Amiodarona: bazele unei utilizari rationale

Trimis de Anonymous la Mie, 05/01/2002 - 10:00

"There are more things in heaven and earth, Horatio, than are dreamt of in your philosophyy"

Hamlet 1.4

Amiodarona este, probabil, antiaritmicul cu cea mai larga utilizare, in prezent, atat in spital cat si in ambulator.
Faptul se datoreaza, pe de o parte, proprietatilor electrofiziologice unice ale medicamentului, iar pe de alta,
numeroaselor studii clinice extensive cu amiodarona, acumulate in ultimul deceniu mai ales dupa ce studiul
CAST (Cardiac Arrhythmia Supression Trial) si metaanalizele ulterioare au pus sub un serios semn de intrebare
siguranta antiaritmicelor de clasa I.

Pe langa efectele electrofiziologice de clasa III de prelungire a duratei potentialului de actiune (prin intermediul
blocarii curentului de potasiu IKr si partial a curentului de potasiu IKs) amiodarona mai detine proprietati de
clasa I (blocarea canalelor de sodiu), de clasa II (efecte antiadrenergice) si de clasa IV (blocarea canalelor de
calciu). La actiunea electrofiziologica complexa a medicamentului se adauga si efectul antiaritmic prin alte
mecanisme, incomplet elucidate, cum ar fi interferarea cu actiunea hormonilor tiroidieni (inhibarea actiunii
acestora la nivel cardiac) sau modularea efectelor sistemului nervos autonom. Farmacocinetica si mecanismele
de actiune diferite din administrarea orala sau intravenoasa a amiodaronei implica consideratii separate pentru
cele doua cai de administrare. Desi administrarea amiodaronei in spital sau ambulator nu are un model universal
acceptat, numeroase semnale din literatura medicala evidentiaza aspecte de supra- sau subutilizare a
medicamentului in practica. Aplicarea principiilor cardiologiei bazate pe dovezi este imperios necesara pentru
amiodarona, tinand cont de beneficiile unice, dar si de reactiile adverse ale medicamentului.

Amiodarona este un antiaritmic cu eficienta particulara in cele doua provocari principale ale ritmologiei clinice
contemporane: tahicardiile ventriculare si fibrilatia atriala. Amiodarona este antiaritmicul de electie (singur sau
in combinatie cu beta blocantele) pentru terapia tahicardiei ventriculare la pacienti cu cardiopatie structurala in
prezenta disfunctiei ventriculare stangi, mai ales in imposibilitatea implantarii unui defibrilator intern. Aceasta
indicatie se bazeaza pe reducerea cu 60% a evenimentelor aritmice la 2 ani, pe lipsa unui efect inotrop negativ
clinic si pe incidenta minima a proaritmiilor (spre deosebire de congenerul de clasa III, sotalolul, cazurile de
torsada a varfurilor sub amiodarona sunt extrem de rare). Siguranta pe termen lung a fost demonstrata atat
pentru pacientii care au suferit un infarct de miocard in studiile EMIAT (European Myocardial Infarct
Amiodarone Trial) si CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarct Arrhythmia Trial), cat si pentru cei
cu insuficienta cardiaca in studiile GESICA (Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficientia Cardiaca) si
CHF-STAT (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). Mai mult decat atata, la
pacientii cu mare risc de moarte subita cardiaca, amiodarona administrata empiric s-a dovedit superioara fata de
antiaritmice de clasa I administrate ghidat de studiul electrofiziologic (CASCADE - Cardiac Arrest in Seattle:
Conventional vs Amiodarone Drug Evaluation). Majoritatea studiilor de preventie secundara si unele studii de
preventie primara (AVID, CASH, CIDS, MUSTT, MADIT II) au demonstrat superioritatea defibrilatorului
implantabil in preventia mortii subite cardiace. Totusi, amiodarona reprezinta o alternativa valoroasa in doua
situatii: in primul rand, mai mult de jumatate din purtatorii defibrilatorului implantabil primesc concomitent
medicatie antiaritmica. Amiodarona este capabila sa rareasca tahicardia ventriculara (un efect corelat unui
prognostic mai bun) si este alternativa la pacientul care nu poate primi beta-blocant sau sotalol. Pe de alta parte,
la pacientii cu boli terminale, la cei foarte batrani sau la alte grupe la care nu se poate implanta defibrilator,
amiodarona ramane prima linie terapeutica. Pacientii cu disfunctie ventriculara si tahicardii ventriculare
nesustinute au un risc crescut de moarte subita cardiaca; desi rezultatele studiilor sunt controversate (pozitive in
GESICA pentru cei care au cardiomiopatie dilatativa nonischemica si negative in CHF-STAT, pentru cei care au
cardiomiopatie dilatativa ischemica), iar efectul pe mortalitatea globala este neutru, exista un consens pentru
administarea amiodaronei la pacientiii intens simptomatici (aritmic) sau la cei apreciati cu risc considerabil.

In fibrilatia atriala, amiodarona are, de asemenea, o pozitie speciala. In primul rand, fata de alte antiaritmice
care mentin ritmul sinusal la pacientul cu fibrilatie paroxistica sau persistenta in proportii variind, dupa studii,
intre 40 si 50%, amiodarona este capabila sa mentina ritmul sinusal intr-o proportie de 60% din pacienti. Intr-un
studiu recent (CTAF- Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigation) s-a dovedit superioara fata de sotalol si
propafenona, cu mentinerea ritmului sinusal la 65% din pacienti fata de 37%. Pretul acestei eficiente este o
proportie mai mare de reactii adverse impunand oprirea medicatiei. In al doilea rand, amiodarona este particular
eficienta pentru reducerea frecventei ventriculare in cazul unei recurente de fibrilatie atriala dupa mentinerea
ritmului sinusal. Amiodarona repezinta o alternativa de linia a doua pentru controlul trecventei ventriculare a
fibrilatiei atriale care nu a raspuns la medicatia clasica (digitalic, beta blocant, blocant de canal calcic). In al
treilea rand, amiodarona are un efect benefic pentru terapia fibrilatiei atriale care complica chirurgia cardiaca.
Incidenta fibrilatiei in acest context este de circa 30%, iar incarcarea profilactica cu amiodarona duce la
scaderea considerabila a incidentei acesteia, mai ales la pacientii cu antecedente de fibrilatie persistenta si sanse
de restaurare a ritmului sinusal. Totusi, protocolul dificil de incarcare si costurile situeaza amiodarona pe linia a
doua, dupa beta blocante, in contextul pacientului supus chirurgiei cardiace. Profilul deosebit de siguranta al
amiodaronei impune considerarea acestui medicament ca antiaritmic de electie pentru controlul fibrilatiei atriale
la pacientii post-infarct de miocard si la pacientii cu insuficienta cardiaca de orice stadiu. Pentru pacientii fara
substrat cardiac, amiodarona este antiaritmic de rezerva util la pacientii refractari sau intoleranti la alte
antiaritmice. Nu trebuie uitat ca mai multe studii comunicate recent (PIAF, AFFIRM, RACE) au demonstrat
absenta unor diferente prognostice la pacientii cu fibrilatie atriala la care se opteaza fie pentru
controlul/mentinerea ritmului, fie pentru controlul frecventei; mai mult, studiul RACE demonstreaza un
prognostic mai rezervat la pacientii cu substrat cardiac la care se prefera controlul ritmului cu antiaritmice.
Pentru a completa actiunea versatila a amiodaronei in fibrilatia atriala trebuie adaugat ca acest medicament
administrat ca pretratament pentru pacientii candidati la conversia electrica electiva, induce un numar
considerabil de conversii spontane si creste eficienta cardioversiei electrice.

Indicatia principala a amiodaronei administrata intravenos este reprezentata de terapia si profilaxia tahicardiei
ventriculare cu instabilitate hemodinamica si fibrilatiei ventriculare. In sprijinul acestei indicatii nu exista prea
multe dovezi, dar doua studii recente, paralele, incluse de Intravenous Multicenter Amiodarone Investigators
Group, au demonstrat reducerea episoadelor orare de tahicardie ventriculara si fibrilatie ventriculara, ca si a
timpului pana la recurenta aritmiei sub administrarea intravenoasa de amiodarona, mai ales dupa o doza de
1g/zi. Amiodarona intravenoasa reprezinta si o alternativa pentru pacientul candidat la amiodarona orala, dar
care nu poate folosi calea orala pentru un interval de timp limitat. ARREST (Amiodarone in the Resuscitation of
Refractory Sustained Ventricular Tachyarrhythmias) este un studiu recent care evalueaza administrarea
intravenoasa a amiodaronei (bolus de 300 mg) la victime extraspitalicesti ale unei opriri cardiace prin fibrilatie
ventriculara sau tahicardie ventriculara, refractare la mai mult de trei socuri precordiale si epinefrina.
Administrarea in acest mod a amiodaronei amelioreaza semnificativ si independent, in comparatie cu placebo,
procentul de supravietuire pana la internarea in spital. Efectul pare explicat de unele proprietati reserpin-like ale
preparatului administrat intravenos. La pacienti cu afectare cardiaca severa si fibrilatie atriala, amiodarona
administrata intravenos este un excelent mijloc de a rari frecventa ventriculara. Aceasta indicatie impune doua
comentarii: mecanismul actiunii rapide este explicat de proprietatile simpatolitice si de blocare a canalelor de
calciu (diferit de actiunea lenta prin administrarea orala), iar efectul benefic trebuie atent balansat de riscul de
hipotensiune prin administrare intravenoasa a produsului actualmente existent pe piata. In ciuda unei conceptii
relativ larg raspandite, eficienta amiodaronei pentru conversia fibrilatiei atriale la ritm sinusal este mai mult
decat discutabila, avand in vedere efectele minime asupra refractaritatii atriale.

Subutilizarea amiodaronei in practica medicala este deseori camuflata de dozarea incorecta a medicamentului.
Este dincolo de obiectivul acestui articol prezentarea complexitatii electrofarmacologice a amiodaronei. Cateva

2
observatii sunt totusi necesare. Amiodarona este o molecula intens lipofila cu o rata de eliminare foarte lenta si
variabila interindividual; dupa administrare orala, nivelul de echilibru plasmatic se obtine in luni si nu exista o
corelatie intre acesta si efectul clinic. In ciuda unei relatii liniare intre doza si nivelul plasmatic, acesta nu poate
fi folosit pentru predictia efectului clinic sau toxic. In consecinta, principiile clasice farmacocinetice prin care se
stabileste bioechivalenta pentru generice trebuie aplicate cu maxima prudenta la amiodarona. Amiodarona se
administreaza empiric si nu necesita monitorizare electrofiziologica sau electrocardiografica, ceea ce simplifica
utilizarea in practica. Eliminarea renala este minimala si, in consecinta, medicamentul se poate administra in
securitate chiar la insuficiente renale grave. Contraindicatiile absolute sunt rare: tireotoxicoza, ciroza hepatica
sau alte boli severe hepatice, bolile pulmonare severe (in mod special fibroza pulmonara) si istoricul unor reactii
adverse majore la medicament. La administrarea amiodaronei trebuie tinut seama de cateva principii de baza:
doza trebuie sa fie cea minima eficienta pentru obtinerea efectului dorit (reducand, astfel, riscul reactiilor
adverse si al intolerabilitatii) si diferentiata dupa indicatie. In acest sens, dozajul este diferit daca administraea
se face pentru tahicardie ventriculara sau pentru fibrilatie atriala. Pentru pacientii cu aritmii ventriculare doza
orala de incarcare este de 800-1600mg/zi (in doua sau trei doze) pentru 2 sau 3 saptamani. Doza de intretinere
este de 400-600mg/zi, putand fi redusa mai mult la femei, pacienti subponderali sau in cazul unor efecte adverse
suparatoare (simptome neurologice sau constipatie). Pentru unii pacienti o doza de intretinere de 300mg/zi este
protectiva. Pentru aritmiile ventriculare, o doza de intretinere de 200mg/zi este nesigura (mai ales in lipsa unui
defibrilator intern implantat) si impune asocierea unui beta blocant pentru cresterea protectiei. In ciuda unui risc
proaritmic mic (sub 2%), initierea terapiei se face in spital. In cazul fibrilatiei atriale, dozele sunt mai mici si
incarcarea se poate face ambulator, cu exceptia unor pacienti care implica o precautie deosebita (boala de nod
sinusal, blocul AV etc). Doza initiala este de 600-800mg/zi in doua prize, pentru 2-4 saptamani; doza poate fi
apoi scazuta la 400mg/zi si, dupa cateva luni, la 100-300mg/zi, in functie de efect si efecte adverse. Doza medie
de intretinere in fibrilatia atriala este de 200mg/zi (chiar mai mica la subiecti slabi sau la femei). Foarte multe
din esecurile terapeutice raportate in practica curenta provin din dozaje neadaptate particularitatilor
farmacocinetice ale medicamentului: doze de incarcare jurnaliera mici, durate de incarcare prea scurte sau
trecerea prea rapida la dozele minime de intretinere. Consecinta dozajului inadecvat poate fi catastrofala la
pacientii cu aritmii ventriculare.

Pentru administrarea intravenoasa este recomandabila utilizarea unei pompe automate volumetrice si o cale de
acces larga (datorita riscului de flebita atunci cand se utilizeaza o vena mica). Protocolul recomandat implica
administrarea initiala a unui bolus de 150 mg in 10 minute (suplimentat, la nevoie, cu inca 150 mg la 10-30 de
minute) urmat de o perfuzie cu 1mg/min pentru 6 ore, urmata de un ritm de 0,5mg/min. Doza zilnica nu trebuie
sa depaseasca 2g (risc de hipotensiune), iar perfuzia poate dura intre 4 zile (durata medie din studii) si cateva
saptamani. Tranzitia la terapie orala tine seama de raportul dintre biodisponibilitatea orala si cea intravenoasa
(30-70%) si de durata perfuziei. Aceasta tranzitie este utila atunci cand cauzele precipitante ale aritmiei nu sunt
reversibile. Daca perfuzia a durat peste 2 saptamani, tranzitia se poate face imediat la doza de intretinere orala.
Daca perfuzia a durat sub o saptamana, tranzitia se face la doza uzuala de incarcare de 800-1 200 mg pentru 2-3
saptamani. In cazuri intermediare tranzitia se face la o doza de 400-800 mg pentru 2-3 saptamani inainte de
initierea dozei de intretinere. Uneori este necesara trecerea de la terapie orala la administrare intravenoasa (de
exemplu, evenimente care limiteaza absorbtia intestinala a medicamentului); in acest caz, cunoscand raportul de
biodisponibilitate, se va administra intravenos 30-70% din doza orala. Tinand cont de eliminarea lenta a
amiodaronei, intreruperea cateva zile a terapiei orale nu ridica probleme clinice. La bolnavul sub terapie cu
amiodarona nu trebuie uitata interferenta acestui medicament cu alte medicamente asociate uzual
(anticoagulante orale, alte antiaritmice, anestezice, digitalice...) ale caror doze vor fi adaptate corespunzator.

Amiodarona este un antiaritmic valoros, dar nu lipsit de reactii adverse: acestea pot ajunge pana la 15% in
primul an si la 50% dupa administrare indelungata (efectele peste 5 ani de administrare nu sunt bine studiate).
Aceasta nu implica evitarea unui antiaritmic care, deseori, nu are inlocuitor ci cunoasterea efectelor adverse, pe
de o parte si monitorizarea corespunzatoare a pacientului, pe de alta. Unele efecte adverse sunt lipsite, de obicei,
de gravitate si reversibile (cutanate, oculare si, relativ frecvente, cele tiroidiene). Alte efecte sunt grave si

3
ireversibile dar, din fericire, rare (toxicitatea pulmonara apare sub 4%, iar cea hepatica sub 1%). Pacientul tratat
cu amiodarona trebuie monitorizat pe toata durata tratamentului, clinic si prin teste specifice, efectuate initial si
la intervale regulate. Intre acestea, testele hepatice si tiroidiene (repetate de doua ori pe an), radiografia
pulmonara (repetata anual) si evaluarea funtionala cardiaca (electro- si ecocardiografic) sunt, probabil, cele mai
importante. Toxicitatea tiroidiana (hipotiroidia si tireotoxicoza) este, probabil, cea mai serioasa complicatie
frecventa intalnita. Tireotoxicoza aparuta pe o tiroida prealabil alterata latent (tipul 1) trebuie diferentiata de cea
aparuta pe tiroida normala (tipul 2, tip tiroiditic): prima poate fi ameliorata de terapia cu tionamide si perclorat
de potasiu, iar cea de-a doua prin terapie cu doze mari de glucocorticoizi. In amandoua cazurile, terapia cu
amiodarona poate fi continuata daca necesitatea o impune.

Datorita pozitiei de prototip pentru medicatia antiaritmica actuala, amiodarona este larg reprezentata pe piata
medicala atat ca produs inovator, cat si ca produs generic. Preparatele generice reprezinta o necesitate obiectiva,
raspund unei cerinte sociale si ele sunt si vor fi in continua dezvoltare. Anumite consideratii stiintifice sunt,
insa, absolut necesare, mai ales cand vorbim de un medicament cu indicatii in patologie cu risc vital. In
majoritatea tarilor dezvoltate, acceptarea unui medicament generic se bazeaza pe identitatea chimica si
bioechivalenta cu produsul original. Bioechivalenta implica compararea markerilor de biodisponibilitate intre
produsul original si cel generic, cum ar fi concentratia plasmatica maxima si aria de sub curba concentratie-
timp. Regulamentele in vigoare accepta o variatie de concentratie sanguina de -20% /+25% pentru produsul
generic fata de cel original. In majoritatea cazurilor, genericele acceptate de organismele internationale se
inscriu in interiorul acestor limite. Acest accept este bazat pe asumarea unei relatii evidente intre concentratia
medicamentului si efectul clinic, axioma insuficient sustinuta de dovezi. Iar in cazul amiodaronei ingrijorarea
este si mai justificata. Daca pentru organismele care impun regulile consideratiile statistice sunt suficiente,
pentru practicianul confruntat cu un caz individual ele nu ajung. Pentru el, variatiile individuale in afara sau in
interiorul limitelor pot ridica temeri justificate de toxicitate sau ineficienta. Din pacate, reproductibilitatea
masuratorilor este greu de sustinut la pacientul individual, iar in cazul particular al antiaritmicelor, aceasta
inseamna ca pentru un scurt episod de abatere din spectrul 80%-125% pacientul este expus ineficientei sau
toxicitatii antiaritmicului, suficiente pentru a permite precipitarea unui eveniment clinic. La cele spuse mai sus
trebuie adaugat ca multe preparate generice sunt testate ca bioechivalenta la un singur dozaj, pe un numar
restrans de voluntari, de obicei sanatosi, in conditii jeuna (minimalizand influenta alimentatiei asupra
absorbtiei) si utilizand metode de evaluare care pot fi sau nu identice ca sensibilitate cu cele utilizate de
produsul original. Exista in acest moment numeroase rapoarte de nonechivalenta clinica interesand
antiaritmicele generice, inclusiv amiodarona. Mai mult, uneori, nonechivalenta clinica este subtila si relevanta
ei clinica apare tarziu, dupa trecerea de la produsul original la cel generic. Un raport recent evidentiaza ca,
pentru un anumit generic de amiodarona, raportul dintre un metabolit potential toxic al amiodaronei si
amiodarona este mai mare la generic decat la produsul original, in conditiile in care determinarea acestui raport
nu intra in practica regulatorie. A deduce din comentariile de mai sus necesitatea desfiintariii genericelor
implica o judecata simplista si nonconstructiva. Implicatiile acestor comentarii pentru medicul practician impun
cunoasterea unor elemente de baza din regulile de bioechivalenta si aplicarea lor pentru fiecare generic in parte,
adaptat la particularitatile si riscurile pacientului individual. Dincolo de acestea este evident ca organismele
regulatorii vor trebui sa modifice unele criterii de bioechivalenta, in mod special pentru medicamente cu actiuni
si indicatii complexe, asa cum este amiodarona.