Tuberculosis.

Abordaje farmacoterapéutico
Adela-Emilia Gómez Ayalaa
a Doctora en Farmacia.

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa crónica, curable a

escala individual y controlable en la comunidad, aunque dista
mucho de ser erradicada. Numerosos factores contribuyen a la
falta de optimismo en el futuro de esta enfermedad, por lo que es
necesaria una optimización en los sistemas sanitarios para su
control y seguimiento. En el presente artículo se revisa el
tratamiento farmacológico de la tuberculosis y su problemática
asociada.

La tuberculosis es una infección crónica producida

por Mycobacterium tuberculosis (fig. 1) y, en raras ocasiones,
por Mycobacterium bovis y Mycobacterium africanum.
Fig. 1. Mycobacterium tuberculosis.

En términos generales, la mayor incidencia mundial de tuberculosis

se remonta a los años cuarenta, durante y después de la Segunda
Guerra Mundial. Múltiples teorías indican que la extrema pobreza, las
malas condiciones de salud y el hacinamiento fueron factores clave en
la enfermedad.

Actualmente, en los países desarrollados la incidencia de tuberculosis

presenta una tendencia al crecimiento, probablemente por la
progresión de factores como el sida, la vulnerabilidad social, la
inmigración y el deterioro de los programas de control. De hecho, la
tuberculosis se está convirtiendo cada vez más en una enfermedad
socioeconómica que afecta a las personas más desprotegidas,
independientemente del estado económico del país; los movimientos
migratorios actuales son una de las causas que determinan una
dificultad importante para la erradicación de la enfermedad. Se
calcula que hay al menos 1.000 millones de infectados en todo el
mundo, con 2-3 millones de muertes anuales, lo que implica que
solamente el sida supera a la tuberculosis en cifras de letalidad. Estos
datos epidemiológicos llevaron a la OMS a calificar la tuberculosis
como una Emergencia Global de Salud.
El tratamiento de la tuberculosis, independientemente de su
localización y gravedad, tiene como objetivo destruir todos los bacilos
que hay en el organismo enfermo y conseguir la curación de la
enfermedad para toda la vida del paciente

La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa que se

transmite por vía aérea, por lo que la forma de contagio más habitual
es la inhalación, en ocasiones la ingestión y, excepcionalmente, la
inoculación cutánea (fig. 2).

Fig. 2. Transmisión de la tuberculosis.

Desde el pulmón, el microorganismo puede extenderse de forma

directa, por diseminación broncógena, o bien ser transportado por vía
linfática o hemática al resto del organismo y, bien producir lesiones
destructivas inmediatamente después de la colonización, o bien
permanecer latente dentro de las células durante largos períodos,
años o incluso décadas.

A partir de una persona infectada por M. tuberculosis, persona en cuyo

esputo hay gérmenes viables, puede producirse, con la tos o la
respiración, la dispersión de gotículas cargadas del bacilo que pueden
flotar en el aire durante varias horas, con lo que aumenta la
probabilidad de contagio que, en los países desarrollados, se produce
casi exclusivamente por inhalación de microorganismos dispersados
de este modo.

Si bien la primoinfección evoluciona siempre hacia la curación,

quedan focos distantes al inicial con bacilos vivos, lo que da lugar a
una fase de infección latente con gérmenes capaces de producir, 1-2
años después de la infección inicial e incluso décadas más tarde, una
verdadera enfermedad tuberculosa, la denominada «tuberculosis de
reactivación del adulto».

La citada reactivación puede producirse de forma oportunista, cuando

el paciente desarrolla diabetes mellitus, durante un período de estrés,
después del tratamiento con corticosteroides u otros
inmunosupresores y, en especial, tras la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).

La tuberculosis clínica puede desarrollarse en cualquier órgano,

aunque su asentamiento más frecuente es el área apical de los
pulmones.

Clínicamente, la tuberculosis presenta una sintomatología difusa y

poco intensa, con sensación de malestar general y tos, que el paciente
suele atribuir al hábito tabáquico o a otro proceso respiratorio sin
importancia. La tos se acompaña de expectoración inicialmente
escasa, con esputos amarillo-verdosos que se hacen más abundantes
a medida que progresa la enfermedad. La hemoptisis no suele
aparecer hasta fases avanzadas de la enfermedad tuberculosa
pulmonar. La pleuritis tuberculosa resulta de la rotura de alguna
pequeña lesión que libera material caseoso en el espacio pleural. El
empiema tuberculoso está causado por una contaminación más
masiva del espacio pleural, debida a la rotura de una lesión
tuberculosa grande.

Finalmente, la evaluación de un paciente con sospecha de tuberculosis

pulmonar debe incluir una completa historia clínica, una detallada
exploración física, una prueba de tuberculina (Mantoux), una
radiografía de tórax y un adecuado estudio microbiológico (fig. 3).

Fig. 3. Prueba de la tuberculina.

Tratamiento farmacológico

Como ya se ha mencionado, la tuberculosis continúa siendo un

problema de salud pública de importancia mundial. La detección
temprana de casos, con la instauración de un tratamiento correcto
para evitar nuevos contagios, así como las medidas de profilaxis en los
casos indicados, conseguirán tanto la curación del paciente individual
como la interrupción de la propagación en el medio comunitario de M.
tuberculosis.
El tratamiento de la tuberculosis, independientemente de su
localización y gravedad, tiene como objetivo destruir todos los bacilos
que hay en el organismo enfermo y conseguir la curación de la
enfermedad para toda la vida del paciente. El riesgo mayor del
tratamiento, tanto a escala individual como comunitaria, es causar
una resistencia adquirida a los fármacos que se están administrando.
Para ello, hay que tener en cuenta 2 principios básicos en el
tratamiento antituberculoso: el uso simultáneo de varios fármacos y
la duración suficiente del tratamiento.

Los fármacos antituberculosos se clasifican en 2 grupos en función de

su eficacia, potencia, efecto tóxico y tolerabilidad. El primero incluye
los llamados de primera línea, que se utilizan para el tratamiento
inicial de la tuberculosis. El segundo lo forman los de segunda línea o
de reserva, usados para las formas de tuberculosis resistentes a los
anteriores o como alternativa en situaciones clínicas aisladas.

Los fármacos de primera línea son rifampicina, isoniacida,

pirazinamida, etambutol y estreptomicina.

El grupo de los de segunda línea lo forman protionamida, cicloserina,

capreomicina, clofazimina y rifamicinas.

Finalmente, habría un tercer grupo de fármacos constituido por los

nuevos medicamentos utilizables en el tratamiento de la tuberculosis.
Se incluirían aquí fármacos ya conocidos y utilizados en el tratamiento
de otras enfermedades infecciosas, pero que también han demostrado
actividad frente a M. tuberculosis. En esta categoría estarían fármacos
como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino,
gatifloxacino, amoxicilina/clavulánico y macrólidos, entre otros.
Se considera que hay 3 tipos de poblaciones bacilares en las lesiones
tuberculosas: la inmensa mayoría de las bacterias se encuentran en
fase de multiplicación y son de localización extracelular; hay otra
población intracelular, relativamente inactiva en cuanto a
metabolismo se refiere y, por último, una serie de microorganismos
extracelulares localizados en los focos de necrosis caseosa,
completamente inactivos. Sólo la rifampicina es bactericida en estos 3
compartimentos, aunque las bacterias no se estén multiplicando. La
isoniacida es bactericida contra los microorganismos extracelulares o
intracelulares siempre que estén metabólicamente activos y se
comporta como bacteriostático cuando los bacilos están en reposo. La
estreptomicina únicamente es bactericida frente a los
microorganismos extracelulares, mientras que la pirazinamida sólo
contra los intracelulares, pues tiene como misión acortar el
tratamiento. El etambutol siempre es bacteriostático y disminuye la
aparición de resistencia a otros tuberculicidas.

Seguidamente se analizan las principales características de los

fármacos de primera línea.

Si se dan hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos sugestivos

de tuberculosis, se iniciará el tratamiento de manera empírica, en
espera de la confirmación con los resultados del cultivo y los datos de
sensibilidad
Fármacos de primera línea

Isoniacida

La isoniacida es un agente que se introdujo en 1952. Se trata de un

profármaco que tras ser activado in vivo produce un derivado que
altera la síntesis de los ácidos micólicos de la pared de M. tuberculosis.
Su activación depende de la catalasa-peroxidasa bacteriana, de ahí
que las mutaciones en el gen que codifica esta enzima se relacionen
con mayores tasas de resistencia frente a este fármaco. Como se ha
mencionado ya, es activa sólo frente a bacilos en replicación activa.

Su absorción por vía oral es prácticamente completa, con lo que se

obtienen picos de concentración al cabo de 1-2 h después de su
administración. Este fármaco penetra bien en todos los
compartimentos y fluidos corporales y alcanza concentraciones
similares a las plasmáticas. Entre sus efectos secundarios destaca la
hepatotoxicidad, que produce una elevación subclínica de las
transaminasas hasta en un 15% de los pacientes; el riesgo de
toxicidad hepática aumenta con la edad y es aditivo al inducido por la
rifampicina. Otros efectos secundarios incluyen la neuritis periférica
y la hipersensibilidad cutánea.

Rifampicina

Este fármaco se introudujo en 1967 y pertenece al grupo de las

rifamicinas (rifabutina, rifapentina, rifalazil y rifoximina), que inhiben
la síntesis de ARNm, y, por tanto, la transcripción genética. La
rifampicina actúa tanto contra bacterias en estado de latencia como
contra bacterias metabólicamente activas.
Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y alcanza
concentraciones pico al cabo de hora y media o 2 h después de la
ingestión. En general, penetra bastante bien en células y tejidos, si
bien su paso a través de las meninges es difícil si éstas no se
encuentran inflamadas. Entre sus efectos secundarios se incluye
cierto grado de hepatotoxicidad junto con molestias
gastrointestinales. Tiñe la orina, el sudor y las lágrimas de color
naranja-rojo. Es un potente inductor del citocromo P-450, lo que se
traduce en interacciones con fármacos tales como anticonceptivos,
anticoagulantes, corticoides y ciertos antirretrovirales.

Después de un estancamiento de 40 años en el desarrollo de fármacos

antituberculosos, las inversiones en investigación y desarrollo son
fundamentales para ampliar las opciones terapéuticas y vencer las
cepas resistentes

Estreptomicina

Aminoglucósido que interfiere en la síntesis proteica, con lo que

bloquea la traducción del ARNm tanto en su inicio como en la
incorporación de nuevos aminoácidos a la cadena polipeptídica.

Administrada por vía intramuscular da lugar a concentraciones pico

una hora después. Su penetración tisular es buena, aunque pasa al
líquido cefalorraquídeo sólo si hay inflamación de las meninges. Sus
efectos secundarios incluyen trastornos auditivovestibulares y
renales dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento.
Etambutol

Es un derivado de la etilendiamina, muy activo frente a M.

tuberculosis, si bien esta actividad requiere el crecimiento activo de
las células susceptibles. Inhibe la biosíntesis de la pared de la
micobacteria, por lo que los mecanismos de resistencia se asocian con
cambios genómicos relacionados con la síntesis de componentes de la
citada pared.

Las concentraciones pico de etambutol se logran al cabo de 2-4 h

después de su ingestión. Su disposición tisular es buena y puede
aumentar notablemente sus valores en pacientes con enfermedad
renal. Entre sus efectos secundarios destaca la neuritis óptica, que
guarda relación con la dosis y con la duración del tratamiento: es
importante alertar al paciente para que comunique inmediatamente
cualquier disminución de la agudeza visual o dificultad para distinguir
los colores rojo y verde.

Pirazinamida

Derivado sintético de la nicotinamida, con potente efecto esterilizante

sobre bacilos tuberculosos latentes en los macrófagos; su uso
asociado a rifampicina e isoniacida permitió reducir la duración del
tratamiento de 9-6 meses.

Al igual que la isoniacida, también es un profármaco que se convierte

en su forma activa por la pirazinamidasa micobacteriana. Muchas
resistencias a este fármaco se asocian a mutaciones en el gen
estructural o promotor de la pirazinamidasa.
Su absorción en el tracto gastrointestinal es casi completa y se
consiguen picos de concentración 2 h después de la ingestión. Su
penetración tisular es excelente e incluye el sistema nervioso central.
Entre sus efectos secundarios se dan alteraciones gastrointestinales,
como anorexia y náuseas; puede producir también hepatotoxicidad
dependiente de la dosis.

Tratamiento de la enfermedad tuberculosa

Si se dan hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos sugestivos

de tuberculosis, se iniciará el tratamiento de manera empírica, en
espera de la confirmación con los resultados del cultivo y los datos de
sensibilidad.

Si la situación del paciente lo permite, el tratamiento de la

tuberculosis debe hacerse de forma ambulatoria, siempre que sea
posible asegurar el cumplimiento del tratamiento, así como un
aislamiento individual durante 2 semanas (tiempo en el que el esputo
deja de tener capacidad infectante), usando mascarilla y evitando el
contacto con niños y personas inmunodeprimidas.

En relación con el esquema terapéutico, el esquema ideal no existe. El

tratamiento más idóneo debería reunir los siguientes requisitos: alto
poder bactericida, alto poder esterilizante, bajo número de recidivas,
bajo coste y buena aceptación y tolerancia.

La pauta de 6 meses es actualmente considerada de primera elección.

Incluye 2 fases:

• Una fase inicial los 2 primeros meses, durante la que se administra

rifampicina, isoniacida y pirazinamida.
• Una fase de consolidación durante la que se administra rifampicina
e isoniacida y que va desde que acaba la fase anterior hasta el sexto
mes.

La pauta de 9 meses es la a lternativa a la pauta de 6 meses cuando no

se puede utilizar pirazinamida. Incluye igualmente 2 fases:

• Una fase inicial durante los 2 primeros meses, en la que se

administra rifampicina e isoniacida y etambutol o estreptomicina.

• Una fase de consolidación que sigue a la anterior y dura hasta el

noveno mes, en la que se administra rifampicina e isoniacida.

Las pautas intermitentes se fundamentan en que la dosis única de los

fármacos consigue picos séricos elevados y que bastan pocas horas de
contacto del bacilo con la mayoría de los fármacos antituberculosos
para que su multiplicación se vea inhibida durante períodos que
varían, según el medicamento, entre 3 y 9 días, lo que posibilita
alargar la frecuencia de administración (tabla 1).

La respuesta clínica al tratamiento suele ser evidente al cabo de 2-3

semanas en la mayoría de los pacientes, si bien es posible que la
mejoría radiológica se observe mucho más tarde.
Quimioprofilaxis

Antes de iniciar un tratamiento de quimioprofilaxis se debe descartar

la presencia de enfermedad activa mediante historia clínica,
exploración física y radiografía de tórax.

La pauta estándar incluye isoniacida, que puede administrarse en una

dosis única diaria (5 mg/kg) con un máximo de 300 mg/día, o 2 veces
por semana (15 mg/kg) con un máximo de 900 mg, en ayunas, durante
6-12 meses dependiendo de la edad, de la existencia o no de lesiones
fibróticas residuales en la radiografía de tórax y de su situación
respecto al VIH.

La pauta de 9 meses de duración se recomienda para niños, contagios

recientes y para pacientes con lesiones fibróticas antiguas en la
radiografía de tórax. En pacientes positivos para VIH se recomienda
una pauta de 12 meses. Está contraindicada en:

• Historia de efectos secundarios importantes por isoniacida.

• Contacto con paciente afectado de tuberculosis resistente a

isoniacida.

• Hepatopatía crónica grave.

• Embarazo.

Los valores de transaminasas hepáticas de hasta 3-5 veces su valor

normal no son una contraindicación a la profilaxis con isoniacida, si
bien obligan a realizar un estrecho control analítico. Si se produce
elevación mayor a 5 veces el valor normal de estas enzimas, o si hay
evidencia de hepatitis, debe retirarse la quimioprofilaxis. En los
pacientes en los que esté contraindicada la profilaxis con isoniacida,
se realizará una pauta alternativa con rifampicina.

Resistencia al tratamiento antituberculoso

El bacilo de la tuberculosis puede desarrollar resistencia frente a los

fármacos usados para tratar esta enfermedad; se ha informado de
resistencia contra todos los agentes importantes en este contexto.
Aunque puede definirse a la tuberculosis resistente a múltiples
fármacos como los casos en los que se aíslan bacilos resistentes a 2 o
más fármacos antituberculosos, es preferible y mucho más útil la
definición operacional que implica admitir la presencia de resistencia
múltiple cuando una cepa dada sea simultáneamente resistente al
menos a rifampicina y a isoniacida; realmente la resistencia a
rifampicina es tan rara que es casi un marcador de multirresistencia.

La probabilidad de resistencia a los fármacos antituberculosos varía

mucho, pero puede resumirse de la siguiente forma:

• Probabilidad alta: etionamida, cicloserina, viomicina,

capreomicina.

• Probabilidad intermedia: isoniacida, estreptomicina, kanamicina,

etambutol, p-aminosalicilato.

• Probabilidad baja: rifampicina.

Los casos de tuberculosis con cepas multirresistentes son sumamente

difíciles de tratar, con una farmacoterapia que debe basarse en
fármacos más tóxicos, menos eficaces y más costosos que los de
primera línea, que además deben administrarse durante un tiempo
considerablemente mayor (9-12 meses en lugar de 6 meses). A partir
de estos problemas, un manejo cuidadoso suele permitir la curación
completa de estos pacientes, si bien el pronóstico es malo si coexiste
la infección con el VIH.

Idealmente, los regímenes que hay que utilizar deben basarse en

pruebas de sensibilidad microbiana, pero la elección empírica de
fármacos con base en los patrones regionales de resistencia tiene
cierta validez.

La investigación y el desarrollo de nuevos fármacos antituberculosos

es otra necesidad urgente para que se pueda acortar la duración del
tratamiento y tratar las cepas resistentes a los fármacos. Después de
un estancamiento de 40 años en el desarrollo de fármacos
antituberculosos, las inversiones en investigación y desarrollo son
fundamentales para ampliar las opciones terapéuticas y vencer las
cepas resistentes. La Alianza Mundial para el Desarrollo de
Medicamentos contra la Tuberculosis, una entidad asociada con la
OMS, está creando una cartera de proyectos de nuevos fármacos
prometedores, uniendo a los investigadores públicos y privados en la
búsqueda de una cura más rápida.

Vacunación

La vacuna BCG (bacilo de Calmette y Guérin) es una vacuna viva, no

patógena, cuyo uso como estrategia de prevención está reservado
para personas seleccionadas que reúnen requisitos específicos.
Actualmente esta vacuna tiene las siguientes indicaciones:
• Niños con PPD (derivado proteico purificado) negativo en las
circunstancias que se muestran en la tabla 2.

• Trabajadores de instituciones sanitarias negativos a PPD en

contacto frecuente con enfermos o con sus muestras biológicas.

La vacuna está contraindicada en niños y adultos positivos para VIH o

con otras enfermedades inmunodepresoras, así como en el embarazo.

Finalmente, los avances en el campo de la inmunología, unido al

desarrollo alcanzado en el campo de la genética del bacilo de la
tuberculosis, permiten plantearse la construcción de nuevas vacunas
más eficaces y seguras contra la tuberculosis. En este sentido, el
proyecto europeo Tuberculosis Vaccine Development, del V Programa
Marco de la Unión Europea, ha desarrollado y estudiado más de 100
candidatos a vacuna basados en antígenos y más de una veintena de
vacunas vivas. Actualmente, diversos candidatos se están ensayando
en modelos animales para determinar su grado de atenuación,
inmunidad y protección, de modo que permita garantizar su eficacia
contra la tuberculosis en humanos.
Bibliografía general

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