HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR (HPTP)

Etiologie si patogeneza
1. Adenom paratiroidian unic: 80-85%
2. Hiperplazie paratiroidiana primara: 10-15%
3. Carcinoma paratiroidian: 1-2% - hipercalcemie severa sau masa palpabila cervical anterior.

1. Adenoamele paratiroidiene sporadice – origine clonala

 12-35%: mutatii inactivatoare in gena supresoare tumorala MENIN (11q12-13)
 40%: pierdere a unei alele a cromozomului 1p (1p32pter)
 8%: ruperea si inversia unei portiuni din cromozomul 11 (11q13) -> determina expresia genei CYCLIN D1 ->
proteina ce regleaza ciclul celular sub controlul promotorului de PTH ce este foarte activ in celulele paratiroidiene,
determinand o supra-expresie a Cyclin D1 in aceste celulele tumorale.
Cyclin D1 permite intrarea celulelor in faza mitotica -> proliferare celulara aberanta -> productie excesiva de PTH.

2. Hiperplazia paratiroidiana
- Baza patologica pentru afectiunile mostenite: MEN 1, MEN 2A, HPT-JT (Sdr. HP-tumora maxilo-mandibulara).
- 4 sau mai putine glande implicate sau in glande diferite, asincron
- Dobandire autozomal dominanta (AD)
- Mecanisme patogenice asemanatoare cu a adenoamelor paratiroidiene.

MEN 1: mostenirea inactivarii a unei alele a MENINei. Dobandirea postnatala a mutatiilor somatice in alela
restanta -> pierderea functiei alelei-> tumori in tesuturile endocrine unde gena este exprimata. Astfel, mutatiile
somatice multicentrice pot fi responsabile de incidenta HPT in cele 4 glande.
- Menina: proteina celulalra cheie, controlul transcriptiei si reglarea ciclului celular si alte roluri in cresterea
celulara.
- Rudele cu prezentare MEN 1-like dar fara mutatii ale MENINei – mutatii germinale in CDKI (inhibitori kinazici
cyclin-dependent) – 7 mutatii in p27, p15, p18 -> modificarea interactiunilor cu alte proteine (proteina
adaptoare GRB2) sau pot modifica stabilitatea/ degradarea proteica; afecteaza interactiunea cu si inhibarea
ciclinelor D, E si A -> pierderea functiei ai inhibitorilor cresterii celulare si activitatii ciclului celular.

MEN 2A: mutatii activatoare ale RET in cele 4 glande paratiroide. Mutatie RET la nivelul codonului 634. Doar 10-
30% dintre pacientii cu MEN2A dezvolta HPTP.

HIPERPARATIROIDISM IZOLAT FAMILIAL:

- varianta alelica a MEN 1, fara alte tumori endocrine
- alte cauze: mutatii in CDC73 – gena ce determina Sdr. HPT-JT sau alte mutatii inca neidentificate

*Sdr. HPT-JT:
- AD; HPTP (90%) + tumori maxilo-mandibulare ( fibroame osifiante ) – 30% + chisturi renale – 10% +
hamartoame ranele/tumora Wilms – mai putin frecvent.
- Locus: 1q24-q32 (HRPT2) - > mutatii inactivatoare a genei supresoare tumorale CDC73 -> inactiveaza proteina
parafibromin cu rol in reglarea transcriptiei si modificarea cromatinei.
- Pot fi afectate 1 sau > glande; ~15% dezvolta cancer paratiroidian (fenotip malign)
3. Cancer paratiroidian sporadic
- ~70% prezinta mutatii somatice in regiunea codanta a CDC73 -> pierderea imunoreactivitatii parafibrominei
are un rol cheie in malignizare.
- ~30% mutatii germinale in CDC73 fara celelalte afectiuni din HPT-JT.
Semne si simptome
Stones, Bones, Abdominal groans and Psychic moans

STONES: Calculi renali, nefrocalcinoza, poliurie-polidipsie, uremie

BONES: osteita fibroasa cu rezorbtie subperiostala, osteoclastoame, chiste osoase; osteoporoza; osteomalacie sau
rahitism; artrita

ABDOMINAL GROANS: constipatie, indigestie, greata si varsaturi, ulcer peptic, pancreatita

PSYCHIC MOANS: letargie, fatigabilitate, depresie, pierderi de memorie, psihoze-paranoia, nevroze, bipolaritate, confuzie,
stupor, coma.

Altele: slabiciune musculara proximala, keratita, conjunctivita, hipertensiune, prurit.

1. Boala osoasa in HPTP

- Osteita fibroasa chistica (<10%) -> durere osoasa, fracturi patologice. Fosfataza alcalina crescuta (turnover
osos crescut). Histologic: crestere cantitativa a osteoclastelor (rezorbtie), fibroza MO, leziuni chistice ce pot
contine tesut fibrotic. Radiologic: rezorbtie periostala a osului cortical (Rx falange, aspectul de sare si piper pe
Rx la nivelul craniului), chistele pot aparea ca leziuni osteolitice; filmele dentare – pierderea laminei dura a
dintilor, dar nespecifica (se obs si in boala periodontala).
- Osteoporoza/ densitate osoasa mica – pierderea preferentiala a osului cortical. In principiu, atat masa osoasa
cat si rezistenta mecanica a osului trabecular sunt relativ mentinute in HPTP usor (pot trece 8 ani de la
diagnostic pana la observarea pierderii progresive a masei osoase) deoarece PTH usor crescut are un efect
anabolic asupra scheletelui pentru a mentine/chiar creste masa osoasa. Urmarirea pe termen lung (10-15 ani)
a pacientilor cu HPTP usor a aratat ca DMO scade semnificativ la nivelul soldului si antebratului.
OSTEOPOROZA = INDICATIE DE PT-ectomie
2. Boala renala in HPTP
- Litiaza renala (10-20%) – calculi de oxalat de calciu -> INDICATIE DE PT-ectomie, ulterior cu reducere
semnificativa a formarii de calculi.
- Nefrocalcinoza – rara
- Scaderea progresiva eGFR – frecventa. eGRR < 60 mL/min (fara alte cauze)= INDICATIE DE PT-ectomie ->
stabilizarea functiei renale.
- Abilitatea de concentrare compromisa de hipercalcemia cronica -> polidipsie+poliurie -> deshidratare.
3. Alte caracteristici nespecifice in HPTP
- Stupor, coma in hipercalcemia severa
- Letargie, fatigabilitate, depresie, pierderi de memorie, psihoze-paranoia, nevroze, bipolaritate -> se pot
ameliora dupa PT-ectomie.
- Slabiciune musculara – modificari EMG specifice – forta musculara se poate imbunatati dupa PT-ectomie.
- HTA – nu e mai frecventa decat in populatia control de aceeasi varsta, PT-ectomia nu pare sa vindece HTA.
- Dispepsia, greata, constipatia – datorita hipercalcemiei.
- Manifestari articulare: condrocalcinoza (5%)
- Pseudoguta acuta – mai putin frecventa

Paraclinic
- Hipercalcemia: aproape universala; uneori variaza la limita superioara a normalului. Cresc atat calciul total cat
si cel ionic.
- La pacientii cu HPT subtil, repetarea calcemiei pe o perioada de timp ar putea fi necesara ptr. a stabili pattern-
ul de hipercalcemie intermitenta.
- Pacientii cu varianta normocalcemica de HPTP (la care s-au exclus deficitul de vitamina D si malabsorbtia)
 - Fosforul seric: scazut-normal (<3.5 mg/dL) sau scazut (<2.5) – efectul fosfaturic al PTH
- Acidoza metabolica hipercloremica usoara poate aparea.
- Diagnosticul se pune prin determinarea intact PTH
- Ca  + iPTH /la limita superioara -> hiperparatiroidism primar sau variante: FHH (hipercalcemia hipocalciurica
familiala) sau hipercalcemia indusa de litiu
- La pacientii cu PTH nu este nevoie de a screena pentru cancer metastatic sau sarcoidoza.
- Se evalueaza DMO-DXA, functia renala, si imagistica renala (CT, Rx, Echo) – ptr litiaza renala -> ptr decizia
terapeutica ulterioara
- Determinarea raportului Clearance Ca/ Clearance Creatinina ptr a exclude FHH, mai ales la pacientii
asimptomatici. (Hammersmith Calcium Creatinine ratio calculator)

Tratament
1. Tratamenul definitiv: PT-ectomia
- Strategia chirurgicala: minim invaziva vs explorarea cervicala bilaterala depinde de abiliatea metodelor de
localizare (sestamibi –Tc99m, ecografia cervicala anterioara, CT, IRM) si disponibilitatea mijloacelor de
determinare a PTH intraoperator .
- Multiple glande paratiroidie marite -> hiperplazie sau adenom dublu
- La pacientii cu hiperplazie se prefera PT-ectomia 3+1/2 (1/2 ramasa ptr a preveni hipocalcemia)
- Adenoamele duble – se scot amandoua
- Histopatologul nu poate distinge intre adenom si hiperplazie
- Rata de recurenta a hipercalcemiei este destul de mare la pacientii cu hiperplazie (in special la cei cu MEN 1
sau alte variante alelice de MEN 1 sau HPT-JT). In astfel de cazuri, paratiroida restanta poate fi reimplantata
la nivelul muschilor antebratului ptr o reinterventie cu un abord mai facil in cazul recurentei.
- Rata de vindecare pentru un adenom unic este de 95%
- Complicatii: lezarea nv. Laringeu recurent; devitalizarea/ excluderea neintentionata a intregului tesut
paratiroidian -> hipopara permanent
- Angiografia, cateterismul venos – rezervate cazurilor mai dificile.
2. Terapia medicala
2.1. Estrogen in doze mari (1.25 mg estrogeni conjugati sau 30-50 mcg etinil-estradiol)
- La femeile postmenopauza
- Determina o scadere in medie de 0.5-1 mg/dl a Ca seric si crestere a BMD.
- Efectul estrogenilor asupra raspunsului scheletului la PTH
- Nu se foloseste aproape niciodata datorita complicatiilor potentiale.
2.2. Bisfosfonati oral (ex. Alendronat)
- tratamentul cu alendronat timp de 1-2 ani scade nivelele biomarkerilor de turnover osos si imbunatateste
DMO in special la nivelul coloanei dar si col femural
- fara efect semnificativ si/sau persistent asupra Ca seric sau iPTH
2.3. SERM (Selective Estrogen Response Modulator - Raloxifene)
- Administrat timp de cateva saptamani la femeile postmenopauza cu HPTP usor scade de asemenea markerii
de turnover semnificativ
- fara efect semnificativ si/sau persistent asupra Ca seric sau iPTH
2.4. Agentii calcimimetici (Cinacalcet)
- Activeaza CaSR paratiroidian
- Alternativa chirurgiei care au multiple cormobiditati sau nu doresc sau la cei la care chirurgia nu a avut succes
curativ.
- La pecientii cu BCR pe dializa ce au HPT secundar
- Studii clinice mici: Normalizeaza Ca seric si creste P seric, cu scadere modesta a iPTH la pacientii cu HPTP usor
asimptomatic, pana la 5 ani de terapie; Imbunatatire QOL
- Fara schimbari semnificative ale DMO la DXA.
- Pac. cu HPTP moderat-sever (Ca>12.5mg/dl): scadere cu ~1mg/dl la 88% dintre pac.
RECOMANDARILE CURENTE PENTRU CHIRURGIE (2013)

1. Ca seric > 1mg/dl fata de limita superioara a normalului

2. BMD scor T <-2,5 la nivelul coloanei, sold total, col femural sau radius treime distala
3. Prezenta facturilor vertebrale dovedita prin orice mijloc imagistic
4. eGFR <60ml/min
5. Ca urinar/24h > 400 mg sau risc crescut de litiaza renala evaluat prin scorul biochimic de risc
6. Prezenta nefrolitiazei sau nefrocalcinozei (Rx, echografie, CT)
7. Varsta <50 ani
8. Pacientii cu o boala co-existenta ce complica managementul hipercalcemiei

RECOMANDARILE DE MONITORIZARE LA PACIENTII CARE NU FAC PARATIROIDECTOMIE

1. Dozari ANUALE ale Ca seric, PTH, creeatinina, eGFR.

2. Daca a aparut nefrolitiaza sau se suspecteaza -> analize biochimice ale urinii si imagistica renala
3. DXA la fiecare 1-2 ani si/sau Rx coloana.