HIPOPARATIROIDISMUL

1. CHIRURGICAL

- Cea mai frecventa cauza

- Ptr cancer laringian, tiroidectomie totala, paratiroidectomie
- Tetania apare la 1-2 zile post-operator sau mai devreme
- Jumatate dintre pacienti se recupereaza suficient incat sa nu aiba nevoie de tratament de
substitutie pe termen lung. (O gld. Paratiroida devitalizata isi recupereaza vascularizatia si
reia secretia de PTH). La unii pacienti calcemia devine evidenta abia dupa cativa ani de la
operatie.
- La pacientii cu boala osoasa severa data de hiperparatiroidism pre-operator se poate
dezvola sindromul “Hungry bone” post-operator.
- Hungry bone syndrome:
o Preluare excesiva de calciu si fosfat de catre os.
o Paratiroidele, desi intacte, nu pot compensa.
o Se observa la pacientii care au preoperator un nivel crescut al fosfatazei
alcaline si/sau uremie severa secundara hiperparatiroidismului.
o Fosforul e scazut (crescut in hipopara), PTH crescut
o Poate fi observat si in alte afectiuni in care nivele mari de resorbtie osoasa
sunt tratate cu un agent antirezorbtiv; dupa tiroidectomie pentru
hipertiroidism sever.

2. IDIOPATIC
- Uneori in cadrul poliendocrinopatiilor. Cel mai frecvent asociat cu insuficienta adrenala
primara si candidoza muco-cutanata in sindromul poliglandular/poliendocrin autoimun
(SPA) tipul 1. Varsta tipica de debut al hipopara este 5-9 ani.
- O forma similara de hipopara poate aparea izolata.
- Varsta de debut ptr hipopara idiopatic este de 2-10 ani. Preponderenta la femei.
- Auto-anticorpi circulanti sunt comuni atat la SPA tip 1 cat si la hipopara idiopatic.
- Multi pacienti au anticorpi care recunosc CaSR sau reactioneaza cu NALP5, o molecula de
semnalizare intracelulara exprimata la nivelul paratiroidei.
- Autoanticorpi pentru IFN tip 1 (IFN alfa, omega) exista la aproape 100% dintre cei cu SPA
1, frecvent cu multi ani inaintea evidentierii bolii si pot persista ani. (Cei mai bu.ni markeri
ptr aceasta boala).
- Auto-anticorpi pentru IL-17 si IL-22 sunt de asemenea inalt prevalenti la SPA 1.
- SPA 1 este autozomal recesiv (rar dominant): mutatii in gena AIRE (reglator autoimun).
AIRE este implicata in complexele procese de toleranta imuna fata de self si este un factor
de transcriptie cheie celulele epiteliale din medulara timica. AIRE promoveaza expresia a
mii de antigene tisulare ce permit autoreactivitatea celulelor T fata de aceste gene si
distrugerea lor in procesul de selectie negativa.
- Alta forma de hipopara autoimun la pacientii cu auto-anticorpi ptr CaSR care activeaza
functional CaSR si astfel e suprimata secretia de PTH. Aceasta forma poate co-exista cu
boala Addison sau Tiroiditia Hashimoto.

3. FAMILIAL
- Transmitere AD, AR sau x-linkata.
- Hipopara AR apare in familii cu mutatii ale genei PTH care interfera cu procesarea
normala a PTH.
- O alta forma AR se datoreaza deletiei secventei 5’ a genei care codifica factorul de
transcriptie glial cell missing 2, care este necesar pentru dezvoltarea gld
paratiroide. Hipopara este evident inca din perioada de nou-nascut datorita
ageneziei gld paratiroide.
- Hipopara AD tip 1: mutatii punctiforme in gena CaSR, ce determina o stare
constitutional activa a proteinei. Astfel receptorul mediaza supresia secretiei de
PTH la nivele normale sau chiar subnormale de Ca. Pacientii au: hipopara usor, Ca
usor scazut, hipercalciurie marcata datorita CaSR mutant la nivelul rinichiului.
- Set-point ul ptr supresia Ca-indusa a secretiei PTH este deviata la stanga, la fel ca si
efectul Ca seric asupra excretiei renale de Ca.
- Hipoara AD tip 2 mutatii cu rol de activare in codificarea genelor ptr G-alpha 11, ce
se cupleaza cu CaSR ducand la supresie crescuta a secretiei PTH chiar si la nivele
scazute de Ca.
- Imaginea in oglinda a tipurilor 1 si 2 de hipercalcemie hipocalciurica familiala.
- Tratamentul nu este necesar de obicei, existand riscul de a precipita grade si mai
mari de hipercalciurie, nefrocalcinoza sau litiaza renala.
4. ALTE CAUZE:
- Sindromul DiGeorge:
 o Forma de hipopara neonatal
o Microdeletie la nivelul la nivelul crz. 22q11.2
o Facies dismorfic, defecte cardiace, dqeficit imun, hipoparatiroidism
- Sindromul HDR:
o Hipoparatiroidism, surditate senzoriala, anomalii renale.
o Mutatii in sau delatii ale unei alele a factorului de transcriptie GATA 3
- Pacientii dependenti de transfuzii: talasemie, aplazie eritrocitara care
supravietuiesc pana la decada 3 prin depunerea de fier la nivelul paratiroidelor.
- Depunerea de Cu din boala Wilson
- Infiltrarea metastatica a unui carcinom
- Depletia severa de Magneziu paralizeaza temporar glandele paratiroide, reducand
secretia de PTH si cupeaza actiunile PTH la nivelul organelor tinta (os, rinichi).
Pierdere de magneziu in boli gastrointestinale, renale (disfunctie tubulara renala cu
pierdere de Mg) si alcoolism cronic. Raspunsul este imediat la administrarea de
Magneziu.

PSEUDO-HIPOPARATIROIDISMUL (PHP)

- Afectiune genetica ce se traduce prin lipsa de raspuns a organului tinta la PTH

- Hipocalcemie, hiperfosfatemie si PTH crescut. Raspuns marcat cupat la
administrarea de PTH.
- Semne clinice:
o Tipul IB = rezistenta izolata la PTH cu hipoCa, HiperP, si HiperPTH secundar.
o Tipul IA = hipoCa + HiperP + HiperPTH sec + fenotip caracteristic - OEA
(Osteodistrofie ereditara Albright) – statura joasa, fata rotunda, gat scurt,
obezitate, brahidactilie, metatarsiene scurte, osificari subcutanate,
inteligenta redusa. Datorita scurtarii metacarpienelor (cel mai des V si IV),
degetele afectate au o scobitura in locul articulatiei atunci cand se formeaza
pumnul.
o Asociaza frecvent hipotiroidism, mai putin anomalii ale aparatului
reproducator (oligomenoree/ infertilitate prin hipogonadism primar)
o Pseudo-PHP: fenotip somatic de OEA dar fara tulb in metabolismul Ca.
- Fiziopatologie:
o PHP tipul IA:
 pierderea functiei unei alele (haploinsuficienta) a genei care codifica
proteina G – subunitatea alfa stimulatorie (GNAS). Aceasta anomalie
produce doar 50% din nivelul normal al subunitatii alfa a prot Gs, care
cupleaza R-PTH la adenilatciclaza.
 Raspuns marcat cupat al cAMP urinar la administrarea de PTH.
 Deoarece Gs cupleaza multi alti receptori la adenilat ciclaza, rezultatul
asteptat al acestei mutatii ar fi o afectiune generalizata de lipsa de
raspuns la hormoni. Prezenta hipotiroidismului primar,
hipogonadismului primar la acesti pacienti indica o rezistenta la TSH,
LH si FSH. Raspunsul la alti hormoni (ACTH, glucagon) este normal.
o GNAS este de asemenea mutat la indivizi cu PPHP care au OEA, dar raspuns
normal la PTH. Astfel, o mutatie in GNAS produce invariabil OEA, dar doar
uneori produce rezistenta la PTH (fenotipul metabolic este determinat si de
alti factori).
o PHP tipul IB:
 exista rezistenta la PTH, dar fara fenotip somatic de OEA.
 Nu se datoreaza unei mutatii in zona de codare a GNAS.
 Defecte epigenetice in GNAS determina o regiune diferit metilata la
exonul A/B incat sa isi piarda functia de intiparire.
 Cele mai multe cazuri arata o deletie 3-kb derivata matern a unor
secvente AND localizate la mai mult de 200kb centromeric de locusul
GNAS, la locusul STX16.
 Alte deletii indeparteaza in totalitate refiunea diferit metilata – un
reglator cheie a nivelurilor de transcriptie GNAS. Transcriptia dirijata
de acest promotor (nemetilat) nu produce nivele suficiente de
proteina alfa Gs in cortexul renal unde activitatea acestui promotor
bialelic este importanta. Astfel, metilarea anormala a secventelor
reglatoare a GNAS joaca un rol important in patogeneza PHP IB.
o Heteroplazia osoasa progresiva (HOP) este alta afectiune rara ce implica
locusul GNAS.
 Formarea ectopica de os, similar, dar mai sever decat in PHP IA.
 Debut in mica copilarie cu os ectopic ce se formeaza in derm, muschi,
tesut conjunctiv.
  Pot exista si caracteristici de OEA (statura joasa, brahidactilie), dar fara
anomalii ale Ca sau PTH.

PHP IA PPHP PHP IB HOP

Hipocalcemie + - + -
Raspuns la PTH - + - +
OEA + + - -
Mutatie zona codare GNAS + + - +
Deletie/mutatie zona - - + -
reglatoare GNAS
Lipsa de raspuns generalizata + - - -
la nivel de organ tinta