Sunteți pe pagina 1din 62

Sindroame de

microdeletie
Sindromul ANGELMAN (SA)

• Incidenta: 1/10.000 - 1/20.000 nou-nascuti


• Dezvoltare psihomotorie întârziată pe etape de vârstă
• Microcefalie
• Întârziere severă în dezvoltarea limbajului
• Retard psihic sever
• Ataxie
• Epilepsie
• Tulburări de somn
Manifestari caracteristice
• Dificultati de invatare
• Miscari ataxice
• Convulsii
• Limbaj absent
• Dispozitie vesela
• Aspecte faciale caracteristice
• Par blond/ochi albastri
Angelman, 1965
Perioada de sugar
• Sarcina si nastere normale
• Fara dismorfisme
• Dificultati de invatare
• Tremurator, se sperie usor
• Zambeste frecvent
Perioada de copil mic

• Dezvoltare psihomotorie intarziata pe etape de varsta


• PC isi incetineste cresterea
• Nu se dezvolta limbajul
• Apar convulsiile
• Tulburari de somn
Perioada de copil

• Mers caracteristic
• Convulsii
• Dispozitie sociabila
• Microcefalie
• Dismorfism facial
• Limbaj absent sau foarte putin dezvoltat
Aspecte dismorfice
• Ochi adanciti in orbite
• Hipoplazie mediofaciala
• Barbie ascutita
• Gura larga, zambitoare
• Protruzia limbii
• Dinti relativ spatiati
• Brahicefalie
Comportamentul in SA

• Ras usor provocat


• Atractie fata de apa
• Curiosi
• Tulburari de somn
Tulburari de miscare in SA

• Fluturarea mainilor
• Postura atetoid-like a mainilor
• Tremor ( se accentueaza cu varsta , datorat mioclonusului cortical)
• Mers ataxic
Crizele epileptice in SA
• Prezente in 85%
• Debuteaza dupa varsta
de 12-18 luni
• Toate tipurile de crize
• Dificil de controlat
• EEG caracteristic
• in majoritatea, dar nu in
toate cazurile, se amelioreaza
cu varsta, dar pot reaparea
• mioclonus cortical
Comunicarea in SA
• Majoritatea au <3 cuvinte
• Limbajul semnelor dificil
• Sistemul de schimbare a pozelor (Picture exchange system, PECS) poate
fi util
• Abilitatile continua sa se amelioreze si la varsta adulta
Aspect clinic al adultilor cu SA
• Majoritatea au o stare de sanatate buna
• Obezitatea este frecventa
• Reflux esofagian
• Absenta mobilitatii si contracturile pot afecta sanatatea
• Scolioza 40%
• Reaparitia crizelor, mioclonus cortical
• Keratoconus
• Simptomele variaza de la o persoana la alta. Chiar si cu cea mai buna
terapie pot aparea unele din aceste complicatii.
Aspecte faciale la adulti

• Ochi adanciti in orbite


• Barbie mai proeminenta
• Fata mai lunga
• Raman cu aspect tanar
( ? Un grad de hipogonadism)
Abilitati in viata zilnica la pacientii cu SA
• Majoritatea folosesc toaleta in cursul zilei
• Foarte putin au control sfincterian nocturn
• Necesita supraveghere 24 h
• Multi sunt capabili sa faca sarcini simple (sa puna masa, sa dea cu
aspiratorul), dar necesita supervizare
• Necesita incurajare pentru a continua activitatea
SCOLIOZA

• Se dezvolta la 40%
din adulti
• Apare in special la adolescent –
adult tanar
• Necesita supraveghere regulata
• Interventia chirurgicala poate fi necesara
GENETICA IN SA

• SA este cauzat de o varietate de mecanisme genetice care interfera cu


expresia genei UBE3A pe cromozomul 15q11-13
GENETICA IN SA
1. DELETIE la nivelul cromozomului 15q11-13 in 70% din cazuri
GENETICA IN SA

• Deletia este pe cromozomul matern


• Aproape toate deletiile apar “de novo”
GENETICA IN SA

2. disomie paterna uniparentala

• Exista 2 cromozomi paterni 15


• Raspunzatoare pentru 3% SA
GENETICA IN SA

3. esec de resetare a imprintului parental


• Cromozomii intacti sunt mosteniti de la ambii parinti, dar cel matern are
un “imprint” patern
GENETICA IN SA

• 4. mutatie a genei UBE3A


Gena UBE3A

• Codifica o ubiquitin protein ligase implicata in degradarea proteinelor


din creier
• Exprimata in hipocamp, tracturile olfactive si celulele Purkinje ale
cerebelului
UBE3A

• Proteina, E6AP actioneaza ca o ligaza in calea ubiquitin proteosomica


• Co-activator transcriptional
• Are rol in dezvoltarea spinilor dendritici
Sindromul Prader-Willi

• Prima raportare – 1956 – A. Prader, H. Willi, A. Labhart


• Frecventa: 1/10.000 – 1/20.000 indivizi
• Manifestari majore:
• - Hipotonie centrala, dificultati de alimentare cu falimentul cresterii in
perioada de sugar
Sindromul Prader-Willi
• Dupa varsta de 1 an:
• hiperfagie
• obezitate truncala
• maini si picioare mici
• hipogonadism
• statura mica
• intelect liminar/retard usor
• probleme de comportament
Sindromul Prader-Willi
• Aspecte dismorfice:
• frunte inalta
• diametru bifrontal ingust
• ochi in forma de migdala
• colturile gurii coborate
• buza superioara subtire
• brahidactilie
Sindrom Prader-Willi

• Adolescenta:
• pubertate intarziata
• obezitate
• statura mica
• flexibilitate crescuta
Sindrom Prader-Willi

• Adulti:
• infertilitate
• hipogonadism
• intelect liminar/dificultati de invatare
• hipotonie
• flexibilitate
• risc crescut de diabet zaharat
Hipotonia in SPW

• prezenta la 100%
• de origine centrala
• debut prenatal; severitate maxima in perioada neonatala
• Ameliorare progresiva, dar niciodata normala
Hipotonia in SPW - impact
• La adolescenti, adulti:
• Masa musculara scazuta
• Compozitie corporala anormala (raport grasime:masa musculara crescut)
• Coordonare slaba
• Activitate scazuta
• Scolioza/cifoza (40%-80%)
Sindrom Prader-Willi – dezvoltarea
psihomotorie
• Retard motor: sta in sezut la 12 luni, merge la 24 luni
• Retard de limbaj: cuvinte: 2 ani, propozitii: 3-4 ani; dificultati in
articularea cuvintelor (hipotonia muschilor orali, insuficienta
velofaringiana, saliva groasa)
Dizabilitatea intelectuala in SPW

• IQ mediu = 60
• Majoritatea prezinta retard mental usor
• 40% au IQ peste 75
• Toti au dificultati scolare, adesea mai severe comparativ cu IQ
• Majoritatea adultilor pot sa citeasca, sa scrie si sa faca calcule aritmetice
simple
• Majoritatea sunt foarte comunicativi
Dizabilitatea intelectuala in SPW

• Comportament obsesive-compulsiv
• Risc de boli psihiatrice
• Psihoze la ~10% — debut la adultul tanar; tratabile prin medicatia
standard
• Problemele de comportament pot influenta incadrarea scolara,
profesionala, relatiile cu familia
Hipogonadismul in SPW
• Organe genitale mici:
• La baieti: penis mic; criptorhidie (80%); scrot nedezvoltat
• La fete: labii mici si clitoris hipoplazice

• Pubertate intarziata si incompleta


Hipogonadismul in SPW
• Origine hipotalamica
• hipogonadotrofic, cu putine exceptii
• testosteron si estradiol scazute
Obezitatea in SPW
• Cauza majora de morbiditate si
• mortalitate in SPW
• este centrala (pe abdomen, fese si
• coapse)
Obezitatea in SPW - cauze
• Hiperfagia
• Necesar scazut de calorii
• hipotonie
• statura mica
• activitate scazuta
• Prag crescut ptr varsaturi
Obezitatea in SPW – consecinte
• Afectare cardiopulmonara (S. Pickwick)
• Risc crescut de diabet zaharat tip II
• Apnee obstructiva de somn
• Probleme GI (dilatatie/necroza/ruptura gastrica; probleme ale vezicii
biliare)
Cresterea in SPW
• Normala la nastere
• Falimentul cresterii in perioada de sugar
• Rata de crestere normala sau usor scazuta in prima decada de viata;
• Statura mica comparativ cu ceilalti membrii ai familiei
• media baieti: 155 cm
• media femei: 148 cm
Hormonul de crestere (GH) in SPW
• Deficit de GH
• Contribuie la:
• statura mica
• compozitia alterata a corpului
• masa musculara redusa
• osteopenie
• obezitate
Somnul in SPW
• Apnee de somn
• Arhitectura anormala a somnului (adormire dificila; treziri)
Cauze majore de deces in SPW
• 1. Afectare respiratorie compromise (32% - 65%)
• 2. Stop cardiac (23%)
• 3. Moarte subita
• 4. Inecarea cu alimente (8%)
• 5. Ruptura/necroza gastrica (adulti; 4% - 8%)
• 6. Accident
Corelatii genotip-fenotip in SPW
• Comparativ cu pacientii cu deletie, cei cu UPD au:
• fenotip facial mai putin tipic
• IQ mai mare (8 puncte) – in special verbal
• abilitati vizuo-spatiale mai slabe
• comportament maladaptativ mai putin sever
• simptome obsesive-compulsive mai putine
• tulburare din spectru autist mai frecventa
• rata mai mare de psihoza
Criterii de diagnostic in SPW
• <2 ani:
• Hipotonie cu supt slab in perioad neonatala
• 2 - 6 ani:
• Hipotonie cu istoric de supt slab in perioad neonatala
• si tulburare globala de dezvoltare
• 6 - 12 ani:
• istoric de hipotonie cu supt slab in perioad neonatala
• si tulburare globala de dezvoltare
• si hiperfagie cu obezitate centrala
• >13 ani:
• afectare cognitiva, de obicei retard mental usor
• • si hiperfagie cu obezitate centrala
• • si hipogonadis hipotalamic si/sau probleme tipice de comportament
Bazele genetice in SPW

• Absenta expresiei genelor specifice din banda


• q11-13 a cromosomului 15 mostenit de la tata
• Exista trei mecanisme:
• 1. Deletia interstitiala a 15q11-13 in 75% din cazuri
• 2. Disomie uniparentala 15 in ~25% din cazuri
• 3. Defect de imprinting in <5% din cazuri
Sindromul Williams-Beuren
• Descris de J.C.P.Williams in 1961
• Incidenta 1/7500 – 20.000 nasteri
Aspecte clinice distinctive
• Dismorfismul craniofacial
• Stenoza aortica supravalvulara (SASV)
• Hipercalcemia
• Hiperacuzia
• Profilul cognitiv

• Plus multe aspecte mai putin distinctive


Dismorfismul craniofacial
• Obraji plini
• Edem periorbital
• Nas cu varf rotunjit
• Gura larga
• Buze groase
• Barbie mica
Crestere si sistem endocrin

• Deficit de crestere prenatal


• Falimentul cresterii in perioada de
sugar
• Crestere ponderala si staturala slaba in
copilarie
• Pubertate precoce
• Inaltimea adultului <Pc 3
• Imbatranire precoce
• Hipotiroidism 10%
Stenoze vasculare

• SASV 45%
• Alte stenoze vasculare
• Stenoza pulmonara periferica
• Stenoza arterei renale
• Hipertensiune 40%
Hipercalcemia
• 41%
• In perioada de sugar, f. rar persista
• Poate duce la falimentul cresterii sever
• Poate produce afectare renala
• Absorbtie crescuta Ca++
• Exacerbata de anumite alimente
• ? Raspuns alterat la calcitonina
• Hiperacuzie - 91%
• Afecteaza viata sociala
• Duce la probleme de comportament
• Cauzeaza anxietate
• Persista la varsta adulta la 46%

• Otitia medie 50%


• Hipoacuzie senzorineurala
• Voce groasa
Dezvoltarea in SW

• Dezvoltare motorie intarziata


• Hipotonie si articulatii hiperextensibile
• Retard mental usor – moderat - IQ 45-70
• Retard de limbaj in primii ani – se amelioreaza rapid
• Abilitati vizuospatiale foarte proaste
• Probleme motorii fine la toate varstele
• Abilitati de citire relativ bune
Comportament
• Foarte prietenosi
• Sociabili
• Anxietate, adesea legata de boala
• Perseverare
• Obsesii si fobii
• Deficit de atentie
Genetica

• Deletie pe bratul lung al cromozomuliui 7 – del7q11.2


Sindromul DiGeorge

• descris in 1968 de medicul endocrinolog Angelo DiGeorge


• incidenta 1/2000 - 4000 nou-nascuti
Tablou clinic SDG
• CATCH – 22
• C = cardiac abnormality
• A = abnormal facies
• T = thymic aplasia
• C = cleft palate
• H = hypocalcemia
Malformatii cardiace congenitale in SDG
• 40% din cazuri
• tetralogie Fallot
• arc aortic intrerupt
• defect septal ventricular
• truncus arteriosus persistent
Dismorfism facial in SDG

• hipertelorism, fante palpebrale inguste, strabism


• urechi jos inserate, malformate
• filtru nazal scurt
• micrognatie
Alte aspecte clinice in SDG

• dificultati de invatare (90%)


• hipocalcemie (50%) (datorata hipoparatiroidismului)
• probleme de alimentare (30%)
• anomalii renale (37%)
• hipoacuzie (28%)
• convulsii (40%)
• afectiuni psihiatrice (30%)
• boli autoimune
• anomalii scheletice
Dizabilitatea intelectuala in SDG

• variaza de la intelect liminar la RM sever


• tulburare de dezvoltare a limbajului
• abilitati deficitare in domeniul matematicii si in prelucrarea
informatiilor legate de timp si spatiu
• risc foarte crescut de schizofrenie (30%)
Genetica SDG

• deletie la nivelul cromozomului 22q11.2


• sindrom de gene contigui
• gena TBX1 (T-BOX 1) – rol
in formarea organelor vestibular
si auditiv
• gena TUPLE1 (TUP-like
enhancer of split 1 )
– codifica un reglator al transcriptiei,
rol in dezvoltarea structurilor afectate in SDG