
desventaja, al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca seca, visión
borrosa, estreñimiento, retención de orina).
Los antidepresivos más utilizados son los que actúan a través de la inhibición de la
220
ERRNVPHGLFRVRUJ
recaptación de un neurotransmisor, con lo que consiguen prolongar la actuación de este
sobre el receptor postsináptico. Por ello, la clasificación que se atiene al efecto
neuroquímico se centra en los medicamentos que actúan a través de la inhibición de la
recaptación. Con arreglo al efecto propio sedante/estimulante del antidepresivo producido
en todos los individuos sean o no enfermos depresivos, se obtiene la escala siguiente:
– Sedantes intensos: amitriptilina, trimipramina, doxepín, mianserina, mirtazapina.
– Sedantes ligeros: maprotilina, clomipramina, fluvoxamina, paroxetina, citaloprán.
– Neutros: imipramina.
– Estimulantes ligeros: fluoxetina, sertralina.
– Estimulantes intensos: nortriptilina, desipramina, amineptino, bupropión,
venlafaxina.
4.7.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

En la actualidad, existen en España cinco ISRS: paroxetina, citalopram, fluoxetina,
fluvoxamina y sertralina. La mayor potencia como ISRS corresponde a la paroxetina y la
mayor selectividad al citalopram.
Los fármacos de este grupo son estructuralmente muy diversos, con una
farmacocinética también muy variada, la paroxetina y fluvoxamina no tienen metabolitos
activos y la fluoxetina, citalopram y sertralina sí presentan metabolitos activos, aunque en
el caso de los dos últimos su actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina
es baja.
La vida media de eliminación de paroxetina y sertralina es de aproximadamente 24
horas, la de fluvoxamina de 16 horas, la de citalopram de 35 horas y la de fluoxetina de
48 a 72 horas. Los metabolitos de sertralina, fluoxetina y citalopram tienen vidas medias
de eliminación más prolongadas que las sustancias originales. La unión a proteínas
plasmáticas de paroxetina, sertralina y fluoxetina es superior al 95 por ciento, mientras
que fluvoxamina (Ver figura 4.25) y citalopram se unen aproximadamente en un 75 por
ciento.
221
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Figura 4.25. Fórmula de la fluvoxamina.
En general, presentan una eficacia semejante a la de los tricíclicos con un perfil de

efectos secundarios más benigno. Pueden emplearse en pacientes con hipertrofia de
próstata, cardiopatías o glaucoma, en los que están contraindicados los antidepresivos
heterocíclicos. Además, son fármacos mucho menos tóxicos que los tricíclicos o los
IMAO en caso de sobredosis, lo que tiene especial interés en pacientes con riesgo de
suicidio.
Estos antidepresivos aparecieron dentro de la búsqueda de sustancias que no
tuvieran tantos efectos secundarios como los antidepresivos cíclicos. Se trata de
fármacos que bloquean la recaptación del neurotransmisor, como los tricíclicos, pero lo
hacen de manera bastante selectiva sobre uno solo de los neurotransmisores, la
serotonina.
Además, el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos H1
y α1 adrenérgicos, responsable de la mayoría de los efectos secundarios de los cíclicos,
es mucho menor que el propio de estos últimos, lo que ha permitido conseguir unos
agentes terapéuticos claramente superiores a lo existente previamente. Incluso, algunos
estudios apuntan a que el número de pacientes que responden al tratamiento es
claramente mayor que en el resto de antidepresivos.
Entre un 20 y un 40% de los pacientes no responden al primer antidepresivo que
222
ERRNVPHGLFRVRUJ
toman. Cualquier nuevo fármaco que presente un mayor porcentaje de sujetos con
reacción positiva al primer intento será, a igualdad de condiciones en otros aspectos,
siempre mejor. En este sentido se completa el grupo de los ISRS con la sertralina, la
paroxetina y el citalopram (Ver figura 4.26).
Figura 4.26. Fórmula del citalopram.
Las indicaciones de los ISRS reúnen ciertas particularidades. Actualmente muchos

especialistas los prefieren a cualquier otro antidepresivo de los demás grupos. Estos
fármacos son de primera elección para la bulimia, concretamente, la fluoxetina (Ver
figura 4.27), y el trastorno obsesivo-compulsivo.
Figura 4.27. Fórmula isomérica de la fluoxetina (Prozac).
Hay especialistas que también lo recomiendan para las crisis de angustia, la
223
ERRNVPHGLFRVRUJ
agorafobia asociada con crisis de angustia y la agresión o conducta impulsiva y hay datos
experimentales que muestran cómo uno de estos fármacos, la fluoxetina, puede incluso
ayudar a dejar de fumar y de tomar drogas, incluido el alcohol.
Debido a que los efectos secundarios son inapreciables en muchos pacientes, se
puede continuar la administración durante largos períodos de tiempo, en tratamiento
profiláctico, una vez que han remitido los síntomas que originaron la terapia; de esta
manera se pretende mantener al paciente en estado de remisión, previniendo la recaída y
la recurrencia.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina están indicados en el
tratamiento de numerosas patologías, que incluyen:
– Trastornos depresivos.
– Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Las dosis son superiores a las empleadas
comúnmente en el tratamiento de la depresión. La mejor respuesta se obtiene con dosis
altas, como 40 a 60 mg de paroxetina, citalopram o fluoxetina o 300 a 400 mg de
fluvoxamina.
– Bulimia nerviosa. El efecto antibulímico de los ISRS es claro y suele presentarse
con dosis similares a las empleadas en el tratamiento del TOC.
– Trastorno de pánico. Paroxetina, citalopram, sertralina y fluvoxamina son
eficaces en el tratamiento de este trastorno. Por el contrario, fluoxetina no tiene esta
indicación, pudiendo de hecho empeorar la sintomatología de este trastorno. En pacientes
con trastorno de pánico, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas (10 mg
diarios de paroxetina o citalopram, o 25 mg de sertralina), y escalar las dosis
progresivamente.
– Trastornos fóbicos. Los ISRS son, en general, eficaces frente a la agorafobia.
También se emplean en el tratamiento de la fobia social, especialmente paroxetina. Las
dosis en esta indicación son similares a las empleadas en el tratamiento de los trastornos
depresivos.
– Dolor crónico. Como ocurre con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS ejercen
un efecto analgésico en muchos pacientes con dolor. A diferencia de los tricíclicos, las
dosis de ISRS en el tratamiento del dolor son semejantes a las empleadas en el
tratamiento de los trastornos depresivos.
– Trastorno de ansiedad generalizada. Paroxetina (Ver figura 4.28) ha demostrado
ser eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, en dosis similares a las
empleadas en la depresión.
– Trastorno de estrés postraumático. Algunos ISRS, como paroxetina y sertralina,
reducen la sintomatología asociada con el estrés traumático.
Todo no iba a ser positivo en este que es el más nuevo de los grandes grupos de
antidepresivos. Algunos efectos secundarios son importantes, como agitación y acatisia
(los pacientes que los presentan tienen una incansable actividad motora).
224
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Figura 4.28. Fórmula de la paroxetina.
También hay pacientes que presentan disfunciones sexuales, como anorgasmia en

mujeres y eyaculación retardada en hombres. El conocimiento de algunos casos de
suicidio estando tomando fluoxetina hizo pensar que podría el fármaco favorecer esta
conducta, pero estudios detallados no permiten sostener tal asociación.
De todas maneras conviene recordar que entre los clínicos, desde antiguo, está
extendida la creencia de que la recuperación propia del inicio del tratamiento con
cualquier antidepresivo puede proporcionar a los deprimidos la energía necesaria para
llevar a cabo su viejo plan de suicidio. Del conjunto de los efectos secundarios de los
ISRS (Ver cuadro 4.7) destaca una ausencia, no se encuentra entre ellos la ganancia de
peso (tienen incluso una acción anorexígena).
Este efecto, que supone un cambio en la imagen corporal, representa un gran
problema en los demás antidepresivos y, en ocasiones, hace que los pacientes rechacen
voluntariamente continuar el tratamiento.
Sistemas Corporales Relacionados Signos característicos Activación o

con SNC sedación; Somnolencia; Temblor;
Precipitación de manía; Acatisia;
Discinesia
Cardiovasculares Bradicardia; Vasoconstricción
coronaria
Gastrointestinales Anorexia; Vómitos; Diarrea
Sexuales Disminución de la libido;
Anorgasmia
225
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cuadro 4.7. Efectos secundarios de los ISRS.
Todos los ISRS interaccionan de forma importante con los tricíclicos y derivados,
interfiriendo con su metabolismo a nivel hepático. Los niveles plasmáticos de tricíclicos
suelen aumentar entre un 50 y un 400 por ciento. Los ISRS potencian el efecto
hipoglucemiante de los tricíclicos.
Con benzodiacepinas la paroxetina y el citalopram, no interaccionan con diacepam o
alprazolam. En cambio, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina sí, y aumentan los efectos de
las benzodiacepinas, al inhibir su metabolismo a nivel hepático.
Fármacos como los antihistamínicos terfenadina y astemizol, que son metabolizados
por el citocromo P450 interaccionan con fluoxetina o fluvoxamina pero no con
paroxetina o citalopram.
La acción de los ISRS sobre los citocromos P450 hepáticos varía según el fármaco
considerado. Por ejemplo, sólo la fluvoxamina inhibe de forma significativa el citocromo
P450, siendo por ello el único que presenta interacciones a este nivel con cafeína o
fármacos como la teofilina o el neuroléptico olanzapina.
Los ISRS son fármacos seguros, que pueden emplearse en pacientes con patologías
orgánicas, aunque deben tenerse en cuenta algunas precauciones. En pacientes con
insuficiencia hepática o renal conviene administrar dosis bajas.
En pacientes con epilepsia también deben emplearse con precaución, si bien el riesgo
de convulsiones es inferior al de los tricíclicos. Existen pruebas cada vez más sólidas de
ausencia de teratogenicidad con estos fármacos, siendo preferibles a otros antidepresivos
cuando sea necesario su uso en embarazo. Aunque se excretan por leche materna, las
concentraciones que llegan al lactante son bajas, si bien se debe evitar en lo posible su
uso en la lactancia.
4.7.4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA)

La reboxetina (Ver figura 4.29) es en la actualidad el único fármaco de este grupo.
Ejerce su acción antidepresiva mediante la inhibición de la recaptación de noradrenalina,
sin afectar a otros neurotransmisores. A pesar de ello, se observan con cierta frecuencia
efectos secundarios de tipo anticolinérgico, probablemente porque la acción
noradrenérgica implica un déficit relativo de acetilcolina.
Reboxetina se une en cerca del 98 por ciento a proteínas plasmáticas y es
metabolizada por el citocromo P450, su vida media de eliminación es corta (12,5 horas)
y debe administrarse en dos tomas diarias. Las dosis habituales para el adulto son de 8 a
10 mg diarios. En ancianos o pacientes con insuficiencia hepática o renal, las dosis deben
ser menores, de 4 a 6 mg diarios.
226
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 4.29. Estructura molecular de la reboxetina
La reboxetina está indicada en el tratamiento de los trastornos depresivos. A

diferencia de los ISRS no está indicada en patologías como el TOC, los trastornos de la
conducta alimentaria o los trastornos de ansiedad.
Los efectos secundarios más frecuentes son los de tipo anticolinérgico, como
sequedad de boca, estreñimiento y dificultad o retención urinarias. También aparecen
taquicardia e hipertensión con más frecuencia que placebo en ensayos comparativos. La
también ansiedad, al empleo agitación, de reboxetina insomnio, con exantema, más
frecuencia vértigo e que hipersudoración a placebo en se los asociaron estudios clínicos.
Como ocurre con otros antidepresivos, en ocasiones pueden inducirse fases maniacas
con el empleo de reboxetina.
Las interacciones con otros fármacos se deben a la competencia por la fijación a
proteínas plasmáticas o a la interacción a través del citocromo P450.
La reboxetina puede desplazar al anticoagulante de las proteínas plasmáticas,
aumentando la fracción libre del fármaco y potenciando el efecto anticoagulante.
La nefazodona, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina inhiben el metabolismo de
reboxetina, con lo que aumentan sus niveles plasmáticos.
No debe emplearse en embarazo y lactancia, donde no existe información sobre sus
posibles pacientes efectos. con epilepsia, Como ocurre aunque con no presenta otros
antidepresivos, un riesgo especial hay que de inducir vigilar convulsiones. su empleo en
4.7.5. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)

Estos fármacos ejercen su acción farmacológica inhibiendo la recaptación tanto de
227
ERRNVPHGLFRVRUJ
serotonina como de noradrenalina, si bien estas acciones farmacológicas varían según la
dosis utilizada. En el caso de venlafaxina (Ver figura 4.30), que es el único IRSN
existente en España en la actualidad, la acción sobre noradrenalina aparece de forma
apreciable con dosis superiores a 125 mg. Por debajo de estas dosis, su efecto es casi en
su totalidad serotoninérgico.
Figura 4.30. Fórmula isomérica de la venlafaxina.
En dosis elevadas, también ejerce una desensibilización rápida de los receptores beta
adrenérgicos postsinápticos. A diferencia de los tricíclicos, venlafaxina no posee actividad
anticolinérgica ni antihistamínica. Venlafaxina tiene un metabolito, O-desmetilvenlafaxina,
con una actividad similar a la de venlafaxina. La vida media de venlafaxina es de 5 horas
y la del metabolito de 10 a 11 horas.
La unión a proteínas plasmáticas de venlafaxina y su metabolito es del 30 por ciento,
lo que reduce el riesgo de interacciones a este nivel en comparación con la mayoría de
antidepresivos.
La dosificación de venlafaxina varía bastante, entre 75 y 375 mg diarios, en función
del caso a tratar. En dosis inferiores a 75 mg diarios, sus características son muy
similares a las de ISRS, como hemos mencionado anteriormente, al no tener efecto sobre
la noradrenalina. En dosis de 150 mg al día o superiores, se comporta como un fármaco
de acción doble, siendo apreciables sus efectos noradrenérgicos.
En este rango de dosis, aumenta la eficacia del fármaco, superando a la de
228
ERRNVPHGLFRVRUJ
imipramina y fluoxetina, en estudios comparativos. Sin embargo, también aumentan los
efectos secundarios. Las náuseas pueden aparecer en más del 50 por ciento de pacientes
y la aparición de disfunciones sexuales también es frecuente; igualmente se observa, no
en todos los casos, un aumento de la tensión arterial.
La venlafaxina está indicada en el tratamiento de los trastornos depresivos y es
también eficaz, especialmente en dosis altas, como tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada.
Los efectos secundarios más frecuentes son:
– Náuseas. Aparecen generalmente en el inicio del tratamiento, siendo su
incidencia mayor cuanto más alta es la dosis.
– Disfunciones sexuales. Son muy frecuentes. Puede aparecer disminución del
deseo sexual, anorgasmia, retraso de la eyaculación e impotencia.
Como efectos secundarios menores, es decir, aquellos que se presentan en una
pequeña proporción, no más del 15 al 20% de los pacientes, aparecen: ansiedad,
nerviosismo, insomnio, sedación, astenia, sequedad de boca y estreñimiento, hipertensión
arterial, cefalea, mareos/ vértigo, anorexia, pérdida de peso y síndromes por retirada.
Por lo que respecta a las interacciones, son muy escasas en lo refente a su escasa
unión a proteínas plasmáticas; no obstante, conviene vigilar analíticamente a los pacientes
en tratamiento con anticoagulantes orales.
Como otros antidepresivos, venlafaxina no debe emplearse junto con IMAOs. La
venlafaxina no inhibe significativamente los citocromos hepáticos, pero se metaboliza a
través del citocromo P450, por lo que su farmacocinética se puede ver alterada si se
emplea conjuntamente con ISRS, moclobemida, fenotiacinas (tioridacina, perfenacina,
flufenacina), haloperidol, yohimbina, flecainida y quinidina.
La dosificación de venlafaxina debe reducirse en un 50 por ciento en pacientes con
insuficiencia hepática y en caso de insuficiencia renal, la reducción debe ser del 25 por
ciento. Como muchos otros antidepresivos, debe vigilarse su empleo en pacientes con
epilepsia, aunque no presenta un riesgo alto de inducir convulsiones.
4.7.6. Inhibidores mixtos y atípicos

Los inhibidores de la noradrenalina y parcialmente de la serotonina son los
denominados NASSA, entre los cuales la mirtazapina es su exponente. La mirtazapina
(Ver figura 4.31), ejerce su acción principalmente por mecanismos noradrenérgicos,
antagonismo de los receptores presinápticos α2, que inhiben la liberación de
noradrenalina y de forma indirecta a través de los receptores de serotonina 5-HT1,
bloqueando en cambio los receptores de serotonina 5-HT2 y 5-HT3.
229
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Figura 4.31. Fórmula de un isómero de la mirtazapina.
Además, posee una acción antihistamínica muy potente, responsable de muchos de

sus efectos secundarios como la sedación y el aumento de peso y de apetito. Otros
efectos secundarios frecuentes como la sequedad de boca y el estreñimiento son debidos
probablemente a la estimulación noradrenérgica.
La biodisponibilidad del fármaco por vía oral es del 50 por ciento y se une en un 85
por ciento a proteínas plasmáticas. Su vida media oscila entre 20 y 40 horas, permitiendo
su administración en una toma diaria. Tiene varios metabolitos, de los que sólo la
desmetilmirtazapina es activa, aunque su actividad es tres a cuatro veces inferior a la de
mirtazapina.
En el metabolismo de mirtazapina participan los citocromos P450, por lo que su
cinética puede ser modificada por numerosos fármacos. La dosis habitual de mirtazapina
es de 30 a 45 mg diarios, aunque debe ser reducida en pacientes con insuficiencia
hepática o renal. Debido a su efecto antihistamínico, a causa del bloqueo de los
receptores histamínicos H1 o H2, la mirtazapina produce sedación y favorece la
instauración del sueño y alguna vez aumento de peso, efecto compartido con otros
antidepresivos como la maprotilina y la amitriptilina.
De los efectos secundarios indeseables producidos por la estimulación de los
receptores 5-HT2 también se libran el trazodone y el nefazodone por ejercer una acción
bloqueante sobre estos receptores. El bupropión, a causa de su acción estimulante sobre
el sistema dopaminérgico, se acompaña de una disminución de la prolactina.
La nefazodona es un inhibidor de la recaptación de serotonina que antagoniza los
receptores postsinápticos 5-HT2. Además, la administración aguda de nefazodona
produce un grado moderado de inhibición de la recaptación de noradrenalina, pero este
efecto desaparece con la administración continuada. La nefazodona (Ver figura 4.32) se
230
ERRNVPHGLFRVRUJ
absorbe bien por vía oral, pero su biodisponibilidad sistémica es bastante baa. Se une a
proteínas plasmáticas en un 99 por ciento.
Figura 4.32. Estructura molecular de la nefazodona.
Se metaboliza en hígado dando origen a tres metabolitos activos (hidroxinefazodona,

triazolodiona y m-CPP). El efecto antidepresivo se debe fundamentalmente a nefazodona
e hidroxinefazodona. La vida media de eliminación de nefazodona es de 2 a 8 horas y la
de hidroxinefazodona de 1,5 a 4 horas. Es un inhibidor potente del citocromo P450,
pudiendo modificar la cinética de los numerosos fármacos que se metabolizan a través de
este citocromo. En particular, se recomienda reducir las dosis de las benzodiacepinas
alprazolam, triazolam y midazolam si se administran junto a nefazodona, y evitar la
administración conjunta de nefazodona con cisaprida, astemizol y terfenadina (posible
cardiotoxicidad).
La nefazodona presenta un perfil sedante, mejorando el insomnio asociado a los
estados depresivos. La dosis habitual para el tratamiento de la depresión es de 400 a 600
mg diarios, aunque el efecto sedante puede observarse con dosis inferiores. El
tratamiento debe iniciarse con dosis bajas (50 mg dos veces al día), que se incrementan
progresivamente.
Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, sedación, sequedad de boca,
vértigo, estreñimiento, astenia, sensación de aturdimiento y visión borrosa.
El bupropión (Ver figura 4.22) es un antidepresivo monocíclico no relacionado con
los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos, los ISRS o los IMAO. Ejerce su acción a
través de mecanismos noradrenérgicos y dopaminérgicos. No tiene efectos
anticolinérgicos ni serotoninérgicos. Es eficaz en otras muchas patologías como el
tratamiento de la dependencia a cocaína y otras adicciones, el trastorno por déficit de
atención o la depresión. También puede emplearse para revertir las disfunciones sexuales
inducidas por otros antidepresivos.
Bupropión se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y se metaboliza en hígado.
Dos de sus metabolitos, el hidroxibupropión y el treohidrobupropión, son activos y
231
ERRNVPHGLFRVRUJ
participan tanto en la respuesta clínica como en los efectos adversos. Las dosis oscilan
entre 150 y 450 mg diarios. Se recomienda iniciar el tratamiento con 150 mg diarios y
aumentar a 300 mg diarios al cuarto día de tratamiento.
El bupropión no produce hipotensión ortostática, disfunciones sexuales, aumento de
peso ni síntomas anticolinérgicos. En cambio, puede producir pérdida de peso en el 25
por ciento de los pacientes. Otros efectos secundarios comunes son ansiedad e insomnio.
Puede ser empleado como tratamiento de las disfunciones sexuales inducidas por
psicofármacos. También es interesante su empleo como antidepresivo en pacientes con
enfermedad de Parkinson, ya que no empeora la sintomatología parkinsoniforme como
ocurre con otros antidepresivos. Debido a que en pacientes con bulimia se ha descrito
una mayor incidencia de convulsiones, se debe evitar el bupropión en ellos y cuando
existan antecedentes de epilepsia o traumatismo craneal. No debe administrarse con
IMAO. Presenta interacciones con betabloqueantes, teofilina, pentazocina,
ciclofosfamida e ifosfamida.
4.7.7. La elección del antidepresivo

Para la selección del medicamento antidepresivo adecuado para cada enfermo se
considera como factor primordial el efecto neuroquímico, puesto que con la
administración medicamentosa se trata aquí de corregir el desequilibrio neuroquímico del
enfermo, o sea neutralizar la causa última de la enfermedad depresiva, el factor
patogénico.
Por ello, debe catalogarse el tratamiento farmacológico de los enfermos
antidepresivos como un tratamiento patogénico y no como un tratamiento etiológico o
causal ni tampoco como un tratamiento sintomático.
Naturalmente, esta acción neuroquímica básica debe complementarse desde el
primer momento con una intervención psicosocial, en la que se abordan, dentro de lo
posible, los agentes causales fundamentales de la depresión.
La selección de la medicación adecuada para cada enfermo depresivo exige anticipar
un juicio sobre la predicción de la respuesta antidepresiva. Para efectuar esta predicción
es inexcusable el conocimiento suficientemente amplio y profundo del enfermo,
sistematizado en los elementos siguientes:
A) el diagnóstico de la clase de enfermedad depresiva en consonancia con la
identidad de sus causas fundamentales.
B) el subtipo neuroquímico
C) el subtipo dimensional distinguido a través de la aplicación del CET-DE
D) la forma clínica el estado somático
E) la edad
232
ERRNVPHGLFRVRUJ
F) la experiencia terapéutica habida en otros posibles episodios anteriores
personales y/o familiares
Sobre la premisa dada por el conjunto de estos datos, la identidad del medicamento
adecuado para el enfermo dependerá de estas características suyas:
G) el efecto neuroquímico y el mecanismo de acción
H) los datos que integran su perfil farmacodinámico
I) el efecto propio sedativo/estimulante
J) la absorción, distribución y eliminación, o sea las características de su perfil
farmacocinético
K) los efectos secundarios
Sobre la ponderación conjunta y equilibrada de los mencionados datos del enfermo y
las características citadas de los medicamentos, se hará la reflexión predictiva que
culminará en la selección del fármaco antidepresivo considerado idóneo en cada caso.
Puesto que con mucha frecuencia se ha de abandonar la monoterapia (terapia por un
fármaco) para asociar el antidepresivo seleccionado a otro producto antidepresivo o a un
fármaco de familia distinta es conveniente llamar la atención sobre la interacción
medicamentosa de tipo farmacocinético.
La mayor parte de los fármacos antidepresivos son potentes inhibidores de alguna de
las enzimas del hígado que componen el citocromo P450 (CYP), con lo que vuelven más
intensa la acción de aquellos productos metabolizados por la isoenzima inhibida.
Conviene estar alerta ante este tipo de interacciones para no dejarnos sorprender por
la aparición de unos efectos demasiado fuertes en unos casos y excesivamente ligeros en
otros. Puesto que los agonistas serotoninérgicos incrementan la concentración plasmática
de los demás fármacos antidepresivos, hay que manejar dosis más ligeras de estos en los
tratamientos asociados.
La aparición de estos efectos en los tratamientos con los antidepresivos hoy más
utilizados se ha vuelto mucho menos frecuente y de escaso riesgo. A título excepcional,
el síndrome serotoninérgico, aunque raro, puede tomar una evolución insidiosa y mortal.
El síndrome serotoninérgico puede complicar el tratamiento con cualquier sustancia
de actividad proserotoninérgica y guarda una cierta similitud con el síndrome neuroléptico
maligno. Se compone de alteraciones cognitivas (desorientación, confusión, agitación),
vegetativas (fiebre, sudoración, diarrea) y neuromusculares (temblores, mioclonias,
rigidez y ataxia o incoordinación).
Los cuadros más graves de este tipo son los determinados por la asociación de una
sal de litio y un antidepresivo tricíclico o un inhibidor de la recaptación de la serotonina
con un IMAO clásico, asociación hoy proscrita precisamente por tal motivo.
Ante un cuadro de hiperserotoninergia se impone la suspensión inmediata del
producto serotoninérgico, medida que suele ser suficiente para determinar la rápida
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desaparición de la sintomatología. En las formas graves del síndrome serotoninérgico es
preciso ocuparse además de la deshidratación, la defensa contra la hipertermia y la
sedación.
El síndrome de supresión de los antidepresivos se manifiesta por síntomas psíquicos,
sobre todo ansiedad, irritabilidad, inquietud, y somáticos, sobre todo vértigos, cefaleas,
vómitos e insomnio o somnolencia. Aparece entre uno y tres días después de la supresión
del medicamento y no se mantiene más allá de dos semanas. Se debe al déficit de
serotonina.
Es más intenso y frecuente con los medicamentos de vida media breve, como la
paroxetina, la fluvoxamina y la venlafaxina, que con los de vida media larga, como la
fluoxetina y la sertralina. Pueden evitarse estos síntomas casi siempre mediante una
suspensión escalonada. Una buena pauta es reducir la dosis en una cuarta parte cada tres
meses. El cuadro desaparece en 24 horas con la administración de algún producto similar
o la reanudación del mismo.
Hay aproximadamente un 15 por ciento de estados depresivos denominados
depresiones refractarias o farmacorresistentes a causa de no ofrecer una respuesta
positiva a la administración de una dosis suficiente de la medicación antidepresiva
seleccionada. Contra las depresiones refractarias se pueden seguir los siguientes
planteamientos:
1. La asociación de dos productos antidepresivos o más, con vistas a lograr un
refuerzo complementario o sinérgico (el efecto global es superior a la sumación de sus
efectos individuales).
2. La combinación de la medicación antidepresiva con otras sustancias: un
producto psicoestimulante (metilfenidato, dextroanfetamina); el carbonato de litio, sobre
todo en las depresiones bipolares; un neuroléptico sedativo (clorpromazina o
levomepromazina, haloperidol, etc.) en las depresiones paranoides; una benzodiazepina
de vida larga, en las depresiones neuróticas;
3. La agregación de alguna sustancia hormonal, los estrógenos o el principio
tiroideo triiodotironina.
4. La potenciación de un mayor despliegue de la psicoterapia o de la intervención
psicosocial, o la agregación de la terapia de luz o la supresión del sueño.
5. La suspensión de parte de la medicación asociada o de toda ella (sobre todo las
benzodiazepinas de vida larga o media) así como el abandono de todo tipo de drogas con
inclusión del alcohol y el tabaco, ya que, además de reforzar el estado depresivo, actúan
sobre el hígado como inductores enzimáticos acelerando la eliminación de los
medicamentos antidepresivos.
La evaluación de la respuesta antidepresiva es una tarea que sólo puede ejercerse
con suficiente finura mediante el empleo de una prueba psicométrica tipo escala. La más
empleada en el mundo es la conocida como escala de Hamilton.
234
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Para la evaluación del estado depresivo con la referencia del modelo
tetradimensional, disponemos de la Escala Tetradimensional para la Depresión (ETD).
En trabajos realizados con esta prueba hemos podido comprobar cómo subsistían con
mucha frecuencia estados depresivos residuales que pasaban inadvertidos a la
observación clínica común.
235
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 5
Ansiedad y ansiolíticos
5.1. Introducción
Entendemos por afectividad la manera en que nos sentimos afectados por los
diversos acontecimientos de la vida. Uno no asiste como espectador a los
acontecimientos y peripecias que nos ocurren en el día a día, sino que participamos y nos
sentimos afectados por los acontecimientos, de acuerdo siempre con los intereses y
deseos específicos que en el momento concreto no son propios. La condición intrínseca
que ofrecemos no es ni más ni menos que nuestras motivaciones o tendencias, que
determinan las distintas formas en que nos vemos afectados.
La afectividad, en palabras de Monedero (1973), es la manifestación consciente de
la vida de las tendencias o motivaciones y bajo esa definición podemos distinguir tres
tipos de afectos: las emociones, los sentimientos y los estados de ánimo. Una emoción es
una condición aguda y puntual de sentirse afectado por una representación mental, que
conlleva una movilización somática importante.
El sentimiento es algo menos explosivo y más matizado que mantiene, en caso de
presentarse, un control sobre la movilización o respuesta somática. El estado de ánimo es
independiente de cualquier representación o idea mental y define la condición básica de
nuestros afectos previa a su exposición a cualquier acontecimiento de nuestra vida; es el
talante o temple afectivo de cada uno de nosotros.
De acuerdo con estas premisas anteriores podemos interpretar las reacciones
vivenciales como normales y anormales. Es normal que estemos tristes o alegres por
algo, es decir, por algún acontecimiento, es así como elaboramos nuestros afectos que se
pueden caracterizar por ser una respuesta adecuada al acontecimiento que la origina, es
una respuesta que tiene una magnitud comprensible a la causa y que además fluctúa de
acuerdo con el curso temporal del acontecimiento. Sin embargo, no es normal que
reaccionemos en una magnitud completamente desproporcionada o que sea
completamente incomprensible, es decir, que la respuesta sea absolutamente insólita. Así
como tampoco es normal que no se ajuste en el propio curso temporal de los
acontecimientos.
Resulta indudable que una forma de reacción emocional anormal tiene que estar
facilitada por algo; pueden ser las condiciones somáticas o físicas del propio sujeto, la
condición básica de los afectos o sencillamente la modificación previa de los sentimientos
vitales.
Seguramente lo que juega un papel esencial en todas las reacciones anormales es la
236
ERRNVPHGLFRVRUJ
personalidad. En este sentido es normal que se ofrezca una respuesta anormal desde una
personalidad neurótica o psicopática y esto hace que sea imprescindible comprender la
dinámica afectiva de una personalidad determinada. Es por tanto un campo que exige el
conocimiento de la psicopatología, en la que podríamos aplicar el paradigma de que la
conducta depende de la condición genética y de la condición ambiental y de la interacción
entre la genética y el ambiente.
En este caso se me ocurre que la reacción afectiva depende de la situación somática
y de la situación psicológica, y de la interacción entre la situación somática y la situación
psicológica, es decir, el fenómeno psicosomático.
Entre las, principales y preponderantes, reacciones vivenciales anormales se
encuentran: la depresión, que es sin duda la más frecuente y que hemos tratado en el
capítulo anterior; la manía, que es precisamente la vivencia inversa de la depresión, que
asimismo trataremos en el capítulo 6 de este manual, y la ansiedad, que es la parte que
abordamos en el presente capítulo.
En realidad el término clásico y conceptualmente correcto para esta última reacción
vivencial anormal es el de angustia, que no es otra cosa que el temor a lo desconocido y
se puede diferenciar de la ansiedad en función del tiempo, es decir, que la angustia teme
algo por llegar mientras que la ansiedad teme algo actual; mientras que el angustiado
espera temeroso toda serie de desgracias, lo que le hace ser inmovilista y falto de
decisiones, el ansioso actúa de una manera incansable con la idea de que antes o después
debe acabar su condición, y lo hace todo muy deprisa.
Esta distinción es un matiz importante pero que responde más a una actitud
introspectiva que a una respuesta cotidiana. Lo que hace que el concepto de ansiedad no
esté muy claro: es una reacción emocional, un rasgo de personalidad, un estado de
personalidad, un síntoma o un síndrome. Hay una ambigüedad terminológica, en muchas
ocasiones se han utilizado diferentes términos para lo que sería la ansiedad: angustia,
miedo, estrés, temor, tensión, amenaza.
Sin embargo, vamos a utilizar el término de ansiedad, porque nos parece más
concreto con respecto a la presentación de los distintos trastornos, también porque se
entiende mejor y es más explícito y por último porque en realidad los sustratos
psicobiológicos que intervienen son los mismos.
La ansiedad es un estado emocional desagradable que tiene una causa menos clara y
a menudo se acompaña de cambios fisiológicos y del comportamiento similares a los
causados por el miedo. A causa de estas similitudes, a veces se usan los términos
ansiedad y miedo de forma indistinta, si bien el miedo es el temor a algo conocido.
La ansiedad es una respuesta al estrés, como la interrupción de una relación
importante o verse expuesto a una situación de desastre con peligro vital. La ansiedad
puede también ser una reacción a unos impulsos reprimidos, agresivos o sexuales, que
amenazan con desbordar las defensas psicológicas que normalmente los mantienen bajo
control. Por lo tanto, la ansiedad indica la presencia de un conflicto psicológico.
237
ERRNVPHGLFRVRUJ
La ansiedad actúa como un elemento dentro de un amplio rango de respuestas de
adaptación que son esenciales para la supervivencia. Un cierto grado de ansiedad
proporciona un componente adecuado de precaución en situaciones potencialmente
peligrosas. En la mayoría de los casos, el nivel de ansiedad de una persona experimenta
cambios apropiados e imperceptibles a lo largo de un espectro de estados de consciencia
desde el sueño hasta la vigilia, pasando por la ansiedad y el miedo y así sucesivamente.
En algunas ocasiones, sin embargo, el sistema de respuesta a la ansiedad funciona
incorrectamente o es desbordado por los acontecimientos; en este caso puede presentarse
un trastorno por ansiedad.
Ante una situación de alerta, el organismo pone a funcionar el sistema nervioso
autónomo simpático, liberando adrenalina. El sistema dopaminérgico también se activa
cuando el organismo considera que va a perder un bien preciado. En esta situación, el
organismo entra en alerta ante la posibilidad de la existencia de una amenaza, que no es
lo mismo que cuando la amenaza pasa a ser real, pues en ese caso lo que se libera es
adrenalina.
Desde este punto de vista, la ansiedad se considera una señal positiva, de salud, que
ayuda en la vida cotidiana, siempre que sea una reacción frente a determinadas
situaciones que tengan su cadena de sucesos de forma correlativa a la consecución del
objetivo. Si la cadena se rompe en algún momento y esas situaciones se presentan con
asiduidad, entonces el organismo corre el riesgo de la hiperactividad catecolaminérgica y
en concreto de la dopaminérgica.
5.2. Estados emocionales y sentimientos

Como facilitación didáctica se suele emplear el término emoción para describir el
estado corporal o emocional y el término sentimiento para aludir a la sensación
consciente del estado emocional que como hemos dicho anteriormente no podemos
fragmentar salvo de una manera artificial.
Al igual que cualquier otra de nuestras capacidades y propiedades emergentes como
la percepción o la actividad motora, los estados emocionales y los sentimientos están
mediados por circuitos neuronales de nuestro cerebro. De hecho, muchos de los
fármacos y drogas que afectan nuestras capacidades y en concreto nuestra capacidad
mental lo hacen actuando sobre los circuitos nerviosos que se ocupan de los estados
emocionales y los sentimientos.
En el sentimiento consciente es el sistema límbico, en concreto la circunvolución del
cíngulo, y son los lóbulos frontales, la estructura cortical subyacente, mientras que en los
estados emocionales son las respuestas periféricas autónomas, endocrinas y motrices las
que hacen uso de los circuitos subcorticales que implican estructuras límbicas como la
amígdala, hipocampo y séptum y estructuras hipotalámicas y troncoencefálicas.
Cuando estamos, por ejemplo, asustados no sólo sentimos miedo (proceso de
238
ERRNVPHGLFRVRUJ
regulación cortical), sino que también experimentamos un aumento en la frecuencia
cardiaca y respiratoria, sequedad de boca, tensión muscular y sudor en las palmas de las
manos y plantas de los pies (capacidades de regulación subcortical).
En el aspecto central conviene reseñar los pensamientos, ideas o imágenes de
carácter subjetivo, así como su influencia sobre las funciones superiores, preocupación,
miedo o temor, inseguridad, pensamientos negativos de inferioridad e incapacidad,
dificultad para concentrarse, dificultad para tomar decisiones, sensación general de
desorganización o pérdida de control sobre el ambiente, acompañada por dificultad para
pensar con claridad.
Los componentes periféricos de la emoción tienen una función dual, una función de
preparación y otra de comunicación. La función preparatoria pone en marcha una
excitación general, que dispone al organismo para la acción, y una excitación específica,
que prepara al organismo para una respuesta explícita, es decir, una conducta concreta.
Los mecanismos de excitación general y específicos son sinérgicos, salvo en situaciones
de crisis extremas. Los componentes periféricos son sin duda los mecanismos de
comunicación verbal y no verbal, en particular las expresiones faciales y la propia
postura.
5.2.1. Aspectos teóricos de la emoción

Lo habitual es entender que después del conocimiento de un hecho o una situación
emocional aparecen las respuestas periféricas autónomas.
William James, en 1884, propuso que la experiencia cognitiva de la emoción es
posterior o secundaria a la emoción, el ejemplo de la presencia de un oso frente a
nosotros cuando paseamos por el bosque, nos hace huir y después de haberlo conseguido
es cuando aparecen nuestras respuestas periféricas generadas por el miedo.
Posteriormente el propio James con Carl Lange completan la proposición, estableciendo
que el estado de sentimiento, la experiencia consciente de la emoción, se produce
después de que la corteza recibe las señales sobre las alteraciones de nuestro estado
fisiológico, lo que viene a decir que las emociones son respuestas cognitivas a la
información periférica.
Esto es así en parte, ya que no explica algunos aspectos de la conducta emocional
como es la excitación emocional una vez que han cedido los cambios periféricos.
Walter Cannon (1927) y Philip Bard (1928), ponen de manifiesto que las señales
periféricas son las mismas ante situaciones emocionales diferentes y proponen que las
respuestas fisiológicas a los estímulos emocionalmente importantes son demasiado
inespecíficas como para transmitir a la corteza una información concreta y detallada
respecto a la naturaleza del suceso emocional y que son las estructuras del hipotálamo y
tálamo las que desempeñan un papel esencial en la mediación de las emociones,
regulando los componentes periféricos de la emoción y proporcionando a la corteza la
239
ERRNVPHGLFRVRUJ
información necesaria para el procesamiento cognitivo de la misma.
Como un resultado integrador o de síntesis de ambas teorías se viene a concebir la
emoción como el resultado de la interacción dinámica entre los factores periféricos
mediados por las estructuras subcorticales y los factores centrales mediados por la
corteza cerebral.
Stanley Schachter (1964) propugna que la corteza elabora la emoción, al igual que
cualquier otro de los procesos superiores y por tanto la corteza traduce activamente las
señales periféricas, incluso inespecíficas, en sentimientos específicos y crea una respuesta
cognitiva a la información periférica consecuente con las expectativas del individuo y el
contexto donde se presentan.
Antonio Damasio (1995) sostiene que el estado de sentimiento y la experiencia de la
emoción es esencialmente una historia que el cerebro elabora para interpretar las
reacciones del cuerpo y Magda Arnold (1960) va más lejos al proponer que la emoción
es el producto de la evaluación inconsciente del potencial dañino o beneficioso de una
situación, mientras que el sentimiento es la reflexión consciente de esta valoración
inconsciente. Por lo tanto, el sentimiento es una tendencia a responder de determinada
manera y no la propia respuesta. Lo que descriptivamente viene a decir que la evaluación
inconsciente de un estímulo va seguida de una tendencia de acción, que se continúa con
unas respuestas periféricas, para terminar en una experiencia consciente. En definitiva la
participación inexorable de las estructuras cerebrales.
5.2.2. Sustrato cerebral del sentimiento y la emoción

Los estímulos de importancia emocional activan las vías sensitivas que
desencadenan la regulación de la frecuencia cardiaca y respiratoria por el hipotálamo y a
su vez se transmite a la corteza cerebral tanto la información estimular desestabilizadora
como las consecuencias periféricas que han provocado. James Papez (1937) situó la
maquinaria cortical de los sentimientos en el lóbulo límbico (Ver figura 5.1) y propuso
que la neocorteza modula el hipotálamo por medio de las conexiones del cuerpo calloso y
desde esta a la formación del hipocampo.
240
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 5.1. Esquema de la corteza límbica prefrontal y el lóbulo límbico.
De acuerdo con estas ideas la formación del hipocampo procesa información de la

circunvolución del cuerpo calloso y la proyecta a los cuerpos mamilares a través del
fórnix (Ver figura 5.2). A su vez, el hipotálamo se proyecta sobre la circunvolución del
cuerpo calloso a través de los núcleos mamilares que por el haz mamilotálamico van a los
núcleos anteriores del tálamo y desde estos al cuerpo calloso.
Los conocimientos más modernos han mantenido la gran importancia del cíngulo y
la circunvolución parahipocámpica en la percepción del sentimiento y la emoción; sin
embargo han sustituido el papel central del hipocampo por la participación del núcleo
amigdalino, que viene a ser el centro de control de la relación entre las regiones que se
ocupan de la expresión somática de la emoción y las áreas corticales que lo hacen del
sentimiento consciente.
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Figura 5.2. Interconexiones de las estructuras límbicas y dirección de la actividad nerviosa.
Las respuestas emocionales que percibimos como miedo, ira, placer o satisfacción
reflejan la interacción entre los centros cerebrales superiores y las regiones subcorticales
como hipotálamo y amígdala. Esto se ve plenamente en los pacientes con extirpación de
la corteza prefontal de la circunvolución del cuerpo calloso; a estos pacientes el dolor no
les molesta y pasa a ser una sensación que no es desagradable.
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Por tanto los estímulos nocivos y placenteros poseen efecto doble, primero
desencadenan respuestas autónomas y endocrinas integradas por las estructuras
subcorticales que preparan al individuo para el ataque, la huida, el sexo u otro tipo de
conductas, y en segundo lugar, activan y promueven el procesamiento cortical de los
estímulos de importancia emocional que conlleva una experiencia consciente de la
emoción, que es el sentimiento, así como la modulación de los centros subcorticales con
el fin de suprimir o potenciar las manifestaciones somáticas de las emociones.
El núcleo amigdalino parece que participa tanto en el estado emocional inconsciente
como en el sentimiento consciente, así que las expresiones autónomas de los estados
emocionales están mediadas por la amígdala a través de las conexiones con hipocampo y
sistema nervioso autónomo, mientras que el sentimiento consciente lo hace a través de
sus proyecciones sobre la circunvolución del cíngulo y la corteza prefrontal.
5.3. Trastornos de ansiedad

La ansiedad es patológica cuando es excesiva o persistente o cuando ya no tiene un
significado biológico o adaptativo. La manifestación esencial de un trastorno de ansiedad
es el aumento del temor acompañado de manifestaciones subjetivas y objetivas.
Las manifestaciones subjetivas van desde un grado exagerado de alerta a un miedo
intenso a un desastre inminente. Por su parte las manifestaciones objetivas son
aceleración de la frecuencia cardiaca y respiratoria, la conducta extrema de evitación, los
signos de inquietud, la exageración de las respuestas, el temblor, el sudor, el aumento de
la tensión arterial, la sequedad de la boca y sobre todo el deseo a desaparecer, escapar y
salir corriendo.
Los trastornos de ansiedad se pueden subdividir en:
1) Trastornos por pánico y agorafobia.
2) Fobia específica y social.
3) Trastorno obsesivo-compulsivo.
4) Trastorno por estrés postraumático y por estrés agudo.
5) Trastorno de ansiedad generalizada.
5.3.1. Trastornos por pánico y agorafobia

El trastorno de pánico, o también denominado crisis de angustia, son episodios
breves, recurrentes e inesperados de terror sin una causa identificable, que se acompaña
de síntomas somáticos característicos como la disnea, las palpitaciones y el mareo y de
síntomas cognitivos como los sentimientos de irrealidad y el miedo a morir (Ver cuadro
5.1).
Las crisis se caracterizan por un sentimiento de catástrofe inmediata y se acompaña
243
ERRNVPHGLFRVRUJ
de una intensa hiperactividad del sistema nervioso autónomo simpático, se suele
denominar crisis simpática, la disnea puede ser un síntoma diferencial entre la crisis de
angustia y el terror agudo puesto que se presenta en el primer caso y no en el segundo.
Aparición temporal y aislada de miedo o malestar intensos, acompañada de 4 o

más de los siguientes síntomas, que se inician bruscamente y alcanzan su
máxima expresión en 10 min:
(1) palpitaciones, sacudidas del corazón o elevación de la frecuencia cardiaca.
(2) sudación.
(3) temblores o sacudidas.
(4) sensación de ahogo o falta de aliento.
(5) sensación de atragantarse.
(6) opresión o malestar torácico.
(7) náuseas o molestias abdominales.
(8) inestabilidad, mareo o desmayo.
(9) sensación de irrealidad o despersonalización.
(10) miedo a perder el control o volverse loco.
(11) parestesias.
(12) escalofríos, sofocaciones.
Cuadro 5.1. Criterios diagnósticos de los ataques de pánico o crisis de angustia.
Un aspecto interesante en el trastorno de pánico es que puede ser inducido en el que

lo sufre mediante la infusión de lactato sódico en sangre o por la inhalación de CO, 2pero
no se induce en un sujeto normal; lo mismo ocurre con la administración de yohimbina,
que es un potente fármaco noradrenérgico, al bloquear los autorreceptores α2
adrenérgicos, lo que sin lugar a dudas indica que estas crisis implican la alteración del
sistema de la aminas biogénicas y en particular de la noradrenalina. Hay una proporción
significativa de pacientes con predisposición genética y prácticamente el 50% de los que
sufren este trastorno también presentan depresión, lo que para algunos autores ha servido
para considerar estas crisis como una variante de la enfermedad depresiva o una
condición precursora de la misma.
En algunos sujetos el temor a padecer las crisis de pánico se asocia con ciertas
situaciones, como el uso del transporte público, conducir en un túnel, estar entre una
multitud de personas, esperar una llamada telefónica o abandonar lugares familiares.
Los pensamientos mentales se centran en poder huir lo más rápidamente posible y
244
ERRNVPHGLFRVRUJ
tener ayuda si aparecen los síntomas intensos e intempestivos. Consecuentemente el que
lo sufre tiende a evitar las situaciones y en última instancia recurre e insiste en que
alguien de confianza le acompañe.
Esta descripción se corresponde con el trastorno por pánico con agorafobia (Ver
cuadro 5.2)
A. Comprende 1) y 2):
1) Ataques de pánico recurrentes o inesperados.
2) Por lo menos uno de ellos fue seguido por un mes o más de uno o más
de los siguientes síntomas:
a) Preocupación persistente por sufrir otros ataques.
b) Preocupación por las consecuencias que le acarrearía el sufrir otro
ataque.
c) Cambio significativo de conducta en relación con los ataques.
B. Presencia de agorafobia.
C. Los ataques de pánico no se deben a los efectos fisiológicos directos de
ninguna sustancia o droga ni de ninguna enfermedad médica.
D. Los ataques de pánico no se explican mejor por ningún otro trastorno
mental.
Cuadro 5.2. Criterios diagnósticos del trastorno por pánico con agorafobia.
También se observan casos de agorafobia sin antecedentes de trastornos por pánico,

en los cuales el miedo y la evitación se asocian con la posible aparición repentina de
síntomas similares al pánico en las situaciones concretas (Ver cuadro 5.3).
La evolución de estos trastornos suele ser crónica pero muy fluctuante, algunos
pacientes presentan un patrón asociado con tipos particulares de acontecimientos vitales
con recaídas. Pese a su cronicidad el pronóstico es favorable, ya que entre un 30 y un
40% dejan de sufrir el trastorno entre 1 y 8 años, el 50% mantiene una sintomatología
muy desvirtuada y puede hacer una vida normal y solamente entre el 10 y el 20% sufren
la enfermedad con un deterioro progresivo.
A. Ansiedad generada por estar en lugares o situaciones de los que es difícil o

vergonzoso salir o escapar, o donde no podría disponer de ayuda en caso de la
presentación de un ataque de pánico o de síntomas similares inesperados. El
miedo o temor en la agorafobia se dirige a grupos característicos de situaciones
como estar solo fuera de casa, estar en medio de una multitud, viajar en autobús
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ERRNVPHGLFRVRUJ
o estar en una línea.
B. Las situaciones se evitan o soportan con sufrimiento pronunciado o ansiedad
por padecer otro ataque de pánico, síntomas similares o necesitar compañía.
C. La ansiedad o evitación fóbica no se explica mejor por otro trastorno mental
como la fobia social, fobia específica, trastorno obsesivo-compulsivo, por estrés
postraumático o por ansiedad generalizada.
Cuadro 5.3. Criterios diagnósticos de agorafobia.
El tratamiento combinado de farmacoterapia y psicoterapia es muy efectivo; dentro

de los fármacos se ha visto que son efectivos tanto las benzodiacepinas como los ISRS y
no son efectivos el bupropión, la maprotrilina, el deprenil y la trazodona, mientras que la
buspirona ha dado resultados contradictorios.
5.3.2. Fobia específica y social

El término fobia específica se refiere al miedo que despierta la presencia de un
objeto, animal o situación específica y hay una necesidad imperiosa de evitación ante el
sufrimiento pronunciado de la ansiedad que le produce (Ver cuadro 5.4).
Además la situación debe evitarse o soportarse con sufrimiento pronunciado y el
sujeto debe reconocer que su temor es exagerado o irracional y produce una alteración
importante en su vida diaria, afectando tanto a las actividades básicas como a las
actividades instrumentales, hasta el punto de llegar a ser discapacitante.
A. Temor persistente y acusado que es excesivo o irracional y está precipitado

por la presencia de un objeto, animal o situación específica.
B. La exposición al estímulo fóbico casi siempre produce una respuesta de
ansiedad inmediata, que puede adoptar la forma de ataque de pánico.
C. El sujeto reconoce que su miedo es excesivo e irracional.
D. La situación fóbica se evita y se soporta con una intensa ansiedad.
E. La evitación, la anticipación ansiosa o el sufrimiento ante la situación temida
interfiere de una manera notable con la rutina normal de la persona, con sus
actividades laborales y sociales.
F. En sujetos menores de 18 años la duración debe ser al menos de 6 meses.
El diagnóstico no lo explica mejor cualquier otro trastorno mental o trastorno de
ansiedad.
246
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Cuadro 5.4. Criterios diagnósticos de la fobia específica.
La fobia social (Ver cuadro 5.5) es un temor persistente y acusado a situaciones

sociales o actuaciones en público en las que el sujeto está con personas que no
pertenecen a su ámbito.
A. Temor acusado y persistente a una o más situaciones sociales o de

desempeño en las que el sujeto se expone a personas desconocidas o a la posible
evaluación por parte de otros. El sujeto teme actuar de manera embarazosa y
humillante.
B. La exposición a la situación social temida casi siempre produce una
respuesta de ansiedad inmediata, que puede adoptar la forma de ataque de
pánico.
C. El sujeto reconoce que su miedo es excesivo e irracional.
D. La situación social o el desempeño temido se evita y se soporta con una
intensa ansiedad.
E. La evitación, la anticipación ansiosa o el sufrimiento ante la situación temida
interfiere de una manera notable con la rutina de la persona y con sus actividades
laborales y sociales.
F. En sujetos menores de 18 años la duración mínima es de seis meses.
G. El miedo o la evitación no se deben a los efectos fisiológicos directos de una
sustancia o una enfermedad y no se explican mejor por otro trastorno mental o
trastorno de ansiedad.
H. En presencia de una enfermedad médica u otro trastorno mental el temor
del criterio A no se relaciona con estos procesos.
Cuadro 5.5. Criterios diagnósticos de la fobia social.
Los sentimientos de ansiedad o evitación surgen en situaciones en las cuales se ve

evaluado o estudiado y realmente se produce una incapacidad de respuesta adaptativa,
condiciones que son capaces de bloquear las actividades más normales y habituales del
individuo, con un temor y una angustia que aunque reconoce excesiva se va
intensificando.
Estas situaciones pueden comprometer acciones como hablar en público, tener una
entrevista, buscar trabajo, o incluso comer, beber o firmar frente a otros; también en la
interacción social, como preguntar una fecha, salir con amigos, asistir a una fiesta o
hablar con su jefe o con un compañero de trabajo.
247
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En el diagnóstico es importante tener constancia de que el sujeto reconoce que el
temor es exagerado o irracional pero que no lo puede evitar.
Las fobias son bastante frecuentes, la específica en EE.UU. está entre el 4,5 y 12%
y los datos demuestran que son más propensas las mujeres con una proporción de 2 a 1;
en la fobia social la prevalencia es menor y oscila entre el 2 y el 3%, también presenta
una mayor prevalencia en mujeres que en hombres. Se asume que hay una importante
herencia de la vulnerabilidad o la predisposición a estas fobias.
Tanto la fobia social como la específica pueden ser incapacitantes, aumentan la
dependencia económica y la utilización de tratamientos médicos. Es causa de abandono
educativo y laboral, tiene grandes dificultades de relación y el pronóstico es que tiende a
cronificarse. El tratamiento responde mejor a los IMAOs y en particular a las terapias de
exposición y a la atención psicosocial.
5.3.3. Trastorno obsesivo-compulsivo

Los trastornos obsesivo-compulsivos (Ver cuadro 5.6) son, en general, trastornos
crónicos con obsesiones y compulsiones recurrentes como manifestaciones
predominantes.
Las obsesiones son, ideas, pensamientos, imágenes o impulsos persistentes y
molestos que se agrupan en dos categorías: las dudas y los temores. La duda obsesiva
puede infiltrarse en todos los aspectos de la vida cotidiana, dejando a los pacientes
permanentemente inseguros y son estas preocupaciones las que desencadenan
comportamientos estereotipados y ampliamente repetidos, como es el lavarse las manos.
Los miedos obsesivos se centran en peligros irreales e improbables, como el que va
a atropellar a alguien si conduce; estos miedos los viven como extraños, como una
invasión de su conciencia, no deseados y carentes de sentido.
A. Obsesiones o compulsiones.
Las obsesiones son: (1) ideas, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes
que se experimentan en algún momento durante el trastorno como intrusivos e
inapropiados y producen ansiedad o malestar prominente. (2) las ideas, impulsos
e imágenes no son sólo preocupaciones excesivas acerca de problemas de la vida
real. (3) el sujeto intenta ignorar o reprimir estas ideas, impulsos o imágenes o
neutralizarlos con alguna contraidea o acción.
Las compulsiones son: (1) acciones o actos mentales de carácter repetitivo, que
el sujeto se siente impulsado a realizar en respuesta a una obsesión o de acuerdo
con reglas que debe seguir de manera estricta. (2) las conductas o las acciones
mentales intentan reducir o prevenir el malestar o evitar algún evento o situación
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temida, sin tener un vínculo real con lo que intenta neutralizar.
B. En algún momento de la evolución del trastorno el sujeto reconoce que las
obsesiones o compulsiones son excesivas e irracionales.
C. Las obsesiones o compulsiones producen malestar acentuado, duran más de
una hora e interfieren de manera significativa las actividades de la vida cotidiana
o la actividad social del individuo.
D. En presencia de otro trastorno del eje I el contenido de las obsesiones o
compulsiones no se restringe a él.
E. El trastorno no se debe a los efectos directos de una sustancia, fármaco o
droga o a una enfermedad médica.
Cuadro 5.6. Criterios diagnósticos del trastorno obsesivo-compulsivo.
Para aliviar la ansiedad y disminuir el malestar que le produce los pacientes

comienzan a llevar a cabo actos compulsivos; a diferencia de con las obsesiones, que son
ideas repetitivas las compulsiones son actos repetitivos y repetidos en exceso. Las
compulsiones más frecuentes son lavarse las manos, contar, comprobar, tocar y
arrancarse el cabello.
Se cree que el trastorno obsesivo-compulsivo se debe a una alteración en los núcleos
grises basales; la cabeza del núcleo caudado y las vías que conectan el caudado con la
corteza orbitofrontal, así como la circunvolución del cuerpo calloso, son hiperactivas. El
caudado inhibe al pálido y este al tálamo desde el que se proyecta la actividad a la
corteza orbitofrontal. El mantenimiento de una hiperactividad inhibitoria tendría
consecuencias de desinhibición que podrían desencadenar una actividad de reverberación
en este circuito.
El trastorno obsesivo-compulsivo responde a dos tipos de tratamiento, los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y las terapias cognitivo-
conductuales.
5.3.4. Trastorno por estrés postraumático y trastorno por estrés agudo

Aunque actualmente nos parece muy común, su reconocimiento no llega a tener
cuatro décadas. El trastorno por estrés postraumático (Ver cuadro 5.7) se produce en
personas después de haber sufrido un acontecimiento muy estresante, como lo es un
abuso o una violación. Se manifiesta por episodios recurrentes de miedo, normalmente
desencadenado por los recuerdos de los hechos vividos, es decir, de la experiencia
traumática.
Una de las características más importantes de este trastorno es el mantenimiento de
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la experiencia traumática constante y permanentemente en la actividad mental del
paciente, es decir su presencia viva en el pensamiento, juicio, razón y decisión. Se sitúa
como el invasor de las actividades superiores y se mezcla e interrumpe los habituales
procesos superiores del individuo.
Se piensa que el sustrato subyacente es la neurotransmisión noradrenérgica que se
ve muy intensificada, hasta tal punto que uno de los marcadores biológicos es la
presencia de noradrenalina en la orina, lo que quiere decir que hay una gran cantidad de
noradrenalina circulante.
La intensidad de los síntomas periféricos es espectacular, hay una intensa subida de
la tensión arterial y del ritmo cardíaco. Por su parte, los síntomas centrales como los
pensamientos de terror, embotamiento emocional y tristeza se adueñan de los procesos
superiores.
En el período postraumático inmediato, un elevado porcentaje de sujetos sufre de
estrés agudo o síntomas similares; estas reacciones suelen ser breves, aunque un mes
después del evento, entre un 70 y 90% de las víctimas suelen desarrollar un trastorno por
estrés postraumático.
De estos, alrededor del 30% se recupera por completo, el 40% sigue manteniendo el
desequilibrio aunque los síntomas son más livianos y se va desdibujando la vivencia, un
20% mantiene síntomas moderados y un 10% se mantiene sin una evolución positiva, es
decir, se mantiene igual o empeora.
A. Exposición a un evento traumático en presencia de:

1) El sujeto experimentó, presenció o se confrontó con un evento que
representó peligro real o amenaza de muerte o lesión grave, o amenaza a la
integridad física propia o de los demás.
2) La respuesta del sujeto consiste en miedo, desamparo u horror intenso.
B. El evento traumático vuelve a experimentarse en forma persistente por una
o más de las siguientes formas:
1) Recuerdos perturbadores recurrentes e intrusivos del evento, como
imágenes, ideas o percepciones.
2) Sueños perturbadores recurrentes del evento.
3) Actuar o sentir como si el evento traumático estuviera ocurriendo.
4) Malestar psicológico intenso ante la exposición a claves internas o
externas que simbolizan o recuerdan un aspecto del evento traumático.
5) Sensibilidad fisiológica ante la exposición a estímulos internos o externos
que simbolizan o recuerdan un aspecto del evento traumático.
C. Evitación persistente de estímulos asociados con el trauma y
250
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entumecimiento de la sensibilidad general, como lo indican tres o más de los
siguientes síntomas:
1) Esfuerzos por evitar ideas, sentimientos o conversaciones asociadas con
el trauma.
2) Esfuerzos por evitar actividades, lugares o personas que activan los
recuerdos del trauma.
3) Imposibilidad de recordar un aspecto importante del trauma.
4) Disminución pronunciada del interés o la participación en actividades
importantes.
5) Sentirse separado o extraño con respecto a los otros.
6) Espectro limitado de afectos.
7) Sensación de acortamiento del futuro.
D. Síntomas persistentes de mayor activación como lo indican dos o más de los
siguientes síntomas:
1) Dificultad para conciliar y mantener el sueño.
2) Irritabilidad o ataques de ira.
3) Dificultad para concentrarse.
4) Hipervigilancia.
5) Respuesta de sobresalto exagerada.
E. La alteración dura más de un mes.
F. La alteración produce malestar clínico significativo o deterioro social y
laboral.
Cuadro 5.7. Criterios diagnósticos del trastorno por estrés postraumático.
El tratamiento de las reacciones traumáticas agudas alienta la ventilación de los

afectos e imágenes vinculados con el trauma. Es deseable que el paciente relate la historia
para ayudar a reducir la disociación que de otro modo podría producir morbilidad crónica
grave. De esta manera se capacita al paciente para confrontar, aceptar, procesar y
comenzar a integrar el material reprimido o abrumador, los principios terapéuticos para la
reacción aguda comprenden brevedad, inmediatez, focalización, proximidad, expectativa
de reanudación completa de las actividades y superficialidad.
5.3.5. Trastorno de ansiedad generalizada

La manifestación más característica del trastorno de ansiedad generalizada es un
251
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miedo excesivo y poco realista, que se mantiene en el tiempo y de una manera continua
por más de 6 meses. Los síntomas son: (1) tensión motora con temblores, sacudidas,
inquietud y dolores abdominales, (2) hiperactividad autónoma con palpitaciones, aumento
de la frecuencia cardiaca, sudación y frialdad en las manos y (3) actitud de escudriñar
con la vista con sentirse al límite, exageración de la respuesta de sobresalto y dificultad
de concentración. El trastorno de ansiedad generalizada (Ver cuadro 5.8) se produce a
veces después de un episodio depresivo.
A. Ansiedad y preocupación excesivas casi todos los días por un período no

inferior a 6 meses, acerca de distintos eventos o situaciones.
B. Al sujeto le resulta difícil controlar su preocupación.
C. La ansiedad o preocupación se relacionan con tres o más de los siguientes
síntomas:
1) inquietud o impaciencia.
2) agotamiento.
3) dificultad para concentrarse o tener la mente en blanco.
4) irritabilidad.
5) tensión muscular.
6) alteración del sueño.
D. El foco de la ansiedad y la preocupación no se confina a las características
del eje I; sentirse incómodo en público, contaminarse, alejarse de la casa o de los
familiares, padecer múltiples problemas físicos o padecer una enfermedad grave.
Y no ocurren sólo durante un trastorno por estrés postraumático.
E. La ansiedad, preocupación o síntomas físicos producen malestar
significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas funcionales importantes.
F. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o
a una enfermedad médica y no ocurre sólo durante un trastorno anímico,
psicótico o generalizado del desarrollo.
Cuadro 5.8. Criterios diagnósticos del trastorno de ansiedad generalizada.
Los datos epidemiológicos sitúan la prevalencia del trastorno entre el 3 y el 8% y

afecta dos veces más a las mujeres que a los hombres y el tratamiento son las
benzodiacepinas.
252
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5.4. Ansiolíticos. Introducción
Muchos son los productos que, sobtre todo desde el siglo XIX, se utilizaron en los
pacientes con patologías mentales, hasta el año 1952 (Laborit), fecha que marca el
comienzo de la psicofarmacología moderna. El opio y sus derivados como el láudano, la
valeriana, la belladona, el té, el café, el alcohol, el hachís, la marihuana, la cocaína, los
bromuros, etc., eran terapéuticas corrientes en el tratamiento de psicasténicos y
neuróticos, algunos incluso de uso generalizado hasta bien entrado el siglo XX, como la
cocaína.
Desde tiempos remotos se observó que el uso del alcohol aliviaba ciertos síntomas
de los pacientes ansiosos. El alcohol es un ansiolítico ubicuo cuyos efectos son variables
y hasta cierto punto dosis-dependientes. El alcohol parece tener un efecto bifásico, mitiga
la ansiedad durante el comienzo de su efecto, por lo que facilita el volver a beber, pero
produce un estado disfórico a largo plazo.
A comienzos del siglo pasado, eran comunes las terapéuticas a base de gimnasia,
baños tibios, etc. La introducción del fenobarbital en 1912, y de otros hipnóticos como el
cloral y el veronal, abrieron nuevas perspectivas en la terapéutica de dichos pacientes,
aunque se recomendaran junto a una curiosa gama de productos naturales y sintéticos,
tales como purgantes, preparados arsenicales y fosforados, estricnina, nuez de cola,
yodo, etc.
Otros psicoestimulantes además de la mencionada cocaína, fueron utilizados
especialmente en la década de los 50. La administración de anfetaminas, bencedrina o
metilfenidato se prescribió especialmente en pacientes psicasténicos, pero ocasionalmente
en neuróticos, como medio de profundizar en el conocimiento psicopatológico. Otras
técnicas como narcoterapia, subcomas insulínicos, curas de sueño, hidantoína, narcosis
con protóxido de nitrógeno o trilene o estilbestrol, choques de acetilcolina intravenosa a
pequeñas dosis, psilobicina, etc., sin dudar de los resultados satisfactorios que los
distintos autores refieren, presentan una escasa metodología, tanto a la hora de selección
de criterios para la muestra como de seguimientos que avalen la persistencia de las
mejorías.
Por esta razón, el lugar honroso que ocuparon en una época, en ocasiones no muy
lejana, ha sido sustituido por otros tratamientos cuya eficacia es más notable y
persistente. Sin embargo no queremos perder todo este bagaje cultural de preparados
antiguos que de alguna manera aportan una perspectiva diferente al tratamiento de los
trastornos mentales, sin olvidar la significación antropológica que en las distintas culturas
ha constituido no sólo su carácter diferenciador sino también su valor adaptativo y
aglutinador, todo ello depositado en la figura mágica del chamán, curador o sanador.
Si durante siglos, algunos de ellos han sido utilizados con cierto éxito, ha sido por los
resultados conseguidos, y no sólo por su efecto placebo; asimismo, estamos asistiendo a
una vuelta a lo natural, a la utilización de métodos naturales en diversas áreas
terapéuticas. Nuestra especialidad no debe por tanto quedarse al margen de dicha
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corriente, teniendo en cuenta que además contamos con un bagaje cultural en dicho
aspecto muy amplio. Posteriormente haremos una reflexión sobre las otras terapéuticas y
su uso adecuado en la práctica de la Salud Mental.
En el primer congreso mundial de psiquiatría, celebrado en París en 1950 se hizo el
gran intento de sintetizar las comunicaciones sobre los avances terapéuticos. Es el
principio de la aceptación de la importancia de la biología en los tratamientos. Atrás
quedaba la otra época, que se perdía en las descripciones fenomenológicas, diagnósticas
y psicopatológicas, en el intento de entender y captar el fenómeno de la locura. El
nacimiento de la era de los psicofármacos a partir de dicho momento pone fin a las
búsquedas experimentales cercanas a medios intelectuales y artísticos (estimulantes,
cocaína, hachís, opiáceos, etc.).
La primera benzodiacepina sintetizada con éxito fue el clordiacepóxido, desarrollada
por el grupo de Sterbach y los laboratorios Roche en la década de los cincuenta. Las
pruebas en animales indicaron que el clordiacepóxido era un interesante relajante
muscular, con propiedades bloqueantes de los reflejos; que en determinadas dosis podría
producir ataxia e hipnosis, por lo que concluyeron que podría tener efectos ansiolíticos.
Desde entonces más de dos mil benzodiacepinas han sido sintetizadas. El
clordiacepóxido y el diacepam han sido consideradas desde entonces como drogas
prototipo en su clase, su probada eficacia y su gran margen terapéutico hicieron que su
consumo creciera enormemente en todo el mundo, de manera que en la década de los 70
el diacepam fue el producto farmacéutico comercializado más vendido en los Estados
Unidos.
La introducción en la década de los sesenta de las benzodiacepinas para el
tratamiento de los estados de angustia constituyó un avance significativo con respecto a
la medicación ansiolítica anteriormente disponible (barbitúricos, meprobramatos, drogas
de efecto más sedante, con mayor riesgo de adicción, bastante más tóxicas y con
letalidad elevada en caso de sobredosis). La eficacia y relativa seguridad, han conducido
a su amplio uso, sin embargo esto no les aleja de determinados riesgos (dependencia,
tolerancia).
Su uso racional ha de basarse en la utilización de recursos no farmacológicos
siempre que sea posible, la estimación de la duración aproximada del tratamiento, la
consideración de la relación riesgo-beneficio en cada sujeto y el ajuste de la dosis para
compatibilizar las acciones positivas con los mínimos efectos secundarios.
5.5. Terapéuticas benzodiacepínicas

Como ya se mencionó anteriormente, el primero de los derivados de la
benzodiacepina, sintetizado en 1957, fue el clordiacepóxido. Todas las benzodiacepinas
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tienen propiedades ansiolíticas, hipnóticosedantes y anticonvulsivantes aproximadamente
similares, a pesar del hecho de que tienen diferentes indicaciones. Las diferencias
farmacodinámicas y farmacocinéticas pueden desempeñar un papel en la diferenciación
de las diversas benzodiacepinas.
En líneas generales, se trata de sustancias de carácter básico que presentan un
núcleo químico común de tres elementos con dos átomos de nitrógeno en el anillo central
(Ver figura 5.3).
Figura 5.3. Estructura general de las benzodiacepinas.
El sitio exacto y modo de acción no se puede dilucidar de manera concreta. Son

sustancias depresoras del sistema nervioso central con propiedades ansiolíticas a dosis
relativamente bajas y con efectos sedativo-hipnótico a dosis altas.
Otras propiedades comunes al grupo, pero presentes en grados diferentes, son la
relajación muscular y la acción anticonvulsivante. Hace ya bastantes años, se han
identificado varios tipos de receptores benzodiacepínicos (receptores endógenos) en el
sistema nervioso central, y especialmente en el sistema límbico, lo cual explicaría la
selectividad que algunos fármacos pueden poseer. Por ejemplo, hay benzodiacepinas que
se comercializan exclusivamente en función de su acción hipnótica (nitracepam,
fluracepam, flunitracepam, triazolam, etc.), en tanto que otras ejercen acciones
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preferentemente anticonvulsivantes, antiespasmódicas o miorrelajantes (clonacepam).
Las benzodiacepinas se absorben rápidamente por vía oral, alcanzando niveles
plasmáticos máximos entre media hora y cuatro horas más tarde, según los compuestos.
Atraviesan la barrera hematoencefálica y se excretan por vía urinaria.
Excepto el loracepam y el oxacepam, las benzodiacepinas son metabolizadas por las
enzimas microsomáticas de hígado, para formar productos desmetilados y oxidados que
se excretan por vía urinaria y que en muchos casos son activos. Dichas excepciones, se
metabolizan en el hígado mediante el concurso del ácido glucorónico y dan lugar a
metabolitos no activos.
Este conjugado farmacológicamente inactivo se excreta en la orina, oxacepam y
loracepam tienen una vida sustancialmente más corta que las demás benzodiacepinas; de
5 a 15 horas para el oxacepam y de 8 a 25 para el loracepam.
A diferencia de lo que sucede con los sustratos bioquímicos implicados en el
metabolismo de otras benzodiacepinas, el proceso de glucuronización se ve menos
afectado por la edad y por las enfermedades hepáticas, por lo que es aconsejable su
empleo en pacientes ancianos o con afecciones hepáticas. Con casi todas las
benzodiacepinas, se alcanzan niveles estables a los 4 días de tratamiento con 2-3 tomas al
día.
Hay por tanto, dos tipos básicos de benzodiacepinas: las metabolizadas por
oxidación microsómica hepática (N-desalquilación o hidroxilación alifática) y las
metabolizadas por glucuronidoconjugación.
A diferencia de otros psicofármacos, como los antipsicóticos o los antidepresivos, las
benzodiacepinas tienen poco efecto sobre las funciones vegetativas, siendo infrecuentes
los efectos adversos sobre tensión arterial, pulso y ritmo cardíaco. El efecto secundario
más común es la sedación, que depende de otros muchos factores, como la facilidad de
acumulación de la droga, las variaciones individuales farmacocinéticas, la personalidad de
base, el nivel previo de ansiedad y el empleo concomitante de otras medicaciones.
Es difícil saber cuál es el verdadero efecto de un compuesto a una determinada dosis
hasta que no ha terminado el período de acumulación; por tanto los reajustes de dosis
(infraterapéuticas, terapéuticas o tóxicas) requieren un plazo de una semana con
benzodiacepinas de larga eliminación o de algunos días con las de corta duración.
En general, a mayor intensidad del nivel de ansiedad, superior efecto ansiolítico
estricto; por el contrario, con cotas más bajas de ansiedad de partida, se traspasa con
mayor facilidad el umbral de la sedación, expresado en las funciones cognitivas
superiores (atención, concentración, memoria y coordinación motora).
En determinados sujetos, este efecto neurotóxico puede producir reacciones
paradójicas, en forma de conducta aún más ansiosa, agresiva o irritable, o cuadros de
depresión o neurológicos (en general estas alteraciones suelen ser más evidentes a dosis
altas o con benzodiacepinas de uso parenteral, como el diacepam o cloracepato).
256
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Un importante argumento a favor del gran margen de seguridad que ofrecen las
drogas ansiolíticas es la excepcional rareza de sobredosis letal cuando se consumen como
único tratamiento. En la mayoría de los casos de intoxicaciones con evolución mortal, se
trata de alguna combinación con algún otro depresor del sistema nervioso central, como
alcohol, barbitúrico o narcótico.
5.5.2. Estructura química

Todas las benzodiacepinas tienen un núcleo químico común: un anillo bencénico
más un anillo heptagonal con dos átomos de nitrógeno en posiciones 1 y 4, o bien 1 y 5.
Las diversas sustituciones en el anillo permiten diferenciar varios subgrupos
estructurales: a) Nitrobenzodiacepina, b) Triazolobenzodiacepina, c)
Imidazolobenzodiacepina y d) Tienobenzodiacepina.
Sin embargo, no toda nueva benzodiacepina implica un cambio sustancial de su
actividad; por el contrario, la mayoría tienen propiedades equivalentes e incluso algunas
son metabolitos biológicos de otras. Como ya hemos venido señalando, las
benzodiacepinas son fármacos ansiolíticos hipnóticos y sedantes; en su desarrollo y
evolución terapéutica podemos hacer uso de los conceptos desarrollados en el capítulo 2,
para la definición de su eficacia.
La investigación lleva a la búsqueda de la molécula más eficaz para el control de la
ansiedad, con un mecanismo de acción que dé garantía de menores riesgos, interacciones
y complicaciones indeseadas. Por ejemplo, el interés clínico del clordiacepóxido (Ver
figura 5.4) es muy llamativo debido a su eficacia clínica, sin embargo efectos indeseables
como su mal sabor y su particularmente fácil hidrólisis (poca estabilidad) estimularon en
su día a seguir líneas de investigación alternativas.
Dichas investigaciones han llevado al descubrimiento de más de 2.000 compuestos
ansiolíticos, que mimetizan los efectos del librium, pero que aportan otros nuevos,
estimulando esto nuevas investigaciones. De estos compuestos ansiolíticos destacan el
clotiacepam, nitracepam, clonacepam, medacepam, diacepam, pracepam, oxacepam,
loracepam, tetracepam, bromacepam, fluracepam, etc. A tal diversidad de compuestos
benzodiacepínicos se ha llegado gracias al estudio del diseño y modificación de
determinadas partes del compuesto benzodiacepínico básico (Ver figura 5.5).
257
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Figura 5.4. Estructura del clordiazepóxido (librium).
Un ejemplo claro de esto nos lo puede ofrecer Avendaño (1996), para percibir los
efectos en la actividad que pueden producir los cambios estructurales: (a) anillo
bencénico fusionado, (b) puede sustituirse por tiofeno, como en el clotiacepam, (c) los
sustituyentes en la posición 7 deben ser aceptores de electrones, aunque no son
necesarias para la unión al receptor; los sustituyentes nitro (NO2) pueden ofrecer
características hipnóticas y anticonvulsivantes, como el nitracepam y clonacepam y (c)
las sustituciones en otras posiciones del anillo bencénico dan resultados negativos.
Anillo de 1.4 diacepina. Es importante la función lactámica. La alquilación en 1,
como ocurre en el diacepam y en el pracepam, aumenta la lipofilia y la actividad. Las 3-
didroxibenzodiacepinas son metabolitos activos y la hidroxilación en la posición 3 se
aplica al diseño de sustancias de rápida eliminación para su uso como hipnótico
(oxacepam, loracepam, lormetacepam).
Anillo bencénico en la posición 5. No es estrictamente necesario para la unión a los
receptores y puede sustituirse por 1-ciclohexenilo, como en el tetracepam, o 2-piridilo,
como en el bromacepam.
La halogenación en 2´ favorece una conformación y lipofilia adecuadas para una
mejor actividad biológica, por lo que está presente en muchos de los fármacos citados.
Se han realizado también variaciones introduciendo sustituyentes dietilaminoetilo en el
nitrógeno 1, como en el fluracepam y anillos adicionales, por condensación en la cara a
del sistema con un anillo de imidazol o triazol; resultando así estructuras muy activas
como midazolam, alprazolam y triazolam.
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Figura 5.5. Fórmula estructural de las principales benzodiacepinas.
Son fármacos de buena absorción en el tubo digestivo y una absorción intramuscular
poco fiable (irregular). El pico de máximo nivel se produce entre una y tres horas
después de su administración. Desde el punto de vista farmacocinético se registran
importantes diferencias que constituyen una referencia importante para la selección del
fármaco más adecuado para cada patología concreta. Si como se ha mencionado, los
efectos neurofarmacológicos son muy similares, únicamente sus diferentes propiedades
farmacocinéticas permiten distinguirlas y agruparlas en diversos grupos farmacológicos
(Ver cuadro 5.9):
– Acción larga: son aquellas que tienen una vida prolongada, con un comienzo
tardío en su actividad farmacológica y cuya degradación es, normalmente, productora de
metabolitos activos. Son los fármacos indicados para aquellas situaciones que requieran
un control de ansiedad a largo plazo, ya que mantienen un continuo nivel sanguíneo.
Permiten la administración de la dosis diaria en una sola toma, y presentan menor
incidencia de síntomas de abstinencia tras la interrupción del tratamiento, puesto que la
persistencia del compuesto durante una o dos semanas proporciona un descenso
paulatino del fármaco de forma natural; por otra parte, ofrecen menor riesgo de abuso en
sujetos dependientes a otras drogas.
Asimismo, dado que la acumulación de la droga en el organismo tiene lugar durante
un período equivalente a cuatro o cinco veces la duración de la vida media de eliminación
del medicamento, es pues necesario esperar una o dos semanas para alcanzar un nivel
sanguíneo estable.
– Acción intermedia: tienen una vida media entre 12 y 24 horas, pueden tener
efectos residuales durante la primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser
más frecuente al abandonar o secuenciar su uso.
Se presentan también síntomas de abstinencia con el uso prolongado de esta clase de
benzodiazepinas, su tiempo de eliminación de la corriente sanguínea está perfectamente
situado entre las benzodiacepinas de larga duración y las de corta duración.
– Acción corta: se caracterizan por una acción breve, con un comienzo rápido de
la actividad ansiolítica y una ausencia de metabolitos activos. Son los compuestos
indicados para los problemas de insomnio y sobre todo para las situaciones de ansiedad
aguda.
Es conveniente su administración en varias tomas diarias, siempre que se busque un
efecto mantenido. Presentan mayor riesgo de síntomas de abstinencia tras la interrupción
del tratamiento.
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LARGA
40-200 h Dosis (mg/día)
Clobazam Cloracepato dipotásico 30-50 10-30 10-30 10-30 7,5-15 10-
Clordiacepóxido Diacepam 30 10-30 10-30 10-30
Fluracepam Medacepam Pincepam
Clotiacepam Pracepam
INTERMEDIA
Bromacepam Flunitracepam 3-5 5-10 5-10
Nitracepam
CORTA
Alprazolam Lormetacepam 1-6 1-2 3-5 10 10-30
Loracepam Oxacepam Tetracepam
ULTRACORTA
Brotizolam Midazolam Triazolam 0,125-0,5 7,5-15 0,25-0,5
Cuadro 5.9. Clasificación de las benzodiacepinas según su vida media.
– Acción ultracorta: las benzodiacepinas de acción ultracorta, presentan una vida

media de eliminación sanguínea entre 2 y 5 horas; entre estas están el triazolam, el
midazolam y el brotizolam, los cuales se prefieren por su eliminación más rápida, sin
generar metabolitos intermedios activos y por tanto menos persistente de efectos
secundarios. Asimismo el tiempo de iniciación de su acción es más rápido y se prefieren
por tal razón como inductores del sueño.
Todas las benzodiacepinas se absorben muy bien por vía oral, si bien algunos
antiácidos pueden interferir o retrasar la absorción (a excepción del cloracepato
dipotásico).
El tiempo medio para alcanzar la máxima concentración es una buena medida de la
velocidad de absorción, siendo esta mayor para el diacepam, el tepacepam y el
midazolam, y más lenta para el clordiacepóxido y el oxacepam.
En general debe evitarse la vía intramuscular, a excepción del loracepam y el
cloracepato o diacepam, ya que la absorción es muy irregular.
La distribución es rápida, gracias a su alta liposolubilidad, que le permite atravesar
con facilidad la barrera hematoencefálica y placentaria. Además, se unen en una elevada
proporción (85-98%) a las proteínas séricas.
Últimamente, se está dando gran importancia al volumen de distribución de las
benzodiacepinas a la hora de cuantificar la duración de su efecto; por ejemplo, el
diacepam presenta una marcada fase de distribución que acorta notablemente su acción
261
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farmacológica, y lo contrario sucede con el loracepam, que se distribuye más lentamente.
Como ya se ha descrito, todas las benzodiacepinas son extensamente metabolizadas
en el hígado y para un determinado grupo de ellas, transformadas en metabolitos
farmacológicamente activos; el más importante de ellos es el nordiacepam o N-
demetildiacepam, por la frecuencia con que aparece como metabolito de varias
benzodiacepinas, por su vida media larga y porque su actividad biológica es sólo
ligeramente inferior a la del diacepam. Esto es importante a la hora de utilizar uno u otro
compuesto, ya que no sólo la decisión se tomará en base a la vida media del producto
original, sino si el nordiacepam forma parte o no de su ruta metabólica.
Tres son los procesos metabólicos principales que acontecen en el hígado:
– Dealquilación en posición 1 o 2, que da lugar a metabolitos activos.
– Hidroxilación en posición 3 para las 1-4 benzodiacepinas o en posición 4 para las
1-5 benzodiacepinas, apareciendo también metabolitos activos.
– Glucuronoconjugación, que es el único mecanismo que produce metabolitos
inactivos fácilmente eliminables por el riñón.
Las benzodiacepinas se excretan en su mayor parte por la orina (70-90%) y el resto
lo hacen con las heces o a través de la bilis.
5.6. Mecanismo de acción

El principal representante actual de los psicofármacos que han sido llamados
tranquilizantes menores o ataráxicos, para nosotros ansiolíticos, es el grupo de las
benzodiazepinas (BDZ). Éstas producen disminución o abolición de la ansiedad. El
primer miembro de este grupo fue descubierto en 1957 por Randall; se trata del
clordiazepóxido, que fue comercializado en l960 (Randall L. y Kappell B. 1973 citados
por Bueno 1985).
Los receptores de BDZ se distribuyen por todo el cerebro, la médula espinal,
glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas. La unión de la BDZ al receptor
GABA requiere la presencia del aminoácido histidina. Las BDZ también se unen a la
membrana de las células gliales.
Los receptores de BDZ fueron identificados en 1977, se encontró que estaban
relacionados al GABA. Los receptores de GABA son GABA-A y GABA-B. Las BDZ y
los barbitúricos actúan sobre los GABA-A. (Ashton H. 2002).
El alprazolam tiene aproximadamente cuatro veces más afinidad por los receptores
de BDZ que el diazepam (Breier A. et al. 1984).
Las BDZ se ligan a un receptor específico en la membrana neuronal, que se
262
ERRNVPHGLFRVRUJ
encuentra relacionado con los receptores GABA e incrementa el flujo de Cl; de esta
manera las BDZ incrementan la inhibición neuronal mediante un mecanismo GABA
dependiente. Estudios han demostrado una disminución pequeña en la densidad de
receptores BDZ con tratamientos prolongados. También hay evidencia de la inducción de
disminución de la sensibilidad a los efectos inhibidores de GABA, en áreas cerebrales
selectivas, así como tolerancia a la habilidad de las BDZ para potenciar la inhibición
gabaérgica.
Estos estudios sugieren que la administración prolongada de BDZ, puede resultar en
cambios en las relaciones entre los receptores BDZ y los de GABA o en los GABA entre
sí mismos. Parece claro que el resultado final del tratamiento prolongado de BDZ es
disminuir la inhibición neuronal mediada por GABA (Roy-Byrne P. et al., 1988).
Las benzodiacepinas necesitan atravesar la barrera hematoencefálica para iniciar su
acción farmacológica. La medida del paso de los fármacos hasta el líquido
cefalorraquídeo es un buen índice del grado de entrada de los mismos hasta el cerebro.
Las propiedades físico-químicas que influyen sobre la llegada de las benzodiacepinas al
líquido cefalorraquídeo son las siguientes:
A) La unión a las proteínas: mayor entrada a menor ligazón a las mismas.
B) La liposolubilidad: pasan mejor los agentes lipofílicos.
C) La constante ionización: los compuestos no ionizados llegan más fácilmente al
líquido cefalorraquídeo.
Existen receptores específicos, receptores endógenos, para las benzodiacepinas en el
cerebro, si bien su distribución no es homogénea, predominan en el córtex y el sistema
límbico. Estos receptores se localizan en la membrana celular y están acoplados al
receptor del GABA, produciendose una mayor fijación del mismo, a la vez que se
facilitan los efectos fisiológicos GABAérgicos, pues se elimina el freno que representa
una proteína moduladora de la afinidad del GABA (Gabamodulina), la cual, cuando está
acoplada al sistema, inhibe la acción de este neurotransmisor. Así, se incrementan los
efectos del GABA, sin modificarse sus procesos de síntesis, liberación, recaptación o
degradación. Las benzodiacepinas incrementan también la inhibición post-sináptica
producida por el GABA, al incrementar su capacidad receptora.
Existe, por tanto, una excelente correlación entre la potencia de las benzodiacepinas
y el grado de afinidad por su receptor; lo mismo ocurre con el paso a través de la barrera
hematoencefálica, que viene regulado por las propiedades físico-químicas moduladas por
la afinidad al receptor. Un ejemplo esclarecedor es el fenómeno de la llave y la cerradura;
cada llave “una benzodiacepina” se acopla y activa una cerradura “benzodiacepínica”,
que pone en marcha diversos mecanismos intracelulares; dicha llave puede abrir varias
cerraduras o al menos interactuar para modular otros procesos de apertura o puesta en
marcha.
Actualmente, se conocen varios receptores benzodiacepínicos (lo cual no elimina la
posibilidad de que existan muchos más), que se han ido denominando tipo1 (BZ1), tipo2
263
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(BZ2). Parece ser que los primeros están primariamente asociados con el efecto
ansiolítico y los segundos con la sedación y posiblemente con las propiedades amnésicas.
Igualmente, la distribución regional de los receptores difiere según sean del tipo1 o del
tipo2.
Están aún por investigar otros posibles receptores benzodiacepínicos que pudieran
intervenir en los procesos atáxicos, miorrelajantes, anticonvulsivantes o incluso
emocionales, como los estados depresivos, agresivos, etc. Y es que en la práctica clínica
queda claro que determinados compuestos benzodiacepínicos intervienen más o menos
en estas funciones aparte de las clásicas descritas para ellos.
La aparición de las benzodiacepinas supuso un gran avance en la investigación y
utilización de los fármacos sedantes. No añadieron acciones realmente nuevas, porque
sus acciones más fundamentales como la actividad ansiolítica, la hipnótica y anestésica,
la miorrelajante, la anticonvulsivante y la antiepiléptica eran inducidas en mayor o menor
grado por otras sustancias ya conocidas como los barbitúricos, el meprobramato, etc.;
pero supusieron un gran avance en lo que se denomina equilibrio beneficio-riesgo.
La extraordinaria difusión y aceptación de estos productos se debe en parte a la
minimización de los riesgos en favor de los beneficios. Aunque teóricamente es posible
que todas las benzodiacepinas con actividad sedante lleguen a ejercer las mismas
acciones sobre el sistema nervioso central, es evidente que en la práctica clínica ofrecen
diferencias, que probablemente se deban a peculiaridades farmacodinámicas y
farmacocinéticas; en cuanto a las primeras el perfil puede depender de la afinidad y de la
actividad intrínseca con que estimula al receptor, y respecto a las segundas, en cuanto a
la rapidez con que la molécula llega al sistema nervioso central, concentración que allí
alcanza y distribución dentro de este.
La acción de una benzodiacepina está íntimamente ligada a la facilitación de la
sinapsis gabaérgica y de la existencia en el sistema nervioso central de receptores
específicos para las benzodiacepinas; así, su acción está asociada a su capacidad de
interactuar con un sitio específico localizado en el complejo molecular del receptor
GABA y en el ionóforo Cl-, a él asociado.
Pudiera ser que existieran sutiles diferencias en los subtipos de receptores GABA
distribuidos por el SNC, con lo cual cada receptor se viera activado por una molécula
benzodiacepínica diferente, produciendo así los cambios sintomáticos y conductuales que
se aprecian en la práctica clínica.
Las propiedades relajantes musculares, las anticonvulsivantes y las inductoras del
sueño de las benzodiacepinas están claramente mediadas por la ocupación de receptores
que son parte de un gran complejo macromolecular, los receptores GABA y los canales
de cloro (Mendelson W., 1987) (Ver figura 5.6).
5.6.2. Eficacia e indicaciones
264
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En todos los estudios realizados comparando la eficacia de las benzodiacepinas
frente a placebo ha quedado demostrada su superioridad. Las benzodiacepinas
generalmente se utilizan en la ansiedad simple, pero la presencia de ansiedad no indica
necesariamente que deban usarse. La ansiedad es un síntoma algo inespecífico. Algunos
pacientes, fundamentalmente mayores, pueden mejorar más con agentes antipsicóticos
en la manifestación de dicho síntoma.
265
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266
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Figura 5.6. Modelos del receptor supramolecular GABA-A.
Las benzodiacepinas deben usarse en forma intermitente más que en forma

continua, como ansiolíticos no deben usarse por más de un mes y la retirada debe ser
gradual y no repentina (Murphy, S. et al., 1989).
Las benzodiacepinas usadas por vía sublingual tienen una acción casi inmediata para
controlar los ataques de pánico. Las benzodiacepinas de alta potencia, gran efecto
ansiolítico terapéutico con dosis bajas, como alprazolam, clonazepam, lorazepam,
constituyen alternativas racionales para el tratamiento del trastorno de pánico.
La eficacia de las benzodiacepinas, incluyendo alprazolam, clonazepam, diazepam y
lorazepam, en el tratamiento agudo de los trastornos de pánico ha sido claramente
demostrada (“Trastornos de Pánico un azote de la mente 1998”). En la mayoría de los
estudios, entre la mitad y las tres cuartas partes de los sujetos quedaron libres de pánico
al concluir el tratamiento. Con tratamiento agudo los ataques de pánico son reducidos
con frecuencia en pocos días y hay una mejoría global en pocas semanas. Dosis de
alprazolam de 2-4 mg/día son suficientes para bloquear ataques de pánico inesperados en
la mayoría de los pacientes mientras ataques situacionales y evitación agorafóbica con
frecuencia persisten a dosis que exceden 6 mg/día.
Las benzodiacepinas son usadas como hipnóticas. Todas las benzodiacepinas son
igualmente eficaces para el tratamiento del insomnio, reducen la latencia al inicio del
sueño, incrementan el tiempo total de sueño, disminuyen el número de despertares
nocturnos, mejoran la calidad del sueño. Sin embargo, no es recomendable el uso por
más de 12 semanas.
En el insomnio se recomiendan benzodiacepinas de acción corta o ultracorta.
Lorazepam (1-2 mg), alprazolam (0,25 a 0,5 mg), midazolam (7,5 mg). En insomnio de
fragmentación se recomiendan benzodiacepinas de acción intermedia o prolongada.
Clordiazepóxido (5-10 mg), flurazepam (15 a 30 mg), clonazepam (0,25 a 0,5 mg).
Todas las benzodiacepinas acortan el sueño paradójico, aumentan la frecuencia de sus
ciclos y acortan la latencia de sueño lento (Wikinski, Jufe, 2006).
La administración de alprazolam a pacientes esquizofrénicos crónicos, que estaban
siendo tratados con neurolépticos como flufenazina a dosis standard, se asoció con
disminución significativa en los niveles séricos de cortisol, que retornaron a los niveles
previos al suprimir el alprazolam (Wolkowitz, O. et al., 1988).
La administración oral o IV de diazepam es un estímulo potente para la secreción de
la hormona de crecimiento. Existe evidencia de tolerancia a la secreción de la hormona
de crecimiento en pacientes que reciben dosis terapéuticas por tiempo prolongado de
BDZ; luego de algunos días de la suspensión de estas, se incrementa la respuesta a la
hormona de crecimiento.
Los agonistas GABA en humanos causan una respuesta a la hormona de crecimiento
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igual, lo que parece estar en relación con los mecanismos dopaminérgicos. No se
encuentra incremento de la prolactina plasmática después de la administración corta de
diazepam. La mayoría de los agonistas GABA producen incremento de la secreción de
prolactina en humanos, aunque el valproato puede tener efecto opuesto en mujeres. Los
agonistas GABA actúan directamente sobre receptores GABA en hipotálamo y pituitaria
(Shur E. et al., 1983).
Otras indicaciones son en cuadros depresivos, bien como tratamiento único, o
combinado con antidepresivos y cuadros fóbicos. Otro uso extendido es en la
desintoxicación alcohólica, ya que presentan un mínimo riesgo de toxicidad
cardiovascular y depresión respiratoria; en general el objetivo es mitigar los síntomas de
abstinencia, tanto de alcohol como de barbitúricos. Otro importante uso es para
intervenciones quirúrgicas o endoscópicas y para inducción de anestesia.
El midazolam, la benzodiacepina más lipofílica es útil porque favorece un rápido
paso del fármaco del plasma al cerebro o viceversa, una propiedad necesaria para el
ajuste minuto a minuto del estado de conciencia. Como relajante muscular son
empleadas para contracturas, paraplejía, parálisis cerebral infantil, reacciones distónicas,
etc. También tienen un adecuado uso como relajantes musculares y anticonvulsivantes;
usadas en epilepsia, estatus epiléptico, convulsiones de origen tóxico (p. ej. tétanos),
eclampsia, etc.
5.6.3. Toxicidad
La mayoría de los fármacos psicotrópicos cuando se administran en grandes dosis,
producen sedación y cierta alteración de conducta. El concepto de toxicidad
farmacológica se ha extendido hasta incluir los cambios funcionales del cerebro que
alteran diversos aspectos del rendimiento, como el rendimiento psicomotor y el
procesamiento del pensamiento. Los fármacos sedantes y los tranquilizantes menores
producen una ligera alteración, según dosis, en muchas tareas conductuales, pero
mejoran el rendimiento en determinadas situaciones.
Un fenómeno claro que aparece con el uso de las benzodiacepinas es el de
tolerancia, es decir la inefectividad del fármaco después de un uso prolongado; por tanto
dicho efecto puede favorecer el proceso de toxicidad, tanto crónica como aguda. En
general, las dosis crónicas (mantenidas) de benzodiacepinas no producen alteración del
rendimiento; ocasionalmente aparece una leve alteración al comienzo del curso del
tratamiento, que desaparece espontáneamente a pesar del aumento de los niveles en
plasma por la acumulación del fármaco.
Dosis excesivas y puntuales producen lógicamente sedación. Este puede ser un
problema particular en personas ancianas, con problemas hepáticos o con sensibilidad
particular a los sedantes, que pueden presentar excesiva sedación, somnolencia,
confusión mental, ataxia, etc.
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Una sobredosificación intensa y puntual, si no va asociada a otros depresores del
sistema nervioso central, produce una depresión cardiorrespiratoria no muy intensa. El
tratamiento consiste en la administración de un antagonista benzodiacepínico
(flumacenil), que desplaza a las benzodiacepinas competitivamente de su receptor
endógeno.
Otros aspectos a tener en cuenta son la ataxia, somnolencia, torpeza psicomotriz y
lentitud de reflejos, que pueden ser fatales si se está a cargo de vehículos móviles; sin
embargo pudiera ser que la mayor incidencia registrada en accidentes de automóvil de
consumidores de benzodiacepinas dependiera más del tipo de persona que utiliza el
fármaco que de sus propiedades sedantes (lo mismo que ocurre con el alcohol). En la
vida real, los pacientes pueden funcionar mejor con el fármaco que sin él en las
funciones cognitivas relacionadas con su trabajo y vida social, en razón de que los
efectos antiansiosos del fármaco les liberan de la molesta influencia de la ansiedad.
La toxicidad conductual de las benzodiacepinas es ligera y en todo caso debe
contrapesarse frente a los beneficios terapéuticos en cada caso. Otro aspecto relacionado
con la toxicidad son los efectos de sobresedación producidos después del despertar,
cuando se está llevando a cabo un tratamiento para regular el sueño; en dicho caso, el
clínico debe volver a contrapesar el mejor rendimiento conseguido tras un buen sueño
nocturno con la esperada toxicidad conductual a la mañana siguiente.
Un fenómeno inespecífico, pero no inusual, es el efecto rebote producido por
algunas benzodiacepinas, produciendo excitación paradójica, o en algún grado
manifestaciones agresivas; en dichos casos dependerá de la sensibilidad individual al
fármaco y de la personalidad premórbida. Parece extraño que dichas reacciones
agresivas, lleguen a atentar al control del yo, induciendo gestos autolíticos, pero sí parece
claro que, existe una cierta correlación entre la prevalencia de muerte por suicidio y la
disponibilidad de cantidades letales de fármacos, por lo que es aconsejable por el clínico
el control y supervisión de las cantidades de tabletas disponibles por el paciente.
5.7. Benzodiacepinas: efectos secundarios

En general, los efectos secundarios de las benzodiacepinas no constituyen
contraindicaciones a su uso. Dichos efectos suelen controlarse mediante la reducción de
la dosis o terminación de la medicación. Muchas de las quejas menores pueden ser
efectos secundarios no farmacológicos, sino quejas somáticas que los pacientes también
experimentarían con un placebo.
Los efectos más llamativos son:
A) Trastornos puntuales de la memoria de evocación que suelen presentarse al
inicio de las tomas o cuando se lleva largo tiempo bajo tratamiento. Remite al seguir el
tratamiento en el primer caso, y al reducirlo o suspenderlo en el segundo.
269
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B) El estado de vigilia, que aparece cuando existe una sobredosis o toxicidad por
alguna causa, se debe a que la acción sedante se transforma en acción hipnótica y remite
al disminuir los efectos de la toxicidad.
C) La acción sobre la psicomotricidad se traduce por una disminución de la
velocidad de realización debida a los efectos sedantes y miorrelajantes.
D) Efecto paradójico, es el efecto contrario al esperado, puede manifestarse un
estado de excitación psíquica y motriz, con o sin agresividad.
En general, los efectos indeseables se resumirían en:
E) Efectos frecuentes: Somnolencia, fatiga, mareo.
F) Efectos poco frecuentes: Cefalea, lipotimia, ataxia, disartria, pesadillas,
confusión mental, alucinaciones, ansiedad paradójica, déficits cognitivos.
G) Efectos raros: Eritema nudoso multiforme o fijo, púrpura, fotosensibilidad,
urticaria, exantemas, erupciones vesiculosas o maculopapilares, fiebre medicamentosa,
pancitopenia, leucopenia, galactorrea, supresión de la ovulación, hepatotoxicidad,
discrasias hemáticas, agitación gastrointestinal, parálisis muscular extraocular.
5.8. Benzodiacepinas: dependencia y tolerancia

No hace mucho que se consideraba rara la aparición de síntomas de abstinencia tras
la interrupción brusca del tratamiento con benzodiacepinas, a menos que se usaran dosis
altas durante períodos de tiempo prolongados; sin embargo, la realidad parece ser que un
porcentaje elevado de pacientes que han consumido benzodiacepinas durante algunos
meses, incluso a dosis bajas, presentan síntomas de supresión, que son más frecuentes y
precoces cuando se usan las benzodiacepinas de acción corta.
Dichos síntomas de abstinencia se asemejan mucho a los síntomas previos de
ansiedad, con irritabilidad emocional y neuromuscular, cefaleas, parestesias, inquietud
psicomotriz, sudoración, insomnio, fotosensibilidad, molestias abdominales, náuseas,
despersonalización y más raramente síntomas psicóticos y convulsivos.
A pesar de la dificultad que comporta, es importante establecer el diagnóstico
diferencial entre síntomas por interrupción del tratamiento; y síntomas por recaída en el
cuadro de ansiedad inicial en general, en la supresión se pueden encontrar nuevos
síntomas, mientras que en la recaída aparecen sólo las manifestaciones clínicas
anteriores; en las recaídas los síntomas se inician más tardíamente que los síntomas de
abstinencia tienen un comienzo más paulatino y tienden a ser más persistentes.
Por ejemplo, un síndrome de abstinencia al diacepam alcanza su pico máximo a los
siete días y desaparece a los nueve, caracterizándose por temblor, ánimo disfórico, dolor
muscular, calambres, entumecimiento facial, insomnio, anorexia, debilidad, nerviosismo,
pérdida de peso y aumento del pulso ortostático.
270
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Los fenómenos de tolerancia son característicos en el uso de las benzodiacepinas;
pasado un cierto período de tratamiento parece ser que pierden la efectividad inicial,
aunque aún mantengan un control ansiolítico. Este fenómeno ocurre más rápidamente
con los compuestos de vida corta que con los de vida larga, por lo que se recomienda
frente a dicho fenómeno sustituir la benzodiacepina de vida corta por una de vida más
larga.
La dependencia, como ya se ha descrito, es la aparición de síntomas frente a la
retirada del fármaco. La dependencia puede ser tanto física como psíquica.
La tolerancia puede llevar al sujeto a incrementar el consumo de benzodiacepinas
para conseguir efectos similares, llevandole a cuadros de abuso. Parece ser que dichos
cuadros de abuso vienen definidos por la personalidad premórbida, apareciendo en la
historia del sujeto otros abusos y tendencia a otras adicciones; así, por ejemplo, el
alcohol y los barbitúricos también pueden ser sustituidos con benzodiacepinas cuando no
se dispone de las sustancias preferidas, siendo el abuso puro de benzodiacepina
relativamente raro. Las benzodiacepinas producen adicción de búsqueda de fármaco, por
miedo a la aparición de síntomas de abstinencia y es raro que pacientes con tratamientos
cortos aumenten el número de píldoras ingeridas a diario por la necesidad de tolerancia.
Respecto al fenómeno de la dependencia, y considerando al margen la dependencia
psicológica, es la dependencia física un aútentico problema que podemos considerar en
dos situaciones:
A) La dependencia física a altas dosis: se considera una dosis alta cuando el
paciente consume 20 veces o incluso más la dosis terapéutica.
B) La dependencia física a dosis terapéuticas: parece ser que pueden existir
manifestaciones de abstinencia aparecidas al poco del inicio con tratamientos
benzodiacepínicos. Suele producirse con compuestos de vida corta, fundamentalmente
hipnóticos, dándose fenómenos de tolerancia cruzada entre fármacos (bien sean
barbitúricos, antihistaminas, fenotiacinas, antidepresivos tricíclicos, etc.).
En estos casos se procederá a una retirada gradual. En algunos casos puede estar
indicada la retirada de la benzodiacepina ayudado por otro compuesto farmacológico
(propanolol, carbamacepina, ISRS, etc.). También se ha observado que cuando se usan
benzodiacepinas de vida corta o intermedia pueden aparecer fenómenos de rebote
mientras se sigue administrando el fármaco. El rebote aparece cuando la actividad
farmacológica de la benzodiacepina ha terminado y no se ha administrado aún la dosis
siguiente. En dichos casos es presisa una mejor redistribución de la dosis a lo largo del
día, sin incrementar esta.
La prevención de la dependencia se basa en un uso juicioso de las benzodiacepinas y
en el conocimiento de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de dichas
sustancias. El uso vendrá determinado por una indicación clínica justificada, y no
siempre que aparece ansiedad y/ o insomnio; ya que dichas manifestaciones aparecen en
muchos casos con carácter transitorio en relación a crisis provocadas por factores
271
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estresantes psicosociales.
El empleo de técnicas no psicofarmacológicas, sino de otras técnicas terapéuticas,
puede resolver la mayoría de estos casos. En otros muchos casos la aparición de dichas
manifestaciones correlaciona directamente con la existencia de hábitos erróneos o
ambientes físicos poco favorables, con lo que una actuación conductual sobre estos
términos sería más que suficiente. En otras situaciones el ayudar al paciente a identificar
la fuente de estrés y afrontar este adecuadamente hace innecesarias otro tipo de
actuaciones.
5.9. Benzodiacepinas: uso terapéutico

En el caso que el empleo de las benzodiacepinas sea el indicado, estas se utilizarán
durante períodos cortos y de forma y dosis adecuada. Según las características propias
de la indicación patológica, de la personalidad premórbida del paciente y de la actuación
terapéutica que se vaya a realizar, así se elegirá uno u otro compuesto en función de la
clasificación descrita y el proceso de eliminación hepática.
Dichas variables definirán no sólo el tipo de tratamiento, sino el tiempo y dosis, y la
necesidad o no de incluir una o varias benzodiacepinas, de sustituirse entre sí o incluso la
posibilidad de otros agentes psicotropos o farmacológicos de otra índole; sin olvidar en
estos casos las interacciones y sus efectos deseables e indeseables.
En los casos en que haya que prolongar su uso, se estimará la posibilidad de hacerlo
de forma intermitente, y con fármacos de eliminación lenta. La vigilancia estrecha de la
eficacia terapéutica de los fármacos es esencial. El desarrollo de tolerancia es uno de los
factores más importantes en la aparición de dependencia.
Se ha sugerido, aunque no comprobado, que la ingesta de benzodiacepinas durante
el embarazo, sobre todo durante los tres primeros meses, puede estar asociada a
anomalías congénitas (p. ej. labio leporino). Son seguros a dosis mínimas, aunque como
se ha mencionado, sí puede haber una mayor incidencia de labio leporino, hendidura
palatina, cardiopatías, trastornos cardiorrespiratorios, sedación, etc. Su empleo durante el
tercer mes de embarazo pudiera acarrear complicaciones de tipo arritmias, alteraciones
respiratorias, hiporreflexia, hipoactividad, hipotonía, hipotermia, asfixia intrauterina, etc.
En cuanto a los últimos días de embarazo y durante el parto, se suelen utilizar con
cierta frecuencia, para ayudar al mismo, potenciar la analgesia o disminuir las alteraciones
emocionales. Si bien no producen efectos importantes sobre el neonato, pudiendo
aparecer casos de ictericia, depósito de melanina en ojos o extrapiramidalismo.
Son las benzodiacepinas, dentro del grupo de los psicofármacos, los menos
necesarios para usar en embarazo de forma continuada, siendo tan solo usados a dosis
bajas, de forma esporádica o como coadyuvantes de otros tratamientos. En resumen, lo
que se ha de tener en cuenta a la hora de su uso en la gestación es, el cálculo de riesgos y
272
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beneficios y el estudio de los antecedentes personales, si los hubiera.
Las benzodiacepinas aparecen, en la leche materna, en pequeñas cantidades, siendo
los efectos sobre el lactante de somnolencia, pereza para mamar, trastornos respiratorios,
disminución de peso y cambios en el EEG entre otros.
El uso de benzodiacepinas en edad infantil vendrá definido por los mismos
parámetros que el uso en adultos, con la adaptación de las dosis en función del peso y la
respuesta individual; sin embargo aún faltan estudios del empleo combinado de fármacos
y otras medidas psicoterapéuticas sobre determinados cuadros clínicos, como fobias,
trastorno de ansiedad, trastorno por estrés traumático, etc. Los trabajos con
psicofármacos en edades infantiles se han centrado en la ansiedad de separación, fobia
escolar y el trastorno obsesivo compulsivo; aunque también se suelen utilizar estos en los
trastornos por déficit de atención con hiperactividad, enuresis nocturna y en trastornos de
Gilles la Tourette.
El uso de benzodiacepinas en psicogeriatría conlleva una serie de riesgos añadidos
por la propia población que los va a consumir. Los ancianos, por su habitual patología
múltiple, sufren de polifarmacia y además, al ser en muchos casos su patología crónica,
los tratamientos suelen ser muy prolongados. Como consecuencia aumenta el riesgo de
interacciones farmacológicas y de efectos adversos que pueden complicar el curso de
enfermedades intercurrentes.
También, en el anciano, son frecuentes las prescripciones innecesarias, el mal
cumplimiento terapéutico y la automedicación. Asimismo, con la edad aumenta la
incidencia y la prevalencia de trastornos psicopatológicos, ya sean primarios o reactivos a
conflictos sociales, laborales, familiares o a enfermedades orgánicas crónicas. Debido a
cambios farmacocinéticos y famacodinámicos, los ancianos son más sensibles a los
psicofármacos, y así los efectos adversos en los mayores de 70 años son dos veces más
frecuentes que en los menores de 50 años.
Con la edad se producen una serie de cambios fisiológicos que ocasionan
modificaciones farmacocinéticas en lo que se refiere a la absorción, distribución,
metabolización y eliminación de los psicofármacos. En cuanto a la absorción, hay que
tener presente que el flujo sanguíneo al intestino delgado disminuye en un 40% con la
edad, lo cual afecta a los fármacos poco liposolubles y poco difusibles, pero como los
psicotropos se absorben pasivamente sufren pocas modificaciones con la edad.
Sin embargo, los cambios farmacocinéticos no explican por sí solos la mayor
susceptibilidad de los ancianos a los psicofármacos, siendo necesario conocer las
modificaciones farmacodinámicas. Estas, todavía poco conocidas, están relacionadas con
la sustitución de las neuronas por células gliales, por el aumento de la permeabilidad de la
barrera hematoencefálica, por la disminución de la actividad de la glutamil decaborxilasa
responsable de la formación del GABA, etc.
Como en la práctica los efectos farmacológicos de las diversas benzodiacepinas son
bastante similares, y lo que más sirve para diferenciar unas de otras es la duración de su
273
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acción y la aparición de metabolitos activos tras su paso por el hígado, dicha duración no
sólo va a depender de la vida media sino también del volumen de distribución, y ambos
parámetros se ven afectados por el envejecimiento, en cuyo caso la vida media del
fármaco se ve multiplicada casi por tres.
En general, la presentación de reacciones adversas por el uso de las benzodiacepinas
en ancianos va a depender de las dosis prescritas, patología concomitante (sobre todo
cerebral), consumo de otros fármacos (interacción negativa), duración del tratamiento,
así como la vida media plasmática de las diversas benzodiacepinas. Los mayores riesgos
se presentan debido al condicionante del tipo de degradación metabólica del fármaco, ya
que en los ancianos los mecanismos oxidativos se encuentran enlentecidos,
produciendose fenómenos de acumulación que con alta probabilidad puedan producir
sedación.
Otro aspecto a tener en cuenta es que tras la administración inicial las alteraciones de
memoria, aprendizaje y capacidad psicomotora pueden verse especialmente afectadas.
Lo mismo ocurre con la retirada, ya que la brusca supresión del fármaco puede presentar
un síndrome de abstinencia con las características de un verdadero cuadro confusional.
Teniendo en cuenta estos efectos la tendencia terapéutica más correcta iría orientada
al uso de benzodiacepinas de vida corta, el uso de mitad de dosis, la utilización de
benzodiacepinas que se metabolicen por conjugación y no por oxidación (oxacepam,
lormetacepam y loracepam) y/o benzodiacepinas que se absorban rápidamente
(diacepam, fluracepam, midazolam); desechando el uso de benzodiacepinas que
produzcan una sedación residual importante o afecten a la capacidad psicomotora
(nitracepam).
5.9.1. Interacción con otros fármacos

Todas las benzodiacepinas son extensamente metabolizadas en el hígado, bien por
procesos de conjugación o bien de oxidación, y en muchas ocasiones transformadas en
metabolitos farmacológicamente activos.
Las más importantes interacciones farmacológicas son las de naturaleza
farmacodinámica. Así, el efecto de las benzodiacepinas es potenciado por los
barbitúricos, los neurolépticos, los antihistamínicos, los opiáceos, los β-bloqueantes, los
estimulantes α-adrenérgicos y el alcohol. Por su parte, las anfetaminas, los anorexígenos,
los antidepresivos IMAOs, los estimulantes β-adrenérgicos, los bloqueantes α-
adrenérgicos, la cafeína y la teofilina antagonizan la acción sedante benzodiacepínica.
El metabolismo hepático de las benzodiacepinas es inducido por los barbitúricos, el
tabaco, el consumo crónico de alcohol, antidepresivos tricíclicos, la cimetidina, el
disulfirán y la isoniacida, haciendo en estos casos que la vida media de la benzodiacepina
se alargue. Los antiácidos disminuyen la absorción oral de las benzodiacepinas y
asociados a levodopa potencian el efecto antiparkinsoniano.
274
ERRNVPHGLFRVRUJ
5.9.2. Interacción con otros modelos terapéuticos
Parece más o menos claro que la combinación de diferentes procesos terapéuticos
en pro de un beneficio común produce sinergias que afectan tanto a los procesos en sí
como al resultado final. Si bien el espectro terapéutico mayor de las benzodiacepinas es
sobre los trastornos de ansiedad, también las terapias psicológicas de conducta inciden de
manera diferencial sobre dichas patologías. Últimamente se están combinado ambas
terapéuticas hacia los tratamientos de ansiedad, produciendo resultados más que
sorprendentes.
La terapia de conducta mejora los resultados del tratamiento farmacológico y
disminuye en buena medida el elevado índice de recaídas de la terapia farmacológica
sola. Por otra parte el tratamiento combinado hace disminuir el tiempo de tratamiento
total y disminuye las dosis necesarias de fármaco para minimizar la sintomatología. La
asociación de benzodiacepinas con terapias psicológicas de corte conductual tiende a
tener un efecto aditivo. Este efecto será más o menos pronunciado dependiendo del
momento en que se introducen los diversos procedimientos terapéuticos. Por tanto dicha
interacción debe pertenecer a un plan global de tratamiento, en el que se incluyan dichas
técnicas u otras que pudieran percibirse oportunas.
5.10. Terapéuticas no benzodiacepínicas

5.10.1. Azaspirodecanodionas
El grupo de las azaspirodecanodionas constituye una nueva generación de
ansiolíticos con aspectos farmacológicos diferenciales respecto a las benzodiacepinas.
Tienen un perfil neurobiológico particular. Su eficacia clínica está relacionada con la
actividad ejercida en los receptores de serotonina (5-HT). Los receptores de serotonina
pueden ser subdivididos en tres tipos, 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3; el primero es el más
conocido y predomina en hipocampo y zonas límbicas, por lo que cualquier fármaco que
opere de forma selectiva en este tipo de receptor puede influir en los estados de ansiedad.
El mecanismo de acción de las azaspironas se centraría en la función reguladora del
sistema serotoninérgico, debido a los efectos en los receptores pre y postsinápticos (en
este mismo sentido podría aducirse un efecto antidepresivo). Se ha dado en llamar a
dicho grupo la tercera generación de tranquilizantes, siendo la primera la de los derivados
glicerínicos, glicolados, carbinólicos, etc., que hemos desarrollado en el capítulo 1, y la
segunda la que abarca todos los derivados benzodiacepínicos.
El descubrimiento de dicho grupo abre nuevas vías de investigación sobre teorías
neurobiológicas sobre la génesis de la ansiedad y la angustia.
El miembro de dicho grupo más estudiado es la buspirona (Ver figura 5.7), aparte de
ser el único comercializado hasta el momento.
275
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Fue sintetizada a principios de los 70 y nació de la búsqueda de un nuevo
antipsicótico, considerándole, pues, un neuroléptico atípico, ya que no produce
hipersensibilidad a dopamina, suprimiendo los efectos de acatisia, catalepsia,
parkinsonismo y otros. Respecto a la farmacocinética y farmacodinámica del fármaco,
indicar que su absorción es del 100%, con un importante primer paso hepático que
reduce su disponibilidad a un 4%, y con variaciones que, entre otros factores,
dependerán de la ingesta simultánea de alimentos.
Figura 5.7. Fórmula estructural de la buspirona.
Su vida media varía de 2 a 11 horas, siendo menos del 0,1% eliminado por orina en
su forma inicial. Su metabolización se realiza esencialmente por 5-hidroxilación y
conjugación por una parte y dealquilación oxidativa por otra, siendo el 1-PP (1-(2-
pirimidinil)-piperazina) su principal metabolito activo.
No se han descrito interacciones farmacológicas con antidepresivos, aunque no se
recomienda su uso combinado con IMAOs por la posibilidad de crisis hipertensivas,
hipnóticos, benzodiacepinas, antihistamínicos, broncodilatadores, contraceptivos orales,
antiinflamatorios no esteroideos, glicósidos cardíacos, antihipertensivos e
hipoglucemiantes, y sin que la farmacocinética en población anciana sufra alteraciones al
compararla con población joven, por lo que sería posible mantener las mismas dosis que
en el adulto. La ausencia de efectos sinérgicos entre buspirona y GH y prolactina a dosis
terapéuticas hace descartar la posibilidad de aparición posterior a las tomas, de
disquinesia tardía; sin embargo en la evidencia clínica sí que pueden aparecer
determinadas manifestaciones de hipertermia.
Las indicaciones de la buspirona se centran en los cuadros de ansiedad, en los
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cuadros de angustia puros, en tratamientos prolongados, en pacientes con riesgo de
consumo de alcohol, en ancianos y en aquellas situaciones en las que se trate de
mantener intacta la capacidad de alerta. Su perfil de efectos secundarios a dosis altas
produce náuseas, vértigos y cefaleas y posiblemente ciertos estados disfóricos que
pudieran llevar al abandono del tratamiento e incluso a la aparición de pensamientos
suicidas. La característica diferencial de la buspirona respecto a las benzodiacepinas es la
falta de actividad en el receptor GABA-benzodiacepínico, con las consecuencias que la
activación de dicho receptor produce. Otros fármacos de dicho grupo son:
A) La ipsapirona (Ver figura 5.8), que posee una mayor selectividad en los
receptores 5-HT1a que la buspirona, careciendo de actividad dopaminérgica y siendo su
absorción oral rápida; su actividad farmacológica depende de una acción como agonista
completo en los autorreceptores presinápticos y parcial en el postsináptico. Sus
principales efectos secundarios son los vértigos y la sensación de aturdimiento, que son
de corta duración y moderada intensidad. El alcohol no modifica su efecto, ni interactúa
de forma significativa.
Figura 5.8. Fórmula de la ipsapirona.
B) La gepirona (Ver figura 5.9) tiene una mayor actividad como agonista parcial
en el receptor 5-HT1a postsináptico que la buspirona, siendo un agonista más completo y
con una actividad ansiolítica y antidepresiva semejante.
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5.10.2. Otros agentes ansiolíticos
Aunque la mayor parte de los compuestos que en esta sección se describan ya han
sido nombrados en otros capítulos debido a su acción específica, nos parece obligado
resumirlos aquí debido a su acción como ansiolíticos (en función de las dosis
administradas en la mayoría de los casos). El clínico no debe verse sorprendido si frente
a un trastorno de ansiedad, o en una prescripción de ansiolítico, aparece alguno de ellos,
bien en solitario o en conjugación con las terapéuticas benzodiacepínicas, ya que en
muchos casos consiguen efectos aditivos. Aquellos compuestos que más comúnmente
aparecen asociados a síndromes y síntomas de ansiedad son los siguientes:
Figura 5.9. Estructura de la gepirona.
278
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Los antipsicóticos sedantes tienen propiedades antiansiosas; sin embargo para la
ansiedad simple seguirían siendo más recomendables las benzodiacepinas, por el riesgo
de discinesia tardía que supone su uso prolongado; sin embargo en pacientes ancianos la
respuesta clínica puede ser mejor a este tipo de agentes, sobre todo los pacientes que
presentan agitación, siendo su administración puntual para evitar los riesgos descritos.
Los antipsicóticos tiene un papel definido de última instancia, en los cuadros de
ansiedad, es decir, para el uso a corto plazo con pacientes con tendencia a la adicción,
para pacientes psiquiátricamente límites y algunos otros en los que, por ensayoerror,
puede haberse determinado clínicamente que no hay un agente alternativo beneficioso.
Los β-bloqueantes, como sustancias análogas químicamente a las catecolaminas,
bloquean competitiva y reversiblemente los receptores α-adrenérgicos. No existe ningún
cuadro específico de ansiedad en el que los β-bloqueantes sean hoy día el tratamiento de
elección, aunque existe consenso en considerar los trastornos adaptativos, la reacción
aguda de estrés, la fobia social y el trastorno por ansiedad generalizada como los cuadros
más susceptibles de ser tratados con β-bloqueantes. Los pacientes con síntomas
fundamentalmente somáticos y aquellos con alto potencial de abuso a psicofármacos
serían los más beneficiados por dicho fármaco.
No se han demostrado diferencias entre los diversos β-bloqueantes, y tampoco hay
acuerdo sobre la dosis. Son ampliamente utilizados en el tratamiento de enfermedades
tan dispares como al angor, arritmias, hipertensión arterial, jaqueca, glaucoma,
tirotoxicosis, etc. Su efecto ansiolítico se puso de manifiesto en 1966; sin embargo no ha
existido una progresión en su empleo, ni un asentamiento claro de sus indicaciones, quizá
debido a su menor potencia ansiolítica.
En general presentan buena absorción tras su administración oral; sufren un
importante metabolismo hepático de primer paso, que disminuye tras la administración
repetida, se fijan extensamente a las proteínas plasmáticas, atraviesan la barrera
hematoencefálica y placentaria y son excretados con la leche materna. El metabolismo
hepático genera en ocasiones metabolitos activos y la excreción es fundamentalmente
renal. Son fármacos bastante seguros si se vigilan sus contraindicaciones: bradicardia,
bloqueos cardíacos, insuficiencia cardíaca y en general efectos cardiodepresores; no
deben usarse con pacientes asmáticos o con insuficiencia respiratoria y en Síndrome de
Raynaud o vasculopatías periféricas, así como en pacientes deprimidos, diabéticos o
propensos a hipoglucemia. Los efectos adversos más comunes incluyen disforia,
cansancio, trastornos del sueño, vértigo, náusea, diarrea y malestar abdominal.
Los antihistamínicos poseen ciertas propiedades ansiolíticas, que pueden estar
indicadas para el abordaje de determinadas manifestaciones de ansiedad. De ellos
destacan los siguientes: difenhidramina, utilizado como sedante en niños y para ancianos
como inductor del sueño; es claramente útil en niños menores de 12 años. Su uso normal
se ciñe a control de reacciones extrapiramidales (discinesias, acatisia, crisis oculogías,
etc.) inducidas por neurolépticos. Está contraindicado si hay hipersensibilidad al fármaco,
siendo sus efectos secundarios xerostomía, mareos, náuseas y somnolencia; no debe
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administrase con IMAOs.
La hidroxina también se utiliza como agente antiansioso; está indicado para ansiedad,
agitación psicomotriz, prurito, insomnio, etc.; está contraindicado si existe
hipersensibilidad o embarazo, y sus efectos secundarios son somnolencia, xerostomía y
ataxia. Potencia la acción de los sedantes, el alcohol y los anticoagulantes orales.
La ciproheptadina es otro fármaco del mismo grupo, con acción antihistamínica y
antiserotoninérgica, también usado como estimulante del apetito. Está indicado en
anorexia, alergia, prurito, migrañas; está contraindicado si existe hipersensibilidad,
glaucoma, hipertrofia prostática, embarazo, etc. Sus efectos secundarios son
somnolencia, trastornos gastrointestinales y cefaleas. No debe administrarse con IMAOs,
alcohol o depresores del sistema nervioso central.
Los fármacos nootropos son utilizados en ciertas ocasiones en cuadros de ansiedad,
sobre todo en pacientes ancianos, en los que se detecta insuficiencia cardiovascular
asociada; en sí, no mitigan la ansiedad pero favorecen procesos intelectuales y cognitivos
que de manera indirecta la mitigan. Su efecto se manifiesta en estados de fatiga psíquica,
estrés, cuadros involutivos y/o arterioesclerosis cerebral. A este grupo de fármacos
pertenece el piracetam, indicado para astenias psicofísicas, síndromes involutivos,
trastornos del aprendizaje y la memoria; y el piritinol, indicado también para la fatiga
intelectual, síndromes involutivos cerebrales, síndromes psicoorgánicos, etc. Ambos no
tienen contraindicaciones y escasos efectos secundarios como reacciones alérgicas. El
lector encontrará un amplio desarrollo de estos fármacos en el capítulo 8 de este manual.
Los fármacos normotímicos, o reguladores del humor, pueden utilizarse en
determinados casos en cuadros de ansiedad; de entre ellos destacan por su acción
antiansiógena la dipropilacetamida, como derivado del ácido valproico, indicado en
psicosis maníaco-depresivas, estados depresivos, distimias, epilepsia, trastornos de
carácter y determinados cuadros de ansiedad. Está contraindicado si existe insuficiencia
hepática y trastornos de coagulación. Sus efectos secundarios son trastornos
gastrointestinales y ligera somnolencia; interactúa con el alcohol y los depresores del
sistema nervioso central.
Otro fármaco asociado a este grupo es la carbamacepina, indicada primariamente
para epilepsia, neuralgias, etc. También usado para el síndrome de abstinencia al alcohol
(junto con las benzodiacepinas), psicosis maníaco-depresivas, distimias, trastornos
orgánicos de la personalidad, cuadros afectivos orgánicos y en determinados cuadros de
ansiedad. Sus efectos secundarios son vómitos, cefaleas, trastornos gastrointestinales,
vértigo, ataxia y diplopía. Interactúa con otros anticomiciales, con anticoagulantes orales,
anticonceptivos y con IMAOs.
El valproato sódico pertenecería más al grupo de los anticonvulsivos, pero también
es utilizado como normotímico en menor medida y como tratamiento acompañante de
benzodiacepinas; aumenta los niveles de GABA en el sistema nervioso central. En
principio estaría indicado para epilepsias generalizadas, pero también es usado en psicosis
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maníaco-depresivas (fase maníaca), trastornos de carácter en epilepsias, distimias, etc.
Contraindicado si existen trastornos de coagulación, o insuficiencia hepática. Casi no
posee efectos secundarios, salvo ciertos trastornos gastrointestinales; interactúa con el
alcohol y warfarina.
Otros fármacos, que de alguna manera se utilizan a modo de ansiolíticos, sin que
pertenezcan a ningún grupo de fármacos definido son: clormetiazol, que está indicado
para la deshabituación alcohólica y a otras drogas, deliriums tremens y como sedantes
hipnóticos para ancianos. Está contraindicado en depresión e hipotensión, con efectos
secundarios como cefaleas, náuseas, vómitos e hipotensión arterial, no debiendo
administrarse con barbitúricos.
Sulfo-adenosil-1metionina (SAMe) es un producto natural que se encuentra en el
organismo de muchos mamíferos, incluyendo su sistema nervioso central. Es conocido
desde los setenta. Interviene en una amplia variedad de reacciones de transmetilación
catalizadas por las metiltransferasas que intervienen en el metabolismo de las
monoaminas; por su acción donadora de metilos activos en dichas reacciones también
interviene en la metilación de los ácidos nucleicos, de los aminoácidos, de los estrógenos,
de la serotonina, de la fosfatildiletanolamina y de las catecolaminas.
En principio, estaba indicado para el tratamiento de las hepatopatías agudas y
crónicas y como terapia complementaria en enfermos de Parkinson. Su utilización como
ansiolítico y antidepresivo surge a partir de la consecución farmacológica de un
compuesto estable de SAMe. Su toxicidad es escasa y el paso por la barrera
hematoencefálica es dificultoso. Se elimina en un 20% por orina y el resto es captado y
modificado por el organismo.
Su mecanismo de acción no es bien conocido, incrementando la actividad y el
intercambio metabólico de la serotonina y la noradrenalina en el sistema nervioso central,
demostrando actividad analgésica e hipnótica. Posee un amplio efecto sinérgico con otras
drogas timolépticas, fundamentalmente con antidepresivos, acortando su período de
latencia y potenciando sus efectos antidepresivos y sedativos. La experiencia clínica
sugiere que es útil en combinación, demostrando menores efectos en uso aislado.
5.11. Otras terapéuticas: reflexiones

5.11.1 Introducción
Como se mencionaba al principio del capítulo, antes de la denominada nueva era de
los psicofármacos, existían determinadas terapéuticas empleadas a modo de ansiolíticos,
muchas de ellas tan antiguas como la historia de la humanidad, probadas por miles de
personas, y con efectos contrastados en diversos tiempos y culturas; en esta revisión de
ansiolíticos, no podemos perderlos de vista deslumbrados por la modernidad
contemporánea, y no entrando en términos de eficacia, pero sí en dimensión temporal,
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dichos remedios han sido un gran bagaje cultural a lo largo de los siglos pretéritos. Deben
por tanto tener su lugar, su utilización y su tiempo en la modernidad presente.
La descripción de Platón de la palabra griega pharmakon con el significado de
curación y de veneno parece indicar el reconocimiento y la inclusión de muchas
terapéuticas con sustancias medicinales que pueden contener simultáneamente curación y
toxicidad.
Las plantas son la base de la que depende toda la vida, la humanidad depende,
directa o indirectamente del reino vegetal para obtener oxígeno, combustible, medicinas,
alimentos, ropas, materiales de construcción, además de cubrir otras muchas
necesidades. Desde la prehistoria las personas no sólo se han aproximado a las plantas
por su valor material, sino que también han atribuido al mundo de las plantas
sentimientos religiosos, estéticos, poéticos y morales.
Las plantas han jugado un importante papel en la historia de la medicina y algunos
de los agentes curativos más importantes se han obtenido del reino vegetal. Sin embargo,
las hierbas medicinales que anteriormente se tenían en consideración hoy se desprecian
como vulgares placebos. Seguramente, la investigación sobre plantas medicinales más
amplia se haya llevado a cabo en los sistemas médicos chino, ayurvédico y thai.
En cada una de estas tradiciones, el uso de las hierbas está regulado por enfoques
del mundo muy complejos, así como por modelos explicativos del cuerpo humano y su
relación con el mundo. La medicina herborista es la forma de medicina más antigua y
más usada del mundo.
La diversidad cultural de las tradiciones herboristas oculta muchos rastros habituales
que se remontan a la Antigüedad. Las plantas en todo el mundo no sólo han sido
alimentos y medicinas, sino la fuente de muchas de las aspiraciones, de los mitos, de los
significados simbólicos y de las conductas rituales humanas.
La sociedad contemporánea se ve atormentada por el mal uso de drogas derivadas
de plantas, como por ejemplo el café, el alcohol, la cocaína, la heroína y el tabaco.
Muchas de estas plantas psicotrópicas sólo se utilizaban anteriormente en contextos
rituales y con propósitos sagrados. Desgajadas de sus complejos orígenes culturales,
estas plantas y sus derivados se han convertido en una maldición para las culturas que las
han situado en un mundo diferente.
Las plantas psicotrópicas deben considerarse en el contexto de las innumerables
relaciones complejas y sutiles entre los sistemas religiosos de creencias y las prácticas
rituales y terapéuticas. En dichas sociedades su administrador es el Chamán, y en la
nuestra debemos ser los especialistas en enfermedades mentales quienes asumamos en
alguna medida dicho papel, con las responsabilidades individuales y socioculturales que
ello comporta.
Es importante conocer de qué manera resultan beneficiosas las plantas medicinales,
así como conocer la manera más segura y efectiva de prepararlas. Las plantas
medicinales son algo más que simples objetos con sustancias químicas útiles o con
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determinados simbolismos. Son organismos vivos que se encuentran encastrados en el
tejido cultural de grupos sociales e instituciones. Desempeñan un papel integral en las
ideas de equilibrio y de orden cosmológico que suelen reflejar las teorías médicas
complejas sobre el cuerpo humano, con los síntomas que este experimenta y sus causas
subyacentes.
Históricamente se han utilizado muchas hierbas para tratar enfermedades que la
moderna medicina occidental considera fuera del dominio de la terapéutica vegetal, o
para tratar lo que en absoluto consideraría como enfermedades. Aunque hoy día se
piensa que algunas de las propiedades terapéuticas atribuidas a las plantas no son
genuinas, la mayor parte de la terapia vegetal esta sólidamente basada en descubrimientos
empíricos realizados durante miles de años. Así, una cuarta parte de todas las
prescripciones médicas se basan en sustancias que proceden de las plantas, o en sus
análogos sintéticos derivados de ellas, y aproximadamente un 80% de la población
mundial (fundamentalmente la de los países en desarrollo) fían el cuidado de su salud a la
medicina derivada de las plantas.
El valor terapéutico de las medicinas botánicas depende de diversos factores, entre
los que se cuentan la pureza, la potencia y la dosificación correcta. Una dosis baja puede
no tener ningún efecto y el margen de seguridad entre dosificaciones correctas y
fatalmente excesivas suele ser en algunas plantas muy estrecho. Para llegar a la precisión
exigida, las plantas que producen la sustancia, alcaloide o droga deben estar
estandarizadas en sus condiciones de cultivo, recolección, secado y almacenaje, además
de utilizarse la dosis correcta; ello implica un gran esfuerzo por parte de las empresas
farmacéuticas, que prefieren investigar sobre sustancias sintéticas (sin embargo, dichos
constituyentes no reproducen la actividad biológica de la sustancia natural).
El proceso biológico terapéutico de las plantas no es sólo el de penetrar en la célula,
mediante un receptor específico, sino actuar a un nivel fisiológico más elevado, siendo
mucho mayor su versatilidad. Las plantas medicinales suelen tener varios componentes
que funcionan a la par, de manera catalítica, produciendo un efecto combinado que
supera sus respectivas actividades individuales. Así, plantas diferentes consiguen el
mismo efecto de maneras distintas.
Tampoco debemos olvidar el principio de que lo semejante cura lo semejante,
puesto en marcha por Samuel Hahnemann en 1850, creador de la homeopatía; que
utilizando sustancias que causan los mismos síntomas que la enfermedad que se desea
curar, estimula en el cuerpo sus defensas naturales.
Si nos ceñimos al conocimiento herborístico de la Antigüedad, tendríamos que echar
mano de los primeros testimonios que describen el uso de plantas medicinales, escritos
por los asirio-babilonios y los egipcios.
Uno de los documentos más antiguos es el papiro egipcio Ebers (1550 a. de C.) que
incluye más de 700 prescripciones que utilizan productos naturales. Aristóteles e
Hipócrates desarrollaron sus teorías médicas que determinaron el uso de las plantas
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medicinales durante casi 1.500 años. El botánico griego Dioscórides (40-90 d. de C.)
realizó la primera recopilación sistemática de 579 plantas y de sus 4.700 usos medicinales
y formas de actuar. Su obra De materia médica fue sumamente importante para la
medicina europea hasta el siglo XVII.
Galeno (131 d. de C.) elaboró las propiedades de las plantas descritas por
Dioscórides. En los hospitales de la baja Edad Media, los médicos árabes llevaron a cabo
una investigación sobre plantas medicinales recolectadas desde India a España, y a finales
del siglo XI introdujeron en la medicina europea los conocimientos y la práctica árabe
que tuvo importancia hasta el siglo XVI.
Parejo a estos descubrimientos, también destacan todos los relacionados con el uso
de los Aceites Esenciales extraídos de las plantas, lo que se ha dado en denominar
aromatoterapia. Pese a tener más de 4.000 años de antigüedad, dicho término fue
acuñado por René-Maurice Gattefossé en 1928, para describir las propiedades
terapéuticas de los aceites aromáticos vegetales, y está adquiriendo gran vigencia en la
actualidad. Se centra en el aprovechamiento de los poderes curativos de las plantas, pero
en lugar de servirse de la planta entera o de una parte de ella, solamente se utiliza su
aceite esencial (esta sustancia puede encontrarse tanto en la superficie exterior de las
raíces, como en tronco, hojas o flores, frutos o bien en el interior de estas estructuras).
El aceite esencial es una representación concentrada y dinámica de las propiedades
curativas de la planta. Los principales métodos de administración, debido a la
característica esencial de la volatilidad, son la inhalación, la aplicación tópica y los baños.
Con la inhalación, las moléculas evaporadas de los aceites las captan las células
receptoras que transmiten mensajes electroquímicos a la zona límbica del cerebro, zona
que controla las emociones, el comportamiento motivado y las funciones endocrinas. Los
olores de los aceites evocan recuerdos e imágenes, alteran el estado de ánimo, despiertan
emociones sexuales o presentan propiedades calmantes o restauradoras.
5.11.2 Plantas medicinales: hipnóticas y sedativas

La manera más natural de utilizar las plantas medicinales secas es hacer tisanas;
estas llevan un remedio base, generalmente no más de tres plantas, un coadyuvante que
refuerza la acción del anterior, un complemento para dar aspecto y textura agradables a la
mezcla y un compuesto aromático que proporciona buen sabor. Existen tres maneras de
preparar las tisanas, según la textura de las drogas:
A) La infusión hay que realizarla en un recipiente ajustado, para evitar así la pérdida
de aceites y esencias; derramando agua hirviendo sobre la planta, dejándola reposar de 5
a 10 minutos. La dosis varía de una a tres cucharadas por taza. La infusión se prepara
con las partes jóvenes de las plantas, hojas, flores, y semillas.
B) La cocción es utilizada con las partes duras de la planta, corteza, raíces y
tallos; consiste en hervirlas en envase cerrado entre 10 y 30 minutos; más larga cuanto
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más dura sea la especie.
C) La maceración se obtiene dejando las plantas en agua fría durante algunas
horas, (de 6 a 12), días, e incluso semanas.
D) Los jarabes son disoluciones de azúcar en agua, a cuya mezcla se añade la
planta.
E) Los polvos son obtenidos cuando la planta se ha secado a la sombra, se ha
machacado y se usa mezclándose con alimentos.
Cáñamo (Cannabis). La hembra de esta planta en su variedad índica es la que más
resina contiene, aunque su cultivo está prohibido por la ley. La sustancia resinosa
(Cannabina) tiene propiedades hipnóticas y sedativas.
Lúpulo (Humulus lupulus). Perteneciente a la familia del cáñamo, tuvo fama de
peligroso, porque se comprobó que los cosechadores se quedaban dormidos
recogiéndolo. El té, preparado con los amentos o las hojas, se usa sobre todo para tratar
la falta de apetito, la depresión leve, la ansiedad y el nerviosismo excesivo. Los
preparados derivados del lúpulo se han usado, asimismo, para reducir la frecuencia del
pulso en la taquicardia nerviosa y para tratar la psicosis de guerra. Gracias a sus
propiedades diuréticas, tónicas, diaforéticas, estomacales y sedantes, la planta ha tenido
muchas aplicaciones en la medicina vegetal
Valeriana (Valeriana Officinalis). La denominada hierba de los gatos (por ser
agradablemente tóxica para ellos) es un buen remedio para calmar los nervios, favorecer
el sueño y tranquilizar, así como cefaleas, mareos, palpitaciones, migrañas, depresión y
neuralgias; existen dos maneras de prepararla: en forma de tisana (dejando su raíz
machacada en un vaso de agua durante 10-12 horas), pudiéndose tomar 2 vasos al día;
se recomienda una infusión fría, ya que la cocción destruye parcialmente el valepotriato,
uno de sus componentes activos; o elaborando vino de valeriana, mezclando su raíz con
vino de Jerez.
Los efectos calmantes e inductores del sueño pueden conseguirse asimismo
añadiendo extractos de valeriana a los baños. Su esencia se encuentra fundamentalmente
en la epidermis de las raíces. Pese a una serie de investigaciones exhaustivas, no se ha
podido señalar al componente responsable de esta acción tranquilizante. En el tratamiento
contra el insomnio o la ansiedad, puede reforzarse su uso añadiendo lúpulo. El uso
prolongado y excesivo puede ser adictivo y terminar en reacciones adversas, de manera
que tras 14 días de tratamiento es aconsejable un cambio temporal con melisa. También
relaja los músculos del tracto intestinal, por lo que se utiliza para trastornos intestinales o
estomacales nerviosos. Combinado con flores de tilo, las infusiones fueron un
anticonvulsivo muy conocido como tratamiento de la epilepsia.
Tilo (Tilia cordata y Tilia platyphillos). Culturalmente ha sido la infusión de calmar
los nervios; produce tranquilidad y favorece el sueño, a su vez elimina la acidez de
estómago, por lo que es recomendable después de las comidas. Puede utilizarse en tes y
baños, para aliviar los dolores reumáticos, la tensión nerviosa, la ansiedad y el insomnio.
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Su uso prolongado y excesivo puede producir afecciones cardíacas.
Naranjo amargo (Citrus aurantium amara). La mezcla de la destilación de sus flores
(la flor de azahar), juntamente con la melisa, es la denominada Agua del Carmen, que
juntamente a la tila produce una acción sedante. Sus efectos son antiespasmódicos y
ligeramente hipnóticos.
Manzanilla romana (Chamaemelum nobile y Maticaria recuita). La manzanilla
romana es una de las plantas medicinales más populares en todo el mundo. Los
componentes químicos de la manzanilla tienen propiedades antiinflamatorias,
antisépticas, antiespasmódicas, antiflatulentas y sedativas. En infusión es un buen
relajante de la musculatura blanda. El uso del aceite azul esencial de la planta incrementa
el número de latidos del corazón y dilata los vasos sanguíneos principales del cerebro.
Sus propiedades sedantes se utilizan para los dolores menstruales, calambres, neuralgias
y cefaleas tensionales, aunque puede causar vértigo y nerviosismo si se la utiliza a
grandes dosis
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Esta hierba tiene más usos
medicinales que ninguna otra planta. Las investigaciones actuales se orientan hacia sus
propiedades antibacterianas, antibióticas, antiinflamatorias, antidepresivas y antivíricas.
Como contiene componentes que actúan como inhibidores de la enzima
monoaminoxidasa, dicha planta resulta efectiva en el tratamiento de depresiones leves,
sintomáticas y reactivas, en la ansiedad, intranquilidad nerviosa, insomnio, neuralgias,
cefaleas tensionales y migrañas. Como la mayoría de los antidepresivos, dicha planta se
vuelve más activa al cabo de unas semanas de uso. En grandes cantidades es
potencialmente peligrosa y debería utilizarse bajo supervisión de un experto. Dicha planta
hace al consumidor anormalmente sensible a la luz. Ha estado muy relacionada con
aspectos místicos y demoníacos, utilizándose para protegerse de los hechizos malignos.
Melisa (Melissa officinalis). Conocida también como toronjil, hoja de limón y
hierba limonera, tiene un efecto calmante sobre el sistema nervioso y se recomienda en
casos de intranquilidad producidos por insomnio y otras afecciones nerviosas. Estas
propiedades calmantes también se han demostrado útiles en otros tipos de algias. Incluso
se ha utilizado para tratar las enfermedades ilusorias, siendo recomendada en el siglo IX
por los médicos árabes para el tratamiento de la hipocondría. También la recetaban en
casos de depresión
Albahaca (Ocimum basilieum). Tiene propiedades suavemente sedantes,
antisépticas y laxantes.
Romero (Rosmarinus officinalis). El romero estimula y fortalece los sistemas
nervioso y circulatorio. El aceite esencial es antagonista de la presencia del calcio, lo que
le convierte en un relajante muscular, aparte de antiséptico y antimicrobiano. Puede
tomarse en vino o en alcohol para las afecciones nerviosas y como estimulante cardíaco.
En China se recetaba para las cefaleas, el insomnio y la fatiga mental. El agua húngara,
cuyo principal ingrediente es el romero, se usó para tratar la apoplejía, las extremidades
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nerviosas paralizadas y otros trastornos nerviosos. Se le ha considerado la planta
consagrada al recuerdo (por estimular la memoria) y la amistad.
Mandrágora. Asociada a múltiples leyendas y brujerías, fue utilizada en la
antigüedad como calmante e hipnótica. Por contener mandragorina, hiosciamina y otros
alcaloides alucinógenos, fue un poderoso ingrediente utilizado en los ungüentos mágicos.
Otras: Capuchina, amapola, meliloto, asperula olorosa, lechuga silvestre, sauce,
pimienta negra, mejorana.
5.11.3. Aceites esenciales: relajantes y ansiolíticos

Los aceites esenciales penetran en el organismo y ejercen sus efectos sobre el
cuerpo y la mente a través del sistema olfatorio y la piel. Todos los aceites ayudan en
alguna medida a equilibrar las emociones y algunos destacan por sus efectos
estimulantes, edificantes, relajantes o euforizantes. Pueden estimular los procesos de
fatiga mental y los procesos mnésicos. Según la velocidad de evaporación, así se
clasifican los aceites. Si son muy volátiles, suelen ser estimulantes, y si su evaporación es
más lenta son calmantes. La inhalación de determinados aceites puede aliviar con rapidez
determinados síntomas relacionados con el estrés. Los aceites esenciales poseen efectos
sinérgicos, de forma que muchos de ellos se complementan y potencian, por esta razón
se suelen utilizar mezclas de entre dos y cuatro aceites para que el efecto terapéutico
resulte óptimo.
1) Aceites esenciales usados para la ansiedad:
Amaro (Salvia sclarea); Manzanilla romana (Anthemis nobilis); Geranio
(Pelargonium graveolens); Enebro (juniperus communis); Espliego (Lavandula
officinalis); Mejorana (Origanum majorana); Melisa (Melissa officinalis); Azahar (citrus
aurantium amara); Rosa (Rosa centifolia); Sándalo (Santalum album); Ylang Ylang
(Cananga odorata).
2) Aceites esenciales usados para el insomnio:
Ciprés (Cupressus sempervirens); Enebro (Juniperus communis); Espliego
(Lavandula officinalis); Mejorana (Origanum majorana); Melisa (Melissa officinalis).
3)Aceites esenciales usados para la depresión:
Manzanilla romana (Anthemis nobilis); Amaro (Salvia sclarea); Geranio
(Pelargonium graveolens); Espliego (Lavandula officinalis); Romero (Rosmarinus
officinalis).
La combinación de aceites más adecuada para cada uno de estos trastornos puede
ser la siguiente:
A) Para la fatiga mental: 4 gotas de aceite de romero más 2 gotas de salvia y 2 de
bayas de enebro en inhalación varias veces al día. Evitar las infusiones que contengan
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tanino (café, té, menta, mate, escaramujo, acedera), ya que esta sustancia puede
entorpecer la absorción de hierro, y la carencia de este mineral puede originar fatiga.
B) Para la ansiedad: hay varios procedimientos que pueden combinarse entre sí;
uno de ellos puede ser: 2 gotas de rosa, más 2 gotas de azahar, más 2 de melisa, o bien, 2
gotas de geranio, más 2 de espliego, más 2 de sándalo, más 1 gota de ylang ylang; en
ambos casos en inhalación al menos 2 veces al día. Para las crisis de ansiedad más
agudas, 4 gotas de espliego en un pañuelo para inhalación.
C) Para la depresión: Asimismo existen varios procedimientos, uno de ellos puede
ser 4 gotas de salvia y 2 gotas de rosa, en inhalación cada mañana y cada noche.
También pudiera ser: 3 gotas de amaro, 2 gotas de geranio y 1 gota de ylang ylang.
Todas estas combinaciones y dosis, son meramente indicativas, por lo que cada caso
individual debería ser consultado a un especialista en la materia.
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Capítulo 6
Psicosis y agentes antipsicóticos (neurolépticos)
6.1. Esquizofrenia
La esquizofrenia, es una enfermedad del cerebro crónica, grave e incapacitante, que
afecta al 1% de la población. A la vez que afecta al hombre y a la mujer con la misma
frecuencia, no obstante, suele presentarse con una edad más temprana en el hombre,
entre 15 y 25 años de edad, que en la mujer, entre 25 y 35 años de edad.
La esquizofrenia es un trastorno fundamental de la personalidad, una distorsión del
pensamiento. Los que la padecen tienen ideas delirantes que pueden ser muy
extravagantes, también tienen alterada la percepción, la cognición y el afecto, en la mayor
parte de los casos sin ningún tipo de relación con la realidad y desde luego sin ningún
significado adaptativo ni psicosocial.
El deterioro de la función mental en estos enfermos ha alcanzado tal grado que
interfiere marcadamente con su capacidad para afrontar las actividades de la vida diaria y
es por tanto marcadamente discapacitante, el contacto con la realidad es un eufemismo.
El psicótico presenta una clara disociación entre la realidad y su mundo, con el agravante
de que además no es consciente de su enfermedad.
La actividad cognitiva del esquizofrénico no es normal, hay incoherencias,
desconexiones y existe una gran repercusión en el lenguaje, pues no piensa ni razona de
forma normal, todo el proceso se encuentra alterado. En el primer nivel, es decir en el
perceptivo, aparece ya la alteración, es natural que se encadene un conjunto de
trasformaciones mentales una sobre otra que hacen siempre una gran bola de nieve y es
habitual que la conducta por tanto sea completamente desproporcionada, en tiempo y
forma.
El comienzo de la enfermedad puede ser agudo, es decir, puede comenzar de un
momento para otro con una crisis delirante, un estado maníaco, un cuadro alucinatorio
depresivo con contenidos psicóticos o un estado confuso onírico, habitualmente
aterrador.
La prevalencia de esta enfermedad se sitúa entre el 0,3% y el 3,7% dependiendo de
las condiciones ambientales, presenta un mínimo componente hereditario que puede
cifrarse en un 12% de probabilidad de que se desarrolle la enfermedad, si uno de los
padres padre padece esquizofrenia, y un 39% de posibilidades de desarrollar dicho
trastorno si ambos son esquizofrénicos.
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6.2. Evolución histórica del concepto de esquizofrenia
En la cultura asiática, 1400 a. C., se describe una condición que podría corresponder
a la actual esquizofrenia y para la que antes se recomendaba meditación y técnicas de
encantamiento para su tratamiento.
Desde entonces hasta bien entrada la Edad Media no hay nada sobresaliente con
respecto a esta enfermedad, ni siquiera una posible referencia. Es a partir de la
Ilustración donde se ponen en auge los progresos en el campo de la psiquiatría y hay una
nueva preocupación por los aspectos éticos de la medicina, por lo que la idea de que las
alteraciones mentales se deben a posesiones demoníacas, como se consideraba en épocas
antiguas, desapareció.
Es en este momento cuando las alteraciones mentales pasaron a ser enfermedades,
en estos nuevos tiempos podemos destacar a Philippe Pinel (1755-1826); sin embargo la
psiquiatría moderna, tal y como la conocemos, todavía va a tardar en aparecer casi un
siglo, ya que nace en Alemania a finales del siglo XIX, con, entre otros autores,
Kraepelin y Bleuler.
En 1856, Morel, que fue contemporáneo de Kraepelin, ya introdujo el término
demencia precoz, para nombrar el caso de un adolescente brillante que se volvió aislado,
apático y callado. Curiosamente es el descubrimiento de que la insania sifilítica se debía a
una espiroqueta y que los antibióticos eran útiles en el tratamiento y en la prevención lo
que permitió a Emil Kraëpelim definir la psicosis maniacodepresiva y la demencia precoz
y agrupar bajo esa entidad diagnostica a la hebefrenia, paranoia y catatonía. Asimismo
señala los dos procesos fisiopatológicos más relevantes, por un lado la debilidad
emocional, pérdida de voluntad, capacidad y esfuerzo, con fracaso intelectual, y por otro
lado la disolución de la unidad interna del intelecto, la emoción y la voluntad, que luego
se conocería como la aniquilación de la coordinación psíquica. Esta concepción es el
marco conceptual de los que ahora se denominan síntomas negativos y positivos de la
esquizofrenia.
En 1868, Sander introduce el término de paranoia para catalogar a un grupo de
sujetos que tienen sentimientos de ser maltratados, perseguidos y/ o humillados.
En 1870 Hecker, utiliza el término hebefrenia, para distinguir un cuadro clínico que
empieza en la adolescencia, y donde hay una perturbación mental que lleva al deterioro
del sujeto.
En 1911, Bleuler sustituye el término demencia precoz por el de esquizofrenia, ya
que consideró que la esquizofrenia no conlleva siempre un deterioro cognitivo del sujeto,
mientras que la demencia sí. Para Bleuler, la esquizofrenia es el relajamiento, la debilidad
y la ruptura de las asociaciones entre los pensamientos, los sentimientos y la conducta,
con unos síntomas secundarios constituidos por ideas delirantes, alucinaciones y
conductas estrambóticas y estrafalarias.
En 1900, aparece la obra de Freud. La interpretación de los sueños, donde se
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sientan las bases de la terapia psicoanalítica; y se da un empujón al concepto de
esquizofrenia.
Más tarde diversos autores han seguido modificando la definición de esquizofrenia;
entre ellos destacan, Kasanin (1933), que introdujo el término esquizoafectivo para
designar a un grupo de esquizofrenia en la que además de haber un trastorno formal del
pensamiento hay alteraciones afectivas importantes, tanto en el sentido de manía, como
en el de depresión.
6.3. Criterios de clasificación

Ya en 1952, en la primera edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM) de la Asociación Psiquiátrica Americana se clasifica a la esquizofrenia
como reacciones esquizofrénicas e incluye distintos tipos: simple, hebefrénico,
catatónico, paranoide, agudo indiferenciado, crónico indiferenciado, tipo esquizofrénico-
afectivo, tipo infantil y tipo residual.
A partir de ahí las investigaciones han seguido avanzando y actualmente es en el
DSM IV-TR (2001) donde se contempla el diagnóstico de la esquizofrenia, a partir de los
siguientes criterios:
A. Síntomas característicos: Dos (o más) de los siguientes, cada uno de ellos
presente durante una parte significativa de un período de 1 mes (o menos si ha sido
tratado con éxito):
1. ideas delirantes.
2. alucinaciones.
3. lenguaje desorganizado (p. ej., descarrilamiento frecuente o incoherencia).
4. comportamiento catatónico o gravemente desorganizado.
5. síntomas negativos, por ejemplo aplanamiento afectivo, alogia o abulia.
Nota: Sólo se requiere un síntoma del Criterio A si las ideas delirantes son extrañas,
o si las ideas delirantes consisten en una voz que comenta continuamente los
pensamientos o el comportamiento del sujeto, o si dos o más voces conversan entre ellas.
B. Disfunción social/laboral: Durante una parte significativa del tiempo desde el
inicio de la alteración, una o más áreas importantes de actividad, como son el trabajo, las
relaciones interpersonales o el cuidado de uno mismo, están claramente por debajo del
nivel previo al inicio del trastorno (o, cuando el inicio es en la infancia o adolescencia,
fracaso en cuanto a alcanzar el nivel esperable de rendimiento interpersonal, académico o
laboral).
C. Duración: Persisten signos continuos de la alteración durante al menos 6 meses.
Este período de 6 meses debe incluir al menos 1 mes de síntomas que cumplan el
Criterio A (o menos si se ha tratado con éxito) y puede incluir los períodos de síntomas
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prodrómicos y residuales. Durante estos períodos prodrómicos o residuales, los signos de
la alteración pueden manifestarse sólo por síntomas negativos o por dos o más síntomas
de la lista del Criterio A, presentes de forma atenuada (p. ej., creencias raras,
experiencias perceptivas no habituales).
D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivo y del estado de ánimo: El trastorno
esquizoafectivo y el trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos se han
descartado debido a que: 1) no ha habido ningún episodio depresivo mayor, maníaco o
mixto concurrente con los síntomas de la fase activa; o 2) si los episodios de alteración
anímica han aparecido durante los síntomas de la fase activa, su duración total ha sido
breve en relación con la duración de los períodos activo y residual.
E. Exclusión de consumo de sustancias y de enfermedad médica: El trastorno no
es debido a los efectos fisiológicos directos de alguna sustancia (p. ej., una droga de
abuso, un medicamento) o de una enfermedad médica.
F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo: Si hay historia de
trastorno autista o de otro trastorno generalizado del desarrollo, el diagnóstico adicional
de esquizofrenia sólo se realizará si las ideas delirantes o las alucinaciones también se
mantienen durante al menos 1 mes (o menos si se han tratado con éxito).
6.4. Subtipos
Como la etiología y la fenomenología de la esquizofrenia son inciertas la CIE-10 y el
DSM-IV conservan la tipificación de Kraëpelin, que clasifica los distintos tipos de
esquizofrenia de acuerdo con la especificidad de sus síntomas y el curso de sus
presentaciones quedando como sigue:
6.4.1. Esquizofrenia paranoide

Se caracteriza por la presencia de claras ideas delirantes o alucinaciones auditivas, en
el contexto de una conservación relativa de la capacidad cognoscitiva y de la afectividad.
El comienzo es más tardío y agudo, con mayores logros laborales y sociales previos y un
componente reactivo más acentuado, el pronóstico a corto y largo plazo es más
favorable. De todas formas en la esquizofrenia paranoide el cuadro clínico tiene que estar
dominado por dos o más de las siguientes manifestaciones:
– Preocupación por una o más ideas delirantes de grandeza o persecución.
– Alucinaciones auditivas frecuentes.
– No hay lenguaje desorganizado, ni comportamiento catatónico o desorganizado,
ni afectividad aplanada o inapropiada.
– También pueden presentar ansiedad, ira, tendencia a discutir y violencia.
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6.4.2. Esquizofrenia desorganizada
Se caracteriza por conductas primitivas, desinhibidas y no ordenadas, la actividad del
paciente no es constructiva y carece de finalidad, la alteración del pensamiento es
pronunciada y el contacto del paciente con la realidad es muy escaso. El aspecto personal
es desaliñado y el comportamiento social rudimentario, las reacciones emocionales son
inapropiadas y se produce risa explosiva sin motivo, así como las muecas y
gesticulaciones son totalmente incongruentes. Esta esquizofrenia cumple con los
siguientes criterios:
– Lenguaje y comportamiento desorganizado.
– Afectividad aplanada o inapropiada.
– Puede presentar ideas delirantes que giran alrededor de un tema incoherente.
– Suele ser de inicio temprano.
6.4.3. Esquizofrenia catatónica

En este subtipo el paciente puede permanecer inmóvil mostrando una disminución
pronunciada de los movimientos espontáneos y mantener un estupor constante, ofrece un
mutismo absoluto, una obediencia automática y unos escasos movimientos muy
estereotipados.
En estos pacientes después de períodos prolongados de inmovilidad el paciente
presenta unas crisis súbitas de violencia, agitación psicomotora y habla y grita de manera
constante, con un lenguaje incoherente, suelen ser destructivos y pueden lastimarse. Los
criterios diagnósticos son los siguientes:
– Marcada alteración psicomotora que puede incluir inmovilidad motora o
actividad motora excesiva.
– Negativismo extremo o mutismo.
– Peculiaridades del movimiento voluntario con posturas extrañas, movimientos
estereotipados, muecas.
– Ecolalia o ecopraxia.
6.4.4. Esquizofrenia de tipo indiferenciado

La condición esencial del tipo indiferenciado es que no presente características
propias del paranoide, desorganizado o catatónico, pero que pierde sus capacidades, es
decir que tiene que tener presentes los síntomas que cumplen con el criterio A.
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6.4.5. Esquizofrenia de tipo residual
Se debe emplear cuando ha habido al menos un episodio de esquizofrenia, pero en el
cuadro clínico actual no es patente la existencia de síntomas psicóticos positivos, ideas
delirantes, alucinaciones o lenguaje desorganizado; sin embargo, hay manifestaciones
continuas de la alteración como lo indican la presencia constante de síntomas negativos,
afectividad aplanada, pobreza del lenguaje o abulia.
Se observa restricción emocional, aislamiento social, conducta excéntrica,
pensamiento ilógico y cierta liberalidad en las asociaciones. El curso del tipo residual
puede ser limitado en el tiempo y representar una transición entre un episodio intenso y la
remisión completa
6.5. Diagnóstico y evolución

La definición de Bleuler, “la enfermedad se caracteriza por una alteración específica
del pensamiento, los sentimientos y la relación con el mundo exterior que en ningún otro
cuadro adopta esta forma particular” estableció un precedente para identificar la
esquizofrenia en base a los síntomas fundamentales.
No existe un cuadro clínico único, sino que hay múltiples síntomas característicos;
síntomas emocionales, cognitivos, de personalidad y de actividad motora. Todo cuadro
esquizofrénico tiene ciertas características generales que deben ser consideradas a la hora
de plantear el diagnóstico de psicosis esquizofrénica:
1. Nunca se debe plantear el diagnóstico en presencia de alteración de conciencia
del paciente, por lo cual se debe sospechar otra patología, principalmente un cuadro
orgánico.
2. Hay que pensar en un cuadro esquizofrénico en personas jóvenes cuando lo
central que aparece en el sujeto son las manifestaciones que le hacen parecer extraño,
absurdo y raro frente a lo demás, sin que sea comprensible. Teniendo la sensación de
que no se puede llegar a la persona. Todo esto debe estar alejado del consumo de drogas.
3. De alguna forma “esquizo” escindido, separado el paciente va a funcionar
relativamente bien, pero como si todas las penas de su existencia no tuvieran una
dirección prioritaria, como “si toda la orquesta estuviera bien, preparada y compuesta
pero sin director”. Así se explica la escisión del curso del pensamiento. Escisión del
contenido del pensamiento y de los afectos y doble orientación en cuanto a la identidad
del yo, donde el paciente vive al mismo tiempo el mundo “real” y su vivencia delirante.
4. Los síntomas (cuadros, subtipos) pueden cambiar con el tiempo; así un
paciente puede vivir primero un cuadro de predominio de ideas delirantes y
posteriormente puede haber predominio de los síntomas catatónicos.
5. La esquizofrenia siempre está influida por el medio cultural e intelectual en el
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que se desenvuelve el sujeto. Así, los pacientes más inteligentes tienen mayor
productividad y delirios más sofisticados “y más interesantes”.
6. Estos cuadros pueden conducir a que el esquizofrénico consuma alcohol y
drogas. Por ello, debe hacerse el diagnóstico diferencial con el abuso de substancias. Esto
puede ser fundamental en el pronóstico, ya que un sujeto que presenta consumo de
drogas o alcohol puede llegar a un cuadro psicótico irreversible. Por lo tanto, las drogas y
el alcohol pueden actuar como desencadenantes o como mantenedores de esta condición.
6.5.1. Sintomatología
La sintomatología debe estar presente durante al menos 1 mes y persistir durante al
menos 6 meses.
6.5.1.1. Síntomas positivos

Exceso o distorsión de las funciones normales como:
a) Alucinaciones: percepciones que no existen que pueden ser auditivas, visuales,
táctiles, olfativas o gustativas, las 2 primeras son las más comunes y particularmente las
auditivas, con voces que comentan o voces que conversan.
b) Ideas delirantes: alteraciones del pensamiento, ideas falsas e irreductibles al
razonamiento argumental. Delirios de persecución, de celos, de culpa, de grandiosidad,
religiosos, somáticos, de referencia, de control, de transmisión de pensamientos.
c) Lenguaje desorganizado e incoherente.
d) Comportamiento gravemente desorganizado: agitación, incapacidad de
organizarse y de mantener la higiene personal o catatónico, con una disminución de la
actividad psíquica y motora hasta llegar a una falta total de atención y rigidez. Vestimenta
y aspecto llamativo, comportamiento social y sexual anormal y conductas repetitivas y
estereotipadas.
e) Pensamiento formal alterado: disgregado, tangencial, circunstancial, ilógico e
incoherente.
6.5.1.2. Síntomas negativos

Parecen reflejar una disminución o pérdida de las funciones normales, siempre
expresan restricciones:
a) Embotamiento afectivo: no reacción ante estímulos emocionales, inexpresividad
facial, reducción de la motilidad espontánea, ademanes mímicos, falta de respuesta
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afectiva, afectos inapropiados.
b) Pobreza del habla (alogia): lenguaje limitado, contenido del lenguaje pobre,
latencia de respuesta prolongada y bloqueo.
c) Abulia o apatía: falta de voluntad, incapacidad para persistir o para iniciar una
actividad, abandono de la actividad laboral, falta de aseo personal y anergia física.
d) Anhedonia: incapacidad para disfrutar de los placeres, desaparición de la libido,
falta de intimidad y deterioro de las relaciones con familiares y amigos.
Los síntomas negativos alteran la capacidad de funcionar en la vida diaria de los
pacientes, son personas que se acaban aislando y perdiendo a los amigos.
El curso de la enfermedad se caracteriza por fases de agudización y fases de
remisión de los síntomas, aunque algunos enfermos presentan un curso estable. A medida
que pasa el tiempo, los síntomas negativos se acentúan más, mientras que los positivos
van remitiendo.
También se produce una despersonalización donde los fenómenos psíquicos como la
percepción, la memoria o los sentimientos aparecen como extraños a uno mismo
constituye el síndrome del espejo.
Otra característica es la desrealización o sensación de extrañeza frente al mundo
externo, que por su proximidad y cotidianeidad debería resultar reconocido. El entorno
aparece como nebuloso, irreal, extraño e insólito.
Fisiológicamente se puede observar un aumento del tamaño de los ventrículos
cerebrales en los enfermos esquizofrénicos. Hay también un exceso de la actividad de los
neurotransmisores dopaminérgicos.
La esquizofrenia afecta a las personas en el área social y laboral. Suelen tener
problemas en las relaciones interpersonales, en el trabajo e incluso presentan dificultades
en el cuidado de sí mismos.
Existen ciertas drogas que pueden inducir a la psicosis en personas con una especial
vulnerabilidad a padecer esquizofrenia: anfetaminas (la más común), cannabis,
alucinógenos (LSD), cocaína y alcohol.
6.5.2. Evolución
El inicio de la patología puede ser brusco e insidioso, pero en la mayoría de los
sujetos existe una fase de inicio lento y gradual donde se desarrollan diversos signos y
síntomas; por ejemplo, se suele comenzar por un aislamiento social, deterioro de la
higiene y del aseo, abandonos laborales y familiares.
En dicha fase los familiares no saben lo que le está pasando al paciente pero suelen
pensar que el sujeto está pasando una etapa difícil en su vida; pero, en un momento
dado, cuando se empieza a manifestar algún síntoma de la fase activa es cuando se dan
296
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cuenta y cuando se califica el trastorno como una incipiente esquizofrenia.
La edad de comienzo de la enfermedad tiene un significado importante para el
pronóstico; los sujetos con un inicio más temprano suelen ser hombres y tienen una peor
adaptación premórbida, más bajo nivel de estudios, más signos y síntomas negativos, o
por lo menos más sobresalientes, una mayor evidencia de deterioro cognoscitivo
evaluado neuropsicológicamente y peor evolución. En contraposición, los sujetos que
desarrollan más tardíamente la enfermedad, que suelen ser las mujeres, muestran menor
evidencia de anormalidades estructurales cerebrales o deterioro cognoscitivo y una mejor
evolución.
Los estudios realizados acerca del tema sugieren que la evolución de la esquizofrenia
es variable, con episodios bruscos y remisión de algunos enfermos, mientras que otros
permanecen crónicamente enfermos. Normalmente la remisión de este trastorno es
bastante infrecuente; mientras que algunos de los sujetos en que no remite, poseen un
cuadro relativamente estable, mientras que otros muestran un empeoramiento progresivo
que se asocia a su vez a una grave incapacidad.
Normalmente los síntomas negativos suelen presentarse ya desde el principio de la
enfermedad, mientras que los síntomas positivos aparecen después. Debido a que los
síntomas positivos son sensibles al tratamiento, los síntomas negativos son los que suelen
persistir.
Es importante considerar el pronóstico de la esquizofrenia a corto y a largo plazo,
precisamente porque lo que, por ejemplo, para Bleuler era incurable, cambia
radicalmente con la aplicación combinada de los antipsicóticos y la terapia psicosocial,
que parece que puede recuperar la actividad premórbida en un 30% de los pacientes.
Los indicadores clínicos de pronóstico favorable a corto plazo incluyen:
– Una adaptación previa adecuada y estable.
– Presentar crisis psicóticas breves y espaciadas.
– La evitación de las situaciones estresantes y ansiogénicas sobre todo en el
ambiente más próximo al esquizofrénico.
– El mantenimiento de la medicación ininterrumpida y la atención psicosocial.
El pronóstico a largo plazo como decíamos anteriormente ya no es tan pesimista y
negativo, la posibilidad de remisión de la enfermedad es un hecho y su curso es
ondulante; no obstante, como reglas podemos expresar que:
Aunque la esquizofrenia no siempre provoca deterioro, es una enfermedad crónica e
incapacitante. Hay mucha probabilidad de que la esquizofrenia se asocie a otras
patologías tanto orgánicas como mentales; sin embargo, en sí misma la enfermedad no
siempre se agrava con el tiempo.
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6.5.3. Diagnóstico diferencial
Por su naturaleza sindrómica, los signos y síntomas de la esquizofrenia pueden
surgir en el transcurso de cualquier patología cerebral, tanto por alteraciones endógenas
como por causas exógenas. Por tanto es importante determinar la causa primaria de la
psicosis y considerar la perturbación mental como causa secundaria.
Hay una amplia variedad de enfermedades médicas que se presentan o pueden
presentarse con síntomas y signos psicóticos.
De hecho, se diagnostica trastorno psicótico debido a enfermedad médica, delirium o
demencia cuando existen pruebas en la exploración física, pruebas de laboratorio o bien
en la historia personal del sujeto que indican que las ideas delirantes y/o las alucinaciones
son consecuencia directa de una enfermedad médica de fondo, como por ejemplo
cuando existe un tumor cerebral.
Otro diagnóstico que se debe diferenciar es el trastorno psicótico inducido por
sustancias, el delirium inducido por sustancias y la demencia persistente inducida por
sustancias, que se distinguen de la esquizofrenia por el hecho de que es una sustancia la
que es causa etiológica de las ideas delirantes o de las alucinaciones. Muchos de los
trastornos relacionados con sustancias, como por ejemplo un consumo continuado de
anfetaminas o de cocaína, pueden producir los síntomas positivos, a saber, ideas
delirantes y/ o alucinaciones.
Lo ideal en estos casos es que el clínico puede tener un período prolongado de
observación al paciente en abstinencia. Pero en estos casos, el clínico también puede
ayudarse de otros datos, como son por ejemplo la comprobación de si los síntomas
psicóticos se atenúan cuando el consumo se interrumpe o la gravedad de los síntomas
psicóticos que produce cada sustancia; así, por ejemplo, las anfetaminas pueden causar
alucinaciones, pero no síntomas negativos manifiestos.
Un diagnóstico difícil de diferenciar de la esquizofrenia es el trastorno del ánimo con
síntomas psicóticos, debido a las alteraciones que se producen del ánimo. Si los síntomas
psicóticos se producen sólo durante los períodos de alteración de los estados de ánimo,
se deberá diagnosticar trastorno del ánimo con síntomas psicóticos. En la esquizofrenia,
los síntomas afectivos tienen una duración breve en relación con la duración total de la
alteración.
Se puede diagnosticar trastorno depresivo no especificado o trastorno bipolar no
especificado cuando existen síntomas afectivos que cumplen los criterios de un episodio
de alteración anímica superpuesto a la esquizofrenia. La esquizofrenia con tintes
catatónicos es difícil de distinguir de un trastorno de ánimo con síntomas catatónicos.
La esquizofrenia debe distinguirse del trastorno esquizofreniforme, por definición, ya
que en la esquizofrenia los síntomas deben estar durante, al menos, 6 meses, mientras
que en el trastorno esquizofreniforme la duración de tales síntomas es de, al menos, 1
mes, pero de menos de 6 meses. Ocurre además que en el trastorno esquizofreniforme
298
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no se exige un deterioro de la actividad.
En el trastorno psicótico breve ocurre algo similar que en el trastorno
esquizofreniforme, ya que los síntomas de ideas delirantes, alucinaciones y lenguaje
desorganizado deben durar por lo menos 1 día, pero menos de 1 mes. La diferencia entre
esquizofrenia y trastorno delirante se basa en la naturaleza de las ideas delirantes, ya que
en el segundo dichas ideas no son extrañas y hay una ausencia de otros síntomas
característicos de la esquizofrenia (por ejemplo, alucinaciones o comportamiento
desorganizado, entre otros).
Suelen existir dificultades, sobre todo en las primeras etapas del curso del trastorno,
pudiendo establecerse el diagnóstico de trastorno psicótico no especificado si no hay
información suficiente para discernir entre esquizofrenia y otro trastorno psicótico.
La esquizofrenia que tiene su inicio en la infancia debe saber distinguirse de los
cuadros infantiles que combinan el lenguaje desorganizado y el comportamiento
desorganizado.
Por último, la esquizofrenia comparte algunas características y puede ir precedida de
los trastornos esquizotípico, esquizoide o paranoide de la personalidad.
6.5.3.1. Trastorno esquizofreniforme

El trastorno esquizofreniforme se describe en pacientes con enfermedades psicóticas
de comienzo explosivo y abrupto; las características esenciales de este trastorno son
idénticas a las de la esquizofrenia excepto en dos diferencias: la duración total de la
enfermedad es de mínimo de 1 mes y máximo de 6 meses, según el criterio A; y por otra
parte, no se requiere que exista deterioro de la actividad social y laboral, aunque puede
haberlo, según el criterio B.
Para diagnosticar el trastorno esquizofreniforme se puede hacer de dos maneras, por
una parte, se diagnostica el trastorno cuando el episodio ha durado entre 1 y 6 meses, y
el sujeto está recuperado; y por otra parte, se le aplica dicho diagnóstico sin que hayan
transcurrido los 6 meses, pero en este caso, el diagnóstico debe calificarse de provisional,
ya que aún no se sabe si el paciente se recuperará dentro de esos 6 meses establecidos,
por lo que si la alteración persiste, deberá cambiarse el diagnóstico por el de
esquizofrenia.
Al contrario de lo que ocurre en la esquizofrenia, en este trastorno no se requiere
que haya un deterioro de la actividad social y/ o laboral; aunque, sin embargo, la mayoría
de los que la padecen presentan disfunciones en estas áreas de su vida cotidiana.
Hay poca información acerca del curso de esta patología, que por su parte tiene una
prevalencia cinco veces menor que la esquizofrenia, se piensa que aproximadamente un
tercio de los sujetos que la padecen se curan en esos 6 meses, recibiendo el diagnóstico
final de trastorno esquizofreniforme. Los otros dos tercios restantes superan los seis
299
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meses de duración del trastorno y evolucionan hacia la esquizofrenia o hacia el trastorno
esquizoafectivo.
6.5.3.2. Trastorno esquizoafectivo

El trastorno esuizoafectivo es una enfermedad que incluye alteraciones significativas
y perdurables del estado de ánimo, de manera que cumple con criterios que en ausencia
de síntomas psicóticos, constituirían un trastorno mayor del estado de ánimo. En la
patología esquizoafectiva se agregan manifestaciones psicóticas que se mantienen aún
cuando las del estado de ánimo desaparecen.
Diversos factores psicológicos, psicodinámicos y ambientales pueden desempeñar
papeles desencadenantes cuando coinciden con la diátesis biomédica responsable de la
vulnerabilidad a la descompensación de la naturaleza esquizoafectiva, de tal manera que
surgen varias hipótesis que sostienen que el trastorno esquizoafectivo es:
a) una variante de la esquizofrenia.
b) una variante de un trastorno del estado de ánimo.
c) una psicosis distinta.
d) un cuadro heterogéneo con una mezcla de manifestaciones ligadas a un subtipo
esquizofrénico y lo mismo con un trastorno del estado de ánimo.
e) una interacción de la predisposición a la esquizofrenia y los trastornos del
estado de ánimo.
Las manifestaciones del trastorno esquizoafectivo pueden ser muy variables. En la
etapa aguda pueden aparecer todos y cada uno de los síntomas psicóticos comunes de la
esquizofrenia; a menudo se registran delirios paranoides, fantásticos y extraños, además
pueden ser congruentes o incongruentes con el estado de ánimo prevalente.
En el campo de las aberraciones perceptivas destacan las alucinaciones auditivas,
visuales y somestésicas y pueden agregarse ilusiones y otras distorsiones de la
percepción; asimismo aparecen perturbaciones del pensamiento similares a las de la
esquizofrenia. Es por otra parte importante señalar que los aspectos cruciales del
trastorno esquizoafectivo se presentan de forma intermitente, es decir, se intercalan con
períodos de estabilidad.
La principal característica del trastorno esquizoafectivo es un período continuo de
enfermedad, durante el cual se presentan fases, en algún momento un episodio depresivo
mayor, maníaco o de ambos (mixto), a la vez que se cumple el criterio A para la
esquizofrenia. Durante el mismo período de enfermedad ha habido ideas delirantes y/o
alucinaciones durante al menos 2 semanas (criterio B). Los síntomas afectivos están
presentes durante una parte sustancial de la duración de la enfermedad (criterio C).
Todos estos síntomas no pueden ser atribuibles al consumo de ninguna sustancia o a
300
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enfermedad médica como por ejemplo hipertiroidismo (criterio D).
Para cumplir los criterios del trastorno esquizoafectivo, las características esenciales
se deben presentar durante un solo período continuo de enfermedad; es decir, el sujeto
debe seguir presentando síntomas activos o residuales de la psicosis.
La fase de la enfermedad se caracteriza por cumplir los criterios tanto de la fase
activa de la esquizofrenia, como del episodio depresivo mayor, episodio maníaco o bien
episodio mixto. La duración del episodio depresivo mayor debe ser de, al menos, 2
semanas, mientras que la duración de los episodios maníaco o mixto debe de ser, como
mínimo, de 1 semana. La duración de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia debe
tener una duración de por lo menos 1 mes; de lo que se extrae que la duración mínima
del episodio esquizoafectivo debe ser como mínimo de 1 mes.
Según el criterio C de esta patología, los síntomas afectivos deben estar presentes
durante una parte sustancial de la enfermedad; si estos síntomas sólo aparecen en un
período relativamente corto de tiempo, no se diagnosticará de trastorno esquizoafectivo,
sino de esquizofrenia; de tal forma que el clínico debe tener mucho cuidado a la hora de
valorar el tiempo en el que están presentes los síntomas.
Dentro de este trastorno, se pueden encontrar dos subtipos:
1. Tipo bipolar, que es aplicable cuando el cuadro está formado por un episodio
maníaco o un episodio mixto. También se puede presentar en esta categoría un episodio
depresivo mayor.
2. Tipo depresivo que se aplica únicamente cuando en el cuadro hay episodios
depresivos mayores.
Se diagnostica trastorno psicótico debido a enfermedad médica, delirium o demencia
cuando hay datos que nos indiquen que los síntomas sufridos por el sujeto son debidos al
efecto directo de una enfermedad médica específica. El trastorno psicótico inducido por
sustancias y el delirium inducido por sustancias se diferencian de la esquizofrenia porque
se estima que es una sustancia la que está relacionada etiológicamente con los síntomas
manifiestos.
Es difícil distinguir el diagnóstico de un trastorno esquizoafectivo de una
esquizofrenia o de un trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos. En el
trastorno esquizoafectivo tiene que haber un episodio afectivo simultaneado con los
síntomas activos de la esquizofrenia, dichos síntomas deben estar presentes durante una
parte sustancial del total de la duración y las ideas delirantes o alucinaciones deben
mantenerse durante al menos dos semanas en ausencia de síntomas afectivos
importantes. Sin embargo, los síntomas afectivos, en la esquizofrenia, deben tener una
duración relativamente breve con respecto a la duración total de la alteración, ya que sólo
se presentan en la fase prodrómica o residual. Si los síntomas psicóticos se presentan
sólo en la fase de alteración afectiva, el diagnóstico debe de ser el de trastorno de ánimo
con síntomas psicóticos.
301
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En general el curso y pronóstico del trastorno esquizoafectivo tiende a ser más
favorable que el de la esquizofrenia pero menos que el de las alteraciones del estado de
ánimo, y por último, si no se dispone de suficiente información respecto a la relación
entre los síntomas psicóticos y los afectivos, el diagnóstico más adecuado sería el de
trastorno psicótico no especificado.
6.5.3.3. Trastorno delirante

La principal característica esencial del trastorno delirante es la presencia de una o
más ideas delirantes que deben persistir durante, al menos, un mes (criterio A). Si el
sujeto ha presentado alguna vez el cuadro clínico que cumpla el criterio A para la
esquizofrenia, no debe diagnosticarse de trastorno delirante (criterio B). Suelen ser más
importantes las alucinaciones táctiles y olfatorias que las visuales y/o auditivas. La
actividad psicosocial no está significativamente alterada, excepto por consecuencia directa
de las ideas delirantes (criterio C). El criterio D para diagnosticar de trastorno delirante es
que si se presentan episodios afectivos simultáneos, su duración debe ser relativamente
breve, en comparación con la duración total del trastorno delirante. Dichas ideas
delirantes no deben ser causadas por el efecto de ninguna sustancia o enfermedad médica
(criterio E).
Aunque la consideración de la extrañeza de las ideas delirantes es muy importante
para poder distinguir este trastorno del esquizofrénico, es especialmente difícil determinar
el concepto de rareza, debido a las diferentes culturas. Las ideas delirantes son calificadas
como extrañas si son claramente improbables y si no derivan de la vida cotidiana; sin
embargo, las ideas delirantes no extrañas se caracterizan y refieren a situaciones que son
susceptibles de darse en la vida real, como por ejemplo, ser engañado por el cónyuge.
La actividad psicosocial puede ser variable, ya que en algunos sujetos parecen
conservarse los papeles en el plano interpersonal y en el laboral; sin embargo, en otros el
deterioro incluye una actividad laboral escasa o nula y un aislamiento social. En general,
es más fácil que se deteriore la actividad social y conyugal que la intelectual y laboral.
Puede haber varios subtipos dependiendo del tema delirante que predomine:
A. Tipo erotomaníaco: ocurre cuando el tema principal de la idea delirante consiste
en el pensamiento de que otra persona está enamorada del sujeto. La idea suele referirse
más a una amor idealizado, que a un amor de atracción sexual. Normalmente, la persona
sobre la que recae la idea ocupa un estatus superior, aunque también puede ser un
auténtico desconocido. Pocas veces la idea delirante se mantiene en secreto, ya que es
más común que el sujeto intente ponerse en contacto con la persona objeto de dicha
idea, por ejemplo, mediante cartas y regalos.
B. Tipo de grandiosidad: la idea principal de este delirio consiste en que la persona
cree que tiene un talento extraordinario, o de haber hecho un descubrimiento importante.
Con menor frecuencia, puede aparecer la idea delirante de tener una relación con alguien
302
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importante o bien dichas ideas también pueden tener un contenido religioso.
C. Tipo celotípico: el tema central de esta idea delirante es que la pareja tiene un
amante o es infiel. Esta idea se apoya sobre inferencias erróneas apoyadas en pequeñas
pruebas, como por ejemplo, manchas en las sábanas. El sujeto con esta idea intenta
intervenir en la fidelidad imaginada, como por ejemplo, investigando al amante o
agrediendo a la pareja.
D. Tipo persecutorio: este subtipo se refiere a la creencia del sujeto de que está
siendo perseguido, engañado, espiado, envenenado, drogado u obstruido en la
consecución de sus metas a largo plazo. Normalmente, el núcleo de la idea es alguna
injusticia que debe ser remediada mediante alguna acción legal y la persona puede
enzarzarse en repetidos intentos para obtener alguna satisfacción legal. Estos sujetos,
son, a menudo, irritables y pueden reaccionar contra los que creen que les están haciendo
daño.
E. Tipo somático: en este subtipo, la idea delirante se refiere a funciones o
sensaciones corporales. Las ideas más habituales son la convicción de que el sujeto emite
un olor insoportable por la piel, la boca, el recto o la vagina; también puede creer que
tiene algún parásito interno o que en algunas partes del cuerpo tiene malformaciones o
bien que hay partes del cuerpo que no funcionan.
F. Tipo mixto: este subtipo se aplica cuando no hay ningún tema que predomine
sobre otro.
G. Tipo no especificado: se aplica cuando la creencia dominante no puede ser
determinada con claridad o bien cuando la idea no está descrita en los otros tipos
específicos. Por ejemplo, cuando la idea autorreferencial no tiene un componente
importante de persecución o grandeza.
Este trastorno es relativamente raro en el marco clínico y los diversos estudios
realizados nos sugieren que el trastorno explica el 1-2% de los ingresos en los hospitales
psiquiátricos.
Este trastorno se diferencia de la esquizofrenia y del trastorno esquizofreniforme ya
que no presenta los síntomas característicos de la fase activa de los últimos; ocurre
además que este trastorno suele tener un menor deterioro en la actividad laboral y social.
Se diagnostica el trastorno psicótico no especificado si no hay información suficiente
para elegir entre el trastorno delirante y otros trastornos psicóticos. Es difícil diferenciar
el trastorno delirante de la hipocondría, al igual que del trastorno dismórfico, ya que
bastantes sujetos con este trastorno sostienen sus creencias con una intensidad delirante.
Otras veces también es difícil discernir entre el trastorno delirante y el obsesivo
compulsivo, ya que el juicio de realidad puede perderse en algunos sujetos alcanzando
proporciones delirantes. En el trastorno paranoide de la personalidad, no hay creencias
delirantes persistentes bien definidas ni persistentes, al contrario que en el trastorno
delirante.
303
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6.5.3.4. Trastorno psicótico breve
La principal característica del trastorno psicótico breve es una alteración que implica
el inicio súbito de cómo mínimo uno de los siguientes síntomas positivos: ideas delirantes,
alucinaciones, lenguaje desorganizado o comportamiento catatónico o gravemente
desorganizado (criterio A). Esta alteración, dura, por lo menos, 1 día; pero debe durar
menos de 1 mes, para luego el sujeto acabar recuperando por completo el nivel de
funcionamiento previo (criterio B). Esta alteración no puede ser atribuible a un trastorno
del estado del ánimo con síntomas psicóticos, a un trastorno esquizoafectivo o a una
esquizofrenia, y por supuesto, no puede ser atribuido a los efectos directos de ninguna
sustancia o enfermedad médica (criterio C).
Normalmente estos sujetos presentan un gran desorden emocional o una
abrumadora confusión, con alternancia en los distintos estados afectivos. Aunque sea
breve, el nivel de deterioro puede ser grave, necesitándose la supervisión del sujeto para
asegurar sus necesidades nutricionales e higiénicas además del posible deterioro
cognoscitivo o de los comportamientos derivados de las ideas delirantes. Parece existir un
riesgo de mortalidad elevado, sobre todo, en los casos más jóvenes. Parece que los
trastornos de personalidad previos pueden predisponer al sujeto para el desarrollo de este
trastorno.
Hay una gran variedad de enfermedades que cursan con síntomas psicóticos de
corta duración. Se debe diagnosticar trastorno psicótico debido a enfermedad médica o
un delirium cuando existen datos de que las ideas delirantes o las alucinaciones son efecto
directo de una enfermedad médica subyacente. El trastorno psicótico inducido por
sustancias, el delirium inducido por sustancias y la intoxicación por sustancias se
distinguen de este trastorno por el hecho de que es una sustancia la que se considera
etiológicamente relacionada con los síntomas psicóticos.
No se debe diagnosticar trastorno psicótico breve si los síntomas psicóticos son
atribuibles a un episodio afectivo. Si los síntomas persisten durante 1 mes o más, el
diagnóstico puede ser trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, trastorno del
estado del ánimo con síntomas psicóticos o trastorno psicótico no especificado,
dependiendo de los demás síntomas del cuadro.
6.5.3.5. Trastorno psicótico debido a una enfermedad médica

Las alucinaciones y las ideas delirantes debidas a los efectos directos de alguna
enfermedad médica son la característica esencial de este trastorno (criterio A). En las
pruebas administradas o bien en el historial clínico deben existir pruebas de que dichos
síntomas psicóticos son causa directa de la enfermedad (criterio B). La alteración
psicótica no se explica mejor por la presencia de otro trastorno mental (criterio C). No se
establece este diagnóstico si la alteración aparece exclusivamente en el curso de un
delirium (criterio D).
304
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Las alucinaciones que aparezcan pueden ser de cualquier modalidad sensorial, pero
también hay que decir que ciertos factores etiológicos desencadenan fenómenos
alucinógenos específicos. Las alucinaciones pueden ser simples o amorfas, o muy
complejas y organizadas, dependiendo siempre de la causa, las condiciones ambientales,
la naturaleza y la localización de la lesión.
Normalmente no se establece el diagnóstico de trastorno psicótico debido a
enfermedad médica si el sujeto conserva el juicio de realidad para la alucinación y se da
cuenta de que las alucinaciones son producto de la enfermedad que posee. Las ideas
delirantes pueden ser de distintos temas, por ejemplo, en algunos casos la epilepsia del
lóbulo frontal puede producir ideas delirantes con temática religiosa.
Para conceder este diagnóstico, el clínico tiene primero que constatar la presencia de
la enfermedad y en segundo lugar debe encontrar la relación entre dicha enfermedad y el
trastorno psicótico. Para establecer el diagnóstico, el clínico puede apoyarse, por
ejemplo, en la asociación temporal entre el inicio, la exacerbación o la remisión de la
enfermedad médica y el trastorno psicótico.
Son muchas las enfermedades médicas que pueden causar algún tipo de trastorno
psicótico. Entre ellas destacamos las enfermedades neurológicas, las enfermedades
endocrinas, las enfermedades metabólicas, alteraciones del equilibrio hídrico y
electrolítico, enfermedades hepáticas o renales y trastornos autoinmunes con afectación
del sistema nervioso central. Entre las enfermedades neurológicas, las que más se asocian
a ideas delirantes son las que afectan a estructuras subcorticales o del lóbulo temporal.
6.5.3.6. Trastorno psicótico inducido por sustancias

La principal característica de este trastorno es la presencia de alucinaciones o ideas
delirantes (criterio A) que se consideran efectos directos de alguna sustancia, ya sea una
droga, un medicamento o bien un tóxico (criterio B). No se deben incluir las
alucinaciones cuando el sujeto es consciente de que son provocadas por dicha sustancia.
La alteración no se explica mejor por la presencia de un trastorno psicótico no inducido
por sustancias (criterio C). Tampoco se establece el diagnóstico si los síntomas psicóticos
sólo aparecen en el curso de un delirium (criterio D).
El diagnóstico de trastorno psicótico inducido por sustancias sólo debe realizarse si
los síntomas son excesivos en relación con los habitualmente asociados con el síndrome
de intoxicación por abstinencia, y cuando los síntomas son de suficiente gravedad para
merecer atención clínica. Este trastorno sólo se produce en asociación con estados de
intoxicación o abstinencia, pero pueden persistir durante semanas, mientras que en los
trastornos psicóticos primarios pueden preceder al inicio del consumo de la sustancia o
bien pueden producirse tras largos períodos de abstinencia. Una vez iniciados los
síntomas pueden continuar mientras dure el consumo de la sustancia.
Se ha sugerido que 9 de cada 10 alucinaciones no auditivas son producto de un
305
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trastorno psicótico inducido por sustancias o de un trastorno psicótico debido a
enfermedad médica. Hay que tener cuidado, además, porque incluso en una persona con
intoxicación o abstinencia se han de tener en cuenta otras posibles causas de síntomas
psicóticos, ya que, entre otras cosas, los problemas por consumo de sustancias no son
raros entre las personas con trastornos psicóticos (no inducidos por sustancias).
Las sustancias que pueden desencadenar trastornos psicóticos son: alcohol,
alucinógenos, anfetaminas y drogas de diseño; cannabis, cocaína, fenciclidina y
sustancias de acción similar; inhalantes; opiáceos (meperidina); sedantes, hipnóticos y
ansiolíticos, y otras sustancias desconocidas. Los síntomas psicóticos también pueden
presentarse por la abstinencia de estas sustancias: alcohol; sedantes, hipnóticos y
ansiolíticos; y otras sustancias y desconocidas.
El inicio de estos síntomas varía dependiendo de la sustancia. Las alucinaciones que
se producen pueden ser en cualquier modalidad, sin embargo, las más habituales en
ausencia de delirium son las auditivas. La intoxicación por anfetaminas y cocaína
comparte características clínicas. El trastorno psicótico inducido por cannabis puede
aparecer por el consumo de grandes cantidades y suelen ser ideas delirantes de
persecución, pero aparentemente es un trastorno poco frecuente. Puede haber también
marcada ansiedad, labilidad emocional, despersonalización y amnesia posterior al
episodio. Todo esto suele remitir en 1 día, pero a veces dura algunos días más.
Puede ocurrir que los trastornos psicóticos inducidos por sustancias no se resuelvan
con rapidez tras retirar el agente que los causa. Cuando pasa esto es difícil diferenciar
este cuadro de los trastornos psicóticos que son inducidos por sustancias. Algunos
medicamentos pueden provocar síntomas psicóticos, entre los que se incluyen
anestésicos, analgésicos, agentes anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos,
antihipertensivos, medicamentos cardiovasculares, antimicrobianos, antiparkinsonianos,
agentes quimioterápicos, corticoesteroides, medicamentos gastrointestinales, relajantes
musculares, antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos de libre dispensación,
antidepresivos y disulfiram.
Sólo se debe realizar un diagnóstico de trastorno psicótico inducido por sustancias en
lugar de un diagnóstico de intoxicación por sustancias o de abstinencia de sustancias
cuando los síntomas psicóticos sean excesivos en relación con los habitualmente
asociados a los síndromes de intoxicación o abstinencia y cuando los síntomas sean de
suficiente gravedad como para merecer la atención clínica independiente.
6.5.3.7. Evaluación de la esquizofrenia

Los principales instrumentos a través de los cuales se puede evaluar la esquizofrenia,
o sus principales síntomas, son los siguientes (Cuadro 6.1):
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Evaluadores de síntomas.
Brief Psychiatric Rating Scale (Overall y Gorham, 1962).
Global Assessment Scale (Endicott y col., 1976).
Scale for Assessment of Positive Symptoms (Andreasen, 1984).
Scale for Assessment of Negative Symptoms (Andreasen, 1983).
Schedule for Affective Disorder Schizophrenia (Endicott y Spitzer, (1978).
Escalas de autoinforme.
MMPI (Hathaway y McKinley, 1943).
SCL-90 (Derogatis y col., 1973).
Entrevistas psiquiatricas.
P.S.E. (Wing y col. 1974).
S.C.I.D. (Spitzer y Williams 1985).
C.I.D.I. (Robins y col., 1981).
Cuadro 6.1. Instrumentos de evaluación de la esquizofrenia.
6.6. Tratamiento. Agentes antipsicóticos (neurolépticos)

La introducción en terapéutica de la clorpromazina en el año 1952 inauguró una
nueva era en el manejo del paciente psicótico.
En este año, se demostró que un producto derivado de la fenotiazina, la
clorpromazina, exhibía una acción favorable sobre las manifestaciones alucinatorias y
delirantes de la esquizofrenia, así como sobre diversos estados de agitación, en especial la
agitación maníaca. Los efectos espectaculares de este nuevo medicamento abrieron la
puerta a una nueva era en la terapéutica psiquiátrica, que pasó a denominarse
psicofarmacología.
Este hecho constituyó una verdadera revolución, tanto desde el punto de vista
médico como social, en el manejo de la esquizofrenia, pudiéndose pasar, de realizar un
tratamiento fundamentalmente hospitalario, a poder tratar a estos pacientes a nivel
ambulatorio.
Pese a ello, el tratamiento de la esquizofrenia conlleva enormes problemas desde el
punto de vista clínico. Por un lado, a la severidad y complejidad del trastorno psicótico
se le añade la necesidad de integrar y dirigir componentes biológicos, psicosociales y
ambientales, que influyen de forma importante sobre la enfermedad. Previamente se
conocían fármacos que podían tener algún tipo de acción sobre la patología psiquiátrica,
pero el verdadero avance se produce cuando se llega a la conclusión de que los efectos
307
ERRNVPHGLFRVRUJ
de la clorpromazina se centraban en las manifestaciones psicóticas nucleares de la
patología mental.
El término neuroléptico fue acuñado para diferenciar a la clorpromazina del grupo de
agentes sedantes e hipnóticos, como los barbitúricos, también conocidos en la época con
el nombre de ataráxicos.
El síndrome neuroléptico clásico, observado tanto en animales de experimentación
como en el humano, hacía alusión fundamentalmente a un retraso psicomotor, con
neutralidad emocional, indiferencia, reducción de la iniciativa y enlentecimiento del
proceso de pensamiento.
En la actualidad, el término neuroléptico va siendo sustituido por la terminología de
agentes antipsicóticos, reservándose la palabra neuroléptico para aquellos agentes que
poseen efectos de tipo extrapiramidal.
Además, el término actual incluye la reducción, en los pacientes psicóticos, de la
confusión y de la agitación, junto con una normalización de la actividad psicomotora y
con efectos conductuales y cognitivos.
Tras el descubrimiento de la clorpromazina, se sintetizaron e introdujeron en
terapéutica una gran cantidad de agentes neurolépticos de diferentes familias químicas.
Estos son los denominados antipsicóticos clásicos, de los que son prototipo la propia
clorpromazina y el haloperidol. Pese al importante avance que suponen los antipsicóticos
clásicos, estos presentan una serie de limitaciones. Por un lado, su eficacia es parcial y un
determinado número de pacientes, que oscila entre el 20 y el 40%, no exhiben una
respuesta adecuada al tratamiento.
Además, incluso aquellos pacientes que responden a la medicación lo hacen
primordialmente sobre la sintomatología positiva de la esquizofrenia y en mucha menor
medida, o incluso nula, sobre la sintomatología negativa. Por otra parte, el 35% de los
pacientes tratados con antipsicóticos recae cada año, pese a no abandonar la medicación.
Además, un porcentaje muy elevado de pacientes abandona la medicación debido a la
presencia de efectos adversos producidos por los agentes antipsicóticos (Cuadro 6.2).
Ausencia de alivio de los síntomas positivos (15-30% pacientes). Esquizofrenia

resistente
Falta de control de los síntomas negativos
No previenen el desarrollo, ni revierten el trastorno cognitivo de la esquizofrenia
Insuficiente nivel de la calidad de vida (social, laboral, sexual)
Desarrollo frecuente de parkinsonismo y acatisia, no controlables
farmacológicamente
Aparición frecuente de discinesia tardía (20-30% en jovenes y 80% en ancianos)
308
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Incumplimiento terapéutico frecuente
Cuadro 6.2. Limitaciones clínicas de los antipsicóticos clásicos. Fuente: Meltzer y cols. 1994.
Por todo lo expuesto, es importante destacar que en los últimos años, tras la
introducción en Estados Unidos de la clozapina y posteriormente de la risperidona y
olanzapina, se ha producido un gran interés por el descubrimiento de antipsicóticos con
mayor eficacia y mejor tolerancia, a los que se ha denominado antipsicóticos atípicos. En
la actualidad, se ha creado un punto adicional de controversia, debido al coste de estos
nuevos medicamentos.
6.6.1. Clasificación de los agentes antipsicóticos

La clasificación habitual de los agentes antipsicóticos es la basada en su estructura
química. Sin embargo, las características diferenciales tanto experimentales como clínicas
de algunos antipsicóticos hacen que cobre cada vez mayor importancia la subdivisión de
los antipsicóticos en típicos o clásicos y atípicos (Cuadro 6.3).
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Cuadro 6.3. Clasificación y propiedades de los antipsicóticos.
6.6.2. Acciones farmacológicas de los agentes antipsicóticos

Entre las múltiples estructuras químicas que tienen un espectro farmacodinámico
que las hacen útiles como agentes antipsicóticos, se reconocen como agentes prototípicos
a la clorpromazina y al haloperidol. La enorme proliferación de agentes antipsicóticos
existentes indica que ninguno de ellos es idóneo para todos los pacientes y que existen
diferencias entre ellos, que se traducen por ventajas o inconvenientes para diferentes
tipos de pacientes.
310
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Así, la clorpromazina es un compuesto de baja potencia, que se dosifica por
centenares de miligramos, mientras que las fenotiazinas con cadena piperazínica como
por ejemplo la flufenazina, perfenazina o trifluorofenazina, se consideran de alta potencia
y las dosis usuales se miden en decenas de miligramos.
Los tioxantenos, como es el caso del cloprotixeno o tiotixeno, tienen una potencia
intermedia. Los derivados de tipo butirofenona son fármacos habitualmente de alta
potencia, como es el caso del haloperidol. El cuadro 6.3 recoge las pautas posológicas
habituales de los neurolépticos, así como su equivalencia, en cuanto a potencia
antipsicótica, con respecto a la clorpromazina.
Es importante tener presente que el término potencia no debe ser confundido con el
término eficacia, ya que, en líneas generales, esta es similar para todos estos fármacos
cuando se utilizan dosis equivalentes. Sin embargo, es de destacar que, cuando se
comprueban cuadros diferentes de equivalencia, se observan variaciones importantes
entre ellas, por lo que es recomendable no seguir ninguna al pie de la letra, sino que se
debe confiar en la experiencia clínica entre los rangos de dosificación para determinar las
conversiones adecuadas. No obstante, adjuntamos una columna orientativa de
equivalencia en el cuadro 6.3.
En líneas generales, el perfil de acción de los neurolépticos es muy amplio; de
hecho, el nombre comercial del primero de ellos, la clorpromazina (Largactil), pone de
manifiesto esta amplitud de acción.
6.6.2.1. Efecto antipsicótico de los neurolépticos

El efecto antipsicótico de los neurolépticos se caracteriza por una reducción de la
sintomatología psicótica que define a la esquizofrenia y que es común a otros cuadros
psiquiátricos. En este sentido, los neurolépticos mejoran las ideas delirantes y paranoides,
disminuyen las alucinaciones, las alteraciones de la lógica y mejoran la coherencia y
organización del pensamiento.
Asimismo, con la administración de neurolépticos se produce una disminución de la
conducta catatónica y de las conductas desorganizadas; los pacientes se vuelven menos
agitados, más reactivos y comunicativos. Además, los agentes antipsicóticos también
reducen las consecuencias de estos trastornos: el decaimiento, el deterioro del cuidado
personal, etc. Igualmente, se produce una disminución de la hostilidad y de la conducta
impulsiva y agresiva, así como de la falta de cooperación.
En lo referente a la sintomatología negativa, caracterizada por un aplanamiento
afectivo, con pobreza del contenido en el lenguaje y falta de motivación, los
neurolépticos, de forma indirecta, pueden mejorarla cuando esta es consecuencia de los
síntomas positivos que hemos comentado. Sin embargo, cuando la sintomatología
negativa es primaria, lo que se pone de manifiesto sobre todo en las formas crónicas, el
efecto es menor y con frecuencia incluso no llega a producirse.
311
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El efecto antipsicótico de los neurolépticos no se establece de inmediato; el inicio del
mismo se manifiesta a partir de las dos o tres semanas de comenzado el tratamiento.
Cuando existe respuesta al tratamiento neuroléptico, esta se observa de forma manifiesta
a los seis meses. Sin embargo, en algunos casos, los pacientes son resistentes a la
terapéutica neuroléptica y la mejoría no se produce.
Otro efecto importante de los agentes antipsicóticos es la capacidad que tienen de
disminuir la recurrencia de la sintomatología esquizofrénica, o lo que es lo mismo, de
presentar un efecto profiláctico frente a estos síntomas. Este efecto preventivo no se
observa en todos los pacientes, y las recaídas, dependiendo de las estadísticas, oscilan
alrededor del 30%-40% de los pacientes.
Sin embargo, el efecto antipsicótico de los neurolépticos suele acompañarse de
acciones que pueden considerarse colaterales y que son negativas para el paciente
psicótico. Estas acciones colaterales se engloban bajo la denominación de síndrome
deficitario de los neurolépticos, caracterizado por una afectación cognitiva, disminución
de la velocidad del pensamiento, dificultad de concentración y, en casos extremos, de una
alogia y pobreza del lenguaje.
Además, los neurolépticos provocan un estado de apatía, de pérdida de energía, con
una sensación importante de cansancio.
La afectividad también se ve afectada por el tratamiento con neurolépticos,
observándose, a menudo, un aplanamiento del estado de ánimo y una indiferencia
afectiva; en ocasiones el afecto está muy restringido. Los agentes antipsicóticos también
son capaces de afectar la emotividad del sujeto. Así, se suele apreciar una carencia de
sentimientos, disforia y una disminución importante del rango emotivo, observándose
anhedonia, reducción de la iniciativa y, en casos más intensos, falta de sociabilidad,
disminución de la curva del interés hacia las conductas sociales e importante disminución
de la curiosidad.
Este síndrome deficitario inducido por los neurolépticos puede provocar en el
paciente una reducción de su bienestar y de su calidad de vida y, como consecuencia,
una tendencia al incumplimiento de la medicación y, por ende, a un fracaso terapéutico.
Además, este síndrome deficitario puede afectar de forma negativa el éxito de otras
modalidades terapéuticas, como la psicoterapia o la terapia cognitivo-conductual,
pudiendo obstaculizar medidas de rehabilitación de estos pacientes.
6.6.2.2. Acción sedante

La mayoría de los neurolépticos clásicos, en especial la clorpromazina y otros
agentes de baja potencia, tienen un importante efecto sedante. Este efecto sedante se
produce sobre todo al inicio del tratamiento, aunque muchos pacientes se hacen
tolerantes al cabo de un cierto tiempo. El efecto sedante de los neurolépticos puede
considerarse en dos categorías; por una parte producen una sedación no específica, que
312
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se traduce por un cierto grado de somnolencia, tanto en sujetos sanos como en
psicóticos, mientras que la sedación específica es la relativa a una inhibición psicomotora
en pacientes que están agitados, excitados o con agresividad.
El efecto sedante inespecífico de los agentes neurolépticos se pone también de
manifiesto en voluntarios sanos, mediante baterías de pruebas psicomotoras y escalas de
tipo subjetivo. En estos sujetos, la clorpromazina induce una sedación no específica que
es dosis-dependiente, mientras que la triofluperazina o el haloperidol provocan sólo una
ligera somnolencia, junto a un elentecimiento de los procesos de pensamiento y
verbalización y una sensación de indiferencia ante el entorno que no impide que, por el
contrario, los individuos puedan responder cuando son sometidos a distintos estímulos.
El efecto sedante de los neurolépticos es una característica muy particular, ya que
con otros fármacos como barbitúricos o benzodiacepinas, la agitación, agresividad y
excitación sólo se contrarrestan a dosis que producen hipnosis. Sin embargo, con los
agentes antipsicóticos este efecto aparece de forma más o menos instantánea,
dependiendo de que se alcancen concentraciones eficaces y desaparece cuando las
concentraciones del agente neuroléptico en el organismo disminuyen por debajo de un
determinado nivel.
Algunos compuestos antipsicóticos, como la levomepromazina y la clorpromazina
tienen la capacidad de producir sedación tanto específica como no específica. Otros
agentes, como el haloperidol, la flufenazina y la perfenazina producen fundamentalmente
una sedación específica y su uso es recomendable en los pacientes en los que predomina
la agitación, excitación y agresividad.
Es conveniente recordar, en este sentido, que los agentes neurolépticos que carecen
de efecto sedante, no tienen por qué presentar menor actividad antipsicótica y pueden ser
utilizados también en gran número de pacientes, bien solos o asociados a otros sedantes
del tipo de las benzodiacepinas.
El mecanismo de acción de la sedación no específica se relaciona con la capacidad
que tienen los neurolépticos, como luego será comentado, de bloquear receptores
histaminérgicos y adrenérgicos a nivel del sistema nervioso central (SNC).
6.6.2.3. Efecto ansiolítico de los antipsicóticos

Los antipsicóticos poseen también efectos ansiolíticos. Sin embargo, no sería
correcto el empleo de estos agentes para el tratamiento de sujetos con ansiedad no
asociada a la psicosis. El perfil de efectos indeseables de tipo neurológico y vegetativo
que presentan los agentes antipsicóticos excluye la posibilidad de utilizarlos como
ansiolíticos de forma rutinaria.
313
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6.6.2.4. Efectos psicofisiológicos y conductuales de los neurolépticos
Tanto en el animal de experimentación como en el humano, los efectos
psicofisiológicos más importantes de los neurolépticos son muy similares. Los
neurolépticos, a dosis bajas, dificultan la conducta operante, sin alterar los reflejos
raquídeos. A estas dosis se produce una disminución de la actividad exploratoria, junto
con un descenso en la capacidad de reacción ante diversos estímulos, aunque se
conserva la capacidad de distinguirlos. Las conductas de evitación condicionadas se
inhiben de forma selectiva, sin afectarse las reacciones no condicionadas de evitación y
escape. Existe una buena correlación entre la eficacia antipsicótica y la evitación
condicionada, por lo que estas pruebas se han utilizado como procedimiento
farmacológico preclínico de evaluación para posibles sustancias neurolépticas.
En el animal de experimentación, la conducta de autoestimulación eléctrica
reforzadora queda bloqueada. De igual modo, se bloquea la conducta activadora
estimulada por agentes farmacológicos, como por ejemplo la autoadministración de
drogas. A dosis bajas se produce también una modificación a la baja de la conducta
alimentaria y una disminución de la hiperactividad y la agresividad inducida por agonistas
dopaminérgicos, como la apomorfina y las anfetaminas.
Los neurolépticos, a dosis elevadas, producen un efecto característico denominado
catalepsia, por el cual el animal puede ser colocado en posturas anómalas durante tiempo
prolongado, como por ejemplo ser colgado de una barra o sostenido sobre sus cuatro
patas colocadas en cuatro tapones. En estas condiciones, el animal tiene una importante
rigidez muscular y es indiferente a los estímulos, exceptuando los intensamente
dolorosos.
Los neurolépticos en el ser humano van a disminuir la iniciativa y el interés por las
situaciones que les rodean; asimismo van a disminuir las manifestaciones de afectividad o
emotividad. Al principio, puede manifestarse una cierta lentitud en la reacción a estímulos
externos, lo cual se suele acompañar de somnolencia, pero estos individuos pueden
responder a preguntas directas y conservar intactas las funciones intelectuales.
Los efectos de los neurolépticos sobre la conducta compleja del ser humano son
variables. Así, estos agentes disminuyen el nivel de vigilancia en los individuos que
efectúan tareas, como pruebas de persecución rotatoria o pruebas en las que influye la
velocidad. Sin embargo, en pruebas de funcionamiento intelectual, como puede ser la de
sustitución de dígitos por símbolos, estos fármacos ocasionan relativamente pocos
trastornos.
6.6.2.5. Acción sobre las convulsiones

Los neurolépticos disminuyen el umbral convulsivo, por lo que pueden producir
patrones de descarga electroencefalográfica compatibles con los observados en trastornos
314
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epilépticos. En este sentido, las fenotiazinas de baja potencia parecen particularmente
capaces de alterar el electroencefalograma, mientras que las de alta potencia y los
tioxantenos lo hacen en menor medida. Las butirofenonas tienen un efecto impredecible.
Estos efectos son más manifiestos en pacientes con antecedentes epilépticos, en los que
hay que utilizar con precaución estos agentes, incluida la clozapina, recomendándose
conservar el tratamiento farmacológico anticomicial.
6.6.2.6. Efecto antiemético de los neurolépticos

El efecto antiemético de la mayor parte de los neurolépticos se produce con dosis
bajas. La mayor parte de los neurolépticos presentan este efecto protector contra las
náuseas inducidas por apomorfina y algunos alcaloides del cornezuelo de centeno, todos
los cuales interactúan con receptores dopaminérgicos situados en la zona gatillo
quimiorreceptora del bulbo raquídeo.
6.6.2.7. Efectos vegetativos de los neurolépticos

Los efectos vegetativos que se observan con los neurolépticos son consecuencia de
la capacidad que tienen algunos de ellos para bloquear distintos receptores del sistema
nervioso autónomo.
El bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos puede producir congestión nasal,
dificultades eyaculatorias, hipotensión ortostática, etc. En este sentido, la clorpromazina
es un potente alfa-bloqueante, al igual que la clozapina, provocando hipotensión
ortostática leve que afecta más a la presión arterial sistólica que a la diastólica.
Sin embargo, se produce tolerancia a este efecto hipotensor y tras varias semanas de
tratamiento la tensión vuelve a los niveles normales. No obstante, en algunos pacientes,
sobre todo ancianos, pueden aparecer, incluso tras períodos prolongados, cuadros de
hipotensión ortostática. Esta es más frecuente con clorpromazina y es menor con ciertos
derivados, como el haloperidol o la risperidona.
Como consecuencia del efecto antimuscarínico, se observa en estos pacientes
sequedad de boca, dificultad en la acomodación, a veces midriasis y, en sujetos
predispuestos, aumento de la presión intraocular.
En algunos pacientes se aprecia atonía gastrointestinal y retención urinaria. Algunos
neurolépticos, como el haloperidol y la risperidona suelen producir efectos
anticolinérgicos con menor frecuencia.
6.6.2.8. Efectos cardíacos de los neurolépticos
315
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los neurolépticos pueden ocasionar anomalías electrofisiológicas cardíacas, en
especial la tioridazina, caracterizadas por aplanamiento de la onda T y alargamiento de
los intervalos PR y QRS, así como cambios en el segmento ST. Estas anomalías son
similares a las observadas en la hipopotasemia y son especialmente importantes en
cardiópatas o en ancianos.
6.6.2.9. Efectos endocrinos y metabólicos de los neurolépticos

Los neurolépticos tienen la capacidad de bloquear receptores dopaminérgicos del
sistema nervioso central, por lo que afectan a la secreción de hormona de crecimiento
(GH), gonadotropinas, hormona tirotropa (TSH), hormona adrenocorticotropa (ACTH) y
prolactina.
La acción más constante e intensa es la elevación de los niveles de prolactina, cuya
liberación está tónicamente inhibida por la dopamina.
El exceso de prolactina puede traducirse por galactorrea, anomalías en el ciclo
menstrual, incluyendo amenorrea, e hipogonadismo. En el hombre, puede producirse
galactorrea y dificultad en la erección, causada además por el efecto anticolinérgico de
algunos neurolépticos, en especial la tioridazina.
Algunos neurolépticos producen un síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (ADH). Entre ellos, se han implicado a la flufenazina, tioridazina y
haloperidol.
Un fenómeno frecuentemente observado con los neurolépticos es el aumento de
peso que producen. Aunque no se conoce con exactitud la causa, se piensa que los
efectos endocrinos, junto con el bloqueo de los receptores histaminérgicos y cambios en
la actividad general del paciente, son los responsables.
6.6.2.10. Tolerancia y dependencia física

Los antipsicóticos no causan adicción, según se desprende de múltiples trabajos
realizados. Sin embargo, después de la interrupción repentina de su administración,
pueden producir un cierto grado de dependencia física, manifestada por malestar y
dificultad para conciliar el sueño.
La tolerancia se suele producir a la sedación, observándose también en experimentos
conductuales. Asimismo, el bloqueo de receptores dopaminérgicos en los ganglios basales
disminuye con el tiempo de tratamiento, lo que constituye un fenómeno típico de
tolerancia.
316
ERRNVPHGLFRVRUJ
6.6.2.11. Efectos extrapiramidales de los antipsicóticos
Se puede considerar que las alteraciones motoras que inducen los neurolépticos son
difíciles de separar de las que integran su espectro de acciones farmacológicas. En este
sentido, la mayoría de los agentes antipsicóticos clásicos producen efectos de tipo
extrapiramidal, mientras que una de las características más importantes de los
antipsicóticos atípicos es su capacidad de provocarlas en mucha menor medida.
En líneas generales, podemos dividir las reacciones extrapiramidales producidas por
los antipsicóticos en reacciones agudas y reacciones producidas a largo plazo (Cuadro
6.4).
1) Reacciones agudas Acatisia

Reacciones distónicas agudas
Parkinsonismo
2) Reacciones extrapiramidales tardías Discinesia tardía
Cuadro 6.4. Efectos extrapiramidales de los antipsicóticos.
En ambos casos, se producen síntomas motores objetivos y síntomas mentales

subjetivos. Cuando estos efectos no son tolerados por el paciente, este abandona la
medicación, produciéndose, con frecuencia, una recaída del cuadro psicótico.
1. Reacciones agudas
Existe la tendencia de incluir las reacciones agudas a los antipsicóticos como si
pertenecieran a un solo grupo. Sin embargo, existen distintos subtipos que tienen
características motoras conocidas y características mentales que, por el contrario, son
menos conocidas.
a) Acatisia
La acatisia tiene un componente primordial subjetivo que hace que el paciente tenga
una intranquilidad motora que no le permite permanecer quieto. Este aspecto es muy
estresante para el paciente, produciéndole un intenso nivel de ansiedad, ausencia de
calma interna, incapacidad de relajarse y dificultad para concentrarse. Esta inquietud
motora es diferente de la ansiedad y de la agitación, aunque, a veces, se puede confundir
con ella.
Desde el punto de vista motor, los pacientes tienen la sensación de que deben
levantarse y caminar o moverse de manera continua, siendo incapaces de controlar esta
tendencia. El abordaje terapéutico de esta complicación se basa, de forma invariable, en
disminuir la dosis porque, de lo contrario, el paciente podría abandonar el tratamiento. El
uso de agentes anticolinérgicos en la acatisia inducida por neurolépticos no es eficaz.
En ocasiones el paciente presenta toda la sintomatología motora de la acatisia, pero,
sin embargo, esto no le produce disconfort ni malestar subjetivo, por lo que este cuadro
317
ERRNVPHGLFRVRUJ
es considerado como pseudoacatisia. Esta pseudoacatisia no es excesivamente frecuente
y es más importante efectuar un diagnóstico diferencial entre la acatisia verdadera y la
agitación o la descompensación del paciente psicótico.
La prevalencia de la acatisia es de aproximadamente un 25%. Sin embargo, en
algunos trabajos se recogen rangos de frecuencia que van desde el 10% hasta el 75% de
los pacientes tratados.
b) Reacciones distónicas agudas
La distonía es un cuadro caracterizado por posturas anormales causadas por
contracciones involuntarias de músculos opuestos. Las posturas se producen con el
paciente consciente y afectan, sobre todo, a músculos del cuello y de la cara, así como a
la musculatura ocular. Entre los movimientos más característicos está el desvío de los
ojos hacia arriba o hacia los lados, la aparición de crisis oculogiras, protrusión de la
lengua, espasmo de la mandíbula, trismus, constricciones laringo-faríngeas y tortícolis.
La distonía puede ocurrir también en el tronco y en los miembros, haciendo que el
paciente adopte posturas extrañas.
El miedo a lo desconocido, cuando el paciente pierde el control de alguno de sus
músculos y los elevados niveles de ansiedad que ello produce, pueden ser consecuencias
clínicas asociadas a la sintomatología distónica. Los pacientes psicóticos con
alucinaciones paranoides sobre fuerzas externas que le controlan, se sienten
especialmente molestos con las reacciones distónicas.
Hay que tener presente que la distonía es una de las razones más frecuentes por la
que los pacientes dejan de tomar la medicación. Es importante pues efectuar una
prevención con el empleo de agentes antiparkinsonianos, de forma que el éxito
terapéutico con estos agentes ayuda a realizar el diagnóstico. En este sentido, hay que
señalar que los síntomas distónicos mejoran más rápidamente que los parkinsonianos
cuando se reduce la dosis de antipsicótico o cuando se administran anticolinérgicos
centrales, cuyo efecto beneficioso es aparente, incluso tras sólo unos minutos después de
la administración parenteral.
c) Parkinsonismo
La presentación de síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson, como el
temblor, la rigidez, la bradicinesia, así como trastornos de la marcha, del lenguaje y de la
escritura, definen este cuadro. Pese a que los síntomas motores son los más importantes
del parkinsonismo, los aspectos mentales tienen igual importancia y pueden impedir las
actividades cotidianas del sujeto.
El temblor parkinsoniano es usualmente rítmico, presentándose aproximadamente
entre 3 a 6 ciclos por segundo y puede ocurrir en las extremidades o en la cabeza.
Asimismo, se ha descrito un temblor parkinsoniano en los labios, que se denomina
síndrome del conejo.
La rigidez se caracteriza por una resistencia en los hombros durante el movimiento
318
ERRNVPHGLFRVRUJ
pasivo. La bradicinesia, que también se ha llamado durante tiempo acinesia, es la
reducción de la actividad motora espontánea. Es característica de la misma una
disminución importante de la expresión facial, una voz monótona y apagada y una
disminución de los movimientos de los brazos durante la marcha. Igualmente, se produce
una disminución de la capacidad para iniciar el movimiento. El parkinsonismo inducido
por antipsicóticos puede ser diagnosticado cuando se presentan algunos de estos
movimientos. Los síntomas pueden ser unilaterales o bilaterales.
Entre los componentes mentales que hacen molesta la sintomatología parkinsoniana,
se incluye una disminución de la actividad mental, un enlentecimiento del pensamiento,
bradifrenia y alteraciones cognitivas. Toda esta sintomatología puede ocurrir desde varios
días después de iniciado el tratamiento hasta unas semanas desde el inicio del mismo,
siendo excepcional que comience pasadas las diez semanas.
La frecuencia con que el parkinsonismo inducido por antipsicóticos ocurre es de
aproximadamente el 50% de los pacientes, siendo mucho mayor cuando el tratamiento se
inicia en el sujeto anciano. Asímismo, el riesgo de padecer parkinsonismo farmacológico
es elevado cuando se administran agentes antipsicóticos a los adolescentes. De igual
modo, en aquellos pacientes que han experimentado previamente efectos de tipo
extrapiramidal, la prescripción de un fármaco de características bioquímicas similares
puede repetir el cuadro.
En relación con las características temporales de la aparición y duración de los
efectos extrapiramidales de los antipsicóticos hay que señalar que la acatisia puede
iniciarse a las pocas horas o a los pocos días del inicio del tratamiento y esto está
relacionado con las concentraciones sanguíneas y cerebrales del fármaco. Las reacciones
distónicas agudas ocurren más comúnmente dentro de las 12 o 48 horas de iniciado el
tratamiento, o tras incrementar las dosis del mismo. El efecto parkinsoniano puede
iniciarse varios días o semanas después de iniciado el tratamiento continuo, sin que
habitualmente aparezca más allá de las 10 a 20 semanas de iniciado el mismo.
En relación con los nuevos antipsicóticos, hemos de señalar que la clozapina
produce menos efectos extrapiramidales agudos que otros agentes antipsicóticos. Sin
embargo, conserva un cierto potencial para producir acatisia. La risperidona tiene un
perfil de efectos extrapiramidales favorable; no obstante, este está relacionado con la
dosis. A dosis bajas (entre 1 a 6 mg / día) se producen menos efectos extrapiramidales
que con dosis elevadas (superiores a 6 mg / día). Asimismo, existe una correlación entre
los niveles plasmáticos de antipsicóticos y la importancia de los efectos extrapiramidales.
Además, gracias a los estudios realizados con tomografía de emisión de positrones
(PET), se puede llegar a la conclusión de que los efectos extrapiramidales de los
neurolépticos se producen cuando más del 80% de los receptores dopaminérgicos del tipo
D2 están ocupados por los antipsicóticos.
2. Reacciones extrapiramidales tardías
a) Distonía tardía
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Este cuadro se caracteriza por una discinesia bucofacial, con movimientos de
coreoatetosis o distonía generalizada. Su aparición es tardía, después de meses o años de
tratamiento, e incluso puede manifestarse después de suspender el tratamiento con
neurolépticos.
La discinesia se caracteriza por movimientos de tipo estereotipado, repetitivos,
indoloros e involuntarios, en forma de tics en la cara, los párpados y la lengua, así como
en las extremidades o en el tronco. Se pueden producir movimientos de torsión y
posturas distónicas sostenidas, que pueden llegar a ser incapacitantes.
Estos movimientos, al igual que sucede con otros síntomas extrapiramidales,
desaparecen durante el sueño y se hacen menos intensos cuando se realizan movimientos
voluntarios. La intensidad varía con el paso del tiempo y depende del nivel de excitación
o de tensión emocional. La discinesia puede alterar los procesos de masticación,
deglución y respiración, además de interferir en la vida social del paciente.
Estos síndromes tardíos tienen un componente mental que incluye un importante
distress, como consecuencia de no ser capaz uno mismo de controlar sus propios
movimientos, así como por el estigma social que supone la discinesia.
Trastornos cognitivos también han sido asociados con la discinesia tardía. Los
síndromes tardíos pueden persistir durante meses y años en algunos pacientes, incluso
cuando se ha suspendido el tratamiento con antipsicóticos.
La edad es un factor que hace que se incremente la prevalencia y la incidencia de la
discinesia tardía. Aproximadamente entre el 5% y el 10% de los pacientes con más de 40
años acaban desarrollando una discinesia tardía, mientras que, en el caso de pacientes
ancianos, este porcentaje asciende al 50%-70%.
La mujer tiene mayor tendencia a padecer discinesia tardía que el hombre, en una
relación aproximada de 1,7 frente a 1. La depresión unipolar está asociada con una gran
vulnerabilidad para padecer discinesia tardía. Recientemente, se ha observado que existe
un riesgo importante para desarrollar discinesia tardía entre los pacientes con diabetes
mellitus no insulino-dependiente. Este es un hecho muy importante, porque ambos
cuadros son más frecuentes conforme avanza la edad del paciente.
Cuanto mayor es el tiempo y la dosis de exposición al tratamiento antipsicótico,
mayor es el riesgo de desarrollar discinesia tardía. Todos los agentes antipsicóticos, con la
excepción de la clozapina y quizás de la risperidona, comportan un riesgo relativamente
similar de producir discinesia tardía. El escaso número de casos de discinesia tardía
inducida por clozapina indica que existe un bajo potencial para este fármaco. Respecto a
la risperidona y otros agentes atípicos, se necesita mayor tiempo de experiencia para
poder detectar el verdadero potencial de riesgo.
Un factor de riesgo adicional para padecer discinesia tardía es la aparición de efectos
extrapiramidales agudos. Por ello, se ha pensado que el tratamiento de los mismos con
agentes antipsicóticos podría estar relacionado con la aparición posterior de discinesia
tardía. Se ha podido comprobar también que los agentes anticolinérgicos pueden,
320
ERRNVPHGLFRVRUJ
temporalmente, potenciar la discinesia tardía preexistente, aunque los síntomas vuelven a
los niveles basales cuando estos fármacos anticolinérgicos son suspendidos.
Estas reacciones no deben confundirse con algunas distonías agudas que se
prolongan durante el tiempo, como por ejemplo el síndrome del conejo, que no es más
que una reacción parkinsoniana aguda, aunque duradera. El diagnóstico diferencial con la
discinesia tardía es importante, ya que la respuesta al tratamiento es diferente y la
trascendencia clínica de la discinesia tardía es mucho mayor.
Existen otros síntomas asociados con el tratamiento crónico con neurolépticos como
son la distonía tardía y la acatisia tardía. La distonía tardía es un síndrome caracterizado
por posturas o posiciones anormales sostenidas, que recuerdan a las de la distonía aguda.
La acatisia tardía constituye, por su parte, un síndrome de imposibilidad subjetiva u
objetiva de mantenerse quieto. Es fenomenológicamente muy parecido a la acatisia
aguda.
6.6.2.12. Otros efectos neurológicos de los neurolépticos

1. Alteración de la temperatura corporal
Las fenotiazinas interfieren con los mecanismos termorreguladores del organismo, lo
que se pone de manifiesto de forma prominente en ancianos o pacientes con
hipotiroidismo, donde se provoca una clara hipotermia. En otras ocasiones, las
fenotiazinas pueden provocar hipertermia, incluso hipertermia grave, sobre todo cuando
se encuentra el sujeto en ambientes calurosos o tras un ejercicio físico intenso y, sobre
todo, si se asocia con agentes anticolinérgicos.
2. Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno, también conocido con el nombre de catatonía
hipertérmica o síndrome maligno por neurolépticos, es una reacción idiosincrática poco
frecuente, que afecta, aproximadamente, al 0,5% de los pacientes tratados con
neurolépticos, con un rango entre el 0,03% y el 3,23%. Este síndrome se presenta con
rapidez, tras horas o días de iniciado el tratamiento, no siendo necesarias dosis altas para
que se origine.
El cuadro se caracteriza por una hipertermia, con temperaturas iguales o superiores a
38 ºC, que se acompaña de una intensa rigidez muscular de tipo parkinsoniano, en el
90% de los casos, temblor y otros movimientos anormales, junto a una elevación brusca
de la creatincinasa plasmática.
Aparte de estos síntomas, pueden presentarse cambios en el nivel de la conciencia,
con confusión y mutismo; trastornos de tipo vegetativo, como taquicardia o cambios
tensionales, que pueden manifestarse como hipertensión o bien como hipotensión; puede
presentarse taquipnea o hipoxia, junto con sudoración, sialorrea, temblor, incontinencia
urinaria, leucocitosis y acidosis metabólica.
321
ERRNVPHGLFRVRUJ
Se trata de una complicación bastante importante, ya que la mortalidad llegó a ser
del 25%, aunque en la actualidad esta ha disminuido hasta el 10%, debido a un mejor
conocimiento del síndrome y a un mejor abordaje terapéutico.
Entre los agentes implicados, el más importante es el haloperidol, responsable de la
mitad de los cuadros de síndrome neuroléptico maligno, aunque probablemente ello sea
debido a que también es el antipsicótico más utilizado. Asimismo, se piensa que las
preparaciones de acción prolongada son responsables con bastante frecuencia de los
casos declarados (alrededor del 20%).
El tratamiento de este síndrome se basa en el reconocimiento precoz de los factores
de riesgo, retirada del tratamiento neuroléptico e instauración de cuidados médicos
intensivos de tipo sintomatológico, orientados a hidratar al paciente, reducir la
temperatura, soportar la función cardiorrespiratoria y renal y, finalmente, prevenir las
complicaciones, como la neumonía por aspiración, el tromboembolismo o el fallo renal.
El tratamiento farmacológico se ha venido realizando de forma un tanto empírica,
utilizándose agonistas dopaminérgicos, como la bromocriptina, y también relajantes
musculares como el dantroleno. También se han empleado otros fármacos como
benzodiacepinas, anticolinérgicos y relajantes musculares, pero su empleo no está
suficientemente documentado.
6.7. Mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos

Intentar explicar el mecanismo de acción de agentes dotados de tan amplio espectro
de efectos sobre la conducta, comportamiento motor, vegetativo, etc., resulta, en el
mejor de los casos, arriesgado. Recordemos que a la clorpromacina se le dio el nombre
comercial de Largactil para significar el gran número de acciones que exhibía.
Sin embargo, desde que en 1963 Carlson demostró que los neurolépticos bloqueaban
receptores dopaminérgicos, junto con la observación de que los agentes eficaces como
antagonistas del receptor del D2 tenían una magnitud de efecto proporcional a la potencia
clínica, se desarrolló la hipótesis, por otro lado simplista, de que el bloqueo
dopaminérgico D2 era el responsable del efecto antipsicótico de los neurolépticos.
Por otra parte, la distribución de las vías dopaminérgicas a nivel del SNC (Cuadro
6.5) hizo pensar que los efectos neurológicos extrapiramidales y endocrinológicos de los
agentes antipsicóticos estarían mediados por el bloqueo D2 en las zonas citadas.
En la actualidad, el papel de otros receptores dopaminérgicos, al igual que la
participación de otros sistemas aminérgicos y no aminérgicos de neurotransmisión, se
postula en el complejo mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos.
322
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Cuadro 6.5. Vías dopaminérgicas en el sistema nervioso central.
6.7.1. Mecanismo de acción antipsicótica

Clásicamente, se ha asumido que el efecto antipsicótico está íntimamente
relacionado con su capacidad para bloquear receptores dopaminérgicos, en concreto del
tipo D2. Sin embargo, la existencia de subtipos de receptores dopaminérgicos pone en
cuestión si es el receptor D2 la diana exclusiva de la actividad de los agentes
antipsicóticos.
Esencialmente, todos los antipsicóticos exhiben afinidad por el receptor D2,
existiendo además una estrecha correlación entre la dosis antipsicótica diaria y la
capacidad de unirse al citado receptor dopaminérgico, con la excepción de clozapina
(Figura 6.1). Este hecho, hizo pensar en un papel preponderante en la etiopatogenia de la
esquizofrenia para este receptor.
Sin embargo, pese a que algunos autores han encontrado un número elevado de
receptores D2 en pacientes esquizofrénicos, ello parece ser secundario al bloqueo de
estos receptores provocado por el tratamiento prolongado con neurolépticos.
De hecho, con técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET), hallazgos
recientes permiten afirmar que no existen diferencias en la densidad de estos receptores
entre sujetos normales y pacientes esquizofrénicos no tratados con neurolépticos.
323
ERRNVPHGLFRVRUJ
Además, es destacable la escasa presencia de receptores D2 en la corteza frontal y la
región mesolímbica, zonas implicadas en la sintomatología de la esquizofrenia.
Figura 6.1. Relación de afinidad 5-HT2A/D2 de diversos antipsicóticos.
Por otra parte, no existen pruebas de un incremento de la función dopaminérgica en

cerebros de esquizofrénicos, sino que, más bien, la situación parece deficitaria.
Realmente, la sintomatología negativa de la esquizofrenia se atribuye a un déficit de
función dopaminérgica en la corteza prefrontal (hipofrontalidad). Además, mientras que
el efecto antipsicótico se manifiesta tras varias semanas de tratamiento, el bloqueo de
receptores D2 ocurre a las pocas horas.
Otra cuestión adicional que se plantea es la magnitud de ocupación receptorial D2,
como responsable del efecto antipsicótico, ya que no se han detectado diferencias de
ocupación en pacientes con o sin respuesta a clozapina o haloperidol.
Además, se ha podido comprobar que una misma persona puede responder
terapéuticamente a una dosis de haloperidol que ocupa el 80% de los receptores o a una
324
ERRNVPHGLFRVRUJ
dosis de clozapina que sólo produce un 20% de ocupación receptorial.
Pese a ello, los neurolépticos habitualmente empleados en clínica exhiben afinidad
por el receptor D2 (Cuadro 6.6), si bien ésta es alta para haloperidol, clorpromazina, e
incluso risperidona y baja para clozapina, remoxipride y amperozido.
La observación de que clozapina no guarda relación en su efecto antipsicótico con su
capacidad bloqueante D2, junto con el descubrimiento de nuevos receptores
dopaminérgicos, D3 y D4, pertenecientes a esta familia receptorial, ha abierto la
posibilidad de que algunos agentes antipsicóticos con baja afinidad D2 actúen a través de
los receptores emparentados.
Cuadro 6.6. Afinidad receptorial de distintos antipsicóticos (10-7x1/KD). Fuente: modificado de Richelson
(1996).
En este sentido, es de destacar que clozapina exhibe una mayor afinidad D4, que
sobre el receptor D2. Además, las concentraciones a las que bloquea el receptor D4 son
las alcanzadas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes medicados con este antipsicótico
atípico.
Ello ha motivado que al receptor D4 se le denomine también receptor clozapínico.
Sin embargo, diversos neurolépticos clásicos y modernos, sin capacidad de bloquear este
receptor D4, presentan actividad antipsicótica.
Se ha podido comprobar que algunos neurolépticos con un perfil preclínico de
atipicidad parecido al de clozapina muestran una afinidad D1 entre 3 y 16 veces superior
a la exhibida por el receptor D2, hecho no apreciable con los neurolépticos clásicos. Esta
325
ERRNVPHGLFRVRUJ
observación podría explicar algunos rasgos del perfil farmacológico de clozapina, como
su actividad en esquizofrénicos resistentes o el menor índice de extrapiramidalismos.
Por otra parte, se ha podido comprobar, en animales de experimentación, que el
bloqueo de receptores serotoninérgicos 5-HT2 aumenta los niveles de funcionalismo
dopaminérgico y serotoninérgico en el sistema límbico, lo que podría explicar la
importancia del bloqueo 5-HT2 en el control de la sintomatología negativa de la
esquizofrenia.
6.7.2. Mecanismo de los efectos neurológicos adversos de los antipsicóticos

En la fisiopatología de los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos, juega un
papel estelar la dopamina, participando, además, de modo importante, la acetilcolina, y
adquiriendo cada vez mayor trascendencia la serotonina.
El bloqueo de receptores dopaminérgicos de tipo D2 en los ganglios basales,
propiedad común a la mayoría de los neurolépticos, adquiere un papel primordial en la
génesis de los efectos extrapiramidales.
Una reducción de la función dopaminérgica a nivel de los núcleos grises de la base
es el mecanismo más frecuentemente propuesto como responsable de los
extrapiramidalismos. De hecho, se acepta que existe un riesgo sustancial de efectos
extrapiramidales cuando más del 80% de los receptores del tipo D2 del núcleo estriado se
encuentran bloqueados.
Hemos de recordar que la mayoría de los antipsicóticos clásicos, a las dosis que
habitualmente receptorial superior se utilizan al 70para %, muy conseguir próxima su
efecto al nivel terapéutico, crítico de extrapiramidalismos. producen una ocupación
Sin embargo, un hecho que da idea de la complejidad de los mecanismos por los que
los antipsicóticos actúan es la hipótesis alternativa, por la cual la distonía aguda sería
consecuencia de un estado hiperdopaminérgico, producido al comienzo del tratamiento
antipsicótico, y que es el resultado de una liberación compensatoria de dopamina, en
respuesta al bloqueo de receptores dopaminérgicos.
Las diferencias en la evolución de cada efecto extrapiramidal y el bloqueo del
receptor dopaminérgico es otra área de discrepancia en la hipótesis dopaminérgica del
origen de los efectos extrapiramidales.
Así, se sabe que, tras cuatro a seis horas de iniciado el tratamiento antipsicótico, más
todos del los 80casos % de se los produzcan receptores efectos dopaminérgicos
extrapiramidales. D2 pueden ser bloqueados, sin que en
La relación más directa entre respuesta temporal y bloqueo dopaminérgico es la que
se observa con la acatisia, que puede iniciarse tras algunas horas de la administración del
fármaco. No obstante, el inicio retardado del parkinsonismo o de la distonía, tras varios
días de tratamiento antipsicótico, sugiere que existen factores más complejos que la
326
ERRNVPHGLFRVRUJ
simple explicación de un mero bloqueo de receptores dopaminérgicos D2, como
responsables de los efectos extrapiramidales.
La acetilcolina también juega un papel importante en la mediación de los efectos
extrapiramidales de los antipsicóticos, existiendo un balance entre dopamina y acetilcolina
a nivel de los núcleos basales.
Desde el punto de vista clínico, existe una base justificativa importante, como es la
alta eficacia que tienen los agentes anticolinérgicos para revertir o mitigar los efectos
extrapiramidales de los antipsicóticos.
Además, sustancias que tienen un alto poder anticolinérgico, como puede ser la
tioridazina, producen, incluso a dosis mucho más elevadas, menos efectos
extrapiramidales que otros agentes, como el haloperidol, que carecen de efectos
anticolinérgicos.
En la actualidad, la hipótesis más prometedora postula que cuanto mayor es la
relación entre el bloqueo 5-HT2 versus D2 (Figura 6.2), menos efectos adversos de tipo
extrapiramidal tienen lugar. En este sentido, tanto la clozapina como la risperidona, que
poseen un efecto bloqueante de receptores 5-HT2 muy manifiesto, producen menos
efectos extrapiramidales que los neurolépticos convencionales.
327
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 6.2. Correlación entre la dosis diaria, habitualmente empleada en clínica, de distintos
antipsicóticos y la constante de disociación (KD) para la inhibición de la unión de 3H-spiperona a receptores
dopaminérgicos. Fuente: Modificado de Sunahara y cols. (1993).
En relación con la discinesia tardía, su patofisiología continúa siendo un enigma. Por

el momento, no existe ninguna evidencia directa que demuestre anomalías a nivel del
sistema neurotransmisor que sustente los eventos clínicos observados en la discinesia
tardía.
La teoría más manejada respecto a la discinesia tardía es la que habla de una
hipersensibilidad del receptor dopaminérgico a su neurotransmisor. Esta teoría propone
que el receptor dopaminérgico de los ganglios basales se hace hipersensible, como
consecuencia de un bloqueo crónico por los antipsicóticos.
Sin embargo, estudios bioquímicos y estudios en cerebros post mortem ponen en
evidencia que no existen diferencias en la sensibilidad receptorial en los ganglios basales
de pacientes con discinesia y sin discinesia tardía. De igual modo, los estudios de
neuroimagen por tomografía de emisión de positrones o resonancia magnética no han
328
ERRNVPHGLFRVRUJ
identificado de forma consistente una hipersensibilidad receptorial que explique la
discinesia tardía.
En este sentido, se piensa que, al igual que en los efectos extrapiramidales de tipo
agudo, existe una implicación primordial dopaminérgica; en la discinesia tardía la
implicación más importante está basada en otros neurotransmisores, como por ejemplo el
GABA o mecanismos noradrenérgicos, siendo el papel del sistema dopaminérgico
secundario. Sin embargo, esto no deja de ser más que una hipótesis que necesita
confirmación.
En otro orden de cosas, parece ser que la capacidad que tienen algunos
antipsicóticos de bloquear receptores serotoninérgicos tipo 5-HT2A puede mitigar los
efectos extrapiramidales inducidos por los neurolépticos. Se ha podido demostrar que el
bloqueo de receptores 5-HT2 modera la disminución en el funcionalismo dopaminérgico
consecuente al bloqueo del receptor dopaminérgico D2, lo que razonablemente puede
establecer una menor potencialidad de efectos extrapiramidales.
Otro mecanismo estudiado para explicar las acciones extrapiramidales de los agentes
antipsicóticos es la valoración de sus efectos sobre la actividad eléctrica de neuronas
dopaminérgicas.
En este sentido, es conocido que el grupo de neuronas denominado A9, que se
encuentra en la zona compacta de la sustancia nigra, está implicado en los efectos
extrapiramidales de los neurolépticos, mientras que el grupo de neuronas dopaminérgicas
denominado A10, localizado en el área tegmental ventral, está relacionado con los efectos
terapéuticos de estos agentes.
En este sentido, se sabe que algunos neurolépticos atípicos, en contra de lo que
sucede con los clásicos, afectan sólo a las neuronas A10, exhibiendo actividad
antipsicótica sin provocar efectos extrapiramidales.
Pese a que recientemente algunos autores han hablado de la posibilidad de que este
hecho sea un artefacto consecuente al uso de anestésicos generales para la realización de
este experimento, diversos estudios electrofisiológicos experimentales han demostrado
que clozapina, al igual que haloperidol, clorpromazina o sulpiride, disminuyen el número
de neuronas dopaminérgicas que descargan espontáneamente a nivel mesolímbico y
nigroestriatal.
Por el contrario, clozapina y olanzapina ejercen este efecto a nivel mesolímbico
exclusivamente. De igual modo, se puede comprobar que clozapina y olanzapina
disminuyen la liberación mesolímbica de dopamina, pero respetan la estriatal, hecho que
las diferencia de los neurolépticos clásicos, que actúan a ambos niveles (Cuadro 6.7).
329
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Cuadro 6.7. Bloqueo de las neuronas DA inducido por los antipsicóticos. Fuente: Rasmussen 1996.
6.7.3. Bloqueo de los receptores muscarínicos

Algunos antipsicóticos exhiben una afinidad importante por receptores muscarínicos
(Ver cuadro 6.6).
En el caso de la clozapina, la afinidad es incluso superior a la mostrada por
receptores dopaminérgicos. Si bien es conocida la implicación del bloqueo colinérgico en
múltiples efectos indeseables, poco se conoce sobre el papel que el mismo juega en el
efecto antipsicótico (Cuadro 6.8). Se ha postulado que el efecto anticolinérgico podría
disminuir los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos, hecho que podría contribuir a
la mejor tolerancia motora de la clozapina. En este sentido, la olanzapina exhibe una
afinidad similar a la de la clozapina sobre receptores de tipo muscarínico. Sin embargo,
hay otros neurolépticos considerados atípicos, como quetiapina y sertindol, que tienen
una escasa capacidad anticolinérgica, lo que indica que el bloqueo de los receptores
muscarínicos no es condición imprescindible para considerar a un neuroléptico como
antipsicótico atípico.
330
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Cuadro 6.8. Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos.
331
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6.7.4. Bloqueo de los receptores adrenérgicos
La capacidad exhibida por algunos antipsicóticos (sertindol, risperidona,
clorpromazina, clozapina y tioridazina), de bloquear receptores α1-adrenérgicos parece
explicar su capacidad para producir efectos cardiovasculares, ortostatismos y sedación.
Esta última, si bien en casos agudos puede resultar beneficiosa, en tratamientos crónicos
reduce la calidad de vida, aumenta el retraso motor y puede contribuir a agravar la
sintomatología negativa de la esquizofrenia. Por otra parte, se desconoce si el bloqueo de
estos receptores puede contribuir de forma positiva al tratamiento de la esquizofrenia.
De igual modo, los neurolépticos son también capaces de bloquear receptores
α2adrenérgicos. La risperidona es el bloqueante α2 más potente, seguido de la clozapina.
Por el contrario, el haloperidol carece prácticamente de bloqueo de receptores α2-
adrenérgicos.
La capacidad de bloquear receptores α2-adrenérgicos ha llevado a postular la
posibilidad de que este sea un mecanismo implicado en algunos de los efectos observados
con los antipsicóticos atípicos. El hecho de que el bloqueo α2 facilite la liberación de
dopamina en el núcleo estriado podría contrarrestar los efectos adversos del bloqueo D2
en esta zona.
6.7.5. Bloqueo histaminérgico

La afinidad de los antipsicóticos por este tipo de receptores es variable. Así, agentes
como haloperidol o remoxipride no se fijan sobre los mismos, mientras que clozapina y
olanzapina lo hacen con una mayor afinidad. Las propiedades sedantes de clozapina se
deben, en parte, a esta capacidad de bloqueo de receptores H1. De igual modo, el efecto
antihistamínico es el responsable del aumento de apetito que producen los neurolépticos,
junto con el aumento de peso consecuente al mismo (Cuadro 6.8).
6.7.6. Afinidad por receptores sigma

El receptor sigma fue definido para explicar los efectos psicotomiméticos de algunos
opiáceos que, en cierta medida, se parecían a algunos síntomas observados en la
esquizofrenia. Algunos agentes antipsicóticos, como haloperidol o remoxipride, muestran
afinidad por este receptor, pero también lo hacen en gran medida por el receptor D2.
Sin embargo, carecemos de sustancias con selectividad para poder determinar con
exactitud el papel que juega este receptor en el efecto antipsicótico, ya que existen
sustancias con alta afinidad por él, que carecen de actividad antipsicótica.
332
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6.8. Concepto y definición de antipsicóticos atípicos: perfil receptorial
La definición de atipicidad de un antipsicótico se basa fundamentalmente en una
descripción farmacodinámica preclínica y clínica de los efectos de la clozapina. Puesto
que no es fácil encontrar fármacos con un perfil idéntico a este agente, este criterio,
lógicamente, resulta difícil de aplicar a otros presuntos antipsicóticos atípicos. No
obstante, existen criterios preclínicos y clínicos de atipicidad que son sistemáticamente
aceptados (Cuadro 6.9).
Experimentales Clínicos
Eficacia en métodos de evaluación Eficacia antipsicótica
de fármacos antipsicóticos Eficacia en síntomas negativos
No inducción de catalepsia Eficacia en pacientes resistentes
No inducción de alza de receptores D2 en Ausencia de extrapiramidalismos
tratamiento crónico
No tolerancia al incremento del recambio No elevación de los niveles de prolactina
dopaminérgico en tratamiento crónico
Cuadro 6.9. Criterios de atipicidad de los agentes antipsicóticos.
Los criterios clínicos de atipicidad incluyen una eficacia antipsicótica al menos

similar a la de los agentes clásicos, acompañada de una menor incidencia de efectos
extrapiramidales. Este criterio puede considerarse demasiado amplio. Por ello, la
atipicidad debe, además, englobar agentes con actividad en pacientes resistentes, y frente
a la sintomatología negativa primaria, sin que tengan el perfil de extrapiramidalismos y
discinesia tardía inducidos por el haloperidol. Asimismo, una menor incidencia de acatisia
e hiperprolactinemia son criterios deseables.
Una interesante cuestión planteada, tanto por clínicos como por investigadores
básicos, es si la atipicidad de un neuroléptico viene avalada por un perfil receptorial
determinado. La respuesta parece ser negativa, ya que hay agentes atípicos muy
selectivos, como remoxipride por el receptor D2, y otros, carentes por completo de
selectividad, como clozapina, que se une a una amplísima variedad de receptores de
neurotransmisores. Por tanto, la atipicidad de un neuroléptico no puede ser achacada a
una acción selectiva sobre un determinado tipo de receptor.
Los antipsicóticos de uso habitual en clínica no gozan de la suficiente selectividad
receptorial como para poder implicar las características de atipicidad a un receptor
específico. Sin embargo, cobra cada vez más prestigio la hipótesis que achaca la
atipicidad a la capacidad de los antipsicóticos de bloquear de forma paralela a receptores
5HT2 y D2 (Ver figura 6.2).
Entre los múltiples receptores que bloquea el antipsicótico atípico por excelencia,
clozapina, se encuentra el 5HT2 y en menor medida el D2. De igual manera, risperidona,
333
ERRNVPHGLFRVRUJ
nuevo antipsicótico dotado de algunas características de atipicidad, bloquea igualmente el
citado receptor serotoninérgico, así como el D2, aunque en este caso con mayor
intensidad que clozapina. La olanzapina, antipsicótico atípico de reciente introducción en
terapéutica, presenta un perfil experimental y receptorial muy parecido al de clozapina.
Desde el punto de vista clínico exhibe muchas de las ventajas de clozapina; eficacia
en sintomatología negativa, bajo perfil de extrapiramidalismos, ausencia de
modificaciones de parámetros endocrinológicos, sin conllevar el problema hematológico
de la agranulocitosis. Además, el perfil proconvulsivo de olanzapina no supera al de los
neurolépticos clásicos, ni provoca la intensa sedación de la clozapina. De confirmarse en
la clínica diaria los resultados observados en los ensayos controlados, la olanzapina
constituirá una aportación terapéutica como antipsicótico atípico del máximo interés.
Además, existen diversos estudios en los que se pone de manifiesto que una
característica común de distintos neurolépticos atípicos utilizados en clínica, o aún a nivel
experimental, es la de presentar una mayor afinidad por el receptor 5HT2 que por los
receptores D2. Algunos autores han postulado que el bloqueo de receptores 5HT2, junto
con el de receptores D2 en menor intensidad, es el responsable del efecto de los
antipsicóticos atípicos frente a la sintomatología negativa de la enfermedad y de la menor
incidencia de efectos extrapiramidales que exhiben estos agentes.
Sin embargo, autores del prestigio de Gerlach y Casey (1994) señalan que esta teoría
no ha sido nunca probada y puede llegar a ser uno de los grandes mitos de esta década.
Ciertamente, sustanciar esta hipótesis con fármacos tan carentes de selectividad como
clozapina o risperidona, que, además de bloquear los receptores comentados, actúan
también sobre los de otros neurotransmisores, es notoriamente dificultoso.
6.9. Efectos adversos de los agentes antipsicóticos

El índice terapéutico de los agentes antipsicóticos es relativamente alto. La mayor
parte de las fenotiazinas tienen una curva dosis-seguridad relativamente plana, lo que
permite utilizarlas dentro de grandes límites posológicos, cuyas reacciones letales por
dosificación son raras, salvo que se asocien a la administración de alcohol u otras
sustancias depresoras del SNC. Sin embargo, en muchas ocasiones, efectos adversos no
graves son lo suficiente molestos para estos pacientes como para hacerles abandonar la
medicación, lo que conlleva un elevado porcentaje de recaídas.
Los efectos adversos suelen ser consecuencia de una extensión de las muchas
acciones farmacológicas de estos agentes. Las reacciones que ocurren a nivel del SNC,
como las de tipo sedativo o las de tipo extrapiramidal han sido comentadas en su
momento. Otros efectos de los antipsicóticos los comentaremos a continuación.
334
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6.9.1. Alteraciones hematológicas
Los neurolépticos pueden provocar leucopenia transitoria, dosis dependiente, que se
presenta aproximadamente en el 10% de los pacientes tratados con clorpromazina,
alcanzando su máxima intensidad entre las 6 y 12 semanas de iniciado el tratamiento.
Estas reacciones se caracterizan por la permanencia de polimorfonucleares en sangre
y médula ósea y por su reversibilidad, sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
Solamente en ocasiones la leucopenia se continúa con una agranulocitosis inminente, que
es una complicación grave, aunque poco frecuente, ya que se produce en no más de uno
por cada 10.000 pacientes que reciben una fenotiazina. Esta agranulocitosis suele
aparecer entre las primeras ocho a doce semanas del tratamiento.
Mención especial merece la clozapina, cuya capacidad de provocar depresión de la
médula ósea o con menor frecuencia agranulocitosis se ha evaluado en un 1%, en un
plazo de varios meses de tratamiento. En la actualidad existe un programa de control del
tratamiento con clozapina, que ha puesto de manifiesto que los casos reportados durante
períodos de cinco años de tratamiento en pacientes sometidos a este control fueron del
0,38%, cifras menores a las inicialmente descritas bajo tratamiento no controlado.
6.9.2. Reacciones alérgicas

Las reacciones cutáneas son frecuentes con las fenotiazinas, presentándose urticaria
o dermatitis en cerca del 5% de los pacientes que reciben clorpromazina. Además, estos
fármacos pueden inducir reacciones de fotosensibilidad, que recuerdan a las quemaduras
solares graves, por lo que es conveniente prescribir un filtro solar a los pacientes tratados
con fenotiazinas. También se pueden producir, por depósito, algunas lesiones de tipo
ocular, aunque son menos frecuentes.
6.9.3. Ictericia colestática

Es una complicación precoz, que aparece casi siempre durante las cuatro primeras
semanas de tratamiento. En la actualidad, los cuadros de ictericia colestática de
componente alérgico a la clorpromazina han bajado al 0,5%.
6.10. Indicaciones y uso terapéutico

Los agentes antipsicóticos son utilizados en un amplio número de situaciones, que
cursan con síntomas psicóticos del tipo de alucinaciones, delirios, paranoia, agitación,
hostilidad, agresividad, insomnio, catatonia, hiperactividad, etc. Todos estos síntomas se
presentan en cuadros diversos, como los que a continuación pasamos a describir.
335
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la esquizofrenia, tanto en la fase aguda como en el tratamiento de
mantenimiento, la acción beneficiosa de los antipsicóticos es reconocida. La respuesta de
la sintomatología positiva es superior a la del espectro de síntomas negativos. En esta
sintomatología, los agentes atípicos, entre los cuales la clozapina es el más contrastado,
exhiben mayor eficacia.
Los antipsicóticos están también indicados en las psicosis asociadas a cuadros
agudos de manía o de depresión mayor. De igual modo, muestran eficacia en cuadros
psicóticos de causa medicamentosa o toxicológica: psicosis anfetamínica y cocaínica, o
cuadros psicóticos producidos por anticolinérgicos y alucinógenos.
Los neurolépticos son también empleados en el tratamiento coadyuvante de cuadros
de agitación debidos a causas psiquiátricas, como el delirium tremens y la demencia. De
igual modo, estos agentes se utilizan para el tratamiento de tics presentes en cuadros
neurológicos como el síndrome de Gilles de la Tourette y la corea de Huntington.
El empleo de antipsicóticos en cuadros de agitación, pesadillas, nerviosismo, sustos
presentes en el trastorno por estrés postraumático, por la supresión de alcohol en
bebedores crónicos o en demencias seniles pueden ser de utilidad.
Finalmente el efecto antiemético permite emplearlos en cuadros de náuseas y
vómitos. Son eficaces en el hipo incoercible y como coadyuvantes de la anestesia
(neuroleptoanalgesia), al igual que en dolores crónicos, donde se emplea
fundamentalmente la levomepromazina.
6.11. Farmacocinética de los agentes antipsicóticos

Los neurolépticos son agentes muy liposolubles, por lo que alcanzan un volumen de
distribución muy elevado. Precisamente, debido a esta alta liposolubilidad, se absorben
bien, aunque de forma incompleta, por el tubo digestivo. Además, los neurolépticos, tras
pasar por el hígado, sufren el denominado efecto del primer paso, lo que condiciona que
su biodisponibilidad no sea completa, variando entre el 10% y el 50%, según los
fármacos. Tanto el fenómeno del primer paso como el hecho de que la absorción sea
incompleta explican la variabilidad de dosis necesarias para obtener los efectos
terapéuticos. Además, en algunos pacientes se observa que la administración por vía oral
es ineficaz, mientras que la parenteral puede tener eficacia.
Los neurolépticos se fijan a las proteínas plasmáticas en una proporción que varía
entre el 90 y el 95% y tan sólo una pequeña cantidad es eliminada por la orina en forma
no metabolizada. La vida media de los neurolépticos oscila entre las ocho horas y los dos
días. Pese a ello, el efecto farmacológico, gracias precisamente a su liposolubilidad, es
superior al de la vida media plasmática.
La eliminación de los neurolépticos se realiza por metabolización hepática,
eliminándose en forma no transformada por el riñón una pequeña proporción de los
336
ERRNVPHGLFRVRUJ
mismos. La complejidad del metabolismo de estos agentes viene demostrada por la
clorpromazina, de la cual se conocen, al menos, 160 metabolitos diferentes, algunos de
los cuales pueden detectarse en orina después de seis meses de finalizada la
administración del producto. Del mismo modo, las butirofenonas también son
transformadas de manera compleja.
La presencia de numerosos metabolitos, algunos de ellos con actividad
farmacológica, dificulta la interpretación de los niveles plasmáticos de los neurolépticos.
Por consiguiente, la monitorización de concentraciones plasmáticas no es habitualmente
utilizada en la clínica diaria. Por el momento, la mejor forma de valorar la eficacia y
ajustar la dosificación de un neuroléptico es valorando cuidadosamente la respuesta
clínica de los pacientes a estos agentes.
Pese a ello, puede existir una ventana terapéutica en la dosificación de los
antipsicóticos, lo que en ocasiones obliga a la determinación de niveles. La mayor
información se posee con haloperidol (rango terapéutico: 5-12 ng/ml), existiendo menos
información con otros agentes. La dosificación de los principales neurolépticos, a título
ilustrativo, viene recogida en el cuadro 6.3.
6.12. Interacciones y precauciones de uso

Las interacciones farmacocinéticas se centran en la posibilidad de disminuir la
absorción de neurolépticos por la administración conjunta de antiácidos, cimetidina y
agentes anticolinérgicos. Además, diversos inductores citocromiales, como
carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, así como el consumo habitual de alcohol y
cigarrillos, disminuyen los niveles plasmáticos de los antipsicóticos. Este fenómeno afecta
a los neurolépticos clásicos y a la quetiapina y clozapina.
Sin embargo, la mayoría de las interacciones de los agentes antipsicóticos son de tipo
farmacodinámico, es decir, aquellas en las que no se producen modificaciones en los
niveles plasmáticos del fármaco. En la mayoría de los casos, las interacciones
representan efectos de tipo aditivo respecto a la sedación, al efecto anticolinérgico o
verse al efecto potenciado bloqueante cuando se -adrenérgico asocian con que fármacos
presentan con estos propiedades agentes, similares. que puede Las interacciones más
llamativas son las relativas al efecto anticolinérgico, que se traduce por estreñimiento,
retención urinaria y síncope. El uso conjunto con antidepresivos tricíclicos debe
realizarse con precaución. Las fenotiazinas no deben emplearse conjuntamente con
fármacos que prolonguen el espacio QT del electrocardiograma.
Especial precaución debe tenerse con la asociación a clozapina de agentes
depresores de la médula ósea (sulfonamidas, captopril, propiltiouracilo), por la
propensión a provocar agranulocitosis.
337
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338
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Capítulo 7
Manía y trastorno bipolar. Sales de litio y otros
reguladores del humor
7.1. Introducción
La manía es precisamente la vivencia inversa de la depresión, los pacientes en fase
maníaca se encuentran en un estado de alegría excesivo, se sienten extraordinariamente
activos, emprenden múltiples tareas y curiosamente no terminan una cuando ya han
empezado otra. En su extraordinaria actividad, todas sus funciones psíquicas, todas sus
capacidades emergentes están llamativamente aceleradas, comen mucho y muy deprisa,
no paran un momento, no tienen tranquilidad nocturna y no descansan bien y por
consiguiente sus patrones de sueño están bastante alterados.
Su estado de ánimo es tremendamente eufórico y optimista, ellos mismos
manifiestan que se encuentran estupendamente, que no se han encontrado nunca así y
están dispuestos a iniciar todo tipo de negocios y actividades, lo que visto desde fuera y
de una manera imparcial se define como descabellado cuando no esperpéntico. Piensan
en ganar todo el dinero del mundo, todos los trofeos en su proximidad, se sienten en la
cresta de la ola y la popularidad, además de presentar unos máximos de las capacidades
mentales e intelectuales, en resumen se consideran omnipotentes y no hay ningún límite a
sus proyectos.
Su pensamiento es también extraordinariamente rápido, hablan muy deprisa, no han
terminado de exponer una idea cuando ya inician otra, que tampoco termina, hay un
claro descarrilamiento mental, parece como si las ideas que inician se le fuesen de la
cabeza y tuvieran verdaderas fugas de ideas.
Su expresión corporal es muy alegre, parecen derrochar salud y vitalidad y
aparentemente son enormemente cordiales, amenos y agradables con todo el mundo, lo
que en la mayoría de los casos sorprende a los desconocidos, dan la impresión de querer
repartir su éxito con todo el mundo y hacerles partícipes de su condición, es la imagen de
un paladín, de un protector, de un mecenas. Sin embargo, esta conducta se mantiene
aislada, no hay buena recepción y se interpreta como un alocado monólogo y si se viera
contrariado en sus deseos o exposiciones, responde de una manera si no violenta cuanto
menos agresiva, no quieren que les lleven la contraria.
La manía se caracteriza por una excesiva actividad física y sentimientos de euforia
extremos que son muy desproporcionados en relación a cualquier acontecimiento
positivo, la hipomanía es una forma leve, desdibuja o descafeinada de manía.
Aunque una persona puede tener una depresión sin episodios maníacos (trastorno
339
ERRNVPHGLFRVRUJ
unipolar), la manía se presenta más frecuentemente como parte de una enfermedad
maniacodepresiva (trastorno bipolar). Las pocas personas que parecen presentar sólo
manía pueden tener de hecho episodios depresivos leves o limitados en el tiempo. La
manía y la hipomanía son menos frecuentes que la depresión y son también más
difícilmente identificables, porque mientras que la tristeza intensa y prolongada puede
llevar a consultar a un médico, la euforia lo hace con mucha menos frecuencia, ya que la
gente con manía no es consciente de que haya un problema en su estado mental o en su
comportamiento.
La manía ocupa un tiempo que, en realidad es, un período de tiempo en el que el
paciente presenta un estado de ánimo anormal, un estado de ánimo elevado de forma
persistente, que puede ser de alegría o de irritabilidad, pudiendo llegar a una alegría
extrema o euforia, que resulta chocante y llamativa e incluso contagiosa para su entorno.
Presentan cambios en su comportamiento, aumentando su actividad física y mental,
ignorando riesgos y consecuencias. Pueden gastar mucho dinero, dejar sus trabajos,
tomar decisiones arriesgadas, dormir muy poco sin estar cansados, aumentando su
actividad sexual y se vanaglorian de estar con más energía que nunca.
7.2. Cuadro clínico

El cuadro clínico de la manía es completamente distinto al de la depresión, es
prácticamente antitético, al igual que lo es la alegría de la tristeza. Los síntomas maníacos
se desarrollan típicamente de forma rápida en unos pocos días. En las fases precoces
(leves) de la manía, la persona se siente mejor que habitualmente y a menudo aparece
más alegre, rejuvenecida y con más energías.
Una persona maníaca está generalmente eufórica, pero también puede estar irritable,
reservada o francamente hostil. Generalmente cree que se encuentra muy bien. Su
ausencia de reparos en esta situación, junto con una enorme capacidad de actuación,
pueden hacer que la persona se vuelva impaciente, intrusiva, entrometida e irritable, con
tendencia a la agresión, cuando uno se acerca a ella. La actividad mental se acelera, la
persona se distrae fácilmente y constantemente cambia de tema o intenta abordar otro
nuevo. Puede tener la falsa convicción de riqueza personal, poder, inventiva y genio y
puede asumir de forma temporal identidades grandiosas, creyéndose endiosado.
Los síntomas característicos que se presentan en la manía incluyen: alegría o júbilo
inapropiado, irritabilidad excesiva, insomnio grave, sentimientos de grandeza, aumento
del habla, pensamientos acelerados y con poca relación entre sí, aumento del deseo
sexual, incremento de energía marcado, insensatez o pobre juicio, dificultad de
concentración, fácil distracción, compras y gastos excesivos, conducta social inapropiada,
euforia, comportamiento provocativo, entrometido y agresivo, con falta de conciencia de
estar enfermo o de tener un problema. La alegría del maníaco, que es una euforia
excesiva, no se encuentra justificada. En el síndrome maníaco se distinguen tres síntomas
340
ERRNVPHGLFRVRUJ
elementales:
1) La alegría.
2) La excitación psicomotriz.
3) La fuga de ideas.
El pensamiento es acelerado, versátil y superficial, su contenido mostrará ideas de
grandeza, megalómanas, eróticas y en ocasiones místicas. El ánimo es alegre, exultante,
con sentimientos de omnipotencia; por momentos se puede tornar irascible y hasta
agresivo. Suelen presentar conductas de desinhibición, con desbordes éticos y sexuales.
El cuadro psíquico se acompaña de un componente fisiológico, disminución de la
necesidad de dormir, aumento del apetito y de la ingesta de líquidos, sudoración,
taquicardia, aceleración de los ritmos metabólicos. El tiempo vivido es el presente que
arrasa con el pasado y el futuro, no se contacta con la realidad y no posee conciencia de
su situación.
Es muy interesante desmenuzar el análisis de un cuadro maníaco, desde cuya
perspectiva nos permitirá observar las diversas formas de su curso evolutivo, con lo que
podemos considerar:
A) Fase: es una alteración psíquica que dura semanas o meses y luego desaparece,
restableciéndose el psiquismo a un estado semejante al previo a la aparición de la fase.
Cuando las fases son muy breves se denominan accesos o ataques y si ocurren a
intervalos regulares se llaman períodos. Se denomina ciclo al tiempo que va desde el
comienzo de una fase al comienzo de otra, e intervalo al que media entre el final de una
fase y el comienzo de otra.
B) Brote: es una alteración psíquica aguda, a veces tumultuosa, que puede durar
semanas o meses, que deja una perturbación permanente de la personalidad, que se
denomina defecto. Las fases y los brotes suelen durar entre 3 y 6 meses.
C) Desarrollo anormal: es un modo de respuesta a vivencias psíquicas únicas o
repetidas que dura meses o años, que origina cambios en la forma, pero no en el fondo
de la personalidad, al decir de Jaspers, tiene sentido y es comprensible psicológicamente.
D) Reacción anormal: es la respuesta a un estímulo vivencial que guarda
vinculación estrecha con la biografía del individuo y con su situación contextual. Se
caracteriza por ser de breve duración: horas, días o un par de meses y una vez concluida
no deja rastros. Jaspers considera, para hablar de reacción, los siguientes principios: El
estado reactivo no hubiese aparecido sin la vivencia causante; el contenido de la reacción
debe estar en relación comprensible con la vivencia causante; y, finalmente, el estado
reactivo es dependiente, en su sucesión temporal, de la vivencia y sus relaciones. La
reacción anormal se aparta en amplitud, intensidad, duración y calidad de lo que parece
corriente y adecuado.
Lo mismo que vimos en la depresión, todos los síntomas del maníaco podrían
derivarse de su alegría excesiva, alegría patológica que puede ser el resultado de una
341
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predisposición endógena, ya que no es nada frecuente que aparezcan manías reactivas a
situaciones positivas.
7.3. Síntomas y diagnóstico de la manía

Es apropiado considerar la psicopatología de la manía de acuerdo con las
alteraciones del ánimo, de la actividad motora y de la capacidad cognitiva y en este
sentido podemos sintetizarlos de la siguiente manera:
1) Con respecto al estado de ánimo, euforia, irritabilidad, hostilidad y llantos
ocasionales.
2) Con respecto a la actividad motora y aspectos físicos, excitación, posible
pérdida de peso, disminución de la necesidad de sueño e hipersexualidad.
3) Con respecto al pensamiento, fuga de ideas, delirios de posesión de un talento
extraordinario y de una capacidad física ilimitada, delirios de riqueza y grandiosidad,
alucinaciones visuales y paranoia.
4) Otros como fanfarronear, aumento de la autoestima, comportamiento pomposo
y ostentoso, distracción y comportamiento intrusivo y entrometido
En cuanto al diagnóstico vamos a seguir los criterios DSM-IV (Cuadro 7.1), que son
los siguientes:
A. Un periodo diferenciado de ánimo anormal, elevado, expansivo o irritable,

que dura al menos una semana o cualquier tiempo si necesitase hospitalización.
B. Durante el periodo de alteración anímica persistieron al menos tres o más de
los siguientes síntomas:
B.1 Autoestima exagerada o grandiosidad.
B.2 Escasa necesidad de dormir (3 horas).
B.3 Locuacidad.
B.4 Fuga de ideas.
B.5 Distracción.
B.6 Incremento de la actividad intencional, social, laboral, educativa,
sexual, etc.
B.7 Compromiso excesivo en actividades placenteras que tienen un
potencial elevado de consecuencias penosas.
C. Los síntomas no cumplen los criterios de un episodio mixto.
D. La alteración anímica es tan grave que rompe con las actividades habituales
342
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de tipo laboral, educacional u otras.
E. Los síntomas no se deben a los efectos fisiológicos de una sustancia o de
una enfermedad orgánica.
Cuadro 7.1. Criterios de un episodio maníaco DSM-IV (1994).
Los síntomas mencionados anteriormente pueden presentarse de forma variable en

cada caso, siendo evaluados por el psiquiatra. Invariablemente, le ocasionarán a la
persona un deterioro severo en su trabajo y actividades sociales y relaciones con otros.
Los criterios diagnósticos permiten una aproximación a la clínica psiquiátrica,
independiente de posiciones doctrinales, e incluso sin implicaciones de procesos
etiológicos, fisiopatológicos o psicológicos que no estén comprobados de una forma
metodológicamente correcta.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente y siguiendo el mismo criterio en el
siguiente cuadro (Cuadro 7.2) exponemos los criterios DSM-IV de un episodio
hipomaníaco:
A. Un periodo diferenciado de estado de ánimo persistentemente elevado,

expansivo o irritable, que dura al menos cuatro días con una diferencia evidente
del ánimo no depresivo habitual.
B. Durante el periodo de alteración anímica persistieron al menos tres o más de
los siguientes síntomas (cuatro si el paciente sólo estuvo irritable) en grado
significativo:
B.1 Autoestima exagerada o grandiosidad.
B.2 Escasa necesidad de dormir (3 horas).
B.3 Locuacidad.
B.4 Fuga de ideas.
B.5 Distracción.
B.6 Incremento de la actividad intencional, social, laboral, educativa, sexual,
etc.
B.7 Compromiso excesivo en actividades placenteras que tienen un potencial
elevado de consecuencias penosas.
C. El episodio se asocia con un cambio evidente del funcionamiento con
respecto a los periodos asintomáticos.
D. La alteración anímica y el cambio funcional son objetivos.
E. El episodio no es tan grave como para producir un deterioro acentuado del
funcionamiento laboral o social o no requiere hospitalización y no se observan
síntomas psicóticos.
343
ERRNVPHGLFRVRUJ
F. Los síntomas no se deben a los efectos fisiológicos de una sustancia o de
una enfermedad orgánica.
Cuadro 7.2. Criterios de un episodio hipomaníaco DSM-IV (1994).
Las variantes no psicóticas y no perturbadoras de la manía son mucho más comunes

y el DSM-IV las reconoce como episodios hipomaniacos. Es importante obtener
información de los allegados que hayan observado la conducta del paciente. En
conclusión el proceso del diagnóstico se hace en tres niveles:
a) El de los síntomas y signos, que representan una anormalidad específica
discernible.
b) El del conjunto de los síntomas y signos que, agrupados, constituyen un
síndrome, y que pueden formar parte de procesos diferentes.
c) El de las entidades nosológicas, cuando existe la posibilidad de encuadrar los
síntomas dentro de un proceso patológico específico, es decir conociendo su patogenia,
sin necesidad de conocer su causa (etiología).
En las clasificaciones modernas se marcan criterios con el fin de disminuir la
subjetividad y así evitar la influencia del contexto sociocultural por lo que también se
establecen unos criterios (Cuadro 7.3) para especificar la gravedad del episodio maníaco.
(1) Leve: reúne criterios de síntomas mínimos de episodio maníaco

(2) Moderado: incremento exagerado de la actividad o deterioro del juicio
(3) Grave sin síntomas psicóticos: requiere supervisión casi continua para
prevenir daños físicos a sí mismo o a terceros.
(4) Grave con síntomas psicóticos: ideas delirantes o alucinaciones. Si es posible
especificar si los síntomas psicóticos son congruentes o no con el estado de
ánimo. La diferencia estriba en si las ideas delirantes o alucinaciones son
compatibles o no con los síntomas maníacos típicos.
(5) En remisión parcial: síntomas de episodio maníaco que no cumplen todos los
criterios o un periodo sin síntomas maníacos significativos que dura menos de
dos meses tras el final del episodio maníaco.
(6) En remisión total: en los últimos dos meses no se observaron manifestaciones
significativas de alteración.
Cuadro 7.3. Criterios para especificaciones de gravedad/psicosis/remisión para el episodio maníaco actual
o más reciente DSM-IV (1994)
344
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7.4. Trastornos bipolares
La enfermedad maniacodepresiva, también llamada trastorno bipolar, es una
situación en la cual los períodos de depresión alternan con períodos de manía o de algún
grado menor de excitación.
La enfermedad maniacodepresiva afecta en algún grado a algo menos del 2 por
ciento de la población. Se piensa que la enfermedad es hereditaria, aunque se desconoce
el defecto genético exacto. La enfermedad maniacodepresiva afecta por igual a hombres
y mujeres y habitualmente comienza entre los 10 y los 40 años.
El trastorno maniacodepresivo comienza generalmente con depresión y presenta por
lo menos un período de manía en algún momento durante la enfermedad. Los episodios
de depresión duran habitualmente de 3 a 6 meses. En la forma más grave de la
enfermedad, llamada trastorno bipolar de tipo I, la depresión alterna con manía intensa.
En la forma menos grave, llamada trastorno bipolar de tipo II, episodios depresivos de
corta duración alternan con hipomanía. Los síntomas del trastorno bipolar de tipo II a
menudo vuelven a aparecer en ciertas estaciones del año; por ejemplo, la depresión
ocurre en el otoño y en el invierno y la euforia menor ocurre en la primavera o el verano.
En una forma aún más suave de la enfermedad maniacodepresiva, llamada trastorno
ciclotímico, los períodos de euforia y de depresión son menos intensos, habitualmente
duran sólo unos pocos días y vuelven a presentarse con bastante frecuencia a intervalos
irregulares. Aunque los trastornos ciclotímicos pueden en último grado evolucionar hacia
una enfermedad maniacodepresiva, en muchas personas este trastorno nunca conduce a
una depresión mayor o a la manía. Un trastorno ciclotímico puede contribuir al éxito de
una persona en los negocios, en el liderazgo, en el logro de objetivos y en la creatividad
artística. Sin embargo, también puede ocasionar resultados irregulares en el trabajo y en
la escuela, frecuentes cambios de residencia, repetidos desengaños amorosos o
separaciones matrimoniales y abuso de alcohol o drogas. En cerca de un tercio de las
personas con trastornos ciclotímicos, los síntomas pueden conducir a un trastorno del
humor que requiera tratamiento.
El trastorno bipolar es el cuadro típico dentro de los llamados trastornos afectivos o
trastornos del estado de ánimo, ya que presenta los dos tipos de episodios característicos:
manía y depresión. Los cuadros de manía y melancolía (depresión) fueron reunidos en
una entidad clínica con la denominación de Psicosis Maniacodepresiva, por Kraepelin,
basándose en que tenían rasgos comunes, se presentaban en fases, evolucionaban en
forma cíclica, eran reversibles y alteraba la afectividad. Incluía: las manías, las psicosis
periódicas y circulares y la mayoría de las depresiones. La ordenación nosológica
moderna de este grupo de trastornos las dividió en unipolares y bipolares. Las primeras
comprenden sólo episodios de manía o depresión mientras los bipolares presentan
episodios de ambos tipos.
345
ERRNVPHGLFRVRUJ
7.5. Síntomas y diagnóstico del trastorno bipolar
El diagnóstico de la enfermedad maniacodepresiva se basa en sus síntomas
característicos. Cerca de un tercio de las personas con un trastorno bipolar experimentan
simultáneamente síntomas maníacos (o hipomaníacos) y depresivos. Esta situación se
conoce como un estado bipolar mixto.
El trastorno bipolar es un trastorno del estado de ánimo que presenta de forma
alternativa o combinada un estado de ánimo deprimido y un estado de excesiva alegría o
irritabilidad, al que se le llama manía. Los períodos en los que el paciente presenta este
último estado de ánimo elevado son llamados episodios maníacos. El trastorno bipolar
consiste en una alteración de mecanismos biológicos que regulan el estado de ánimo.
Estos mecanismos dependen de la genética y el medio ambiente. La genética
determina la regulación del estado de ánimo en base a la biología del cerebro. El
ambiente resulta en el desencadenamiento de los episodios maníacos, presentándose en
respuesta a episodios especialmente estresantes o desgastantes en una persona que ya
cuenta con una predisposición genética hereditaria para que esto se presente.
La sintomatología que caracteriza el episodio depresivo es: tristeza vital, pérdida del
interés, abatimiento, pesimismo, sentimientos de fracaso, quejas físicas, malestar general,
alteraciones del apetito, del sueño y de la libido, autodevaluación, sentimientos de
inferioridad y pérdida de la autoestima, sentimientos de culpa (autoacusación, vergüenza
o remordimiento), dificultad en la concentración y pérdida de memoria. En los casos
graves aparecen síntomas psicóticos: éstos pueden hallarse relacionados con el contenido
depresivo del pensamiento y se denominan congruentes con el estado de ánimo, tales
como culpa, ruina, hipocondría y muerte o suicidio; y los no relacionados o no
congruentes con el estado de ánimo, donde la temática será de perjuicio, de influencia, de
inserción del pensamiento, etcétera.
La sintomatología del episodio maníaco está caracterizada por: estado de ánimo
eufórico, excitación psíquica con aceleración de los procesos intelectuales, fuga de ideas,
verborrea, distracción, con perturbación de la atención y la concentración. Inquietud o
agitación motriz con participación en actividades placenteras o de alto riesgo. Hay una
hipertimia expansiva con ansiedad y disforia, euforia mórbida y labilidad emocional que
puede conducir de la risa a las lágrimas. Ideas cuasi delirantes o delirantes de temática
megalómana con proyectos faraónicos, de infalibilidad, de descubrimientos científicos y
eróticas o de reivindicación.
Una anamnesis completa con la información de allegados próximos suele revelar
rasgos distímicos o ciclotímicos que son fundamentales para encuadrar al paciente en uno
de los seis subtipos de trastorno bipolar I que se contemplan en la DSM-IV.
7.5.1. Trastorno bipolar I
346
ERRNVPHGLFRVRUJ
La denominación de trastorno bipolar I, episodio maníaco único (Cuadro 7.4),
describe pacientes con un primer episodio de manía, la mayoría de los cuales termina
desarrollando episodios depresivos. Las otras subcategorias especifican la naturaleza del
episodio más reciente en sujetos que tuvieron episodios anímicos recurrentes.
A. Un solo episodio maníaco sin antecedentes de episodios de depresión

mayor.
B. El episodio maníaco no se explica mejor por trastorno esquizoafectivo y no
se superpone a esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, delirante o psicótico
no especificado.
Especificar si los síntomas cumplen los criterios de episodio mixto, así como la
gravedad/psicosis/remisión.
Cuadro 7.4. Criterios diagnósticos de trastorno bipolar I, episodio maníaco único.
El común denominador del espectro leve de la bipolaridad es la hipomanía (Cuadro

7.5), que designa un periodo diferente de al menos unos pocos días de euforia leve,
agudeza intelectual y optimismo con incremento de la energía y los niveles de actividad
sin el deterioro característico de los episodios maníacos.
A. Episodio hipomaníaco actual o más reciente.

B. Al menos un episodio previo maníaco o mixto
C. Los síntomas anímicos producen perturbación significativa o deterioro de las
actividades sociales ocupacionales, o de otras áreas funcionales importantes.
D. Los episodios anímicos de los criterios A y B no se explican mejor por
trastorno esquizoafectivo y no se superponen a esquizofrenia, trastorno
esquizofreniforme, delirante o psicótico no especificado.
Especificar la evolución longitudinal (con y sin recuperación interepisódica)
Cuadro 7.5. Criterios diagnósticos de trastorno bipolar I, episodio hipomaníaco más reciente.
En promedio los episodios maníacos predominan en la juventud y los depresivos en

edades más avanzadas y, aunque la proporción es cercana al 1:1, los hombres sufren más
trastornos maníacos y las mujeres más mixtos y depresivos.
La manía (Cuadro 7.6) suele tener un comienzo agudo en el curso de una o dos
semanas, la irritabilidad maníaca puede deteriorarse a comportamiento querellante y
347
ERRNVPHGLFRVRUJ
agresivo, sobre todo ante los desaires.
A. Episodio maníaco actual o más reciente.

B. Al menos un episodio previo depresivo mayor, maníaco o mixto.
C. Los episodios anímicos de los criterios A y B no se explican mejor por
Especificar la evolución longitudinal (con y sin recuperación interepisódica).
Especificaciones de gravedad/psicosis/remisión.
Cuadro 7.6. Criterios diagnósticos de trastorno bipolar I, episodio maníaco más reciente.
Los episodios mixtos (Cuadro 7.7) verdaderos se caracterizan por excitación

disfórica, ira, crisis por pánico, habla apresurada, agitación, ideación suicida, insomnio
grave, grandeza e hipersexualidad, así como por ideas delirantes, persecutorias y
confusión.
Los estados mixtos de intensidad leve a moderada pueden recibir el diagnóstico
erróneo de depresión mayor, atípica o neurótica y las formas psicóticas graves con
alucinaciones pueden asignarse erróneamente a trastorno esquizoafectivo e incluso se le
puede confundir con una esquizofrenia.
A. Episodio mixto actual o más reciente.

B. Al menos un episodio previo depresivo mayor, maníaco o mixto.
Cuadro 7.7. Criterios diagnósticos de trastorno bipolar I, episodio mixto más reciente.
El retardo psicomotor, con o sin hipersomnia, es típico de la fase depresiva (Cuadro

7.8) del trastorno bipolar I. Las experiencias delirantes y alucinatorias son menos
fecuentes en la fase depresiva que en la fase maníaca o mixta.
348
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A. Episodio depresivo mayor actual o más reciente.
B. Al menos un episodio previo maníaco o mixto.
Con síntomas catatónicos, melancólicos, atípicos de inicio en el posparto.
Cuadro 7.8. Criterios diagnósticos de trastorno bipolar I, episodio depresivo más reciente.
El trastorno bipolar I, no especificado (Cuadro 7.9), resulta ser el grupo de aquellos

que por alguna circunstancia no se pueden explicar bien dentro de los otros subtipos,
suelen ser formas a caballo de difícil concreción diferencial.
A. En la actualidad (o más recientemente) cumple los criterios de episodio

maníaco, hipomaníaco, mixto o depresivo mayor, excepto el de duración.
B. Al menos un episodio previo maníaco o mixto.
C. Los síntomas anímicos producen perturbación significativa o deterioro de las
actividades sociales, ocupacionales o de otras áreas funcionales importantes.
E. Los síntomas anímicos de los criterios A y B no se deben a los efectos
fisiológicos directos de una sustancia o enfermedad médica.
Con patrón estacional.
Con ciclos rápidos.
Cuadro 7.9. Criterios diagnósticos de trastorno bipolar I, episodio no especificado más reciente.
El estupor es la forma más común de presentación psicótica de la depresión bipolar,

sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, que suelen recibir el diagnóstico erróneo de
estupor catatónico.
349
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7.5.2. Trastorno ciclotímico
El trastorno ciclotímico es un trastorno bipolar atenuado con inicio insidioso típico
antes de los 21 años y ciclos cortos alternantes de depresión subsindrómica e hipomanía
(Cuadro 7.10).
Disregulación bifásica caracterizada por cambios endorreactivos abruptos de una
fase a la otra, cada una de corta duración con eutimia infrecuente.
Manifestaciones conductuales:
– Hipersomnia vs menos necesidad de dormir.
– Introversión vs búsqueda desinhibida de compañía.
– Taciturno vs locuaz.
– Llanto inexplicado vs jocosidad sostenida.
– Inercia psicomotora vs búsqueda inquieta de actividades.
Manifestaciones subjetivas:
– Letargo y malestar somático vs eutonía.
– Sensaciones embotadas vs percepciones agudas.
– Lentitud vs agudeza intelectual.
– Autoestima inestable alternando entre baja y excesiva autoconfianza.
– Rumiación pesimista vs optimismo y actitudes despreocupadas.
Cuadro 7.10. Características clínicas del trastorno ciclotímico.
La ciclotimia (Cuadro 7.11) es continua o intermitente, con periodos infrecuentes de

eutimia. Las variaciones anímicas típicas son endorreactivas, enamoramientos repentinos
o sensación de rechazo profundo sin causa que lo justifique.
La ciclotimia parece tener una contribución genética, que se ha demostrado con un
amplio abanico de estudios con gemelos dizigóticos (fraternos) y monozigóticos
(idénticos).
También están implicados los factores psicosociales; por ejemplo acontecimientos
vitales o las condiciones de vida y dificultades interpersonales.
A. Durante al menos dos años, numerosos periodos con síntomas

hipomaníacos y con síntomas depresivos que no cumplen los criterios de
episodio depresivo mayor.
350
ERRNVPHGLFRVRUJ
B. Durante ese periodo de 2 años el sujeto no estuvo libre de los síntomas del
criterio A durante más de 2 meses continuados.
C. Durante los primeros 2 años de la alteración no hay episodios de depresión
mayor, maniacos o mixtos.
D. Los síntomas del criterio A no se explican mejor por trastorno
esquizoafectivo y no se superponen a esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme,
delirante o psicótico no especificado.
E. Los síntomas no se deben a los efectos fisiológicos directos de una sustancia
o enfermedad médica.
F. Los síntomas producen perturbación significativa o deterioro de las
actividades sociales ocupacionales, o de otras áreas funcionales importantes.
Cuadro 7.11. Criterios diagnósticos de trastorno ciclotímico.
7.5.3. Trastorno bipolar II

Entre los extremos de enfermedad maníaco-depresiva clásica definida por lo menos
por un episodio maníaco agudo y la depresión mayor estricta sin antecedentes personales
o familiares de manía, existen numerosas formas intermedias caracterizadas por
recurrencia de depresión mayor e hipomanía, de las cuales tiene entidad nosológica el
denominado trastorno bipolar II (Cuadro 7.12).
A. Presencia o antecedentes de uno o más episodios depresivos mayores.

B. Presencia o antecedentes de al menos un episodio hipomaníaco.
C. Sin antecedentes de episodio maníaco o mixto.
E. Los síntomas producen perturbación significativa o deterioro de las
actividades, sociales, o de otras áreas funcionales importantes.
Con patrón estacional. Con ciclos rápidos.
Especificar si el episodio actual o más reciente es depresivo o hipomaníaco.
Especificar gravedad/psicosis/remisión.
Cuadro 7.12. Criterios diagnósticos del trastorno bipolar II.
351
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El trastorno bipolar II parece presentarse con mayor frecuencia que el trastorno
bipolar I, lo que se ha venido a demostrar a nivel de atención primaria donde el 30% de
los sujetos con depresión mayor podrían conformar el patrón de trastorno bipolar II.
La hipomanía que aparece al final de los episodios depresivos en la mayoría de los
bipolares II no es tan persistente y es de corta duración y se la denomina minimanía
espontánea.
7.6. Pronóstico y tratamiento

La enfermedad maniacodepresiva reaparece en casi todos los casos. A veces, los
episodios pueden cambiar de la depresión a la manía, o viceversa, sin ningún período de
humor normal de por medio. Algunas personas cambian más rápidamente que otras entre
episodios de depresión y de manía. Hasta un 15% de las personas con enfermedad
maniacodepresiva, sobre todo mujeres, tiene cuatro o más episodios al año. Las personas
que sufren ciclos rápidos son más difíciles de tratar.
El trastorno bipolar ha sido y sigue siendo una de las principales causas de
discapacidad, enfermedad y mortalidad en el mundo entero. Se calcula que el trastorno
bipolar se encuentra aproximadamente en el 1,6% de la población general.
Los hijos de padres con trastorno bipolar tienen hasta cuatro veces más riesgo que el
resto para presentar la enfermedad en sus vidas. Igualmente cuentan con mayor riesgo de
padecer ansiedad, depresión, problemas de conducta y trastorno por déficit de
atención/hiperactividad.
Es cierto que muchas enfermedades con componente hereditario no se presentan
desde la niñez o desde la infancia, pudiendo no aparecer hasta la vida adulta. Se necesita
de factores ambientales que determinarán finalmente si la enfermedad se manifiesta o no.
Las incidencias de manía o hipomanía en la enfermedad maniacodepresiva pueden
ser tratadas como la manía aguda. Los episodios depresivos se tratan igual que la
depresión. Sin embargo, en general, los antidepresivos pueden provocar cambios de
depresión a hipomanía o manía y, a veces, producen cambios rápidos de ciclo entre las
dos situaciones. Por lo tanto, estos fármacos se usan durante cortos períodos y sus
efectos sobre el humor son controlados con mucho cuidado. En cuanto se observan los
primeros indicios de cambio hacia la hipomanía o la manía, se retira el antidepresivo. Los
antidepresivos menos propensos a causar variaciones en el humor son el bupropión y los
inhibidores de la monoamino-oxidasa. Idealmente, a casi todos los que padecen un
trastorno maniacodepresivo se les deberían administrar fármacos estabilizantes del
humor, como el litio o un anticonvulsivante, que constituyen la siguiente parte de éste
capítulo. El litio no produce efectos sobre el estado del humor normal, pero reduce la
tendencia a cambios extremos del humor en cerca del 70 por ciento de los que padecen
un trastorno maniacodepresivo.
352
ERRNVPHGLFRVRUJ
La psicoterapia se recomienda frecuentemente para aquellos que toman fármacos
estabilizantes del humor, sobre todo para ayudarles a continuar con el tratamiento.
Algunas personas que toman litio se sienten menos alerta, menos creativas y con menos
control sobre las cosas que en condiciones habituales.
Sin embargo, la disminución real de creatividad es poco frecuente, particularmente
porque el litio permite a las personas con enfermedad maniacodepresiva llevar una vida
más regular, mejorando su capacidad global de trabajo. La terapia de grupo se usa con
frecuencia para ayudar a las personas y a sus cónyuges, o a sus familiares, a comprender
la enfermedad y a afrontarla en mejores condiciones.
La fototerapia se utiliza a veces para tratar a las personas con enfermedad
maniacodepresiva, especialmente las que tienen una depresión más leve y de carácter
más estacional: depresión en otoño-invierno e hipomanía en primaveraverano. Para la
fototerapia se coloca a la persona en una habitación cerrada con luz artificial.
La luz se controla para imitar la estación del año que está tratando de crear el
terapeuta: días más largos para el verano y más cortos para el invierno. Si la dosis de luz
es excesiva, la persona puede sufrir un cambio hacia la hipomanía o, en algunos casos,
daño en los ojos. Por lo tanto, la fototerapia debe ser supervisada por un médico
especializado en el tratamiento de los trastornos del humor.
7.7. Tratamiento farmacológico. Sales de litio

El litio es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico, de los utilizados
en terapéutica psiquiátrica. Sus usos clínicos están perfectamente establecidos y su
eficacia en los cuadros maníacos reconocida.
Además, hay que destacar las considerables ventajas fármaco-económicas que
aporta, no sólo en cuanto a la disminución de bajas por enfermedad y hospitalizaciones,
sino al propio coste del producto, que es uno de los más económicos, habida cuenta de
ser una sustancia natural, no patentable y fácilmente elaborable. Todos estos hechos
hacen que las sales de litio conserven un lugar de privilegio dentro del actual arsenal
terapéutico psicofarmacológico. En este sentido, la Guía Práctica de la A.P.A. para el
tratamiento de pacientes con trastorno bipolar establece que el litio es el tratamiento
farmacológico de primera elección para pacientes con trastorno bipolar.
Por otro lado, las sales de litio, a pesar de su estrecho margen terapéutico, siguen
siendo, en la actualidad, el único tratamiento farmacológico aprobado por la F.D.A. para
el manejo de pacientes maníacos, aunque otros fármacos, como la carbamazepina o el
ácido valproico (agentes antiepilépticos) se han venido utilizando en este tipo de
trastorno. Desde el punto de vista epidemiológico, hay que recordar que los individuos
afectos de trastorno bipolar representan un 1% de la población general y un 10% de los
pacientes que acuden a los servicios psiquiátricos.
353
ERRNVPHGLFRVRUJ
7.7.1. Antecedentes históricos
Las sales de litio venían siendo utilizadas durante el siglo XIX en el tratamiento de
distintas patologías, tanto de tipo orgánico (la gota y el cáncer, por ejemplo), como de
tipo neuropsiquiátrico (epilepsia). Sin embargo, su aplicación en la terapia de los
trastornos afectivos no tendría lugar hasta finales de la década de los cuarenta.
Como muchos otros eventos de la investigación biomédica, la introducción del litio
en el arsenal psicofarmacológico fue consecuencia del más puro azar, gracias a los
interesantes experimentos del psiquiatra australiano John Cade.
Este investigador, interesado en conocer la verdadera naturaleza del trastorno
maníaco-depresivo, realizó un interesante estudio de experimentación animal, en el que
concluyó que la inyección de una solución saturada de urato de litio protegía a los
animales de los fenómenos convulsivantes observados tras la administración de
concentrados de orina, procedentes de pacientes maníacos.
Los resultados de estos estudios hicieron pensar a Cade el posible beneficio que
ciertos pacientes maníacos podrían experimentar con la administración de sales de litio y,
tras una previa autoadministración con objeto de valorar su seguridad, administró 1.200
mg de citrato de litio, tres veces al día, a un varón de 51 años afecto de un estado de
excitación maníaca de 5 años de evolución.
Al cabo de 5 días fue evidente la mejoría del paciente, que abandonó el Hospital 4
meses después. La recuperación fue tan intensa, que el paciente volvió a desempeñar el
mismo trabajo que realizaba antes de su ingreso hospitalario.
Cade observó los mismos resultados en otros nueve pacientes, obteniendo las
mejores respuestas en individuos muy excitados.
Los resultados de estos estudios fueron publicados en 1949, en un artículo de la
revista The Medical Journal of Australia, titulado “Lithium Salts in the Treatment of
Psychotic Excitement”.
Aún hoy, casi cincuenta años después, las sales de litio, con las precauciones propias
de un fármaco de marcado carácter tóxico (control de la litemia, básicamente),
constituyen el tratamiento de primera elección de las fases maníacas de los trastornos
afectivos bipolares, así como herramientas profilácticas indispensables en la prevención
de episodios cíclicos de la enfermedad maniacodepresiva.
7.7.2. Propiedades físico-químicas del litio

El litio es un metal alcalino monovalente, que se caracteriza por ser el más ligero de
todos los existentes en la Naturaleza.
Los compuestos de litio se hallan muy difundidos, encontrándose en la ceniza de las
plantas, principalmente del tabaco, remolacha y caña de azúcar, en las aguas de ciertos
354
ERRNVPHGLFRVRUJ
manantiales y en forma de minerales.
En el organismo humano se ha detectado su presencia (concentraciones séricas del
orden de 10-40 mg/l), aunque se desconoce su función fisiológica.
7.7.3. Acciones farmacológicas del litio

El litio es capaz de contrarrestar la sintomatología maníaca (insomnio, agitación,
verborrea, hiperactividad, etc.) y prevenir o disminuir la intensidad de los episodios de la
enfermedad maniacodepresiva.
El litio, desde el punto de vista de sus acciones farmacológicas, parece ser un
candidato idóneo para el estudio de una sustancia capaz de actuar simultáneamente sobre
varios sistemas hiperactivados, sin afectar a otros sistemas normofuncionales.
En este sentido, y con objeto de contrastar las hipótesis neuroquímicas que
sustentan las teorías etiológicas sobre los trastornos afectivos, investigaciones de tipo
comportamental, en el animal de experimentación, han contribuido a perfilar un modelo
sobre los efectos del litio, que se representa en la figura 7.1.
355
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 7.1. Modelo para los efectos del litio sobre los procesos del comportamiento. Fuente:
Modificado de Smith, 1990.
A nivel bioquímico, se han descrito, básicamente, efectos del litio sobre el

metabolismo de aminas biógenas y sobre el recambio de fosfoinositoles (Ver figura 7.2)
que, como luego veremos, han sido implicados en su mecanismo de acción antimaníaco
y otros, sobre adenilatociclasas específicas, relacionados con su toxicidad.
1) Efecto del litio sobre el metabolismo de las aminas biógenas y el sistema de los
fosfoinositoles
A nivel cerebral, el litio, a concentraciones de 1-10 mEq/l, inhibe la liberación de
ciertas aminas, como dopamina y noradrenalina, provocada por despolarización o calcio
dependiente.
Además, facilita la recaptación y almacenamiento de estas catecolaminas,
disminuyendo su concentración en la hendidura sináptica y, por ende, sus efectos sobre
los receptores. Este efecto inhibidor sobre la liberación aminérgica no es extensivo a la
356
ERRNVPHGLFRVRUJ
serotonina, y de hecho la liberación de esta amina en el hipocampo se incrementa por la
acción del litio.
Figura 7.2. Mecanismo de acción del litio. PIP2 (fosfatidilinositol-4,5 bifosfato); DAG
(diacilglicerol); G (proteína G; 1,4,5-IP3 (D-1,4,5-inositol trifosfato); 1,3,4,5-IP4 (D-1,3,4,5inositol
tetrafosfato; I-4-P (D-inositol 4 monofosfato); I-1-P (D-inositol-1-monofosfato); I-3-P (D-inositol-3-mono);
IMPasa (inositol monofosfatasa).
Por otro lado, el litio inhibe, a nivel cerebral y en otros tejidos, la hidrólisis del
inositol-1-fosfato, lo que determina una depleción de fosfatidilinositoles a nivel de la
membrana celular y una disminución de la formación de inositol trifosfato y diaciglicérido
(Fig. 7.2), que se comportan como segundos mensajeros, por lo que se reducirán las
respuestas de las neuronas donde estos mensajeros actúan.
2) Efecto del litio sobre el sistema de las adenilatociclasas
Con relación al efecto del litio sobre el sistema de las adenilatociclasas, hay que
destacar la inhibición de las mismas, en respuesta a la dopamina, hormona antidiurética
(ADH) y hormona tirotropa (TSH).
357
ERRNVPHGLFRVRUJ
El bloqueo de la estimulación de la adenilatociclasa provocada por la dopamina a
nivel del sistema nervioso central podría explicar la pretendida eficacia de las sales de litio
en el tratamiento de las discinesias tardías inducidas por los neurolépticos.
La inhibición de la estimulación de la adenilatociclasa en respuesta a la ADH sería la
responsable de la poliuria observada en algunos pacientes tratados con litio. Finalmente,
en la disminución de la activación de la adenilatociclasa inducida por la TSH radicaría el
hipotiroidismo y las modificaciones de algunos parámetros tiroideos (aumento de la
captación de 131I); disminución de los niveles de tiroxina libre y de globulina fijadora de
tiroxina (TBG) y aumento moderado de la secreción de TSH, que aparecen en algunos
pacientes sometidos a tratamiento con sales de litio.
3) Otras acciones del litio
El litio posee la capacidad de atravesar los canales de sodio voltaje-dependientes,
dando lugar a importantes modificaciones de los procesos de transporte iónico.
Asimismo, el litio también podría competir con los locus de fijación del calcio, afectando
los procesos de liberación de neurotransmisores calcio-dependientes.
En este sentido, se ha sugerido que la acción del litio sobre la distribución iónica
(sodio, calcio y magnesio), así como sobre el metabolismo de la glucosa, puede reforzar
la hipótesis de la acción moduladora de la neurotransmisión que ejerce este metal y, por
ende, contribuir a ejercer sus efectos farmacológicos.
4) Mecanismo de acción del litio
Partiendo de la base de que el mecanismo de acción de las sales de litio no está bien
definido, existen datos experimentales y clínicos que señalan la posibilidad de que estas
sales impidan las fluctuaciones excesivas del humor, tanto hacia la manía como hacia la
depresión, a través de mecanismos, al menos en parte, comunes. En este sentido el litio
actuaría como un agente “normalizador” sólo cuando un sistema se encontrara
hiperactivado, pero no afectaría al estado basal de dicho sistema.
Por ejemplo, el litio inhibe la actividad adenilatociclasa estimulada por diversos
agentes (noradrenalina, dopamina, histamina, etc.) y de igual modo, puede inhibir el
recambio (turnover) de fosfoinositoles estimulado por diversas sustancias (acetilcolina,
etc.).
Puesto que ambos sistemas de segundos mensajeros ponen en marcha múltiples
sistemas enzimáticos y movimientos iónicos intracelulares, en definitiva responsables de
los efectos consecuentes a la activación de diversos receptores, puede entenderse que el
litio ejerza su efecto normalizador del humor a través de estos mecanismos.
Sin olvidar las acciones del litio sobre diversas inositolfosfatasas implicadas en el
sistema de fosfoinositoles (Ver figura 7.2) parece ser que el punto de encuentro de la
acción del litio sobre el citado sistema y el complejo de la adenilatociclasa implica a las
proteínas G.
De esta forma el litio puede ejercer su efecto inhibidor sobre la adenilatociclasa
358
ERRNVPHGLFRVRUJ
estimulada por diversas hormonas y catecolaminas, actuando a dos niveles diferentes.
Un primer punto sería a nivel de la subunidad a de la proteína G, y un segundo lugar
sería inhibiendo la activación de la unidad catalítica de la enzima estimulada por la
calmodulina. En ambos casos, se postula una posible competencia entre litio y magnesio.
Mientras que la inhibición de la unidad catalítica tiene implicaciones en la acción del
litio sobre la adenilatociclasa, la acción sobre la proteína G tiene, al menos
potencialmente, mayores implicaciones, ya que puede influir directamente, sin
participación de segundos mensajeros, sobre movimientos iónicos, por ejemplo potasio y
calcio, y puede interferir la interacción de algunos neurotransmisores (agonistas β y
muscarínicos) sobre la proteína G, y por consiguiente su activación y la de la fosfolipasa
C, punto de inicio de la cascada de fosfoinositol.
Con las lógicas reservas en un campo de investigación por el momento muy abierto,
parece deducirse que las proteínas G jugarían un importante papel en el efecto
normalizador del humor que produce el litio, mientras que las interacciones con la unidad
catalítica de la adenilatociclasa y las modificaciones del transporte iónico, hechos que se
producen fundamentalmente a dosis elevadas, podrían guardar relación con la toxicidad
del litio.
Sus efectos sobre el transporte de colina y glicina no parecen tener importancia,
mientras que el de triptófano podría jugar algún papel, si bien no decisivo.
7.7.4. Características farmacocinéticas del litio

Las principales características farmacocinéticas del litio quedan recogidas en el
cuadro 7.13.
1. Absorción
El litio se absorbe de forma rápida y casi en su totalidad (al cabo, aproximadamente,
de 8 horas) cuando se administra por vía oral, alcanzando su concentración plasmática
máxima en un plazo de dos a cuatro horas. No obstante, se han descrito importantes
variaciones interindividuales en el proceso de absorción.
359
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cuadro 7.13. Perfil farmacocinético de los agentes antimaníacos. Fuente: Modificado de Emilien y cols.
(1995).
Existen preparados de liberación lenta, que son los más utilizados en terapéutica. Su
absorción a nivel del tracto digestivo es más variable, por lo que la incidencia de efectos
indeseables digestivos puede ser mayor, pero se evitan los picos plasmáticos
postabsortivos (concentración máxima plasmática que oscila entre 3 y 12 horas), que son
los responsables de un gran número de efectos indeseables.
2. Distribución
El litio no se fija a las proteínas plasmáticas y se distribuye inicialmente en el
compartimiento extracelular. Posteriormente, y de forma gradual, se acumula en
diferentes tejidos en proporción variable, exhibiendo un tropismo selectivo, por ejemplo,
por la glándula tiroidea. El litio difunde rápidamente a ciertos tejidos, como el hepático o
renal, mientras que lo hace mucho más lentamente hacia el músculo, hueso o cerebro. Su
gradiente de concentración a ambos lados de la membrana celular es, sin embargo,
mucho más pequeño que los observados para el sodio y el potasio.
Atraviesa con facilidad, aunque lentamente, las barreras hematoencefálica y
placentaria, alcanzando concentraciones a nivel cerebral similares a las plasmáticas y
significativas en sangre fetal, lo que obliga a su suspensión durante los tres primeros
meses de embarazo, con objeto de evitar riesgos teratogénicos. Una vez alcanzado el
estado estacionario, la concentración de litio en el líquido cefalorraquídeo oscila entre el
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40% y el 50% de la concentración plasmática. Su volumen de distribución es ligeramente
superior al de agua corporal y oscila alrededor de 0,7-0,9 l/kg.
3. Eliminación
Se elimina principalmente por vía renal (95%), aunque un 80% de la cantidad
filtrada se reabsorbe a nivel del túbulo proximal y en pequeña proporción más
distalmente. En su reabsorción tubular compite con el sodio, por lo que una sobrecarga
con este ión favorecerá la excreción de litio. Por el contrario, la eliminación o depleción
de sodio provocará una retención de litio clínicamente trascendente. Su vida media de
eliminación oscila alrededor de las 24 horas, aunque existen notables variaciones
interindividuales.
El aclaramiento renal del litio oscila entre 15 y 30 ml/min. En los ancianos, por
ejemplo, se prolonga ligeramente su vida media de eliminación (36 h), ya que el
aclaramiento renal se enlentece (10-15 ml/min). El litio se elimina también en
proporciones menores por el sudor (4-5%), por las heces (1%), por la saliva, por las
lágrimas y por la glándula mamaria, lo que contraindica su utilización en madres
lactantes. Las concentraciones de equilibrio estacionario se alcanzan a los cuatro o cinco
días de iniciarse su administración.
Algunos estudios han constatado que la vida media de eliminación del litio varía
ostensiblemente con la duración del tratamiento. Así, la vida media de eliminación, en
voluntarios sanos a los que se les administra una dosis única de litio, es de 9 a 13 horas,
mientras que en pacientes tratados durante un año asciende a 40 horas y se prolonga aún
más (58 horas) cuando la terapia con litio se prolonga más de un año.
7.7.5. Aplicaciones terapéuticas del litio

1. Cuadros maníacos y profilaxis de trastornos afectivos bipolares
Las sales de litio constituyen el tratamiento de elección en los episodios maníacos
agudos e hipomaníacos y en la profilaxis de los trastornos afectivos bipolares, a
excepción de los pacientes cicladores rápidos. En el primer caso, resulta, en muchas
ocasiones, aconsejable administrar un neuroléptico de forma combinada para subsanar el
periodo de latencia del litio que es aproximadamente de siete a catorce días.
Los resultados de la profilaxis de los trastornos afectivos bipolares a largo plazo,
cuestionada en la actualidad por algunos autores, parecen ser muy positivos, siempre que
se garantice la cumplimentación terapéutica y se efectúen los controles precisos de la
litemia. Los éxitos, en este sentido, suponen un 85%, aunque, al interrumpir el
tratamiento, la mitad de los pacientes sufren una reactivación de su proceso maníaco en
el plazo de los seis meses siguientes. El riesgo de recurrencias a partir de este momento
es cinco veces menor.
La eficacia de las sales de litio en la profilaxis de los trastornos bipolares se puso de
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manifiesto en un interesante trabajo realizado por Prien y cols. (1984). Estos autores
realizaron un estudio comparativo de dos años de duración y una muestra de 117
pacientes con trastorno bipolar, divididos en tres grupos de tratamiento: litio, imipramina,
litio más imipramina.
Los resultados evidenciaron que el litio era más eficaz en la prevención de la
recurrencia de episodios maníacos (26%, frente a un 28% en el grupo litio más
imipramina y un 53% en el grupo imipramina), mientras que en la prevención de los
episodios depresivos todos los grupos eran equivalentes (28% de recurrencias en el grupo
tratado con imipramina, 29% en el grupo de litio y 22% en el grupo imipramina más litio.
Un hecho contrastado sobre el efecto antimaníaco del litio es la gran variabilidad
interindividual existente en la respuesta al tratamiento. Así, mientras algunos pacientes
muestran una respuesta muy rápida y comienzan a mejorar entre 7 y 10 días, existen
otros muchos, cuya respuesta inicial no es evidente hasta las 4 o 5 semanas de
tratamiento.
2. Depresiones resistentes y profilaxis de las fases depresivas de los trastornos
unipolares
En la actualidad, se está preconizando también su utilización, asociado a
antidepresivos, particularmente tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRSs), en la prevención de las fases depresivas de los trastornos afectivos
unipolares y en el tratamiento de las depresiones resistentes. Datos epidemiológicos
confirman que un 20% de pacientes no responden al tratamiento antidepresivo. La
adición de litio a estos pacientes supone una mejoría que oscila entre el 30 y el 90%.
Estos hechos fueron puestos de manifiesto ya en el clásico trabajo de De Montigny
y cols. (1981), quienes observaron que ocho pacientes afectos de depresión unipolar que
no respondieron a un tratamiento de tres semanas con antidepresivos tricíclicos
(amitriptilina, imipramina, doxepina), mostraron un efecto terapéutico positivo a las 48
horas de adicionarles litio.
Estudios posteriores, más amplios y mejor controlados (Nierenberg y cols., 1990),
confirmaron estos resultados. En una muestra de 75 pacientes deprimidos tratados
durante 29 meses con fármacos antidepresivos, un 48% de ellos reportó una mejoría
adicional cuando se les añadió al tratamiento sales de litio.
El efecto potenciador del litio también ha sido estudiado más recientemente con
antidepresivos de la familia de los ISRSs, como fluoxetina, con resultados aún superiores
a los obtenidos con antidepresivos tricíclicos. Ontiveros y cols. (1991) han constatado
que, de un grupo de 60 pacientes diagnosticados de depresión refractaria al tratamiento,
un 60% mejoró al cabo de una semana de adicionar carbonato de litio a un régimen con
fluoxetina, frente a un 57% en pacientes tratados con desipramina, que, además, fueron
respondedores lentos.
Aunque el mecanismo de acción de este efecto sinérgico no está aclarado, se ha
hipotetizado con un reforzamiento de la neurotransmisión serotoninérgica. En este
362
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sentido, el litio causa un incremento presináptico de la función serotoninérgica, debido a
un incremento de la recaptación de triptófano para su conversión en serotonina.
3. Otras aplicaciones terapéuticas
Independientemente de las indicaciones señaladas, su marco de aplicación se está
ampliando a los trastornos esquizoafectivos, tensión premenstrual, trastornos en el
control de impulsos, agresividad episódica, trastornos obsesivo-compulsivos y abuso
episódico de alcohol, aunque los resultados hasta ahora obtenidos no son en modo alguno
concluyentes.
Fuera del marco psiquiátrico se ha preconizado su utilización en la granulocitopenia,
en la secreción inapropiada de hormona antidiurética, en el hipertiroidismo, en la
migraña, en las discinesias tardías inducidas por neurolépticos y en el tratamiento de
ciertas infecciones virales, como el herpes simple o el SIDA, aunque tampoco en estos
casos existe un criterio unánime en cuanto a su eficacia.
4. Pautas posológicas
De las diversas sales que es posible utilizar en terapéutica (cloruro, bromuro, citrato,
carbonato), sólo se emplea el carbonato, por ser menos higroscópico e irritante
gastrointestinal, en forma de comprimidos y cápsulas (8 mEq de litio por 300 mg de la
sal) y el citrato, en forma de solución para administración por vía oral (8 mEq de litio por
cada 5 ml).
Debido a su estrecho margen terapéutico, es necesario el control de la litemia en los
pacientes tratados (10-12 horas tras la última administración), procurando no sobrepasar
unos niveles de 1,5 mEq/l, para evitar su toxicidad.
En general, se considera que para el tratamiento de una fase maníaca se precisan
unos niveles plasmáticos de litio que oscilan entre 1 y 1,25 mEq/l, mientras que, en el
tratamiento profiláctico, una litemia de 0,75 a 1 mEq/l es suficiente.
No obstante, en pacientes ancianos podría ser suficiente con cifras de 0,3-0,5 mEq/l,
con objeto de que tolerasen mejor la terapia.
Algunos autores han sugerido un control de la litemia en una serie puntual de
situaciones: entre una y dos semanas tras instaurar el tratamiento, con el fin de ajustar la
dosis; una semana después de cualquier cambio de dosis; cada dos días, durante el
tratamiento de episodios maníacos agudos con dosis altas; en situaciones de riesgo y ante
sospechas de intoxicación.
En líneas generales, las concentraciones plasmáticas comentadas se alcanzan con
dosis de carbonato de litio que oscilan entre 0,8 y 2,4 g al día, repartidos en dos o tres
tomas. Estas dosis equivalen a 2 a 6 comprimidos al día de la única especialidad
actualmente comercializada en España. Las pautas posológicas deberán ser menores en
pacientes ancianos, ya que el aclaramiento renal de litio se reduce sensiblemente.
En conclusión, es preciso llamar la atención sobre la necesidad de establecer una
pauta posológica individualizada en la terapéutica con sales de litio, con objeto de lograr
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unas cifras de litemia adecuadas y obtener, consecuentemente, una favorable relación
beneficio / riesgo.
En este sentido, según apuntan algunos autores, sería muy útil efectuar una prueba
con pequeñas dosis de carbonato de litio, seguidas de un control de la litemia a las 24
horas. Los resultados de esta prueba podrían ayudar a establecer un régimen posológico
individualizado, ya que las características farmacocinéticas de cada individuo son
relativamente estables.
7.7.6. Efectos adversos y toxicidad del litio

La administración de sales de litio a dosis terapéuticas provoca toda una serie de
efectos indeseables relacionados, bien con sus concentraciones plasmáticas estacionarias
o con los picos alcanzados tras su administración oral.
Por este último motivo, se aconseja la utilización de preparados de acción lenta. No
obstante, hay que señalar que estos efectos adversos suelen ser bien tolerados y que
raramente se observan abandonos del tratamiento por secundarismos, máxime si ya ha
comenzado la mejoría del cuadro maníaco.
Las primeras reacciones adversas suelen aparecer cuando las concentraciones
plasmáticas de litio superan 1 mEq/l y se caracterizan por trastornos gastrointestinales y
anorexia. Al superar los 1,5 mEq/l se observan los secundarismos más frecuentes, que
son los siguientes: sed, poliuria (hasta en un 40% de los pacientes), temblor de
oscilaciones finas y regulares, que cede a la administración de ß-bloqueantes, debilidad
muscular transitoria, sensación de fatiga, diarrea, edemas maleolares y, particularmente
en las mujeres, polifagia, que suele ocasionar un sobrepeso importante.
Con una menor frecuencia pueden aparecer: erupciones cutáneas, acné, caída del
cabello, sensación de fatiga, algias, calambres musculares, sabor metálico, leucocitosis
reversible y trastornos visuales.
El tratamiento prolongado puede alterar la función renal (disminución de la
capacidad de concentración) y/ o provocar la aparición de un bocio normo o hipotiroideo
(3-5% de pacientes tratados con litio durante más de seis meses y menos de tres años).
También se han descrito alteraciones cardiovasculares, reversibles al discontinuar la
terapia con litio, como disfunción del nodo sinusal, enlentecimiento de la frecuencia
cardiaca, bradicardia sinusal, etc.
La intoxicación aparece a concentraciones superiores a 2 mEq/l y se caracteriza por
diarrea profusa, vómitos, confusión, estupor, convulsiones, poliuria intensa y efectos
extrapiramidales. Algunos autores han establecido, en función de la sintomatología, unos
grados o niveles de intoxicación por litio (Cuadro 7.14).
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Cuadro 7.14. Grados de severidad en la intoxicación por litio. Fuente: Modificado de Tyrer (1996).
Los efectos adversos (Cuadro 7.15 a y b), se pueden agrupar en cuatro grupos:
1. Efectos adversos neurológicos
Los efectos adversos neurológicos parten de la acción directa del litio sobre la
adenosina monofosfato cíclica (AMPc), que origina un aumento de los niveles centrales
de ADH, así como del efecto del metal sobre la TSH y la retención de glucosa a nivel
cerebral. Todos estos mecanismos ocasionan un incremento de la glucosa intracelular y
de la retención de agua, que posibilitan el desarrollo de un edema cerebral. Existen una
serie de factores de riesgo que favorecen la aparición de neurotoxicidad inducida por litio.
Por ejemplo, la instauración de pautas posológicas ascendentes, la administración
concomitante de neurolépticos, la preexistencia de alteraciones electroencefalográficas,
una edad avanzada o una especial susceptibilidad genética. La manifestación clínica más
evidente de estos efectos es la aparición de temblor de oscilaciones finas, que puede
dificultar la realización de ciertas actividades diarias, como beber en un vaso o comer
sopa. La administración de fármacos ß-bloqueantes, como propranolol (40-160 mg/día) o
metoprolol (50-100 mg/día), contribuye positivamente a reducir la intensidad de este tipo
de temblor.
2. Efectos adversos endocrinos
Dentro de los secundarismos de tipo endocrino, hay que destacar la afectación
tiroidea. El litio posee la capacidad de inhibir la síntesis y liberación de hormonas
tiroideas, con lo que la cantidad de tiroxina (T4) circulante se ve notoriamente reducida.
A su vez, y debido a las bajas concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas, se
produciría un incremento de la estimulación de esta glándula por parte de la hormona
hipofisaria correspondiente (TSH), lo que podría ocasionar la aparición de un bocio
eutiroideo o hipotiroideo. En este sentido, las mujeres poseen un mayor riesgo de
desarrollar un bocio. El hipotiroidismo es otra posible complicación de la terapia
prolongada con litio.
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Sistema Efectos
Cardiovascular Aplanamiento de la onda T del
ECG (de carácter benigno)
Disfunción del nodo sinusal
(raro)
Potencialmente teratogénico
Dermatológico Lesiones maculopatosas
Psoriasis
Alopecia moderada
Endocrino Hipotiroidismo (3-35%)
Bocio (4-12%)
Gastrointestinal Náuseas, estreñimiento o diarrea
Cuadro 7.15 a). Efectos adversos del litio. Fuente: Modificado de Emilien y cols. (1995).
Sistema Efectos
Hematológico Leucocitosis
Renal Empeoramiento de la función renal
Disminución concentración de renal la
capacidad (15-30%) de
Poliuria (50%)
Metabólico Aumento de peso (11-33%)
Alteraciones del metabolismo de la glucosa
Hiperparatiroidismo (raro)
Descalcificación de tipo ligero
Nervioso Temblor (33-65%)
Disminución de la capacidad motora
Debilidad muscular
Rigidez en rueda dentada (48-59%)
Cambios inespecíficos del EEG
Empeoramiento cognitivo y pérdida de
memoria
Cuadro 7.15 b) Efectos adversos del litio. Fuente: Modificado de Emilien y cols. (1995).
3. Efectos adversos dermatológicos

En relación con los efectos adversos cutáneos, la terapia con litio puede inducir la
aparición de psoriasis, debido a la inhibición que ejerce este metal sobre la inositol-
1fosfatasa. Por este motivo, se genera una baja cantidad de inositol libre, que dificulta los
procesos de síntesis de fosfatidilinositoles en las membranas celulares y, por ende, una
disfunción de la actividad de los queratinocitos.
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4. Contraindicaciones y precauciones de uso
Debido a que el litio alcanza concentraciones apreciables en sangre fetal y leche
materna, su utilización durante los tres primeros meses de embarazo y durante la
lactancia está formalmente contraindicada.
Asimismo, su nefro y cardiotoxicidad hacen aconsejable su restricción en la
insuficiencia renal grave y en determinados trastornos cardiovasculares (infarto de
miocardio reciente, arritmias e insuficiencia cardíaca descompensada). Finalmente se
extremarán las precauciones en casos de hiponatremia, hipotiroidismo y miastenia grave
y en pacientes sometidos a un régimen hiposódico.
5. Interacciones medicamentosas
Las interacciones medicamentosas del litio son poco numerosas (Cuadro 7.16) y en
general no presentan graves problemas, si se toman las debidas precauciones.
Efecto farmacológico Fármaco

Diuréticos
Fármacos que disminuyen el aclaramiento AINEs
de litio
Antihipertensivos
Antagonistas del calcio
Anticonvulsivantes
Metildopa
Fármacos que originan un incremento de la Haloperidol
toxicidad, pero no incrementan la litemia
Metoclopramida Metronidazol
Sumatriptan
Succinilcolina
ISRSs
Cuadro 7.16. Interacciones farmacológicas del litio. Fuente: Modificado de Tyrer (1996).
Las principales interacciones del litio tienen lugar con fármacos que disminuyen su
aclaramiento renal. En este sentido, hay que mencionar a ciertos agentes diuréticos, anti-
inflamatorios no esteroideos (AINEs) e inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina (IECAs). En primer lugar, la combinación del litio con diuréticos tiazídicos
no es aconsejable, ya que por su efecto natriurético favorecen la reabsorción tubular de
litio.
Así, la administración de 500 mg/día de clorotiazida incrementa la concentración
plasmática de litio en un 40%. Ciertos, AINEs, como indometacina, ibuprofeno o
fenilbutazona, favorecen también la reabsorción tubular de litio a nivel proximal y, por
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ende, aumentan sus concentraciones plasmáticas (12%-66%) a través de un mecanismo
por ahora desconocido. Los fármacos antihipertensivos de la familia de los IECAs, como
lisinopril, captopril o enalapril, también se han visto implicados en interacciones con litio,
ya que originan un incremento de la reabsorción tubular proximal del metal, subsiguiente
a una depleción de sodio. Además, estos fármacos inhiben la síntesis de angiotensina II a
nivel del Sistema Nervioso Central, con lo que la sensación de sed se ve
considerablemente disminuida. Este hecho, y la poliuria inducida por el litio, pueden
ocasionar, en ciertos pacientes, un proceso de deshidratación que favorece la intoxicación
por el ión.
La administración conjunta de antidepresivos tricíclicos y litio puede incrementar los
problemas anticolinérgicos de los primeros, en especial la retención urinaria. El
mecanismo íntimo de las interacciones entre litio y haloperidol es desconocido y no se
debe administrar a dosis elevadas (superiores a 40 mg de haloperidol), por la posible
aparición de cuadros neurotóxicos que asemejan la sintomatología del síndrome
neuroléptico maligno.
La coadministración de litio y antagonistas del calcio también puede ocasionar
neurotoxicidad, posiblemente por un bloqueo sinérgico de los canales del calcio. Por
último, agentes con capacidad para modificar la motilidad gastrointestinal podrían dar
lugar a alteraciones en los patrones farmacocinéticos del litio, sobre todo en sus
concentraciones plasmáticas con relación al tiempo.
6. Tratamiento de la intoxicación por litio
El manejo de un paciente con intoxicación por litio va a depender de varios factores:
estado clínico del paciente, duración del tratamiento, cifras de litemia, estado de la
función renal, existencia de síntomas de deshidratación, niveles séricos de sodio y
administración simultánea de otros fármacos.
Cuando existan datos fehacientes de la cantidad de litio que ha ingerido un paciente
y siempre que la dosis supere los 50 mg/kg de carbonato de litio en las dos horas previas,
es conveniente la inducción del vómito, mediante la administración de jarabe de
ipecacuana. Sin embargo, si las dosis ingeridas son mucho más elevadas, habría que
pensar en otros procedimientos como el lavado gástrico o la administración de una
solución de polietilen glicol, con objeto de disminuir la absorción de litio. Otras
herramientas útiles, si la función renal es adecuada, son la administración intravenosa de
bicarbonato sódico y la provocación de una diuresis osmótica, que acelerarían
ligeramente la excreción del ión.
Hay que pensar en someter al paciente a hemodiálisis cuando la litemia es superior a
4 mEq/l, en el caso de intoxicación aguda, o superior a 1,5 mEq/l, en caso de
envenenamientos crónicos. Mediante la hemodiálisis, el aclaramiento de litio supera los
50 ml/min.
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7.8. Alternativas al litio
Entre las alternativas terapéuticas a las sales de litio en el tratamiento de los cuadros
maníacos, se han venido utilizando distintos tipos de fármacos, cuyo rango de eficacia es
tremendamente variable. Cabe mencionar a algunos agentes neurolépticos clásicos, como
el haloperidol, que suele emplearse asociado a las sales de litio en las fases iniciales de los
ataques agudos de manía, o antipsicóticos atípicos, como la clozapina; antidepresivos de
la familia de los ISRS, que se muestran como eficaces herramientas en la profilaxis de los
trastornos unipolares; bloqueadores de los canales lentos del calcio (verapamilo);
agonistas α-2 adrenérgicos (clonidina); antagonistas β-adrenérgicos (propranolol) o
benzodiacepinas (clonazepam).
Sin embargo, las más importantes alternativas al litio están constituidas por los
fármacos antiepilépticos, habida cuenta de su alta eficacia y de la menor incidencia de
secundarismos, cuando se comparan con otros agentes, como los antipsicóticos. Dentro
de estos fármacos anticomiciales, destacan la carbamazepina y el ácido valproico.
Aunque parece suficientemente aclarado el mecanismo de acción de estos dos
fármacos como agentes anticonvulsivantes, su mecanismo íntimo de acción antimaníaca
no está bien determinado. De hecho, afectan de forma diferente a la mioinositol
fosfatasa, a cuya inhibición por parte del litio se debe el efecto antimaníaco. Mientras la
carbamazepina posee un efecto estimulador de esta enzima, el ácido valproico no la
afecta.
7.8.1. Carbamazepina
La carbamazepina es un derivado iminodibencílico, con una estructura química muy
parecida a la de los antidepresivos tricíclicos y que posee unas propiedades
anticonvulsivantes ampliamente contrastadas.
Entre sus acciones farmacológicas se le ha atribuido la capacidad de bloqueo del
AMPc dependiente de calcio, así como propiedades antagonistas de los receptores de
adenosina. Además, posee efectos inhibidores sobre descargas nerviosas a nivel del
hipocampo, lo que contribuye a ejercer su acción anticomicial.
Desde el punto de vista farmacocinético (Cuadro 7.13), la absorción gastrointestinal
de la carbamazepina oscila entre el 72% y el 96%, alcanzando sus concentraciones
máximas plasmáticas entre 6 y 24 horas. Aproximadamente el 75% de la carbamazepina
plasmática se encuentra unida a proteínas, sobre todo albúmina. El proceso de
metabolización hepático de este antiepiléptico es muy intenso, involucrando activamente
al complejo enzimático del citocromo P-450. De entre los más de 30 metabolitos de la
carbamazepina identificados en orina, destaca el procedente de un proceso de
epoxidación, que supone entre el 20% y el 50% de la cantidad excretada.
Este epóxido es un metabolito farmacológicamente activo, que puede contribuir de
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forma importante a incrementar el perfil de toxicidad de la sustancia, máxime en casos de
administración de dosis múltiples o de coadministración de fármacos. Además de la
excreción urinaria, un pequeño porcentaje de los metabolitos de la carbamazepina se
excreta también por heces.
El primer ensayo clínico sobre la eficacia de la carbamazepina como regulador del
humor data de 1973 (Okuma y cols., 1973). Estos investigadores japoneses evidenciaron
que, aproximadamente, la mitad de los pacientes incluidos en su estudio, afectos de
psicosis maníaco-depresiva, mejoraban al adicionar la carbamazepina a un régimen
farmacológico previo, que solía incluir sales de litio.
En la actualidad, el uso clínico de la carbamazepina como regulador del humor se
centra en pacientes resistentes a la terapia con sales de litio, cicladores rápidos o
situaciones mixtas que responden de forma pobre al litio.
Por el contrario, su eficacia como herramienta profiláctica es abiertamente
cuestionada, aunque, cuando se produce, el efecto profiláctico de las recurrencias es muy
duradero. Algunos autores han reportado la posible utilidad de este fármaco en pacientes
con un elevado riesgo suicida, debido a la disminución del componente de agresividad
que es capaz de ejercer este antiepiléptico.
Numerosos estudios clínicos y farmacocinéticos han dado cuenta de la elevada
incidencia de efectos adversos e interacciones farmacológicas de la carbamazepina. Entre
los eventos adversos propios de este fármaco (Cuadro 7.17) destacan los que involucran
al sistema nervioso central y al sistema cardiovascular, además de los de tipo
dermatológico (rash maculopapular de carácter pruriginoso) y gastrointestinal
(tremendamente variados, que van desde náuseas leves a íleos paralíticos severos). Las
manifestaciones nerviosas incluyen somnolencia y disminución del grado de conciencia y
atención, signos extrapiramidales y deterioro del estado mental, que puede llegar hasta el
coma.
Por último, los secundarismos más frecuentes de tipo cardiovascular son la
taquicardia sinusal o ventricular, hipotensión y alteraciones del electrocardiograma
(alargamiento de los intervalos PR y QRS). Sin embargo, el verdadero problema de
carbamazepina hay que buscarlo en su capacidad inductora del complejo enzimático
hepático del citocromo P-450, lo que se traduce en una elevada incidencia de
interacciones medicamentosas (eritromicina, teofilina, diuréticos tiazídicos, bloqueantes
de los canales del calcio, antipsicóticos o anticonceptivos orales).
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Cuadro 7.17. Efectos adversos de los fármacos utilizados como agentes antimaníacos. Fuente: Modificado
de Emilien y cols. (1995).
7.8.2. Ácido valproico

El ácido valproico es un agente anticonvulsivante con unas características
estructurales muy diferentes del resto de fármacos antiepilépticos. Su mecanismo de
acción en el tratamiento de la epilepsia pasa por el incremento de la actividad gabaérgica
cerebral y el posterior aumento de los niveles de GABA (ácido γ-aminobutírico) en el
sistema nervioso central.
Como se refleja en el cuadro 7.13, el ácido valproico y sus sales (valproato sódico,
sobre todo) se absorben a nivel del tracto gastrointestinal de una forma casi completa y
muy rápida. Al igual que la carbamazepina, sufre una gran metabolización hepática, en
gran parte mediante glucuronización, siendo excretado, tanto en forma inalterada como
conjugada, a través de la orina. Pequeñas cantidades son excretadas también a través de
las heces. El ácido valproico se une a proteínas plasmáticas en un porcentaje superior al
90% y posee una vida media que varía entre 5 y 20 horas, según el tipo de paciente y la
medicación concomitante que se le esté administrando (pacientes epilépticos
polimedicados suelen exhibir vidas medias más cortas).
Los estudios clínicos realizados con ácido valproico como agente antimaníaco
evidencian unas tasas de efectividad muy similares a las de carbamazepina. Sin embargo,
parece ser más efectivo en la prevención de recurrencias maníacas (hasta el 95%, en
algunos estudios), así como depresivas (76%). Otro grupo de pacientes que podrían ser
susceptibles de una gran mejoría con este tipo de tratamiento son los depresivos bipolares
cicladores rápidos (algún estudio aporta cifras de respuestas favorables próximas al 50%).
Entre los pacientes que no responden al litio o que presentan una intolerancia muy
acusada al mismo, el valproato sódico produce una remisión de la sintomatología
maníaca superior al 30%. El efecto antimaníaco del valproato sódico suele observarse
entre 1 y 4 días después de lograrse la concentración plasmática máxima de 50 μg/l.
Los efectos adversos más frecuentes del ácido valproico (Cuadro 7.17) son nauseas,
calambres epigástricos, temblor, letargia, alopecia dosis dependiente, visión borrosa, rash
cutáneo, cefaleas, enuresis, retención hídrica, hepatotoxicidad, etc. La incidencia de
secundarismos suele estar próxima al 50% de pacientes tratados.
La administración conjunta de ácido valproico y carbamazepina está absolutamente
contraindicada, debido a que ambos fármacos compiten por el mismo sistema de
metabolización hepático, con lo que los niveles plasmáticos de carbamazepina se
incrementarían notoriamente ejerciendo una acción tóxica.
7.8.3. Otras alternativas
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Los antidepresivos de la familia de los ISRS se contemplan como una interesante
alternativa en la profilaxis de los trastornos bipolares. El fármaco más estudiado dentro
de esta familia es la fluoxetina, que, en los ensayos clínicos, se ha mostrado más eficaz
que antidepresivos tricíclicos, como imipramina, en el tratamiento de este trastorno
específico. Además, pacientes afectos de trastorno bipolar que no respondieron al
tratamiento con otros antidepresivos, como los tricíclicos o los inhibidores de la
monoamino oxidasa (IMAOs) o al propio litio, sí lo hicieron a fluoxetina. Las pautas
posológicas postuladas para este antidepresivo son superiores a la dosis estándar de 20
mg/día.
El empleo de antipsicóticos, como haloperidol, en el tratamiento de manía aguda se
viene recomendando, en la actualidad, en los primeros momentos del tratamiento y junto
a la terapia con sales de litio. Con la adición de los neurolépticos se pretende controlar la
hiperactividad psicomotora que experimentan algunos pacientes, efecto que parece ser
debido a un mecanismo de sedación no específico.
Las dosis de antipsicóticos empleadas suelen ser elevadas, pero tan pronto como los
síntomas maníacos ceden, hay que reducir la dosis, dado el riesgo de neurotoxicidad,
extrapiramidalismos o depresión postmanía. El uso de clozapina se contempla como más
seguro y efectivo que el resto de agentes antipsicóticos, ya que es considerado como un
gran estabilizador del estado del humor. Su empleo en pacientes con trastorno bipolar
severo y refractario al tratamiento supone una gran reducción del número de episodios
maníacos y rehospitalizaciones.
Por último, el verapamilo, un agente antagonista de los canales del calcio, a dosis de
160-240 mg/día, parece poseer propiedades antimaníacas. Aunque se desconoce
exactamente cuál es su mecanismo de acción en este sentido, puede que las
modificaciones en la síntesis y liberación de catecolaminas, una acción anestésica local o
un efecto estabilizador de membrana en tejidos periféricos contribuyan a ejercer su
acción antimaníaca.
373
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Capítulo 8
Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes y
anticomiciales
8.1. Introducción
El concepto de epilepsia deriva del griego (epilambaneim), que significa “ser
agarrado, atacado” y posteriormente del latín epilepsia (interceptar), desde el que se
mantiene la denominación; es pues una enfermedad que se manifiesta por medio de
ataques.
En antiguos textos mesopotámicos se describen ya sus síntomas típicos como
enfermedad bennu (Bennu, en el antiguo Egipto, tiene otro significado, se refiere al ave
Fénix). Se comprueba también que no era infrecuente, ya que aparece en el código del
rey Hamurabi de Babilonia, dieciocho siglos antes de Cristo, que establece que, si se
descubre que un esclavo adquirido recientemente sufre bennu, puede ser devuelto a su
anterior propietario en el plazo de un mes.
El cuerpo de quien padece una crisis epiléptica, no está controlado, parece no
obedecer a su dueño, sino a otra voluntad, de ahí, que se relacionara con asuntos
divinos. Los seguidores de la religión tibetana, el budismo tibetano, bon o bon-po, tenían
por elegidos a quienes la padecían, por tanto la veían como fascinante, era un don divino,
mientras que en la antigüedad judeocristiana se consideraba su padecimiento como un
castigo divino o como una posesión demoniaca.
Hipócrates, 400 años antes de Cristo, observó en soldados que las heridas por
traumatismo craneoencefálico se asociaban con cierta frecuencia a ataques epilépticos,
similares a los que observaba en sus propios pacientes, estableciendo que la lesión en un
lado de la cabeza determinaba la actividad, la crisis convulsiva en el lado contrario del
cuerpo, Galeno 150 años antes de Cristo llegaría a la misma conclusión que Hipócrates,
estudiando sobre todo las lesiones en los gladiadores. Quedó como un gran mal, en latín
“morbus maior”.
En el evangelio de San Marcos, hay una descripción de la época que ilustra a la
perfección una crisis epiléptica: “Maestro, te he traído a mi hijo, que tiene un espíritu
inmundo, y dondequiera que se apodera de él, le derriba y le hace echar espumarajos y
rechinar los dientes y se queda rígido…”. En estas situaciones la pretendida curación
consistía habitualmente en la expulsión del espíritu maligno mediante un milagro o un
exorcismo.
En la Edad Media se perdió el legado médico y se volvió a atribuir a la epilepsia una
causa sobrenatural. Los enfermos y sus familiares rezaban, implorando ayuda, a la
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Virgen María y a San Valentín, en particular, porque, en algunos países se conocía la
epilepsia como el mal de San Valentín. También se relacionaba la epilepsia con la
adivinación y con los poderes especiales.
Se dividió por mucho tiempo en grand mal y petit mal, denominación directamente
recogida por la psquiatría francesa de las conclusiones de Galeno.
El primero hacía referencia a las convulsiones caracterizadas por inconsciencia, el
paciente se caía al suelo y en algunos casos se contorsionaba, apretaba los dientes y
echaba espuma por la boca.
El segundo, petit mal, se caracteriza por un efímero momento de inconsciencia. A
menudo quienes rodean al paciente no se percatan del ataque.
Para Chadwick D. (1985), la epilepsia es un intermitente y estereotipado trastorno
de conciencia, de comportamiento, de emoción y de la función motora o sensorial,
debidos a una descarga neuronal.
La OMS define la epilepsia como la “afección crónica producida por diferentes
etiologías, caracterizada por la repetición de crisis debidas a una descarga excesiva de las
neuronas cerebrales (crisis epiléptica) asociadas eventualmente a síntomas clínicos o
paraclínicos”.
Por su parte la Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga Internacional
contra la Epilepsia (ILAE, 1985) la define como la “condición caracterizada por crisis
epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente
identificable” y un síndrome epiléptico es un trastorno cerebral caracterizado por un
conjunto de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta y que
pueden tener etiologías diversas”.
La epilepsia es un trastorno del cerebro en el cual grupos de células nerviosas o
neuronas, transmiten a veces las señales en una forma anormal. Las neuronas
normalmente generan impulsos electroquímicos que actúan sobre otras neuronas,
glándulas y músculos para dirigir y regular su funcionamiento que finalmente es
expresado por nuestras capacidades físicas y mentales. La epilepsia perturba el patrón
normal de la actividad neuronal y esto causa la alteración de nuestras capacidades, siendo
la principal consecuencia la aparición de las crisis epilépticas, espasmos musculares y
pérdida del conocimiento.
Durante una crisis epiléptica, las neuronas pueden emitir señales hasta 500 veces por
segundo, lo cual es mucho más rápido que la tasa normal. En ciertas personas, esto solo
ocurre ocasionalmente, pero en otras, puede ocurrir hasta cientos de veces en un día.
Cualquiera de nosotros puede experimentar y eso no quiere decir necesariamente
que tengamos epilepsia; de hecho un 1% de la población sana presenta un
electroencefalograma (EEG) epileptiforme. Solamente cuando la crisis se repite y es
recurrente se considera que tiene epilepsia.
Las crisis epilépticas causan a veces daño cerebral, especialmente si son graves. Sin
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embargo, la mayoría de ellas no parecen tener un efecto perjudicial sobre el cerebro. Los
cambios que se pueden presentar son generalmente imperceptibles y, a veces, no está
claro si esos cambios son debidos a las crisis mismas o al problema subyacente que las
causó.
Una “crisis cerebral es la consecuencia de una descarga neuronal excesiva”. Sin
embargo para la, ILAE una crisis es la:
“Manifestación clínica presumiblemente originada por una descarga excesiva de
neuronas a nivel cerebral. Esta consiste en fenómenos anormales bruscos y transitorios
que incluyen alteraciones de la conciencia, motora, sensorial, autonómica, psicológica,
que son percibidos por el paciente o un observador”.
Convulsión aislada o simple: una o más crisis epilépticas ocurridas en un período de
24 horas.
La epilepsia se ha definido como una afección episódica del sistema nervioso, de
orígenes diversos, producto de la descarga excesiva y sincrónica de un grupo de
neuronas. Las manifestaciones de las epilepsias no solamente son motoras, esto es, no
aparecen únicamente como movimientos anormales, existen también crisis que se
manifiestan por alteraciones sensoriales o cognitivas.
Todo depende del sitio en el que se localice este grupo de neuronas que se excitan en
forma simultánea. Si esto ocurre en la porción motora de la corteza cerebral, se observa
la activación de un grupo de músculos del cuerpo y/o la cara. Si es en un territorio
sensorial, las crisis se expresarán como alteraciones auditivas, visuales, gustativas,
olfativas o somestésicas.
El término convulsión se refiere a un trastorno transitorio de la conducta, causado
por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de grupos o poblaciones de neuronas.
Las crisis pueden afectar ya sea una parte del organismo (como las epilepsias focales
o parciales) o su totalidad (epilepsias generalizadas); en este último caso pueden aparecer
las convulsiones (Son las crisis llamadas del tipo gran mal). Frecuentemente las epilepsias
generalizadas, convulsivas o no, se acompañan de pérdida del conocimiento. Existen
algunas formas de epilepsia que sólo se observan en los niños y otras que afectan casi
exclusivamente a los adultos.
Su origen puede ser traumático, infeccioso, tumoral, vascular o desconocido. En
bastantes casos, se puede identificar la causa de las crisis e incluso corregirla
completamente, en el caso de una infección, con antibióticos, y de un tumor o una
malformación vascular benigna, con cirugía. Cuando no se puede identificar la causa, es
necesario tratar el padecimiento de manera sintomática.
Es importante diagnosticar el tipo de epilepsia pues el tratamiento depende de ello,
no todos los tipos de epilepsia responden al mismo medicamento e incluso existen
anticonvulsivos eficaces en cierto tipo de crisis que agravan otras.
Ha habido desafortunados casos de pacientes epilépticos cuyas crisis se
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manifestaban como alteraciones de la conducta, con epilepsia psicomotora o epilepsia del
lóbulo temporal, y que fueron diagnosticados como esquizofrénicos.
En lugar de tratarlos con medicamentos anticonvulsivos específicos, se les
administraron tranquilizantes mayores, los cuales ocultan la sintomatología epiléptica pero
sin controlar la hiperactividad cerebral.
En otras palabras, los enfermos no mostraban sus crisis pero su cerebro continuaba
padeciéndolas, lo cual conducía eventualmente al deterioro de las funciones mentales.
La epilepsia es una enfermedad crónica cerebral que afecta entre el 0,5 y 2% de la
población; esta enfermedad presenta una mayor incidencia en niños que en adultos y
mayores y aún no hay un fármaco ideal para su tratamiento.
Si retomamos la clásica discusión de la epilepsia como enfermedad del cerebro o de
la mente, vemos que la Psiquiatría se ocupó del trastorno mental y que la Neurología lo
hace del trastorno cerebral.
Se ha asociado la epilepsia a dos tipos de trastorno psiquiátrico, uno que afecta a la
inteligencia (en especial a la memoria) y otro a la psicoafectivdad (la personalidad
epileptoide), desde la consideración de que la epilepsia es un estado de actividad cerebral
alterado caracterizado por un trastorno recurrente y paroxístico del funcionamiento
psíquico, con alteraciones concomitantes en la conducta y en los procesos de
pensamiento.
Kraepelin (1905) diferencia tres grandes grupos de enfermedades: demencia precoz,
parafrenia, maníaco-depresiva y epilepsia. Describe en los epilépticos los estados
crepusculares (alteración de funciones del yo) y los disfóricos (alteración de sexualidad,
agresividad o humor).
L. Binswanger (1955) distingue tres tipos de epilépticos: Uno, con trastornos
psiquiátricos de los afectos y de la inteligencia, que representan un 30% de las epilepsias
esenciales de E. Bleuler (1911). Otro, con ataques comiciales o sus equivalentes, pero sin
trastorno psiquiátrico, apareciendo incluso en personalidades destacadas o geniales. Un
tercero, en el que sin presentar síndrome demencial alguno tienden a desaparecer los
ataques.
La neurología tomará estos enfermos a su cargo, para después reintroducir, en
algunos servicios, por el camino de la neuropsicología, el interés por el psíquico.
Paradójicamente, estando la epilepsia fuera de psiquiatría, es cuando más medicamentos
antiepilépticos se recomiendan para diferentes trastornos psiquiátricos como la
inestabilidad del humor, impulsividad, agresividad en esquizofrenia, adicciones, trastornos
de carácter con intolerancia a la frustración y trastornos de personalidad.
En el CIE-9 (1978), la epilepsia desaparece de la clasificación de enfermedades
mentales. Su paso a la neurología tiende a hacer desaparecer el análisis de la personalidad
del epiléptico, no teniéndola en cuenta en su tratamiento.
En realidad, es un conjunto de trastornos neurológicos crónicos con los que se
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desencadenan episodios repentinos y transitorios de actividad cerebral anormal e intensa,
que pueden cursar con pérdida de la conciencia o no. Se conocen con el nombre de crisis
o comicios y pueden ser de origen motor, sensitivo, autonómico o psíquico.
Esta enfermedad se caracteriza por una súbita despolarización paroxística que afecta
con movimientos iónicos (Na+, Ca++, K+ y Cl-), descontrolados, en una población de
neuronas inestables.
La incidencia de esta enfermedad es máxima en edades tempranas, se estabiliza en la
edad adulta y vuelve a aumentar en las últimas décadas de la vida.
El rasgo más común en todos los comicios o ataques es la descarga neuronal
anormal e hipersincrónica en el cerebro.
Las crisis que se relacionan con descargas anormales y excesivas desde un punto
concreto del SNC, llamado foco epileptógeno, son las crisis focales o parciales, las cuales
pueden descargar estímulos eléctricos muy intensos, transmitidos por las neuronas
reticulares, lo mismo que pueden desencadenar reflejos inhibitorios mediados por GABA
o adenosina con una difusión inmediata a todo el SNC. En las crisis generalizadas no hay
indicio de un comienzo localizado.
Las manifestaciones neurológicas de las crisis epilépticas son variables y dependen
de las áreas comprometidas en la descarga; pueden ir desde una breve falta de atención
acompañada o no de síntomas sensoriales, sensitivos o autonómicos, hasta una
prolongada pérdida de la conciencia con movimientos tónicos, clónicos o tónico-clónicos
generalizados.
Apenas ninguna otra enfermedad nos permite remontarnos en la historia de la
medicina tanto como la epilepsia; existen numerosas referencias desde los primeros
tiempos de la historia que constatan que esta enfermedad ha acompañado al hombre
desde sus orígenes; esta enfermedad era considerada como una de las enfermedades
crónicas más habituales.
8.2. Clasificación de las crisis epilépticas

Se distinguen dos tipos de crisis:
(a) las parciales o focales.
a. 1) Crisis parciales simples o jacksonianas: no hay alteración de la conciencia, de
la orientación, y no afecta los procesos superiores. Se acompaña de síntomas motores
(contracción muscular: dedo, mano y brazo) contralaterales, con signos y síntomas
autónomos (enuresis), somatosensoriales (parestesias, vértigo) y psíquicos (delirios). Se
caracterizan por manifestaciones que dependen de la corteza activada por la crisis
convulsiva.
a.2) Crisis parciales complejas o del lóbulo temporal o epilepsia psicomotora: hay
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alteración de la conciencia y la orientación, terminan con una profunda amnesia, y
pueden pasar horas hasta recuperar plenamente la conciencia. Estas crisis se originan en
lóbulos temporales y comprometen áreas del sistema límbico, como el hipocampo y la
amigdala. Su característica principal es la pérdida del conocimiento momentánea, que en
su duración no pasa de un par de minutos.
a.3) Crisis parciales con convulsiones tónico-clónicas generalizadas de manera
secundaria. La convulsión simple o parcial compleja evoluciona hasta la convulsión
tónico-clónica, con pérdida de conocimiento y contracciones sostenidas de los músculos
de todo el cuerpo, a lo que siguen periodos de contracción muscular alternada con
periodos de relajación, que duran unos dos minutos.
(b) las generales o generalizadas.
b. 1) Primarias o idiopáticas: crisis de ausencias típicas (petit mal), con mioclonos
y convulsiones clónicas o tónicas, son de inicio repentino con pérdida de conocimiento
unido al mantenimiento de la mirada fija e interrupción total de las actividades que
estuviera desarrollando y que tiene una duración aproximada de medio minuto.
b.2) Secundaria: crisis generalizada como consecuencia de una lesión, tumor,
accidente cerebrovascular (ACV) y/o traumatismos, se presenta con convulsión
mioclónica, la contracción muscular es breve de tipo choque eléctrico y puede estar
circunscrita a una extremidad o puede ser generalizada.
b.3) Convulsión tónico-clónica; es lo mismo que en el caso de las crisis parciales con
convulsiones tónico-clónicas generalizadas de manera secundaria, su característica es que
no va precedida de una convulsión parcial.
(c) las no clasificadas.
8.3. Naturaleza y mecanismo de las convulsiones

Hace más de cien años John Hughlings Jackson (1870 y 1873) postuló que las
convulsiones eran causadas por descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y
locales de la sustancia gris, y que como consecuencia sobrevenía una crisis convulsiva
generalizada cuando el tejido cerebral normal se veía invadido por la actividad convulsiva
iniciada en un determinado lugar o foco.
Posteriormente con el uso del electroencefalograma (EEG), se viene a confirmar que
efectivamente la enfermedad presenta anormalidades focales de la excitabilidad neuronal.
La comunicación interneuronal es el proceso básico de actividad y comunicación en
el SNC, se puede deducir a partir de esta condición que la reducción de la actividad
sináptica inhibidora y el aumento de la excitadora pueden desencadenar una crisis
convulsiva. Los principales neurotransmisores excitadores e inhibidores del cerebro son
respectivamente el ácido glutámico o glutamato y el ácido gammaaminobutírico (GABA),
cuyo efecto a su vez lo realizan, principal y preponderantemente, a partir de la activación
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de los receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y del GABA-A.
Resulta que se ha comprobado en el laboratorio con ratas que la aplicación de
agonistas NMDA o antagonistas GABA-A desencadena convulsiones; por el contrario, los
antagonistas del glutamato o sus receptores NMDA y los agonistas GABA o antagonistas
de sus receptores inhiben o bloquean las convulsiones.
A partir de los estudios electrofisiológicos de la epilepsia se han tratado de dilucidar
los mecanismos de base al cambio de despolarización, y han marcado el registro de la
espiga interictal, que es la onda en forma de aguja que aparece en el EEG de pacientes
epilépticos, la cual por su parte es asintomática al no conllevar cambios en la conducta
del sujeto. Sin embargo la localización de la espiga interictal es la clave para localizar la
región cerebral en la que se originan las convulsiones del paciente.
El cambio de despolarización es la explosiva despolarización de las membranas de
las neuronas del foco epileptógeno que desencadenan una importante descarga de
potenciales de acción que a su vez constituyen una importante corriente excitadora, que
se puede incluso intensificar y que desde luego lo que consigue es expandir la
despolarización.
Por otra parte y fruto de muchos años de investigación se ha llegado a la
confirmación de que la disminución sutil de la función sináptica inhibidora desencadena la
actividad epileptógena y que la activación de las sinapsis excitadoras sería un aspecto
central en el inicio de estos fenómenos.
De hecho los análisis electrofisiológicos de neuronas individuales durante una crisis
parcial han demostrado que las neuronas presentan despolarizaciones y potenciales de
acción activadores de frecuencias altas (Figura 8.1).
380
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Figura 8.1. Registros EEGs corticales, inducidos por aplicación local de un fármaco convulsivo (Ayala
y col. 1973). Fuente: Tomado de Goodman y Gilman, Bases farmacológicas de la terapéutica.
Este patrón de activación neuronal es característico de las convulsiones y no se

encuentra durante la actividad neuronal normal.
Se deduce de lo anterior que la regulación farmacológica de la actividad sináptica y
la inhibición selectiva de este patrón de activación son los caminos más directos para la
intervención farmacoterapéutica en la epilepsia. La carbamazepina, lamotrigina,
fenilhidantoína y el ácido valproico inhiben la activación de alta frecuencia a
concentraciones que se sabe que son eficaces para limitar las convulsiones del enfermo
epiléptico.
La inhibición de la activación de alta frecuencia se considera mediada por la
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disminución de la capacidad de los canales de Na+ para repolarizarse, lo que mantiene la
abertura desencadenada por la activación de los mismos en la membrana axónica de una
neurona, lugar donde se genera el potencial de acción (Figura 8.2). El incremento de la
inhibición sináptica mediada por el GABA reduce la excitabilidad neuronal y eleva el
umbral convulsivo. Como hemos mencionado el principal receptor postsináptico del
GABA es el receptor GABA-A y es la activación de este la que inhibe a la neurona
postsináptica al incrementar el flujo de iones Cl- hacia el interior de la neurona, lo que
tiende a hiperpolarizar y elevar sus niveles de excitabilidad.
Figura 8.2. Inactivación del canal de Na+, intensificada por el fármaco anticonvulsivo. Fuente:
Tomado de Goodman y Gilman, Bases farmacológicas de la terapéutica. McGraw Hill Interamericana (1996).
Es en esta línea donde parecen incidir los barbitúricos y las benzodiacepinas, lo que
seguramente es la base de su efecto y eficacia contra las convulsiones parciales y tónico-
clónicas en el enfermo epiléptico (Figura 8.3).
En presencia de GABA, el receptor GABA-A se abre, lo que permite la entrada de
Cl-, que a su vez incrementa la polarización de la membrana neuronal. Algunos fármacos
anticonvulsivos como el valproato, la gabapentina y la vigabatrina, actúan bloqueando el
metabolismo del GABA. Otros actúan a nivel del receptor GABA-A, incrementando la
382
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entrada de cloro por reacción al GABA.
Las crisis parciales se originan en un pequeño grupo de neuronas, que se denomina
foco epileptógeno, y es el foco epileptógeno el que desencadena una excitabilidad
potenciada; la excitabilidad facilitada puede ser consecuencia de la alteración de las
propiedades celulares o de la alteración de la conexiones sinápticas, normalmente
causadas por una cicatriz local, un coagulo de sangre o un tumor.
Dependiendo de la localización del foco, así serán las consecuencias convulsivas; no
es lo mismo el foco en el área de la corteza primaria motora que en el sistema límbico,
que ofrecerían el movimiento de un dedo o la sacudida de una extremidad (crisis parcial
simple); o desencadenar un proceso más complejo con conductas raras y pérdida de
conocimiento (crisis parcial compleja).
Las fases de desarrollo de una crisis se pueden dividir en un periodo interictal,
seguido de la sincronización neuronal y finalmente una activación generalizada. Si la
activación del foco tiene suficiente intensidad, la actividad eléctrica que genera se
propaga a otras regiones cerebrales utilizando los circuitos corticales normales, siendo las
vías talamocorticales, subcorticales y transcallosas las más representativas, afectando a
otras zonas situadas tanto en el mismo hemisferio del foco como en el hemisferio
contralateral.
Cuando la crisis empieza a propagarse el paciente puede experimentar un aura que
es tanto más manifiesta cuanto más lenta es la propagación de la actividad y que puede
ser utilizada por el paciente para evitar riesgos traumáticos importantes.
Una crisis generalizada trastorna la actividad cerebral en ambos hemisferios de una
manera explosiva y desde el principio. El tipo mejor conocido de crisis generalizada
primaria es la crisis de ausencia infantil, cuyo patrón EEG lo identificó Berger (1929) y
Gibbs (1964) lo desarrolla. La ausencia típica comienza repentinamente y dura entre 10 y
30 segundos, produce desconexión del medio y manifestaciones motoras menores, como
el parpadeo o el movimiento incontrolado de los labios, y no hay aura. Los circuitos
tálamocorticales parecen ser los más adecuados para la propagación de una crisis
generalizada. El patrón EEG de onda punta afecta simultáneamente a todas las zonas
cerebrales y va tanto precedido como seguido de forma inmediata con una actividad de
fondo normal.
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Figura 8.3. Transmisión sináptica incrementada del GABA. Fuente: Tomado de Goodman y Gilman,
Bases farmacológicas de la terapéutica. McGraw-Hill Interamericana (1996).
8.4. Tratamiento
La epilepsia así como las crisis epilépticas pueden en la actualidad recibir un
tratamiento con resultados aceptables. En la mayoría de los casos, las epilepsias de la
infancia se curan con el desarrollo. Cuando la epilepsia se debe a una lesión claramente
visible y esa lesión es eliminada quirúrgicamente, se reduce la intensidad y frecuencia o
bien, en muchos casos, se cura la epilepsia. Por lo tanto, al comienzo del tratamiento se
examina al individuo, en busca de causas de la epilepsia que se puedan eliminar, por
ejemplo, la operación de un tumor cerebral o la supresión o mitigación de un trastorno
384
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metabólico.
En otros casos esto no es posible, ya sea porque no se ha encontrado ninguna causa
o porque esta no pueda ser eliminada, por ejemplo, cicatrices, malformación en el
cerebro, o una predisposición inherente a las convulsiones. El objetivo en esos casos es la
eliminación de los ataques por medio de medicamentos u operaciones quirúrgicas.
La terapia “clásica” que se realiza en más del 90% de todos los enfermos epilépticos
es a través de fármacos antiepilépticos. En su mayoría esta terapia medicamentosa se
realiza a lo largo de muchos años.
Gracias a ello muchos de los pacientes tratados (aproximadamente un 60%) reduce
de manera importante la frecuencia de crisis y en más del 20% de los casos se consigue
alguna mejora. La tolerancia de los fármacos antiepilépticos no es muy buena en general;
en algunos casos, estos medicamentos pueden tener efectos secundarios adversos debido
a la alta dosis requerida para el control de las crisis.
En algunos casos un tratamiento quirúrgico puede ser más ventajoso que el
farmacológico; esto sucede normalmente sólo en el caso de epilepsias focales y de
momento afecta a menos de un 5% de todos los enfermos epilépticos.
El fármaco antiepiléptico concreto debe ser individualizado en función del síndrome
epiléptico, tipo de crisis, edad del paciente, otras patologías que sufra el paciente,
interacción con otros medicamentos y características específicas del paciente.
No es aconsejable el cambio entre genéricos porque puede variar la biodisponibilidad
así como los perfiles farmacocinéticos con lo que se puede modificar el efecto deseado o
aumentar los efectos secundarios. La monoterapia cuando sea posible debe ser la
elección, y si esta fracasa una vez se ha asegurado que se han alcanzado niveles
terapéuticos se debe cambiar a otro fármaco.
La combinación de dos fármacos sólo debe ser considerada cuando hayan fracasado
varios intentos de control de las crisis en monoterapia. Si a pesar de ello no se controlan,
se deberá valorar con qué terapia estaba mejor controlado el paciente, teniendo en cuenta
la frecuencia de aparición de crisis así como los efectos secundarios.
La decisión para retirar la medicación se debe hacer siempre y cuando hayan pasado
mínimo dos años sin ningún ataque y debe realizarse lentamente, a lo largo de 2-3 meses.
La neurocirugía está indicada cuando la epilepsia es resistente a los fármacos y
puede ser paliativa o curativa. La paliativa se realiza en los casos de epilepsias
catastróficas. La valoración de realizar una cirugía resectiva, que pueda ser curativa,
debe realizarse antes del planteamiento de realizar tratamientos paliativos como la
estimulación del vago.
Hay que tener en cuenta que la cirugía de epilepsia no consiste en sacar una lesión,
sino en extirpar, una vez delimitada, la zona desde donde se originan las crisis
convulsivas. Es por esto que se necesitan de todos los estudios, antes de decidirse por un
tratamiento quirúrgico.
385
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La estimulación del nervio vago es una alternativa en aquellos pacientes en los que
no hay control completo de los ataques y donde la cirugía está contraindicada.
Los ataques convulsivos que duran más de 5 minutos o que se repiten por tres
ocasiones en 1 hora deben recibir tratamiento urgente y como primera elección se debe
escoger el diazepam rectal, que es seguro y eficaz.
No es cierta la opinión, por desgracia muy extendida, de que las crisis epilépticas
conducen inevitablemente a una reducción de determinadas funciones cerebrales, la
memoria o la inteligencia.
No existe un patrón de deterioro característico del paciente epiléptico. Cuando existe
parece ser debido a una lesión cerebral subyacente a la epilepsia. Las epilepsias
sintomáticas deterioran más que las idiopáticas, pues se asocian con más problemas
neurológicos.
La precocidad en la edad de comienzo se correlaciona con bajos rendimientos
neuropsicológicos en el Luria-Nebraska; esto es independiente del tipo de crisis (parcial o
generalizada).
En niños, si no hay daño cerebral, no aparece inteligencia inferior. La memoria es la
función más afectada, sobre todo si la edad de comienzo es temprana. También influye la
localización del foco: Foco temporal izquierdo (memoria verbal) y derecho (memoria
perceptual o de imágenes). Las epilepsias centroencefálicas cursan con menos pérdida de
memoria que las temporales izquierdas.
Los trastornos cognitivos se asocian más a las descargas epilépticas interictales que a
las crisis clínicas, más a las crisis parciales complejas que a las simples, más a las
temporales que a las de otros lóbulos, y sobre todo a las temporales izquierdas cuando
este era el hemisferio dominante. La frecuencia de las descargas epilépticas interictales es
clave para la presencia de trastornos cognitivos y del aprendizaje, que se manifiestan con
problemas de atención, hiperactividad, impulsividad, agresividad y baja tolerancia a la
frustración (Papazian O. et al., 2003).
Sin embargo los factores psicosociales empeoran la inteligencia. Estos factores, es
decir, las bajas expectativas sobre la persona del epiléptico, pueden reducir su capacidad
(por deficiencia sociogénica o pseudodebilidad). Las funciones cognitivas pueden fluctuar
a lo largo del tiempo, por lo que conviene evaluarlas. La duración de la enfermedad está
relacionada con los déficits cognitivos.
La necesidad de superar la enfermedad, rechazos en la escuela, en el trabajo y en
diversos grupos sociales, las desventajas en el día a día, además de los prejuicios de sus
semejantes, hacen que los pacientes tengan que sufrir a menudo cargas emocionales, que
suelen ser en muchos casos peores que la propia enfermedad. Hay que tener muy en
cuenta esta problemática en el seguimiento y tratamiento de los enfermos de epilepsia.
386
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8.5. Mecanismos de acción de los antiepilépticos
Un antiepiléptico es una medicación que administrada a largo plazo disminuye la
intensidad o la frecuencia de las crisis en un paciente epiléptico; todos los antiepilépticos
actúan de una u otra forma sobre la excitabilidad de las membranas neuronales, tanto en
el soma como en el axón.
Los mecanismos por los que modifican esta excitabilidad son múltiples, pero lo más
normal es que actúen sobre los canales del sodio que regulan el paso de este ión entre el
exterior y el interior de la neurona determinando la excitabilidad de la neurona.
Son asimismo importantes los canales de cloro y de calcio, sobre los canales de cloro
actúan el fenobarbital y las benzodiacepinas y sobre los canales de calcio la etosuximida y
el valproato.
El mejor marcador del evento epiléptico es la desviación de la despolarización
paroximal (DPS), la neurona se despolariza por encima del potencial de acción normal,
con la apertura de canales de Na+, en unos milisegundos.
Los antiepilépticos inhiben esta secuencia de eventos a través de diferentes
mecanismos de acción.
8.5.1. Bloqueo del potencial de acción

Se consigue con la prolongación del período de inactivación de los canales de sodio
dependientes del voltaje, como hacen la carbamazepina, fenitoína, ácido valproico,
benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, que poseen la capacidad de bloquear los
trenes de potenciales de acción repetitivos de alta frecuencia que se generan en la
neurona epiléptica.
8.5.2. Acción gabaérgica

A través de los fármacos que aumentan la inhibición gabaérgica, como son los
agonistas gabaérgicos directos, y los agonistas gabaérgicos indirectos:
a) Benzodiacepinas: a través de receptores benzodiacepínicos ubicados en el
receptor GABA-A.
b) Barbitúricos: apertura de canales de Cl- del receptor GABA-A.
c) Inhibidores de la recaptación del GABA: Tiagabida, ácido valproico.
d) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABA-T): Vigabatrina, ácido valproico.
Las benzodiacepinas actúan estimulando la transmisión inhibitoria gabaérgica en
forma indirecta, poseen receptores endógenos dentro de la propia molécula receptora
GABA-A, que al ser activados por un agonista facilitan la transmisión gabaérgica, por una
387
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mayor afinidad a la gabamodulina, permitiendo una mayor apertura de canales de Cl- y
mayor afinidad del GABA por su receptor.
Los barbitúricos en cambio tienen su sitio aceptor directamente en el canal de cloro
del receptor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis dependiente, a mayor dosis de
fenobarbital mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un análogo del GABA que inhibe en forma irreversible a la enzima
GABA transaminasa (GABA-T) evitando la degradación del neurotransmisor GABA; el
ácido valproico también inhibe la GABA-T.
Otra forma de aumentar la neurotransmisión GABA es la inhibición de la recaptación
del neurotransmisor, el ácido nipecótico (tiagabida) tiene este efecto, al igual que el ácido
valproico, aunque es de menor importancia que la inhibición de la GABA-T.
8.5.3. Bloqueo de los canales de calcio

La etosuximida a dosis terapéuticas bloquea los canales de calcio, a nivel de las
neuronas talámicas. Esta droga posee gran efectividad en las crisis de ausencia, lo que ha
sugerido que las neuronas talámicas tendrían un importante papel en la generación de la
ritmicidad en las crisis de ausencia. El ácido valproico también tiene este efecto pero es
menos marcado que sus efectos sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.
8.5.4. Disminución de la acción de los neurotransmisores excitatorios

Los receptores para aminoácidos excitatorios (glutamato, aspartato) se hallan
altamente concentrados en áreas del cerebro implicadas en la epileptogénesis, en esta
línea parece que se pueden mencionar los siguientes fármacos:
a) El felbamato es un nuevo agente antiepiléptico que en modelos animales es
capaz de inhibir las crisis producidas por electroshock, por pentilentetrazol y por la
picrotoxina. No se conoce su mecanismo de acción.
b) La gabapentina es un análogo del GABA con efecto anticonvulsivante y de
mecanismo de acción desconocido.
Desde un punto de vista algo elemental, podríamos considerar la neurotransmisión
neuronal a través de una acción excitadora, en la que intervienen aminoácidos como
glutamato y aspartato y una acción inhibidora ejercida por el ácido gamma-aminobutírico
(GABA).
De tal manera que nos encontramos con los efectos de los fármacos antiepilépticos
porque son antagonistas excitatorios (felbamato y fenobarbital) o porque son agonistas
inhibitorios:
a) Por el aumento de la síntesis en la zona presináptica a través de un estímulo de
388
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la enzima glutamato-decarboxilasa que transforma el glutamato (excitatorio) en GABA
(inhibidor);
b) Por la degradación de la enzima GABA-transaminasa que destruye el GABA;
c) Mediante la facilitación de la liberación en la sinapsis de las vesículas que
contienen GABA;
d) Inhibiendo los mecanismos que recaptan el GABA liberado.
8.6. Fármacos antiepilépticos

El antiepiléptico ideal debiera ser un fármaco de amplia acción que actuara sobre
todo tipo de crisis, con una vida media larga que permitiera una dosis única diaria, que no
tuviera interacciones con otros fármacos y sin efectos secundarios indeseables o tóxicos.
Evidentemente, este fármaco ideal no se ha encontrado todavía, pero últimamente
los laboratorios farmacéuticos siguen trabajando en nuevas fórmulas que sin duda
amplían el margen terapéutico. Aparecen por tanto nuevas generaciones de fármacos en
los que podemos distinguir antiepilépticos clásicos o convencionales y modernos o
atípicos.
8.6.1. Antiepilépticos convencionales
8.6.1.1. Barbitúricos
a) Fenobarbital: el fenobarbital (Figura 8.4) se introdujo en la práctica clínica por
Hauptmann en 1912 y en la actualidad es el antiepiléptico más barato.
Su uso como fármaco antiepiléptico de primera línea es limitado, debido a sus
efectos adversos sobre el sistema nervioso central.
389
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Figura 8.4. Estructura molecular del fenobarbital
Su acción antiepiléptica más importante es el aumento de la actividad del receptor

GABA-A, prolongando la apertura del receptor del Cl- y, por tanto, la hiperpolarización.
También disminuye la conductancia de los canales de Na+, K+ y Ca++. Su mecanismo
de acción no es selectivo; limita la propagación de la descarga epiléptica y aumenta el
umbral epileptógeno.
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estímulo y limita la propagación de la actividad del foco epileptógeno,
facilita la inhibición gabaérgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitúricos en el
canal de Cldel receptor GABA-A. Los barbitúricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia abierto, lo que es un claro
mecanismo inhibidor.
El fenobarbital también disminuye la excitación producida por el glutamato, pero este
efecto se produce por unión a los receptores no-NMDA, lo que no explicaría su efecto
anticonvulsivo.
Los rangos terapéuticos se definen con dificultad debido a la presencia de
metabolitos activos, a las condiciones físico-químicas y sobre todo al pH. Las
características de ionización de estas drogas, especialmente el fenobarbital, son tales que
los cambios fisiológicos en el pH alteran tanto la distribución de la droga como su
eliminación.
La absorción es rápida y completa, mientras que la eliminación es muy lenta, hasta
tal punto que en niños pequeños una sola dosis diaria es normalmente adecuada, salvo en
el caso raro del niño que presenta respuestas farmacológicas indeseables como sedación
o hiperactividad.
390
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Interacciona con la fenitoína, el valproato y el felbamato, que disminuyen el
metabolismo del fenobarbital e incrementan sus concentraciones plasmáticas. La
rifampicina es un poderoso inductor enzimático y puede disminuir las concentraciones
plasmáticas de fenobarbital. El fenobarbital es un potente inductor enzimático y aumenta
el metabolismo de estrógenos, esteroides, anticoagulantes orales, aminofilina y valproato.
El fenobarbital tiene efectos combinados con la fenitoína de inducción e inhibición,
por lo que su efecto no es predecible.
El fenobarbital es un fármaco muy útil, seguro, barato, efectivo y muy eficaz tanto
en crisis generalizadas tipo “gran mal” como en las parciales.
No es buena medicación en cambio para las ausencias tipo pequeño mal de la
infancia, que pueden incluso verse empeoradas.
Aunque el fenobarbital se ha utilizado mucho frente a distintos tipos de crisis, existen
pocos estudios clínicos controlados. En un ensayo multicéntrico doble ciego, que
comparaba cuatro fármacos antiepilépticos, el fenobarbital mostró una eficacia similar a
la fenitoína y la carbamazepina frente a crisis parciales y secundariamente generalizadas.
En la epilepsia generalizada primaria ha mostrado una efectividad mayor que la
carbamazepina y la fenitoína.
También es útil en las crisis neonatales, febriles y en estatus epiléptico. Los efectos
secundarios más importantes son las alteraciones de la función cognitiva y del
comportamiento, especialmente en niños.
El fenobarbital puede producir sedación, ataxia, vértigo, insomnio, hipercinesia
(libido, niños), deficiencia depresión, de agresividad, folatos y de disfunción vitaminas D
cognitiva, y K, osteomalacia, impotencia, hombro reducción congelado, de la alteraciones
del tejido conectivo y exantema.
Su uso en niños está limitado por la aparición relativamente común de alteraciones
en la conducta, procesos cognitivos y excitación “paradójica” del SNC.
Su larga vida media permite una sola toma diaria, una dosis de ataque (10-20mg/kg)
permite seguir luego con dosis mucho menores, las dosis habituales son:
– Adultos: Comenzar el tratamiento con dosis de 50 mg/día hasta alcanzar dosis de
50 a 200 mg/día en una o dos dosis.
– Niños: Iniciar el tratamiento con dosis de 3 mg/kg/día hasta alcanzar dosis de
mantenimiento de 3 a 8 mg/kg/día.
b) Primidona: la primidona (Figura 8.5) se introdujo en la práctica clínica en 1952
(Fuld, H. y Moorhouse, E. H. 1956).
Se metaboliza rápidamente a fenobarbital y a otro metabolito no activo, por lo que
su efecto y características no difieren de las de éste, se metabolizada en el hígado por
acción de la citocromo-oxidasa.
391
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Figura 8.5. Estructura molecular de la pirimidona.
La primidona, aunque estructuralmente es diferente, se puede considerar un

barbitúrico de acción antiepiléptica con pocos efectos secundarios. Alcanza rápidamente
la saturación y se metaboliza a fenobarbital. Sus dos metabolitos activos, la fenil-metil-
malon-amida y el fenobarbital, son los vehículos de su acción anticonvulsivante. El
efecto tóxico más común de los barbitúricos es la excitación y la conducta hiperactiva,
son efectos menos comunes el malestar gastrointestinal, la ictericia y la anemia.
Las dosis iniciales deben ser pequeñas con incrementos graduales que dependen de
la eficacia, toxicidad y de la aparición de sus metabolitos especialmente el fenobarbital.
La primidona es de administración oral, no es aconsejable la intramuscular y la
intravenosa se restringe al control de las emergencias convulsivas, la dosis es de 50-100
mg/24 h, por la noche; con un incremento gradual cada semana a razón de 50-100
mg/día hasta conseguir niveles en rango terapéutico, en algunos casos se puede tardar
varias semanas hasta niveles de 250 mg/día.
Al comienzo de su administración puede ser muy sedante, por lo que se debe usar a
dosis en principio bajas, para aumentar progresivamente. De esta forma pueden
soportarse dosis altas sin sedación especial, ya que este efecto secundario tiene
habituación, mientras se conserva o incluso aumenta el efecto antiepiléptico. Puede
usarse por vía oral, parenteral u otras vías menos habituales como intravenosa o rectal.
Interacciona con la fenitoína y la carbamazepina, que incrementan la velocidad de
transformación de la primidona a fenobarbital. La primidona disminuye las
concentraciones de carbamazepina. Existe una interacción compleja con el valproato, que
generalmente aumenta los títulos de fenobarbital.
La primidona presenta los mismos efectos secundarios que el fenobarbital. A veces,
392
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al inicio del tratamiento (con un solo comprimido), la primidona da un cuadro de mareo,
náuseas y sedación intensa, que suele desaparecer al cabo de una semana.
Crea habituación y su abandono brusco puede ser causa de crisis epiléptica grave;
los efectos más habituales de la sobredosificación son nistagmo, ataxia y signos de
embriaguez.
8.6.1.2 Hidantoínas: La fenitoína (difenilhidantoína)

La fenitoína (Figura 8.6) se introdujo en la práctica clínica en 1937 (Spiegel, E. A., y
Putnam, T. J. y Merrit, H.) y ha sido el antiepiléptico más usado en las crisis parciales y
secundariamente generalizadas. La fenitoína actúa fundamentalmente bloqueando los
canales de sodio. También tiene un efecto sobre las corrientes de calcio e inhibe la
liberación de neurotransmisores excitadores dependientes del voltaje, así como la acción
de la calmodulina y segundos mensajeros.
Al igual que el fenobarbital, su introducción en clínica se basó en estudios abiertos
no controlados.
Posteriormente se han realizado ensayos controlados comparativos con otros
antiepilépticos que han demostrado su eficacia en crisis parciales y crisis tónico-clónicas,
sobre todo secundariamente generalizadas. La fenitoína no ha demostrado eficacia en
ausencias y en mioclonías, y en un número reducido de pacientes puede aumentar las
crisis.
Figura 8.6 Estructura molecular de la fenitoína.
Es un fármaco clásico eficaz, pero quizás menos efectivo que el fenobarbital a la
393
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misma dosis. De vida media más corta, necesita más de una dosis diaria, puede usarse
por vía intravenosa, pero con riesgo de acción miocárdica, y su mecanismo es el bloqueo
de los canales de sodio.
La fenitoína tiene también acción inductora de las enzimas mono-oxigenasas y de los
citocromo P-450 hepáticos, que normalmente metabolizan ácidos grasos, prostaglandinas
y esteroides, pudiendo causar un defecto permanente en la capacidad metabolizadora de
drogas, muchas veces conocido como defecto “silencioso” en el sistema de mono-
oxigenasas, el cual bloquea la respuesta a diferentes inductores. Entonces la exposición a
fenitoína puede alterar en forma irreversible un importante mecanismo homeostático que
normalmente responde diariamente a agentes inductores endógenos y exógenos.
La fenitoína es el fármaco antiepiléptico que presenta más problemas de
interacciones debido a los fenómenos de saturación enzimática, que hacen que su cinética
no sea lineal a partir de ciertas concentraciones plasmáticas, su alta unión a proteínas y
su metabolización hepática mediante el citocromo P450. Con carbamazepina y
fenobarbital hay una interacción compleja, ya que induce y compite en el metabolismo
hepático, por lo que las concentraciones de fenitoína pueden aumentar o descender
cuando se administra con estos antiepilépticos.
El valproato desplaza la fenitoína en su unión a las proteínas e inhibe su
metabolismo hepático. Con el valproato puede haber una transitoria elevación de títulos
plasmáticos, que por la redistribución después se normalizan o incluso descienden. La
vigabatrina produce una caída de las concentraciones de fenitoína de un 25% en muchos
pacientes.
Las concentraciones de fenitoína están afectadas por un amplio número de
fármacos, especialmente cuando son elevadas. La amiodarona puede aumentar los títulos
de fenitoína hasta en un 100 a un 200%.
La fenitoína es un potente inductor enzimático y, por tanto, puede disminuir las
concentraciones de otros fármacos antiepilépticos, como carbamazepina, etosuximida,
felbamato, lamotrigina, primidona, tiagabina y topiramato. Asimismo, presenta efectos
variables con el valproato y el fenobarbital. Las interacciones importantes en clínica se
dan con anticoagulantes orales, corticoides y estimulantes.
La gran experiencia sobre su uso hace que los efectos secundarios sean bien
conocidos: ataxia, vértigo, letargia, sedación, cefalea, discinesia, encefalopatía aguda,
exantema, fiebre, discrasia hemática, hiperplasia gingival, carencia de folatos, anemia
megaloblástica, deficiencia de vitamina K, disfunción tiroidea, disminución de
inmunoglobulinas, depresión, hirsutismo, neuropatía periférica, osteomalacia,
hipocalcemia, disfunción hormonal, pérdida de libido, conectivopatía, pseudolinfoma,
hepatitis, vasculitis, miopatía y alteraciones de coagulación.
La dosificación como en casi todos los anticonvulsivantes y antiepilépticos diferencia
entre adultos y niños:
– Adultos: dosis inicial de 100 a 200 mg/día, hasta llegar a una dosis de
394
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mantenimiento de 100 a 300 mg/día en una o dos dosis.
– Niños: dosis inicial de 5 mg/kg hasta llegar a 4-8 mg/kg de mantenimiento
Son muy significativos los efectos secundarios, que afectan muy particularmente al
tejido vascular y dérmico. Como en muchos otros antiepilépticos se ha caracterizado el
“síndrome de hidantoína fetal”, en el que los niños afectados presentan hipoplasia medio-
facial, puente nasal bajo, hipertelorismo y arco del labio superior acentuado, fisura labio-
palatina, microcefalia, hipoplasia de las falanges distales y retraso del crecimiento
intrauterino y deficiencia mental.
8.6.1.3. Ácido valproico (valproato)

El valproato (Figura 8.7) o ácido valproico (ácido acético 2-propilvalérico dipropilo)
es un ácido carboxílico alifático saturado simple cuyo mecanismo de acción se
desconoce, con un específico efecto anticonvulsivante. Empezó a usarse en Europa a
principios de la década de 1970, pero en Estados Unidos se introdujo más tarde (Davis,
R. P., 1994 y Lemperiere, T., 2001).
Figura 8.7. Estructura molecular del valproato o ácido valproico.
Aunque recientemente hay una tendencia a sustituirlo por alguno de los nuevos
antiepilépticos, sobre todo en las mujeres en edad fértil, sigue siendo uno de los de
primera elección en el tratamiento de las crisis generalizadas.
El valproato potencia la inhibición postsináptica mediada por el GABA. Inhibe las
enzimas de degradación del GABA y puede aumentar la síntesis de este estimulando la
glutamicodecarboxilasa. También tiene un papel inhibidor de la transmisión excitatoria de
395
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ciertos aminoácidos, entre ellos el ácido glutámico. Reduce el umbral de conductancia del
calcio y el potasio.
El valproato ha demostrado eficacia ante una amplia gama de crisis y síndromes
epilépticos. Está indicado fundamentalmente en las epilepsias idiopáticas generalizadas
para controlar tanto las ausencias como las crisis tónico-clónicas. El valproato es también
el fármaco de elección en la epilepsia mioclónica juvenil y se ha utilizado con éxito en
otros tipos de epilepsias mioclónicas menores y acinéticas. Asimismo, ha demostrado
eficacia en las crisis parciales y secundariamente generalizadas.
Por el contrario existen algunas evidencias que indican que produce metabolitos
intermediarios hepatotóxicos. La absorción es rápida pero se retrasa con la digestión y se
une a las proteínas plasmáticas entre el 85 y 95%.
Se conjuga con el glucurónido en el hígado y luego se excreta en la orina. La vida
media varía desde 6 a 15 horas, con vida media más corta y mayor toxicidad en
pacientes que reciben una polifarmacia, precisamente por el gran trabajo del hígado.
Puede ser necesario administrar múltiples dosis por día con la comida para disminuir
los efectos colaterales gastrointestinales, son habituales las nauseas y los vómitos. Se han
descrito efectos adversos como sedación, hipersalivación, pérdida del cabello, edema
periférico, aumento de transaminasas y hepatitis fulminante.
El valproato tiene muchas interacciones con otros fármacos. La fenitoína, el
fenobarbital y la carbamazepina actúan como inductores hepáticos y pueden reducir las
concentraciones de valproato hasta en un 50%. Los antiácidos, la doxorrubicina y el
cisplatino pueden interferir su absorción. El naproxeno, la fenilbutazona y los salicilatos
pueden desplazarlo de su unión a las proteínas y producir toxicidad. El valproato es un
potente inhibidor enzimático, por lo que aumenta el efecto del diazepam, fenobarbital,
fenitoína, etosuximida, carbamazepina y lamotrigina. Hay una interacción en particular
con antagonistas del calcio, pudiendo duplicar sus consecuencias.
El ácido valproico se presenta en cápsulas, comprimidos, gotas y jarabe.
Normalmente se debe empezar con una dosis de unos 15 mg/kg/día, y se puede ir
aumentando hasta casi cuatro veces la dosis inicial, hasta conseguir la dosis de
mantenimiento; por su eficacia, se distingue para niños y adultos:
– Adultos: Dosis de inicio de 400 a 500 mg/día hasta 500 a 2.500 mg/día de
mantenimiento.
– Niños: Hasta 20 kg, 20 mg/kg/día de inicio y de 20 a 40 mg/kg/día de
mantenimiento; niños de más de 20 kg, inicio con 40 mg/kg/día y mantenimiento de 20 a
30 mg/kg/día.
Como el fenobarbital, es útil en las crisis parciales, generales y además es útil
también en el pequeño mal infantil. Su vida media es corta y exige tres tomas diarias para
mantener niveles estables. Este problema se está resolviendo con preparados de
absorción lenta.
396
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Su posible toxicidad hepática exige controles de analítica especialmente al comienzo
de la medicación. En el hígado se produce una betaoxidación seguida de una
glucuronización que son metabolismos muy exigentes para la actividad fisiológica del
hígado.
Los efectos secundarios del valproato son las alteraciones gastrointestinales,
alteraciones endocrinas (síndrome del ovario poliquístico), toxicidad hepática grave,
pancreatitis, somnolencia, alteraciones cognitivas, agresividad, temblor, debilidad,
encefalopatía, trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica, alopecia y aumento de
peso.
Como síntomas indeseables puede aparecer somnolencia, temblor de manos,
alopecia y ocasionalmente aumento de apetito con aumento de peso a veces importante.
Es potencialmente muy teratogénico, por lo que debe plantearse su empleo en mujeres en
edad de concebir y sobre todo en embarazadas.
Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos; normalmente son
característicos los defectos en la formación del tubo neural y la aparición de espina
bífida.
El ácido valproico actualmente se asocia con anormalidades craneofaciales y
anormalidades de los miembros, como en el resto de fármacos convencionales se ha
descrito el “síndrome valproico fetal”, con anomalías craneofaciales, pliegue epicanto
inferior, puente nasal plano, nariz pequeña, boca caída y plegada, labio superior grueso y
retraso mental.
8.6.1.4. Carbamazepina y oxcarbazepina

a) La carbamazepina (Figura 8.8) es un fármaco comercializado a principios de la
década de 1960 que ha demostrado su eficacia sobre las crisis parciales, tanto en la
epilepsia criptogénica como en la sintomática (Cereghino, J. J, y cols., 1974 y Spina, E. y
cols.,1996).
397
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 8.8. Estructura molecular de la carbamazepina.
También es útil en las crisis tónico-clónicas generalizadas asociadas a epilepsias

idiopáticas. Puede empeorar las ausencias y las crisis mioclónicas en las epilepsias
idiopáticas. No se ha mostrado eficaz ante las crisis febriles. Se debe usar siempre en
dosis progresivas, ya que con facilidad da origen a una sensación molesta de mareo; en
cambio suele producir poca somnolencia.
La carbamazepina actúa principalmente bloqueando los canales de sodio. Asimismo
parece intervenir sobre los receptores NMDA y el flujo de calcio a través de la
membrana neuronal. La carbamazepina es metabolizada en el hígado, con formación de
un epóxido activo frente a la epilepsia, pero causante de alguno de los efectos
secundarios más frecuentes. Se elimina por vía renal.
Su vida media es corta y se deben dar varias dosis diarias, defecto que se puede
corregir con preparados de absorción lenta. Induce progresivamente su metabolismo, por
lo que pueden ser necesarias dosis cada vez más altas.
La dosificación habitual en adultos se comienza con dosis de 100 mg por la noche y
duplicándola cada cuatro días hasta llegar a entre 400 y 1.600 mg/día en dos dosis, hasta
respuesta y niveles terapéuticos de mantenimiento.
No tiene toxicidad dérmica pero es necesario un control hepático y hematológico
debido a su tendencia a producir leucopenia, a veces importante.
Es el único anticonvulsivante químicamente relacionado a los antidepresivos
tricíclicos. Su uso ha sido muy cuestionado por los posibles efectos secundarios, no
deseados, en hígado y sangre, si bien su toxicidad se ha cifrado como muy baja.
La carbamazepina inhibe la propagación del foco epiléptico, disminuye las descargas
e impide la potenciación postetánica del foco. La carbamazepina al igual que la fenitoína
produce un bloqueo de los canales de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la
398
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frecuencia de apertura del canal, de manera que hay mayor inhibición cuando la célula
está despolarizada y cuando se activa repetidamente. La carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivándolos e impide la transición a un estado de cierre desde el cual
pueden abrirse.
Además de su efecto anticonvulsivo, la carbamazepina es una droga útil en la
neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo. Es un fármaco de mucha utilidad en las
convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las convulsiones parciales simples o
complejas, si bien tiene poco efecto sobre la crisis de ausencia, y parece ser
especialmente útil para las convulsiones. La carbamazepina ha reemplazado tanto a la
fenitoína como al fenobarbital, como anticonvulsivante de primera elección.
La carbamazepina se absorbe bien, tiene una distribución de volumen aparente
similar a la del agua corporal y se une moderadamente a las proteínas plasmáticas
(6080%), se metaboliza en el hígado dando un metabolito activo, que es la
carbamazepina epóxido, y la vida media plasmática tiene un amplio rango (8-60 h); esta
variación tiene una importante componente genética y es a su vez de fácil inducción,
incluso es autoinducida.
La carbamazepina es un potente inductor enzimático. La fenitoína, la primidona y el
fenobarbital inducen el metabolismo de la carbamazepina con distintos efectos sobre las
concentraciones plasmáticas. El valproato actúa como inhibidor y puede producir un
aumento considerable del epóxido sin alteración de los niveles de carbamazepina. Otros
fármacos pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina y aumentar mucho sus
concentraciones: eritromicina, verapamilo, diltiazem, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina
y viloxazina.
El principal efecto adverso de la carbamazepina es una leucopenia transitoria, a la
que se le añaden otros como el nistagmus, ataxia, diplopía, visión borrosa, opacidad del
cristalino, trastornos gastrointestinales, serias reacciones de piel, disfunción de la vejiga y
empeoramiento de las convulsiones a altas concentraciones.
Las alteraciones cognitivas son mucho menos comunes que con la fenitoína o el
fenobarbital, pero pueden ocurrir.
Otros problemas con la carbamazepina es su capacidad para alterar la
biodisponibilidad del valproato y su uso por mujeres embarazadas ha dado lugar al riesgo
de la aparición de espina bífida, que se denomina síndrome de la carbamazepina fetal, a
la fisura palpebral inclinada hacia arriba, pliegue epicanto, nariz corta, microcefalia y un
importante retraso en el desarrollo.
No obstante, debido a su eficacia en las convulsiones, su toxicidad limitada y
aparente capacidad para mejorar el ánimo, la función motora y la conducta determinan
que sea incuestionable como primera elección.
b) Oxcarbazepina es un derivado de la carbamazepina (Figura 8.9) diseñado para
evitar la biotransformación en epóxido y evitar interacciones y efectos adversos. La
oxcarbazepina actúa bloqueando los canales de sodio dependientes del voltaje. También
399
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aumenta la conductancia del potasio y modula la actividad de los canales de calcio.
La oxcarbazepina se ha mostrado eficaz tanto en monoterapia como en terapia
adyuvante en crisis parciales refractarias, y de nuevo diagnóstico, con y sin
generalización. También es eficaz en la epilepsia idiopática generalizada (Grant S. y cols.,
1992).
Figura 8.9. Estructura molecular de la oxcarbazepina.
Su metabolismo hepático evita los metabolitos por epoxidación, que son los más
tóxicos, mientras que los metabolitos por hidroxilación de la oxcarbacepina son menos
tóxicos.
También tiene menos interacciones medicamentosas y menos inducción enzimática.
Se deben vigilar, en general, las enzimas hepáticas, la fórmula hemática y el sodio, que
tiende a bajar. Puede interactuar con los contraceptivos orales y también son posibles las
reacciones alérgicas por hipersensibilidad. La frecuencia de efectos secundarios es menor
que con la carbamazepina. El efecto más característico es la hiponatremia, que suele ser
moderada y sin significación clínica. Otros efectos adversos son somnolencia, cefalea,
mareo, exantema, ganancia de peso, alopecia y alteraciones gastrointestinales.
El margen terapéutico es más amplio que el de la fenitoína y produce, también,
menos efectos adversos que el fenobarbital. Es apropiado para uso en niños por su baja
actividad depresora central; no es útil en crisis de ausencia (“petit mal”). La dosis de
inicio es de 600 mg/día, con incrementos semanales hasta llegar a dosis de 900 a 2.400
mg/día en dos dosis, en adultos. En niños, la dosis de inicio es de 10 mg/kg/día hasta una
dosis de mantenimiento de 30 mg/kg/día.
400
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8.6.1.5. Succinimidas (etosuximidas, fensuximida y metsuximida)
Las succinimidas son un grupo de compuestos desarrollados en su origen a partir de
la modificación de la estructura del ácido barbitúrico, también pueden ser sintetizados a
partir de la pirrolidina igual que otros fármacos de acción muy diferente, como son los
psicoenergizantes.
Son fármacos muy efectivos en las crisis de ausencia en el hombre y curiosamente
presentan una escasa actividad y son muy poco efectivos en cualquier otro tipo de
epilepsia.
La etosuximida (Figura 8.10) se comporta como un antagonista selectivo de los
canales de calcio voltajedependientes de tipo T, son canales de bajo umbral de activación
y de inactivación rápida con despolarización mantenida, en neuronas talámicas y también
parece tener acciones gabérgicas.
La etosuximida se introdujo en la clínica en 1958 (Zimmerman, F. T. y col.,) y se ha
utilizado mucho como tratamiento de las ausencias. No es eficaz frente a las crisis
generalizadas tónico-clónicas ni frente a las parciales, con o sin generalización.
Al ser un fármaco útil solamente para las crisis de ausencia, podría especularse que
las crisis de ausencia podrían ser producidas por los mecanismos bloqueados por la
etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, también
es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay además otros
mecanismos en la génesis de esta afección.
Debido a que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad pediátrica, se ha
descrito el rango terapéutico de la etosuximida en niños, la mayoría de los pacientes están
controlados con concentraciones de 40-120 mcg/ml.
La destrucción de la etosuximida se metaboliza intensamente en el hígado por el
citocromo P450, el cual parece ser más rápido en niños, ya que presenta una vida media
de unas 30 horas, mientras que en adultos la vida media es de 60 horas. Se conoce poco
acerca de la eficacia o toxicidad del fármaco en estados de enfermedad.
Las dosis iniciales deben ser pequeñas y el incremento debe ser gradual y guiado por
la monitorización de las concentraciones del fármaco, en adultos la dosis inicial es de 250
mg/día hasta llegar a dosis entre 3 y 6 veces más grandes, siempre en dos tomas y en
niños la dosis inicial es de 10 a 15 mg/kg/día hasta alcanzar entre 20 y 40 mg/kg/día.
401
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Figura 8.10. Estructura molecular de la etosuximida.
Las reacciones idiosincrásicas, el exantema y el eritema multiforme son frecuentes.

Ocasionalmente pueden presentarse discrasias sanguíneas graves. Asimismo, pueden
aparecer otras reacciones inmunológicas como lupus eritematoso sistémico, pericarditis,
miocarditis o tiroiditis.
Otros efectos adversos son las alteraciones gastrointestinales, somnolencia, ataxia,
diplopía, cefalea, sedación, alteraciones del comportamiento, reacciones psicóticas
agudas y síntomas extrapiramidales.
Los efectos colaterales más comunes son eosinofilia (10%), náuseas, vómitos, ataxia
y somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la médula ósea, hepáticas, renales,
disquinesias neurológicas y alteraciones psiquiátricas. Algunos de los efectos en la
conducta son difíciles de distinguir.
La etosuximida no afecta a las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos.
Aunque sí tiene un importante efecto sinérgico con el valproato y un importante efecto
reductor con la carbamazepina, por su parte un inductor enzimático, aumenta la
eliminación de etosuximida hasta en un 90%.
La tolerancia gástrica puede ser mala y exigir dosis progresivas de habituación. En el
adulto puede causar trastornos psiquiátricos. Es conveniente algún control hemático.
8.6.1.6. Benzodiacepinas (diazepam, clonazepam y clobazam)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco
402
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epileptógeno pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad anticonvulsiva se
relaciona con su acción facilitadora de la transmisión gabaérgica a través de sus
receptores, que están dentro del receptor GABA-A.
Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva más empleada para el
tratamiento crónico de la epilepsia, el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de
1-6 meses de tratamiento.
a) Diazepam
El diazepam (Figura 8.11), su aplicación en vena endovenoso, es la droga de
elección para los estados epilépticos, pero el lorazepam puede ser igualmente o más
efectivo. Ambos tienen una eficacia de corta duración para las convulsiones mioclónicas,
acinéticas, y de ausencia (Nicol, C. F. y cols., 1969).
Figura 8.11. Estructura molecular del diazepam.
Existen receptores endógenos específicos para la benzodiazepina, especialmente en

el sistema límbico, tálamo, e hipotálamo, en asociación con receptores GABA y el canal
de cloro. El diazepam es un compuesto liposoluble, que se absorbe rápida y
completamente luego de la administración oral o rectal, aunque no intramuscular.
Se distribuye rápidamente en los tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el
hígado a un metabolito activo (Ndesmetildiazepan), el cual es hidroxilado a otro
metabolito activo (oxazepam). Este es glucuroconjugado y luego excretado por vía renal.
Algunos metabolitos son sometidos a recirculación hepática.
403
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La dosis oral diaria de diazepam (0,1-1,0 mg/kg) usualmente se administra en dosis
divididas, aunque puede ser posible la administración una vez por día. Cuando se usa
clonazepam en forma crónica, se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg) para
minimizar el embotamiento, pero a veces se requieren dosis crónicas de hasta 0,2 mg/ kg.
Sin embargo, el régimen de dosis debe ser individualizado sobre la base de efectos
adversos de la droga más que concentraciones de la misma.
El diazepam es la droga de elección en los estados epilépticos, donde se deben
administrar 0,2-0,5 mg/kg (no diluido) directamente en la vena más grande posible. La
administración rectal, aunque no la intramuscular, de la preparación endovenosa también
es efectiva y podría ser considerada para uso no hospitalario.
b) Clonazepam
El clonazepam (Figura 8.12) es una benzodiacepina, un ansiolítico que fue
introducido en 1975 y del que posteriormente se reconocieron sus propiedades
antiepilépticas. Tiene estructura química diferente al diazepam y seguramente es esta
diferencia la que le hace ser menos probable de causar sedación y debilidad psicomotora.
El clonazepam (Gastaut, H. y cols., 1969) es una benzodiacepina que se ha usado
como tratamiento asociado en crisis parciales y generalizadas, especialmente en ausencias
y crisis mioclónicas. Por vía intravenosa se ha utilizado en crisis, sobre todo en niños.
El clonazepam es un agonista del receptor GABA-A que aumenta la frecuencia de
apertura del receptor, lo que resulta en un incremento de la recaptación de Cl- por la
neurona y una hiperpolarización neuronal.
Es raro que el clonazepam altere las concentraciones plasmáticas de otros fármacos.
Sus títulos descienden cuando se asocia a carbamazepina, fenobarbital y,
presumiblemente, a otros inductores enzimáticos. Se metaboliza en el hígado y se elimina
por vía renal.
El clonazepam ha demostrado eficacia en las crisis generalizadas, especialmente en
ausencias, y en las mioclónicas, tanto en la epilepsia idiopática como la sintomática
secundaria. Su utilidad ante crisis parciales y tónico-clónicas es escasa. Se ha mostrado
eficaz y seguro en las crisis asociadas a la porfiria aguda intermitente. Al igual que otras
benzodiacepinas produce tolerancia, por lo que su uso como antiepiléptico de primera
línea es restringido.
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Figura 8.12. Estructura molecular del clonazepam.
El clonazepan parece ser tan efectivo como el diazepam para el tratamiento de

estados epilépticos a dosis muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg). La dosificación habitual en
adultos es inicialmente de 0,25 mg/día hasta alcanzar de 0,5 a 4 mg/día en una o dos
tomas y en niños es de 1 a 3 mg/día como dosis de mantenimiento
En comparación a las drogas anticonvulsivantes ya discutidas, las benzodiacepinas
son drogas muy seguras. Los efectos colaterales más comunes son la sedación y la
hipersalivación.
Pueden aparecer otros síntomas neurológicos y psiquiátricos, muchos de los cuales
pueden ser difíciles de reconocer en niños, especialmente en aquellos con funciones
neurológicas anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitación
paradójica, irritabilidad, o agresión a cualquier edad pero son más comunes a edades
extremas.
Pueden producir trastornos respiratorios, y están relacionados a depresión
respiratoria e hipersecreción. En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo, pérdida de
cabello, rash cutáneo, edema periférico y síntomas no específicos gastrointestinales,
urinarios, musculoesqueléticos, hematopoyéticos y hepáticos.
Pueden producir dependencia y síndrome de abstinencia ante la retirada brusca,
aunque la tolerancia farmacológica es quizás la propiedad más limitante.
Por vía intravenosa se ha mostrado efectivo en el control de las crisis tónico-clónicas
agudas y en el estatus epiléptico. Su uso para prevenir o para tratar convulsiones febriles
se hace especialmente por vía rectal y se empieza a considerar más ante la preocupación
405
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creciente sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.
c) Clobazam
Donde más eficacia ha demostrado el clobazam (Figura 8.13) es como terapia
adyuvante en pacientes con crisis parciales sin generalización secundaria ni retraso mental
epilepsia-sobresalto, estatus epiléptico no convulsivo, estatus eléctrico durante el sueño
lento, epilepsia refleja, crisis por abstinencia de alcohol y epilepsia parcial benigna de la
infancia. También se emplea como terapia intermitente, como profilaxis de las crisis en
ocasiones especiales cuando es particularmente importante prevenirlas, por ejemplo, ante
un viaje o un examen (Freche, C., 1975).
Asimismo, se emplea como tratamiento intermitente o en estatus epiléptico no
convulsivo. Se utiliza como fármaco antiepiléptico desde 1985 y tiene la ventaja de que
es diez veces menos sedante que el diazepam.
Figura 8.13. Estructura molecular del clobazam.
El clobazam es un agonista de los receptores GABA-A, que aumenta la acción

inhibidora del GABA. También puede actuar sobre los canales de calcio y sodio.
Varios ensayos clínicos doble ciego controlados han demostrado que el clobazam
puede ser efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios abiertos han indicado que esta
droga es útil en crisis parciales, aunque se vio que la droga es útil en pacientes con crisis
de ausencia, típicas y atípicas; en aquellas con convulsiones mioclónicas y crisis tónico-
clónicas secundariamente generalizadas; en crisis atónicas y en aquellas con síndrome de
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Lennox-Gastaut.
El clobazam ha sido usado como monoterapia en un ensayo clínico, en el cual 11 de
24 niños estuvieron libres de crisis. El clobazam puede administrarse intermitentemente,
como profilaxis de la epilepsia catamenial, en dosis de 30 mg/d antes de la menstruación
y por 5-7 días después. Una dosis de 30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos en un solo día. Lo habitual es en adultos de
10 a 30 mg/día y en niños de 3 a 12 años hasta la mitad de dosis que el adulto.
El clobazam es un agente seguro, barato y efectivo como coadyuvante antiepiléptico,
con escasos efectos adversos, no obstante, presenta los efectos secundarios similares a
otras benzodiacepinas: sedación, mareo, debilidad, visión borrosa, inquietud, ataxia,
agresividad, alteraciones de comportamiento, síntomas de abstinencia y tolerancia.
El clobazam se absorbe por vía oral, se une en un 80% a proteínas plasmáticas, la
absorción se ralentiza por las comidas, pero su cuantía no se ve afectada. Se metaboliza,
en el hígado, principalmente por desalquilación e hidroxilación a N-desmetil-clobazam,
que es un metabolito activo y luego se transforma en 4-hidroxiclobazam y se excreta por
la bilis y con la orina.
La vida media del clobazam y su metabolito activo es de 30 a 46 horas,
respectivamente, y es un poco más prolongada en ancianos. Como con las otras
benzodiacepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepiléptica, dentro de los 3 meses. A
veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la administración
intermitente. Los efectos adversos más comunes son sedación y mareos, también puede
producir cambios de carácter con irritabilidad, depresión, agresión y desinhibición.
El clobazam presenta una escasa influencia sobre el fenobarbital y la carbamazepina,
aunque puede dar toxicidad cuando la presencia de fenobarbital es muy alta y puede
aumentar la epoxidación de la carbamazepina. Se ha descrito un raro pero impredecible
aumento de las concentraciones de valproato. Los pacientes tratados con fenobarbital,
fenitoína o carbamazepina pueden presentar una disminución de los niveles plasmáticos
de clobazam y de su metabolito activo, pero sin apenas significación clínica.
Produce bastante frecuentemente tolerancia que obliga a aumentar la dosis. En
algunos pacientes origina sedación, ataxia, debilidad, amnesia y trastornos psiquiátricos.
8.6.2. Nuevas drogas antiepilépticas

Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos
agentes, no siempre se termina con un éxito rotundo para el nuevo producto; en el caso
de los anticonvulsivantes el número de productos es muy alto pero también
prácticamente todos tienen un “pero”, en este grupo además toxicológico. Este grupo de
fármacos tiene un buen efecto antiálgico y además generalizado que hace de los mismos
una buena elección ante el tratamiento del dolor.
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8.6.2.1 Felbamato
Es un análogo de meprobamato, su mecanismo de acción anticonvulsivante es
desconocido, aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisión
GABA, podría unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor de N-metil -D-
aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones producidas por electroshock,
por pentilentetrazol y por la picrotoxina, sin secuelas tóxicas.
El felbamato (Figura 8.14) induce el citocromo P450 y al igual que la vigabatrina,
que interactúa con la fenitoína, el felbamato lo hace con la carbamazepina, cuyos niveles
disminuye, lo que puede a su vez aumentar el número de crisis, por disminución de su
efecto antiepiléptico (Rho, J. M., y cols., 1994).
Figura 8.14. Estructura molecular del felbamato.
El felbamato ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del síndrome de

Lennox Gastaut, una encefalopatía epiléptica que se presenta en la infancia y en la cual
los pacientes tienen diversos tipos de crisis, como crisis atónicas, ausencias, mioclónicas,
etc.
Su biodisponibilidad oral es superior al 90%. Se une a proteínas en un 20-25%, vida
media de 20 horas aproximadamente. Los efectos adversos más comunes son
gastrointestinales como anorexia, náuseas y vómitos. Sobre el sistema nervioso central
puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga y somnolencia.
Es efectivo como coadyuvante en crisis parciales que son refractarias a la
carbamazepina y la fenitoína. Se deben hacer test hematológicos y hepáticos cuando se
prescribe felbamato.
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Para mayores de 4 años, administración oral con una dosis de 600 a 1.200 mg/ día
repartidos en 2-3 tomas, incremento semanal de dosis en 600-1.200 mg/día hasta
respuesta o dosis máxima de 3.600 mg/día repartidos en 3-4 tomas.
8.6.2.2 Gabapentina
Es un nuevo agente antiepiléptico, que al igual que la lamotrigina se prescribe como
tratamiento coadyuvante para crisis parciales tónico-clónicas y crisis parciales rebeldes o
generalizadas mal controladas con antiepilépticos clásicos; su eficacia como coadyuvante
es similar al ácido valproico o a la vigabatrina.
La gabapentina (Figura 8.15) es un aminoácido estructuralmente relacionado con el
GABA, a diferencia de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA,
aunque aumenta su concentración en el cerebro. Su mecanismo preciso de acción no se
conoce bien, se piensa que se une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de
sodio voltaje dependiente o que se une a los canales de calcio en el hipocampo y en el
neocórtex (Foot M. y Wallace J., 1991).
Figura 8.15. Estructura molecular de la gabapentina.
Es de administración oral, inicialmente, 300 mg/24 h; incremento gradual hasta

6001.800 mg/ 24 h; con un máximo de 3.600 mg/ 24 h, como dosis máxima de
mantenimiento. Repartir en 3-4 tomas/día, en niños < 12 años, se han usado dosis de 8-
35 mg/kg/día dividido en 3 tomas. En dosis de 600, 1.200 y 1.800 mg/día se observó que
hubo una disminución de las crisis dosisdependiente.
La gabapentina se absorbe por un sistema de captación de aminoácidos saturables a
nivel intestinal. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su punto máximo a las 3 horas
de una dosis oral. Su vida media es de 6 horas, se debe repetir la dosis 3 veces al día, no
se une a proteínas plasmáticas y no estimula enzimas microsomales hepáticas. Se elimina
en forma intacta por orina, se deben reducir las dosis en insuficiencia renal.
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Los efectos adversos más comunes son somnolencia, vértigo y ataxia, en menor
frecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopía. En algunos casos aparece depresión,
agresividad, confusión, delirio y alucinaciones y no se han comunicado casos de
erupciones alérgicas, ni aumento de peso.
Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%, la
cimetidina reduce la eliminación de gabapentina en un 12%, cambio que tiene escasa
significación clínica.
La frecuencia de su perfil de seguridad, el poco esfuerzo de su metabolización en el
hígado y la ausencia de interacciones con otros fármacos justifican su amplio uso en el
tratamiento de las crisis parciales y secundariamente generalizadas, mal controlados con
la terapia normal.
Además de antiepiléptico, parece ser útil en el síndrome de las piernas inquietas,
temblor, dolores de origen central, neuralgias postherpéticas, distrofias simpático-reflejas
e incluso en cuadros psiquiátricos fóbicos. No es antiácido-fólico, por lo que quizás
pueda ser indicado en mujeres embarazadas y está especialmente indicado en personas
mayores. Las dosis se pueden aumentar rápidamente sin necesidad de medir
concentraciones plasmáticas.
8.6.2.3 Lamotrigina (Lamictal)

La lamotrigina (Figura 8.16) presenta una importante inhibición de las corrientes de
sodio dependientes del voltaje. Parece que actúa bloqueando neurotransmisores
excitadores a través de los receptores NMDA.
La lamotrigina (Cohen, A. F. y cols. 1985) no produce inducción ni inhibición
enzimática de otros fármacos. Otros antiepilépticos pueden causar variaciones
importantes en los títulos de lamotrigina. Los inductores enzimáticos como el
fenobarbital, fenitoína y carbamazepina reducen la vida media en un 50% y se necesitan
dosis más altas. El valproato aumenta la vida media hasta 60 horas o más, por lo que se
requiere reducir la dosis.
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Figura 8.16. Estructura molecular de la lamotrigina.
La lamotrigina tiene una buena tolerabilidad y un amplio espectro; ha demostrado

eficacia en crisis parciales, con o sin generalización, y en crisis generalizadas, en
pacientes de nuevo diagnóstico. Asimismo es eficaz y presenta muy buena tolerancia en
pacientes ancianos con epilepsias de reciente diagnóstico.
Su eficacia en terapia adyuvante en crisis parciales rebeldes a otros tratamientos está
bastante demostrada. En el síndrome de Lennox-Gastaut también es eficaz.
Aunque no se relaciona químicamente con otros antiepilépticos, tiene semejanzas
con la fenitoína, es un inhibidor de los canales de sodio y quizás también de los de calcio
voltajesensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la liberación de
neurotransmisores excitatorios.
Reduce las descargas inducidas por estimulación focal de corteza/hipocampo en
animales de experimentación. Tiende a mejorar el humor del paciente y su calidad de
vida. La dosificación debe ser progresiva para evitar efectos secundarios de ataxia,
mareo, cefalea y diplopía.
La lamotrigina es efectiva como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis
generalizadas y crisis parciales refractarias a fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o
primidona. Presenta una completa absorción a nivel gastrointestinal, se une poco a las
proteínas plasmáticas y su vida media es de 12 a 50 horas.
Sus concentraciones plasmáticas pueden disminuir cuando se administra con
fenitoína o carbamazepina y pueden aumentar cuando se asocia a ácido valproico; tiene
escaso metabolismo hepático y se excreta por vía renal en un 71-94% y por vía fecal un
2%.
Lamotrigina es bien tolerada, en dosis de 200 a 500 mg; sus efectos adversos son
leves y autolimitados. La dosis inicial es de 12,5 a 25 mg/día y la de mantenimiento de
100 a 200 mg en monoterapia o con valproato o 200 a 400 mg/día con inductores
411
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hepáticos, en dos tomas al día.
Se absorbe bien por vía oral, su vida media es de aproximadamente 25 horas. Los
agentes con capacidad inductora de enzimas metabolizadoras hepáticas (fenobarbital,
fenitoína, carbamacepina) pueden reducir hasta un 50% la vida media de lamotrigina. El
ácido valproico, por el contrario, disminuye el metabolismo de lamotrigina y puede
prolongar su vida media por más de 60 horas, haciendo necesaria la reducción de la
dosis.
Los efectos adversos mas concitados son: astenia, diploplía, cefalea, somnolencia,
ataxia y en menor frecuencia mareos, náuseas y nerviosismo.
Algunos pacientes padecen cefaleas o náuseas con dosis bajas, mientras que otros
toleran dosis tan altas como 800 mg/día, el 5% de pacientes adultos desarrollan
alteraciones dérmicas, que desaparecen a pesar de la continuación del tratamiento, en
otros el problema puede ser más serio e ir acompañado de fiebre, artralgias y eosinofilia.
8.6.2.4 Tiagabina
La tiagabina (Figura 8.17) se introdujo en clínica en 1998 y es un fármaco
antiepiléptico que ha demostrado eficacia en crisis parciales con o sin generalización. La
tiagabina (Arroyo, S., 1998) tiene acción gabaérgica, que inhibe la recaptación del GABA
por la GAT-1. Se metaboliza en el hígado y hay un segundo pico plasmático debido a la
circulación enterohepática.
Figura 8.17. Estructura molecular de la tiagabina.
Cuando se administra tiagabina junto a inductores enzimáticos, su vida media de

eliminación desciende a la mitad, por lo que se reducen las concentraciones plasmáticas.
412
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Se ha descrito una ligera disminución de los niveles de valproato cuando se administran
conjuntamente.
La tiagabina ha demostrado eficacia como terapia adyuvante en la epilepsia parcial
refractaria, la dosificación en adultos comedicados con inductores enzimáticos es en dosis
de inicio de 15 mg/día, con incrementos de 5 a 15 mg por semana, hasta llegar a entre 30
y 45 mg/día. En los pacientes que no llevan inductores enzimáticos, la dosis de
mantenimiento sería de 15 a 30 mg en dos o tres tomas al día.
Los efectos secundarios son mareo, nerviosismo, cansancio, temblor, diarrea,
cefalea, confusión, psicosis, síntomas gripales, ataxia y depresión.
Este agente fue diseñado específicamente para bloquear la captación del GABA,
prolongando su acción después de su liberación. Tiagabina puede aumentar ciertas
formas de inhibición, pero los efectos presinápticos sobre receptores de GABA son
variables dependiendo de que liberación de neurotransmisor sea inhibida.
8.6.2.5. Topiramato (Topamac)

El topiramato (Figura 8.18) está comercializado desde 1994 y se ha mostrado eficaz
ante un amplio espectro de crisis, crisis parciales con o sin generalización, crisis
generalizadas tónico-clónicas y síndrome de Lennox-Gastaut.
Figura 8.18. Estructura molecular del topiramato.
Tiene diversas acciones que pueden contribuir a su efecto antiepiléptico. La más
413
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importante es aquella sobre los canales de sodio en la membrana neuronal. Asimismo,
tiene una acción gabaérgica e inhibidora de los receptores del glutamato, sobre todo el
subtipo AMPA. Además, es inhibidor de la anhidrasa carbónica (Marcotte, D. 1998).
El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitoína y
carbamacepina pero también parece tener efectos aditivos cuando se combina con estas
drogas, la comida retrasa la absorción, pero no la cantidad total absorbida y su
metabolismo es hepático con intervención del citocromo P450.
El topiramato no afecta generalmente los títulos plasmáticos de otros antiepilépticos,
salvo la fenitoína, que puede aumentar hasta un 25%, y el valproato, que se reduce en un
13%. Disminuye las concentraciones de estradiol un 30% y puede inactivar la acción de
contraceptivos orales de baja dosis. También reduce los títulos de digoxina. El
metabolismo del diazepam y el omeprazol pueden ser inhibidos por el topiramato.
Los inductores enzimáticos (fenitoína o carbamazepina) pueden disminuir las
concentraciones de topiramato hasta un 50%. El valproato reduce un 14% las
concentraciones de topiramato.
El topiramato ha demostrado eficacia frente a las crisis parciales y las crisis
generalizadas en la epilepsia de reciente diagnóstico, así como en la epilepsia parcial
refractaria como terapia adyuvante. La dosis inicial de 25 a 50 mg/día hasta llegar a dosis
de 200 a 600 mg/día en dos tomas en adultos y en niños la dosis inicial es de 0,5 a 1
mg/kg/día hasta 9 a 11 mg/kg/día de mantenimiento.
Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, fatiga, náusea, anorexia y
pérdida de peso, parestesias, enlentecimiento psicomotor y confusión, mareo y cefalea.
Otros efectos secundarios fueron cálculos renales, labilidad emocional, nerviosismo,
ansiedad, alteraciones del comportamiento y dificultades para la nominación. La pérdida
de peso, que en ocasiones no es una desventaja, se suele estabilizar en unos meses.
8.6.2.6. Vigabatrina
La vigabatrina (Figura 8.19) es una droga inhibidora irreversible de la enzima
GABA-T (GABA transaminasa), y posiblemente de la recaptación del GABA. Ha
demostrado poseer eficacia en el control de las crisis parciales, simples y complejas. Se
administra por vía oral, se absorbe en el tracto GI, el pico plasmático se observa entre
0,5 y 3 horas. No se liga a proteínas plasmáticas y su eliminación es renal. Su vida media
es de 7-13 horas y no necesita más de dos dosis diarias.
Sus principales efectos adversos son centrales: somnolencia, mareos, cefaleas,
excitación psicomotriz, agitación, insomnio y depresión y aumento de peso (Dreiffus, F.
E., 1989). Su empleo en monoterapia parece alentador, sobre todo en el tratamiento de
las crisis parciales y complejas, que en adultos son las más refractarias a tratamiento.
Puede producir tolerancia, aunque generalmente no causa abstinencia al ser retirada, e
414
ERRNVPHGLFRVRUJ
interactúa con la fenitoína, cuyos niveles disminuye, lo que puede a su vez aumentar el
número de crisis, por disminución de su efecto antiepiléptico.
Figura 8.19. Estructura molecular de la vigabatrina.
La vigabatrina ha demostrado eficacia en terapia añadida en las crisis parciales

rebeldes a otros antiepilépticos. En los niños se ha mostrado eficaz en las crisis parciales
complejas. Las crisis generalizadas primarias, tónico-clónicas y ausencias y las crisis
mioclónicas pueden empeorar con vigabatrina. Este fármaco ha demostrado una
particular eficacia en el tratamiento de los espasmos infantiles, sobre todo en la esclerosis
tuberosa.
Su acción es gabaérgica, uniéndose irreversiblemente en la sinapsis a la
gabatransaminasa (GABA-T), enzima que metaboliza el GABA. La actividad enzimática
no se recobra hasta que no se sintetiza una nueva enzima, lo que tarda entre cuatro y seis
días. La acción de vigabatrina parece tener su máxima eficacia en dosis de 3 g/día, se
asocia bien con lamotrigina y valproato, y una vez suspendido el tratamiento en la
mayoría de los pacientes se restaura la enzima GABA-T.
El tratamiento se ha de comenzar con 500 mg dos veces al día, incrementando 250-
500 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar los 1.000 a 3.000 mg/día; en niños la
dosis inicial de 40 mg/kg/día hasta llegar a dosis de mantenimiento de 80 a 100
mg/kg/día.
No interacciona con otros antiepilépticos, salvo la fenitoína, que causa una
disminución de las concentraciones plasmáticas de esta, en al menos un 25%.
415
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El efecto adverso más importante es la alteración del campo visual. Los trastornos
de comportamiento (depresión, agitación, confusión y psicosis) aparecen en menos del
10% de los casos, pero a veces son graves. Otros efectos secundarios son somnolencia,
mareo, cefalea, ataxia, parestesias, amnesia, ganancia de peso, temblor, diplopía y
diarrea.
8.6.2.7. Zonisamida
La zonisamida (Figura 8.20) es un antiepiléptico del que ya se tenía una amplia
experiencia en Japón y Estados Unidos, y que se ha comercializado recientemente en
España. Aunque se ha aprobado con la indicación de terapia concomitante en el
tratamiento de pacientes adultos con crisis parciales con o sin generalización secundaria,
tiene un amplio espectro de actividad tanto en crisis parciales como generalizadas, así
como en otras patologías neurológicas (Kanba, S., 1994).
Figura 8.20. Estructura molecular de la zonisamida.
El mecanismo de acción es múltiple y complementario. Bloquea los canales de

sodio, reduce las corrientes dependientes de canales de calcio tipo T y modula la
transmisión sináptica, con lo que facilita la transmisión dopaminérgica y serotoninérgica
y, al parecer, modula la liberación de GABA.
La absorción es rápida y completa por vía oral, sin influencia de los alimentos en la
cantidad absorbida, su metabolismo es hepático y no induce ni inhibe el citocromo
CYP450, por lo que no tiene efectos sobre niveles plasmáticos de otros fármacos
antiepilépticos ni interacción con anticonceptivos orales. Administrado
concomitantemente con fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato disminuye su
vida media.
Ha demostrado su eficacia en terapia añadida en el tratamiento de crisis parciales,
con o sin generalización, refractarias a otros tratamientos. Diversos estudios han
416
ERRNVPHGLFRVRUJ
demostrado su eficacia en monoterapia de crisis parciales y epilepsia generalizada.
Se recomienda una dosis inicial de 50 mg/día (25 mg cada 12 horas). Se incrementa
la dosis a 100 mg/día tras una semana, y posteriormente se hacen aumentos de 100
mg/día cada una o dos semanas. Las dosis eficaces son de 300 a 500 mg/día, aunque hay
pacientes que responden a dosis inferiores, sobre todo si no toman inductores
enzimáticos.
En los ensayos clínicos los efectos secundarios graves en los grupos tratados con
zonisamida fueron similares a los de aquellos que tomaban placebo. Los efectos
secundarios más frecuentes están ligados al sistema nervioso central y son dependientes
de la dosis, casi siempre de intensidad leve a moderada. Existe la posibilidad de pérdida
de peso y riesgo aumentado de cálculos renales, sobre todo con medicamentos que
causen urolitiasis.
8.6.3. Otros antiepilépticos

En este momento hay una serie de posibles medicaciones antiepilépticas: Stiripentol,
zonisamida, progabide, beclamida, remacemida, ralitolina, dezinamida, loreclezole,
micelamida, nafimidona, etc., que sugieren para un próximo futuro unas mayores
posibilidades de elección.
También existen varias drogas nuevas como la losigamona, remacemida y
leviracetam, están en estadios tempranos de investigación clínica, como también la
fosfenitoína, es una fenitoína hidrosoluble, prodroga de la fenitoína que puede
administrarse por vía intramuscular e intravenosa y parece ser menos irritante que la
fenitoína. Tegretol-oros es una forma de liberación lenta de carbamacepina diseñada para
administración oral, 2 veces/día.
8.6.3.1. Levetiracetam
El levetiracetam (Figura 8.21) es un fármaco antiepiléptico derivado de la
pirrolidona, de los considerados como nuevos y con características únicas que le
imprimen diferencias sustanciales con respecto al resto de fármacos de su grupo. Es
eficaz en una amplia gama de crisis epilépticas y con un mecanismo de acción principal
diferente de los demás (Chaisewikul, R. y cols., 2008).
Aunque el mecanismo de acción de levetiracetam no es todavía totalmente conocido,
sí parece ser diferente respecto al de los otros antiepilépticos existentes. Estudios in vitro,
han demostrado la unión de levetiracetam con alta afinidad a la proteína 2A de la vesícula
presináptica, proteína que parece estar involucrada en la fusión de las vesículas y la
exocitosis de neurotransmisores. Otros mecanismos son la inhibición de la modulación
negativa del GABA asociada a Zn2+, las corrientes de Ca2+ de tipo N dependientes de
417
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voltaje y la liberación de GABA.
Figura 8.21. Estructura molecular del levetiracetam.
El levetiracetam se absorbe rápidamente y casi por completo (95%) por vía oral;
alcanza la concentración máxima en plasma entre las 0,6 y 1,3 horas desde su
administración y presenta cinética lineal con cualquier dosis. Se une muy débilmente a las
proteínas plasmáticas (< 10%) y apenas se metaboliza, se elimina el 93% de la dosis
administrada por el riñón a las 24 horas de la toma, el 66% sin modificar y el 27% en
forma de metabolitos inactivos.
El levetiracetam que se metaboliza no lo hace en el hígado a través del citocromo
P450, sino mediante hidrólisis enzimática en otros tejidos. La vida media de eliminación
del fármaco oscila entre seis y ocho horas, lo que permite su administración en dos dosis
diarias y alcanzar la concentración plasmática estable a las 48 de su administración.
El levetiracetam no presenta interacciones clínicamente significativas con fármacos
de su grupo o de otros grupos terapéuticos, incluidos los anticonceptivos orales, debido a
su escasa unión a proteínas y a su no metabolización a través del citocromo P450.
Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización,
indican que el levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los
medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos, a su vez, tampoco
influyen en la farmacocinética del levetiracetam. Al igual que en los adultos, no existe una
evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamente significativas en pacientes
pediátricos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.
Una evaluación retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y
adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia coadyuvante con
levetiracetam administrado por vía oral no tuvo influencia en las concentraciones séricas
418
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en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato.
La eficacia y tolerabilidad del levetiracetam, para su uso en terapia añadida en
adultos y niños a partir de cuatro años con epilepsia de inicio parcial, se pusieron de
manifiesto en varios ensayos con nivel de certeza I. Posteriormente se han obtenido las
indicaciones en monoterapia en adultos a partir de 16 años con epilepsia de inicio parcial,
y en terapia añadida para las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los
12 años con epilepsia mioclónica juvenil, y para las crisis tónico-clónicas generalizadas
primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada
idiopática, todas ellas soportadas por estudios con nivel de certeza I.
La dosis terapéutica inicial en adultos y adolescentes es de 500 mg dos veces al día.
Esta dosis se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. Dependiendo de la
respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1.500 mg
dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o
reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.
La dosis terapéutica inicial en niños y adolescentes entre 4 y 16 años, o con un peso
inferior a 50 kg, es de 10 mg/kg dos veces al día. En función de la respuesta clínica y de
la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al día. Los
cambios de dosis no deberían exceder aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al
día cada dos semanas. El levetiracetam es un fármaco bien tolerado. Las reacciones
adversas descritas con más frecuencia fueron somnolencia, astenia y mareos. En el
análisis de los datos de seguridad agrupados, no había una relación clara dependiente de
la dosis, pero la incidencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el
sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.
8.6.3.2. Rufinamida
La rufinamida (Figura 8.22) es un nuevo antiepiléptico comercializado en España en
el año 2008, con indicación para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut. La
rufinamida actúa sobre los canales de sodio, reduciendo su capacidad de recuperarse tras
su inactivación y, por tanto, limitando la descarga de potenciales de acción dependientes
del sodio neuronal.
Por vía oral la biodisponibilidad aumenta con la toma simultánea de alimentos, su
unión a las proteínas es baja y la vida media de eliminación oscila entre seis y diez horas.
Intensamente metabolizada por hidrólisis en un metabolito inactivo que se excreta
preferentemente por vía renal. El 85% se elimina por la orina y menos de un 2% sin
transformar.
La rufinamida interacciona levemente con otros antiepilépticos (Herranz, J. L.,
2008). Cuando se asocia a rufinamida, descienden los niveles plasmáticos de
carbamazepina y de lamotrigina y algo más los de fenobarbital y fenitoína entre un 7 y un
21%. No se ha apreciado interacción con topiramato o ácido valproico. Por otra parte, la
419
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concentración de rufinamida puede disminuir con la administración conjunta de
carbamazepina y vigabatrina y de fenobarbital, fenitoína o primidona.
Figura 8.22. Estructura molecular de la rufinamida.
La rufinamida disminuye los niveles séricos de etinilestradiol y de norentindrona, por

lo que se aconseja usar anticonceptivos con altas dosis de estrógenos.
La rufinamida ha demostrado ser eficaz como terapia añadida en pacientes con crisis
no controladas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Hay estudios que demuestran
la eficacia de la rufinamida en politerapia en pacientes adultos con crisis parciales
refractarias a otros antiepilépticos y que demuestra su eficacia en monoterapia en
pacientes refractarios, hospitalizados para monitorización prequirúrgica.
En niños, la dosis inicial debe ser de 10 mg/kg/día, y se debe aumentar de manera
escalonada cada tres o cuatro días, con mayor o menor rapidez de acuerdo con su
tolerancia, hasta llegar a los 45 mg/kg/día. En adultos, se comienza con 200 mg/día y se
aumenta la dosis diaria de manera escalonada, de acuerdo con la tolerancia, hasta llegar a
1.600 mg/día. Se puede llegar a 3.200 mg/día sin importantes efectos secundarios, pero
un aumento mayor no suele obtener beneficios clínicos.
Los efectos adversos más frecuentes fueron los derivados del sistema nervioso
central, como mareo, cansancio, somnolencia, diplopía, visión borrosa, ataxia y vértigo.
En niños, se asociaron también cefaleas y vómitos, la hipersensibilidad es mínima con
fiebre, erupción y afectación de algún órgano.
8.7. Metabolismo de los antiepilépticos
420
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Como fármacos de uso prolongado que son, es importante conocer algunas de sus
características metabólicas. En primer lugar, hay compuestos con muy diferente cinética.
En bastantes, los niveles hemáticos del fármaco aumentan en forma lineal en relación con
la dosis. En otros, un primer aumento progresivo coincidiendo con dosis bajas puede
aumentar espectacularmente al saturarse bruscamente, siendo su capacidad de
metabolización limitada.
En la práctica, esto puede significar que medicaciones como el fenobarbital, de
cinética lineal, pueden dar signos secundarios o tóxicos que aumentan en paralelo con los
aumentos de dosis, mientras que otras medicaciones como la fenitoína pueden dar un
cuadro tóxico brusco después de un pequeño aumento de dosis, al saturarse la capacidad
de metabolización del paciente.
Es interesante recordar dos conceptos: el de vida media (o semivida) y el de
concentración equilibrada (steady state). El primero es el tiempo que se tarda en
eliminarse la mitad de una dosis y el segundo, un estado de relativo equilibrio en los
niveles hemáticos de un fármaco.
En medicaciones de larga semivida como el fenobarbital, una sola dosis diaria puede
ser suficiente, mientras que en las de semivida corta pueden ser necesarias hasta tres o
cuatro tomas diarias.
Los fármacos que atraviesan la barrera hematoencefálica suelen ser liposolubles, lo
que implica que para ser excretadas por el riñón han de hacerse hidrosolubles, tarea que
principalmente corresponde a los microsomas hepáticos.
Esta biotransformación se realiza especialmente por cuatro tipos de acción:
oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación. Los tres primeros (llamados fase 1)
modifican radicales OH, COOH, NH2etc., y los compuestos resultantes, o metabolitos ,
intermediarios a veces conservan una parte de actividad. En la conjugación (fase 2), se
utilizan ácidos glucurónico, acético y sulfúrico para formar sales que se eliminan por la
orina o la bilis, ya sin actividad.
En la transformación por oxidación es importante recordar el papel del citocromo P-
450; a través de este citocromo se metabolizan muchos elementos endógenos liposolubles
tratados por múltiples isoenzimas, lo que le da lugar a un espectro de acción muy amplio.
Mediante el citocromo se metabolizan la mayor parte de los antiepilépticos. Es
importante recordar que estos metabolitos, y no el medicamento original, pueden resultar
tóxicos o teratogénicos, por lo que debe tenerse en cuenta para su manejo. La reducción
actúa poco, en general, sobre los antiepilépticos, pero puede ser importante en el
metabolismo de la carbamacepina.
La hidrólisis es un mecanismo bastante difundido por diversos órganos, siendo
activo en hígado, cerebro y en la misma sangre. A veces pro-medicaciones como la
fosfenitoína, que tiene la ventaja de ser hidrosoluble, son convertidas en la medicación
activa fenitoína, con mejor eficacia que tomando directamente el compuesto activo.
Otras veces el papel de la hidrólisis, a través de enzimas como esterasas o hidrolasas,
421
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consiste en destruir rápidamente metabolitos como los epóxidos, que pueden ser tóxicos.
En este caso, el déficit de las enzimas epóxido-hidrolasas puede resultar indirectamente,
en una acción tóxica al permitir la acumulación de epóxidos.
En general, se puede decir que las medicaciones metabolizadas por la fase 1 todavía
pueden conservar actividad terapéutica o tóxica, mientras que después de la fase de
conjugación suelen dar lugar a compuestos inactivos.
La mayor parte de los metabolitos de compuestos antiepilépticos que han pasado por
la fase 1, son sometidos a una unión con el ácido glucurónico (glucuronización) que
permite su eliminación. En el mismo sentido actúan procesos similares con diferentes
radicales ácidos (sulfato, metilación, acetilación, glutación, etc.).
En resumen, los antiepilépticos usados por vía oral y circunstancialmente parenteral,
son sometidos generalmente a un proceso de metabolización tipo 1 que puede dar lugar a
compuestos inactivos, activos o tóxicos. En una segunda fase estos subproductos son
sometidos a conjugación y eliminados por vía renal o bien por la bilis o las heces.
Es importante recordar que las medicaciones antiepilépticas frecuentemente (aunque
no todas) circulan por la sangre en una fase libre más activa y otra fase ligada a las
proteínas, en especial la albúmina. El déficit de albúmina de producción hepática puede
originar un aumento de la fase activa y una más rápida metabolización.
Esto nos lleva a considerar que los esquemas de administración de los
antiepilépticos, dentro de unas normas generales, deben ser adaptados a cada enfermo en
particular, ya que los efectos y la tolerancia pueden ser variables. Esta variabilidad
depende en gran parte del estado hepático y renal, que a su vez está, en general,
relacionado con la edad.
Así, los niveles de una medicación pueden variar por la presencia de hepatitis aguda
o crónica, tumores hepáticos y por las lesiones tóxicas provocadas por otras
medicaciones o por los mismos antiepilépticos, como veremos más adelante. En los niños
de poca edad, la albúmina, de origen hepático, puede ser más baja que en el adulto, por
lo que la fracción de medicación ligada a proteínas es baja, aumentando la fracción libre
y sus potenciales efectos beneficiosos o tóxicos.
Menos conocida, pero probable, es la alteración del metabolismo de los
medicamentos en la vejez, lo que probablemente se relaciona con la fácil provocación de
estados confusionales en edades avanzadas por medicaciones bien toleradas, o con ligera
sedación en el adulto.
La capacidad de filtro renal es otro factor importante, en el que además influye la
edad, ya que las dificultades de aclaramiento pueden significar un acúmulo de medicación
o de sus metabolitos, ya que los niveles en sangre, eficacia y toxicidad potencial de un
antiepiléptico pueden depender de las peculiaridades propias de la edad y especialmente
del funcionamiento conjunto del hígado y riñón.
422
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8.8. Toxicidad de los antiepilépticos
Las reacciones adversas más habituales para estas medicaciones actúan
especialmente sobre cuatro sistemas: sistema nervioso central, hematológico, hepático y
dermatológico.
8.8.1. Sistema nervioso central

Es habitual que todos los antiepilépticos tiendan a la depresión de la actividad
cortical cerebral con sedación y letargia. Esto puede evitarse en la mayor parte de los
casos con dosificaciones lentamente progresivas. El fenobarbital por ejemplo, se suele
tolerar con dificultad por somnolencia, sopor o depresión dosis-dependientes al principio,
pero manifiesta una habituación importante a estos síntomas, con lo que se suele
conseguir que desaparezca la somnolencia en unas semanas sin que haya habituación al
efecto antiepiléptico.
Con un mínimo control neurológico, los deterioros mentales o delirios son totalmente
excepcionales. Los efectos, según la edad pueden ser paradójicos, así, en los niños el
fenobarbital, especialmente si se controlan las crisis rápidamente, puede dar origen a
cuadros hipercinéticos motores que desaparecen en unos dos meses, o casi de inmediato
si se añade una ligera dosis de psicotónicos.
Las causas de las reacciones adversas pueden ser más difícilmente manejables
cuando se usa politerapia; por ejemplo asociar valproato y carbamacepina, esta última
puede dar signos de toxicidad a pesar de mantenerse con niveles hemáticos normales. El
problema lo causa el valproato al inhibir las epóxido-hidrolasas, lo que provoca un
aumento, no de la carbamacepina, sino de sus derivados epóxido, que son los causantes
de la toxicidad.
En general, el control de las reacciones adversas es difícil en los casos con
politerapia porque este tipo de interacciones son difíciles de controlar y los habituales
análisis de niveles de medicación en sangre no siempre resuelven ni aclaran el problema.
Menos frecuentes, pero a recordar, son las crisis convulsivas que pueden provocar altas
dosis de los antiepilépticos ya que modifican la excitabilidad de la membrana
(fenobarbital, carbamacepina, diacepam, hidantoínas). Más esporádicas son las
reacciones adversas con movimientos anormales, más frecuentes con la fenitoína, que
recuerdan las hipercinesias por neuropléjicos. Son frecuentes en cambio las ataxias con
los anticonvulsivantes clásicos.
Es especialmente importante la de la fenitoína, que no siempre es reversible. Esta
medicación también puede originar neuropatías periféricas.
Es frecuente achacar a la medicación antiepiléptica los déficits en rendimiento
escolar. A dosis medias y pasado el periodo de habituación de unos dos meses, el
aprendizaje no tiene por qué verse especialmente afectado incluyendo el uso de los
423
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barbitúricos. Se olvida con frecuencia que las epilepsias que comienzan en la infancia a
menudo se asocian a dislexias más o menos francas, siendo estas últimas la principal
causa de los problemas de escolaridad.
8.8.2. Toxicidad hematológica

Es relativamente frecuente con el uso de antiepilépticos y puede oscilar entre una
anemia hemolítica leve y una anemia aplásica que necesita transplante, eventualidad esta
última afortunadamente rara, ya que es poco predecible. Su causa más frecuente son
algunas hidantoínas. La fenitoína deprime los linfocitos, especialmente los B y puede
provocar una deficiencia de inmunoglobulinas IgA e IgG.
La carbamacepina provoca alteraciones con depresión de los granulocitos en hasta
un 12% de los pacientes, en general dosis-dependientes y puede provocar anemia
aplásica en las personas de edad. El valproato tiende a disminuir las plaquetas, a través
de mecanismos inmunológicos, con anticuerpos antiplaquetarios y ocasionalmente puede
causar púrpuras graves.
8.8.3. Toxicidad hepática

Lo más frecuente es una elevación no aparatosa de las enzimas hepáticas en un 5 a
10% de los pacientes. En general, las afectaciones más importantes pueden ser por lesión
metabólica o inmunológica. Las más habituales son las reacciones de tipo inmunológico a
la fenitoína entre la primera y la tercera semanas de la toma de medicación, con rash
cutáneo y adenopatías. El valproato también puede causar toxicidad hepática a veces de
suma gravedad.
8.8.4. Toxicidad dermatológica

Las lesiones leves son relativamente frecuentes, siendo raras las graves. Lo más
frecuente es un rash cutáneo (el del fenobarbital recuerda al sarampión) cuya gravedad
puede oscilar entre un simple eritema y lesiones bullosas con necrosis que pueden
acompañarse de fiebre, adenopatías y mialgias. Los provocados por la fenitoína pueden
ser especialmente graves. La carbamacepina también suele dar un rash dosisdependiente
que puede limitarse a las zonas expuestas a la luz.
Especialmente, la fenitoína y carbamacepina pueden provocar un síndrome
cosmético de poca repercusión general pero sí importante en mujeres jóvenes, con acné,
hipertricosis e hipertrofia gingival. La fenitoína y carbamacepina pueden provocar
alopecia, por lo general no importante.
424
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8.8.5. Toxicidad y teratogenia en el embarazo
La incidencia normal de la enfermedad epiléptica es de 6 por mil habitantes, en
España, con una población de unos 48 millones, hay un número importante de gestantes
y recién nacidos que entrarían en un posible riesgo cada año.
El problema de la posible teratogenia en el embarazo de la mujer que sufre de
epilepsia es complejo y todavía no resuelto. La tasa de malformaciones neonatales en la
mujer normal es de un dos a un tres por ciento. En general, y dependiendo de una serie
de factores, la tasa de malformaciones fetales en hijos de madre epiléptica viene a ser
aproximadamente el doble. Esto significa que algo más de un noventa por ciento de los
hijos de madre con epilepsia no tendrán ningún problema.
La mayor incidencia de malformaciones suelen corresponder al área oro-facial
(epicanto, orejas bajas, labio y paladar hendidos), cardiovasculares, óseas, defectos del
crecimiento cerebral, defectos del cierre del tubo neural con espinas bífidas. Defectos del
desarrollo intestinal y aparato urinario con hipostasias. Es clásico considerar que en cada
caso pueden influir la susceptibilidad genética de la madre y el feto, y otra serie de
factores, el primero la medicación, pero también la presencia de ataques convulsivos en
la madre, especialmente durante los primeros tres meses. A esto se pueden sumar golpes
por caída durante estas crisis, e incluso una falta de cuidados prenatales por la posible
correlación entre epilepsia y estatus social bajo.
No hay una relación clara entre el tipo de antiepiléptico usado y el tipo de
malformación fetal. Probablemente existen para muchos de ellos mecanismos
teratogénicos comunes como es su tendencia a bajar el ácido fólico y parece que existe
más riesgo en interrumpir la medicación en el embarazo que en mantenerla.
8.9. Convulsión febril y antiepilépticos

La convulsión febril se asocia a fiebre pero sin evidencia de infección intracraneana
o enfermedad neurológica reconocida, la mayoría de las convulsiones febriles son tónico-
clónicas o tónicas, de corta duración (menos de 15 minutos), se dividen en simples un
80% y en complejas un 20%. Las simples duran menos de 15 minutos, son tónico-
clónicas o tónicas y no dejan secuelas. Las complejas duran más de 15 minutos, son
crisis parciales y pueden dejar un déficit neurológico.
El fármaco de primera elección es el fenobarbital en forma diaria (5 mg/kg/día) y el
segundo es el ácido valproico (15-40 mg/kg/día en 3 dosis). La duración del tratamiento
debe ser un año como mínimo.
Otro tratamiento aceptado es administrar diazepam 0,33 mg/ kg cada 8 horas por vía
rectal, preferentemente en solución, cuando comienza el episodio convulsivo. Se tiende a
administrar diazepam solo durante los episodios febriles como agente seguro y efectivo
para prevenir las recurrencias de convulsiones febriles. En general se considerará la
425
ERRNVPHGLFRVRUJ
retirada de la medicación cuando el paciente permanece asintomático por más de 4 años
y con EEG normal, con ello se obtiene un control total de un 60-70% de los casos.
Las personas mayores son en general más susceptibles a los efectos indeseables de
los antiepilépticos y las interacciones medicamentosas pueden asimismo crearles
problemas con mayor facilidad.
426
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Capítulo 9
Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento de la
demencia
9.1. Introducción
En la estrategia farmacológica del tratamiento de la involución cerebral se han usado
distintos grupos de fármacos: anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, activadores
del sistema colinérgico, neuropéptidos, psicoestimulantes, nootropos y vasodilatadores.
Este capítulo está dedicado a los psicoenergizantes y los vasodilatadores cerebrales, dos
grupos de fármacos empleados en el tratamiento de deterioros cognitivos secundarios a
accidentes cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos, etc., para los que la
población anciana se encuentra en una especial situación de riesgo. El aumento en las
expectativas de vida ha hecho que la demanda social de estas sustancias se eleve, debido
a sus efectos en los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento. (Velasco y
Álvarez; 1988).
Las sustancias que se describen en este capítulo tienen, básicamente, una
característica similar: mejoran el funcionamiento cerebral; ya sea mediante la
potenciación directa del metabolismo cerebral o mediante la facilitación de la llegada de
oxígeno al cerebro. La mayoría de ellas han sido desarrolladas buscando fármacos que
mejoraran estados patológicos como la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
Pero actualmente se está reclamando el uso de muchas de estas sustancias
(especialmente los nootropos) como potenciadores del funcionamiento cerebral y
cognitivo en personas sanas.
A pesar de que los estudios sobre estas sustancias y sus efectos existen desde hace
más de una década, su uso entre individuos sanos no se ha extendido. Las compañías
farmacéuticas dirigen sus esfuerzos para conseguir la aprobación de estos fármacos como
instrumentos terapéuticos en el tratamiento médico de estas afecciones, por lo que se
dedica poco esfuerzo a estudiar sus efectos, sinergias, etc. como potenciadores del
funcionamiento intelectual en personas sanas; sin embargo, últimamente se reclama su
uso para estos fines, lo que ha dado lugar a la denominación de “Smart Drugs”.
9.1.1. La vejez como fenómeno psicosocial

En primer lugar, se debe resaltar la dificultad que conlleva el propio hecho de decidir
qué rango de edad es el que define la “tercera edad”, “ancianidad”, “vejez”, etc. La
esperanza de vida a principios de siglo era de 46 años (con 50 años alguien era
427
ERRNVPHGLFRVRUJ
considerado anciano) mientras que en nuestros días es de 76,7 años (mujeres, 80,1 años
y hombres, 73,4 años). Actualmente se suelen considerar los 65 años como momento de
entrada en la vejez debido a que es la edad fijada institucionalmente para la jubilación y
el acceso a los programas y servicios sociales para la tercera edad. Si está clara la
frontera social y económica de la vejez, no parece posible establecer qué parámetros
definen la vejez biológica y psicológica (Fernández Ballesteros; 1994).
La población mayor de 65 años viene experimentando un continuo crecimiento; más
aún, supone el segmento poblacional de crecimiento más rápido. Este crecimiento se
produce tanto en cifras absolutas, gracias a las mejoras en la calidad de vida
(alimentación, saneamiento, infraestructura social, sistema de salud, etc.), como en cifras
relativas debido a la disminución en la tasa de nacimientos. Además, dentro de este
segmento de población se está produciendo también un gran incremento en los más
mayores (mayores de 85 años). Nuestra dinámica demográfica actual refleja este
progresivo envejecimiento.
En 1990, según datos del Instituto Nacional de Estadística, España tenía 5.202.424
personas mayores de 64 años, lo que representa una tasa del 14% de la población total.
En 1985 este porcentaje era del 12%, y en el año 2000 se elevó hasta el 15%. Todo esto
hace que prestar la atención conveniente a esta población se haya convertido en uno de
los desafíos más importantes de nuestro tiempo.
La llegada a la tercera edad supone cambios importantes en múltiples aspectos de la
vida de toda persona: actividad laboral, ingresos económicos, ocio, pérdida de seres
queridos, soledad, pérdida lenta de competencias intelectuales y habilidades funcionales,
etc. A la hora de considerar la problemática asociada con el envejecimiento, deberemos
tener en cuenta tanto variables biomédicas (visión, audición, movilidad, funciones
neurológicas, etc.), como personales (satisfacción vital, inteligencia, memoria,
autoconcepto, personalidad, aficiones e intereses, expectativas, juicios de valor, etc.),
sociales (normas y expectativas culturales de la sociedad) y ambientales (nivel
económico, disponibilidad de servicios, recursos sociales, etc.). (Lehr; 1980; Fernández-
Ballesteros; 1994).
La opinión más difundida respecto al envejecimiento, es que este supone, además
del deterioro físico, una pérdida de facultades mentales y psíquicas. Esta postura no sólo
es mayoritaria en el ámbito popular, sino que también en la ciencia y la investigación
(especialmente en el plano médico) sobre el envejecimiento se ha adoptado clásicamente
esta perspectiva patológica que ha determinado en gran medida el examen de la norma de
los procesos del envejecimiento psíquico. En palabras de Lehr (1980) así formulamos las
cosas de un modo quizás algo exagerado, podríamos afirmar que este punto de vista
considera fundamentalmente el envejecimiento como una variante patológica de la norma
del comportamiento humano de la niñez, la juventud y la madurez.
La investigación en este campo ha mostrado que no se puede hablar de un deterioro
general ni universal de las facultades psíquicas y mentales debido a la edad, y más que al
número de años ha de concederse importancia a otras variables. No obstante, sería
428
ERRNVPHGLFRVRUJ
erróneo pretender que el hecho de hacerse viejo se ve completamente libre de problemas.
Tanto el declive normal producto de los procesos biológicos involutivos como el declive
debido a patologías del sistema nervioso central pueden provocar alteraciones del
funcionamiento intelectual, pero este se ve afectado, además, por las condiciones a las
que se hacía referencia anteriormente (trastornos físicos, deprivación social y sensorial,
medicación, cambios afectivos y sociales, etc.) (Lehr; 1980).
El desuso se presenta como una de las causas importantes de la disminución del
rendimiento intelectual en la vejez. Nuestra sociedad incluye de antemano a la persona de
edad avanzada dentro de un “grupo problema”. Con mucha frecuencia, la adaptación a
las pautas de comportamiento marcadas por la sociedad le supone a la persona que
envejece una limitación. En muchas ocasiones, los ancianos se limitan el propio espacio
vital, descuidan cosas que podrían ejecutar aún muy bien y que hasta les divierten, sólo
porque podría parecer una tontería y provocar la hilaridad ajena. La imagen de sí mismo
y la orientación hacia la realidad por parte de la persona de edad avanzada quedan
afectadas por tales estereotipos, que son los que determinan su comportamiento real
(Lehr; 1980).
Es relativamente normal que los programas de rehabilitación para los ancianos
presten una gran atención al estado físico, descuidando a menudo la esfera psíquica. La
estimulación, el entrenamiento de las aptitudes físicas y mentales, así como la mayor
frecuencia de los contactos y la actividad social pueden frenar los procesos de deterioro.
La intervención (tanto en residencias como hospitales, ambulatorios y en la propia
familia) ha de encauzarse hacia la obtención de un ambiente exigente: lograr un medio
rico en estímulos, fomentar la iniciativa propia de los ancianos, la integración social y la
actividad destinada a favorecer las facultades cognoscitivas y sociales.
9.1.2. La vejez como fenómeno biológico

El aumento en las expectativas de vida también supone un aumento en el número,
severidad y diversidad de los problemas médicos asociados con el envejecimiento. El
cerebro está sometido a diversas alteraciones neuroquímicas, estructurales y
neurofisiológicas en el transcurso del envejecimiento normal. La mayoría de las causas
de la degeneración y la muerte neuronal que se dan durante el envejecimiento no están
claras y, por tanto, el límite que distingue el envejecimiento normal del patológico es
oscuro y confuso.
Las tres situaciones neurológicas con mayor responsabilidad en la morbilidad
neuropsiquiátrica en la población mayor de 65 años son: 1) la enfermedad de Alzheimer
y otras demencias, 2) la enfermedad de Parkinson y 3) la apoplejía. Aproximadamente el
4,9% de la población anciana sufre de severos deterioros cognitivos (Cummings y
Coffey; 1994).
Por otro lado, entre las enfermedades no neurológicas más comunes entre la
429
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población anciana se encuentran la hipertensión, los ictus, los accidentes isquémicos
pasajeros, la diabetes y la arteriosclerosis. Estas enfermedades pueden implicar al cerebro
a través de mecanismos directos como la apoplejía, o indirectos, como la hipoxia y el
fallo renal; algo tremendamente importante dada la dependencia inmediata de las
funciones cerebrales respecto al aporte de oxígeno y glucosa (Cummings y Coffey;
1994).
Muchas de estas enfermedades, especialmente las alteraciones cardiovasculares
degenerativas, están fuertemente influidas por una mala nutrición. Es común entre la
población anciana tanto la sobrealimentación, con ingesta de alimentos muy ricos en
calorías (coincidiendo en muchas ocasiones con déficit de sustancias como proteínas,
vitaminas y minerales), como la hiponutrición, debido especialmente a la pérdida de
gratificaciones que suele suponer el momento de la comida (ausencia de familiares,
disminución de la capacidad para apreciar sabores, etc.) (Lehr; 1980).
Si bien lo afirmado hasta el momento muestra cómo los factores personales y
sociales actúan de un modo decisivo en la producción y mantenimiento de los trastornos
psíquicos tradicionalmente asociados con la vejez, no se puede obviar el papel
fundamental que ocupa el deterioro físico (fisiológico, metabólico, etc.) que acompaña al
envejecimiento. Este deterioro a nivel del sistema nervioso central es, en muchos casos,
susceptible de ser tratado mediante una atención farmacológica concreta, la cual, unida al
uso de las técnicas psicosociales apropiadas (educación, estimulación, etc.) tanto en el
ámbito preventivo como rehabilitador permitirá lograr una intervención terapéutica
óptima.
9.2. Psicoenergizantes
Con el término psicoenergizante se hace referencia a la posibilidad de incrementar la
capacidad funcional del cerebro sin hacer uso de los mecanismos clásicos de
neurotransmisión, de ahí que sea difícil ajustar una definición si no es con una cierta
ambigüedad.
Por este motivo, no es difícil que estos fármacos también sean considerados como
psicoestimulantes o psicoactivos. Sin embargo, creemos que presentan un perfil de
acción sobre la actividad metabólica que hace posible su diferenciación de acuerdo con la
clasificación que hemos seguido: nootropos, psicoestimulantes y psicotónicos. Los
efectos en todos ellos son muy similares, y es necesario que para la definición hagamos
uso de características particulares, en algunos casos poco generales.
9.2.1. Nootropos
Los laboratorios UCB de Bélgica (Union Chimique Belge) desarrollaron el piracetam
430
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hace casi cinco décadas. Los efectos de este fármaco son tan claros e inocuos que el
resto de compañías farmacológicas se lanzaron a desarrollar su propio estimulante
cerebral. Esta carrera ha supuesto la creación de una nueva categoría de fármacos: los
nootropos. La palabra nootropo describe un grupo de fármacos que actúan como
potenciadores de la cognición; proviene de los vocablos griegos noos y tropos.
Los nootropos constituyen un grupo de fármacos psicoactivos que mejoran la
eficacia de la actividad integradora telencefálica superior y la capacidad de procesamiento
de las estructuras cerebrales principalmente a través de mecanismos de potenciación del
metabolismo cerebral.
Alteran las ondas cerebrales, produciendo un EEG más regular y un aumento de la
amplitud en determinadas frecuencias. A este nivel, probablemente su efecto más
espectacular es su capacidad para aumentar enormemente el flujo de información
interhemisférico. Además incrementan la tasa de metabolismo cerebral y el nivel
energético de las neuronas. Considerando globalmente todos estos efectos, se puede
afirmar que los nootropos producen el estado óptimo para implantar nuevos recuerdos,
planear estrategias nuevas y más creativas. Generan, por tanto, efectos manifiestos sobre
la actividad globalizadora del sistema nervioso central, favoreciendo especialmente los
procesos memorísticos y de aprendizaje (Velasco y Álvarez; 1988).
En este sentido, mejoran el bloque de actividad básica del cerebro, incidiendo sobre
el control del tono, lo que sitúa su efecto a nivel troncoencefálico, con lo que se ven
afectadas no sólo las funciones de proyección cortical, sino también todos aquellos
niveles de integración neurovegetativa que posiblemente contribuyen a la estabilización
del control autónomo.
Asimismo, no sólo promueven y estimulan la actividad intra e interhemisférico, sino
también la córtico-subcortical, por lo que favorecen la capacidad de procesamiento y
asociación. No es difícil observar cómo su uso produce mejorías, si bien transitorias, de
los principales síntomas de deterioro e involución, particularmente de la falta de atención
y el deterioro de la memoria.
Por otra parte, hay que señalar que los nootropos no tienen apenas efectos
secundarios ni tóxicos. Aunque muchos fármacos pueden tener algunos de estos efectos,
los nootropos más característicos son el piracetam, la piritioxina, algunos derivados del
cornezuelo del centeno y la centrofenoxina, que serán tratados a continuación.
9.2.1.1. Piracetam
Como se decía anteriormente, el piracetam (Figura 9.1) es el primero de los
fármacos nootropos desarrollado. Es un derivado cíclico del GABA, si bien a pesar de
sus parecidos con este, carece de efectos GABA-miméticos. Otros derivados con el
mismo perfil farmacodinámico son: oxiracetam, etiracetam, pramiracetam y aniracetam;
de este grupo, el piracetam es el fármaco mejor conocido (Velasco y Álvarez; 1988).
431
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Figura 9.1. Estructura molecular del piracetam.
Protege al cerebro frente a la acción de agentes químicos como los barbitúricos y el

cianuro y potencia su capacidad de recuperación. Su mecanismo de acción es
metabólico, no actúa sobre la circulación cerebral, sino que aumenta la glucólisis, con la
consiguiente producción energética de ATP. Esto constituye uno de los principales
servomecanismos para la viabilidad de la neurona, puesto que la retroalimentación que
genera exige la presencia de nutrientes (glucosa y oxígeno), protegiendo a las células
nerviosas cerebrales de la hipoxia e hipoglucemia cerebral y aumentando el control tónico
córtico-subcortical, e incluso ofreciendo un tono óptimo. Por otra parte, esta acción
también es consecuencia de un aumento de actividad de la fosfolipasa A2, que
incrementa la síntesis de prostaglandinas, reactivando el sistema nervioso central.
Se ha comprobado que en animales de laboratorio incrementa la capacidad de
aprendizaje, facilita las funciones corticales de asociación y la transferencia de
comunicación interhemisférica, activa el electroencefalograma, actúa como
antivertiginoso e incrementa la transmisión sináptica, además de ser, claramente, un
antiagregante plaquetario.
En humanos se ha comprobado que facilita el aprendizaje, la capacidad de
concentración, la lucidez y la memoria tanto en personas sanas como en aquellas que
sufren de algún tipo de déficit cognitivo, sin producir ninguna sensación de intoxicación.
También funciona como potenciador cognitivo en condiciones de escasez de oxígeno; las
expediciones al Everest incluyen el piracetam como medicamento esencial para tratar los
lapsus de memoria producidos por la altitud.
Al usarse como potenciador cognitivo en personas sanas, el efecto subjetivo descrito
es que “despierta tu cerebro”. De hecho, estimula selectivamente la parte frontal del
cerebro, la de aparición más reciente en la evolución, y sede de las funciones más
elevadas.
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Quizás el efecto más interesante del piracetam es su capacidad para incrementar el
flujo de información interhemisférico; en un mapping cerebral se puede observar cómo
los hemisferios cerebrales se encuentran en un estado de “superconexión”, con enormes
cantidades de información fluyendo de un hemisferio al otro. Se puede pensar, por tanto,
que no sólo potencia el aprendizaje y la memoria, sino también los estados creativos,
cuya relación con la actividad sinérgica e integrada de los hemisferios cerebrales es cada
vez más evidente.
Se emplea como medicación sintomática en ciertos cuadros de vejez y demencia
moderada, parece que facilita la recuperación en situaciones de amnesia post-traumática,
post-quirúrgica o post-trombótica (Velasco y Álvarez; 1988).
La dosis habitual es de 1.600-2.400 mg cada ocho horas, hasta llegar a un ajuste de
dosis de mantenimiento de 800 mg cada ocho horas. Para su uso no terapéutico se
recomienda una dosis inicial “de ataque” en los dos primeros días; sus efectos se notan
en 30 o 60 minutos. Tiene efectos sinérgicos con el dimetilaminoetanol (DMAE), la
centrofenoxina, la colina y la hidergina. Puede incrementar los efectos de las anfetaminas
y los psicotropos.
Está contraindicado en alergia al piracetam, así como en pacientes con insuficiencia
renal grave, embarazo y lactancia. Sus márgenes de toxicidad son muy amplios, y en
general sus efectos adversos son leves y transitorios. En las intensas investigaciones
llevadas a cabo desde hace más de quince años sobre los efectos del piracetam, no sólo
se han demostrado sus características como potenciador cognitivo, sino que además
parece no ser tóxico ni provocar efectos secundarios tanto al ser usado crónicamente
como en dosis agudas masivas.
No obstante, se pueden observar reacciones que aparecen como prolongación de la
acción farmacológica y que afectan principalmente al sistema nervioso central. Las más
características son: agitación, excitación, alucinaciones, alteraciones del sueño y ansiedad,
principalmente con dosis altas en ancianos; y ocasionalmente náuseas, vómitos, diarrea y
gastralgia.
9.2.1.2. Piritioxina (o piritinol)

El piritinol (Figura 9.2) es una sustancia derivada de la vitamina B6 (de la
piridoxina), su actividad como activador cerebral parece estar relacionada con su
capacidad para facilitar el paso de glucosa a través de la barrera hematoencefálica (BHE)
y su utilización por parte de las neuronas.
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Figura 9.2. Estructura molecular del piritinol.
Piritinol es una sustancia que pertenece al grupo de nootrópicos. En animales se ha

puesto de manifiesto que el piritinol mejora el metabolismo patológicamente reducido en
el cerebro aumentando la asimilación y utilización de la glucosa, metabolismo de ácido
nucleico, liberación de acetilcolina cortical y transmisión colinérgica. El piritinol conduce
a la estabilización de la estructura y función de la membrana celular inhibiendo las
enzimas lisosomales y evitando la formación de radicales libres. En animales viejos, el
piritinol aumenta la transmisión y conducción del impulso en varias regiones del cerebro
y su resultado es una mejora en los registros electroencefalográficos (EEG).
En humanos, los efectos del piritinol revelaron un aumento en el flujo sanguíneo, en
el recambio de oxígeno y en la tasa de extracción de oxígeno en regiones cerebrales
principalmente isquémicas. Al igual que en animales mejora los registros EEG, en
concreto aumenta la actividad alfa con una reducción simultánea en la actividad theta y
delta. En pacientes con patologías neurodegenerativas, el piritinol influye en el deterioro
mental, mejorando, particularmente, las funciones de aprendizaje y memoria. En sujetos
sanos, puede demostrarse una mejora de la capacidad y disposición para la capacidad
mental bajo condiciones adecuadas.
Después de la administración oral así como de la administración intravenosa, piritinol
es rápidamente escindido por reducción en el puente disulfuro de la molécula y
convertido en metabolitos farmacológicamente activos.
Se ha propuesto su empleo en síndromes involutivos cerebrales, encefalopatías de
origen circulatorio, accidentes hemorrágicos cerebrales, traumatismos craneoencefálicos,
fatiga intelectual, etc. (Velasco y Álvarez; 1988). En definitiva, para el tratamiento
sintomático de la función cerebral crónicamente deteriorada en el ámbito de un concepto
terapéutico global en síndromes de demencia con los siguientes síntomas claves:
Alteraciones de la memoria, concentración y pensamiento, cansancio rápido, falta de
ánimo y motivación, desórdenes afectivos. El grupo objetivo primario incluye síndromes
de demencia, demencia degenerativa primaria, demencia vascular y formas mixtas.
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La dosis media es de 100 mg cada ocho horas, hasta un máximo de 900 mg diarios.
Está contraindicada en pacientes con alergia a la piritioxina, así como en embarazo y
lactancia. Es un fármaco excepcionalmente bien tolerado, si bien los efectos adversos son
moderadamente importantes. Las reacciones adversas más características son: náuseas,
vómitos, gastralgia, insomnio, excitación y agitación; y excepcionalmente alteraciones
renales y hematológicas en tratamientos prolongados con dosis elevadas (900 mg/día). Es
importante tener en cuenta las condiciones renales, hepáticas y hematológicas del
paciente, ya que las exigencias metabólicas y excretoras necesitan que estas estructuras
mantengan una buena funcionalidad.
9.2.1.3. Derivados del cornezuelo del centeno

a) Co-dergocrina o dihidroergotoxina (Hydergina)
La Hydergina (Figura 9.3) es el más estudiado de los nootropos. Derivado
semisintético (alcaloide dihidrogenado) del ergot, o cornezuelo del centeno, compuesto
por una mezcla de cuatro sustancias: dihidroergocornina, dihidroergocristina y α y β
dihidroergocriptina.
La hydergina está indicada, en los síntomas y signos de deterioro mental,
particularmente los relacionados con el envejecimiento: mareo, cefaleas, problemas de
concentración, desorientación, trastornos de la memoria, falta de iniciativa, humor
depresivo, aislamiento social, dificultades para desempeñar las actividades diarias y el
cuidado personal. También en la enfermedad cerebrovascular aguda, jaqueca y cefaleas
de origen vascular y trastornos vasculares periféricos.
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Figura 9.3. Fórmula estructural de la hydergina.
Produce estimulación del sistema nervioso central. Normaliza la presión sanguínea

incrementando los aportes de sangre y oxígeno al cerebro y favoreciendo así el
metabolismo neuronal mediante la utilización cerebral de glucosa. Favorece la síntesis de
proteínas en el cerebro y parece incrementar la producción de neurotransmisores como la
dopamina, la noradrenalina y la acetilcolina (esenciales para la memoria y relacionadas
con el nivel de activación, el nivel de alerta y la sensación de bienestar).
No cabe duda de que si, además de favorecer el metabolismo de la glucosa (fuente
de energía básica de la neurona), también activa los sistemas enzimáticos anabolizantes,
ofrece unas posibilidades de mejoría funcional claramente prácticas cuando se ven
implicados neurotransmisores (especialmente la acetilcolina), como paliativo de los
deterioros mnésicos, que constituyen el problema y la sintomatología más frecuente de
nuestra subpoblación de personas mayores.
Al funcionar como un potente antioxidante protege al cerebro frente al daño causado
por los radicales libres y especies reactivas de oxigeno, moléculas inestables y
extremadamente reactivas producidas por el metabolismo normal, que perturban el
funcionamiento neuronal normal y causan daños asociados con el envejecimiento, cáncer
y enfermedades cardiovasculares.
La dosis es de 3 a 6 mg al día en varias tomas preferentemente antes de las comidas;
en los pacientes con deterioro mental o jaqueca, el alivio de los síntomas suele ser
progresivo y es notorio al cabo de tres a cuatro semanas. El tratamiento debe ser a largo
plazo (tres meses o más) y puede repetirse si es necesario.
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Sus efectos también pueden estar basados en la imitación de la actuación del factor
de crecimiento nervioso (NGF, “nervous growth factor”). El NGF promueve el
crecimiento de las dendritas, y parece que los efectos del aprendizaje en el cerebro están
directamente relacionados con el crecimiento dendrítico. La hydergina actúa mediante
una vía neuroquímica similar a la que emplea el NGF para producir el crecimiento
neuronal.
Uno de los efectos más potentes es su capacidad para prevenir daños causados al
cerebro por déficit de oxígeno, por lo que se usa como tratamiento de emergencia en
pacientes con apoplejía. Se aplica en los cuadros moderados de envejecimiento y
demencia, así como en el tratamiento de la migraña. La mejoría tarda en aparecer algún
tiempo, de forma que se recomienda utilizar el producto un tiempo más o menos
prolongado, de entre tres y seis semanas.
En ensayos clínicos se ha observado mejoría en ancianos con o sin demencia senil
del estado general de alerta, confusión, sentido de la orientación, memoria reciente,
depresión del humor, inestabilidad emocional, motilidad, iniciativa, vértigos, agitación y
marcha (Velasco y Álvarez; 1988).
En estudios de sus efectos a corto y largo plazo en personas sanas se han observado
mejorías en funciones cognitivas como el nivel de alerta, la memoria, el tiempo de
reacción y el razonamiento abstracto. Entre los efectos adversos destacan: náuseas,
vómitos, hipotensión postural, congestión nasal, cefalea, etc. Se requiere precaución en
pacientes con bradicardia grave, así mismo, los pacientes con insuficiencia hepática
moderada a grave deben ser objeto de una vigilancia adecuada. Puede considerarse una
dosis inicial menor y puede ser necesario reducir la dosis de mantenimiento.
Debido al riesgo de caída de la tensión arterial, esta debe controlarse después de la
administración parenteral. Dado que la hydergina puede provocar mareos, los pacientes
deben tener cuidado al conducir o utilizar maquinaria.
b) Dihidroergocristina
La dihidroergocristina (Figura 9.4) es un vasodilatador cerebral indicado en la
insuficiencia vascular cerebral, síndrome asociado a involución senil (pérdida de
memoria, labilidad emocional, irritabilidad, etc.) y en la insuficiencia circulatoria por
traumas craneoencefálicos. Presenta, por tanto, las mismas condiciones de aplicación
hacia la mejoría de las capacidades gnósicas y mnésicas del sujeto, lo que determina que
su uso esté de acuerdo con el planteamiento terapéutico del grupo de fármacos en
cuestión.
Es un derivado sintético del cornezuelo de centeno, como la dehidroergotoxina,
dihidroergotamina, etc., que provoca relajación del músculo liso vascular por su efecto
bloqueante adrenérgico.
437
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Figura 9.4. Fórmula estructural de la dihidroergocristina.
El mecanismo de acción de la dihidroergocristina es el bloqueo simpático sobre los

receptores alfa adrenérgicos y el consiguiente efecto sobre el músculo liso vascular.
Además con estos derivados se ha señalado un efecto neuroactivador al actuar sobre el
metabolismo mitocondrial neuronal. Su absorción digestiva es buena tanto por vía oral
como sublingual, alcanza activos niveles séricos y se difunde fácilmente a través de las
membranas biológicas. Dihidroergocristina sufre una activa biotransformación hepática y
es muy escasa la proporción de droga libre eliminada por vía renal.
Las indicaciones son la insuficiencia cerebrovascular, ateroesclerosis cerebral,
síndromes vasculares isquémicos y déficits cognoscitivos en pacientes mayores.
La dosis media es de 0,5 a 1,5 mg tres veces por día, administrados por vía oral o
sublingual. La dosis máxima es de 6 a 9 mg por día. Como ocurre con estos fármacos, el
tratamiento dura varios meses, ya que la mejoría de los síntomas es lenta y gradual y
suele aparecer entre 3 a 4 semanas del comienzo.
Aquellos sujetos que presenten anomalías renales, metabólicas, inmunológicas y
psíquicas, no deberían consumir estos fármacos por la adición y sinergia que puede
presentar su efecto con respecto a la propia sintomatología del paciente. Es, pues,
importante, no perjudicar con efectos adversos un determinado síndrome por querer
mejorar una segunda condición. En todo caso, el planteamiento pasa por un riguroso
análisis de riesgos/beneficios.
Ocasionalmente se pueden presentar los siguientes efectos adversos: alteraciones
digestivas como náuseas, vómitos, anorexia o diarrea; también puede afectar al sistema
vascular produciendo hipotensión ortostática. Raramente puede aparecer cefalea, visión
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borrosa, congestión nasal, mareos, sofocos y bradicardias.
9.2.1.4. Centrofenoxina (o meclofenoxato)

Tratamiento de los trastornos neurológicos y cognitivos asociados a los accidentes
cerebrovasculares en fase aguda y subaguda. Tratamiento de los trastornos neurológicos
y cognitivos asociados a traumatismos craneales. Parece inhibir el acúmulo cerebral de
lipofucsina. Es conocida por sus efectos “anti-envejecimiento”, logra incrementar hasta
un 30% la vida en animales de laboratorio. Funciona como reactivador de las funciones
corticales. Atraviesa la BHE y se transforma en colina. Sus efectos y los del DMAE son
muy similares; de hecho, la centrofenoxina es un derivado de este, y cuando se toma
habitualmente se descompone en DMAE en la sangre.
La dosis diaria es de 100 a 300 mg. Es raro que se produzcan efectos secundarios;
aun así, puede aparecer excitabilidad, entumecimiento muscular o ligero dolor de cabeza.
9.2.1.5. Dimetilaminoetanol (DMAE o deanol)

El DMAE (Figura 9.5) es un fármaco introducido en terapéutica porque se creyó
que era precursor de la acetilcolina y, por ser amina terciaria, atravesaría mejor la BHE.
Sin embargo, se ha comprobado que posee una acción adrenomimética, produciendo
euforia, incremento del poder de concentración, potenciación de la memoria y el
aprendizaje y activación del sistema reticular activador ascendente.
Figura 9.5. Estructura molecular del dimetilaminoetanol.
El DMAE se encuentra en el cerebro en pequeñas cantidades. Cuando se aporta de

manera exógena, se aprecia significativamente la mejora de las funciones cerebrales. El
DMAE se considera una substancia nootrópica. Los nootrópicos son substancias que
suelen mejorar las capacidades cognitivas (ponen en marcha las capacidades de
adaptación deterioradas). Activan las funciones cerebrales superiores y estimulan la
439
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actividad cortical.
Curiosamente, las substancias nootrópicas tienen una preponderante actividad
cortical y prácticamente no actúan a nivel subcortical, por tanto no afectan a las
actividades troncoencefálicas, diencefálicas y límbicas. Aunque los procesos
neuroquímicos no han sido aún completamente investigados, se sabe que las actividades
nootrópicas sólo estimulan ciertas regiones del cerebro. Estas substancias actúan sobre la
permeabilidad y sobre la resistencia al estrés de las membranas celulares, además de
favorecer la formación de serotonina. Las substancias nootrópicas como el DMAE se
estudian para tratar de retrasar el deterioro de las funciones cognitivas, en el propio
envejecimiento y en particular ante procesos neurodegenerativos como la enfermedad de
Alzheimer.
El dimetilaminoetanol (DMAE) es una substancia nootrópica que debe sus efectos al
aumento del aporte del neurotransmisor acetilcolina en el cerebro. Clínicamente, este
efecto se traduce en la mejora de los trastornos de las funciones y el rendimiento
cerebrales, especialmente la memoria, la concentración, la falta de motivación, la fatiga y
el estado de ánimo depresivo.
Se ha propuesto su uso como estimulante y en los desórdenes de conducta de los
niños. Los efectos son evidentes una media hora después de la toma; puede desarrollarse
tolerancia que deberá manejarse interrumpiendo la ingesta durante unos días. Si bien es
raro que se produzcan efectos secundarios, puede aparecer tensión muscular o
hipertensión. Con dosis muy altas puede presentarse insomnio o dolor de cabeza, por lo
que es recomendable comenzar con dosis bajas, siendo el rango normal de entre 300 y
1.000 mg diarios. Existe la impresión de que el DMAE es similar a la cafeína, sin
embargo no produce nerviosismo y es mucho más saludable y proporciona mejores
resultados que el café.
9.2.1.6. Ginkgo Biloba (L.)

El Ginkgo Biloba es el árbol conocido más antiguo sobre la tierra. De las hojas del
ginkgo se obtiene un extracto que posee flavonoides que al ingerirse mejora la circulacion
sanguínea central y periferica, y como consecuencia se hace más eficiente la irrigación de
los tejidos.
Esto beneficia a las personas en edad madura y senil, ya que sus organismos pierden
capacidad para irrigar adecuadamente los tejidos (especialmente el cerebro y eso provoca
la pérdida de memoria, cansancio, confusión, depresión y ansiedad). El consumo de
Ginkgo aminora estos síntomas y además también hace más eficiente la irrigación en el
corazón y las extremidades.
Algunos trabajos muestran que estos flavonoides tienen “función antiagregante”, es
decir, reducen la tendencia de las plaquetas a aglutinarse, reduciendo así la tendencia a la
formación de coágulos en las venas y arterias y por lo tanto disminuyendo el riesgo de
440
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una trombosis. Por su función antiagregante estos flavonoides ayudan en la recuperación
de accidentes cerebrovasculares y crisis cardíacas.
El alcaloide obtenido del extracto de sus hojas es un potenciador cerebral
ampliamente usado. Tiene actividad vasodilatadora cerebral y periférica. Entre los efectos
que se le atribuyen destacan la mejoría de la memoria, el razonamiento y la alerta.
Parece que hay cierta evidencia de que el tomar extracto de hojas de ginkgo por vía
oral mejora modestamente los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y las demencias
vasculares o mixtas. Sin embargo, no es seguro y hay preocupación de que muchos de
los resultados de los estudios preliminares del ginkgo pueden no ser confiables.
También parece mejorar la capacidad para pensar en las personas ancianas que
tienen problemas leves o moderados de pérdida de memoria o problemas cognitivos. En
las personas sin demencia pero con pérdida de memoria debido a la vejez, el extracto de
hojas de ginkgo podría mejorar modestamente la memoria visual de corto plazo y la
rapidez en el procesamiento mental.
Es además un antioxidante y ayuda a la fabricación de ATP. Está indicado en la
insuficiencia cerebral y sus manifestaciones funcionales: vértigos, cefaleas, pérdida de
memoria. Los efectos se producen después de dos o tres semanas de uso continuado,
aunque pueden llegar a retrasarse hasta dos meses. No hay informes sobre efectos
secundarios en la literatura médica, aunque pueden presentarse problemas estomacales
con dosis altas.
9.2.1.7. Otros nootropos

Dentro de esta nueva categoría de fármacos, que se denominan nootropos, existe un
grupo que merece una atención aparte:
a) Vimpocetina
La vinpocetina (Figura 9.6) posee un efecto similar a la papaverina cuando llega a
los receptores del músculo liso de los vasos sanguíneos y se sabe que actúa en elementos
musculares del sistema circulatorio mejorando la circulación cerebral en virtud de la
vasodilatación que ejerce a ese nivel. Una de sus acciones es mejorar el aprovechamiento
del oxígeno y la glucosa a nivel cerebral y ayudar a evitar la deformación de los
eritrocitos. También inhibe la agregación plaquetaria.
441
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Figura 9.6. Estructura molecular de la vimpocetina.
Estudios efectuados en humanos han demostrado que con la administración de la

vimpocetina el gasto cardíaco y la presión arterial medias permanecen sin cambio, en
tanto que la resistencia cerebrovascular disminuye de manera importante y la fracción
cerebral del gasto cardíaco se eleva marcadamente.
Acelera el aprendizaje, mejora la memorización y el recuerdo y parece bloquear la
acción de las sustancias que dificultan los procesos memorísticos. En algunas personas
puede presentarse una baja moderada de la presión sanguínea, taquicardia y extrasístoles.
Pueden aparecer náuseas en algunas personas también.
b) Aniracetam
El aniracetam (Figura 9.7) parece ser unas diez veces más potente en su capacidad
de mejora y protección de la memoria que el piracetam.
Es un nootropo cuyo efecto es la estimulación de los receptores AMPA para el
glutamato, químicamente es un miembro de la clase racetam de compuestos, que tienen
un anillo de pirrolidona en su núcleo, lo que significa que se destina a mejorar la función
mental, pues son potenciadores de la capacidad cognitiva. En Europa es un medicamento
de prescripción, y en EE.UU. es un nutriente o suplemento dietético.
442
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Figura 9.7. Estructura molecular del aniracetam.
El aniracetam es similar en estructura y función al piracetam, pero tiene una mayor

solubilidad en grasa, es lipofílico, lo que significa que tiene una mayor capacidad para
penetrar al cerebro, atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y, en consecuencia, hace
que sus efectos sean más duraderos. Junto con el piracetam se ha utilizado en el
tratamiento del Alzheimer.
La dosis diaria recomendada de este suplemento es de entre 750 y 3.000 miligramos
(mg). Este medicamento se puede tomar en una dosis grande o dos dosis más pequeñas a
lo largo de un día. Puede causar efectos secundarios como dolores de cabeza y náuseas,
aunque su toxicidad es muy baja. El aniracetam es un fármaco del grupo de compuestos
que afectan a los receptores AMPA, y que se conocen como ampakinas. Estas sustancias
aumentan el lapso de atención y alerta, además de mejorar la memoria.
c) Pramiracetam
El pramiracetam (Figura 9.8) un producto farmacéutico con efectos nootrópicos.
Los estudios experimentales han demostrado su eficacia en mejorar la memoria y la
capacidad de aprendizaje. Pramiracetam es una droga nootrópica derivada del piracetam,
es pues una droga de la familia racetam, es decir, que tiene el anillo de pirrolidina y es
más potente que el propio piracetam e incluso que el aniracetam.
443
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Figura 9.8. Estructura molecular de pramiracetam.
La dosis suele ser de 15 miligramos por kilo de peso, y lo habitual es tomar una o
dos pastillas de 600 mg al día. Mejora el aprendizaje y la memoria a través de la
potenciación de los impulsos nerviosos producidos en las neuronas del hipocampo.
d) Oxiracetam
El oxiracetam (Figura 9.9) es el primer análogo de piracetam y está considerado
como la droga a comparar para los nootropos, se utiliza como el estándar de diseño
nootrópico. Como el resto de los análogos es más potente en dosis mg/kg de peso
corporal en comparación con piracetam, la dosis habitual es 1 comprimido (800 mg cada
uno), dos veces al día.
Figura 9.9. Estructura molecular del oxiracetam.
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9.2.2. Psicoestimulantes
Los estimulantes incrementan la liberación central de noradrenalina, dopamina y
serotonina y pueden tener propiedades agonistas serotoninérgicas directas.
El uso de los psicoestimulantes se produce, principalmente, en el tratamiento de la
narcolepsia y la apatía y en el deterioro cognitivo producido en los síndromes mentales
orgánicos crónicos. Se han usado en el tratamiento de la demencia en un intento de
mejorar el nivel de alerta y la ejecución cognitiva, de acuerdo con la hipótesis que
mantiene la existencia de un déficit atencional primario como responsable de una parte
del déficit intelectual.
También pueden usarse para aumentar los efectos de los antidepresivos
heterocíclicos en pacientes que no pueden tolerar dosis terapéuticas de los mismos: se
administra una dosis baja de antidepresivos heterocíclicos y se incrementa su nivel en
sangre mediante la administración de estimulantes.
En este apartado se hace una somera y sucinta descripción de algunos de estos
fármacos debido a su empleo en los trastornos cognitivos asociados con el
envejecimiento. Las consideraciones psicofarmacológicas pueden encontrarse en el
capítulo 10 del primer volumen de este manual, perfectamente desarrolladas.
La citicolina (Figura 9.10) es un derivado de la colina y la citidina que interviene en
la biosíntesis de lecitia. Es estimulante del sistema nervioso central y vasodilatador
cerebral, considerada por algunos autores como nootropo. Actúa incrementando el flujo
sanguíneo y el consumo de oxígeno por el cerebro.
Figura 9.10. Estructura molecular de la citicolina.
La citicolina estimula la biosíntesis de los fosfolípidos estructurales de la membrana

neuronal; mediante esta acción, mejora la función de los mecanismos de membrana,
445
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como el funcionamiento de las bombas de intercambio iónico y los receptores insertados
en ella, cuya modulación es imprescindible para una correcta neurotransmisión.
Citicolina, por su acción estabilizadora de la membrana, posee propiedades que
favorecen la reabsorción del edema cerebral.
Estudios experimentales han demostrado que la citicolina inhibe la activación de
determinadas fosfolipasas (A1, A2, C y D), reduciendo la formación de radicales libres,
evitando la destrucción de sistemas membranosos y preservando los sistemas de defensa
antioxidante, como el glutatión.
La citicolina preserva la reserva energética neuronal, inhibe la apoptosis y estimula la
síntesis de acetilcolina, por lo que también ejerce un efecto neuroprotector profiláctico en
modelos de isquemia cerebral focal.
Algunos ensayos clínicos han puesto de manifiesto que la citicolina mejora
significativamente la evolución funcional de pacientes con accidente cerebrovascular
isquémico agudo, coincidiendo con un menor crecimiento de la lesión isquémica cerebral
en las pruebas de neuroimagen.
En pacientes con traumatismo craneoencefálico, la citicolina acelera la recuperación
de estos pacientes y reduce la duración y la intensidad del síndrome post-conmocional.
También mejora el nivel de atención y de conciencia, así como actúa favorablemente
sobre la amnesia y los trastornos cognitivos y neurológicos asociados a isquemia cerebral.
La minaprina (Figura 9.11) es un estimulante del sistema nervioso central, también
considerado nootropo, indicado en el tratamiento de la astenia.
Figura 9.11. Estructura molecular de la minaprina.
La cafeína es una xantina, una base débil estimulante del sistema nervioso central.
Produce vasoconstricción a nivel cerebral, por lo que se ha sugerido su empleo como
antimigrañoso. Aumenta la absorción oral y rectal de la ergotamina y se cree que esto es
responsable del incremento de los efectos terapéuticos de esta. El descubrimiento de que
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la cafeína refuerza la acción de los alcaloides del cornezuelo del centeno en el tratamiento
de la migraña, debe atribuirse a los afectados de esta enfermedad, quienes observaron
que el café fuerte les producía alivio sintomático, en especial en combinación con estos
fármacos (Goodman Gilman, Rall, Nies y Taylor; 1991).
9.2.3. Psicotónicos
Los psicotónicos son fármacos que mejoran la asociación superficial de ideas,
incrementan la iniciativa y producen una discreta euforia. Están contraindicados en las
depresiones graves porque su efecto sobre el humor básico es rápido y pasajero; además
puede resultar peligroso incrementar la actividad psicomotora en sujetos con tendencias
suicidas. La indicación fundamental de estas sustancias es el cuadro hiperquinético
infantil o la disfunción cerebral mínima.
Se distinguen los siguientes grupos de psicotónicos: aminas despertadoras;
dimetilaminoetanol (DMAE o deanol); pemolina; pirisudanol, dimaleato; centrofenoxina o
meclofenoxato y metilxantinas (Velasco y Álvarez; 1988).
Algunos de estos fármacos pueden ser considerados como estimulantes o como
nootropos, por lo que han sido tratados en los apartados correspondientes de este libro.
Al igual que en el apartado anterior, se hará una breve referencia a algunos de ellos, por
su utilización en los trastornos cognitivos.
Entre las aminas despertadoras se incluyen la anfetamina, la dextroanfetamina, la
metanfetamina, el pipradol, el metilfenidato, la prolantina, la fenmetrazina y la
fendimetrazina (Velasco y Álvarez; 1988). El metilfenidato se relaciona estructuralmente
con la anfetamina, por lo que sus propiedades farmacológicas son similares. Su
comportamiento es el de un simpático mimético de acción indirecta, por lo que
incrementa la actividad motora, la alerta mental y disminuye la sensibilidad de fatiga, con
efectos más notables sobre las actividades mentales que sobre las motoras. Se usa para el
trastorno de déficit de atención e hiperactividad motriz, la narcolepsia y la depresión (ver
capítulo 1). Ha mostrado efectos superiores a los antidepresivos tricíclicos en el
tratamiento de estados depresivos y anérgico-abúlicos posteriores a lesiones cerebrales
traumáticas.
Pemolina (Figura 9.12). Inicialmente se supuso que este fármaco incrementaba el
contenido de ácido ribonucleico cerebral, lo que se ha relacionado con una mejoría de las
funciones intelectuales, en especial la memoria, pero actualmente se cree que la pemolina
actúa de forma semejante a las metilxantinas. Es una oxazolidina capaz de formar
quelatos con el ión magnesio.
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Figura 9.12 Estructura molecular de la forma isomérica de la pemolina.
El pirisudanol, dimaleato, posee actividad antidepresiva, facilitando la activación

cortical cerebral y aumentando la resistencia neuronal a la hipoxia. Se usa en la
insuficiencia cerebrovascular y en la demencia senil, ya que parece que activa la
neurotransmisión colinérgica.
9.2.4. Vasopresina
Estrictamente, la vasopresina no puede ser incluida en ninguna de las categorías
anteriores, si bien sus características particulares hacen que sea interesante considerarla
como una sustancia potenciadora del funcionamiento cerebral.
Conocida como hormona antidiurética (ADH), es una típica secreción con un efecto
trascendental en la absorción activa de agua en los túbulos renales. Sin embargo, y como
ya se ha mencionado en el capítulo 5 del primer volumen de este manual, sus posibles
efectos centrales como neurotransmisor, contransmisor o neuromodulador cobran cada
vez una mayor trascendencia, hasta tal punto que podemos incorporarla en el grupo de
nootropos, como sustancia con importantes efectos sobre la memoria, lo que ha supuesto
que en ocasiones se la defina como la hormona de la memoria.
Potencia la creatividad y juega un papel esencial en la consolidación y el
almacenamiento de los recuerdos; el acto de recordar la información almacenada también
está mediado por la vasopresina. Aparentemente está implicada en los procesos de
identificación y agrupamiento de unidades (bits) de información procedentes del flujo de
información consciente, en la integración de estos grupos en estructuras coherentes y en
el almacenamiento de estas imágenes o conceptos en la memoria a largo plazo mediante
la transformación de los impulsos eléctricos en complejos de proteínas.
Hace unos treinta años se descubrió que la vasopresina tenía extraordinarios efectos
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en la memoria de los animales de laboratorio, previniendo y revirtiendo la amnesia
inducida química y eléctricamente, y potenciando espectacularmente la memoria y la
inteligencia en animales sanos. Estos descubrimientos estimularon la investigación de sus
efectos como potenciador cognitivo en los humanos. Se encontró que pequeñas dosis de
esta hormona pueden tener éxito en revertir la pérdida de memoria relacionada con la
edad e incluso recuperar recuerdos perdidos, y que puede producir claras mejorías en el
aprendizaje. También mejora el rendimiento en tareas como la velocidad de reacción, la
discriminación visual y la coordinación.
La vasopresina es segregada en grandes cantidades en los momentos traumáticos o
de activación extrema, lo que puede explicar por qué estos momentos parecen estar
profundamente grabados en nuestro cerebro y se recuerdan con tanta claridad.
La liberación de vasopresina se potencia por la cocaína, la LSD y las anfetaminas. El
uso frecuente de estas sustancias puede agotar las reservas cerebrales de vasopresina, lo
que puede provocar depresión y un declive en el funcionamiento cognitivo.
La respuesta más frecuente a esta situación es aumentar el consumo de estas
sustancias, lo que puede terminar de agotar las reservas de vasopresina. La vasopresina,
sin embargo, no es una droga, sino realmente la hormona cerebral que ha sido agotada,
por lo que su consumo puede producir mejoras drásticas y virtualmente instantáneas en
el humor y en el funcionamiento mental.
A diferencia de los estimulantes, el alcohol y la marihuana no agotan las reservas de
vasopresina, sino que inhiben su liberación, lo que puede explicar las pérdidas de
memoria que se producen con el consumo de estas sustancias; la vasopresina puede
reducir estos efectos.
La evidencia anecdótica sugiere que la vasopresina produce un estado de euforia
acompañado de energía, asertividad y sensación de claridad mental extrema, aumenta la
capacidad de realizar varias tareas simultáneamente sin sensación de estrés y puede
producir la recuperación de recuerdos muy antiguos. Muchos creen que es ideal para
situaciones en las que hay que procesar y recordar grandes cantidades de información
nueva.
Se presenta en pulverizador nasal, sus efectos se aprecian en pocos segundos. No es
recomendable hacer un uso continuado, sino solamente de modo intermitente y en
situaciones especiales. Puede producir aumento de la mucosidad nasal, congestión e
irritación nasal, dolor de cabeza, calambres abdominales y movimientos intestinales. No
debe usarse con personas que sufren de angina de pecho ni en embarazadas.
9.3. Vasodilatadores cerebrales

Se agrupan en este apartado un conjunto numeroso de medicamentos que tiene en
común producir vasodilatación cerebral o periférica por mecanismos muy diferentes. Hay
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α-bloqueantes adrenérgicos (la dihidroergotoxina y otros alcaloides del cornezuelo del
centeno), β-estimulantes adrenérgicos (la isoxsuprina, el bametán, etc.) y relajantes
directos del músculo liso (el naftidrofuril y algunos antagonistas del calcio).
Existen productos para los que se reclama, además de la acción vasodilatadora, una
capacidad de estímulo del metabolismo cerebral, como el caso de la dihidroergotoxina, la
vincamina y otros alcaloides de la vinca minor y el naftidrofuril. De hecho, hay autores
que afirman que los fármacos que se han usado pensando en su actividad vasodilatadora
serían mejor clasificados como nootropos (Velasco y Álvarez; 1988).
El déficit de irrigación cerebral suele tener origen ateroesclerótico, por lo que en la
mayoría de los casos es raro que la aplicación de un vasodilatador produzca beneficios,
siendo más adecuada la aplicación de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios que
disminuyan la viscosidad de la sangre (p. ej. la pentoxifilina). Su empleo es especialmente
válido para el tratamiento de los procesos vasculares en fase inicial.
Los antiagregantes plaquetarios tienen valor profiláctico y su empleo sistemático
disminuye la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. Los antiagregantes plaquetarios
más empleados son el ácido acetilsalicílico, la sulfinpirazona, el ditazol y la ticlopidina.
Entre los anticoagulantes puede emplearse la heparina y los fármacos
hipoprotrombinémicos inhibidores de la vitamina K (Velasco y Álvarez; 1988).
Sin embargo, gran parte de los casos de insuficiencia cerebral están relacionados con
cuadros de degeneración neuronal, donde la utilidad de un vasodilatador es aún más
dudosa. Algunos estudios parecen indicar que la dihidroergotoxina puede tener utilidad en
las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer, pero ciertamente no en casos más
avanzados. En general, no se ha demostrado capacidad por parte de los vasodilatadores-
nootropos para enlentecer o revertir el deterioro en la enfermedad de Alzheimer más allá
de unos pocos meses.
En conclusión, puede ocurrir que, aunque estadísticamente no puede demostrarse
actividad significativa, algunos casos individuales puedan beneficiarse de un tratamiento
con vasodilatadores cerebrales o periféricos.
Las precauciones con estos fármacos, incluyen, en general, las alergias a cada
medicamento particular, así como el embarazo, la lactancia y su uso en niños (menores
de 18 años). Se harán referencias a precauciones más específicas en cada caso.
Asimismo, no se aconseja la conducción de vehículos ni el manejo de maquinaria
peligrosa o de precisión durante las primeras semanas de tratamiento.
Los efectos adversos son en general infrecuentes, aunque moderadamente
importantes. En la mayor parte de los casos los efectos adversos son una prolongación de
la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema cardiovascular.
9.3.1. Antagonistas del calcio
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El calcio en forma iónica está implicado en importantes procesos celulares como la
contracción muscular, la secreción glandular y la actividad nerviosa. Su concentración en
el interior de la célula depende de la entrada de calcio extracelular y de la salida del
mismo al exterior de la célula.
Todos los procesos citotóxicos conocidos, incluyendo la isquemia, toxinas,
mecanismos inmunes y la muerte celular genéticamente programada (apoptosis),
provocan una pérdida de la homeostasis del calcio mediante el incremento de las
concentraciones de calcio libre. Esto provoca una progresiva depleción de las reservas
energéticas y despolarización de las membranas, lo que conduce rápidamente a la muerte
de la célula. El cerebro es un órgano con especial sensibilidad al calcio, por lo que es más
proclive a presentar lesiones ante las alteraciones de su homeostasis.
Un gran número de sustancias de gran diversidad estructural y que actúan mediante
distintos mecanismos (inhibición de la entrada de calcio y/o su liberación intracelular y/ o
interferencia en sus acciones intracelulares) tienen en común su capacidad de inhibir
procesos calcio-dependientes. Por esta razón, tales substancias han sido denominadas
antagonistas del calcio.
Los antagonistas del calcio previenen el acúmulo del calcio intracelular al actuar
según dos mecanismos: 1) vascular (mediante la relajación del músculo liso de los vasos
y el aumento del flujo sanguíneo cerebral) y 2) neuronal (impidiendo el acúmulo
intraneuronal de calcio); si bien parece que su acción se ejerce preferentemente sobre la
microcirculación.
Dentro de este grupo algunos fármacos deben su efecto inhibidor a la capacidad para
bloquear específicamente la entrada de calcio extracelular a través de los canales
existentes en la membrana celular, pudiendo así ocasionar una disminución de la
concentración de calcio intracelular. A estos fármacos se les denomina bloqueadores de la
entrada del calcio.
Resulta evidente que la interrupción de la excesiva entrada de calcio en la célula
podría tener efectos protectores sobre el cerebro en condiciones de alteración de la
homeostasis del calcio. En este sentido, los bloqueadores de la entrada del calcio pueden
constituir una alternativa terapéutica de interés. Las evidencias experimentales indican
que estos fármacos son capaces, por una parte, de mejorar el flujo sanguíneo cerebral
post-isquémico, y por otra, de proteger al tejido cerebral de la necrosis por su acción
directa impidiendo la sobrecarga neuronal de calcio.
El uso de bloqueadores de la entrada del calcio es de particular interés entre la
población anciana. Los ancianos pueden ser más vulnerables a la neurotoxicidad inducida
por el calcio debido al aumento en las concentraciones de calcio circulante con la edad.
En algunos casos, a medida que se envejece, las concentraciones de calcio pueden
incrementarse gradualmente hasta producir la activación de los genes apoptóticos y la
estimulación de procesos patológicos que más adelante fomentarán el incremento en las
concentraciones de calcio circulante hasta niveles citotóxicos.
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Si se consigue detener la progresión en los niveles de calcio circulante con la edad,
podrían no alcanzarse niveles que inicien la neurotoxicidad.
Se han usado otros fármacos en el tratamiento de las lesiones cerebrales producidas
por la disminución del flujo sanguíneo cerebral. La indometacina, por ejemplo, potente
inhibidor de la ciclooxigenasa, mejora la recuperación neurológica en animales tratados
con anterioridad a la producción de la isquemia.
De igual valor podrían resultar los inhibidores de la lipooxigenasa y la fosfolipasa.
También se ha observado que las benzodiacepinas, fármacos que potencian el efecto
inhibidor del GABA, protegen contra la lesión cerebral isquémica, así como ciertos
análogos del glutamato y el aspartato con acciones potentes y selectivas sobre los
receptores de los aminoácidos excitadores.
De ser necesario, se harán las especificaciones pertinentes respecto a los efectos
adversos y a las precauciones con cada uno de estos fármacos.
Se tratarán únicamente los bloqueadores de la entrada del calcio con aplicaciones en
el tratamiento de las alteraciones cerebrovasculares y sus secuelas de tipo cognitivo.
a) Flunarizina
La flunarizina (Figura 9.13) se emplea en el tratamiento crónico de la insuficiencia
arteriolar cerebral y periférica y como tratamiento coadyuvante de la epilepsia en los
pacientes resistentes a los regímenes habituales. Sometida a una evaluación extensa, ha
mostrado capacidad de reducción de hasta un 90% en la frecuencia de la migraña clásica
o común (cefalea vascular). También parece ser efectiva en la prevención de síndromes
más complicados, como la migraña hemipléjica de la niñez.
Está contraindicada en pacientes con enfermedad de Parkinson, depresión y
accidente isquémico cerebral. Debe realizarse un especial control clínico en ancianos, así
como en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertrofia prostática, glaucoma e
hipotensión.
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Figura 9.13. Estructura molecular de la flunarizina.
Puede producir, ocasionalmente, somnolencia y astenia, generalmente transitorias, y

aumento de peso. Más raramente pueden darse alteraciones digestivas, insomnio,
ansiedad, sequedad de boca, etc.; en tratamientos prolongados puede aparecer depresión
y sintomatología extrapiramidal como parkinsonismo, diskinesia, acatisia y temblor.
En caso de que el paciente experimente algún episodio de depresión, astenia grave o
algún síntoma extrapiramidal, es necesario retirar su consumo.
b) Cinarizina
La cinarizina (Figura 9.14) se usa en la profilaxis de la migraña (cefalea vascular) y
la cinetosis y en el tratamiento crónico de la insuficiencia arteriolar cerebral y periférica.
La dosis media para los trastornos vasculares es de 75 mg cada ocho horas. Está
contraindicada en pacientes con enfermedad de Parkinson, depresión y accidente
isquémico cerebral. Debe realizarse un especial control clínico en ancianos, así como en
pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertrofia prostática, glaucoma e hipotensión.
Puede producir, ocasionalmente, somnolencia, astenia, náuseas, gastralgias, aumento
de peso, sequedad de boca, visión borrosa y erupciones exantemáticas. Más raramente, y
en tratamientos prolongados, puede aparecer depresión y sintomatología extrapiramidal,
como parkinsonismo, diskinesia, acatisia y temblor.
En caso de que el paciente experimente algún síntoma extrapiramidal, se produce la
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señal de alarma para interrumpir el tratamiento.
Figura 9.14. Estructura molecular de la cinarizina.
c) Nicardipina
El fármaco nicardipina (Figura 9.15) ha demostrado su eficacia en la prevención del
deterioro neurológico por vasoespasmos cerebrales secundarios a hemorragia
subaracnoidea y en la regresión de la sintomatología en pacientes con secuelas de
accidentes vasculares cerebrales o insuficiencia cerebrovascular crónica. Ejerce una
notable acción antivasoespástica sobre los vasos cerebrales, lo que da lugar a un aumento
significativo del flujo sanguíneo cerebral tras su administración.
Figura 9.15. Estructura molecular de la nicardipina.
Está contraindicada en los pacientes alérgicos a las dihidropiridinas, así como en
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pacientes con shock cardiogénico. Debe realizarse un especial control clínico en
ancianos, así como en pacientes con insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, diabetes,
hipotensión e insuficiencia hepática, pudiendo ser necesario modificar la dosificación.
La dosis media es de 30 mg cada doce horas para la isquemia cerebrovascular y de
40 mg cada ocho horas en los casos de deterioro neurológico por vasoespasmo cerebral.
En la mayor parte de los casos, los efectos secundarios son una prolongación de la acción
farmacológica y afectan principalmente al sistema cardiovascular. Con cierta frecuencia
se pueden producir sofocos, cefalea y edema periférico. Ocasionalmente aparecen
alteraciones cardiovasculares y gastrointestinales, ansiedad, alteraciones del sueño,
malestar general, etc. Y, excepcionalmente, extrasístoles ventriculares, depresión, visión
borrosa, confusión, ansiedad, congestión nasal, reducción de la libido e hiperquinesia.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en caso de que el paciente
experimente algún episodio intenso de hipotensión o cefalea.
d) Nimodipina
La nimodipina (Figura 9.16) tiene una acción vasodilatadora cerebral mucho más
potente que el resto de las dihidropiridinas.
Figura 9.16. Estructura molecular de la nimodipina.
Está indicada en la prevención y tratamiento del deterioro neurológico ocasionado

por vasoespasmo arteriolar cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea, en el
tratamiento precoz de la isquemia cerebral aguda y de las migrañas de origen vascular. Se
ha mostrado que produce un enlentecimiento del deterioro de la memoria en pacientes
con enfermedad de Alzheimer, pero no está claro si las mejoras en los tests se trasladan a
resultados clínicamente significativos.
La dosis media en la prevención de déficit neurológico es de 60 mg cada 4 horas. Su
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uso no es recomendable en pacientes con alergia a las dihidropiridinas, así como en
pacientes con shock cardiogénico.
Debe realizarse un especial control clínico en ancianos, así como en pacientes con
insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, epilepsia, edema cerebral, hipotensión e
insuficiencia hepática, pudiendo ser necesario modificar la dosificación.
En la mayor parte de los casos, los efectos secundarios son una prolongación de la
acción farmacológica y afectan principalmente al sistema cardiovascular. Ocasionalmente
puede observarse hipotensión grave, especialmente cuando el valor inicial de la presión
arterial es elevado, cefalea, diarrea, dispepsia, calambres abdominales, sofocos,
calambres musculares, etc.
Más raramente aparecen mareos, depresión, vómitos, náuseas, hepatitis, anemia,
sudoración, disnea, hemorragia digestiva, vasoconstricción periférica e hipertensión. Por
último, y de manera excepcional, pueden darse casos aislados de incremento de los
valores del lactato deshidrogenasa, la fosfatasa alcalina y las transaminasas, hiponatremia
y trombosis.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en caso de que el paciente
experimente, algún episodio intenso de hipotensión o cefalea.
9.3.2. Otros vasodilatadores cerebrales

La isoxsuprina (Figura 9.17) actúa como estimulante de los receptores β-
adrenérgicos: produce relajación de la musculatura lisa vascular disminuyendo la
resistencia periférica; posee actividad inotropa y cronotropa positiva, incrementando el
gasto cardíaco. Su uso está indicado en alteraciones vasculares cerebrales: alteraciones
cócleo-vestibulares y tromboembólicas y angioespasmo cerebral.
El naftidrofuril es un vasodilatador periférico y cerebral que mejora la glicólisis,
activa el electroencefalograma, incrementa la capacidad oxidativa celular, antagoniza la
bradicinina y es antiespasmódico (Velasco y Álvarez; 1988). Su acción parece estar
relacionada con una mejor utilización cerebral de sustratos lipídicos e hidrocarbonados,
aumentando la entrada de glucosa en el cerebro.
Su uso está indicado en la insuficiencia circulatoria cerebral y en accidentes
vasculares cerebrales.
La nicergolina es un derivado ergótico relacionado con los alcaloides del cornezuelo
del centeno. Su uso está indicado en la insuficiencia cerebrovascular (arteriosclerosis
cerebral, embolia cerebral en fase aguda o subaguda), en síndromes involutivos de la
edad senil y en cefaleas de origen vascular.
La oxovinca aumenta el flujo sanguíneo cerebral y favorece la utilización de oxígeno
por las zonas afectadas de hipoxia. Su uso está indicado en insuficiencias
cerebrovasculares (vértigo, obnubilación, acúfenos, disminución de la memoria, etc.) y
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en los traumatismos craneoencefálicos.
Figura 9.17. Estructura molecular de la isoxsuprina.
La papaverina es un alcaloide derivado de la bencilisoquinolina procedente del opio u

obtenido sintéticamente. Produce sus efectos vasculares inhibiendo la fosfodiesterasa, lo
que se traduce en un incremento del AMPc y la consiguiente relajación de la musculatura
lisa. Está indicada en las insuficiencias circulatorias cerebrales, periféricas y coronarias
que cursen con vasoespasmo o reducción de la luz vascular. También tiene aplicaciones
clínicas en el tratamiento de las secuelas de accidentes vasculares cerebrales y síndromes
cócleo-vestibulares (vértigos, acúfenos) de origen isquémico.
La pentoxifilina es un derivado de la dimetilxantina. Actúa produciendo un
incremento en los niveles del AMPc, por lo que ejerce su actividad a diferentes niveles:
vasodilatador, incrementa el riego sanguíneo a los tejidos isquémicos; antiagregante
plaquetario por estímulo de la síntesis de prostaciclina; fibrinolítico; reduce la viscosidad
de la sangre por incremento de la deformabilidad de los eritrocitos. Está indicada en la
insuficiencia vascular cerebral: síndrome asociado a involución senil, alteraciones cócleo-
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vestibulares (vértigos, acúfenos, etc.).
La vinburnina es un oxigenador cerebral; aumenta el flujo sanguíneo y disminuye la
resistencia capilar a nivel de la microcirculación cerebral. Su uso está indicado en las
alteraciones cerebrales por insuficiencia cerebrovascular: síndromes asociados a
involución senil, traumatismos cerebrales, alteraciones cócleo-vestibulares de origen
isquémico (vértigos) y trastornos neurológicos y vasculares retinianos.
La vincamina actúa como vasodilatador cerebral, incrementa la circulación cerebral
y la utilización de oxígeno. La vincamina y otros alcaloides de la Vinca minor son
fármacos vasodilatadores que parecen proteger al cerebro frente a la hipoxia, por lo que
algunos autores la incluyen entre los fármacos nootropos. Su uso está indicado en las
afecciones cerebrovasculares, insuficiencia cerebral aguda o progresiva y en
traumatismos craneales.
La butalamina está indicada en alteraciones cerebrovasculares, arterioscleróticas y
sus manifestaciones (vértigos, cefalea, pérdida de memoria, trastornos del carácter, etc.).
La moxisilita es un vasodilatador periférico que actúa mediante el bloqueo de los
receptores α-adrenérgicos. Está indicada en el tratamiento de alteraciones cerebrales de la
senectud.
9.4. Fármacos experimentales

Las lesiones isquémicas, traumatismos o hemorragias en el sistema nervioso central
dan lugar a muerte neuronal en una porción de la lesión. Sin embargo, queda una zona
adyacente de tejido neuronal y glía, la penumbra isquémica, que sufre varios grados de
disminución del flujo sanguíneo, insuficiencia bioenergética/metabólica, permeabilidad a
radicales libres de oxígeno, acumulaciones tóxicas de neurotransmisores excitadores y
afluencia de calcio y otros iones a través de la membrana celular. La penumbra isquémica
es susceptible de terapia durante un corto período de tiempo después de la lesión, lo que
proporciona un considerable impulso a la investigación clínica (Trembly y Slikker; 1995).
Los cambios citados pueden ser modificados mediante agentes farmacológicos
generalmente descritos como neuroprotectores. Estos agentes incluyen, principalmente,
los antagonistas del calcio clásicos, desarrollados anteriormente, y antagonistas
específicos e inespecíficos del glutamato y otros aminoácidos excitadores (excitotoxinas),
así como corticoesteroides y varios agentes trombolíticos. También existen evidencias
farmacológicas que sugieren una acción neuroprotectora de algunos barbitúricos contra la
degeneración neuronal, ya que bloquean los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y
no NMDA del glutamato y pueden reducir el daño celular en la isquemia (Trembly y
Slikker; 1995).
Los incrementos sostenidos en las concentraciones de calcio pueden estar
producidos por aminoácidos excitadores como el glutamato y el aspartato, que se
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acumulan rápidamente en los tejidos cerebrales dañados por contusiones o isquemia, en
cantidades que son destructivas para las neuronas y las células gliales. A través de su
interacción con receptores específicos (el mejor estudiado de los cuales es el NMDA), el
glutamato y otros aminoácidos excitadores producen un influjo sostenido de calcio que
persiste una vez que la excitotoxina se ha retirado. En concentraciones moderadas, estos
aminoácidos facilitan el aprendizaje y el desarrollo neuronal; sin embargo, su excesiva
liberación está implicada en la producción de diversos daños cerebrales, incluyendo la
enfermedad de Alzheimer.
9.4.1. Dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona

La dehidroepiandrosterona (DHEA, figura 9.18) y el sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEAS) son los productos de secreción más abundantes de las
glándulas suprarrenales humanas, lo que sugiere un importante papel biológico, si bien
aún no se conoce completamente su modo de funcionamiento. Además de sus múltiples
acciones periféricas, la DHEA y el DHEAS parecen jugar varios papeles vitales en el
sistema nervioso central; concretamente la DHEA actúa sobre ciertos receptores
cerebrales, lo que hace pensar que puede tener efectos a este nivel.
Figura 9.18. Estructura molecular de la DHEA.
No aparece DHEA en sangre hasta los siete años de edad y a partir de entonces su
tasa no deja de aumentar, llegando a ser, durante la pubertad, la hormona más abundante
de las que produce el organismo humano. A los veinticinco años alcanza su pico máximo
y su cantidad empieza a disminuir irremisiblemente. Al llegar a los setenta años el nivel
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de DHEA apenas supone el 10% del que corresponde a las primeras décadas de la vida.
Esta disminución con la edad es lo que ha hecho pensar en una posible relación de la
DHEA y el DHEAS con las degradaciones ocasionadas por el envejecimiento.
La DHEA es una sustancia prácticamente de uso exclusivo entre los seres humanos,
lo que dificulta la experimentación. Es muy rara en cualquier animal, excepto, en alguna
medida, en los primates superiores (chimpancés, gorilas y orangutanes), y los animales de
laboratorio carecen por completo de ella. En investigaciones con animales de laboratorio
usando dosis de hasta mil veces las cantidades presentes en el cuerpo humano, se han
conseguido resultados espectaculares en cuanto a la longevidad y la resistencia al cáncer
y a enfermedades cardiovasculares, haciendo de este esteroide un fascinante objeto de
interés en la investigación sobre el envejecimiento (Bellino y cols.; 1995).
En cuanto a sus efectos en el ser humano, aún no existe un buen número de
investigaciones clínicas controladas que puedan ofrecernos resultados sólidos y
contrastados, si bien los resultados preliminares procedentes de unos pocos estudios
controlados y una gran abundancia de evidencia anecdótica son muy prometedores. Su
actuación sobre el sistema nervioso central, junto con sus beneficios inmunológicos,
cardiovasculares y sus efectos metabólicos, sugieren con fuerza que un suplemento de
estos esteroides puede resultar saludable y beneficioso durante el envejecimiento (Bellino
y cols.; 1995). La reposición de DHEA en dosis apropiadas parece incrementar la fuerza
muscular y la masa corporal, activar el funcionamiento inmunitario y mejorar la vitalidad
y la sensación de bienestar en hombres y mujeres ancianos.
Uno de los principales problemas en lo referente al uso de la DHEA, es que no se
conocen sus efectos a largo plazo, y es una sustancia que debería tomarse durante toda la
vida a partir de una cierta edad. Por otra parte, los esteroides pueden alterar la manera en
que nuestro cuerpo produce las hormonas sexuales; su abuso podría suponer la aparición
de signos de feminización en los varones y de masculinización entre las mujeres.
La DHEA y el DHEAS en pequeñas concentraciones funcionan como antagonistas
de los receptores GABA-A (cuya activación produce la apertura de los canales de calcio),
lo que puede contribuir a disminuir los efectos tóxicos de acumulaciones de calcio en el
medio extracelular.
9.4.2. Otros fármacos en experimentación

Un intento de reducir la excitotoxicidad se ha basado en el uso de antagonistas
NMDA del glutamato, no competitivos, como el MK-801, la ketamina y el
dextrometorfano. Estos fármacos se unen a los receptores para la fenciclidina (PCP)
asociados con el complejo NMDA para atenuar el influjo de calcio. En experimentos con
animales con las arterias cerebrales ligadas, el MK-801 ha producido mejoras en el
aprendizaje y disminución de la muerte neuronal en regiones como el hipocampo y la
neocorteza, en las que se han encontrado altas concentraciones de receptores NMDA, y
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la vulnerabilidad a la neurotoxicidad por glutamato parece mayor. Como todas las drogas
que se unen a los receptores para la fenciclidina, los antagonistas NMDA no competitivos
pueden tener efectos psicotomiméticos. La combinación del MK-801 y un agonista del
GABA, el muscimol, ha mostrado mayor efectividad que cada uno de estos agentes por
separado.
La proteolisis intracelular producida por las alteraciones en la homeostasis del calcio
se inicia a través de la calpaína (una proteasa citosólica intracelular activada por el exceso
de calcio). La inhibición proteolítica mediante inhibidores de la calpaína (AK-275 y AK-
295) puede resultar útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades degenerativas
en las que un factor común es la toxicidad por receptores del glutamato.
Se pueden citar otras sustancias actualmente sometidas a experimentación de
laboratorio y que muestran resultados prometedores en cuanto a su capacidad
neuroprotectora en los modelos de isquemia global:
– TNFα (tumor necrosis factor-α, o factor de necrosis tumoral-α). Su inhibición
puede prevenir el daño cerebral y la inflamación subsecuentes a una apoplejía.
– Adenosina. Tiene un efecto inhibitorio en la liberación de aminoácidos
excitadores. Puede proteger frente a daños tisulares. Las terapias basadas en la adenosina
parecen ser efectivas en la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington
y otras patologías psiquiátricas.
– Algunos glucocorticoides como la dexametasona se han mostrado como
potenciales agentes neuroprotectores en la reducción del daño cerebral provocado por la
isquemia.
9.5. Protocolos clínicos

Los síndromes demenciales se definen por combinaciones de deterioros de la
memoria, perturbaciones del lenguaje, anormalidades visoespaciales y pérdida de
habilidades cognitivas como el cálculo, la capacidad de abstracción y resolución de
problemas. Muchos pacientes pueden mostrar también alteraciones en el plano afectivo y
comportamental (delirios, depresión, ansiedad, agresividad, etc.). La progresiva pérdida
cognitiva y una eventual incapacitación total hacen de la demencia una de las
consecuencias del envejecimiento más temidas.
9.5.1. Deterioro cognitivo leve

El paulatino incremento de las expectativas de vida tiene su más explícita expresión
en el envejecimiento de la población, por lo que ha aumentado significativamente la
preocupación sobre las enfermedades neurodegenerativas. Entre estas la enfermedad de
Alzheimer (EA) se consolida como el máximo exponente, tanto por su elevada
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prevalencia, como por su costo social y personal, de tal manera que ha sido objeto de
grandes y novedosas investigaciones en los últimos años.
La EA puede iniciarse varios años previos al diagnóstico clínico de demencia. Esta
fase preclínica, de latencia o asintomática puede ser más o menos larga en la medida de
que la capacidad intelectual previa del paciente sea mayor y los elementos de
vulnerabilidad y riesgo sean menores.
Los criterios de demencia, tal y como están especificados en el Manual Diagnóstico
y Estadístico de los trastornos mentales (DSM IV), requieren que el paciente tenga déficit
cognitivo en dos o más áreas, tales como memoria, lenguaje, cálculo, orientación y juicio,
además de que el déficit ha de ser lo suficientemente importante como para originar
discapacidad. Se hace imprescindible el uso de tests neuropsicológicos como el MMSE
(Mini Mental State Examination, de Folsteine).
Los pacientes aún con un profundo déficit de memoria pero sin otros déficits
cognitivos, así como los pacientes con pequeños déficits en varias áreas cognitivas pero
sin discapacidad que afecte a la ejecución de las actividades básicas e instrumentales de
la vida diaria, no reúnen criterios para poder ser diagnosticados de demencia.
Se considera que estos pacientes padecen Deterioro Cognitivo Leve (DCL), que
constituye un estado transicional entre el deterioro involutivo en el envejecimiento normal
y la demencia, precisamente porque entre el 10 y el 15% de los sujetos en estas
condiciones al cabo de un año cursan con demencia, es decir, son enfermos de
Alzheimer.
Las personas con un envejecimiento normal también pueden tener algún déficit
cognitivo; sin embargo, el seguimiento longitudinal de estos sujetos muestra escasos
cambios con el paso del tiempo y, además, estos cambios no son motivo de demencia.
El DCL inicial en pacientes mayores ha recibido distintas denominaciones, siendo en
la actualidad este el término más ampliamente aceptado. El DCL establece como una
entidad psicopatológica la declinación exclusiva de la memoria, en vez de considerarla
como una condición fisiológica normal de la senescencia.
El DCL se ha asociado además a alteraciones cuantitativas y cualitativas en estudios
de neuroimágenes, así como a factores de riesgo biológicos y ambientales, que apoyan la
hipótesis de que se trata de estadios iniciales de demencia en una gran proporción de
casos. Idea que se apoya además en estudios de anatomía patológica que muestran que
un porcentaje importante de pacientes con deterioro cognitivo inicial tienen depósitos
neurofibrilares, placas neuríticas y severa disminución neuronal a nivel de hipocampo y
corteza entorrinal, compatibles con el diagnóstico patológico de EA.
El DCL es una condición patológica que en una proporción importante de pacientes
representa el inicio de una EA, aunque aún existe poca información que permita
determinar qué pacientes evolucionarán a un mayor deterioro. Sin embargo, desde las
más pobres evaluaciones neuropsicológicas se puede sugerir el peor pronóstico con
grandes probabilidades de acierto.
462
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El reconocimiento de este nuevo grupo de pacientes plantea importantes desafíos
para la investigación en torno al tratamiento de la EA, por ahora parece altamente
recomendable aplicar en los pacientes con DCL todas las medidas generales y de
estimulación cognitiva que se han asociado a una menor incidencia de la EA.
El DCL se caracteriza por una pérdida reciente y ligera de memoria. En los pacientes
con DCL no hay demencia ni tampoco afectación significativa de otras funciones
cognitivas. El DCL podría catalogarse como un estado de transición entre la función
cognitiva normal y un estado predemencial, precisamente porque desde el DCL aparecen
entre un 10 y un 15% de EA y en la misma condición sin DCL sólo surgen entre un 1 y
un 2% de EA.
9.5.1.1. Criterios diagnósticos

El diagnóstico diferencial de la demencia suele ser clínicamente sencillo salvo
algunos casos de defecto focal neuropsicológico, en ciertas depresiones, y es algo más
complejo en los casos de los más mayores (edad de 80-85 años) cuya función social es
poco relevante, precisamente porque algunas enfermedades psiquiátricas pueden simular
una demencia; la más frecuente es la depresión, pero no es la única. El mayor con
depresión importante pierde interés por las cosas (desorientación temporal y espacial), su
concentración disminuye y puede mostrar conducta inadaptada y aspecto físico
descuidado, por lo que en una observación médica somera y rápida puede parecer que es
un demente.
El problema es más complejo de lo que parece a simple vista y no consiste siempre
en la diferenciación de la demencia frente a la depresión, sino que con frecuencia
depresión y demencia coexisten. Un mayor puede sufrir lesiones cerebrales de diversa
etiología y además presentar una depresión; entonces el paciente puede aparecer con
deterioro cognitivo más llamativo de lo que en realidad padece. Pero, además, con
frecuencia, el inicio de una EA, o de otra demencia, cursa con depresión asociada, y lo
que más llama la atención es la sintomatología depresiva. Y sólo una exploración detenida
puede hacer patente la alteración cognitiva asociada; con el paso del tiempo la depresión
tiende a remitir con el tratamiento adecuado y el deterioro cognitivo sigue la evolución de
la causa subyacente.
Raramente, cuadros de esquizofrenia, histeria u otras enfermedades psiquiátricas
parecen una demencia; la simulación de demencia es extremadamente rara y no suele ser
persistente, de ahí que el diagnóstico diferencial sea relativamente fácil.
Las evaluaciones cognitivas en estudios epidemiológicos permiten separar a las
personas de edad avanzada en tres grupos:
a) Portadores de demencia, sujetos con un deterioro cognitivo que altera su
funcionamiento diario.
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b) Sin demencia.
c) No clasificables, son los pacientes que tienen alteraciones principalmente de
memoria, pero mantienen un buen funcionamiento en la vida diaria y un nivel intelectual
general normal.
Los criterios de DCL fueron validados por Peterson en 1999. Este autor publicó un
estudio comparativo entre pacientes con EA, DCL y sujetos sanos. El trabajo mostró que
los pacientes con DCL no tienen alteraciones significativas en los resultados de las
pruebas de evaluación cognitiva global tales como la escala de inteligencia de Wechsler o
el examen de “minimental” (MMSE); sin embargo esta no lo es todo y en una historia
clínica deben reflejarse datos sobre la capacidad cognitiva, la capacidad funcional y la
presencia o ausencia de trastornos de conducta o del ánimo.
La evaluación de la capacidad funcional es tan importante como la evaluación del
declive cognitivo y se puede baremar con escalas validadas en español (IQCODE o test
del informador, FAQ de Pfeffer). Por su parte la conducta más inmediata se ofrece en las
actividades instrumentales (AIVD) y básicas de la vida diaria (ABVD). Se debe recoger la
capacidad del paciente para manejar su propio dinero, cuentas bancarias, medicación,
teléfono y realizar viajes o compras no rutinarias.
Se debe examinar la atención y concentración; la orientación temporal-espacial, la
memoria de fijación; las praxias, las constructivas mediante un dibujo; la fluidez verbal;
el juicio y raciocinio; las secuencias alternantes motoras o gráficas.
Las guías de práctica clínica en demencia recomiendan una evaluación rutinaria de
pruebas complementarias.
Se requiere una rutina bioquímica elemental (glucemia, urea, calcio e iones, enzimas
hepáticas) y algunas más específicas como la evaluación de la función tiroidea (el
hipotiroidismo puede simular demencia) si el paciente sufre un cuadro clínico compatible
con EA o demencia degenerativa primaria.
La evaluación de los niveles de B 12 estaría indicada si el paciente padece anemia
macrocítica, polineuropatía o déficit sensitivo propioceptivo. Más problemáticas son las
recomendaciones sobre la realización de pruebas de neuroimagen (tomografía
computarizada [TC] o resonancia magnética [RM] cerebral), ya que sólo se recomienda
la TC en pacientes jóvenes con demencia de reciente instauración (menos de 2 años),
progreso rápido (1-2 meses) o con síntomas neurológicos asociados no explicables
(incontinencia de orina, cefalea) o signos neurológicos.
La RM raramente aporta datos más sustanciales que la TC en la evaluación rutinaria
de la demencia. La realización de otras pruebas de neuroimagen más específicas RM
funcional, SPECT o tomografía por emisión de positrones (PET) están prácticamente
reservadas a la investigación clínica. También las pruebas genéticas, salvo en casos
familiares de demencia, deben reservarse a trabajos de investigación.
Existen varios criterios para el diagnóstico de DCL, pero los más aceptados y
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utilizados son los de Petersen et al. (2001):
a) Pérdida de memoria, referida por el paciente o por un informador fiable.
b) Cognición general normal.
c) Normalidad en las actividades de la vida diaria.
d) Ausencia de criterios diagnósticos de demencia.
Sin embargo, el DCL es una entidad clínica heterogénea con múltiples fuentes:
a) lesiones degenerativas,
b) factores de riesgo vascular,
c) características psiquiátricas,
d) asociación entre estados psicopatológicos.
El grupo de trabajo del European Consortium on Alzheimer’s Disease (EADC) ha
sintetizado los siguientes criterios diagnósticos del DCL (marzo de 2006).
1) Quejas cognoscitivas procedentes del paciente y/o su familia. El sujeto y/o el
informador refieren un declive en el funcionamiento cognoscitivo en relación con las
capacidades previas durante los últimos 12 meses.
2) Trastornos cognoscitivos evidenciados mediante evaluación clínica: deterioro de
la memoria y/u otro dominio cognoscitivo. El deterioro cognoscitivo no tiene
repercusiones principales en la vida diaria, aunque el sujeto puede referir dificultades
concernientes a actividades complejas del día a día.
3) Ausencia de demencia
Resulta por tanto imprescindible el conocimiento del DCL para poder actuar de
manera preventiva y evitar la devastadora inclusión de las patologías neurodegenerativas
como la EA. No se han encontrado diferencias significativas entre hombres y mujeres, es
más frecuente en adultos institucionalizados y en poblaciones rurales, la incidencia en
poblaciones mayores de 65 años es de 12 a 15 EA por 1.000 habitantes al año. Al igual
que la demencia, el DCL aumenta con la edad y con el menor nivel educacional.
Los datos sobre la tasa de conversión de DCL a demencia son bastante variados; sin
embargo, se mantiene una tendencia de conversión en un 15% anual, cifra en la que
prácticamente todo el mundo está de acuerdo.
9.5.1.2. Predictores neurodegenerativos. Del DCL a la EA

El deterioro de la memoria, especialmente alteraciones de memoria episódica verbal,
es uno de los más sensibles predictores de conversión a demencia, si además de
alteraciones de memoria, tienen otras áreas cognitivas afectadas, la visoespacial y el
lenguaje, tienen una tasa de conversión a demencia anual 9 veces más elevada que los
que sólo presentan fallos objetivos de memoria. Asimismo el deterioro en la capacidad de
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resolución de problemas y el juicio pueden ser muy buenos predictores de conversión a
EA en este grupo de pacientes.
Existe una clara asociación del Apo E 4 con la EA, es bien conocida la inhibición de
la actividad enzimática de la secretasa en este genotipo; en cambio, se ven favorecidas las
secretasas β y γ que determinan la aparición de los depósitos beta amiloides.
Como mencionábamos anteriormente, la disminución de la actividad metábolica
hipocampo y cingular que se correlaciona con el DCL le ha dado un valor pronóstico de
conversión a demencia a estas alteraciones.
Por último, es importante mencionar que existen estudios con espectroscopía por
resonancia magnética que muestran que pacientes con DCL presentan en el líquido
cefalorraquídeo altos niveles de proteína tau (constituyente de los ovillos neurofibrilares)
y bajos niveles de AB42. AB42 es un péptido asociado al β amiloide, constituyente de las
placas neuríticas.
En resumidas cuentas los más importantes predictores son:
1. Evaluación neuropsicológica.
2. Genotipo Apolipoproteína E4 (Apo E4).
3. Estudios de neuroimágenes.
4. Marcadores Biológicos.
9.5.1.3. Aplicación de Escalas de Valoración

El CDR (Clinical Dementia Rating) de Hughes, es una escala que permite evaluar
desde el sujeto normal:
CDR 0- normalidad
CDR 0,5- demencia cuestionable (DCL)
CDR 1- demencia leve
CDR 2- moderada
CDR 3- severa o grave
El GDS (Global Deterioration Scale) de Reisberg clasifica a los pacientes como:

GDS 1 normalidad,
GDS 2 sujeto normal con DCL,
GDS 3 sujeto con demencia leve, y
GDS 4 a GDS 7 estadios de demencia más graves.
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19.5.1.4. La neuroimagen funcional
La neuroimagen funcional puede ayudar en la detección de sujetos con DCL. En
estudios con PET (tomografía de emisión de positrones) se han demostrado déficits
metabólicos tempranos temporoparietales y cingulares en individuos con riesgo de EA
familiar, a partir de la presencia del genotipo APOE-ε4 (Apolipoproteína Eε4).
9.5.1.5. Marcadores biológicos

No existen datos definitivos en el uso de marcadores biológicos para el diagnóstico
del DCL. Algunos investigadores han comprobado la existencia de niveles de proteína τ
elevados y de niveles de β-Amiloide(42) significativamente bajos en el LCR (líquido
cefalorraquídeo) en la EA. Varios estudios longitudinales han comprobado que casi todos
los sujetos con DCL que evolucionan hacia una EA, tienen niveles altos de τ en el LCR,
mientras que en el DCL no progresivo, esos niveles de τ se mantienen bajos. Esto indica
que la determinación de τ en el LCR podría ser usada de manera eficaz en la
identificación de sujetos con enfermedad de Alzheimer incipiente entre pacientes
clínicamente diagnosticados de DCL.
9.5.2. Tratamiento
Parece recomendable aplicar en pacientes con DCL las siguientes medidas generales:
1) Control de los factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial crónica,
diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia e hipercolesterolemia, ya que han mostrado
asociación con deterioro cognitivo.
2) Cambios en la dieta: los hábitos alimenticios se establecen como una nueva área
de investigación en deterioro cognitivo, parece haber un riesgo de demencia con dietas
hipocalóricas, alto consumo de antioxidantes, folatos, pescado y grasas poliinsaturadas.
3) Cambios en el estilo de vida: el ejercicio físico y el consumo moderado de
alcohol se asocian a una menor incidencia de demencia.
Una vez diagnosticado el DCL el seguimiento de un determinado tratamiento,
normalmente combinado, hace imprescindible el uso de herramientas psicométricas, tests
sensibles para la memoria diferida (verbal y visual) y escalas clínicas para comprobar los
posibles efectos beneficiosos del tratamiento en ellos estudiado, así como mediciones del
posible retraso en la progresión clínica del proceso, como por ejemplo la aparición de una
segunda área cognitiva afectada o la conversión inexorable a la EA.
Se ha considerado el uso de múltiples alternativas fármaco-terapéuticas, entre ellas
los nootropos, los inhibidores de la colinesterasa, hormonas (estrógenos especialmente),
inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2), antioxidantes como la vitamina E y el
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Ginkgo Biloba, pero los resultados siguen siendo contradictorios o insuficientes.
Tanto la actividad recreativa como la ejercitación cognitiva disminuyen el riesgo de
desarrollar EA. Los efectos de un entrenamiento de razonamiento inductivo y
asociaciones de figuras en adultos mayores con deterioro cognitivo determinan que los
pacientes entrenados tienen significativamente mejores resultados en evaluaciones de
memoria, incluido el aprendizaje de listas de palabras. Por tanto, parece altamente
recomendable el utilizar en pacientes con DCL la terapia cognitiva orientada a la
preservación de actividad intelectual y al desarrollo de mecanismos de compensación.
9.5.2.1. Programas de entrenamiento de la memoria

Son programas para mejorar la memoria y el rendimiento mental. Lo habitual es
utilizarlos con personas mayores, en las que los problemas de memoria son más
frecuentes cuando están cansadas, no están concentradas, se encuentran en una situación
de estrés o simplemente se encuentran fuera de lugar.
Es normal que en mayores no dementes el déficit de memoria sean esencialmente
deficiencias de atención que producen la ansiedad, las preocupaciones o las obsesiones.
La reducción de la ansiedad mediante un entrenamiento de relajación aumenta la
capacidad de los mayores para aprender un método mnemotécnico.
La utilización de ansiolíticos benzodiacepínicos puede aumentar la eficacia de esta
técnica; sin embargo, debe considerarse que estos fármacos producen trastornos de
memoria por sí mismos. Por otra parte, cuando el anciano está deprimido, el tratamiento
farmacológico de su depresión reduce con frecuencia los síntomas del deterioro
cognitivo.
Habitualmente, las estrategias de repetición de hechos, categorización de datos y uso
de reglas mnemotécnicas pueden proporcionar efectos beneficiosos cuando se le dan al
mayor instrucciones específicas de repetir y rememorar por categorías los temas de
información.
Un ejemplo; es indicar al mayor que recuerde los fármacos que debe tomar,
agrupados por categorías (para el corazón, para el funcionamiento intestinal, para el dolor
de la artrosis). Los temas se recuerdan mejor utilizando palabras clave, o practicando y
repitiendo una determinada información.
Las ayudas visuales externas son muy importantes, por ejemplo, listas, notas,
calendarios, “recordatorios” en lugares visibles, iconos, luces de alerta en hornillos
eléctricos de cocina y otras medidas de seguridad. Los tratamientos farmacológicos
prescritos se olvidan con facilidad; más de la mitad de los pacientes ancianos incumplen
la pauta terapéutica prescrita o cometen errores.
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9.5.2.2. Tratamientos farmacológicos en DCL
Para comprender la racionalidad del tratamiento en el DCL es necesario recordar los
mecanismos básicos postulados para el desarrollo de la demencia en la EA. En términos
sencillos, se plantea que asociado a la edad existen cambios en el metabolismo del calcio,
energía mitocondrial y producción de radicales libres a nivel encefálico. Estos procesos,
cuando se asocian a factores genéticos (mutaciones en la proteína precursora de amiloide
y presenilina), dan origen a un daño a nivel sináptico, neurodegeneración y muerte
neuronal por “stress” oxidativo.
El estudio farmacológico de la memoria es de completa actualidad habiendo
despertado un enorme interés, debido al progresivo envejecimiento de la población y a la
mayor prevalencia de las enfermedades demenciales.
- Nootropos: piracetam.
- Antioxidantes: selegilina, vitamina E, extracto de Ginkgo biloba, estrógenos.
- Antiinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la COX-2: rofecoxib,
celecoxib.
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa: rivastigmina, donepezilo, galantamina.
- Antagonistas no competitivos del receptor NMDA: memantina.
- Protección de la membrana neuronal y precursor colinérgico: citicolina.
Cuadro 9.1. Fármacos que pueden mejorar la memoria y retrasar el deterioro cognitivo.
1) Medicación nootropa
Los nootropos actúan sobre las actividades cerebrales superiores, intelectuales o
cognitivas, facilitando la actividad integradora. Un nootropo es un fármaco que reúne las
siguientes características:
a) mejora la actividad cognitiva y la memoria, particularmente en situaciones
deficitarias neuronales como en hipoxia, intoxicación, traumatismo, trombosis o
envejecimiento natural;
b) presenta muy escasos efectos secundarios, aun a dosis altas;
c) no posee por sí mismo efectos cerebrovasculares que puedan explicar sus
acciones sobre los procesos superiores del cerebro;
d) No posee, de una manera directa, estructuras diana subcorticales.
Además del original piracetam, son nootropos el oxiracetam, etiracetam,
pramiracetam o aniracetam.
Los nootropos estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana y la captación de
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colina en las terminaciones nerviosas colinérgicas, lo que sugiere una activación indirecta
de sistemas colinérgicos implicados en fenómenos de aprendizaje y memoria.
Algunos nootropos han mostrado cierta capacidad como paliativos parciales de la
sintomatología asociada a la EA, la memoria y el aprendizaje. Sin embargo, y a pesar de
su uso generalizado, no se ha demostrado su influencia sobre el estado general de los
pacientes, ni sobre la progresión de la EA. Los fármacos que actúan únicamente como
activadores metabólicos (nootropos) son considerados definitivamente ineficaces.
2) Antipsicóticos
Los más utilizados son los neurolépticos, su uso debería ser considerado tan sólo
para aquellas situaciones moderadas o graves en las que claramente aparece una
sintomatología psicótica a tratar, agresividad física, alucinaciones, ideas delirantes, etc.
Asimismo, resulta prudente no sobrepasar tres meses de tratamiento en caso de no
encontrar mejoría y elegir una nueva opción farmacológica.
a) Neurolépticos típicos. Utilizados para situaciones en las que se desea controlar
y mejorar rápidamente y por un tiempo muy concreto un período psicótico. Entre ellos
se distinguen el haloperidol, clasificado como de elevada potencia, utilizado cada vez
menos, debido a los efectos secundarios, extrapiramidales, hipotensión ortostática y los
anticolinérgicos como sequedad de boca, estreñimiento, alteraciones en la visión,
retención urinaria, confusión, discinesias, en relación a los denominados de baja potencia,
como son la tioridazina o la clorpromacina.
b) Neurolépticos atípicos. Cada vez más usados por la reducción en los efectos
secundarios que provocan. Entre ellos, risperidona, clozapina, olanzapina y quetiapina.
3) Ansiolíticos
Las benzodiacepinas (BZD) son de primera elección en las conductas de agitación y
las alteraciones del sueño. Entre los efectos adversos que pueden generar están: sedación
excesiva, ataxia, amnesia y confusión. Son recomendadas las BZD de vida media corta,
como loracepam, utilizadas en períodos cortos (2-3 semanas) y a dosis bajas (0,5-2
mg/24 h).
4) Antiepilépticos
Cada vez es mayor el uso de los antiepilépticos para tratar las conductas de agitación
de los pacientes con EA; tienen la ventaja de su tolerancia y menos efectos secundarios
nocivos si se comparan con los neurolépticos.
La carbamacepina, entre 300 y 800 mg/día, puede ocasionar sedación, ataxia,
confusión, rash cutáneo, cefalea, leucopenia y ligera elevación de las enzimas hepáticas.
El ácido valproico, entre 400 y 1.000 mg/día, puede ocasionar sedación, temblor,
náuseas, ganancia de peso y disfunción hepática.
La gabapentina presenta la gran ventaja de no tener efectos hematológicos y lograr la
reducción de la agitación de una forma gradual y segura.
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5) Antidepresivos
Entre los de primera elección se halla la trazodona siendo además, útil cuando la EA
se acompaña de agitación y trastornos del sueño en dosis de 200-300 mg/día. Sus efectos
adversos más notables son hipotensión ortostática y somnolencia. También es útil la
mianserina, un tetracíclico utilizado cuando existe insomnio concomitante. La dosis más
adecuada es 20-40 mg, recomendándose efectuar analítica sanguínea periódica.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son ampliamente
utilizados, por presentar apenas efectos secundarios, en comparación con los
antidepresivos tricíclicos, contraindicados en el paciente mayor tanto con DCL como con
EA al provocar alteraciones ortostáticas, anticolinérgicas, cardiotóxicas.
Otro antidepresivo recomendado es la venlafaxina, ISRS e inhibidor selectivo de la
recaptación de la noradrenalina, que suele ser efectivo entre dosis de 37,5 mg y 150 mg.
6) Hipnóticos sedantes
No existen suficientes estudios específicos sobre el tratamiento del sueño en
pacientes con demencia, por lo que no existen directrices que orienten la práctica a
seguir. En líneas generales, es preferible indicar el uso de fármacos de vida media corta y
con escasos metabolitos activos, como zopiclona (3,75-7,5 mg), zolpidem (510 mg) o
lorazepam (0,5-1 mg), en períodos cortos de tiempo. Cuando su uso es a largo plazo
resulta más útil manejar fármacos con actividad reguladora nocturna, como la trazodona
(25-100 mg/noche).
7) Antioxidantes
El estrés oxidativo se ha asociado a la muerte neuronal en áreas del lóbulo temporal
medio (hipocampo en particular), en pacientes con DCL o EA; por ello se ha sugerido el
uso de antioxidantes, que interrumpen la encrucijada metabólica que desencadena la
lesión y muerte neuronal vía radicales libres. La actividad excesiva de la monoamino
oxidasa podría ser una de las causas de producción exagerada de radicales libres; de ahí
la sugerencia de utilizar el inhibidor selegilina, que mejora ligeramente la cognición en
pacientes con EA.
Otro antioxidante es la vitamina E (α-tocoferol), un secuestrador de radicales libres,
que parece retrasar la progresión de la EA, aunque no mejoró la cognición tras 2 años de
tratamiento.
El extracto de Ginkgo biloba también posee efecto antioxidante y ha demostrado ser
más eficaz que el placebo en algunos estudios realizados en pacientes con EA leve o
moderada.
Los estrógenos también se comportan como secuestradores de radicales libres,
además de poseer efectos neurotróficos y neuroprotectores. Ello podría explicar los
resultados de algunos estudios en mujeres posmenopáusicas u ovariectomizadas, en los
que se ha demostrado que la terapia sustitutiva con estrógenos podría retrasar la
progresión de la EA.
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8) Antiinflamatorios no esteroídicos (AINES).
En fases precoces de la EA la activación de la microglia produce la liberación de
mediadores de la inflamación tipo prostaglandinas, bradiquinina, interleuquinas o
inhibidores de proteasas, lo que ocasiona una inflamación generalizada de la corteza
cerebral y la muerte neuronal. De hecho, la incidencia de EA en pacientes de artritis
reumatoide que toman un AINE es 6-12 veces menor de la esperada.
El uso de los AINES clásicos, ibuprofeno e indometacina, para frenar el deterioro
cognitivo progresivo presenta el problema de sus efectos tóxicos gástricos y renales. De
ahí que se haya dirigido la atención a los nuevos AINES, inhibidores selectivos de la
COX-2 (ciclooxigenasa-2), celecoxib y rofecoxib, que poseen menos efectos tóxicos.
9) Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Es una terapia de eficacia conocida en la demencia por EA y ha demostrado un
efecto beneficioso en la evaluación cognitiva, comportamiento y actividades de la vida
diaria. En el DCL se han aceptado como terapia, pero aún existe mucha discusión
respecto de su eficacia.
Desde hace bastante tiempo se sabe que los antagonistas muscarínicos tipo
escopolamina producen un deterioro de la memoria, y que los agonistas muscarínicos
mejoran el aprendizaje y la memoria en modelos animales. Más recientemente se han
obtenido datos que sugieren que los agonistas de receptores nicotínicos también mejoran
los procesos de aprendizaje y memoria. Hoy se acepta que la neurotransmisión
colinérgica es el mecanismo básico de los procesos de memoria.
De hecho, los inhibidores de la acetilcolinesterasa donepezilo, rivastigmina y la
galantamina han demostrado mejorar la memoria y retrasar el paso de pacientes con DCL
a pacientes con EA; esto apoya la idea de la afectación de la neurona colinérgica como
origen del deterioro cognitivo.
10) La citicolina: protector de la membrana neuronal y precursor de colina
cerebral
La citicolina (CDP-colina) es un compuesto endógeno que se sintetiza por todas las
células de los mamíferos para servir de intermediario en la vía principal de
transformación de la colina en fosfatidilcolina, un fosfolípido esencial de la membrana
neuronal. Desde hace dos décadas la citicolina se utiliza como fármaco para el
tratamiento de procesos cerebrales que cursan con un deterioro neuronal, sea agudo
(infarto cerebral, traumatismo craneoencefálico) o crónico (enfermedades
neurodegenerativas).
Tras su administración oral o parenteral, la citicolina libera sus dos componentes,
citidina y colina. Su absorción por vía oral es prácticamente completa, como lo
demuestra el hecho de que su biodisponibilidad oral sea igual a la intravenosa.
La citicolina atraviesa la barrera hematoencefálica y llega a cerebro, donde aumenta
rápidamente la producción de acetilcolina y la neurotransmisión colinérgica. En un paso
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posterior, la citidina y la colina actúan sinérgicamente para estimular la síntesis de
fosfatidilcolina, y se incorpora a los fosfolípidos de la membrana celular y de la fracción
microsomal.
La citicolina activa la síntesis de los fosfolípidos estructurales de la membrana
neuronal, incrementa el metabolismo cerebral y los niveles de dopamina y noradrenalina.
Por otra parte, la citicolina restaura la actividad de la ATPasa mitocondrial y de la
ATPasa dependiente de Na+ y K+ de la membrana, inhibe la fosfolipasa A2 y acelera la
reabsorción del edema cerebral. Todo ello hace de la citicolina un auténtico
neuroprotector. La fosfatidilcolina es uno de los componentes de la membrana celular
que, durante la isquemia cerebral, se degrada a ácidos grasos libres y radicales libres, que
son altamente citotóxicos.
La citicolina protege la membrana neuronal por un doble mecanismo:
a) acelerando la resíntesis de fosfatidilcolina; y
b) suprimiendo la liberación de ácidos grasos libres.
Como consecuencia de la edad pueden ocurrir alteraciones de la función de la
membrana a causa de una disminución de la síntesis o un aumento del catabolismo de los
fosfolípidos, que conduce a un deterioro de la función cognitiva. La evaluación clínica y
las pruebas neuropsicológicas realizadas en pacientes con insuficiencia cerebral,
enfermedad cerebrovascular crónica y demencia sugieren que la citicolina puede mejorar
algunos de los déficits de memoria asociados a la edad.
Su efecto neuroprotector en situaciones de hipoxia e isquemia, y la mejoría en los
rendimientos de aprendizaje y memoria en modelos animales de envejecimiento cerebral
son compatibles con los hallazgos de los ensayos clínicos, que han permitido establecer
sus indicaciones en el tratamiento de la patología cerebral vascular, los traumatismos
craneoencefálicos y los trastornos cognitivos de diversa etiología.
Existen distintas etiologías para la demencia, pudiendo considerarse, en general, dos
tipos básicos: degenerativas (principalmente enfermedad de Alzheimer) y no
degenerativas.
9.5.3. Demencias degenerativas. La enfermedad de Alzheimer

Una consideración extensa acerca de la enfermedad de Alzheimer excede los
objetivos de este capítulo, por lo que simplemente se hará un acercamiento somero a su
tratamiento farmacológico.
La primera opción terapéutica para el tratamiento de las alteraciones de memoria y
otras disfunciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer la constituyen los fármacos
colinérgicos (potenciadores de la acetilcolina y anticolinesterásicos reversibles como la
tacrina), debido a que pretenden mejorar los niveles anormales de acetilcolina (hipótesis
colinérgica) en esta enfermedad.
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El hallazgo de un declive progresivo en el uso de la glucosa cerebral, el consumo de
oxígeno y el flujo sanguíneo ha llevado a proponer, como tratamiento paliativo, la terapia
combinada con nootropos como el piracetam, reguladores neurovasculares (agentes
vasoactivos y bloqueadores de los canales del calcio) y fármacos con efectos
neuroprotectores.
9.5.4. Demencias no degenerativas

Las causas de las demencias no degenerativas forman un grupo heterogéneo de
condiciones entre las que se incluyen, principalmente, los accidentes cerebrovasculares y
los trastornos metabólicos, sistémicos y tóxicos. Si bien cualquiera de estas condiciones
puede ser la causa primaria de un deterioro intelectual adquirido, lo más común es que su
presencia venga a exacerbar demencias resultantes de enfermedades degenerativas como
la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson (Reichman; 1994).
9.5.4.1. Accidentes cerebrovasculares

La enfermedad cerebrovascular (isquemia, hemorragia subaracnoidea, trombosis,
apoplejía, hemorragia por traumatismo craneoencefálico, etc.) produce un deterioro
intelectual y funcional caracterizado por un amplio rango de signos y síntomas
neurológicos y neuropsicológicos, dependiendo tanto de la patofisiología de la lesión
como de su localización (arteria cerebral anterior, arteria cerebral media o circulación
posterior).
Independientemente de la etiología, los accidentes cerebrovasculares comprometen
el flujo sanguíneo normal, disminuyendo el suministro de oxígeno y nutrientes al cerebro.
La principal causa de los trastornos neurológicos es el espasmo vascular cerebral
secundario, cuyo proceso básico común es la disponibilidad de calcio en el interior de la
fibra muscular de la pared del vaso. En consecuencia, los fármacos vasodilatadores como
la dihidroergotamina, la pentoxifilina y los agentes bloqueadores del calcio, pueden
producir una inhibición de la respuesta vasoconstrictora frente a diferentes aminas
biógenas, neurotransmisores y otros agentes endógenos que podrían estar implicados en
la patogenia del espasmo vascular cerebral.
A pesar de las limitaciones metodológicas de los estudios epidemiológicos
(especialmente la ausencia de una definición precisa), parece que tras la enfermedad de
Alzheimer, el accidente cerebrovascular es la segunda causa más común de demencia en
las sociedades occidentales. (Reichman; 1994).
9.5.4.2. Encefalopatías metabólicas y tóxicas
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La población anciana es particularmente vulnerable a los efectos neuropsiquiátricos
de las enfermedades sistémicas, déficits nutricionales y exposición a medicamentos y
tóxicos. En la mayoría de los casos, estos trastornos producen deterioros agudos en la
cognición y el comportamiento. Sin embargo, cuando los efectos persisten por un largo
período de tiempo, puede desarrollarse una demencia.
Déficits de vitaminas como la B12 (cianocobalamina), el ácido fólico y la B3
(niacina) han sido asociadas con deterioros cognitivos. La carencia de vitaminas del
complejo B durante 60-90 días provoca en los adultos sanos un estado de confusión,
disminución de la capacidad de juicio ante los tests psicológicos e incluso debilitamiento
de las facultades intelectuales en tareas de memoria y solución de problemas. Las
personas de edad avanzada quedan más afectadas que las jóvenes por tales fenómenos
carenciales (Lehr; 1980).
La terapia por suplemento de B 12 raramente lleva a una completa restauración del
funcionamiento intelectual, si bien en algunos pacientes un complemento vitamínico
puede llevar a mejorías parciales en las funciones neuropsicológicas.
Los desórdenes sistémicos (cardiopulmonares, hematológicos, hepáticos, renales y
endocrinológicos) pueden producir trastornos transitorios o crónicos en el funcionamiento
intelectual. Estos desórdenes pueden causar demencia en los ancianos, o, más
comúnmente, contribuir al deterioro intelectual producido por otras condiciones como la
enfermedad de Alzheimer o los accidentes cerebrovasculares. Otras enfermedades como
el lupus sistémico eritematoso, la sarcoidosis, la arteritis temporal y la artritis reumatoide
pueden causar también demencia a través de la inflamación de los vasos sanguíneos
cerebrales que conduce a la apoplejía.
9.5.4.3. Consideraciones generales en el tratamiento de las demencias no

degenerativas
El tratamiento de la causa subyacente de una demencia puede detener o retardar la
progresión del deterioro intelectual. Terapias como la resección de una lesión, o la
corrección de desórdenes metabólicos (déficit de B 12, hipotiroidismo) frecuentemente
conducen a mejorías sintomáticas, pero raramente llevan a una recuperación completa.
El requisito esencial para la terapia es detener la progresión de la enfermedad y
minimizar las posibles discapacidades derivadas. En la demencia vascular, por ejemplo,
esto supone generalmente un control estricto de los factores de riesgo (hipertensión, el
hábito de fumar, etc.) (Reichman; 1994).
9.5.5. Migraña
La migraña es un proceso patológico caracterizado por la aparición repetida de crisis
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de cefalea generalmente unilateral, acompañada o no de síntomas neurológicos y
vegetativos.
El factor desencadenante del ataque parece ser una vasoconstricción cerebral
localizada que ocasionaría hipoxia cerebral responsable de los síntomas neurológicos
focales. La cefalea sería consecuencia, fundamentalmente, de una vasodilatación reactiva
posterior de los vasos extracerebrales.
En la vasoconstricción inicial del ataque de migraña parecen estar implicados
diversos agentes vasoactivos (dopamina, serotonina, etc.); el resultado final de la acción
de estos agentes es el aumento en la concentración de calcio libre intracelular en las
células musculares lisas cerebrovasculares, aumentando de esta forma su actividad
contráctil.
Los fármacos bloqueadores del calcio actúan sobre la vasoconstricción cerebral, el
factor desencadenante de la migraña. Otras acciones no vasculares de estos fármacos,
como el efecto protector de las células cerebrales frente a la hipoxia, podrían coadyuvar
con las acciones puramente vasculares en la profilaxis del ataque agudo de migraña. La
mayoría de los medicamentos del grupo consiguen una reducción del orden del 50% en la
frecuencia de ataques migrañosos, pero sólo la flunarizina y la nimodipina presentan la
suficiente selectividad hacia la circulación cerebral como para conseguir el efecto sin
vasodilatación periférica significativa.
Con el verapamilo se obtiene eficacia parecida, si bien con mayores efectos
secundarios; en el caso de la nifedipina, la relación eficacia/efectos adversos es aún más
desfavorable. Por motivos económicos la flunarizina es el medicamento más elegido.
La ergotamina es eficaz en la gran mayoría de los casos de migraña. La especificidad
del fármaco para la migraña está indicada por el hecho de que sólo en ocasiones influye
sobre otros tipos de cefalea. Los pacientes que reciben ergotamina diariamente durante
períodos prolongados pueden necesitar dosis crecientes para alcanzar el alivio y es
posible que experimenten ataques de migraña de rebote.
En la actualidad el propranolol (bloqueante β-adrenérgico) es el fármaco preferido
para la profilaxis de la migraña.
9.6. Fármacos de la inteligencia (Smart drugs)

Entre los fármacos inteligentes o fármacos de la inteligencia (Smart drugs) se
incluyen distintas sustancias naturales o sintéticas que mejoran el rendimiento intelectual,
la creatividad, la concentración, la capacidad de retención de información y otras
funciones cerebrales, producen relajación, etc. Usadas de modo correcto no tienen
efectos secundarios, no crean adicción (al menos no en el sentido físico), ni producen
sensación de intoxicación o de hiperexcitación.
Básicamente actúan de tres maneras: paliando el deterioro natural del
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funcionamiento cerebral, reparando daños ya producidos y potenciando el
funcionamiento cerebral por encima de los niveles normales.
Ayudan a crear nuevas conexiones neuronales, proceso que parece relacionado con
la formación de nuevos recuerdos. Pueden mejorar el funcionamiento cerebral
proporcionando oxígeno al cerebro o incrementando los niveles de neurotransmisores.
También parecen alargar la vida debido a sus características antioxidantes, liberando al
cuerpo de radicales libres.
Esta definición coincide básicamente con la que se hacía para las sustancias incluidas
en el apartado de psicoenergizantes y en especial, los nootropos. Actualmente el número
de sustancias de este tipo es mayor de cincuenta.
Existe evidencia de tipo anecdótico de que el uso de sustancias como el piracetam, la
hydergina, la vasopresina o la DHEA producen además sensaciones placenteras, como
son una mayor capacidad para disfrutar de la música y del sexo.
Además de en naturales o sintéticas, las Smart drugs pueden dividirse en fármacos,
nutrientes y hierbas; muchas de ellas son sustancias presentes en la dieta normal, como
las vitaminas, los aminoácidos y los antioxidantes.
9.6.1. Fármacos
Los fármacos considerados como Smart drugs han sido tratados anteriormente en
este capítulo: piracetam, hydergina, DMAE, centrofenoxina, vasopresina y DHEA, entre
otros.
9.6.2. Nutrientes
Antioxidantes. Hay varias vitaminas que se clasifican como antioxidantes: la vitamina
E, la vitamina C y la vitamina A. Los antioxidantes tienen efectos antienvejecimiento y
protegen a las neuronas frente a distintas agresiones. La vitamina A es tóxica e incluso
letal en sobredosis, por lo que debe tomarse β-caroteno, que es transformado en vitamina
A en el cuerpo.
Vitaminas del grupo B, dentro de este grupo hay 12 vitaminas, de las cuales cuatro
han mostrado efectos positivos en el sistema nervioso:
– B1 (tiamina), también considerada como antioxidante.
– B3 (niacina), ayuda a mejorar la memoria y combatir el estrés.
– B6 (piridoxina; ver piritioxina en el apartado de nootropos), ayuda al cerebro a
producir neurotransmisores, reduce el estrés y alarga la vida en animales de laboratorio.
Es la única vitamina de estas cuatro con efectos tóxicos conocidos.
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– B12 (cianocobalamina). Útil para combatir el estrés y la fatiga, produce mejoras
en la capacidad de concentración, el rendimiento intelectual y el aprendizaje. Se sospecha
que estos efectos se producen gracias a su capacidad para producir un sueño profundo y
reconfortante.
Colina (ver centrofenoxina y citicolina) y lecitina. Son precursores de la acetilcolina,
deben tomarse con vitamina B5 para favorecer su transformación en dicho
neurotransmisor. Ambas sustancias ofrecen, básicamente, los mismos efectos
beneficiosos; se ha demostrado que mejoran la memoria a corto plazo en personas sanas.
En caso de aparición de diarrea (por el consumo de grandes dosis) debe suspenderse la
ingesta.
Aminoácidos. Si bien normalmente se considera que su uso está restringido a la
práctica del culturismo, algunos de los aminoácidos son conocidos también como Smart
drugs. Son esenciales en la producción de neurotransmisores, niveles bajos de
aminoácidos en la dieta pueden provocar cansancio y dificultades de concentración. Debe
considerarse la necesidad de un suplemento de aminoácidos especialmente en las dietas
vegetarianas o bajas en grasas (esto también es válido para la vitamina B 12).
La fenilalanina es el aminoácido potenciador cerebral más conocido. Ayuda a
combatir el estrés y puede elevar el humor e incrementar la alerta. Debido a que compite
con el triptófano por cruzar la BHE, estas sustancias no deben tomarse juntas. Si la
fenilalanina impide al triptófano cruzar la BHE, pueden producirse bajos niveles de
serotonina (5-hidroxitriptófano), lo que puede provocar depresión y agresividad. No debe
usarse en sujetos que sufran psicosis o que consuman IMAOs.
Hay otros aminoácidos con efectos sobre el funcionamiento cerebral, como la
glutamina, la arginina, el triptófano y la taurina, pero su seguridad y utilidad aún no están
totalmente comprobadas.
9.6.3. Hierbas
Son, probablemente, los potenciadores cerebrales más controvertidos, ya que existe
poco soporte científico sobre sus efectos. Si bien no puede negarse la potencia de las
hierbas, no suelen ser recomendadas por los médicos, excepto en la medicina oriental,
hasta que el principio activo y sus efectos no se conocen perfectamente.
Ginkgo Biloba. Aceptado y prescrito ampliamente por la comunidad médica
europea, desarrollado en el apartado de nootropos.
Ginseng. Empleado con distintos fines por la medicina china desde hace más de
4.000 años, especialmente para tratar la fatiga, la presión sanguínea anormal y el
insomnio. Muchas veces se le ha llamado el fármaco maravilloso por su multitud de usos.
Regula los niveles de azúcar en la sangre y el ritmo cardíaco, incrementa el flujo
sanguíneo y el metabolismo. Existen multitud de preparados de ginseng, siendo las
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variedades koreana y siberiana las más potentes. Los efectos se notan dos meses después
de su uso continuado, si bien tiene efectos a corto plazo.
Gotu-kola. Se emplea ampliamente en la medicina oriental para mejorar la
cicatrización de las heridas y otras afecciones de la piel. Se cree que afecta al
funcionamiento cerebral reduciendo el estrés y la ansiedad y mejorando la concentración.
A diferencia de lo que ocurre con el ginseng y el ginkgo biloba, existen muy pocos
estudios científicos.
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Capítulo 10
Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos
10.1. Introducción. Analgésicos no opiáceos

El dolor es el síntoma más habitual que se presenta en una enfermedad, alteración o
lesión en cualquier parte de nuestro cuerpo, combina a su vez una experiencia sensorial y
otra emocional, sensación y emoción que se integran como indeseable, desagradable e
insufrible y que en su experiencia personal es único, no somos capaces de compararlo
con ninguna otra referencia y nuestra resistencia al mismo es más débil a nivel
psicológico que físico.
Estamos muy poco acostumbrados a considerar el dolor como una información
previa a un problema más serio y trascendente y sin embargo sí que nos hemos
acostumbrado a tratar de evitar el dolor, sea como sea, en cuanto aparece. Naturalmente
hay importantes diferencias que van ligadas a la propia intensidad del dolor sufrido, no es
lo mismo una molestia pasajera que un dolor intenso y duradero; puede incluso ser causa
de incapacidad para realizar las actividades normales de la vida diaria y también alterar la
propia salud mental de la persona que lo sufre.
El dolor es por tanto necesario que se entienda en sus tres vertientes más
características: la física, la psicológica y la social. La importancia fisiológica del dolor en
su significado biológico, en la preservación de la integridad del individuo, es un
mecanismo de información para nuestra protección ya que aparece cada vez que hay una
lesión o alteración en cualquier parte de nuestra economía y que utilizamos para producir
una reacción que lo evite o lo elimine.
Reacción de huida, retiramiento, evitación y/o búsqueda de ayuda para aliviarlo. El
dolor es entonces un mecanismo de alerta que indica al individuo la presencia del daño o
lesión inminente y manifiesta y del mal funcionamiento del propio organismo.
Podemos definir dos modalidades: dolor agudo y dolor crónico, que claramente
diferenciamos en función del tiempo en que nos afecta; podríamos también considerarlos
como pasajeros y permanentes, para situarlos dentro de un criterio general diremos que
el dolor agudo no se mantiene por encima de los seis meses y que el dolor crónico
presenta una duración por encima de los mismos. Desde estas dos modalidades podemos
a su vez considerar el dolor agudo como la señal fisiológica de defensa y el dolor crónico
como la condición patológica.
El dolor agudo es una sensación inmediata y se percibe en una décima de segundo
después del contacto con el estímulo doloroso; el impulso nervioso generado viaja al
SNC a través de fibras de alta velocidad de conducción (Fibras Aδ). Normalmente no es
480
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muy duradero y desaparece cuando la afección que lo origina llega a término. En la
mayor parte de las ocasiones es producido por estimulación nociva, daño tisular o
enfermedad aguda.
El dolor crónico tarda más en aparecer que el agudo y aumenta progresiva y
lentamente su frecuencia e intensidad y persiste más allá del tiempo razonable para la
curación de una enfermedad aguda o la desaparición del estímulo doloroso, por lo que se
asocia a un proceso patológico crónico que provoca dolor continuo. Una importante
característica del mismo es que no está bien localizado. Por su parte la transmisión
nerviosa de un dolor crónico utiliza un tipo de fibras más lentas que el dolor agudo y son
las denominadas fibras C.
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (1986) establece que: “el dolor
es una experiencia subjetiva desagradable que nosotros asociamos en primer lugar con
lesión tisular y que describimos en términos de tal daño, o cuya presencia es revelada por
manifestaciones visibles y/ o audibles de la conducta”. El dolor es también considerado
como un estado subjetivo que puede ocurrir en ausencia de daño del tejido y que no es
sinónimo de la actividad de las vías de transmisión nociceptivas o de los receptores.
Consecuentemente debemos considerar el dolor no sólo como una sensación fruto
de la estimulación de las vías nociceptivas aferentes o de las estructuras del sistema
nervioso central, sino que implica al mismo tiempo la existencia de un factor emocional
que modela de forma definitiva la percepción consciente final por quien lo sufre o
padece. Por otra parte tenemos que considerar una lesión tisular aparente. Este hecho
reviste especial interés en algunas situaciones clínicas, como son algunos dolores
neuropáticos, en los que puede existir un dolor insoportable sin que pueda evidenciarse la
presencia de ningún proceso patológico.
El dolor agudo aparece cuando existe daño o lesión bien definido y diferencia dos
componentes, uno denominado fásico o dolor primario y otro denominado tónico o dolor
secundario. El dolor agudo está asociado a altos niveles de ansiedad y se describe como
dolor intenso, dolor punzante, rápido y dolor eléctrico.
El dolor puede ser resistente a todo tratamiento y suele asociarse inicialmente a altos
niveles de ansiedad y posteriormente a un cierto grado de depresión.
Conviene referirnos, por último, a dos tipos de dolor el dolor persistente y el dolor
recidivante. El dolor persistente es aquel que dura más que el agudo pero no llega a ser
crónico. La condición de recidivante se refiere a la reaparición del fenómeno doloroso,
ofreciendo una sucesión de episodios dolorosos intercalados con períodos de ausencia de
dolor.
10.2. Aspectos anatómicos y fisiológicos del dolor

Las vías involucradas en la transmisión de los impulsos dolorosos comienzan en
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receptores especiales denominados nociceptores, que son terminaciones nerviosas libres
que se encuentran en diferentes tejidos corporales como son piel, vísceras, vasos
sanguíneos, músculo, tejido conectivo y hueso entre otros. No obstante la vía se puede
iniciar en un receptor somestésico, térmico o de otra cualquiera de las especificidades
sensoriales y convertirse en una información dolorosa, lo que normalmente ocurre
cuando desde la cualidad específica se superan los rangos de discriminación receptorial.
Estos receptores a su vez transmiten la información a través de fibras nerviosas que
se clasifican dependiendo de su diámetro y mielinización y en concreto son las fibras A
(Aα, Aβ, Aγ y Aδ) y las fibras C. De todos estos tipos, sólo las fibras los tipos Aδ y C
conducen los impulsos nociceptivos. En el conjunto de fibras que constituyen un nervio
periférico se encuentran los tipos Aδ y C, las primeras transmiten los impulsos de una
información dolorosa aguda y las segundas las de una información dolorosa crónica.
Las fibras Aδ y C terminan en las neuronas de segundo orden en el asta dorsal o
posterior de la médula espinal, donde se realiza la primera sinapsis en la que se van a
emplear como neurotransmisores a neuropéptidos, entre los que destaca la sustancia P.
Se realiza el primer paso de integración y procesamiento en el SNC, con lo que se logra
la modulación de la nocicepción y de otras sensaciones. Por esta situación, el asta
posterior es un sitio de plasticidad notable y se le ha llamado compuerta o puerta de
entrada, donde los impulsos dolorosos son “filtrados”, es decir, modificados en sus
características.
Esta compuerta o puerta de entrada es el sitio de acción de la hiperalgesia y de los
opioides, así como del papel inhibitorio de las neuronas de la sustancia gelatinosa
medular. Una vez procesada la información asciende por el tracto espinotalámico,
espinorreticular y tracto dorsolateral.
Las fibras que forman el haz espinotalámico directo cruzan la sustancia blanca
anterolateral del lado contrario, es decir, se decusa, y asciende hacia la región ventrobasal
del tálamo, lo hace junto a la vía del lemnisco medio el cual conduce tacto fino; por lo
tanto, el dolor agudo es bien localizado. Algunas fibras terminan en el grupo nuclear
posterior del tálamo. Desde estas areas talámicas se transmiten los impulsos hacia otras
áreas del cerebro y de la corteza somatosensitiva.
Del tálamo ventrobasal salen múltiples proyecciones hacia la corteza cerebral,
principalmente a las áreas somestésicas primaria y secundaria, a la ínsula y la parte
anterior del giro del cíngulo. Las características del impulso nociceptivo que son
transmitidas son de dolor agudo (localización, intensidad, cualidad).
La vía espinotalámica lateral es un sistema más antiguo y conduce el dolor sordo y
crónico a partir de las fibras tipo C. Aquí, pasan al lado contrario de la médula y
ascienden hasta el encéfalo por esa misma vía anterolateral. Esta vía se describe mejor
como espinorreticular, la cual está vinculada con la reacción afectiva y la respuesta del
sistema nervioso autónomo, llega como su nombre indica, a la formación reticular,
puente, áreas medulares y núcleos talámicos mediales.
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El proceso primario en la fisiología del dolor es llevado a cabo por los nociceptores,
que se activan en presencial de daño tisular, la inflamación, el traumatismo o los agentes
patógenos.
En estos procesos se liberan sustancias que activan los receptores específicos de las
fibras sensoriales, que normalmente activan directamente otros receptores asociados a
proteínas transmembranosas como las proteínas Gs, que aumentan la concentración
intracelular de AMPc, que a su vez fosforila a proteinkinasas.
El proceso inflamatorio y el daño celular liberan una gran cantidad de sustancias que
también actúan sobre los receptores; el efecto neto de todas estas sustancias y estímulos
es excitar a la neurona y generar el potencial receptor para, una vez superado el umbral,
originar el potencial de acción correspondiente.
Los nociceptores tienen un umbral elevado y cuando se alcanza este umbral y se
produce un potencial de acción, los impulsos nerviosos generados son conducidos a la
médula espinal, a través de pequeñas fibras Aδ (mielinizadas y rápidas) y fibras C (lentas
y amielínicas) donde son liberados neurotransmisores excitadores, los cuales, mediante
vías específicas como la espinotalámica espinorreticular y espinomesencefálica, llegan al
encéfalo.
Ocurre hiperalgesia o sensibilización cuando aparecen intensos y repetidos estímulos
nocivos o se mantiene la inflamación, sencillamente por los cambios físicos en el tejido
dañado. Es una situación que provoca una disminución en el umbral del potencial de
acción del nociceptor, por lo que se produce dolor con la presencia de estímulos neutros
y que en condiciones normales son inocuos.
Un cambio en la expresión de los canales iónicos, sobre todo de sodio, contribuye a
la hiperexcitabilidad. Otro mecanismo de hiperalgesia es la presencia de neurocinina A,
sustancia P y proteinkinasa.
Por las vías anatómicas ya descritas, los impulsos dolorosos llegan al cerebro, la
integración de las señales y el procesamiento de las mismas genera un primer resultado
que es la intensidad percibida provocada por el dolor evocado por diferentes impulsos y
automáticamente se origina un incremento del flujo sanguíneo bilateral en estructuras
cerebrales, como el vermis del cerebelo, putamen, tálamo, ínsula y corteza anterior del
cíngulo; y un incremento contralateral en las áreas somestésicas primaria y secundaria y
en la corteza motora suplementaria y área premotora.
Tradicionalmente se considera que el área somestésica primaria es uno de los
principales sitios donde se percibe el dolor, es activada cuando se presentan estímulos
dolorosos y se asocia a estados patológicos de dolor. Esta activación es lentamente
modulada por factores cognoscitivos que alteran la percepción del dolor, incluidos la
atención y la experiencia previa. Se considera que el papel del área somestésica primaria
es la modulación de los aspectos sensoriales del dolor, incluidos la localización e
intensidad. La corteza insular y la corteza anterior del giro del cíngulo son relacionadas
con los estímulos dolorosos y térmicos y el lóbulo parietal posterior parece ser la región
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cortical mejor relacionada con la percepción del dolor.
El dolor es un mecanismo bilateral, en el que participan las áreas ya mencionadas
que establecen interconexiones bilaterales y se puede decir que la discriminación afectiva
y conductual del dolor se establece en el tálamo, con el papel preponderante de los
núcleos central y parafasicular.
10.3. Percepciones anormales del dolor

En algunos individuos las lesiones y los procesos patológicos que dañan los nervios
periféricos producen anormalidades en la sensación dolorosa, en la hiperpatía. Aunque el
umbral para la estimulación es más alto, cuando se alcanza el mismo se produce un dolor
intenso y quemante. El dolor del miembro fantasma aparece siempre en sujetos con
extremidades amputadas. En la causalgia aparece dolor espontáneo y quemante ante una
agresión normal y trivial como un roce o contacto. En la distrofia simpática aparece la
piel de la zona delgada y brillante, con crecimiento excesivo de vello y el dolor no se
alivia con anestesia local, ni con la sección de los nervios.
En el síndrome talámico, se produce dolor cuando hay lesiones en los núcleos del
tálamo posteriores, normalmente causadas por obstrucción de la rama talamogenicular de
la arteria cerebral posterior. El dolor se percibe como un ataque doloroso prolongado,
importante y muy desagradable, por regla general se asocia a estímulos neutros.
Lo normal es tratar el dolor con la administración de fármacos, pero no siempre
ocurre así. Se ha utilizado la estimulación crónica de los cordones posteriores de la
médula para tratar el dolor intratable. Para ello se implantan los electrodos conectados a
un estimulador portátil y los pacientes pueden autoestimularse para controlar su dolor. El
alivio se debe al bloqueo de la puerta de entrada, que en realidad es una conducción
antidrómica que activa la sustancia gelatinosa en el asta dorsal.
La autoestimulación de la sustancia gris periacueductal también ayuda a aliviar el
dolor porque aumenta la liberación de endorfinas. El alivio del dolor también se puede
lograr extirpando el giro del cíngulo, con la sección del haz espinotalámico lateral y otros
sistemas de fibras dolorosas anterolaterales e incluso con una lobotomía frontal.
10.4. Tratamiento del dolor

En la actualidad, hay dos líneas de tratamiento del dolor: la farmacoterapia, que
consiste en la administración de drogas para paliar el síndrome álgido, y la
electromedicina, que consiste en la aplicación de corrientes de distinta intensidad y
ultrasonidos para tratar el dolor, dentro de la amplia gama de dispositivos de
electroterapia disponibles. En el tratamiento del dolor, hay que distinguir entre el
tratamiento del dolor agudo, que es el “normal” o habitual, el que se siente cuando nos
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golpeamos un dedo, nos rompemos un hueso, tenemos dolor de muelas o caminamos
tras una operación quirúrgica importante, y el tratamiento del dolor crónico, que es una
“enfermedad del dolor”, un dolor constante, en la que el dolor se siente cada día, mes
tras mes, y parece imposible de curar.
Tratamiento del dolor en el cáncer, en el cáncer terminal y en otras enfermedades
que cursan con color crónico y agudo la OMS describe la denominada escalera analgésica
con la aplicación de tratamientos y medicamentos.
En general, resulta más sencillo tratar el dolor agudo, que normalmente se ha
generado debido a la presencia de daño en un tejido blando, una infección y/o una
inflamación, es decir de un estímulo nocivo. Normalmente se trata con medicamentos,
usualmente analgésicos, o mediante técnicas apropiadas para eliminar la causa y controlar
la sensación dolorosa. Si el dolor agudo no se trata adecuadamente, en algunos casos
puede degenerar en dolor crónico.
Aunque normalmente se genera por una lesión, una operación o una enfermedad
obvia, el dolor crónico puede no tener una causa aparente. Esta situación puede generar
problemas psicológicos que confunden al paciente y al profesional que lo trata.
En esta última línea podemos incluir las técnicas de relajación, el control de la
conducta operante, la terapia cognitiva-conductual, las técnicas de biofeedback o la
hipnosis.
Los fármacos que suprimen la sensación de dolor son los analgésicos, que pueden
ser clasificados por distintos criterios, el más normal es hacerlo en referencia a su
principal lugar de acción, por lo que consideramos los analgésicos centrales, como los
que actúan sobre el SNC, y los analgésicos periféricos, los que actúan sobre las
terminaciones sensitivas en el lugar en que se produce la agresión.
Los analgésicos no narcóticos o periféricos, se utilizan habitualmente para el alivio
del dolor ligero o moderado. Su efecto analgésico se debe a que disminuyen la
sensibilidad de los nociceptores. Reciben también el nombre de analgésicos menores y el
de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
Los analgésicos periféricos se diferencian de los centrales, además de por su lugar de
acción, por su menor grado de toxicidad, efectos colaterales y porque no producen
drogodependencia. Los analgésicos no narcóticos se emplean como analgésicos,
antitérmicos, antiinflamatorios y antirreumáticos, constituyen un grupo heterogéneo de
fármacos con un mecanismo de acción muy similar y junto a los opioides son la base del
tratamiento analgésico.
La denominación de AINEs se utiliza para diferenciar a estos fármacos de los
glucocorticoesteroides, que también inhiben la producción de prostaglandinas, aunque su
mecanismo de acción es diferente.
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10.5. Mecanismos de acción
El principal mecanismo de acción común a todos los AINE es la inhibición de la
enzima ciclooxigenasa. Esta se encuentra en los tejidos en dos formas diferentes, una
forma constitutiva o fisiológica (COX-1) y otra forma que es inducible (COX-2). La
primera de ellas interviene en la síntesis de prostaglandinas y la COX-2, que es
prácticamente indetectable, interviene en los tejidos como respuesta a ciertos estímulos
nocivos que conducen a la inflamación.
La mayoría de los AINEs poseen acción sobre la COX-1 y COX-2. Parece que la
inhibición de la COX-1 sería la responsable de los efectos indeseables característicos de
estos fármacos, mientras que su acción sobre la COX-2 causaría su acción terapéutica
analgésica, antiinflamatoria y antitérmica. Ante la acción dual se intenta sintetizar
analgésicos selectivos, es decir, de acción exclusiva sobre la COX-2, sin afectar a la
actividad fisiológica de la COX-1.
El grupo de sustancias que se engloba bajo la denominación de AINEs es muy
heterogéneo, por lo que su efecto antiinflamatorio, analgésico o antitérmico será muy
variable en función del principio activo que se trate.
En general, la principal indicación de estos fármacos es el tratamiento del dolor de
intensidad entre leve y moderada, y preferiblemente de origen no visceral, dolor
postoperatorio, dolores musculoesqueléticos y cefaleas. El extenso uso y sobre todo la
automedicación es uno de los principales motivos de preocupación relacionados con sus
efectos secundarios y las reacciones adversas a que pueden dar lugar (Ver cuadro 10.1).
Reacciones de tipo farmacológico.

a) Efectos secundarios a la inhibición de prostaglandinas, como malestar gástrico,
asma, alteraciones renales y alteraciones cardiovasculares.
b) Efectos tóxicos como neurotoxicidad, necrosis hepática y anormalidades
genéticas. Reacciones idiosincrásicas, de reacción personal.
c) Anafilaxia, urticaria y fiebre.
d) Leucopenia, trombocitopenia y anemia.
e) Hepatitis e ictericia.
Cuadro 10.1. Algunos efectos indeseables de los AINEs.
10.6. Derivados del ácido salicílico

Desde que se obtuvo de la corteza del sauce el glucósido salicilina, cuyo principio
activo es el ácido salicílico, sintetizado por Kolbe y Lautemann (1860) a partir del fenol,
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se han sintetizado numerosos analgésicos periféricos, de entre los que conviene
mencionar los siguientes:
A) La aspirina o ácido acetilsalicílico (Figura 10.1) es el de uso más generalizado y
universal desde finales del siglo XIX como analgésico, antipirético y antiinflamatorio.
Sus efectos se deben a una inhibición irreversible de la ciclooxigenasa, presenta
como inconveniente la irritación gástrica que produce y para reducir esos efectos se
emplean diferentes formulaciones galénicas que consiguen aumentar la solubilidad del
principio activo y/o retrasar su absorción hasta el duodeno.
Figura 10.1. Estructura molecular de la aspirina.
De esta última manera se consigue una acción más prolongada del fármaco, si bien
su capacidad activa es muy corta al ser rápidamente metabolizada y pasar a ácido
salicílico, que presenta poca capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas.
Los efectos analgésicos, antipiréticos, antiagregantes y antiinflamatorios dependen de
la dosis y en la misma secuencia que hemos presentado sus efectos es necesario ir
aumentado la cantidad ingerida para ir obteniendo los mismos, normalmente el efecto
analgésico se consigue con 3 gramos al día y se pasa a 6 gramos para obtener efectos
antiinflamatorios.
En plaquetas la inhibición de la ciclooxigenasa, es irreversible y persiste durante toda
la vida de estas células; este efecto se obtiene a dosis bajas de ácido acetilsalicílico y es
una importante prevención para evitar la trombosis.
Los efectos indeseables más significativos son alteraciones de la coagulación
mediante la inhibición de la agregación plaquetaria, alteraciones gástricas y dispepsia, que
pueden producir pérdidas de sangre por irritación gástrica y ulceración de la pared
estomacal.
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Las dosis deberán emplearse en función de la indicación terapéutica. A dosis baja
como antiagregante plaquetario se recomienda su administración cada 12-24 h; como
antitérmico y analgésico cada 4-6 h, y para la inflamación a dosis más alta y a intervalos
entre 8-12 h.
B) Acetil salicilato de lisina (Figura 10.2), se administra a dosis similares a las del
ácido acetilsalicílico, siempre teniendo en cuenta una correlación de efectos que es en
cantidad de 500 mg para la aspirina por 900 mg para la acetil salicilato de lisina. Se utiliza
en las mismas indicaciones y sus reacciones adversas son similares, si bien se tolera
mejor que los preparados habituales que ácido acetilsalicílico.
Figura 10.2. Estructura molecular de la lisina y la aspirina, cuya unión peptídica constituye el
acetilsalicilato de lisina.
C) El diflunisal (Figura 10.3), de eficacia analgésica más alta y más duradera que
la del ácido acetilsalicílico (8-12 h), con menos efectos gástricos, pero con más efectos
intestinales.
Su dosificación habitual es de 500 mg cada 12 horas y su actividad antiinflamatoria y
antipirética es muy leve.
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Figura 10.3. Estructura molecular del diflunisal.
D) El fosfosal (Figura 10.4), precisa de dosis elevadas para conseguir efectos

analgésicos (1,2 g cada 8-12 h), al ser muy hidrosoluble tiene muchos menos problemas
gástricos y mantiene una buena capacidad antiinflamatoria y efectos antipiréticos.
Figura 10.4. Estructura molecular del fosfosal.
A) El salsalato o ácido salicil salicílico (Figura 10.5), dentro de los derivados del
ácido salicílico es el que menos efectos gástricos producen, precisamente por su
indisolubilidad gástrica, de tal manera que su absorción es intestinal y no se descartan las
lesiones duodenales.
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Figura 10.5. Estructura molecular del salsalato.
La dosis habitual es 1g cada 8 h y sus efectos son analgésicos, antiinflamatorios y

antipiréticos.
10.7. Derivados del para-amino-fenol

El paracetamol (acetaminofen, Figura 10.6), es un analgésico y antipirético tan
efectivo y potente como la aspirina, pero a diferencia de la misma no es antiagregante
plaquetario, no tiene efecto antiinflamatorio y no lesiona la pared gástrica, lo que le hace
ser el elegido siempre que se sospecha de debilidad gastrointestinal en el paciente y de
hecho es el segundo fármaco más utilizado para el tratamiento del dolor. El paracetamol
se emplea básicamente como analgésico en dolores moderados sin componente
inflamatorio y como antipirético. Se recomienda a dosis de entre 0,5 y 1 g cada 4 o 6 h
en adultos y de 10-15 mg/kg/4 h en niños.
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Figura 10.6. Estructura molecular del paracetamol.
La fenatecina (Figura 10.7) fue el primer analgésico de este grupo empleado por el
hombre, aunque posteriormente se retiró del mercado por su nefrotoxicidad.
Figura 10.7. Estructura molecular de la fenatecina.
10.8. Derivados del ácido arilpropiónico

Son un grupo de fármacos de frecuente utilización por su eficacia y buena tolerancia
clínica. El ibuprofeno (Ver figura 10.8), fue el primero de ellos en ser comercializado y
tras él siguieron el fenbufeno, el flurbiprofeno, el ibuproxam, el ketoprofeno, el
naproxeno y el ácido tiaprofénico. Todos son derivados del ácido propiónico y tienen
propiedades similares, además de mantener una buena capacidad analgésica, antipirética
y antiinflamatoria.
Figura 10.8. Estructura molecular del ibuprofeno.
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El ibuprofeno es uno de los AINEs que a dosis bajas presenta una menor
gastrolesividad, si bien puede producir efectos neurológicos (cefaleas) o cutáneos
(exantema). Se aconseja su administración cada 4-6 h. El ketoprofeno (Figura 10.9), es
un potente analgésico y antipirético, si bien su efecto antiinflamatorio es inferior al de
otros AINEs. Está indicado en trastornos musculoesqueléticos, reumáticos y en procesos
dolorosos agudos de intensidad moderada. Como analgésico la dosis recomendada
habitual es de 25-50 mg cada 6-8 h, por vía oral o de 50-100 mg/día por vía
intramuscular (máximo de 200 mg/día).
Figura 10.9. Estructura molecular del ketoprofeno.
Otros derivados del ácido arilpropiónico los resumimos en el siguiente cuadro

(Cuadro 10.2).
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Cuadro 10..2 Algunos derivados del ácido arilpropiónico.
10.9. Derivados pirazólicos

Los analgésicos de este grupo se utilizaron incluso antes que el ácido acetilsalicílico,
en este grupo están la fenilbutazona, feprazona, metamizol, nifenazona, oxipizona y
propifenazona. La fenilbutazona es un potente antiinflamatorio, con efectos analgésicos y
antipiréticos. Tiene una toxicidad notable, especialmente hematológica y digestiva que
afecta a entre el 10 y el 50% de los pacientes, que obliga a suspender el tratamiento en
esa misma proporción. Está contraindicada en cuanto hay antecedentes de úlcera péptica,
discrasia sanguínea o hipersensibilidad al fármaco. Puede interferir la acción hipotensora
de los diuréticos y antíhipertensivos; por ello debe considerarse el riesgo en pacientes
ancianos y en los tratamientos de larga duración.
Las reacciones adversas más notables son las gastrointestinales, cutáneas,
hematopoyéticas, renales o respiratorias, las cuales suelen aparece a dosis terapéuticas.
La feprazona, tiene acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria. En los procesos
reumáticos en fase aguda la dosis oral es de 200-250 mg cada 8 h y de 200 mg cada 12 h
en mantenimiento. Sus efectos indeseables son principalmente de tipo digestivo, aunque
se ha referido aparición de erupciones cutáneas e hipersensibilidad.
El metamizol (Figura 10.10) es un potente analgésico eficaz en dolores de intensidad
media en los que otros AINEs son menos eficaces. Ejerce un efecto espasmolítico ligero
sobre la fibra muscular lisa lo que le hace muy eficaz en los cólicos. A dosis altas puede
igualar el efecto obtenido con dosis bajas de opioides (6-8 mg de morfina). Su toxicidad
gastroduodenal es menor que la de otros AINEs y su acción sobre los parámetros
hemostáticos es poco importante.
La nifenazona tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. A dosis de 200400
mg cada 8-12 h por vía oral, tiene indicación en trastornos musculoesqueléticos y
articulares. Sus efectos indeseables son de tipo digestivo. La oxipizona, al ser un derivado
de la fenilbutazona tiene propiedades similares a esta. A dosis de 250 mg cada 8-12 h, se
emplea en el tratamiento de enfermedades reumáticas. La propifenazona es un analgésico
y antitérmico que presenta bajo riesgo de alteraciones digestivas y hematológicas, si bien
puede producir reacciones de hipersensibilidad con frecuencia. Se utiliza, administrado
por vía rectal, sobre todo en niños.
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Figura 10.10 Estructura molecular del metamizol.
10.10. Otros
En el siguiente cuadro (Ver cuadro 10.3), agrupamos una importante variedad de
analgésicos periféricos o también analgésicos no esteroídicos en función de la estructura
química y molecular de los mismos.
El más conocido de ellos es la indometacina (Figura 10.11), que es un potente
antiinflamatorio, analgésico y antitérmico. Es útil en dolores reumáticos,
musculoesqueléticos y en el ataque agudo de gota. También tiene acción antiagregante
plaquetaria, aunque se desaconseja su empleo concomitante con anticoagulantes orales
por el riesgo de hemorragias digestivas. Puede causar interacciones, especialmente de
tipo farmacodinámico, con medicamentos antihipertensivos y de efectos diuréticos.
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Cuadro 10.3. Distintos analgésicos periféricos.
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Figura 10.11. Estructura molecular de la indometacina.
La oxametacina (Figura 10.12), es un derivado de la indometacina con sus mismas

propiedades y se utiliza en el tratamiento de procesos inflamatorios articulares y
enfermedades reumáticas que cursan con dolor.
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Figura 10.12. Estructura molecular de la oxametacina.
El ácido mefenámico (Figura 10.13), tiene acciones periféricas y centrales y se ha

utilizado en procesos de dolor con grado poco importante de inflamación. En pacientes
ancianos deshidratados puede producir insuficiencia renal.
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Figura 10.13. Estructura molecular del ácido mefenámico.
El ácido meclofenámico (Figura 10.14) se administra en la artritis reumatoide.
Figura 10.14. Estructura molecular del ácido meclofenámico.
Además de los anteriores existen otros fármacos con actividad analgésica, y en

algunos casos antiinflamatorios y antipiréticos, que no se encuadran en los grupos
anteriores descritos, tal es el caso de los oxicams (piroxicam y tenoxicam) que inhiben la
ciclooxigenasa y la activación de los neutrófilos, y que se emplean en el tratamiento
sintomático de enfermedades reumáticas.
La nabumetona (Figura 10.15) es de débil actividad farmacológica por sí misma.
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Figura 10.15. Estructura molecular de la nabumetona.
Su metabolito (el ácido 6-metoxi-2-naftilacético) es un potente inhibidor de la

ciclooxigenasa, lo que hace suponer que tiene ventaja en su administración oral en orden
a su baja gastrolesividad. Es útil en el tratamiento de las enfermedades reumáticas a dosis
de 0,5-1 g/día. Por último haremos referencia al nefopam (Figura 10.16), que es un
analgésico que no se comporta como inhibidor de la ciclooxigenasa ni ejerce acciones
sobre receptores opioides; se ha sugerido que interfiere diversos sistemas neuroquímicos
(serotoninérgico, dopaminérgico) y que a ello se debe su efecto analgésico.
Figura 10.16. Estructura molecular del nefopam.
Se utiliza para el tratamiento del dolor agudo y crónico, a dosis de 30-80 mg cada 8
h. Sus principales reacciones adversas son náuseas, hipersudoración y taquicardia.
10.11. Introducción. Analgésicos opiáceos
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El dolor es un síntoma omnipresente en la historia de la Humanidad. No existen
culturas ni religiones que no hayan dado un significado al dolor y buscado remedios para
mitigarlo. Sin embargo, a pesar de este reconocimiento universal, es difícil encontrar una
definición precisa y adecuada.
La IASP (International Asociation for the Study of Pain) define el dolor como una
experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesión tisular actual o
potencial. Es decir, el dolor presenta diferentes componentes (sensitivo, cognitivo y
afectivo), que es necesario conocer para poder lograr un abordaje terapéutico adecuado.
Sin lugar a dudas, el dolor posee una naturaleza subjetiva de gran importancia, y
recordando a Sternbach se puede afirmar que “dolor es todo aquello que el paciente dice
que lo es, y existe siempre que él lo dice”. Esta subjetividad pone de manifiesto que no
todos los dolores son iguales, ni igualmente interpretados, y exigen un tratamiento
individualizado.
El dolor, además, induce cambios en el comportamiento social del paciente y de su
entorno, especialmente el familiar, y una alteración laboral, que supone un importante
coste económico que siempre se debe tener presente. En definitiva, el dolor ocasiona una
merma importantísima en la calidad de vida de los sujetos que lo sufren, con un aumento
del “malestar” (sufrimiento) y una disminución considerable de los sentimientos positivos
y de la felicidad (del “bienestar”, en suma).
Pero si el dolor ha acompañado siempre al hombre, la búsqueda de alivio también ha
sido una constante de la historia de la Humanidad. Así, se han encontrado semillas de
opio en yacimientos neolíticos, siendo los antiguos sumerios los primeros que debieron
conocer los efectos de esta sustancia, aproximadamente 4.000 años antes de Cristo, ya
que su ideograma para la adormidera “hul” (gozo) y “gil” (plantas) viene recogida en la
lista de medicamentos más antigua del mundo realizada sobre sus tablas de arcilla. A
principios del siglo XIX Serturner aisló la morfina (1803) y a finales del mismo se
introduce la fenacetina (1887), el paracetamol (1893) y la aspirina (1899), iniciándose
una era en el campo de la analgesia que, con importantes innovaciones, perdura hasta
nuestros días.
Clásicamente se ha considerado que los derivados del opio actuaban como
analgésicos a través de mecanismos situados exclusivamente a nivel del sistema nervioso
central (SNC), por lo que a estas sustancias se las denominó “analgésicos centrales”.
Estos agentes recibieron también la denominación de “narcóticos” por su capacidad de
inducir el sueño, siendo el principal representante de este grupo la morfina, denominada
de esta forma en honor del dios griego del sueño, Morfeo. Hoy día, la terminología más
correcta para referirse a este grupo de fármacos es la de analgésicos opiáceos.
El otro gran grupo de analgésicos, cuyo cabeza de fila estaba representado por el
ácido acetilsalicílico, fue denominado como “analgésicos periféricos”, por pensarse que
actuaban, en contraposición con los opiáceos, exclusivamente fuera del SNC. Además,
poseen una sinonimia, generalmente negativa (“no narcóticos”), que intenta diferenciarlos
de los centrales.
500
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También se han denominado como “antinflamatorios no esteroideos” (AINEs) en
oposición a los antinflamatorios corticosteroides. Por último, son conocidos, además,
como “agentes antitérmico-analgésicos” por presentar ambas propiedades. Sin embargo,
en la actualidad parece haberse confirmado que esta estricta dicotomía entre analgésicos
centrales y periféricos no es, bajo ningún concepto, aceptable, ya que los opiáceos
ejercen acciones farmacológicas fuera del SNC (nivel de nociceptores periféricos, por
ejemplo) y los AlNEs logran su efecto analgésico mediante mecanismos, no sólo
periféricos, sino también centrales. Los analgésicos opiáceos constituyen un grupo de
fármacos caracterizados por poseer afinidad selectiva por los receptores opioides. La
morfina es, como se ha comentado, su representante emblemático. Se trata de un
alcaloide procedente del opio (10% de su composición), jugo extraído de la planta
Papaver somniferum. Otros alcaloides puros de esta planta también se utilizan en clínica
en la actualidad (codeína, 0,5%, y papaverina, 1%).
En relación a estos agentes es conveniente aclarar algunos conceptos termino1ógicos
que pueden inducir a error. El término opiáceo hacía referencia a las drogas derivadas del
opio, aunque, en la actualidad, su uso se ha generalizado y se aplica también a los
fármacos sintéticos con una actividad analgésica central similar a la morfina.
Por su parte, el término opioide se refiere a las sustancias peptídicas endógenas y a
péptidos sintéticos que muestran afinidad por los receptores opioides. Finalmente, el
término endorfinas define, de forma global, a las tres familias de péptidos opioides
endógenos (encefalinas, dinorfinas y betaendorfinas).
10.12. Clasificación de los analgésicos opiáceos

Existen diferentes criterios para clasificar a este grupo de fármacos (Cuadro 10.4, a,
b, c, y d). La potencia de su acción analgésica ha sido una modalidad clásicamente
utilizada.
Así, se habla de fármacos analgésicos mayores o potentes y opiáceos débiles o
menores. Los primeros estarían constituidos por sustancias especialmente útiles en el
tratamiento de dolores intensos de carácter visceral y con una alta capacidad adictiva,
mientras que los segundos, junto a los fármacos analgésicos-antipiréticos (AINEs), se
emplearían en el abordaje del dolor leve a moderado, sobre todo del origen periférico y
con un importante componente inflamatorio. Estos últimos poseerían una baja capacidad
para inducir adicción.Otras aproximaciones clasificatorias hacen referencia a la estructura
química de estos agentes (derivados de las 4-fenilpiperidinas, de la 3,3-difenilpropilamina
y de las 1,2 y 1,3 diaminas) o a su origen.
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Cuadro 10.4a. Clasificación de los opiáceos de acuerdo con su composición química.
502
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Cuadro 10.4b. Clasificación de los opiáceos de acuerdo con su potencia.
Cuadro 10.4c. Clasificación de los opiáceos de acuerdo con su origen.
503
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Cuadro 10.4d. Clasificación de los opiáceos de acuerdo con su efecto clínico.
Desde el punto de vista estructural, los opiáceos son compuestos tridimensionales,

que suelen existir en forma de 2 isómeros ópticos, de los cuales sólo son activos los
levógiros. La morfina, prototipo de fármaco opiáceo, presenta una configuración
pentacíclica rígida en forma de T, que puede considerarse como derivada de la 4-
fenilpiperidina. Esta clasificación carece de trasfondo clínico, ya que dentro de una
misma familia química suelen coexistir compuestos con mecanismos de acción muy
diferentes.
Por último, se propuso una clasificación clínica que, tal vez, sea la de mayor
relevancia y que se caracteriza por el comportamiento farmacológico y la afinidad de
estos agentes frente a los receptores opioides (Cuadro 10.5), de forma que existirían
agonistas puros, agonistas parciales, compuestos mixtos agonistas-antagonistas y
antagonistas puros de estos receptores.
Los agonistas puros son los opiáceos que se comportan como agonistas exclusivos
sobre receptores opioides (en concreto sobre un tipo que posteriormente se definirá,
denominado receptor μ), mostrando la máxima actividad intrínseca. Los agentes
agonistas-antagonistas mixtos serían los opiáceos capaces de actuar sobre más de un tipo
de receptor opioide (concretamente sobre los receptores μ y к, aunque sobre el receptor
к se comportan como agonistas y sobre el receptor μ lo hacen como agonistas parciales o
incluso como antagonistas).
504
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Ag (agonista); AgP (agonista parcial); Ant (antagonista); NA (ausencia de actividad); AM (actividad
mínima); ? (incierto).
Cuadro 10.5. Selectividad receptorial de los opiáceos.
Por su parte, los agonistas parciales comprenderían a los opiáceos que poseen
afinidad por los receptores μ pero exhiben una actividad intrínseca inferior a la de los
agonistas puros. Este hecho puede motivar el que, en presencia de un opiáceo agonista
puro, puedan comportarse también como antagonistas. Por fin, los antagonistas puros
son los opiáceos que tienen afinidad por los receptores opioides pero carecen de actividad
intrínseca. Aunque estos analgésicos poseen afinidad por los tres principales tipos de
receptores opioides, destaca la afinidad por el receptor μ.
10.13. El sistema opioide

10.13.1. Péptidos opiodes endógenos
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Los opiáceos actúan, a nivel del SNC y periférico, imitando las acciones de unos
péptidos endógenos denominados “opioides”, que juegan en el organismo un papel
fisiológico importante ya que poseen una serie de funciones relacionadas con el apetito,
con el control del dolor y con las respuestas al estrés.
Así pues, en el cerebro existe una cantidad compleja de péptidos que actúan como
transmisores endógenos sobre los receptores de los opioides.
La capacidad de inducir analgesia por estimulación eléctrica de determinados núcleos
cerebrales motivó la búsqueda de ligandos endógenos que actuaran fisiológicamente
sobre esos receptores.
Como consecuencia de estas investigaciones, se descubrieron dos pentapéptidos,
metencefalina y leuencefalina, y un péptido de 31 aminoácidos, denominado
betaendorfina, que contiene la secuencia de metencefalina en uno de sus extremos.
Rápidamente, se comprobó que estos tres péptidos eran capaces de ocupar
selectivamente los receptores opioides, de inducir las acciones farmacológicas propias de
la morfina y de ser antagonizados por la naloxona, un antagonista opiáceo.
Con posterioridad, se descubrieron otros péptidos de diversa longitud, caracterizados
por contener, al menos, una secuencia de metencefalina o de leuencefalina.
En la actualidad, todos los péptidos opioides se incluyen dentro de tres grandes
familias. Una primera familia es la que se ha llamado proopiomelanocortina, integrada
por péptidos que contienen en su secuencia de aminoácidos fragmentos peptídicos
correspondientes a la betaendorfina y la metencefalina.
Además, existe una segunda familia, denominada proencefalina, caracterizada por
contener fragmentos en su estructura que se corresponden con una molécula de
leuencefalina y seis de metencefalina. Por último, existe una tercera familia de péptidos
opioides endógenos llamada proneoendorfina, cuyos componentes contienen en su
estructura tres fracciones peptídicas de leuencefalina y de dinorfina.
Todos estos péptidos, localizados a nivel intraneuronal, se encuentran ampliamente
distribuidos por el SNC (Figura 10.17), sistema nervioso periférico, tejido cromafín y
glándulas endocrinas (sobre todo la hipófisis), pudiendo ser liberados mediante
estimulación eléctrica y por despolarización con K+. El proceso de liberación de los
péptidos opioides endógenos es calcio-dependiente.
506
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Figura 10.17 Concentración de péptidos opioides endógenos en distintas localizaciones del SNC
humano ( μmol/g); Córtex F. (corteza frontal); L. Niger (Locus Niger); SGP (sustancia gris periacueductal).
Fuente: Modificado de Terenius (1984).
Actualmente, se postula la posible función neuromoduladora de los péptidos

opioides, debido a su capacidad para inhibir la liberación de varios neurotransmisores,
como la dopamina, acetilcolina, adrenalina o sustancia P, y se han implicado en la
etiología de algunas enfermedades mentales, como la esquizofrenia y la depresión. Los
agentes opiáceos administrados de forma exógena actúan sobre los mismos receptores
que utilizan los opioides endógenos, imitando sus funciones fisiológicas. Sin embargo,
puesto que los opiáceos exógenos tienen mucha más eficacia que los neurotransmisores
endógenos, producen sobre el sistema natural una respuesta habitualmente exagerada.
10.13.2. Receptores opioides

En 1976, Martin postuló, basándose en una serie de trabajos de investigación
realizados sobre perros espinales, la existencia de tres receptores opioides a los que
denominó mu (μ), kappa (κ) y sigma (σ). Según las conclusiones de este autor, los
507
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receptores μ serían activados por la morfina, los receptores κ por la ketociclazocina y los
receptores σ por la N-alilnormetazocina. Estudios posteriores, tanto de binding, como
autorradiográficos, evidenciaron la existencia de otro receptor, denominado delta (δ), por
el que las encefalinas (metencefalina y leuencefalina) mostraban mayor afinidad que
incluso por el receptor μ.
Posteriores estudios de tipo bioquímico y radiológico confirmaron la existencia de
dos subtipos de receptor μ: μ1(de alta afinidad para los opiáceos y relacionado con los
mecanismos de analgesia supraespinal) y μ2 (de baja afinidad, selectivo para la morfina y
relacionado con la depresión respiratoria, el estreñimiento y la analgesia espinal). Estudios
farmacológicos, mediante el empleo de agonistas y antagonistas específicos, han
permitido identificar tres subtipos de receptores κ (κ1, relacionados con analgesia espinal;
κ3, en relación con mecanismos de analgesia supraespinal; y κ2, cuyas propiedades
farmacológicas permanecen desconocidas) y dos subtipos de receptores δ (δ 1, en
relación con mecanismos de analgesia medular y δ2, con mecanismos supraespinales).
Finalmente, algunos autores postulan la existencia de un quinto receptor,
denominado epsilon (ε), capaz de mediar selectivamente las acciones de la betaendorfina.
En la actualidad, el receptor σ ha quedado desmarcado de su relación con los opiáceos,
ya que guarda una mayor relación con la acción alucinógena de la fenciclidina y es
considerado como parte integrante del receptor NMDA-glutamato. Los opioides
endógenos poseen distinta afinidad sobre los diferentes subtipos de receptor (Cuadro
10.6).
Así, por ejemplo, sobre el receptor μ la betaendorfina es el más afín, seguido de la
dinorfina A y en menor medida de las encefalinas. Por el contrario, sobre el receptor δ,
los tres péptidos opioides endógenos actúan con similar afinidad.
La mayor afinidad por el receptor κ viene dada por la dinorfina A, seguido de la
betaendorfina y, en bastante menor medida, por la metencefalina.
La distribución de los receptores opioides en el SNC es muy amplia, compleja e
irregular, como confirman las técnicas autorradiográficas (Cuadro 10.7 a y b).
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Cuadro 10.6. Características generales de los receptores opioides. DAMGO = (D-Ala2MeFen4-Gli(ol)5)-
encefalina; DPDPE = (D-Pen2-D-Pen2)-encefalina; DSLET = (D-Ser2Leu5)-encefalina-Tr; CTOP = D-Fe-
Cis-Tir-D-Trp-Orn-Tr-Pen-Tr-NH2.
• Sustancia gelatinosa de Rolando (L. II).
509
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• Láminas V-VI-VIII del asta posterior de la
médula.
• Sustancia gris periacueductal.
• Núcleos caudales y mediales del rafe.
• Núcleos talámicos.
• Locus coeruleus.
Receptores μ • Núcleo del tracto solitario.
• Núcleo interpeduncular.
• Núcleo del trigémino.
• Neuronas del área postrema.
• Núcleo ambiguo y parabraquial.
• Núcleos cuneiforme y gracilis.
• Corteza cingular (láminas I-IV-V-VI).
Cuadro 10.7a Localización anatómica de los receptores μ en el SNC. Fuente: Goodman y cols. (1980);
Martin (1984); Zajac y cols. (1987); Delfs y cols, (1994).
• Sustancia gelatinosa de Rolando (L. II):

región cervical.
• Asta posterior de la médula.
• Amígdala.
• Tubérculo olfatorio.
Receptores δ • Cuerpo estriado.
• Núcleo del tracto solitario.
• Núcleo del trigémino.
• Fibras vagales.
• Corteza cingular (láminas II-III-V-VI).
• Sustancia gelatinosa de Rolando (L. II):
región lumbosacra.
• Sustancia gris periacueductal.
• Núcleos caudales y mediales del rafe.
• Núcleo del tracto solitario.
• Núcleos talámicos. • Núcleos
Receptores x
bipotalámicos.
• Locus niger.
• Núcleo accumbens.
• Corteza cingular (láminas III-IV-V-VI).
• Cerebelo.
Receptores σ • Hipocampo.
510
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• Córtex frontal.
Cuadro 10.7b. Localización anatómica de los receptores δ, κ y σ en el SNC. Fuente: Goodman y cols.
(.1980); Martin (1984); Zajac y cols. (1987); Delfs y cols, (1994).
A título de ejemplo, en la corteza frontal, los receptores μ predominan en las láminas

I y IV, mientras los δ son más frecuentes en las láminas II y III. A nivel del tálamo y el
hipotálamo predominan los receptores μ sobre los δ, al igual que en los núcleos del
tronco cerebral relacionados con las aferencias de estímulos dolorosos.
Por contra, en el sistema límbico predominan los receptores δ sobre los μ. Sin
embargo, en la sustancia gelatinosa de Rolando (lámina II de la médula espinal y del
núcleo de trigémino), así como en la lámina VI de la corteza frontal, estos dos tipos de
receptores coexisten en igual proporción.
Con respecto a los receptores κ, se disponen en las mismas localizaciones que los μ,
aunque en menor proporción. Estas localizaciones han sido confirmadas mediante
estudios de hibridación in situ, utilizando sondas altamente selectivas de RNAm.
Desde el punto de vista farmacológico, existen agonistas y antagonistas selectivos
que son capaces de definir farmacológicamente cada uno de estos receptores (Ver
cuadros 10.5 y 10.6). En lo que se refiere a la respuesta obtenida tras estimulación de
estos receptores, hemos de señalar que tanto el receptor μ como el δ están relacionados
con la adenilatociclasa y que la estimulación de ambos receptores provoca una
disminución del AMPc y un aumento de la conductancia al K+, dependientes de una
acción sobre la proteína G. En este sentido, es de destacar que este complejo receptorial
de proteína G ligada al canal del potasio es común también para receptores del tipo 5HT1
A, receptores de somatostatina, receptores del tipo dopaminérgico D2 y receptores
GABA B.
La adenilatociclasa (el otro sistema efector) relacionada con las proteínas G media
también los efectos del estímulo de los receptores α2, D2, muscarínicos, 5HT1 A y los
opioides μ y δ comentados.
El hecho de que existan complejos receptoriales con elementos comunes, por
ejemplo proteínas G, sobre los que pueden actuar diferentes neurotransmisores y
moduladores, explicaría las posibles interferencias existentes entre distintos agentes
farmacológicos (por ejemplo clonidina, agonista α2 y opiáceos) sobre algunos aspectos
fisiopatológicos y terapéuticos de la dependencia a opiáceos (Figura 10.18).
Independientemente de la caracterización bioquímica y farmacológica de estos
receptores, podemos también ver las diferencias en sus acciones farmacológicas (Cuadro
10.5). Así, la estimulación de los tres subtipos de receptores produce analgesia. La
estimulación del receptor μ es la responsable de la depresión del centro respiratorio y de
los efectos digestivos de los opioides; además, es la responsable del efecto euforizante
que contribuye de forma sustancial al desarrollo de dependencia. Por el contrario, la
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estimulación del receptor κ produce un efecto disforizante que incluso hace inviable el
empleo de fármacos activos sobre este receptor como analgésicos.
Figura 10.18. Representación esquemática de los sistemas de transducción opiáceos.
10.14. Mecanismo de acción de los opiáceos

Durante las décadas de los sesenta y setenta, la mayoría de los estudios
encaminados a demostrar los efectos de los psicofármacos sobre el SNC estaban
enfocados hacia aspectos extracelulares de la transmisión sináptica, implicando,
fundamentalmente, a los neurotransmisores y su interacción con los sistemas de
recaptación, con los receptores y con los canales iónicos localizados en la membrana
celular. En la década de los ochenta, existe una mayor apreciación de la complejidad de
la transmisión sináptica.
De esta forma, además de la regulación de los canales iónicos, fue quedando cada
vez más claro que los neurotransmisores regulaban todos los procesos que ocurren
dentro de las neuronas, incluyendo la propia expresión génica. Durante esta década
incluso se reconoció que algunos de los efectos de los neurotransmisores sobre los
canales iónicos y todos los otros efectos de los neurotransmisores sobre las neuronas
dianas no son directos, sino que se producen a través de cascadas bioquímicas de
mensajeros intracelulares.
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A estos mensajeros intracelulares pertenecen las proteínas G, que están unidas a las
membranas, a segundos mensajeros, como el AMPc o como el Ca2+ intracelular y a
proteínas fosforilizadoras que, añadiendo o quitando grupos fosfatos de todos los tipos de
proteínas neuronales, alteran su función y son las responsables del amplio espectro de
respuestas biológicas que se producen en la neurona, incluyendo las modificaciones en la
expresión génica de las mismas.
Por fin, en la década de los noventa se ha llegado a la consideración de que los
mecanismos de transmisión sinápticos son aún más complejos. En la actualidad, se
conoce que la regulación de la unión neurotransmisor-receptor y los procesos de
segundos mensajeros comentados forman sólo una pequeña parte de los mecanismos
responsables de la respuesta neuronal.
Asimismo, las neuronas poseen una gran cantidad de proteínas tirosín-kinasas,
incrustadas en la membrana celular, que sirven de receptores para neurotrofinas y otros
factores de crecimiento.
Se sabe también que estos factores, además de su papel en el crecimiento, son
capaces de producir importantes efectos sobre las neuronas adultas. Por otra parte, las
neuronas presentan un gran número de proteínas citoplasmáticas (proteín-tirosínkinasas o
proteín-treonil-serín-kinasas) que, si bien no son reguladas directamente por señales
extracelulares, son moduladas a través de segundos mensajeros puestos en marcha por
neurotransmisores o factores de crecimiento.
Además, estos mensajeros intracelulares juegan un papel central en la mediación de
los efectos a largo plazo que los fármacos psicotropos ejercen sobre la función cerebral,
gracias a cambios neuronales fenotípicos (“down regulation” de receptores, síntesis de
proteínas, etc.) controlados por modificaciones genotípicas inducidas por los fármacos.
Los opiáceos ejercen sus acciones a través de la ocupación y posterior activación de
los receptores correspondientes. Esta interacción opiáceo-receptor ocasiona una
alteración configuracional de la proteína del receptor que desencadena la puesta en
marcha de toda una serie de procesos bioquímicos responsables de los cambios
biológicos que aparecen tras la administración de un opiáceo (Ver figura 10.18).
Estos procesos bioquímicos consisten en una hiperpolarización de la membrana
celular, secundaria a un aumento en la conductancia del ión K+, y en una inhibición de la
liberación de neurotransmisores a consecuencia de una alteración en los canales de Ca2+.
Estos dos mecanismos bioquímicos diferentes, responsables del efecto inhibitorio de
los opiáceos a nivel celular, han favorecido la hipótesis de una localización presináptica y
postsináptica de los receptores opioides, ya que se ha comprobado que las alteraciones
del canal de K + se inducen por activación de receptores postsinápticos, mientras que las
alteraciones de los canales de Ca2+ tienen lugar a nivel presináptico.
En lo referente a la respuesta celular, las acciones de los opiáceos son,
fundamentalmente, inhibitorias, como consecuencia de los eventos bioquímicos
comentados (hiperpolarización debida a las modificaciones producidas, tanto en los
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canales de Ca2+ como en los de K+, o bien por la disminución de la liberación de
neurotransmisores).
Este efecto inhibidor puede explicar el efecto analgésico, la producción de depresión
del centro respiratorio, el estreñimiento, etc. Sin embargo, otros efectos como la euforia,
la liberación de prolactina, las náuseas o los vómitos, que son claramente excitadores, se
producen como consecuencia de la inhibición de los circuitos inhibidores.
10.15. Acciones farmacológicas de los opiáceos

La actividad farmacológica que exhiben los opiáceos es tan amplia que los efectos
resultantes se pueden observar sobre una gran parte de sistemas y órganos del
organismo.
Estos efectos son casi siempre el resultado de la acción de los opiáceos sobre una
gran variedad de receptores, situados sobre poblaciones de neuronas específicas, y
pueden ser de carácter excitatorio o depresor, aunque la respuesta predominante en el ser
humano es la depresora. La figura 10.19 muestra la afinidad que exhiben distintos
agentes opiáceos sobre los receptores opioides.
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Figura 10.19. Afinidad receptorial de los opiáceos. Los valores se expresan como unidades de potencia
(nM) precisas para desplazar distintos ligandos marcados de los receptores (cuando menor es el valor, mayor es la
afinidad de los fármacos). Fuente: Modificado de Lipman (1990).
10.15.1. Efectos sobre el sistema nervioso central

1) Acción analgésica
En líneas generales, se puede afirmar que la analgesia inducida por opiáceos se debe,
fundamentalmente, a una serie de acciones a diferentes niveles del SNC, aunque, como
se ha comentado, también se han descrito acciones analgésicas de estos agentes a nivel
de nociceptores periféricos. Desde una perspectiva anatómica, las acciones centrales de
los opiáceos tienen lugar a dos niveles distintos: medular y supraespinal. En la médula
espinal, los opiáceos inhiben la transmisión de la información dolorosa merced,
inicialmente, a su actuación sobre las terminaciones presinápticas de las fibras
nociceptivas, impidiendo la liberación de neurotransmisores excitatorios, como la
sustancia P y, posteriormente, gracias a su interacción con los receptores postsinápticos.
A nivel supraespinal, los opiáceos ejercen su acción analgésica de forma indirecta,
estimulando las vías descendentes, de carácter inhibitorio sobre la transmisión
nociceptiva medular. Estos dos tipos de acciones farmacológicas, analgesia directa o
medular e indirecta o supraespinal, están condicionadas por el tipo de agente opiáceo y
por la vía de administración. Así, la analgesia secundaria a la activación de los sistemas
analgésicos descendentes requiere una concentración de opiáceo mucho menor que la
requerida para producir analgesia mediante la activación de los receptores en la médula
espinal.
De esta forma, la morfina, por ejemplo, administrada por vía endovenosa ejerce una
acción predominante sobre la transmisión nociceptiva a nivel talámico, mientras que la
administración de dosis moderadas intramusculares de este opiáceo parece involucrar
fundamentalmente la activación de los sistemas analgésicos descendentes y la
administración de dosis altas o bien su administración intratecal produciría una acción
analgésica, mediante la interacción con otros receptores diferentes, a nivel del asta
posterior medular.
Desde el punto de vista bioquímico, la analgesia supraespinal parece deberse
fundamentalmente a la interacción de los opiáceos con el receptor μ, mientras que a nivel
medular parecen intervenir los tres tipos de receptores opioides (μ, δ y κ). Sin embargo,
modelos animales han confirmado el papel de los subtipos receptoriales δ2 y κ3 en los
fenómenos de analgesia supraespinal, aunque los lugares de acción aún no han sido
identificados.
Desde la perspectiva puramente clínica es bien conocido que los analgésicos
opiáceos, siempre que se administren a dosis moderadas, inducen un alivio selectivo del
dolor, sin afectar el estado de conciencia del paciente. Sin embargo, parece que el
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componente emocional del dolor puede ser afectado, gracias a la acción de los opiáceos
sobre el sistema límbico. Las manifestaciones clínicas, tanto objetivas como meramente
subjetivas, de la acción analgésica de los opiáceos también depende del tipo de agente
utilizado. Así, los agonistas μ, como la morfina, son capaces de aliviar cualquier tipo de
dolor e incluso de suprimir las respuestas vegetativas a la estimulación nociceptiva.
Sin embargo, en los agentes mixtos agonistas-antagonistas, aunque también
proporcionan un buen grado de analgesia, sus efectos son más limitados e, incluso,
administrados a grandes dosis no suelen inducir el estado de “anestesia” que pueden
ejercer los agonistas μ. El Cuadro 10.8 recoge, en este sentido, las dosis analgésicas
equipotentes de los principales opiáceos.
Diversos estudios, tanto experimentales como clínicos, han demostrado que las
acciones ejercidas por los opiáceos son de tipo continuo, de manera que cualquier
cambio en la concentración del opiáceo a nivel del receptor se traduce inmediatamente en
un cambio en la respuesta farmacológica generada. Desde el punto de vista práctico, este
hecho supone que la concentración plasmática de un opiáceo puede representar un índice
objetivo de la actividad farmacológica del mismo (efecto analgésico). De esta forma nace
el término de concentración analgésica mínima eficaz (MEAC), que se cifra en 16 ng/ ml
en el caso de la morfina, 460 ng/ ml para la meperidina y 34,5-80,3 ng/ ml para la
metadona, 1-3 ng/ml para el fentanilo y 100-350 ng/ml en el caso del anfentanilo. Con
respecto a los agonistas-antagonistas opioides, la relación directa entre concentración
plasmática y efecto analgésico parece existir para la pentazocina, pero no para la
buprenorfina, ya que con este fármaco se ha observado una lenta e incompleta
disociación receptorial.
2) Acción depresora del centro respiratorio
Una de las acciones farmacológicas típicas de los opiáceos es su capacidad para
ejercer una depresión de la actividad respiratoria. Esta acción tiene lugar por afectación
directa de las neuronas bulboprotuberanciales, responsables de la regulación automática
de la respiración. Además, se ha involucrado en el mecanismo íntimo de esta acción una
disminución de la sensibilidad de los quimiorreceptores centrales, íntimamente
conectados a las neuronas respiratorias frente a la hipercapnia.
Al igual que la acción analgésica, la depresión respiratoria presenta un perfil
receptorial diferencial, de forma que los agonistas μ ejercen una acción depresora en
mayor grado y manera más intensa que los agonistas δ. Además, la depresión inducida
por los agonistas μ parece estar mediada por el subtipo de receptor μ2, ya que, por
ejemplo, el meptazinol, presunto agonista selectivo μ1 deprime muy poco la respiración
cuando se utiliza a dosis moderadas. Por su parte, los agonistas κ no ejercen un efecto
significativo sobre esta actividad.
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Cuadro 10.8. Dosis habituales en el empleo de opiáceos y potencia equianalgésica.
La acción depresora respiratoria varía ostensiblemente con la dosis de opiáceo

administrada. Dosis terapéuticas de morfina son capaces de disminuir la frecuencia
respiratoria y pueden llegar a producir respiración irregular. Sin embargo, dosis altas
pueden afectar incluso la regulación voluntaria de la respiración, sujeta normalmente a
control cortical, dando lugar a lo que se conoce como “olvido respiratorio”. En la práctica
clínica dosis equipotenciales de opiáceos producen una depresión similar de la función
respiratoria.
Aunque se ha hablado mucho de la limitada depresión respiratoria que producen los
agonistas-antagonistas, lo cierto es que también son capaces de deprimir la respiración en
grado similar a la morfina, cuando se administran a dosis equipotente. No obstante, la
depresión respiratoria tiene un techo, por encima del cual ya no aumenta, aunque se
incremente la dosis del opiáceo.
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3) Modificaciones del estado de ánimo
Entre las alteraciones anímicas que inducen los opiáceos se observan habitualmente
los estados de euforia, así como de tranquilidad y somnolencia. La base etiológica de
estas acciones podría encontrarse, según refieren algunos autores, en la acción inhibidora
que ejercen los opiáceos sobre la descarga neuronal del locus coeruleus, estructura
relacionada con la génesis de sensaciones de alarma, miedo y ansiedad.
Mediante técnicas de microinyección de opiáceos con alta afinidad μ en el área
tegmental ventral, se ha comprobado que se produce una activación de las neuronas
dopaminérgicas con proyección hacia el núcleo accumbens. Este aumento de la actividad
dopaminérgica podría ser el responsable de los efectos euforizantes de los opiáceos. Por
el contrario, la activación de receptores κ por agonistas específicos inhibe la descarga de
neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra, córtex y vías estriatales, originando así
una situación anímica de disforia.
Algunos opiáceos, como los agonistas-antagonistas (pentazocina, butorfanol, etc.),
administrados a dosis terapéuticas, no producen euforia, pero sí una marcada sedación,
que incluso es superior a su capacidad analgésica. La administración de pentazocina a
dosis elevadas origina, además, cuadros disfóricos y alucinaciones. Con respecto a la
buprenorfina, otro de los opiáceos más utilizados en clínica, se puede afirmar que sus
acciones sobre el estado de ánimo son similares a las de la morfina.
4) Depresión del efecto tusígeno
Los opiáceos deprimen el reflejo de la tos mediante un efecto directo sobre el centro
tusígeno del bulbo raquídeo. Esta acción de los opiáceos y actividad analgésica de los
mismos no parece guardar una estrecha relación, ya que agentes analgésicos potentes,
como la meperidina, exhiben con poca actividad antitusígena y viceversa
(dextrometorfano). De entre los analgésicos opiáceos hay que destacar por sus
propiedades antitusígenas a la codeína, que ejerce esta acción a dosis muy inferiores a las
requeridas para la producción de analgesia.
5) Depresión del eje hipotálamo-hipófisis
Los opiáceos pueden originar modificaciones de los niveles de determinadas
hormonas gracias a su acción central directa sobre el eje hipotálamo-hipófisis. En este
sentido, son capaces de disminuir la respuesta hipotalámica frente a la estimulación
aferente, por un mecanismo de acción indirecto. La administración aguda de dosis
elevadas de opiáceos ocasiona una disminución en las concentraciones de la hormona
adrenocorticotropa (ACTH), hormona folículo-estimulante (FSH), la hormona
luteinizante (LH) y betaendorfina, fenómeno que no se observa en caso de
administración crónica, posiblemente debido a la aparición de fenómenos de tolerancia.
Otras alteraciones endocrinas se han descrito en relación a la administración de
naloxona, que origina un aumento en la concentración plasmática de LH y FSH y una
disminución de los niveles de prolactina y hormona de crecimiento (GH), lo cual parece
sugerir que los péptidos opioides endógenos pueden participar en esta regulación
518
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endocrina. Aunque su origen no es central, se ha observado también, en el caso de la
morfina, una hiperglucemia, secundaria a un aumento de la secreción de adrenalina
suprarrenal, así como un aumento en la secreción de la hormona antidiurética (ADH).
6) Acción sobre la pupila
Los opiáceos se caracterizan por producir miosis de manera específica, gracias a la
estimulación directa del núcleo mesencefálico de Eddinger-Westphal. En caso de
intoxicación por opiáceos, junto al coma y la depresión respiratoria, son patognomónicas
la denominadas pupilas “en alfiler”.
7) Inducción de náuseas y vómitos
Todos los opiáceos dan lugar, en mayor o menor medida, a la aparición de náuseas y
vómitos, probablemente por estimulación directa de la zona receptora en gatillo del
vómito, situada en el área postrema del bulbo raquídeo. Estas manifestaciones
constituyen, como luego se comentará, los efectos adversos más frecuentes dentro de la
terapéutica con analgésicos opiáceos.
8) Inducción de rigidez muscular
Otra de las acciones centrales de los opiáceos afines a la morfina, administrados a
dosis elevadas, es la capacidad para provocar rigidez muscular. Esta rigidez parece
deberse a una acción directa de los opiáceos sobre los núcleos mesencefálicos y a la
hiperactividad subsiguiente de las motoneuronas alfa. Esta acción negativa, al dificultar
los mecanismos de ventilación, puede, además, incrementar los problemas de depresión
respiratoria comentados previamente.
9) Otros efectos estimulantes centrales
Dosis altas de opiáceos pueden ocasionar efectos excitadores del SNC, que se
traducen en convulsiones y otras alteraciones motoras, en cuya génesis parecen intervenir
diversos mecanismos. La excitación de las neuronas piramidales del hipocampo por
ciertos agentes opiáceos, como consecuencia de la inhibición de la liberación de ácido
gammaaminobutírico (GABA) en las interneuronas, podría ser uno de los mecanismos
clave.
Así, por ejemplo, la codeína y la normeperidina, metabolito resultante de la
biotransformación hepática de la meperidina, han sido involucradas en la aparición de
procesos convulsivos, sobre todo en pacientes afectos de cirrosis o insuficiencia renal. La
metadona, por su parte, es capaz de provocar la aparición de movimientos coreicos en
las extremidades superiores y de inducir trastornos del lenguaje, como resultado de su
interferencia en la liberación de dopamina cerebral. Por último, la morfina, puede dar
lugar a movimientos tónico-clónicos, tras su administración epidural.
10.15.2. Efectos no centrales
519
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1) Efectos cardiovasculares
Los efectos de los opiáceos sobre el sistema cardiovascular varían en función de la
familia de fármacos utilizada. En líneas generales, el grupo de los agonistas opioides del
tipo de la morfina producen una bradicardia, que es secundaria a estimulación vagal
directa, aunque también se ha postulado una acción directa de los opiáceos sobre el
nódulo senoauricular y sobre el funcionalismo ventricular. A nivel vascular se ha descrito
la aparición de vasodilatación, tanto arterial como venosa, que podría ser consecuencia
directa de la acción depresora de los opiáceos sobre el centro vasomotor bulbar o bien
resultado de un mecanismo indirecto por liberación de histamina. A su vez, estos dos
efectos cardiovasculares (bradicardia y vasodilatación) suelen propiciar el desarrollo de
hipotensión.
Con respecto a los agentes mixtos agonistas-antagonistas, como la nalbufina, la
buprenorfina y el meptazinol, no se han observado cambios significativos en las
constantes cardiovasculares. El resto de agentes mixtos sí ocasionan alteraciones
cardiovasculares. La pentazocina aumenta la frecuencia cardíaca, la presión arterial
sistémica y pulmonar y el trabajo cardíaco, probablemente a través de un aumento en las
catecolaminas plasmáticas, mientras que el butorfanol se asocia a un aumento de la
presión arterial pulmonar y del trabajo cardíaco, sin aumento concomitante de la
frecuencia cardíaca o de la tensión arterial sistémica.
Por último, en el caso de los antagonistas opioides, como naloxona, se ha descrito la
aparición de hipertensión, edema agudo de pulmón y fibrilación ventricular en pacientes
sanos sin patología cardíaca previa.
2) Efectos gastrointestinales
Los opiáceos ejercen una acción inhibidora sobre el funcionalismo del aparato
digestivo, que se caracteriza por una disminución de la motilidad gastrointestinal y una
reducción de las secreciones digestivas. La manifestación clínica más significativa de
estas acciones es el conocido estreñimiento por opiáceos. El mecanismo de este
estreñimiento yatrogénico es doble.
Por un lado, la secreción ácida y la motilidad del estómago están reducidas, mientras
que el tono antral está aumentado, con lo cual el vaciamiento gástrico se demora. Por
otra parte, a nivel intestinal, las secreciones biliares y pancreáticas, así como las
contracciones propulsoras están disminuidas y el tono de la válvula ileocecal y del
esfínter anal están aumentados. Este efecto astringente es menos marcado en el caso de
los agonistasantagonistas mixtos, siendo prácticamente nulo en el caso de meptazinol.
Con respecto a los derivados morfínicos, se ha observado un aumento en el tono del
esfínter de Oddi, pudiéndose llegar a originar un cuadro cólico biliar secundario al
espasmo muscular. Este efecto es más característico de los agonistas potentes, tipo
fentanilo, que de otro agentes opiáceos.
3) Efectos genitourinarios
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Entre los efectos genitourinarios de los opiáceos cabe mencionar: fenómenos de
urgencia y dificultades en la micción debidos a un aumento del tono del músculo detrusor
vesical y del esfínter, así como dificultades en la eyaculación, sobre todo tras la
administración de morfina epidural. También se ha descrito, con dosis terapéuticas de
morfina, una disminución de la contractilidad uterina, que puede dar lugar a una
prolongación del parto, aunque el mecanismo íntimo de este efecto no se conoce.
4) Efectos inmunológicos
Las relaciones y posibles interacciones entre los opiáceos, tanto endógenos como
exógenos, y el sistema inmunológico son muy complejas. Así, se ha involucrado a los
péptidos opioides endógenos en distintas acciones que alteran la respuesta inmunitaria.
Entre estos efectos se encuentran la inhibición de la síntesis de anticuerpos, la
proliferación de células T o el aumento de la actividad citotóxica natural.
En los linfocitos periféricos se han encontrado receptores opioides que interaccionan
con los péptidos opioides endógenos, por lo que estos últimos podrían considerarse como
neuroinmunopéptidos que regularían los sistemas neuroendocrino e inmunitario mediante
mecanismos ubicados en el SNC.
10.16. Desarrollo de dependencia de los opiáceos

El fenómeno de dependencia de los opiáceos constituye no sólo un efecto de tipo
adverso, propio del tratamiento crónico con estos fármacos, sino que ha desbordado el
mundo de la práctica médica y se ha convertido en uno de los mayores problemas a los
que se enfrenta la sociedad actual: la drogadicción.
Con objeto de no perderse en el complejo mundo de este fenómeno conviene, en
primer lugar, definir correctamente una serie de términos y conceptos generales que, en
ocasiones, se aplican de forma imprecisa, tales como dependencia, tolerancia, síndrome
de abstinencia, “craving”, euforia o reforzamiento.
La dependencia de los opiáceos presenta dos vertientes. Por un lado, estaría la
dependencia física, que es causada por una alteración en la función cerebral, que lleva a
la producción de un síndrome de abstinencia cuando se suspende la administración del
fármaco. La dependencia psicológica, por otro lado, describe la necesidad de buscar y
tomar, de forma repetitiva, el agente opiáceo (o cualquier otra droga), en ausencia de un
síndrome de abstinencia. Ambos tipos de dependencia pueden ocurrir
independientemente.
El fenómeno de tolerancia es un estado en el que se produce una disminución de la
acción del fármaco, tras su administración repetitiva. Esto se traduce, el caso de los
adictos, por una necesidad cada vez mayor de droga.
La tolerancia se desarrolla frecuentemente de manera diferente para distintas
acciones de los agentes inductores. Así, se produce tolerancia a los opiáceos para su
521
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efecto analgésico, la euforia, el vómito o para la depresión del SNC y del centro
respiratorio. Sin embargo, no aparece tolerancia para el estreñimiento, para la miosis, ni
para las alteraciones de la libido en el varón, ni para la amenorrea en la mujer.
El síndrome de abstinencia se presenta cuando la droga es suspendida de forma
brusca o cuando se administra un fármaco antagonista de la misma. En el caso de los
opiáceos, la administración de naloxona, en pacientes dependientes, provoca un intenso
síndrome de abstinencia.
En el síndrome de abstinencia influyen signos fisiológicos y psicológicos. Puesto que
el síndrome de abstinencia es generalmente displacentero, se produce una reacción
común que consiste en la búsqueda de nuevo de la sustancia.
El “craving” (ansia de droga) es el deseo de conseguir una mayor cantidad de
sustancia, es un deseo compulsivo, ansioso, y es de difícil definición, ya que presenta
múltiples subcomponentes que difieren entre las distintas drogas y también entre los
distintos individuos. La euforia es un estado de placer producido por la droga. Este
estado de placer está íntimamente relacionado con los efectos reforzadores de la
sustancia, lo que conlleva una facilitación del uso continuado de la misma. La euforia
parece estar relacionada con la liberación de dopamina, así como de péptidos opioides
endógenos.
Desde el punto de vista experimental, y clínico también, se aceptan los componentes
de refuerzo que exhiben las drogas. Así, se considera que un fármaco es reforzador
cuando su administración aumenta la probabilidad de que vuelva a ser administrado.
Conceptualmente, puede distinguirse entre reforzamiento positivo, que es el que
proporciona placer o euforia en presencia de un estado de ánimo neutro o normal y
reforzamiento negativo, que es el que alivia una situación de malestar, estrés o disforia,
devolviendo al sujeto o acercándolo a un estado de ánimo normal o neutro.
10.16.1. Aspectos neurobiológicos del proceso de dependencia de los opiáceos

La estimulación con agentes opiáceos con capacidad para actuar sobre receptores
opioides puede producir modificaciones y cambios adaptativos en cada uno de ellos, que
pueden ser importantes en el proceso de adicción. Así, se ha relacionado al receptor μ
con la acción eufórica de los opioides, mientras que el receptor δ está posiblemente
relacionado con los efectos del alcohol. La activación de los receptores κ es aversiva y
puede explicar algunos aspectos de las acciones de los opiáceos, incluyendo entre ellos la
disforia durante el síndrome de abstinencia.
Un hecho que nos interesa destacar es la participación de los distintos subtipos de
receptores en las propiedades reforzadoras de las drogas (Cuadro 10.9).
522
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Cuadro 10.9. Receptores opioides y propiedades reforzadas de drogas. Ag. (agonista); Antag.
(antagonista); + (refuerzo); – (antagonismo); O (sin efecto); N.E. (no estudiado). Fuente: Modificado de Self y
Eric (1995).
El substrato farmacológico de las propiedades reforzadoras de los opiáceos ha sido

estudiado a través del empleo de agonistas y antagonistas selectivos de los distintos
subtipos de receptores. Estos estudios han utilizado, fundamentalmente, métodos
conductuales que miden el refuerzo por drogas, ya sea de forma directa o indirecta. El
primer método de estudio es el de la autoadministración, que da una información directa
sobre las propiedades reforzadoras de las sustancias adictivas.
Además, con este método se puede ver la capacidad de los antagonistas para reducir
el refuerzo por una determinada droga. Por el contrario, el método de estimulación
cerebral eléctrica da una información indirecta de las propiedades reforzadoras de una
droga, midiendo la capacidad de potenciar o reducir el efecto reforzador de la
autoestimulación cerebral eléctrica. Un tercer método de evaluar el refuerzo por droga es
la capacidad que esta posee de provocar una localización preferencial. En este test, los
animales de experimentación se colocan en un determinado ambiente que previamente ha
sido relacionado con la administración de la sustancia.
Con estos tres métodos se puede obtener una información de la capacidad
reforzadora que presentan los opiáceos (Ver cuadro 10.9). En este sentido, los estudios
generalmente indican que la estimulación central de receptores μ y δ media el refuerzo
opiáceo. Sin embargo, este hecho no se pone de manifiesto con la estimulación de los
receptores κ. Si tenemos en cuenta que el estímulo de receptores μ y δ inhibe la
formación de AMPc, a través de proteínas G inhibidoras, se puede pensar que un
mecanismo del refuerzo por opiáceos podría estar situado a nivel de transducción
postreceptorial, ya que en ambos casos se produce una disminución de la actividad
523
ERRNVPHGLFRVRUJ
adenilatociclasa y, consecuentemente, una disminución del AMPc.
Este efecto bioquímico, por el contrario, no se pone de manifiesto con los agonistas
opiáceos del tipo κ que, como anteriormente hemos señalado, no modifican la conducta
de autoadministración, autoestimulación o localización preferencial y, por tanto, carecen
de poder adictivo. Estas modificaciones conductuales observadas en paralelo con las
bioquímicas se producen también con agentes que actúan a través de mecanismos
dopaminérgicos y que exhiben la capacidad de provocar dependencia.
10.16.2. Interrelación opiáceos-sistemas de neurotransmisión

La interrelación existente entre opiáceos y mecanismos dopaminérgicos a nivel del
SNC puede explicar algunos efectos comunes que se observan con distintos tipos de
drogas. Así, por ejemplo, múltiples drogas que producen elevación del humor o que
producen euforia liberan dopamina en el núcleo accumbens o en la corteza prefrontal.
Esta liberación de dopamina puede ser directa, como sucede por ejemplo con
estimulantes como la cocaína, o puede ser indirecta, vía inhibición del neurotransmisor
inhibitorio GABA, como lo realizan los opiáceos.
La importancia de la participación de la dopamina en los procesos de refuerzo por
diversas drogas se pone de manifiesto porque la administración de antagonistas de los
receptores dopaminérgicos atenúa las propiedades reforzadoras de distintas clases de
drogas, lo que habla a favor de un papel mediador central del receptor dopaminérgico en
la iniciación del proceso de adicción. Por otra parte, la administración continuada de
drogas de abuso, a dosis cada vez más elevadas, hace que se produzca una adaptación
homeostática de los mecanismos de liberación dopaminérgicos.
Cuando la droga es suprimida se produce una liberación de dopamina por debajo de
lo normal, lo que explica algunos aspectos del síndrome de abstinencia a opioides. Otro
hecho que apoya que el mecanismo postreceptorial de la adenilatociclasa esté implicado
de forma más general en la conducta reforzadora de las drogas es que también son
capaces de actuar, a través de este mecanismo, los agonistas dopaminérgicos, los que a
su vez son también capaces de originar autoadministración, de reforzar la
autoestimulación eléctrica y de provocar la conducta de localización preferencial, hecho
que se acompaña de una disminución de los niveles de AMPc.
Pero no sólo la dopamina ha sido implicada en la dependencia a opiáceos, ya que
también la noradrenalina parece que juega algún papel en este sentido. Así se sabe que la
actividad de neuronas noradrenérgicas es disminuida por los opiáceos y que la suspensión
de la administración de estos agentes produce un síndrome de abstinencia que se debe,
en parte, a una expresión de procesos compensatorios de liberación masiva de
noradrenalina. Ello explica el que los agonistas α2 adrenérgicos, como clonidina,
lofexidina o guanfacina, que disminuyen la actividad neuronal noradrenérgica,
constituyan un tratamiento paliativo del síndrome de abstinencia a opiáceos.
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En relación con los sistemas cerebrales serotoninérgicos, la implicación que existe
entre los mismos y la recompensa producida por los opiáceos es menos conocida que la
relación con la dopamina. Algunos autores han demostrado que antagonistas del receptor
5HT2 y también 5HT3 son capaces de disminuir la localización preferencial inducida por
morfina. Sin embargo, no queda del todo establecido cuál es la participación directa de
los sistemas serotoninérgicos en el refuerzo producido por los opiáceos o si bien éste es
un mecanismo indirecto consecuente a la modulación de la actividad dopaminérgica que
producen los opioides.
Otros sistemas de neurotransmisión también han sido involucrados en los fenómenos
de dependencia a los opiáceos. Así, se sabe que los antagonistas de la colecistokinina
(CCK) moderan el desarrollo de tolerancia al efecto analgésico de los opiáceos, por lo
que se puede especular sobre un posible papel en la adicción a estas sustancias.
Por otra parte, existen múltiples evidencias que ponen de manifiesto que, en los
roedores, la tolerancia opiácea, así como algunos de los síntomas de abstinencia a estas
sustancias, pueden ser inhibidos por antagonistas del receptor NMDA (N-metild-
aspartato), por antagonistas de la glicina, así como por inhibidores de la sintetasa del
óxido nítrico. Es evidente que estos datos, si bien preliminares, abren múltiples
posibilidades para un mejor conocimiento del complejo problema de la dependencia a los
opiáceos, al igual que posibles vías terapéuticas.
10.16.3. Mecanismos intracelulares implicados en la adicción a los opiáceos

Independientemente de las interrelaciones que los distintos sistemas de
neurotransmisión tengan con los opiáceos a nivel de receptores situados en la sinapsis,
gran parte de las acciones de estos neurotransmisores están mediadas por modificaciones
bioquímicas que se producen a nivel intracelular.
En la actualidad, existen cada vez más evidencias que ponen de manifiesto un papel
de las proteínas Gi y Go en las acciones agudas y crónicas de las drogas de abuso en el
sistema dopaminérgico mesolímbico, sistema que parece jugar un papel crítico en la
mediación de los efectos reforzadores agudos de los opiáceos y de otras drogas de abuso.
Así, se ha podido comprobar que la administración crónica de opiáceos o cocaína
provoca una disminución de los niveles de proteína Gi y Go de forma selectiva en el
núcleo accumbens.
En definitiva, la regulación crónica y aguda, por distintas drogas, de las proteínas G
y de las vías en las que participa el AMPc puede provocar cambios en la función
dopaminérgica mesolímbica a través de la fosforilización, mediante proteín-kinasas
dependientes de AMPc, de numerosos tipos de substratos proteicos. En la actualidad, un
foco importante de investigación en este sentido consiste en la identificación de
substratos proteicos específicos, cuya fosforilización medie los mecanismos de refuerzo
en el eje del área tegmental ventral y núcleo accumbens, tras la administración de
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opiáceos, tanto de forma aguda como crónica.
Entre los múltiples posibles substratos implicados en los mecanismos de dependencia
debemos también considerar aquellos que están regulando la expresión génica. Existen
dos tipos de evidencias que sugieren que la alteración en la expresión génica puede
contribuir de forma importante a los fenómenos de dependencia.
En primer lugar, varias proteínas dianas (proteínas G; proteínas de la vía de AMPc),
identificadas en el sistema dopaminérgico mesolímbico, son reguladas por opiáceos y esta
regulación se produce por medio del RNA mensajero.
En segundo lugar, se conoce, desde hace bastantes años, que muchos hechos
importantes de la adicción, tanto en el humano como en el animal de laboratorio, pueden
persistir por un período prolongado de tiempo, incluso por toda la vida, tras la
discontinuación de la exposición a la droga.
Estas consideraciones han estimulado a muchos investigadores a examinar
directamente la regulación de la expresión génica por drogas de abuso. Estos estudios se
han enfocado hacia una serie de proteínas reguladoras nucleares, denominadas factores
de transcripción, que se unen de forma específica a secuencias de ADN localizadas en las
regiones promotoras de algunos genes y que, en realidad, aumentan o disminuyen la tasa
de transcripción de dichos genes. Los factores de transcripción más conocidos son el
CREB, el FOS y proteínas relacionadas.
En esta línea, se puede comprobar que las sustancias que producen alteraciones en
las vías intracelulares de mensajeros pueden provocar alteraciones en la función de los
factores de transcripción, ya sea a través de una fosforilización directa de dichos
factores, o a través de la regulación de su expresión.
Esta regulación de los factores de transcripción puede alterar la expresión de
proteínas diana específicas que serían responsables de los cambios adaptativos de la
función celular que conducen a la adicción. Así, es importante detectar cambios que se
producen como consecuencia de la administración de sustancias adictivas a largo plazo.
Es conocido que la administración crónica de opiáceos regula proteínas dependientes
del AMPc en el núcleo accumbens y en otras regiones cerebrales implicadas en las
propiedades reforzadoras de los opiáceos. Además, la adaptación de estas vías y núcleos
puede contribuir a cambios en los mecanismos de refuerzo que caracterizan la adicción a
los opiáceos.
Se ha examinado el posible papel de los factores de transcripción CREB en la
mediación de los efectos a largo plazo de los opiáceos en el núcleo accumbens,
comprobándose que la administración crónica de morfina, aunque no la aguda, provoca
una disminución de los niveles de la inmunorreactividad CREB en este núcleo. Este
efecto fue específico, ya que no se observó en otras regiones cerebrales estudiadas.
Estos resultados corroboran un posible papel para el CREB en la autorregulación de
la vía del AMPc en el SNC, así como en la mediación de algunos de los efectos de esta
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vía del núcleo accumbens. Estos datos tienen gran importancia, ya que demuestran una
evidencia directa de la capacidad de la morfina para producir una adaptación de una
proteína específica diana in vivo, en una zona (núcleo accumbens) de conocida
significación funcional en el fenómeno de la dependencia a los opiáceos.
10.17. Características farmacocinéticas de los opiáceos

Debido a la gran cantidad de agentes opiáceos existentes en la actualidad y sobre
todo a las múltiples vías de administración disponibles, comentaremos las características
farmacocinéticas más significativas del analgésico opiáceo por excelencia, la morfina,
pudiéndose consultar los parámetros farmacocinéticos del resto de agentes importantes
(Cuadro 10.10).
Tras su paso al plasma, la morfina se une a las proteínas plasmáticas
aproximadamente en un 35%. Los opiáceos son bases débiles que a un pH fisiológico se
encuentran tanto en forma ionizada como no ionizada y que están unidos a las proteínas
plasmáticas por enlaces hidrófobos. La importancia de ello radica en que sólo la fracción
libre no unida a proteínas y no ionizada, denominada fracción difusible, es capaz de
abandonar el torrente vascular y difundir a través de las barreras orgánicas.
La morfina atraviesa bien la barrera placentaria, y con dificultad, pero
suficientemente, la barrera hematoencefálica. La capacidad de difusión de estas barreras
depende estrechamente del grado de liposolubilidad del opiáceo en cuestión. De esta
forma, para que un opiáceo acceda rápidamente a los receptores debe poseer una
fracción difusible alta y una liposolubilidad considerable. Sin embargo, una vez
atravesada la barrera hematoencefálica, cuanto más liposoluble sea el opiáceo más se
fijará al tejido cerebral y menos fracción del mismo estará disponible para unirse a los
receptores; esto explica que la morfina, fármaco relativamente poco liposoluble, una vez
atravesada la barrera hematoencefálica, alcance en grandes cantidades los receptores
correspondientes.
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Cuadro 10.10. Características farmacocinéticas de los opiáceos. pKa (pH al que el fármaco está ionizado
al 50%), F (biodisponibilidad oral), Cl (aclaramiento total), T 1/2 (vida media de eliminación), Vd (volumen
aparente de distribución, por 70 Kg), U.P. (unión proteica), E.R. (eliminación renal). *Vía sublingual.
La eliminación de la morfina tiene lugar, casi exclusivamente, por metabolización, ya

que por vía renal apenas se excreta un 2-10% en su forma inalterada. La principal vía de
metabolización hepática implica procesos de glucuronización, que originan metabolitos
activos e inactivos, entre los que destacan la morfina-3-glucurónico (inactivo) y la
morfina-6-glucurónico (metabolito aún más activo que la propia morfina).
En menor porcentaje tienen lugar procesos de N-dealquilación (5%), que origina la
normorfina, sulfatación y metilación. La vida media plasmática oscila entre 2 y 3 horas,
aunque existen diferencias en función de la vía de administración empleada. Este hecho
obliga a administrar la morfina cada 4 horas, con objeto de evitar la reaparición del dolor.
Los metabolitos de la morfina, sobre todo la morfina-3-glucurónico, se eliminan en
mayor medida por filtración glomerular. Un pequeño porcentaje (5-10%) se elimina por
heces, tras haber sufrido un proceso de circulación entero-hepática. También se eliminan
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pequeñas cantidades por la leche materna, lo que habrá de tenerse en consideración
durante el período de lactancia. Aproximadamente, el 90% de la excreción total de
morfina tiene lugar durante las primeras 24 horas.
Se han desarrollado nuevas formas de administración oral que mejoran las
características farmacocinéticas de la morfina. Tal es el caso de la forma de liberación
retardada, caracterizada por su lenta liberación en el tracto gastrointestinal.
Con esta opción se logra, a igualdad de dosis, la mitad de la Cmáx obtenida con
preparaciones convencionales. Además, el Tmáx se retrasa y se mantienen los mismos
valores de biodisponibilidad y de semivida plasmática, por lo que la frecuencia de
administración asciende a 8-12 horas.
Otras vías de administración destacables son la rectal, que ofrece cifras de
biodisponibilidad de alrededor del 30% y la vía espinal, que permite alcanzar elevadas
concentraciones en el LCR y mantenidas, habida cuenta de la gran liposolubilidad de
fármaco.
Hay que tener en cuenta los aspectos farmacocinéticos en situaciones especiales,
precisamente por los cambios no esperados ante la alteración funcional de los órganos
como el hígado y el riñón.
La afectación renal influye sobre la eliminación de los opiáceos, especialmente la de
sus metabolitos. Como consecuencia de este hecho determinados metabolitos activos,
como el caso de los morfínicos, pueden permanecer durante un mayor tiempo ejerciendo
su acción. En otros casos, sin embargo, el acúmulo de metabolitos no tiene demasiada
importancia, debido a la poca actividad de estos, tal y como sucede en el caso de la
buprenorfina.
Las enfermedades hepáticas pueden alterar la disposición de los opiáceos en el
organismo a través de varias vías, como la modificación en la unión a proteínas
plasmáticas, la capacidad de metabolización hepática o la variación en el flujo sanguíneo
hepático. En líneas generales, la existencia de patología hepática suele prolongar la
duración de la acción farmacológica y, en consecuencia, debe disminuirse la dosis de
mantenimiento de la terapéutica opiácea. La pauta posológica inicial, en principio, no
parece que deba modificarse, a menos que exista una encefalopatía o una cirrosis
alcohólica importante.
La edad es otra variable que condiciona modificaciones importantes en los
parámetros farmacocinéticos de los opiáceos. Así, en neonatos existe una inmadurez del
sistema microsomal hepático que puede influir tanto en el aclaramiento como en el
tiempo de vida media de la eliminación de los opiáceos.
Además, los neonatos son más sensibles a los efectos depresores de los opiáceos,
debido, no sólo al hecho anteriormente mencionado, sino a la propia inmadurez de la
barrera hematoencefálica, lo que facilita enormemente el acceso de los opiáceos a nivel
del tejido nervioso cerebral.
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Por otro lado, en pacientes ancianos la farmacocinética de los opiáceos también se
ve alterada, sobre todo en relación al tiempo de vida media y el aclaramiento de los
mismos. Por este motivo, es conveniente disminuir los intervalos de administración de los
opiáceos en individuos de edad avanzada.
10.18. Efectos adversos de los opiáceos

La mayor parte de los efectos secundarios de los opiáceos son consecuencia directa
de las acciones farmacológicas de los mismos, comentadas previamente.
Los efectos adversos más frecuentes de la terapéutica opiácea son las náuseas y los
vómitos, que pueden llegar a presentarse hasta en un 50% de pacientes, sobre todo
cuando se encuentran en posición erecta, aunque rápidamente se crea tolerancia a ellos.
Otros efectos secundarios propios de estos analgésicos recuerdan a los síndromes
colinérgicos, ya que se pueden apreciar miosis, retención urinaria y, sobre todo,
estreñimiento.
También se han descrito reacciones alérgicas cutáneas, al utilizar la vía parenteral,
posiblemente por liberación local de histamina, ataques de asma, hipotensión postural y
diaforesis. Puede aparecer amenorrea en las mujeres en tratamiento crónico, debido a la
inhibición de la liberación de FSH y LH.
Sin embargo, la complicación más importante, desde el punto de vista clínico, es la
depresión respiratoria, aunque la incidencia de casos graves no supera el 1%.
Generalmente, su aparición es proporcional a la dosis administrada y a la potencia
analgésica del fármaco opiáceo. En el caso de la morfina, el efecto depresor máximo
suele aparecer a los 7 minutos después de la administración intravascular, 30 minutos tras
la administración intramuscular o hasta 90 minutos después de una dosis subcutánea.
La pentazocina se caracteriza por presentar un techo en su acción depresora de la
respiración, a partir del cual, aunque se aumente la dosis, no aumentará la depresión
respiratoria. Por su parte, la buprenorfina produce uno de los más bajos índices de
depresión respiratoria, pero en caso de producirse es de inicio tardío y de larga duración.
En el caso de la metadona, la depresión respiratoria puede aparecer incluso horas
después de obtener el máximo efecto analgésico y la depresión puede persistir aún
después de que la analgesia haya desaparecido.
En relación con la depresión respiratoria hay que ser especialmente cautos en
pacientes de edades avanzadas, sujetos debilitados, alcohólicos, enfermos hepáticos y,
sobre todo, pacientes con patología respiratoria, especialmente aquellos que presentan
insuficiencia respiratoria crónica.
La sobredosificación y la intoxicación aguda por opiáceos se caracterizan por el
desarrollo inicial de estupor, que puede evolucionar hacia el coma, la aparición de
depresión respiratoria, retención urinaria, flacidez muscular y una serie de alteraciones
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metabólicas secundarias.
Sin embargo, estos fenómenos de intoxicación también se han observado a dosis no
excesivamente altas (40-60 mg de metadona), en pacientes con problemas de tolerancia.
El tratamiento de estos cuadros pasa por la administración de antagonistas opioides,
como la naloxona, además de otros apoyos de tipo respiratorio y electrolítico. La
naloxona se pauta a la dosis de 0,4 mg por vía intravascular, repitiéndose varias veces a
intervalos cortos.
10.19. Interacciones farmacológicas de los opiáceos

En líneas generales, el empleo de analgésicos opiáceos puede acompañarse, con
cierta frecuencia, de la administración concomitante de otros agentes farmacológicos,
entre los que destacan los hipnóticos, ansiolíticos, neurolépticos, antidepresivos y
anestésicos. Todos estos fármacos son capaces de potenciar los efectos depresores
centrales de los opiáceos. Sin embargo, esta potencial interacción farmacológica se suele
emplear de forma habitual, desde el punto de vista clínico, ya que permite, en
determinadas circunstancias, disminuir la dosis necesaria de opiáceo para alcanzar el
grado de analgesia deseado.
En este sentido, cabe destacar la asociación de opiáceos y antidepresivos tricíclicos,
asociación relativamente frecuente en el tratamiento de pacientes oncológicos con dolor
crónico, que suelen desarrollar cuadros depresivos. El uso adecuado de esta combinación
permite una mejoría de la sintomatología dolorosa y depresiva, con una dosis menor de
opiáceos.
Entre las interacciones negativas, destacan los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) que, al potenciar las acciones de los opiáceos, puede dar lugar a un cuadro
tóxico, en el que, además de la depresión respiratoria, se han descrito excitación, delirio,
hiperpirexia y convulsiones. Esta situación se ha observado especialmente en el caso de
la meperidina. El metabolismo de la metadona es inhibido por el diazepam, originándose
un aumento de los niveles plasmáticos de este opiáceo. El resultado de esta interacción
implica un incremento de la acción analgésica y del riesgo de toxicidad.
Por último, hay que resaltar que los opiáceos también pueden presentar
interacciones farmacológicas entre ellos mismos. A título de ejemplo, cuando se adiciona
o se sustituye un agonista opioide puro por un opiáceo agonista-antagonista, se reduce el
poder analgésico obtenido y se puede precipitar la aparición de un síndrome de
abstinencia. La buprenorfina, por su propiedad agonista parcial, puede provocar un
síndrome de abstinencia en pacientes dependientes a opiáceos agonistas puros.
10.20. Indicaciones clínicas de los opiáceos
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La indicación fundamental de los agentes opiáceos es el tratamiento del dolor, de
naturaleza moderada o severa, independientemente de su etiología. De acuerdo con esta
indicación princeps, los analgésicos opiáceos se han venido utilizando en el abordaje del
dolor agudo, del dolor crónico y en técnicas anestésicas, así como en la cobertura de
maniobras dolorosas quirúrgicas o diagnósticas que no precisan anestesia.
El Cuadro 10.11 refleja los aspectos diferenciales del empleo de analgésicos opiáceos
en los procesos dolorosos agudos y crónicos. Hay que tener presente, a la hora de
plantearse el tratamiento analgésico con opiáceos, la importancia del componente
emocional del dolor. Este hecho puede condicionar importantes variaciones
interindividuales en la respuesta del paciente, lo que podría suponer, a título de ejemplo,
modificar la dosis total administrada o reajustar los intervalos entre las distintas dosis.
Otras utilidades secundarias de los opiáceos han sido la supresión de la tos (mediante
la utilización de codeína a dosis bajas, 10-20 mg, por vía oral), la regulación del ritmo
respiratorio (tratamiento de ciertos cuadros disneicos), la diarrea (tintura de opio o
láudano de Sydenham) o el tratamiento del edema agudo de pulmón, al disminuir la
ansiedad del paciente y provocar dilatación de las venas pulmonares y sistémicas.
Cuadro 10.11. Utilización de los opiáceos en distintos tipos de dolor Fuente: Twycross (1980).
Por último, mencionar las dos indicaciones de los antagonistas opioides: el control de
la depresión central inducida por agonistas opioides, sobre todo en casos de intoxicación,
y el tratamiento de deshabituación en la dependencia a opiáceos.
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10.20.1. Cuadros dolorosos agudos
La utilización de analgésicos opiáceos en procesos dolorosos agudos es una práctica
clínica habitual que comprende, básicamente, la cobertura terapéutica del dolor
postoperatorio y el secundario a distintos traumatismos, el control de la sintomatología
dolorosa del infarto agudo de miocardio, del dolor obstétrico y el de origen visceral.
El cuadro 10.8 recoge las pautas posológicas habituales de los opiáceos como
agentes analgésicos, así como el inicio de la acción antiálgica y el tiempo de efecto
máximo. Existen, no obstante, algunos tipos de cuadros dolorosos agudos resistentes a la
acción analgésica de los opiáceos, como los dolores por desaferentación (dolor del
miembro fantasma, dolor postherpético, etc.).
1) Dolor postoperatorio y traumatismos
La utilidad de los opiáceos en el control del dolor postoperatorio o tras un
traumatismo musculoesquelético o visceral se justifica por varios motivos, entre los que
destacan la facilidad y eficacia de la administración parenteral a nivel hospitalario y la
escasísima posibilidad de adicción (menor del 0,1%), ya que el tratamiento no suele durar
más de 3-5 días. Estas ventajas también son aplicables a otros tipos de dolor en los que
los opiáceos también están indicados, tales como el control del dolor agudo intenso de los
quemados, el acompañante de las oclusiones vasculares agudas y en todos aquellos
dolores intensos no controlables por otros medios.
Hay que tener presente que con este tipo de fármacos no sólo se logra una analgesia
eficaz, con la consiguiente reducción del sufrimiento del paciente y la mejora de su
calidad de vida, sino que, además, se disminuye considerablemente el componente
estresante asociado a estos cuadros dolorosos y sus manifestaciones físicas
(cardiovasculares, respiratorias o endocrinas). Todo esto contribuye a una mejoría de la
morbi-mortalidad postoperatoria, pues se facilitan los movimientos respiratorios, la
deambulación precoz. etc., lo que favorece mecanismos profilácticos de procesos
tromboembólicos por estasis vascular.
De todos los fármacos opiáceos, la morfina es el agente de elección en estos cuadros
dolorosos, debido, entre otros factores, a su facilidad de administración, su elevado techo
antiálgico y su bajo coste. La pauta posológica habitual en estos casos es de 0,15 mg/kg
cada 4 horas, por vía parenteral (intramuscular o subcutánea). La metadona también ha
sido ensayada en el dolor postoperatorio. Su principal aportación es la gran duración de la
analgesia (20 a 24 horas, tras una sola dosis de 20 mg intravascular administrada después
de la inducción anestésica).
2) Infarto agudo de miocardio
La morfina también es el fármaco de elección en el tratamiento del componente
doloroso del infarto de miocardio. La morfina exhibe una acción analgésica potente,
reduce sustancialmente la angustia y la ansiedad acompañante y posee efectos
hemodinámicos beneficiosos, pues disminuye la demanda de oxígeno por el miocardio, al
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provocar una acentuada acción vasodilatadora arterial que reduce la postcarga.
En este sentido, la morfina puede también utilizarse en el tratamiento del ángor
prolongado que no responde a los vasodilatadores. Otros agentes opiáceos, como la
pentazocina y la meperidina, pueden controlar el dolor propio del infarto agudo de
miocardio, pero ocasionan alteraciones más manifiestas del estado circulatorio y
hemodinámico. La vía de administración de opiáceos ideal en este caso es la
intravascular (dosis fraccionadas de morfina, 2-4 mg cada 5 min, hasta la desaparición
del dolor).
3) Dolor obstétrico
Los opiáceos son usados frecuentemente en el dolor del parto, destacando la
pentazocina y la meperidina, debido a su mayor brevedad de acción. La vía de
administración idónea en este caso es la intramuscular (50-100 mg de meperidina o 15-30
mg de pentazocina a intervalos de 3 horas). La nalbufina parece proporcionar mayor
poder analgésico que la meperidina, sin aumentar los efectos indeseables de tipo
psicoticomiméticos.
Hay que tener presente que todos los opiáceos son capaces de atravesar la barrera
placentaria, pudiendo ejercer sus efectos farmacológicos sobre el feto. En este sentido, la
depresión respiratoria del recién nacido es el principal efecto indeseable. Por otro lado, se
debe evitar la administración de pentazocina a madres drogodependientes a opiáceos o en
tratamiento de deshabituación con metadona, pues se puede desencadenar un síndrome
de abstinencia, tanto en la madre como en el feto.
4) Dolor de origen visceral
Los dolores viscerales son con frecuencia muy intensos, requiriendo el tratamiento
con analgésicos opiáceos. La morfina sigue siendo la elección, salvo en aquellos casos en
que su capacidad espasmogénica sobre la musculatura lisa pueda agravar el proceso
doloroso. La vía de elección es este caso es la intravascular, aunque según la intensidad
del dolor y una vez alcanzado el nivel analgésico, se podrá continuar la administración del
opiáceo por vía intramuscular.
10.20.2. Cuadros dolorosos crónicos

1) Dolor oncológico
En pacientes afectos de cuadros dolorosos crónicos hay que considerar la base
etiopatogénica del proceso antes de instaurar una terapéutica analgésica. Así, en pacientes
no terminales los opiáceos se deberían reservar como última alternativa, dado que los
fenómenos de tolerancia y dependencia pueden constituir un serio problema. Por el
contrario, en pacientes con dolor crónico terminal el problema de la adicción no tiene
sentido y los opiáceos deben constituir el eje del tratamiento, debido a su gran eficacia
analgésica.
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Dentro de los procesos dolorosos crónicos susceptibles de ser abordados con
opiáceos cobra especial importancia el paciente oncológico. El objetivo básico de la
cobertura terapéutica de este tipo de paciente pasa por lograr una correcta analgesia,
respetando al máximo la calidad de vida previa.
Una correcta estrategia terapéutica contempla la administración inicial de narcóticos
menores, como la codeína o el dextropropoxifeno, bien solos o en combinación con
AINEs (ácido acetilsalicílico o paracetamol). La codeína, que posee un mayor grado de
potencia analgésica y un mejor índice terapéutico que el dextropropoxifeno, se administra
a la dosis de 30-60 mg cada 4-6 h. Sin embargo, cuando el uso conjunto de los AINEs y
los opiáceos menores por vía oral no es efectivo, hay que pasar a un siguiente escalón,
que estaría constituido por los opiáceos mayores.
La vía de administración de opiáceos más utilizada en pacientes oncológicos es la
oral (Ver cuadro 10.8), que ha demostrado aliviar el dolor moderado a severo hasta en un
90% de los casos. La morfina sigue siendo el opiáceo patrón en estas situaciones,
administrándose a dosis que oscilan entre 2,5 y 100 mg cada 4 h.
Es importante que los pacientes respeten escrupulosamente la periodicidad de estos
intervalos de dosificación con objeto de lograr un correcto efecto antiálgico. Para evitar
este problema de la administración del fármaco en tan cortos períodos de tiempo, se ha
desarrollado una morfina de liberación lenta. Esta formulación (presentada en
comprimidos) prolonga la acción analgésica de la morfina, pudiendo administrarse cada
12 h. Sin embargo, el inicio de la acción es más lento que con formulaciones estándar.
Otros fármacos opiáceos utilizados en dolores cancerosos son la buprenorfina y la
metadona. La buprenorfina es hasta 40 veces más potente que la morfina y puede
administrarse por vía sublingual (0,4-0,8 mg/ 12 h), vía especialmente útil en el
tratamiento del dolor crónico. Además, el efecto analgésico es más duradero que el de la
morfina, ya que su gran lipofilia hace que se establezca una estrecha unión a los
receptores opioides. El inicio de la acción analgésica de la buprenorfina por esta vía oscila
entre los 15 y los 60 minutos.
Por su parte, la metadona, gracias a su buena absorción oral y a la similar eficacia
con respecto a la morfina, también se ha utilizado en estos procesos dolorosos. La pauta
posológica recomendada parte de la administración inicial de 15 mg por la noche o 20 mg
dos veces al día por vía oral. Como se comentó con anterioridad, el uso concomitante de
otros psicotropos, como los antidepresivos y los ansiolíticos, origina una interacción
medicamentosa beneficiosa, al potenciar los efectos depresores de los opiáceos y permitir
reducir la dosis necesaria de los mismos.
10.20.3. Indicaciones de los antagonistas opioides

El principal uso clínico de los antagonistas opioides (naloxona y naltrexona) se centra
en los tratamientos de deshabituación de drogodependientes y, en menor medida, en la
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reversión de los efectos depresores centrales que tienen lugar en las intoxicaciones por
opiáceos.
En este último caso, se suele emplear la naloxona por vía intravascular, a dosis de 5-
10 μg/kg, repetibles a intervalos de 2-3 minutos hasta que se logra la respuesta deseada.
En las terapias de mantenimiento de drogodependientes, y con objeto de prevenir las
recaídas una vez superada la fase de desintoxicación, se recurre a la naltrexona, que
permite su administración crónica por vía oral (50 mg/día o 100 mg/3 veces por semana).
10.21. Vías y técnicas de administración de los opiáceos

Los opiáceos pueden administrarse por numerosas vías y según técnicas muy
distintas, tal y como puede observarse en el cuadro 10.12 (a y b).
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Cuadro 10.12.a. Principales vías de administración de los opiáceos. Fuente: Tomado de Miranda.
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Cuadro 10.12.b. Principales vías de administración de los opiáceos. Fuente: Tomado de Miranda.
La elección de una u otra vía, así como la técnica de administración, deberá tener en
cuenta una serie de factores con el objeto de optimizar al máximo el tratamiento del
dolor. Así, por ejemplo, existen opiáceos que por sus características farmacocinéticas y
farmacodinámicas resultan más aprovechables que otros cuando se utiliza una
determinada vía. Este es el caso de la metadona por vía oral (alta biodisponibilidad) o de
la buprenorfina por vía sublingual (alta efectividad).
La vía parenteral es, sin lugar a dudas, la vía de elección en el abordaje del dolor
agudo, gracias a la rapidez y eficacia del efecto analgésico inducido.
Dentro de esta vía, la intramuscular es la más usada y, en menor grado, la
subcutánea. El principal inconveniente de estas dos vías es su variable absorción. Este
hecho, junto al elevado aclaramiento que exhiben los opiáceos, condiciona que la
frecuencia de administración sea muy corta.
La excepción a estas características generales procede de la buprenorfina, que
obtiene unos niveles plasmáticos rápidos y mantenidos. En muchas ocasiones, la
variabilidad de adsorción de estas vías parenterales condiciona el paso a la vía
intramuscular, sobre todo en el caso de dolor intenso.
El dolor de moderado a severo (postoperatorios, infartos agudos de miocardio,
cólicos de distinto tipo, etc.) puede ser abortado mediante el empleo de la vía sublingual,
propia de ciertos opiáceos, como la buprenorfina. El inicio de acción de este agente y por
esta vía se inicia a los 30 min y se prolonga durante 8-12 h.
Los opiáceos que presentan una mejor absorción se suelen administrar por la vía
oral. Entre estos, la morfina es el más representativo, como constituyente principal de la
Solución Brompton (integrada originalmente por morfina, alcohol y cocaína). Aunque la
concentración plasmática de este fármaco administrado por vía oral es aproximadamente
1/5 a 1/2 de la alcanzada por vía intramuscular, existe una relación lineal entre la dosis
por vía oral y el nivel plasmático alcanzado, de forma que al aumentar la dosis aumenta
el nivel plasmático del opiáceo.
En el tratamiento del dolor crónico oncológico la vía oral es prioritaria, pues existe
una serie de factores (comodidad, posibilidad de autoadministración, mayor grado de
independencia del paciente, etc.) que favorecen esta elección. Una alternativa a esta vía,
de interés en pacientes con problemas digestivos, es la vía rectal (supositorios de morfina
u oxicodona).
Es importante tener en consideración que si se ha de cambiar la vía de
administración, se deben emplear dosis equianalgésicas (Cuadro 10.8), ya que una
infradosificación ocasiona la reaparición del dolor, la ansiedad y la posibilidad de
desarrollar un síndrome de abstinencia. Una sobredosificación, por contra, ocasiona una
sedación excesiva, depresión respiratoria y otros signos de intoxicación que ya se han
539
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comentado.
Se han desarrollado otras vías de administración de los opiáceos, tales como la vía
epidural, intratecal e intraventricular, con dosis fraccionada, perfusión continua o
reservorios subcutáneos, bombas de infusión portátiles. Estas vías pretenden lograr una
optimización del efecto analgésico con respecto a las dosis administradas, así como
prolongar los intervalos entre dosis. Sin embargo, estas técnicas requieren una alta
especialización y están restringidas al campo de la anestesiología y a las clínicas del dolor.
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Bases Farmacológicas de la Conducta
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Índice
Portada 2
Créditos 6
ÍNDICE DE CONTENIDOS 13
Prólogo 21
Introducción 25
Capítulo 1. Estimulantes y Trastorno por Déficit de Atención con
28
Hiperactividad (TDAH)
1.1. Introducción 28
1.2. Psicoestimulantes del tipo de la anfetamina 30
1.2.1. Efectos farmacológicos generales 33
1.2.2. Mecanismo de acción 35
1.2.3. Indicaciones terapéuticas 36
1.2.4. Los psicoestimulantes como drogas de abuso 37
1.3. Metilxantinas 40
1.3.1. Efectos farmacológicos generales 42
1.3.2. Mecanismo de acción 42
1.3.3. Indicaciones terapéuticas 43
1.4. Analépticos 44
1.5. Hipercinesia. Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) 44
1.5.1. Generalidades. Concepto 45
1.5.2. Tipos de hipercinesia 46
1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10 46
1.5.4. Criterios diagnósticos: Déficit de atención con hiperactividad DSM-
48
IV
1.5.5. Epidemiología 49
1.5.6. Comorbilidad y factores de riesgo 50
1.5.7. Etiología 51
1.5.8. Neuropsicología de la hipercinesia 53
1.5.9. Evolución y pronóstico 56
1.5.10. Tratamiento 57
Capítulo 2. Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos 61
2.1. Sueño y vigilia 61
552
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2.2. El sueño 63
2.3. Etapas del sueño 64
2.3.1. Sueño lento o noREM 65
2.3.2. Sueño paradójico o sueño REM 66
2.4. Actividad mental durante el sueño 67
2.5. Significado biológico del sueño 69
2.6. Mecanismo neuronal de la alternancia REM/noREM 70
2.7. Otros neurotransmisores y el sueño REM/noREM 73
2.8. Interacciones histamina-GABA y el comienzo del sueño noREM 74
2.9. Control químico del sueño 75
2.10. El sistema orexina/hipocreatina del hipotálamo lateral 76
2.11. Conceptos psicoanalíticos y aproximación neurocientífica 79
2.12. Sedantes, hipnóticos y somníferos 80
2.12.1. Introducción 80
2.12.2. Historia 81
2.12.3. Dependencia de los sedantes 83
2.12.4. Abuso y sobredosis 84
2.12.5. Dosificación 85
2.12.6. Sedantes barbitúricos 85
2.12.7. Sedantes no barbitúricos 94
2.13. El alcohol como depresor del sistema nervioso central 101
2.13.1. Absorción del alcohol 102
2.13.2. Metabolismo del alcohol 103
2.13.3. Efectos del alcohol en el metabolismo de los glúcidos 106
2.13.4. Efectos del alcohol en el metabolismo de los lípidos 106
2.13.5. Mecanismos moleculares de tolerancia y dependencia alcohólica 107
2.13.6. Efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central 110
2.13.7. Efecto ansiolítico del alcohol 110
2.13.8. Efecto amnésico del alcohol 111
2.13.9. Efectos estimulantes del alcohol 111
Capítulo 3. Psicodélicos y drogas de diseño 112
3.2. Características generales y terminología 113
3.3. Clasificación de las drogas psicodélicas 115
3.4. Derivados indólicos. Dietilamida del ácido d-lisérgico (LSD-25) 115
553
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3.4.1. Breve recorrido histórico 115
3.4.2. Psicofarmacología de la LSD-25 117
3.5. Derivados indólicos. Amida del ácido d-lisérgico o ergina 121
3.6. Triptaminas. Psilocibina y psilocina 123
3.7. Triptaminas de acción corta 128
3.8. β-Carbolinas 130
3.9. Indoles clásicos 134
3.10. Derivados del cannabis 140
3.11. Salvia divinorum 145
3.12. Feniletilaminas y drogas de diseño 146
3.12.1. Feniletilaminas. Mescalina 149
3.12.2. Feniletilaminas. Drogas de diseño 151
3.13. Anestésicos. La ketamina 162
3.13.1. Farmacocinética 164
3.13.2. La ketamina como droga recreacional 165
3.13.3. Métodos de consumo y extensión 167
3.13.4. Complicaciones asociadas al consumo de ketamina 167
3.14. Epílogo 168
Capítulo 4. Depresión y antidepresivos 170
4.1. Introducción: ¿Qué es la depresión? 170
4.2. Síntomas del estado depresivo 174
4.2.1. El humor depresivo 175
4.2.2. La anergia 177
4.2.3. La discomunicación 179
4.2.4. La ritmopatía 183
4.3. Las causas de la depresión 185
4.3.1. La herencia 186
4.3.2. La ansiedad neurótica 187
4.3.3. La situación de vida 188
4.3.4. Las patologías médicas 190
4.4. Las cuatro categorías básicas de la depresión 191
4.4.1. La depresión endógena 192
4.4.2. La depresión neurótica 193
4.4.3. La depresión situativa 195
4.4.4. La depresión somatógena 195
554
ERRNVPHGLFRVRUJ
4.5. La evolución de los estados depresivos 198
4.6. Los subtipos neuroquímicos de la depresión 202
4.7. Antidepresivos 205
4.7.1. Antidepresivos cíclicos 209
4.7.2. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) 216
4.7.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) 221
4.7.4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA) 226
4.7.5. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) 227
4.7.6. Inhibidores mixtos y atípicos 229
4.7.7. La elección del antidepresivo 232
Capítulo 5. Ansiedad y ansiolíticos 236
5.2. Estados emocionales y sentimientos 238
5.2.1. Aspectos teóricos de la emoción 239
5.2.2. Sustrato cerebral del sentimiento y la emoción 240
5.3. Trastornos de ansiedad 243
5.3.1. Trastornos por pánico y agorafobia 243
5.3.2. Fobia específica y social 246
5.3.3. Trastorno obsesivo-compulsivo 248
5.3.4. Trastorno por estrés postraumático y trastorno por estrés agudo 249
5.3.5. Trastorno de ansiedad generalizada 251
5.4. Ansiolíticos. Introducción 253
5.5. Terapéuticas benzodiacepínicas 254
5.5.2. Estructura química 257
5.5.3. Farmacocinética 260
5.6. Mecanismo de acción 262
5.6.2. Eficacia e indicaciones 264
5.6.3. Toxicidad 268
5.7. Benzodiacepinas: efectos secundarios 269
5.8. Benzodiacepinas: dependencia y tolerancia 270
5.9. Benzodiacepinas: uso terapéutico 272
5.9.1. Interacción con otros fármacos 274
5.9.2. Interacción con otros modelos terapéuticos 275
555
ERRNVPHGLFRVRUJ
5.10. Terapéuticas no benzodiacepínicas 275
5.10.1. Azaspirodecanodionas 275
5.10.2. Otros agentes ansiolíticos 278
5.11. Otras terapéuticas: reflexiones 281
5.11.2. Plantas medicinales: hipnóticas y sedativas 284
5.11.3. Aceites esenciales: relajantes y ansiolíticos 287
Capítulo 6. Psicosis y agentes antipsicóticos (neurolépticos) 289
6.1. Esquizofrenia 289
6.2. Evolución histórica del concepto de esquizofrenia 290
6.3. Criterios de clasificación 291
6.4. Subtipos 292
6.4.1. Esquizofrenia paranoide 292
6.4.2. Esquizofrenia desorganizada 293
6.4.3. Esquizofrenia catatónica 293
6.4.4. Esquizofrenia de tipo indiferenciado 293
6.4.5. Esquizofrenia de tipo residual 294
6.5. Diagnóstico y evolución 294
6.5.1. Sintomatología 295
6.5.2. Evolución 296
6.5.3. Diagnóstico diferencial 298
6.6. Tratamiento. Agentes antipsicóticos (neurolépticos) 307
6.6.1. Clasificación de los agentes antipsicóticos 309
6.6.2. Acciones farmacológicas de los agentes antipsicóticos 310
6.7. Mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos 322
6.7.1. Mecanismo de acción antipsicótica 323
6.7.2. Mecanismo de los efectos neurológicos adversos de los antipsicóticos 326
6.7.3. Bloqueo de los receptores muscarínicos 330
6.7.4. Bloqueo de los receptores adrenérgicos 332
6.7.5. Bloqueo histaminérgico 332
6.7.6. Afinidad por receptores sigma 332
6.8. Concepto y definición de antipsicóticos atípicos: perfil receptorial 333
6.9. Efectos adversos de los agentes antipsicóticos 334
6.9.1. Alteraciones hematológicas 335
6.9.2. Reacciones alérgicas 335
556
ERRNVPHGLFRVRUJ
6.9.3. Ictericia colestática 335
6.10. Indicaciones y uso terapéutico 335
6.11. Farmacocinética de los agentes antipsicóticos 336
6.12. Interacciones y precauciones de uso 337
Capítulo 7. Manía y trastorno bipolar. Sales de litio y otros
339
reguladores del humor
7.2. Cuadro clínico 340
7.3. Síntomas y diagnóstico de la manía 342
7.4. Trastornos bipolares 345
7.5. Síntomas y diagnóstico del trastorno bipolar 346
7.5.1. Trastorno bipolar I 346
7.5.2. Trastorno ciclotímico 350
7.5.3. Trastorno bipolar II 351
7.6. Pronóstico y tratamiento 352
7.7. Tratamiento farmacológico. Sales de litio 353
7.7.1. Antecedentes históricos 354
7.7.2. Propiedades físico-químicas del litio 354
7.7.3. Acciones farmacológicas del litio 355
7.7.4. Características farmacocinéticas del litio 359
7.7.5. Aplicaciones terapéuticas del litio 361
7.7.6. Efectos adversos y toxicidad del litio 364
7.8. Alternativas al litio 369
7.8.1. Carbamazepina 369
7.8.2. Ácido valproico 372
7.8.3. Otras alternativas 372
Capítulo 8. Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes y
374
anticomiciales
8.2. Clasificación de las crisis epilépticas 378
8.3. Naturaleza y mecanismo de las convulsiones 379
8.4. Tratamiento 384
8.5. Mecanismo de acción de los antiepilépticos 387
8.5.1. Bloqueo del potencial de acción 387
8.5.2. Acción gabaérgica 387
557
ERRNVPHGLFRVRUJ
8.5.3. Bloqueo de los canales de calcio 388
8.5.4. Disminución de la acción de los neurotransmisores excitatorios 388
8.6. Fármacos antiepilépticos 389
8.6.1. Antiepilépticos convencionales 389
8.6.2. Nuevas drogas antiepilépticas 407
8.6.3. Otros antiepilépticos 417
8.7. Metabolismo de los antiepilépticos 420
8.8. Toxicidad de los antiepilépticos 423
8.8.1. Sistema nervioso central 423
8.8.2. Toxicidad hematológica 424
8.8.3. Toxicidad hepática 424
8.8.4. Toxicidad dermatológica 424
8.8.5. Toxicidad y teratogenia en el embarazo 425
8.9. Convulsión febril y antiepilépticos 425
Capítulo 9. Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento de la
427
demencia
9.1.1. La vejez como fenómeno psicosocial 427
9.1.2. La vejez como fenómeno biológico 429
9.2. Psicoenergizantes 430
9.2.1. Nootropos 430
9.2.2. Psicoestimulantes 445
9.2.3. Psicotónicos 447
9.2.4. Vasopresina 448
9.3. Vasodilatadores cerebrales 449
9.3.1. Antagonistas del calcio 450
9.3.2. Otros vasodilatadores cerebrales 456
9.4. Fármacos experimentales 458
9.4.1. Dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona 459
9.4.2. Otros fármacos en experimentación 460
9.5. Protocolos clínicos 461
9.5.1. Deterioro cognitivo leve 461
9.5.2. Tratamiento 467
9.5.3. Demencias degenerativas. La enfermedad de Alzheimer 473
9.5.4. Demencias no degenerativas 474
558
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9.5.5. Migraña 475
9.6. Fármacos de la inteligencia (Smart drugs) 476
9.6.1. Fármacos 477
9.6.2. Nutrientes 477
9.6.3. Hierbas 478
Capítulo 10. Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos 480
10.1. Introducción. Analgésicos no opiáceos 480
10.2. Aspectos anatómicos y fisiológicos del dolor 481
10.3. Percepciones anormales del dolor 484
10.4. Tratamiento del dolor 484
10.5. Mecanismos de acción 486
10.6. Derivados del ácido salicílico 486
10.7. Derivados del para-amino-fenol 490
10.8. Derivados del ácido arilpropiónico 491
10.9. Derivados pirazólicos 493
10.10. Otros 494
10.11. Introducción. Analgésicos opiáceos 499
10.12. Clasificación de los analgésicos opiáceos 501
10.13. El sistema opioide 505
10.13.1. Péptidos opiodes endógenos 505
10.13.2. Receptores opioides 507
10.14. Mecanismo de acción de los opiáceos 512
10.15. Acciones farmacológicas de los opiáceos 514
10.15.1. Efectos sobre el sistema nervioso central 515
10.15.2. Efectos no centrales 519
10.16. Desarrollo de dependencia de los opiáceos 521
10.16.1. Aspectos neurobiológicos del proceso de dependencia de los
522
opiáceos
10.16.2. Interrelación opiáceos-sistemas de neurotransmisión 524
10.16.3. Mecanismos intracelulares implicados en la adicción a los opiáceos 525
10.17. Características farmacocinéticas de los opiáceos 527
10.18. Efectos adversos de los opiáceos 530
10.19. Interacciones farmacológicas de los opiáceos 531
10.20. Indicaciones clínicas de los opiáceos 531
10.20.1. Cuadros dolorosos agudos 533
559
ERRNVPHGLFRVRUJ
10.20.2. Cuadros dolorosos crónicos 534
10.20.3. Indicaciones de los antagonistas opioides 535
10.21. Vías y técnicas de administración de los opiáceos 536
Bibliografía 541
560
ERRNVPHGLFRVRUJ

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BASES FARMACOLÓGICAS

Libro II. Farmacología de los trastornos mentales

Capítulo 1. Conceptos y principios generales

Capítulo 2. Organización morfológica del sistema nervioso

Capítulo 3. Organización funcional del sistema nervioso

4.3. Péptidos neuromoduladores

Capítulo 6. Nucleótidos y ácidos nucleicos

Capítulo 7. Glúcidos y lípidos

Capítulo 8. Aminoácidos y proteínas

Capítulo 10. Conceptos básicos en psicofarmacología

Capítulo 1. Estimulantes y Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad

Capítulo 2. Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos

Capítulo 3. Psicodélicos y drogas de diseño

Capítulo 4. Depresión y antidepresivos

Capítulo 5. Ansiedad y ansiolíticos

Capítulo 8. Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes y anticomiciales

Capítulo 9. Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento de la demencia

Capítulo 10. Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos

El estudio de la conducta humana está cada vez más sujeto al conocimiento

Tomás Ortiz Alonso

Abordamos la segunda edición del manual Farmacología de la Conducta como un

Gregorio A. Gómez-Jarabo García

1.2. Psicoestimulantes del tipo de la anfetamina

1.2.1. Efectos farmacológicos generales

1.2.2. Mecanismo de acción

1.2.3. Indicaciones terapéuticas

1.2.4. Los psicoestimulantes como drogas de abuso

Figura 1.2. Estructura química de la xantina y sus derivados.

Es la cafeína la sustancia psicoactiva más consumida, una taza de café contiene

1.3.1. Efectos farmacológicos generales

1.3.2. Mecanismo de acción

1.3.3. Indicaciones terapéuticas

1.5. Hipercinesia. Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad

1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10

1.5.4. Criterios diagnósticos: Déficit de atención con hiperactividad DSM IV

1.5.6. Comorbilidad y factores de riesgo

1.5.6.1. Atención y aprendizaje

1.5.8. Neuropsicología de la hipercinesia

Interpretamos el modelo como un conjunto de redes y estructuras completamente

1.5.9. Evolución y pronóstico

1.5.10.1. Tratamiento con psicofármacos

Fármacos de mayor utilización en el tratamiento de la hipercinesia

Estimulantes Amitriptilina (Triptyzol)

Los efectos iniciales con el uso de estimulantes son: un incremento en el ritmo

1.5.10.2. Tratamiento psicoterapéutico

2.1. Sueño y vigilia

2.3. Etapas del sueño

2.3.1. Sueño lento o noREM

2.3.2. Sueño paradójico o sueño REM

2.4. Actividad mental durante el sueño

2.5. Significado biológico del sueño

2.6. Mecanismo neuronal de la alternancia REM/noREM

Sueño paradójico o sueño REM Sueño de ondas lentas o

Durante la vigilia, la actividad orexinérgica excita las neuronas noradrenérgicas,

2.7. Otros neurotransmisores y el sueño REM/noREM

2.8. Interacciones histamina-GABA y el comienzo del sueño noREM

2.9. Control químico del sueño

2.10. El sistema orexina/hipocreatina del hipotálamo lateral

2.11. Conceptos psicoanalíticos y aproximación neurocientífica

2.12. Sedantes, hipnóticos y somníferos

Figura 2.5. Fórmula del paraldehído

El paraldehído goza de propiedades hipnóticas iguales, si no superiores, a las del

2.12.3. Dependencia de los sedantes