CAPITOLUL I

08.10.2008

1.1.Conceptul de Sistem Imunitar

SISTEMUL IMUNITAR : este un ansamblu de organe,celule si molecule

reunite intr-o retea de interactiuni complexe,cu rol in asigurarea integritatii si
individualitatii structurale a organismului.

Un prim efect al functionarii sistemului imunitar este recunoasterea si

diferentierea substantelor proprii organismului “self” de cele straine lui “non-
self”.Reactia sistemului imunitar urmareste indepartarea, neutralizarea
structurilor “non-self” in vederea mentinerii intacte a homeostaziei organismului.

“SELF” : reprezinta totalitatea macromoleculelor solubile sau structurale

existente in celulele unui organism animal,molecule care pot fi considerate in
raport cu sistemul imunitar al individului respectiv,drept structuri proprii.In
conditii normale,sistemul imunitar nu reactioneaza impotriva “self-ului”.

“NON-SELF”: termenul reprezinta o structura straina in raport cu sistemul

imunologic al organismului respectiv si, deoarece structurile”non-self” se abat de
la modelul informational propriu,sistemul imunitar raspunde prim mecanisme
specifice de aparare.

Celulele si moleculele sistemului imunitar sunt distribuite in toate

organismele,dar in unele organe si tesuturi densitatea celulelor cu functii imune
este foarte crescuta.Aceste organe denumite organe limfoide sunt entitati
anatomice distincte si reprezinta sediul de diferentiere si maturare a celulelor
imunitare sau sediul de desfasurare efectiva a raspunsului imun.

Reactiile de aparare se desfasoara prin interventia unor factori celulari si

moleculari(umorali).
 FACTORII CELULARI : reprezentati de celule care poarta pe suprafata lor
molecule cu rol de receptor capabile sa recunoasca specificitatea structurilor “non-
self”.

Celulele sistemului imunitar indeplinesc functii multiple precum

1 fagocitoza (granulocite,macrofage);

2 functiile citotoxico-citolitice(macrofage,limfocite,celule K,NK)

3 functii secretorii (macrofage,limfocite).

O parte din limfocitele implicate in raspunsul imun devin celule de

memorie.Toate aceste celule au o origine comuna reprezentata de celulele stem.

FACTORII MOLECULARI : sunt molecule sintetizate de catre celulele

imunitare,ele putand fi grupate in

4 molecule anticorp de tip imunoglobulinic

5 molecule nespecifice care alcatuiesc marea familie a citokinelor.

Circulatia celulelor si moleculelor sistemului imunitar prin reteaua vasculara si

limfatica asigura supravegherea permanenta a organismului si eliminarea
structurilor “non-self”.
 1.2.Sistemul imun
 ORGANE- organe limfoide

6 Primare (OLP)

7 Timus

8 Bursa Fabricius

9 Maduva osoasa

10 Secundare (OLS)

11 Splina

12 Limfocentrii

13 CELULE cu functii de:

14 Fagocitoza:

15 Neutrofile

16 Eozinofile

17 Bazofile

18 Macrofage

19 Citotoxicitate:

20 Macrofage

21 Limfocitul Tc

22 Celule K, si NK

23 Secretie:
 24 Macrofage

25 Limfocit T

26 Limfocit B

27 MOLECULE

28 De tip imunoglobulinic:-anticorpi

29 Citokine:

30 Interleukine(IL)

31 Interferon (IFN)

32 Prostaglandine (PG)

1.3.Raspunsul imun si reactiile imunologice

Elaborarea raspunsului imun este un proces fiziologic adaptativ in care reactiile
au o orientare specifica fata de o structura non-self. In timpul raspunsului imun se
selectioneaza si se activeaza numai anumite populatii celulare care au recunoscut
specific non-self-ul. Restul celulelor raman in stare de repaus, fiind disponibile
pentru alte interventii. Raspunsul imun se realizeaza in urma cooperarii unui numar
redus de celule si molecule. In functie de predominanta componentei celulare sau
moleculare se pot diferentia 2 tipuri de raspuns imun:

33 Raspuns imun mediat celular;

34 Raspuns imun mediat umoral(molecular).

Raspunsul imun mediat celular se caracterizeaza prin actiunea directa a

celulelor asupra structurilor non-self. Atacul se realizeaza de cele mai multe ori
prin contact direct si sunt vizate celulele organismului infectate cu germeni
patogeni sau celulele modificate tumoral.
 Raspunsul imun mediat umoral se caracterizeaza prin interventia moleculelor
cu functii de anticorpi(Ac), care patrund in circulatie, se raspandesc in tot
organismul si neutralizeaza toxinele microbiene sau sensibilizeaza bacteriile in
vederea fagocitozei.

In realitate, o separare intre cele 2 tipuri de raspuns imun este arbitrara deoarece
exista o conditionare reciproca intre mecanismele celulare si cele moleculare.
Formula ideala este cea de raspuns imun mediat predominant celular sau
molecular.

1.3.1.Imunitatea naturala (nespecifica)

Imunitatea naturala (nespecifica) este capacitatea innascuta a unui organism
animal de a se opune unor agresiuni microbiene. Aceasta capacitate nu este
conditionata de un contact anterior cu agentul microbian, fiind o stare nativa
caracteristica tuturor indivizilor unei specii de animale (omul este rezistent la
agenti microbieni specifici animalelor, iar animalele sunt nereceptive la boli
specifice omului).

In aceasta stare, la contactul agentului microbian cu organismul animal

neimunizat, declansarea unui proces infectios este stopata prin mecanisme care se
opun patrunderii, supravietuirii si multiplicarii microbului. Aceste mecanisme
intervin prin

35 O linie de aparare la suprafata

36 O linie de protectie in profunzime.

 1.3.1.1.Linia de aparare la suprafata

-este constituita din bariere mecanice, chimice si biologice strans integrate

functional astfel incat actiunea lor sa fie combinata.

Bariera mecanica:

37 Piele;

38 Mucoase.

Bariere chimice- productii locale ale unor metaboliti:

39 Acizii grasi secretati din glandele sebacee si sudoripare scad pH-ul local;

40 Acidul clorhidric din sucul gastric;

41 Lizozimul- prezent in mod normal in secretii si excretii: saliva, lapte,

lacrimi.

Bariera biologica:

-flora microbiana comensala de la nivelul pielii si mucoaselor. Actioneaza

antagonic fata de germenii patogeni, mentinand un echilibru local.

1.3.1.2.Linia de protectie in profunzime

-este fundamentata de o serie de reactii declansate de prezenta agentului microbian
in tesutul conjunctiv. Cele mai importante reactii de acest tip sunt inflamatia si
fagocitoza.

1.3.2.Imunitatea dobandita (specifica)

Imunitatea dobandita este starea de rezistenta antimicrobiana cu un caracter
individual, conditionata de contactul anterior al organismului animal cu microbul
sau cu produsele sale toxice. In functie de originea si modul de instalare,
imunitatea se dobandeste natural si artificial.

Ambele tipuri de imunitate pot fi dobandite

42 in mod activ (prin raspuns imun propriu la stimulul microbian)

43 in mod pasiv (prin transfer de anticorpi exogeni)

15.10.2008

1.3.2.1.Imunitatea dobandita natural in mod activ

-se instaleaza la animalele trecute prin boala. Durata acestei stari de imunitate este
variabila, conditionata de:

44 natura microbului care a produs boala;

45 o serie de particularitati individuale.

Aceasta stare de imunitate poate dura luni, ani, sau toata viata.
Ca mecanism, aceasta imunitate este conditionata de faptul ca organismul animal a
dobandit o memorie imunologica si la un nou contact cu acelasi microb va
reactiona activ, blocand evolutia infectiei.

1.3.2.2.Imunitatea dobandita natural in mod pasiv

-este rezultatul transmiterii transplacentare de anticorpi de la mama la fat, dar si a

transmiterii de anticorpi prin colostru de la mama la nou-nascut. Acest transfer
asigura nou-nascutului in primele luni de viata o protectie impotriva bolilor
infectioase pentru care organismul mamei este imun.

1.3.2.3.Imunitatea dobandita artificial

-se realizeaza numai prin interventia omului-inocularea unor produse biologice

care, fie declanseaza sinteza de anticorpi, fie contin anticorpi endogeni, elaborati
de catre alt animal.

In primul caz-imunitatea dobandita artificial in mod activ=vaccinare. In acest caz,

omul sau animalul primeste o mica cantitate de corpi microbieni inactivati ce vor
declansa un raspuns imun finalizat prin sinteza de anticorpi specifici. Imunitatea
post-vaccinala se instaleaza lent (2-3 saptamani) si dureaza un interval variabil,
dependent de tipul vaccinului utilizat. Deoarece instalarea este lenta, acest tip de
imunizare este folosit in scop profilactic pentru a se evita riscul producerii unei
infectii.

Imunitatea dobandita in mod artificial in mod pasiv=serumizare consta in

administrarea unor preparate biologice care contin anticorpi specifici unei boli,
elaborati de catre alt organism. Imunitatea post-serumizare se instaleaza foarte
rapid (maxim 1-2 ore) dar asigura o protectie de scurta durata (~30 zile). Serurile
imune pot fi folosite in scop preventiv la animalele care sunt in pericol de
infectare sau in scop terapeutic la animalele bolnave.
 CAPITOLUL II

Organele sistemului imunitar

2.1.Conceptul de organ limfoid-tesut limfoid

SISTEMUL LIMFOID= suportul imunitatii= un ansamblu alcatuit din vase

limfatice, organe limfoide, tesuturi limfoide si celule izolate, dotate cu potential
imunitar.

ORGANELE LIMFOIDE=aglomerari celulare delimitate de o capsula de tesut

conjunctiv, care functional sunt sediul de maturare a celulelor limfoide sau sediul
in care aceste celule indeplinesc functii imune.

TESUTURILE LIMFOIDE sunt nedelimitate de o capsula de tesut conjunctiv,

fiind de fapt grupari de celule dispersate inegal sub mucoasa tractusului digestiv,
respirator si urogenital.

Din punct de vedere imunologic, organele limfoide pot fi clasificate in:

46 organe limfoide primare (OLP);

47 organe limfoide secundare (OLS).

2.2.Organele limfoide primare (centrale)

Organele limfoide primare sunt structuri limfoepiteliale considerate sediul

limfogenezei. Sunt reprezentate de:

48 Timus;

49 Bursa lui Fabricius (la pasari);

50 Maduva osoasa (la mamiferele adulte);

51 Ficatul embrionar (la fetusii de mamifere).

Caracteristici:

52 Apar de timpuriu in dezvoltarea embrionara si sunt colonizate de catre celula

stem (matca) provenita din sacul vitelin;

53 Aici sunt generate, diferentiate si diseminate in organism populatiile de

limfocite;

54 In Timus se diferentiaza limfocitele T care devin functionale

(imunocompetente), realizand diferentierea dintre “self” si “non-self”;

55 In Bursa lui Fabricius si in echivalentul bursal la mamifere-maduva osoasa

se genereaza si se maturizeaza functional limfocitele B din care vor proveni
celulele sintetizatoare de anticorpi;

Aceste celule (limfocitele T si B) educate la nivelul organelor limfoide primare

migreaza in organele limfoide secundare si isi manifesta activitatea (functiile) la
nivelul unor compartimente specializate.

2.2.1.Timusul

-este plasat in partea anterioara a cavitatii toracice, in apropiere de stern si este

primul organ limfoid care apare in cursul dezvoltarii embrionare.

In functie de topografia si conformatia anatomica au fost descrise 3 tipuri:

56 TIMUS CERVICAL-cobai si pasare;

57 TIMUS TORACAL-carnivore si om;

58 TIMUS CERVICO-TORACAL- rumegatoare, cabaline si suine.

Timusul este acoperit de o capsula constituita din tesut conjunctiv care se

continua spre interiorul organului cu travee conjunctivale ce impart organul in lobi
si numeroase replici interne- lobuli.
 Lobulul timic reprezinta unitatea functionala a organului. El are 2 zone distincte:

59 O zona corticala (cortex/ zona periferica) constituita dintr-o retea de celule

epiteliale in care sunt dispersate celule limfoide tinere-TIMOCITE-care
provin din celula stem.

60 O zona medulara (centrala)- mai saraca in limfocite dar mai bogata in celule
epiteliale care constituie o retea prevazuta cu prelungiri ce se
interconecteaza formand spatiile necesare procesului de maturare a
limfocitelor T. Celulele epiteliale din aceasta zona contin la suprafata lor
antigene codificate de catre Complexul Major de Histocompatibilitate
(CMH).

Tot in zona medulara sunt intalniti corpusculii Hassal care sunt celule epiteliale
modificate prin hialinizarea citoplasmei, iar prezenta corpusculilor este corelata cu
efectuarea unor functii secretorii dar si fagocitare. Numarul corpusculilor Hassal
din medulara timica poate fi corelat cu numarul de boli sau de vaccinari ce au
interferat cu organismul respectiv.

Mitoza la nivelul timusului este foarte ridicata. Populatia de timocite se inlocuieste

total dupa 4-5 zile.

Concluzie:

Odata ajunsi in timus precursorii limfocitari se multiplica in zona corticala a

lobulului timic si se maturizeaza functional in zona medulara. Dupa maturizare
limfocitele T traverseaza peretele vaselor sangvine din medulara, se angajeaza in
circulatia sangvina si se indreapta catre zonele timodependente ale organelor
limfoide secundare.

Diferentierea si maturarea limfocitelor T se realizeaza sub influenta unor factori

chimici locali: hormoni timici (timopoietina, timozina, timulina).

Odata cu aparitia hormonilor sexuali si cresterea nivelului de steroizi suprarenali se

produce atrofia lenta a zonei corticale si involutia timusului. Practic, insa raman
toata viata insule de celule timice functionale, capabile sa diferentieze noi clone de
limfocite.
 2.2.2.Bursa lui Fabricius

-organ limfoepitelial dezvoltat ca o piesa modificata a intestinului, in apropiere de

cloaca. Apare in a4-a zi de incubare si reprezinta sediul de educare a limfocitelor
B, celule care raspund la stimulul microbian prin sinteza de anticorpi specifici.

Este structurata in:

61 Zona corticala;

62 Zona medulara.

In zona corticala se gasesc numeroase limfocite provenite din celula stem, aflate in
diviziune.

Zona medulara prezinta o retea de celule epiteliale asemanatoare cu cele din timus,
in ochiurile careia se acumuleaza limfocitele B in faza de maturare functionala.
Epiteliul bursei creeaza mediul chimic special prin secretia unor hormoni locali
(bursopoietina) care favorizeaza maturizarea limfocitelor B. Aceste limfocite B
parasesc Bursa lui Fabricius si migreaza in organele limfoide secundare (zonele
bursodependente) incepand din a 16-a zi de incubatie.

Bursa lui Fabricius creste rapid in volum in primele 2-3 saptamani dupa ecloziune,
atinge dimensiunea maxima in a 80-a zi de viata si, odata cu aparitia hormonilor
sexuali la pasare involueaza complet.

22.10.2008
 2.2.3.Maduva osoasa

Desi nu este un organ limfoid propriuzis, maduva osoasa este considerata

echivalentul bursal la mamifere. S-a demonstrat ca la nivelul maduvei osoase
exista numerosi precursori de limfocite B in diferite stadii de maturare, dar si
plasmocite, capabile sa sintetizeze imunoglobuline. Limfocitele T mature nu sunt
prezente la nivelul maduvei osoase. Functia principala a maduvei ososase este cea
de organ hematopoietic, generator de celule sangvine. Activarea ei functionala se
face odata cu popularea canalului medular de la nivelul embrionului cu celule
matca provenite din ficatul embrionar.

Structural, maduva osoasa este constituita dintr-o retea de vase sangvine in care
este incarcerat tesutul hematopoietic activ. In timp ce procursorii limfocitelor T
migreaza in timus, cei ai limfocitelor B raman si evolueaza la nivelul maduvei
ososase pana la stadiul de limfocit B matur. Odata cu inaintarea in varsta ariile
maduvei hematogene se rasfrang si ea se transforma in tesut fara functii
hematopoietice.

2.3.Organele limfoide secundare(periferice)

-sunt:

63 Splina

64 Limfonoduri

65 Formatiuni limfoide asociate: sistemului digestiv, respirator, urogenital.

Organele limfoide secundare reprezinta sediul desfasurarii raspunsului imun.

Sunt organe populate cu celule diferentiate si educate in organele limfoide
primare.

Prelucrarea informationala a acestor celule dupa regresia organelor limfoide

primare se muta la nivel de organe limfoide secundare. Pe langa limfocite, in
aceste organe se mai gasesc:

66 Plasmocite

67 Macrofage

68 Granulocite.

Structura :

Organele limfoide secundare sunt constituite din compartimente si arii specializate

pentru cele doua categorii de limfocite:

69 Compartimentele in care predomina numeric limfocitele T se numesc arii T

dependente;

70 Compartimentele in care predomina numeric limfocitele B se numesc arii B

dependente.

Nu exista o delimitare neta intre cele doua arii!!!!

Numeroase capilare sangvine traverseaza organele limfoide secundare si

endoteliul acestor vase prezinta celule disjuncte, cu structura discontinua, care
faciliteaza pasajul celular si schimburile de lichide. Practic, limfocitele T aflate in
permanenta miscare au ca sediu de recirculare aceste organe.

Ontogeneza organelor limfoide secundare este mai tarzie si dezvoltarea lor

completa are loc dupa nastere, sub influenta stimulilor antigenici. Interventia
stimulului antigenic duce la proliferarea si diferntierea limfocitelor in :

71 Celule efectoare;

72 Celule de memorie.

2.3.1.Limfocentrii, limfonodurile (ganglionii

 limfatici)
Limfocentrii sunt organe limfoide secundare plasate in zone strategice ale
organismului, de-a lungul vaselor limfatice. Ei au rolul de a filtra lichidul limfatic
si de a indeparta structurile non-self vehiculate prin sange. Limfocentrii pot fi
izolati sau reuniti in grupe. Au in general forma rotunjita sau reniforma si
dimensiuni variabile. Sunt acoperiti de o capsula de tesut conjunctiv din care
pornesc prelungiri interne numite trabecule. Acestea, impreuna cu firele de
reticulina alcatuiesc suportul componentelor celulare.

Din punct de vedere structural, exista 3 zone distincte:

73 Zona corticala externa (cortex extern) care contine aglomerari de limfocite

denumite foliculi limfoizi. Exista doua tipuri de foliculi limfoizi:

74 Foliculi limfoizi primari care contin celule aflate in stare de repaus;

75 Foliculi limfoizi secundari care contin celule activate in urma

stimularilor antigenice. In centrul acestor foliculi se gaseste o zona
denumita centru germinativ cu limfocite B care prolifereaza intens.
Aceasta zona este o arie B dependenta. Dupa incetarea stimulului
antigenic, foliculii limfoizi secundari se transforma in foliculi limfoizi
primari, cu celule aflate in repaus. Alte celule prezente la nivelul
foliculilor:

76 Macrofage

77 Plasmocite

78 Putine limfocite T.

79 Zona corticala profunda (cortex profund sau zona paracorticala)- este

imprecis delimitata, fiind considerata o arie T dependenta. Are o retea
vasculara foarte bogata prin care limfocitele T parasesc organul.

80 Zona medulara-corespunde centrului ganglionar. Cuprinde o populatie

celulara mixta in care totusi predomina limfocitele B (fiind considerata o
arie B dependenta). Pe langa aceste celule mai exista :
 81 Macrofage

82 Plasmocite

83 Limfocite T.

Celulele sunt dispuse in randuri regulate, formand adevarate cordoane intre care
circula sinusurile medulare. Aceste vase colecteaza limfa din organ si se varsa sub
forma de limfa filtrata in vasele limfatice eferente care parasesc organul. Curgerea
limfei este foarte lenta si populatia de macrofage poate capta si prelucra orice
antigen din zona.

Vascularizatia limfocentrilor este dubla (limfatica si sangvina).Eliminarea

antigenelor ajunse in limfa se realizeaza prin traversarea succesiva a unui sistem
de filtrare alcatuit din diferite tipuri de celule. Acest tip de circulatie face posibil
ca un numar mare de limfocite sa traverseze ariile T sau B dependente, in care sse
gasesc multiple antigene si sa reactioneze cu acestea.

Functii:

84 Reprezinta locul de stocare si de proliferare a numeroase celule imunitare;

85 Un rol central il joaca macrofagele care distrug microbii, pastrand insa

intacti epitopii pe care ii prezinta limfocitelor.

86 La acest nivel se realizeaza cele mai multe dintre cooperarile celulare.

87 In cazul in care densitatea microbilor din limfocentri este mare se observa o

serie de modificari structurale:

88 Se maresc in volum (lc.)

89 Se indureaza

90 Temperatura locala crescuta.

Modificarile se datoreaza dilatarii vaselor sangvine sub efectul unor

substante chimice secretate de limfocite efectul se datoreaza in parte si
acumularii in zona a numeroase fagocite. Limfocentrii revin la structura
initiala dupa finalizarea raspunsului imun si eliminarea infectiei.
 2.3.2.Splina
Splina este un important filtru biologic, plasat in curentul sangvin. Ea reprezinta
pentru sistemul circulator sangvin ceea ce limfocentriii reprezinta pentru sistemul
limfatic. La nivelul splinei se retine aproape tot ceea ce este catalogat ca non-self.
Prin interventia celulelor imunitare existente in zonele splinei, ea poate fi
considerata ca un foarte important sediu de desfasurare al raspunsului imun.

Structura:

Splina este invelita de o capsula de tesut conjunctiv care trimite prelungiri interne
ramificate numite trabecule. Structural, splina poate fi imparita in 3 zone:

91 Pulpa alba- alcatuita din tesut limfoid dispus sub forma unui manson in jurul
unei arteriole centrale. Acest tesut conjunctiv amestecat cu celule limfoide
constituie tecile limfoide periarteriolare si contine 2 zone distincte:

92 O zona interna, bogata in macrofage si limfocite T-este arie T

dependenta;

93 O zona externa, bogata in limfocite B- este arie B dependenta. In aria

B dependenta limfocitele constituie formatiuni aproape sferice
denumite foliculi splenici sau corpusculi Malpighi. Acestia sunt
raspanditi la nivelul ramificatiilor arterei splenice centrale si, in timpul
raspunsului imun produc centri germinativi asemanatori cu cei din
limfocentri.

94 Pulpa rosie- este cea mai importanta parte a parenchimului splenic. Este
alcatuita din numeroase sinusuri venoase la care se adauga celulele splenice,
dispuse in cordoane (c. Billroth). Zona este populata

95 de macrofage;

96 limfocite T;

97 limfocite B;
 98 numeroase plasmocite producatoare de anticorpi.

Este o arie B dependenta.

99 Zona marginala care separa pulpa alba de cea rosie, este puternic
vascularizata cu capilare arteriolare si sinusuri venoase. Este o adevarata
intersectie strategica a splinei unde sunt retinute cele mai multe antigene
prezente in sange.

Este o arie mixta.

Nu exista vascularizatie limfatica!!!!

Functii:

Splina este sediul de retinere si distrugere a non-self-ului prezent in circulatia

sangvina. Principalele celule responsabile de acest fapt sunt macrofagele fixe sau
mobile. Ariile B dependente sunt populate cu numeroase plasmocite, ceea ce face
ca splina sa fie considerata un important sediu de sinteza a anticorpilor.

2.3.3.Formatiunile limfoide asociate mucoaselor

Mucoasele: digestiva, respiratorie si urogenitala constituie din punct de vedere al
contactului cu microbii, structurile cele mai expuse si mai vulnerabile. Sistemul
imun al mucoaselor are rolul de a bloca patrunderea in mediul intern al antigenelor
exogene, dar, totodata trebuie sa ramana insensibil la flora microbiena locala
(normala).

Toate aceste mucoase sunt prevazute cu celule izolate sau grupuri de celule
comasate, capabile sa reactioneze la contactul cu fiecare tip de antigen.

La nivelul mucoaselor se gasesc aglomerari limfoide in care limfocitele T si B

au o dispunere caracteristica, constituind arii T sau B dependente
Formatiuni limfoide asociate tubului digestiv: sistemul GALT.

Formatiuni limfoide asociate sistemului respirator: sistemul BALT.

Formatiuni limfoide asociate mucoaselor urogenitale

29.10.2008

2.3.3.1.Sistemul GALT
Sistemul GALT reprezentat in afara de limfocitele T si B dispersate in lamina
propria a mucoaselor si de numeroase tesuturi limfoide incepand de la nivelul
cavitatii bucale, pana la rect.

Amigdalele
Amigdalele sunt prezente la primate si la om si putin structurate la suine. Sunt
situate in fosa tonsilara, constituind structura denumita inelul limfatic Valdeer (la
primate). Tesutul limfatic al amigdalelor este constituit din

100 foliculi limfoizi in care predomina limfocitele B;

101 zone dispersate, cu aglomerari de limfocite T si de macrofage.

Aceste zone se gasesc dispuse mai ales in jurul venulelor postcapilare.

Sub epiteliul criptelor amigdaliene, pe toate lungimea lui se gasesc numeroase

plasmocite ce secreta anticorpi. In lumenul criptelor amigdaliene mai sunt prezente
celule epiteliale descuamate, resturi alimentare si o populatie bacteriana complexa.

Amigdalele reprezinta prima poarta de intrare pentru microbi!!!!

Din cauza infectiilor repetate, epuizarii energetice a macrofagelor, se recomanda

extirparea lor,ele constituind focar, rezervor de microbi.
 Placile Peyer

Placile Peyer sunt formatiuni limfoide prezente pe intreaga suprafata a intestinului,

dar cu o concentrare mai mare in zona distala a acestuia. Numarul placilor variaza
in functie de specie:
102 12 la soarece;
103 20 la caine;
104 200 la om;
105 Mai mult de 10000 la porc si oaie.
Placile Peyer sunt vizibile macroscopic , au culoarea alba datorita aglomerarii de
limfocite si a absentei fibrelor musculare. Au forma circulara sau alungita si
dimensiun cuprinse intre 0.3-0.5 mm. sunt separate de lumenul intestinal printr-un
epiteliu cubic, constituit din celule particulare denumite celule M. aceste celule
sunt specializate in captarea antigenelor din lumenul intestinal. Sub epiteliul placii
Peyer, tesutul limfoid contine centrii germinativi in care predomina limfocitele B
(spatiul reprezinta o arie B dependenta).
In spatiile dintre foliculi se gasesc preponderent limfocite T, zona fiind
considerata o arie T dependenta.
Partea din epiteliu situata imediat deasupra foliculilor poarta numele de regiunea
domului. Este infiltrata si cu limfocite, avand molecule de IgA ca marker de
suprafata. Se poate considera ca placa Peyer reprezinta un sediu in care se
sintetizeaza cu predilectie molecule de IgA, anticorp care joaca un rol esential in
apararea specifica locala dar si in reglarea florei intestinale.
Macrofagul nu actioneaza la acest nivel deoarece nu este pH-ul potrivit, actionand
celulele K (placile sunt considerate sedii de infectie).
 2.3.3.2.Sistemul BALT
Sistemul BALT se aseamana mult cu sistemul GALT, cu urmatoarele
particularitati:

Cuprinde structuri limfoide situate sub mucoasele tractului respirator sau in

parenchimul pulmonar. Principalele zone de aglomerari limfoide sunt:

106 Traiectul bronhiilor mari;

107 Traiectul bronhiolelor terminale;

108 La nivelul septumurilor interlobulare;

109 La nivelul pleurei.

Sunt structuri asemanatoare cu Placile Peyer, avand insa tesut limfoid acoperit cu
celule epiteliale aplatizate si neciliate.

In afara de o numeroasa populatie de limfocite prezente in lumenul alveolar, pe

intreaga intindere a mucoaselor respiratorii, se gasesc diferite tipuri d macrofage:

110 Macrofage alveolare;

111 Macrofage interstitiale;

112 Macrofage pleurale.

Acestea au o intena activitate fagocitara.

Neutrofilele sunt in numar mare in bronhii dar lipsesc in alveole.

 CAPITOLUL III

Celulele sistemului imunitar

3.1.Celula Stem

A. Origine si mecanisme de diferentiere

Toate celulele prezente in circulatia sangvina implicate sau nu in realizarea

raspunsului imun, au origine comuna: celula matca. Este prima celula care apare in
viata embrionara, initial in insulele sacului vitelin si apoi in tesutul hematopoietic
al ficatului embrionar.

La animalele adulte, sediul celulei matca este maduva oaselor late, desi se poate
afirma ca o buna parte din ele sunt prezente si in circulatia sangvina.

Din punct de vedere morfologic, celula stem este greu de diferentiat de

limfocitele mature. Pentru multiplicarea ei nu sunt necesari stimuli exogeni ci
numai o serie de factori moleculari locali de tipul citokinelor. Acesti factori sunt
eliberati de catre celulele nehematogene, prezente in cavitatea medulara.

Tot acesti factori controleaza diferentierea celulei matca in populatii de celule cu

morfologie si functii diferite.

B. Evolutia celulei matca:

In functie de setul de molecule implicat in dezvoltarea celulei, liniile de

diferentiere sunt total distincte iar produsii rezultati au morfologie si fuctii total
diferite. Primii descendenti rezultati din celula matca se numesc hemocitoblasti.
Ei poarta pe membrana lor receptori moleculari care ii dirijeaza evolutiv spre linii
celulare distincte. Celulele rezultate indeplinesc in mare masura functii imunitare.
Exemplu- celulele rezultate din seriile limfoida mieloida si granulocitara de
evolutie.

Tot din celula matca se diferentiaza si linii celulare lipsite de atribute imune:

113 Seria eritroida;

114 Seria megacariocitara;

115 Seria mastocitara.

Doua grupuri de celule asigura in principal desfasurarea reactiilor imunitare:

116 Celulele de tip limfoid;

117 Celulele fagocitare.

3.2.Limfocitele

A. Caractere generale:

Exista doua clase majore de limfocite, cu origine comuna dar care se orienteaza
spre functii diferite:

118 Prima clasa cuprinde limfocitele T, specializate in timus;

119 A doua clasa cuprinde limfocitele B, specializate in Bursa lui Fabricius la

pasari si in echivalentii bursali la mamifere.
B. Morfologie si ultrastructura:

Analizate microscopic, nu exista diferente intre cele doua tipuri de limfocite.

Ambele sunt rotunde, cu diametrul variabil (6-15µ), cu nucleu mare, voluminos,
care ocupa ~90% din volumul celulei. Citoplasma, putin abundenta, este bazofila si
nu prezinta organite vizibile.

Microscopia electronica permite observarea unor detalii de structura:

120 Reticulul Endoplasmatic;

121 Ribozomii; }putin dezvoltati;

122 Aparatul golgi;

Daca celula este stimulata antigenic, apar modificari majore la nivelul acestor
organite care denota o intensa activitate de sinteza. In plus, se considera ca
limfocitele T au o suprafata mai neteda la microscopul electronic, comparativ cu
limfocitele B, care prezinta numeroase vilozitati.

C. Proprietati specifice limfocitelor:

Limfocitele se diferentiaza de restul celulelor sangvine prin proprietati biochimice,

fizice si biologice care pemit identificarea si izolarea mai usoara a acestor celule:

1.Proprietati biochimice:

-prezenta enzimelor din clasa esterazelor si a fosfatazei alcaline reprezinta un

criteriu de diferentiere a limfocitelor de monocite (de multe ori cu morfologie
asemanatoare).

2.Proprietati fizice:

-intereseaza densitatea si aderenta:

123 Densitatea: este cuprinsa intre cea a monocitelor (celule mai usoare)
si cea a granulocitelor (mai grele):1.05-1.10 gr/cm3. Densitatea depinde de
volumul celulei, de raportul intre citoplasma si nucleu si , utilizand tehnici
 speciale se pot separa din sangele total in gradient de densitate numai
limfocitele.

124 Aderenta: limfocitele B adera la suprafete de sticla sau mase plastice,

permitand separarea lor prin aderenta la fibre de colagen.

3. Proprietati biologice:

Aceste proprietati ajuta la diferentierea limfocitelor de alte celule imunitare:

125 Sunt celule mobile;

126 Nu au capacitate fagocitara;

127 Adera usor la suprafata altor celule;

128 Au receptori de membrana, de care depind functiile celulei;

129 Se transforma blastic sub actiunea unor substante mitogene.

a)Mobilitatea: au o usoara capacitate de a-si modifica forma, fapt ce ajuta la

deplasarea lor printre tesuturi, obstacolele fiind trecute prin modificarea rapida a
formei limfocitului din celuila rotunda in celula alungita, asemanatoare unei
rachete de tenis, in partea voluminoasa fiind avansat nucleul. In partea posterioara
apare o prelungire citoplasmatica denumita uropod care se ataseaza la suportul de
deplasare prin filamente citoplasmatice care realizeaza ancorarea celulei pe
suprafata de deplasare (ca niste crampoane).

b)Nu este celula fagocitara, totusi s-a demonstrat ca sunt capabile de

endocitoza si pinocitoza selectiva, modalitate prin care limfocitul ingera o serie de
substante. Endocitoza este corelata si cu fenomenul de capping( realizarea
redistribuirii la suprafata limfocitului a receptorilor de membrana).

04.11.2008

c)Aderenta la alte celule: limfocitele au capacitatea de a adera si de a se

deplasa in jurul altor celule printr-un contact intim de suprafata. In cursul acestui
contact denumit peripoleza au loc schimburi de informatii intre limfocit si celula la
care a aderat.

d)Prezenta receptorilor specifici: acestia pot fi reprezentati de catre antigene

de suprafata si de receptori de membrana.

130 Antigenele de suprafata sunt molecule (practic semnale chimice de

recunoastere) care permit limfocitului sa faca distinctia intre self si non-self;

131 Receptorii de membrana sunt molecule particulare prezente tot pe

suprafata limfocitelor, care sunt implicate in functionarea limfocitului (se
considera a fi receptori de comunicare intercelulara).

e)Transformarea blastica:termenul desemneaza amsamblul modificarilor

celulare pe care le sufera limfocitul atunci cand se transforma in limfoblast efector.

O serie de substante denumite substante mitogene (fitohemaglutinina si

concanavalina-A-lectine-), in contact cu limfocitele induc transformarea blastica a
celulei intr-o maniera similara cu cea realizata de catre antigene. Transformarea
blastica se exprima prin marirea talie limfocitului de 2-3 ori, modificarea nucleului
si aparitia unui numar mare de organite citoplasmatice cu functie secretorie. Acest
fenomen permite masurarea capacitatii limfocitelor de a prolifera in urma unor
stimulari antigenice specifice.

D.Localizarea si circulatia limfocitelor:

Limfocitele T si B migreaza selectiv catre ariile T si B dependente din organele

limfoide secundare. Mecanismele care stau la baza migrarii si localizarii
limfocitelor poarta numele de ecotaxie sau homing. Un rol central in realizarea
acestui mecanism il au receptorii de membrana. Pentru a intalni si recunoaste
antigenul, limfocitele sunt recirculate continuu prin organele limfoide periferice.
Recircularea pe traseul sange-tesut limfoid-sange este independenta de stimularea
antigenica. Milioane de limfocite trec zilnic prin fiecare organ limfoid asfel incat,
orice antigen patruns in organism va fi expus intregului repertoriu de antigene avut
de catre limfocite. Recunoasterea antigenului de catre limfocite initiaza derularea
raspunsului imun. In tesuturile nelimfoide, recircularea limfocitelor este mai putin
intensa, dar existenta si indispensabila realizarii raspunsului imun.

3.2.1.Limfociul T

A.Populatii si subpopulatii:

Din punct de vedere functional limfocitele T formeaza o populatie heterogena in

cadrul careia pot exista mai multe subpopulatii. Dupa dobandirea
imunocompetentei in timus, limfocitele T sub forma de celule virgine (nestimulate
antigenic) ajung in circulatie, unde indeplinesc 2 categorii de functii :

132 Functii reglatoare;

133 Functii efectoare.

Aceste populatii, desi identice din punct de vedere morfologic, se deosebesc

functional si antigenic intre ele.

1)Limfocite T reglatoare:

Limfocitul T helper sau ajutator (LTh)

-reprezinta aproape doua treimi din totalul limfocitelor T. prin intermediul

interleukinelor pe care le secreta, realizeaza urmatoarele functii:

134 Stimuleaza diferentierea limfocitului B spre stadiul de plasmocit;

135 Stimuleaza functia citotoxica a limfocitelor T citotoxice (LTc);

136 Stimuleaza functia citotoxica a celulelor Natural Killer (NK);

137 Stimuleaza activitatea macrofagelor.

 Prin functiile pe care le indeplineste LTh, poate fi considerat placa turnanta a
raspunsului imun. Pe baza interleukinelor pe care le secreta (in vitro), Limfocitele
T helper pot fi impartite in doua seturi celulare distincte:

138 LTh1 care secreta interleukinele 3,4 si 5 si reprezinta principalul

stimulator al sintezei de imunoglobuline din clasele IgA si IgE.

139 LTh2 care secreta interleukina 2 si interferonul gamma, substante cu

rol in declansarea si evolutia reactiilor inflamatorii asociate cu starile de
hipersensibilitate intarziata. Deasemenea prin interferonul gamma
stimuleaza exprimarea la suprafata macrofagelor a receptorului Fc pentru
molecula de imunoglobulina.

O parte din LTh care au venit in contact cu antigenul se transforma in celule de

memorie, capabile sa reziste in organism ani de zile si la recontactul cu acelasi
antigen sa declanseze raspunsul imun rapid si eficient.

Limfocitul T amplificator (LTa)

-sunt celule evidentiate doar in primele 2-3 saptamani de viata. Activeaza

diferentierea si multiplicarea limfocitelor B care exprima anumiti receptori de
membrana pentru antigene simple ce vin in contact cu animalul in aceasta
perioada.

Limfocitul T supresor (LTs)

-sunt celule care reduc intensitatea raspunsului imun prin inhibarea LTh .Au un ro
important in declansarea starilor de toleranta fata de unele antigene exogene si de
unele molecule self, dar modificate. Deficienta functionala a LT s poate genera boli
autoimune. Se presupune ca exista un circuit celular produs de celule specializate
denumite celule inductoare ale supresiei, care actioneaza secvential asupra unor
precursori celulari. Practic, o serie de factori favorizeaza proliferarea si activarea
LTs. Cei mai importanti factori sunt:

140 Persistenta prelungita in organism a antigenului;

 141 Dozele mici de antigen.

Limfocitul T contrasupresor (LTcs)

Sunt celule care actioneaza sinergic cu LTh prin contracararea LTs. Activarea lui
LTcs se face secvential, pornind de la o populatie de celule T inductoare ale
contrasupresiei si exista 2 ipoteze privind modul de realizare a functiei:

142 LTcs suprima activitatea LTsprin actiune directa supra lui;

143 LTcs deblocheaza functional LTh.

2)Limfocite T efectoare:

Limfocitul T citotoxic (LTc)

-este capabil sa exercite un efect letal asupra celulelor organismului contaminate de

structuri microbiene (infectate viral sau bacterian). Poate induce efect letal asupra
celulelor organismului infectate tumoral. Aceasta actiune presupune un contact
direct intre celula tinta si LTc . De cele mai multe ori, atacul asupra celulei tinta se
da fara participarea moleculelor de anticorp si a proteinelor sistemului
complement. Derularea mecanismului citotoxic poate fi structurata in 4 faze:

144 Recunoasterea celulei tinta si atasarea limfocitului la aceasta prin

receptori specifici;

145 Activarea mecanismelor litice;

146 Lansarea loviturii enzimatice letale (perforine si enzime lizozomale);

147 Desprinderea de celula tinta.

Este cea mai importanta celula in controlul infectiilor virale si in procesele

tumorale. Are rol in respingerea grefelor de tesuturi sau organe, fiind principala
celula care omoara celula straina grefata. Pentru a actiona eficient are nevoie de
controlul reglator al LTh si LTs.

Limfocitul T de hipersensibilitate intarziata (LTD)

-este celula cheie in aparitit hipersensibilitatii intarziate. Reactioneaza la antigene

speciale, numite alergeni. In reactia locala declansata, antreneaza si alte celule cu
efect patogen asupra organismului. Se afla sub controlul LT h. Starea de alergie
datorata acestui limfocit se poate transforma la un alt organism prin transfuziile de
sange.

11.11.2008

B.Molecule de suprafata ale limfocitelor T:

-pot fi grupate in 2 categorii:

148 Markeri celulari;

149 Receptori de membrana.

Markerii sunt molecule prezente la un grup de limfocite T care confera identitate

acestor celule. Practic, pe baza lor se diferentiaza celulele dintr-un organism. Cei
mai importanti markeri ai limfocitelor T sunt markerii antigenici=glicoproteine de
la nivelul membranelor limfocitelor T,numite si antigene de membrana. Aceste
molecule reprezinta elementele de identificare ale populatiilor si subpopulatiilor de
limfocite. S-au identificat pana in prezent mai mult de 150 de markeri. Denumirea
lor generica este cea de markeri CD (markerii diferentierii in ciorchine).

Limfocitele T recunosc antigenul doar daca acesta este prezentat pe suprafata unei
celule in stransa asociatie cu moleculele Complexului Major de
Histocompatibilitate(CMH).

Cei mai importanti markeri ai limfocitelor T sunt:

150 Markerii CD4- recunosc antigenul numai in asociatie cu molecule

CMH din clasa a II-a. markerul este un peptid monomer format din 433 de
aminoacizi din care:

151 370 de aminoacizi sunt in afara domeniului celular;

152 Restul (63) sunt din domeniul celular.

Acest marker se gaseste la LTh, LTcs, si LTD (mai mult de 65% din limfocite).
 153 Markerul CD8- recunoaste antigenul numai in asociatie cu moleculele
CMH din clasa I. Structural, CD 8 este un heterodimer format din doua
lanturi,  si β si este exprimat pe suprafata LT s si LTc (restul de 35% din
limfocitele T).

Lanturile sale au 210 aminoacizi dintre care 162 sunt in afara celulei.

Receptorii de membrana sunt molecule complexe cu rol in transmiterea unor

semnale intre celule, dar si in recunoasterea intercelulara. Receptorii, reprezinta
elemente de baza pentru activarea sau inhibarea functiilor celulare si exista situatii
cand receptorul poate reprezenta si un marker pentru celula respectiva, cum ar fi
markerul CD2.

154 Receptorii pentru ecotaxie (homing)-sunt structuri plasate pe

membrana limfocitelor cu rolul de a le orienta spre organele limfoide
secundare (spre ariile T sau B dependente). Orientarea selectiva a
subpopulatiilor de limfocite spre ariile lor specifice se bazeaza pe
recunoasterea unor molecule cu complementaritatede structura existente pe
membranele celulelor endoteliale ce captusesc vasele sangvine si limfatice.

155 Receptorii pentru antigen-sunt molecule de natura imunologica,

atasate citofil la membrana limfocitului T fara implantare in dublul strat
lipidic al membranei. Sunt alcatuiti din cate doua lanturi de polipeptide si
fiecare lant are 4 domenii distincte:

156 Domeniul variabil;

157 Domeniul constant;

158 Domeniul transmembranar;

159 Domeniul intracitoplasmatic.

Deoarece se aseaman cu lanturile L ale moleculei de imunoglobulina, acesti

receptori au fost inclusi in marea familie a imunoglobulinelor.

Domeniul variabil perzinta o structura ce asigura specificitatea de legare a

antigenului. Mecanismele prin care se genereaza domeniul variabil sunt
similare cu cele intalnite la moleculele de imunoglobuline.
160 Receptorii pentru Fragmentul Cristalizabil (RFc)- sunt receptori care
fac legatura dintre limfocit si fragmentul cristalizabil al moleculei de
imunoglobulina. Ei reprezinta structurile prin care limfocitele T recunosc si
leaga portiunea terminala a imunoglobulinelor (domeniile CMH3 si CMH4).
Functiile acestui receptor sunt implicate celulele prezentatoare de antigen
(APC).

161 Receptorii pentru citokine- sunt structuri care fac posibila legarea a
diferiti mediatori solubili, participanti la mecanismele de cooperare intre
celulele sistemului imun. Ei pot fi diferentiati in mai multe clase, in functie
de natura moleculei legate:

162 Receptori pentru interleukine;

163 Receptori pentru interferon;

164 Receptori pentru hormoni;

165 Receptori pentru diverse structuri denumite Factori de Stimulare a

Cresterii Celulare.

Receptorii pentru citokine prezinta asemanari de structura corespunzatoare

unui domeniu comun, totusi, o serie de particularitati permit incadrarea
acestor receptori in doua familii distincte:

166 Receptori hematopoietici- in majoritatea lor sunt receptori

pentru interleukine. Structural, sunt glicoproteine implantate in
membrana celulara, cu extremitatea amino- orientata in afara
celulei.

167 Receptori imunoglobulinici- receptori pentru interleukinele 1 si

6 si pentru toti factorii de stimulare a unor colonii de celule. Au
un domeniu intracelular si altul extracelular (cu structura
asemanatoare cu cea a imunoglobulinelor). Multi astfel de
receptori se gasesc si liberi, in lichidele extracelulare.

168 Receptorii pentru lectine- sunt structuri cu un domeniu

intracitoplasmatic si un scurt domeniu extracelular capabil sa cupleze
molecule cu origine vegetala de tipul lectinelor. Semnalele transmise de
 acest receptor sunt aproape identice cu cele transmise de receptorii pentru
antigene.

3.2.2.Limfociul B

Limfocitele B reprezinta o clasa de limfocite educata la nivelul maduvei osoase

sau in Bursa lui Fabricius (la pasari), responsabila de realizarea raspunsului imun
mediat umoral. Detin 5-15% din totalul de limfocite. Diferentierea lor in cursul
evolutiei de la stadiul de progenitor la stadiul de plasmocit este controlata de
factori independenti de stimulul antigenic.

Limfocitele B reprezinta o populatie heterogena in care se diferentiaza

subpopulatii cu functii imune diferite.

169 Evolutia maturizarii limfocitelor B

In maduva osoasa, precursorii limfocitelor B sufera o prima selectie, la care

rezista doar un procent redus din celulele angajate evolutiv (la oaie si vaca doar
5%). In urma caestei selectii, pe suprafata celulei se exprima receptori de tip
imunoglobulinic pentru antigen. Celulele selectate parasesc maduva osoasa si
ajung in circulatie cu denumirea de celule virgine.]

In circulatie, limfocitele B sufera o a doua selectie care duce la atasarea

receptorilor pentru ecotaxie. Ajunse in ariile B dependente din organele limfoide
secundare, limfocitele B supravietuiesc 6-8 saptamani in asteptarea antigenului pe
care il pot recunoaste. Daca nu intalnesc antigenul corespunzator, mor si sunt
inlocuite cu alte celule virgine. Daca intalnesc antigenul, limfocitele B sufera a
treia selectie, in care au loc mutatii somatice care permit evolutia spre plasmocite
sau celule de memorie.

170 Plasmocitele sunt celule mai voluminoase decat limfocitele B

(de 1.5-2 ori), isi pierd receptorii de membrana, dar dezvolta foarte
mult Reticulul Endoplasmatic si Complexul Golgi. Rezultatul este
declansarea sintezei si secretiei de imunoglobuline.
 Un plasmocit poate sintetiza o singura clasa de imunoglobuline!!!!

171 Limfocitele B de memorie sunt celule cu viata lunga, a caror

mecanism de generare este controversat. O teorie considera ca
limfocitele B de memorie si plasmocitele provin din acelasi limfocit
B, in timp ce alta considera ca limfocitele B de memorie provin din
limfocite B diferite, programate special sa devina plasmocite sau
limfocite B de memorie.

172 In afara de cele 2 categorii, exista si limfocite B reglatoare, care

sunt celule prezentatoare de antigen si care, intervin in mecanismele
de cooperare celulara.

173 Molecule de suprafata ale limfocitelor T:

174 Markerii antigenici sunt cei mai importanti. Sunt glicoproteine de la

nivelul membranei plasmatice, care indeplinesc functii multiple:

175 Recunoasterea intercelulara;

176 Transmiterea de semnale de la o celula la alta;

177 Atasarea la structuri organice sau anorganice.

Ex: CD9, CD19, CD20, CD22.

178 Receptorii de membrana:

179 Receptorul pentru ecotaxie (la fel ca la limfocitele T)

180 Receptorul pentru antigen- molecule care au aceeasi

specificitate pentru antigen ca si moleculele de imunoglobuline.
Se considera ca la suprafata unui limfocit B se gasesc ~100.000
de receptori cu specificitate ca sa recunoasca un singur epitop.

Acesti receptori sunt implantati in membrana citoplasmatica a

limfocitului, avand expus la suprafata fragmentul Fab al
 moleculei (antigen binding).

Aproximativ 95% din limfocitele B au receptori pentru antigen.

Ei apartin claselor de imunoglobuline M si D. La restul
limfocitelor exista receptori pentru moleculele de IgG, IgA si
IgE (mai ales la nivelul mucoaselor).

Receptorii pentru IgM se gasesc numai sub forma de monomeri

si inca nu se stie daca pot coexista pe aceeasi celula cu
receptorii pentru IgD.

Receptorii sunt dispusi uniform sau sub forma de pete, dar pot
suferi miscari de redistribuire (CAPPING).

181 Receptorul pentru fragmentul Fc- vezi limfocitul T.

182 Receptorul pentru complement- structuri capabile sa

interactioneze cu proteinele rezultate din clivarea sistemului
complement. Acesti receptori au multiple functii imunologice,
intervenind in activarea proceselor oxidative si citotoxice sau in
proliferarea sub actiunea unor substante mitogene.

183 Receptorul pentru citokine- cel mai bine studiati receptori sunt
receptorii pentru interleukina G. S-a demonstrat ca pe limfocitul
B exista ~500 de receptori de acest tip.

184 Receptorul pentru lectine- vezi limfocitul T.

 26.11.2008

3.2.3.Celulele sistemului fagocitrar

Din grupul elulelor cu functii fagocitare fac parte doua tipuri celulare distincte:

185 Celulele sistemului fagocitar mononuclear : monocite si macrofage;

186 Celulele sistemului fagocitar polimorfonuclear: granulocite.

Celulele sistemului fagocitar sunt raspandite in aproape intreg organismul si au

proprietatea comuna de a ingloba structurile non-self si de a le distruge prin
procese enzimatice de digestie intracelulara.

Fagocitele mononucleare isi au originea in celula matca, si se dezvolta pe linia

de evolutie mieloida, trecand prin stadiile intermediare de:

187 Monoblast;

188 Promonocit;

189 Monocit (in sange);

 190 Macrofag (in diverse tesuturi);

Fagocitele polimorfonucleare (profesioniste) isi au originea in celula matca si se

dezvolta pe linia de evolutie granulocitara, trecand prin stadiile de:

191 Mieloblast;

192 Promielocit;

193 Mielocit;

194 Metamielocit;

195 Granulocit.

Pe baza caracterelor morfologice, functionale si tinctoriale, granulocitele pot fi

impartite in 3 populatii:

196 Neutrofile;

197 Eozinofile;

198 Bazofile.

3.2.3.1. Monocite-Macrofage
1.Clasificare:

Dupa evolutia de la nivelul maduvei osoase, fagocitele mononucleare ajung in

circulatia sangvina sub forma de MONOCITE. In acest stadiu raman ~ 24 ore.

Directia cautata de monocite este un posibil focar inflamator. In absenta acestui

focar, migreaza intamplator intr-un tesut, unde se transforma in MACROFAGE
(macrofagele NU reprezinta o subpopulatie de monocite ci ultimul stadiu evolutiv
al acestora).

Macrofagele poarta denumiri diferite in functie de tesutul unde a avut loc

maturarea celulelor:

199 Splina si ganglioni limfatici: macrofage libere, fixe;

200 Ficat: celulele Kuppfer;

 201 Tesutul osos: osteoclaste;

202 Seroase: peritoneale sau pleurale;

203 Pulmoni: alveolare;

204 Tesut conjunctiv: histiocite;

205 Sistem nervos (tesut nervos): celule microgliale.

2.Morfologie si ultrastructura:

Monocitul: este un leucocit de dimensiuni mari, cu nucleul in forma de potcoava si

citoplasma destul de abundenta (cu granulatii).

Macrofagul prezinta diferentieri morfologice, corelate cu natura tesutului in care

s-au cantonat. O serie de caractere morfologice pot fi considerate comune la
populatiile de macrofage:

206 Dimensiuni: de 5-12 ori mai mare decat monocitul;

207 Nucleul: rotund, oval sau in forma de potcoava, dispus central sau
periferic, in functie de gradul de activare al celulei;

208 Citoplasma abundenta, cu granulatii mari, ce contin enzime

distructive- peroxidaza si hidrolazele acide. Enzimele din granulatii
reprezinta principala arma de distrugere a non-self-ului fagocitat.

209 Marginile macrofagelor sunt dantelate, cu prelungiri (catre particulele

fagocitabile), care au o mare capacitate de aderenta la structurile vii sau
sintetice.

3.Functii:

210 Functia fagocitara:

Macrofagele alaturi de granulocite asigura prima linie de aparare la invazia

microbilor. Secventa de desfasurare a mecanismului fagocitar se poate diviza in:

211 Chemotaxie (deplasarea catre particula fagocitabila);

212 Aderarea particulei la peretele macrofagului ( la prelungiri);

 213 Emiterea de pseudopode (care inconjoara tridimensional particula);

214 Formarea fagozomilor si atasarea la acestia a lizozomilor, cu

realizarea fagolizozomilor;

215 Liza intracelulara a particulei fagocitate.

Mecanismul de initiere se poate diferentia pe baza interventiei moleculelor de

imunoglobulina, cu sau fara asocierea sistemului complement:

216 Fagocitoza imuna (opsonica): complexul antigen-anticorp se fixeaza

la nivelul macrofagului prin receptorul Fc de la suprafata acestuia.

Cand se asociaza si complementul la complexul antigen-anticorp, legarea la

macrofag se face prin receptorul pentru complement C1.

217 Fagocitoza neimuna: legarea antigenului se face printr-un proces

selectiv, nespecific, datorat moleculelor din clasa adezinelor. Adezinele atrag
bacteria fara ca aceasta sa fie cuplata cu anticorpul specific.

Macrofagele, in activitatea lor fagocitara sunt caracterizate printr-un echipament

enzimatic mai sarac comparativ cu cel al granulocitelor si degradeaza partial
antigenele, pastrand intacti epitopii. Dupa distrugerea antigenului, epitopii sunt
proiectati la suprafata si sunt prezentati limfocitelor T si B, pentru ca si aceste
celule sa recunoasca prezenta structurii non-self si sa declanseze un mecanism de
raspuns imun propriu. Antigenele prelucrate prin fagocitoza de catre macrofage
sunt mult mai imunogene.

La animalele imunizate, macrofagele primesc un semnal activator, eliberat de

limfocitul Th care se numeste factor de activare a macrofagelor (MAF)-o
interleukina. Aceasta molecula duce la exacerbarea functiilor la macrofage,acestea
isi modifica forma, devin foarte active si au fost denumite in acest stadiu
MACROFAGE FURIOASE. Acelasi lucru mai poate fi realizat de:

218 Unele toxine bacteriene;

219 Substante adjuvante;

220 ARN viral.

 Daca la suprafata se leaga la nivelul receptorilor pentru Fc molecule de
imunoglobuline, macrofagele pot fixa mult mai rapid si mai energic non-self-ul
microbian. Procesul de legare se numeste ARMARE. Macrofagele care au aceste
imunoglobuline la suprafata se numesc MACROFAGE ARMATE.

221 Functii secretorii:

Atat monocitele cat si macrofagele pot sintetiza si elibera in mediul inconjurator

compusi chimici cu functii multiple in derularea raspunsului imun. Aceste
substante pot fi rezultatul unei sinteze active sau pot fi compusi preformati,
prezenti in citoplasma si eliberati in urma unor stimuli externi.

Exemple:

222 Citokine:

223 Interleukinele 1 si 6;

224 Factorul de necroza tumorala(TNF);

225 Interferonul ;

226 Eritropoietina.

227 Componente ale sistemului complement:

228 C3a, C3b;

229 Factorul B, factorul D;

230 Componenta C9.

231 Factorii de coagulare;

232 Enzime:

233 Lizozim;

234 Lipaze;

235 Fosfataze.

236 Lipide bioactive: prostanglandinele si leucotrienele;

237 Proteine de adeziune celulara: fibronectina.

238 Functii citostatice-citotoxice: activitatea citostatica se manifesta prin

blocarea multiplicarii celulei tinta. In continuare se manifesta activitatea
citotoxica, realizata prin 2 mecanisme:

239 Citotoxicitate specifica: influentata foarte mult de limfocite, se

realizeaza prin intermediul anticorpilor legati la o celula tinta;

240 Citotoxicitate nespecifica: influentata de factori stimulatori

neimunoglobulinici recunoscuti de macrofage in celula tinta (celule
modificate tumoral sau celule imbatranite).

241 Functia reglatoare: macrofagele pastreaza intacti epitopii antigenici pe

care ii prezinta limfocitelor. In interiorul macrofagului se pot crea stocuri de
epitopi care la un anumit grad de concentratie permit declansarea reactiilor
imune. In acest fel se elimina posibilitatea aparitiei fenomenelor de
toleranta de zona joasa sau de zona inalta, datorate unei cantitati mici de
stimuli antigenici sau a unei cantitati mari de stimuli antigenici care
blocheaza informational celula.

10.12.2008

3.2.3.2.Granulocitele
Sunt:

242 Neutrofile

243 Bazofile

244 Eozinofile.

Neutrofilele si bazofilele descind dintr-o linie granulocitara separata, provenita

din seria mieloida iar eozinofilele au origine directa in seria granulocitara.

A.Morfologie si ultrastructura:

245 Eozinofilele- au nucleul segmentat, citoplasma cu granulatii corpusculare de

culoare portocalie, bogate in enzime foarte active (fosfataza acida,
glucuronidaza, ribonucleaze). La suprafata se evidentiaza receptorii pentru
Fc.

246 Bazofilele- au dimensiuni mai mari, cu nucleu bilobat, avand cromatina

periferica foarte densa, cu citoplasma ce contine granulatii mari, violet
inchis, care mascheaza nucleul. Si aceste granulatii contin echipament
enzimatic foarte activ (histone, peroxidaza, dehidrogenaza).

La suprafata se evidentiaza:

247 Receptorii pentru Fc;

248 Receptorii pentru complement: C3b;

249 Receptorii pentru molecula de IgE.

250 Neutrofilele- au nucleu puternic segmentat (2-6 lobuli) uniti prin filamente
de cromatina, citoplasma bogata in granulatii:

251 Granulatii primare- azurofile, contin mieloperoxidaza (MPO),

lizozim si proteine cationice;

252 Granulatii secundare- specifice, contin lizozim si lactoferina;

253 Granulatii tertiare- foarte bogate in hidrolaze acide.

B.Functii:

Sunt celule fagocitare, mecanismele de actiune difera in functie de populatie.

254 Eozinofilele reprezinta 3-7% din totalul granulocitelor. Sunt

distribuite predominant in tesuturi si se afla sub controlul limfocitelor T, care
elibereaza citokine (molecule) cu actiune directa asupra depozitului de
eozinofile din maduva osoasa hematogena:

255 Factorul de stimulare a cresterii eozinofilelor.

256 Factorul de stimulare a coloniilor de eozinofile

Eozinofilele pot elibera enzime active fata de bacterii, ciuperci

microscopice, in special cand acestea sunt cuplate cu anticorpi specifici
(formand complexe imune antigen-anticorp). Parazitii de mari dimensiuni,
imposibil de fagocitat sunt distrusi de catre eozinofile printr-un mecanism
denumit exocitoza-granulatiile din interiorul citoplasmei migreaza catre
membrana celulara, creeaza pori prin acestea si descarca continutul toxic
direct in invelisul parazitului. Mai ales in cazul infestatiilor cu helminti se
poate discuta despre o eozinofilie fiziologica. Aceste mecanisme pot avea si
actiune nociva, fiind sursa declansarii unor stari de hipersensibilitate
(alergii). Elementul central al acestor disfunctii este proteina bazica majora
(MPB)- o structura cationica, capabila sa lege si sa inactiveze heparina; prin
urmare, are loc lezarea epiteliului gastric si intestinal si instalarea unor
alergii alimentare cu evolutie grava. Cand perturbarea are loc la nivelul
epiteliului bronsic rezulta astmul bronsic de tip alergic.

257 Bazofilul-reprezinta sub1% din totalul granulocitelor. Are o distributie

predominant tisulara, legarea la receptori specifici ai moleculelor de IgE este
urmata aproape instantaneu de fenomenul de degranulare in cursul careia
sunt eliberati mediatori moleculari activi care declanseaza puternice
fenomene de hipersensibilitate.

Despre bazofil doar se afirma ca ar putea avea functii fagocitare, insa la un nivel
foarte redus (demonstrabil doar la 2 specii de animale), bazofilul fiind o celula
imuna implicata in special in fenomenele inflamatorii.
258 Neutrofilele- cele mai numeroase granulocite, distribuite in proportii
diferite in sange si tesuturi; forma segmentara (considerata matura) poate fi
impartita in:

259 O populatie marginala, aderenta la endoteliul vasular;

260 O populatie circulanta, prezenta in patul vascular sangvin.

Impreuna, cele doua populatii alcatuiesc 6% din totalul neutrofilelor. Restul

se gasesc in tesuturi sub forma de precursori in faze diferite de mitoza. In
sange, neutrofilele sunt vehiculate timp de 10-15h de unde trec in tesuturi,
mentinandu-se active 3-4 zile. Celulele imbatranite sunt distruse de catre
macrofage si inlocuite cu celule tinere. Neutrofilele sunt cele mai importante
dintre fagocite. Au cea mai intensa capacitate chemotactica, sunt celule
foarte mobile si realizeaza o fagocitoza completa datorita echipamentului
enzimatic bogat, continut in granulatii. Rezervele mari de glicogen permit
neutrofilelor o buna functionare in conditii de anaerobioza.
 3.2.3.3. Fagocitoza. Etape si mecanisme
Fagocitoza este procesul prin care celula fagocitara distruge structura non-self
prin integrarea in citoplasma si prin digestie celulara realizata prin enzimele
existente in granulatii.

Etape:

261 Chemotaxia =capacitatea neutrofilelor de a recunoaste si de a

raspunde la un stimul chimic adecvat cu o deplasare orientata. Mediatorii
(moleculele) care influenteaza acest proces se numesc factori chemotactici
sau citotaxine. Ei sunt

produsi

262 produsi de natura bacteriana (perete celular, capsula,

metaboliti, lipide bacteriene oxidate);

263 complexe antigen-anticorp;

264 molecule eliberate de catre limfocitele T si B stimulate

antigenic (mai ales in cazul virusurilor).

Pe langa stabilirea directiei de deplasare a fagocitelor, chemotaxia

declanseaza si o serie de evenimente celulare precum:

265 marirea adezivitatii fagocitului;

266 scaderea sarcinilor electronegative de suprafata;

267 intensificarea metabolismului oxidativ.

Unele substante secretate de catre bacterii sunt chemotactic negative si

impiedica atractia fagocitului. Cele mai importante dintre aceste substante
sunt:

268 poliglucide capsulare;

269 o serie de acizi nucleici virali;

270 glicocalixul.
271 Aderarea la non-self=contactul fizic intim intre bacterie si membrana
fagocitului. In functie de elementele participante, se pot diferentia 3
mecanisme de aderare:

272 Aderarea mediata de catre moleculele de suprafata (receptori

celulari);

273 Aderarea mediata de sarcinile electrice existente pe membrana

fagocitului, respectiv pe invelisul bacteriei;

274 Aderarea mediata de opsonine existente in lichidele biologice

ale organismului.

Fara a fi primordiala, opsonizarea reprezinta un mecanism important care

faciliteaza aderarea fagocitului la non-self. Cele mai importante opsonine
sunt:

275 Anticorpii din clasele de IgG, IgM, IgA;

276 Peptide derivate din mecanismul de activare si fixare a

complementului. Moleculele de Ig se leaga prin regiunile Fab de
bacterie si prin regiunile Fc de receptori specifici existenti pe fagocit.
In ceea ce priveste complementul, fragmentul C3b rezultat in urma
activarii si fixarii complementului este un peptid cu actiune puternic
opsonizanta.

Macrofagele au o densitate mai mare de receptori pentru fragmentul

C3b si sunt mult mai aderente in acest mod la bacteriile opsonizante.

277 Ingestia (endocitoza)= contactul bacteriei cu fagocitul determina

activarea structurilor membranare si formarea de pseudopode care se
deplaseaza in jurul particulei fagocitare. Pseudopodele inconjoara progresiv
si complet particula fagocitabila prin mecanisme de fuziune ale
membranelor pseudopodale. In acest fel, particula este inglobata si in
interiorul fagocitului se formeaza vezicula fagocitara, denumita fagozom.
Fenomenul de ingestie necesita interactiuni secventiale intre liganzii
opsonici existenti pe intreaga suprafata a bacteriei (liganzii opsonici se
 comporta ca un fermoar). Granulatiile citoplasmatice se activeaza si incep
sa se dirijeze catre fagozom. Practic, vezicula fagocitara fuzioneaza cu
lizozomii formand fagolizozomul.

ingestia este un proces activ si necesita o mare cantitate de energie din partea
metabolismului fagocitar, care este furnizata prin glicoliza anaeroba. Daca
particula inglobata este o bacterie, dupa ingestie exista urmatoarele posibilitati de
evolutie:

278 Digestia completa a bacteriei (neutrofile);

279 Digestia incompleta a bacteriei (macrofage);

280 Persistenta bacteriei vii in interiorul fagocitului;

281 Multiplicarea bacteriei in interiorul fagocitului;

282 Liza fagocitului;

283 Liza reciproca.

284 Digestia= functia antimicrobiana a fagocitelor poate fi realizata pe cai

metabolice distincte si sistemul antimicrobian predominant variaza in raport
cu specia organismului gazda, a microbului fagocitat si a rezervelor de O2
din fagocit.

pe baza acestor trei elemente au fost descrise 2 sisteme de activitate

antimicrobiana:

285 Un sistem influentat de dependnta de O2;

286 Un sistem legat de particularitatile enzimatice ale fagocitului.

17.12.2008

Sisteme antimicrobiene dependente de O2

 Exista doua tipuri majore de astfel de sisteme, diferentiate in functie de
asocierea lor cu mieloperoxidaza (MPO) sau de activitatea independenta fata de
aceasta enzima:

287 Sistemul antimicrobian dependent de MPO: mieloperoxidaza este o

enzima eliberata in cursul degranularii in vacuolele fagocitare si in asociere
cu H2O2 (apa oxigenata) si cu halogeni (cei mai frecventi: Cl, I, Br), la un pH
acid, se formeaza in fagolizozomi un compus chimic deosebit de toxic
pentru microorganisme;

H2O2+ MPO+Cl

288 Sistemul antimicrobian independent de MPO: exista organisme

animale la care neutrofilele nu sintetizeaza MPO, cu toate acestea, animalele
in cauza nu sunt predispuse la infectii. Acest lucru demonstreaza existenta
unui sistem alternativ de aparare. Acest sistem isi datoreaza existenta
interventiei unor compusi chimici denumiti generic “radicali de O2” din care
fac parte:

289 Peoroxidul de hidrogen (H2O2);

290 Anionul superoxid (O2-);

291 Radicalul hidroxil (OH-);

292 Oxigenul singlet (IO2) – un radical bivalent al O2.

Actiunea acestor radicali de oxigen se manifesta prin degradarea oxidativa a

proteinelor si lipidelor bacteriene structurale, prin lezionarea (fracturarea)
ADN-ului microbian, ducand practic la liza bacteriilor. Actiunea acestui
sistem insa este mult mai lenta comparativ cu sistemul antimicrobian
dependent de mieloperoxidaza.

Sisteme antimicrobiene independente de O2

 Aceste sisteme implica participarea urmatoarelor structuri:

293 Lizozim- proteina bazica, din granulatiile secundare ale neutrofilelor,

care degradeaza peretele bacterian, favorizand liza (mucopolipeptidele sunt
cele care cedeaza la lizozim);

294 Lactoferina- enzima prezenta tot in granulatiile secundare, si prin

activitatea ei lipseste bacteria de Fe necesar multiplicarii (ii blocheaza
diviziunea celulara).;

295 Proteinle cationice;

296 Catepsinele G;

297 Histonele nucleare.

Ultimele 3 au rol in permeabilizarea si distrugerea peretelui celular al bacteriei.

Analiza comparativa a eficientei sistemelor antimicrobiene releva superioritatea

sistemului cu mieloperoxidaza. In lipsa acestuia, si celelalte sisteme se dovedesc
eficiente, dar consumul energetic ala celulei fagocitare este mult mai mare, putand
duce la epuizarea acesteia.

Exista situatii cand bacteria nu este distrusa de catre fagocit in timp util. Acest
lucru permite multiplicarea bacteriei, sinteza de catre aceasta a unor compusi
toxici, care in final distrug celula fagocitara. Persistenta bacteriilor vii in celulele
fagocitare duce la aparitia sau intretinerea infectiilor endogene (ca in infectiile cu
M. bacteriosis).

Exocitoza
Exocitoza reprezinta deplasarea granulatiilor din interiorul fagocitului spre
membrana plasmatica a acestuia, fuzionarea cu aceasta si eliberarea continutului
toxic in lichidul extracelulare. Exocitoza poate avea efecte:

298 Pozitive-distruge microorganisme mai mari, greu de inglobat, atasate

la peretele fagocitului (paraziti si ciuperci de dimensiuni mai mari);

299 Negative-sistemele oxidative deversate in exterior lezioneaza

tesuturile adiacente producand perturbari ale functiilor acestora.
 3.2.4.Alte celule imunitare
3.2.4.1. Celula NK-ucigasul nativ

1. Origine :

-sunt prezente in

300 circulatie (~5% dintre mononucleare);

301 tesuturi si organe limfoiide, in special in centrii germinativi.

Au ca origine o populatie limfocitara distincta-populatia limfocitelor mari,

granulate. Acestea sunt caracterizate prin prezenta in citoplasma lor a unor
granulatii azurofile. Aproximativ 75% din celulele acestei populatii devin celule
NK. Li se mai spune si celulele celei de-a treia clase, diferentiate in stadiul
pretimic.

2. Morfologie:

-seamana foarte mult cu limfocitele. Au markeri comuni cu limfocitul T (CD2 si

CD8), cu monocitele si au receptori pentru Fc si pentru eritrocitul de oaie.

3. Functii:

-sunt celule cu functii citotoxice;

-actioneaza fata de multiple celule, in special fata de celulele tumorale sau cele
infectate viral;

Participa la rejectia grefelor si la eliminarea celulelor sangvine imbatranite;

-recunosc si leaga spontan celula tinta, pe care o distrug prin mecanisme

asemanatoare celor existente la limfocitele T citotoxice;

- interleukina 2 si interferonul activeaza functional celulele NK, fapt utilizat in

terapia antivirala cu aceste produse.
 3.2.4.2. Celula K

302 Origine:

-sunt celule cu o origine incerta, unii autori sustin ca provine din celula NK, iar
altii ca isi are originea intr-o serie celulara provenita din seria mieloida.

303 Morfologie:

-sunt greu de diferentiat fata de celulele NK;

-au receptori celulari comuni, dar si receptori diferiti (CD45-la celulele K);

304 Functii:

-celula citotoxica, diferenta este ca actioneaza asupra tintelor care au fixat la

suprafata molecule de anticorpi. Fenomenul se numeste CITOTOXICITATE
MEDIATA CELULAR, dependenta de anticorpi. Anticorpii se leaga prin
intermediul Fab-ului, iar celula K se ataseaza la fragmentul Fc al moleculei de
anticorpi. Din aceasta cauza, celula K ataca orice tinta la care s-au atasat specific
moleculele de anticorpi. Pentru declansarea mecanismelor litice este necesar ca
celula tinta sa fixeze ~100 molecule de IgG.

-excesul de anticorpi inhiba functiile celulei K. din aceasta cauza, interventia

celulelor K are loc in faza timpurie de sinteza a anticorpilor specifici, respectiv in
faza comutarii sintezei de la IgM la IgG. Odata cu cresterea titrului de anticorpi,
activitatea citotoxica a celulei K este preluata de limfocitul T citotoxic, de celulele
NK sau de proteinele sistemului complement.

3.2.4.3. Celulele LA K

Sunt celule cu origine si functii incerte, carora li se atribuie activitate citotoxica

antitumorala, independenta de prezenta anticorpilor.
 3.2.4.4. Celulele dendritice
Sunt celule accesorii ale raspunsului imun, cu origine in seria celulara mieloida,
dar cu o evolutie independenta de cea a monocitelor. Sunt prezente in organele
limfoide, in ariile T dependente. Au o forma neregulata, cu multiple proieminente,
care dau celulei un aspect particular de celula interdigitata. Nu exprima recptori
pentru fragmentul cristalizabil sau pentru complement, dar au la suprafata un
numar foarte mare de antigene codificate de catre CMH din clasa 1 si 2. Informatia
antigenica este prezentata astfel limfocitelor T.

Functii:

305 Sunt celule prezentatoare de antigen;

306 Nu au functii fagocitare;

307 Spre deosebire de macrofage, au o capacitate redusa de sinteza a

imunoglobulinelor.

3.2.4.5.Mastocitele

Au fost mult timp confundate cu bazofilele, pentru ca au morfologie si functii

asemanatoare. Originea lor este incerta cu precursori tot la nivel de maduva, se
diferentiaza in tesuturi in:

308 Monocite ale tesutului conjunctiv;

309 Monocite ale mucoaselor.

Cele din tesutul conjunctiv contin granulatii bogate in heparina si histamina, ceea
ce sugereaza implicarea lor in reactiile de hipersensibilitate (alergii).

Cele de tip mucos contin cantitati mari de leucotriene, cu rol in declansarea si

finalizarea unor procese inflamatorii.
Morfologie:

310 Celule ovale sau sferice;

311 Citoplasma abundenta, cu multe granulatii ce mascheaza nucleul dar, cand

celula este activa, granulele se dispun in grilaj;

312 La suprafata contin receptori pentru IgE si IgG, precum si receptori

pentru sistemul Complement.

Functii:

313 Celule care tapeteaza mucoasele respiratorii si digestive, dar mai ales
in endoteliile postcapilare din zonele in care se produce permeabilizarea
vasculara;

314 Interventia mastocitelor se materializeaza prin eliberarea unor

mediatori chimici foarte activi, care stimuleaza afluxul granulocitelor si al
monocitelor la locul unei inflamatii. Acest fapt se datoreaza descarcarilor
masive de histamina, heparina si serotonina;

315 Sunt celule foarte mobile, capabile de deplasare dirijata, pot avea si
functii fagocitare.
 CAPITOLUL IV

Moleculele sistemului imunitar

4.1 Imunoglobulinele-molecule de anticorpi

316 Structura generala a imunoglobulinelor

Imunoglobulinele au fost determinate pe moleculele sintetizate de celulele

canceroase, respectiv pe moleculele generate de plasmocitone (mare productie de
imunoglobuline cu structura unica). Unitatea de baza a moleculei de
imunoglobulina este monomerul.

Monomerul este o unitate tetrapolipeptidica, formata din asocierea a doua lanturi

grele (H) si doua lanturi usoare (L).
 Lantul H are in structura ~450 aminoacizi si o greutate moleculara cuprinsa intre
50 si 76 Kda.

Lanturile L au 216 aminoacizi si o greutate moleculara de 25Kda.

Cele 4 lanturi sunt legate intre ele prin punti disulfidice –S-S-. lanturile se rasucesc
in spirala unul fata de celalalt, dar si separat, rezultand o configuratie
tridimensionala, stabilizata prin ~ 20 de legaturi disulfidice, cu forma literei Y sau
a literei T. In functie de secventa de aminoacizi din structura fiecarui lant se pot
diferentia 2 regiuni:

317 O regiune variabila (V), situata la extremitatea amino (-NH2) a

lantului;

318 O regiune constanta (C) situata la extremitatea carboxil (-COOH).

18.12.2008

In regiunea variabila, aminoacizii sunt dispusi diferit in functie de clasa si de

tipul imunoglobulinei. In aceasta zona se gaseste situsul de combinare cu antigenul
(SC).

Regiunea constanta corespunde portiunii carboxil terminale, acelor 4 lanturi

polipeptidice. Ea are o structura relativ uniforma si asigura functionalitatea si
integritatea moleculei de imunoglobulina.

Aproape la jumatatea lantului H se gaseste o secventa de ~15 de aminoacizi,

denumita regiunea balama. Aceasta regiune a balamalei asigura flexibilitatea
moleculei de imunoglobulina, practic o geometrie variabila a acesteia. Tot la
extremitatea carboxil a regiunii variabile se gaseste o secventa de aminoacizi care
formeaza regiunile hipervariabile (regiuni determinate de complementaritate).

Cele 4 lanturi sunt rasucite si se pliaza, formand zone compacte globulare,

denumite domenii. Ele sunt legate intre ele prin segmente scurte de lant
polipeptidic linear cu o oarecare flexibilitate.

Lantul L are 2 domenii:

319 Unul corespunzator regiunii variabile- domeniul VL;

320 Altul corespunzator regiunii constante- domeniul CL.

Lantul H are 4 domenii:

321 Unul corespunzator regiunii variabile: VH;

322 Alte 3 lanturi corespunzatoare regiunii constante:CH1, CH2, CH3.

La molecula de IgM si IgE, exista si al 4-lea domeniu, respectiv CH4. Fiecare

domeniu are o forma cilindrica sau lobulara si cuprinde cu aproximatie 60 de
aminoacizi.

Moleculele de imunoglobulina se pot prezenta sub 2 forme:

323 Sub forma de molecule secretate in lichidele biologice, cu functie de

anticorpi;

324 Sub forma de molecule legate la membranele unor celule, avand

functii de anticorpi.

Metodele moderne de clivare si denaturare a moleculelor de imunoglobulina au

permis intelegerea structurii si functionalitatii moleculelor de imunoglobulina.

Clivarea reprezinta taierea cu ajutorul enzimelor- pepsina si papaina- enzime care

au dus la ruperea imunoglobulinei in 3 fragmente.

Un fragment Fab contine un lant L si domeniile VH si CH1.

Fc-ul contine din domeniile CH2, CH3, si eventual CH4 dintre cele 2 lanturi H
reunite prin legaturi disulfidice.
 4.2 Heterogenitatea moleculelor de imunoglobuline

Chiar si la acelasi animal, imunoglobulinele sunt foarte heterogene, atat datorita

diversitatii epitopilor fata de care s-au format (regiunea hipervariabila), cat si
datorita variabilitatii unor aminoacizi din regiunile constante. Segmentul cu cea
mai mare diversitate structurala este situsul combinativ=paratop.

4.3 Clasele de imunoglobuline

Imunoglobulina G este o imunoglobulina de tip monomer, constituita din doua

lanturi H de tip  si 2 lanturi L de tip  sau . Greutatea moleculara este de 150-
180kilodaltoni;

Ce mai mare parte a imunoglobulinelor se gaseste in serul sangvin (70-80% din

totalul imunoglobulinelor serice). Nu sunt prezente in limfa si lichidele
interstitiale. Ele alcatuiesc, la unele specii de animale, subclase diferite intre ele
sub raport antigenic, din punct de vedere al legaturilor disulfidice sau prin
proprietatile bilogice.

Imunoglobulinele activeaza sistemul complement si se pot lega la receptorii pentru

Fc existenti pe celula.

Imuoglobulina G poate opsoniza, poate aglutina sau precipita majoritatea tipurilor

de antigene; in felul acesta se formeaza complexe antigen anticorp eliminate din
organism prin fagocitoza, prin citotoxicitate celulara si citotoxicitate mediata de
complement.

Timpul de injumatatire al IgG este de ~23 zile.

La om, IgG traverseaza bariera placentara (singura imunoglobulina care realizeaza

acest lucru) transferandu-se din sangele matern in circulatia fetala.
Imunoglobulina M se prezinta sub doua forme:

325 Serica;

326 Citofila.

Forma serica este pentamer constituit din 10 lanturi H si 10 lanturi L care

formeaza o structura de 5 monomeri similari cu cei de IgG, dar cu 4 domenii CH in
loc de 3. Desi are 10 regiuni Fab, molecula de IgM, din ratiuni stereochimice,
leaga numai 5 molecule de antigen (poate lega 10 haptene). Nu are regiunea
balama. In structura IgM participa si un lant polipeptidic special denumit Lant J
(Joint) care reuneste cei 5 pentameri.

IgM are greutatea moleculara de ~900 kilodaltoni si reprezinta doar 3% din totalul
imunoglobulinelor serice. Se regaseste predominant intravascular (~80% din
totalul IgM), dar poate traversa unele bariere vasculare alterate, fiind cea mai
importanta Ig ce participa in perioada de debut a inflamatiei. Este cea mai eficienta
Ig prin numarul mare de situsuri. Este cea mai eficienta din punct de vedere al
activarii sistemului complement. Nu se transmite transplacentar, dar apare in
colostru in cantitati reduse, preluand partial functiile IgA.

Forma citofila este monomer, prezent pe membrana limfocitelor B, atat in fazele

timpurii de maturare, cat si la stadiul de limfocit B matur.

Imunoglobulina A este reprezentata atat de molecula monomer, prezente in

circulatie, cat si de molecule dimer, care se regasesc pe diferite mucoase ale
organismului sau in diferite secretii. Greutatea moleculara pentru forma
monomerica: 180 KDa, pentru forma dimerica:390KDa .

Dimerii au in structura lor un lant de unificare denumit Lant J;

In plus, molecula de IgA din secretii (IgA secretor) contine un alt tip de lant
denumit piesa secretoare sau de transport. Aceasta piesa se poate atasa la IgA
monomer din spatiile extravasculare, protejandu-l de digestia proteolitica.

Piesa secretoare este de natura neimunoglobulinica, fiind secretata de celulele

epiteliale, nu de catre limfocite. Ea are rol de receptor celular, facilitatnd
transportul transmembranar al imunoglobulinei.
Exista 2 subclase de IgA:

327 IgA1;

328 IgA2.

Imunoglobulina A reprezinta 17% din totalul imunoglobulinelor sericeiar in sange,

se regasesc doar 40% din aceste imunoglobuline, care sunt recirculate, restul de
60% sunt dispersate in secretii si pe suprafata mucoaselor unde reprezinta
imunoglobulina activa, majora.

Ex:

329 Mucoasa digestiva, respiratorie, uro-genitala;

330 Secretii biliare, salivara, lacrimi, lapte.

Imunoglobulina A nu activeaza complementul si nu favorizeaza fagocitoza. Timpul

de injumatatire este de ~ 6 zile.

Imunoglobulinele E sunt anticorpi citofili, care dupa ce sunt eliberati de

plasmocite se fixeaza prin fragmentul Fc pe membrana eozinofilului, bazofilului si
mastocitului, declansand astfel reactii de hipersensibilitate sau alergii, purtand din
acest motiv si denumirea de anticorpi reaginici. Sunt monomeri cu 2 situsuri
combinative, cu 4 domenii CH I greutate moleculara de ~ 190 KDa.

Nu activeaza complementul. Au timp de injumatatire de ~2 zile.

Rolul biologic nu este pe deplin cunoscut si exista date recente ca ar interveni in

mecanismul de indepartare al unor helminti prin asociere cu eozinofilele.

Imunoglobulina D are structura de monomer si, in afara de forma libera

circulatorie, imunoglobulina D se gaseste in principal ca receptor pentru antigen pe
membrana limfocitelor B.

Apare dupa receptorii de tip IgM, si reprezinta 0.2% din totalul imunoglobulinelor
serice. Timpul de injumatatire este de 3 zile, iar functia biologica nu este bine
precizata.

Imunoglobulina N se intalneste la pasare, este imunoglobulina dominanta in

sangele palmipedelor. Este un monomer cu 3 domenii Ch. Unii autori o apropie
functional de IgE.

21.01.2009

4.4. Efectori moleculari imunoglobulinici

4.4.1 Citokine

331 Caractere generale:

Citokinele sunt molecule de natura polipeptidica, sintetizate de o serie de

populatii celulare. Aceste molecule reprezinta suportul de “limbaj” al
comunicarii intre celule. Practic, citokinele transmit semnale cu o anumita
specificitate functionala de la o celula la alta. De regula, actioneaza local, intr-
un teritoriu foarte limitat. Daca sunt sintetizate in cantitati mai mari, pot actiona
si la distanta, obligatorie fiind patrunderea lor in sistemul vascular sangvin.
Actiunea citokinelor este de scurta durata si este favorizata de existenta pe
membranele celulelor reactive a unor receptori speciali: receptori citokinici.

Frecvent, citokinele actioneaza secvential, se potenteaza sau se inhiba

reciproc, de unde rezulta ca efectul lor biologic poate fi cateodata
contradictoriu. Acest efect depinde de cantitatea de citokine sintetizata, de
celula asupra careia actioneaza si de momentul sintezei.

Sintetic, citokinele pot indeplini urmatoarelefunctii:

332 Modeleaza reactiile imunitare;

 333 Intervin in reglarea proceselor inflamatorii;

334 Reprezinta un factor important in mentine rea homeostaziei

organismului.

Marea familie a citokinelor include ca specii de molecule:

335 Interleukinele IL;

336 Interferonul IFN;

337 Prostaglandinele PG;

338 O serie de molecule cu rol biologic complex, denumite FACTORI DE

CRESTERE.

4.4.1.1 Interleukinele

Intrucat prima interleukina evidentiata si studiata era produsa majoritar de

monocite, mult timp s-a folosit termenul de MONOKINE. Ulterior, cand s-a
demonstrat ca si limfocitele sintetizeaza astfel de molcule, s-a utilizat termenul de
LIMFOKINE. In prezent, s-a demonstrat ca mai multe seturi de celule pot produce
aceeasi specie de molecule si s-a hotarat ca denumirea generica sa fie cea de
INTERLEUKINE.

Sinteza interleukinelor este realizata de celulele imunitare sensibilizate fata de

un anumit antigen sau fata de substante cu efect mitogen (fitohemaglutinina,
concanavalina A, sarurile de Beriliu).

Interleukinele sunt sintetizate in cantitati foarte mici (pico- sau nanograme), sunt
sintetizate paracrin, si isi exercita actiunea in micromediul in care sunt produse.
Practic, actiunea lor este dirijata fata de celulele invecinate cu celula secretoare.
Pana in prezent au fost descrise mai mult de 150 de specii de interleukine.

Interleukina 1 este secretata de monocite, de unele macrofage (denumita

monokina).

Structural, sunt glicoproteine si au fost descrise 2 molecule diferite:

339 IL1α- formata din159 aminoacizi;

340 IL1β- formata din 153 aminoacizi;

IL1α ramane stocatain celula, fara a ajunge in circulatie, fiind activata si

eliminata doar in cazul unui contact direct celula-celula.

IL1β este eliminata extracelular sub forma de precursori cu greutate moleculara

mare si apoi este taiata enzimatic in mediul de reactie.

In general, celulele producatoare sinetizeaza de 10-20 de ori mai multa IL1β

decat IL1α.

S-a demonstrat ca IL1β poate fi sintetizata si de catre:

341 Limfocite;

342 Celule NK;

343 Unele celule endoteliale.

Productia de IL1 poate fi stimulata de:

344 interferonul δ(delta) si γ(gamma);

345 complexele antigen-anticorp;

346 particule de latex;

347 siliciu si saruri de beriliu.

Interleukina 1 stimuleaza:

348 proliferarea limfocitelor T si B;

349 sinteza de imunoglobuline;

350 sinteza altor citokine;

351 functiile fagocitare, in special chemotactismul;

 352 sinteza unor componente ale sistemului complement.

Interleukina 1 inhiba:

353 apetitul;

354 scade pH-ul si presiunea sangvina;

355 blocheaza sinteza de albumina;

356 scade absorbtia intestinala a lipidelor;

357 proliferarea celulelor endoteliale.

Nivelul de sinteza al interleukinei 1 este diferit in starile patologice:

358 exista sinteza crescuta in: tuberculoza, ulcer, ciroza hepatica, artrita
reumatoida;

359 exista sinteza scazuta in: cancer, psoriasi, scleroza in placi,

malnutritie.

Interleukina 2, sintetizata si secretata de limfocitele Thelper, stimulate antigenic sau

mitogenic. Este o glicoproteina cu structura asemanatoare literei Y.

Stimuleaza:

360 proliferarea si diferentierea altor limfocite T si a limfocitelor B

precum si a precursorilor NK;

361 induce sinteza a numeroase alte interleukine.

Sintez interleukinei 2 poate fi activata de IL1si de interferon.

Receptori pentru interleukina 2 sunt prezenti pe majoritatea limfocitelor T si B

precum si pe monocite.

Este prima interleukina obtinuta prin sinteza genetica cu ADN transferat la

bacteriile E. coli.

Interleukina 3este produsa de limfocitele T stimulate dar si de unele celule

tumorale. Este o glicoproteina prezenta la progenitori celulari ematopoietici,
granulocite si la unele limfocite B.

Functii:

362 stimuleaza diferentierea si cresterea tuturor progenitorilor celulari ai

celulei STEM, de unde si denumirea de HEMATOPOIETINA
PANSPECIFICA.

363 Dereglarea hematopoiezei in corelatie cu interleukina 3 este

principalul mecanism care produce leucemia.

Exista un sinergism de functionalitate intre interleukina 3 si interleukina 6.

Interleukina 4 este produsa de limfocitele Thelper, bazofile, mastocite, fibroblaste sin

stroma maduvei osoase.

Functii:

364 Stimuleaza exprimarea antigenelor CMH (Complexul Major de

Histocompatibilitate) de clasa a II-a pe membrane limfocitelor B, aflate in
stare de repaus;

365 Regleaza productia altor citokine de catre limfocitele T, B celulele NK

si macrofage;

366 Actioneaza ca un agent antitumoral, antrenand in acest scop

Limfocitele Tcitotoxice si macrofagele.

Interleukina 5 este produsa de limfocitele Thelper. Sunt prezenti receptori pentru

interleukina 5 pe limfocite B si pe eozinofile.

Functii:

367 Stimuleaza proliferarea eozinofilelor spre locul unde este prezent un

parazit;

368 Activeaza functiile citotoxice dependente de anticorpi ale celulelor K;

369 Stimuleaza limfocitele B spre produce rea de IgM si IgA.

Interleukina 6 este produsa de monocite-macrofage, limfocitele T si B, mastocite,

celule endoteliale si celulele tumorale.

Receptori pentru interleukina 6 se gasesc pe membranele:

370 Limfocitelor T;

371 Celulelor NK;

372 Limfocitelor B (lipsite de molecule de IgD de membrana);

Stimularea sintezei de interleukina 6 este realizata de interleukina 1 si de

interferonul β.

Functii:

373 Stimuleaza diferentierea limfocitelor B;

374 Activeaza sinteza de anticorpi;

375 Activeaza sinteza de TNF (Factorul de Necroza Tumorala);

376 Activeaza functiile citotoxice ale celulelor NK si activitatea fagocitara

a macrofagului.

4.4.1.2 Factorul de necroza a tumorilor(TNF)

-este reprezentat de doua tipuri de molecule diferite:

377 TNFα (casectina)- elaborat de macrofage;

378 TNFβ (limfotoxina)- elaborat de limfocite si de neutrofile.

Activitatea antitumorala a acestor molecule nu are specificitate.

Mecanismele de actiune pot fi:

379 Stimularea eliberarii de catre macrofage a unor specii active de

oxigen;

380 Fragmentarea ADN-ului celulei tumorale consecutiv activarii sintezei

de endonucleaze.

Pe langa efectul antitumoral, TNF are si actiune antivirale similara cu cea a

interferonului.

4.4.1.3 Sistemul complement (C’)

Sistemul complement este un set de proteine si glicoproteine plasmatice care

reprezinta circa 10% din globulinele serului normal la mamifere. Nivelul seric al
complementului nu depinde de stimulii organici sau de gradul de activare a
celulelor imunitare ci de carente alimentare proteice si de specia de animal.

Sistemul complement este alcatuit din 26 de componente organizate in 9 grupe

functionale. Aceste componente se gasesc in ser in stare inactiva. Activarea lor se
poate face:

381 Pe cale clasica (in urma aparitiei complexelor antigen-anticorp);

 382 Pe cale alternativa (datorita prezentei unor molecule mari de origine
microbiana, a unor lipopoliglucide din peretele bacteriilor Gram negative
sau din peretii unor levuri).

Primul component, odata activat, declanseaza o reactive in cascada , declansand

activarea urmatorului component. Secventa este urmatoarea:

C1-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9
Componentele sistemului complement sunt sintetizate de monocite-macrofage si
hepatocite, iar C1 de catre epiteliul gastrointestinal sau urogenital.

Din punct de vedere functional, moleculele sistemului complement pot fi

impartite in 3 grupe:

383 2 grupe realizeaza cascada de reactii pentru activarea piesei de baza a

sistemului complement, respectiv componenta C3.

384 Pentru activarea pe cale clasica, grupa este alcatuita din C1, C4, C2.

385 Pentru activarea pe cale alternativa, grupa este alcatuita din 3

elemente, codificate F1, D, si B, care actioneaza asemenea cu cele din prima
grupa.

386 Odata activata C3, la randul ei, activeaza moleculele din a 3-a grupa:
C5-C6-C7-C8-C9 care constituie COMPLEXUL DE ATAC AL
MEMBRANELOR CELULARE, structura cu o puternica actiune citolitica.

Componentele sistemului complement,in urma activarii se desfac in 2 sau mai

multe fragmente active, cele de baza fiind:

387 Fragmentul minor neimplicat in citoliza;

388 Fragmentul major implicat in citoliza.

La randul sau, fragmentul major are 2 situsuri:

389 1 situs utilizat pentru atasareala membrana celulei microbiene;

390 1 situs utilizat pentru activarea enzimatica necesara potentarii

urmatorului component din secventa.
 Ambele cai de activare a sistemului complement se deruleaza in 3 etape diferite:

391 Recunoasterea elementului tinta;

392 Activarea enzimatica a primelor componente;

393 Formarea molecole ucigase, respectiv a complexului de atac al

membranei, si distrugerea celulei tinta.

28.01.2009

394 Calea clasica de activare a sistemului complement

Componenta C1 este elementul de recunoastere care declanseaza suita de reactii.

C1q, C1s, C1r sunt elemente distinct din punct de vedere fuctional.

Molecula de imunoglobulina, dupa ce a fixat antigenul, sufera modificari

structurale care elibereaza (descopera) situsul de legare pentru C1, plasat pe
domeniul CH2 la molecula de IgG sau CH4 la molecula de IgM.

Situsul, odata descoperit, leaga fragmentul C1q, care nu are activitate proteazica
si, in prezenta ionilor de calciu va asocia rapid si fragmentele C1s si C1r.

C1s are activitate enzimatica intense (este o esteraza) si va cliva componenta C4

in doua elemente:

395 C4a;

396 C4b.

C4b leaga componenta C2 pe care o scindeaza la randul ei in doua fragmente.

Fragmentul major C2b va ramane legat la C4b si va forma complexul C4bC2b denumit
convertaza C3. Acest complex cliveaza fragmentul C3 care reprezinta placa turnanta
a cailor de activare. C3 odata activat, declanseaza o reactive de clivare a
fragmentului C5, mai departe pana la C9, constituindu-se complexul de atac al
membranei.

Complexul de atac al membranei este un complex macromolecular de forma

cilindrica, cu o suprafata externa hidrofoba si un miez hidrofil.

Esentiale pentru distrugerea celulei microbiene sunt moleculele de C9.

Aproximativ 18 astfel de molecule se leaga la un situs si formeaza in celula
microbiana canale transmembranare prin reactii de polimerizare. Aceste canale
penetreaza pe directie perpendiculara stratul lipidic al membranei si permit
patrunderea parida in celula a cationilor de calciu si sodiu si a apei. Efectul este
distructiv pentru microbul atacat.

397 Calea alternativa de activare a sistemului complement

C1, C4, C2 sunt inlocuite de o serie de molecule cu structura chimica apropiata.

Prima molecula care intra in actiune este F1 (factor de initiere)- o globulina serica
considerata mult timp ca un factor special de anticorp.

F1 activeaza la randul ei o glicoproteina denumita FACTORUL B, care la randul

ei activeaza FACTORUL D pentru a ocupa un situs comun pe fragmentul C3b. in
acest fel se formeaza convertaza solubila C3 cate va activa componenta C5.

F1-B-D-C3b
C5, odata activat, va declansa aceeasi reactie pentru alcatuirea complexului de atac
al membranei , cu o structura similara cu cea existenta in calea clasica.

Procesul reactiv de activare a complementului se incheie ca urmare a interventiei a

cel putin 3 factori:

398 Eliminarea complexelor imune, a bacteriilor sau resturilor microbiene

din mediul de reactie;

399 Degradarea factorului B;

400 Interventia competitiva a unei structuri chimice speciale, denumita

FACTOR H, care blocheaza componenta C3b.

CAPITOLUL V
 5.1 Cooperari celulare in raspunsul imun

O structra non-self care vine in contact cu sistemul imun declanseaza un sir de

reactii care vizeaza neutralizarea si eliminarea lui din organism.

Schematic, pentru declansarea cascadei de reactii celulare se disting urmatoarele

momente:

401 Recunoasterea antigenului strain, captarea, prelucrarea si prezentarea

lui intr-o maniera accesibila altor celule.

402 Primirea informatiilor despre natura antigenului si declansarea

reactiilor biochimice intracitoplasmatice finalizzate prin proliferare celulara
si activarea sintezei de proteine imunoglobulinice si neimunoglobulinice.

403 Neutralizarea antigenului si activarea mecanismelor de control care

vor duce tot sistemul imun in stadiul initial de acalmie, dar cu o cantitate
sporita de anticorpi si cu un numar mai mare de celule de memorie gata
oricand la un nou contact cu acelasi antigen sa dezvolte mai rapid si mai
intens reactii de aparare imuna.

Recunoasterea antigenului strain, captarea, prelucrarea si prezentarea lui intr-o

maniera accesibila altor celule. Primele moment este atributul functional al mai
multor populatii celulare, denumite APC (celule prezentatoare de antigen). Aceste
celule:

404 fie ca fagociteaza antigenul si il scindeaza in peptide imunogene pe

care le prezinta limfocitelor- macrofagele.

405 fie ca retin antigenul ca atare la nivelul membranei celulare,

favorizand contactul acestuia cu limfocitele care au receptori specifici pentru
ele- limfocitele B si celulele dendritice.

Celula cheie a coopera rii dintre celule este limfocitul Thelper care, fie prin contact
direct, fie indirect prin intermediul citokinelor coordoneaza evolutia celorlaltor
celule, pana la stadiul final de celula efectoare sau celula de memorie.
 Celulele prezentatoare de antigen, pentru o mai eficienta prelucrare a antigenului
pot coopera intre ele. Un exemplu semnificativ fiind modalitatea de cooperare de
la nivelul splinei.

Aceste cooperari sunt simultane sau secventiale, interesand in aceeasi unitate de

timp doua sau mai multe populatii celulare.

Pornind de la aceste cooperari , s-ar putea imagina urmatoarea secventa in

procesul de aparare imuna:

406 un microb poate traversa barierele mecanice, chimice, biologice si

poate patrunde in profunzimea tesuturilor organismului invadat; la acest
nivel va fi atacat simultan de catre neutrofile care il fagociteaza si il distrug
in totalitate datorita radicalilor de oxigen sau datorita intensei activitati a
enzimelor lizozomale;

407 concomitent cu neutrofilul intra in actiune si macrofagele care

fagociteaza microbul partial, conservando-i epitopii pe care ii prezinta intr-o
forma inalt imunogena limfocitelor T si, eventual, limfocitelor B;

408 in cazul in care microbul supravietuieste si se moltiplica intr-o rata

crescuta, reusind sa ajunga chiar in interiorul celulelor gazda, urmatorul atac
va fi dat de celula NK (prin mecanisme citotoxice).

Aceasta consti tuie prima linie de aparare care este ne specifica, selectiva, insa si
care acorda timpul necessari pentru a fi activati aparatorii din linia specifica- a
doua linie de aparare.

409 In acest interval, limfocitele B informate si activate incep sa

sintetizeze molecule de anticorpi, care initial vor fi in numar mic, favorizand
astfel sctiunea celulelor K, efectoare a citotoxicitatii mediate celular
anticorp-dependent;

410 Pe masura ce titrul de anticorpi creste, aceasta celula este inhibata si

intra in actiune limfocitele Tcitotoxice care au avut timp sa prolifereze clonal si
sa actioneze specific;

411 Eforturile conjugate ale tuturor acestor celule restabilesc integritatea

organismului, elimina microbii si induc aparitia unor celule de memorie-
 memorie immunologica.

Nivel de anticorpi mic-celulele K;

nivel de anticorpi mare- Limfocitul Tcitotoxic;

nivel de anticorpi mai mare- macrofage.

Exista doua modele de raspuns imun:

412 Raspuns imun mediat molecular-declansat in conditiile in care

antigenul a reusit sa se raspandeasca in organism. Se desfasoara departe de
locul de patrundere al antigenului. Este mediat de anticorpi circulanti care au
capacitatea de a:

413 Neutraliza toxinele;

414 Opsoniza bacteriile;

415 Inactiva virusurile.

Acest raspuns este predominant in infectiile bacteriene si in reinfectiile

virale.

416 Raspuns imun mediat celular-declansat de antigenul cantonat la poarta

de intrare sau de antigenul cantonat in celulele gazda (exemple: virusurile si
bacteriile cu multiplicare intracelulara). Se deruleaza numai la poarta de
intrare, este mai lent si este indreptat special impotriva unor celule proprii
contaminate microbian.

Mecanismele principale de actiune sunt:

417 Fagocitoza, realizata de macrofage;

418 Citotoxicitatea realizata de celulele citotoxice.

 04.02.2009

5.2 Starile de hipersensibilitate- ALERGIILE

Starea de hipersensibilitate reprezinta o situatie paradoxala a raspunsului imun,

cand este exagerat sau necorespunzator, devenind in acest fel daunator
organismului.

Starile de hipersensibilitate apar in mod caracteristic la un individ dupa un al

doilea contact cu un alergen (antigen modificat) si practic, primul contact produce
sensibilizarea, iar al doilea declanseaza reactia alergica manifestata clinic. La unii
indivizi sunt necesare mai multe contacte cu alergenul pana cand apare reactia
clinica. O clasificare unanim acceptata imparte starile de hipersensibilitate in 4
categorii:

419 Hipersensibilitate de tip I: hipersensibilitate imediata (anafilactica)

datorata sintezei unei clase neadecvate de anticorpi- IgE;

420 Hipersensibilitate de tip II: hipersensibilitate citotoxica datorata

prezentei unor antigene pe membrana celulelor self, antigene fata de care se
elaboreaza anticorpi citotoxici din clasa IgM si IgG;

421 Hipersensibilitate de tip III: hipersensibilitate cu complexe imune-

 datorata elaborarii in organism a unor cantitati exagerate de complexe
imune (cupluri antigen-anticorp);

422 Hipersensibilitate de tip IV: hipersensibilitate intarsiata (de tip celular)

datorata persistentei stimularii antigenico in urma careia apare un raspuns
imun celular amplificat, de mare intensi tate, care duce la aparitia unor
leziuni tisulare.

Primele 3 tipuri sunt mediate umoral (se bazeaza pe prezenta anticorpilor), ultimul-
numai celular.

5.2.1 Hipersensibilitatea de tip I (imediata, anafilactica)

Hipersensibilitate de tip I se manifesta prin reactii tisulare foarte rapide, chiar in

primele minute de la contactul dintre antigen si anticorpul corespunzator.

Se numeste:

423 Anafilaxie-daca reactia poate apare la oricare membru al speciei;

424 Atopie- daca apare doar la anumiti membri ai speciei ca o

caracteristica individuala.

Mecanismul de instalare:

Anumite substante (alergene= antigene modificate) induc pa primul contact cu

sistemul imunitar al unui individ sinteza anticorpilor din clasa IgE. Acesti anticorpi
se leaga rapid prin fragmentul Fc la membrana citoplasmatica a bazofilelor si
mastocitelor (celule cu astfel de receptori pentru Fc). La cateva saptamani dupa
primul contact, urmatorul contact cu acelasi alergen duce la fixarea acestuia de
bazofilele si mastocitele prevazute cu IgE, declansand ca o reactie anormala
degranularea acestor celule. Consecutiv degranularii, se elibereaza in mediul
celular adiacent mediatori chimici cu efecte nocive asupra organismului.
Consecintele degranularii:

425 Punerea in libertate a unor mediatori biologici activi, stocati in

granulatii:

426 Histamina;

427 Serotonina;

428 Heparina.

429 Stimularea sintezei unor mediatori de neoformatie:

430 Prostaglandinele;

431 Tromboxanul.

Prostaglandinele si tromboxanul sunt in general structuri chimice rezultate prin

modificarea enzimatica a fosfolipidelor din membrana bazofilului si mastocitului.

Manifestari:

-variaza de la o specie la alta, deoarece mediatorii sunt descarcati cu o rata diferita,

iar sensibilitatea tesuturilor la acesti mediatori este de asemenea diferita.

Exemplu: la om si majoritatea animalelor, tesutul respirator este principalul organ

de soc- bronhospasm, edem laringian.

La caine, ficatul are rol de organ de soc, leziunile fiind resimtite la nivelul venelor
hepatice.

Atopia, se produce printr-un mecanism identic cu cel al anafilaxiei, dar se

deosebeste de aceasta prin 2 aspecte:

432 Are predispozitie genetica;

433 Simptomele apar consecutiv expunerii la alergene tipice din mediul

exterior:

434 Polen;

435 Praf;

436 Sporii unor ciuperci;

437 Alergene alimentare.

Manifestari clinice comune atopiei:

438 Febra;

439 Astm;

440 Eczeme;

441 Urticarie.

Hipersensibilitatea atopica este transferabila prin serul sanguin dar nu si prin

celulele sangvine.

5.2.2 Hipersensibilitatea de tip II (citotoxica)

Anticorpii fixati pe antigenele de suprafata activeaza sistemul complement dar si

unii efectori celulari. In acest fel, sunt degradate celulele care poarta alergenul in
cauza. Responsabilitatea mecanismului revine anticorpilor din clasele IgG sau
IgM (fixatori de complement), care poseda receptori pentru complement si care
sunt atasati la antigen prin fragmentul Fab. Puntea de legatura intre antigen si
complement este fragmentul Fc. Rezultatul este liza celulara mediata de
complement.

Celulele tinta prezinta sensibili tate fata de atacul diverselor tipuri de celule
efectoare atrase de receptorii pentru Fc intr-o reactie alergica de tip II in care tinta
este o celula nucleata de dimensioni mult mai mari decat cele ale neutrofilului,
mecanismul fagocitozei este imposibil dar fagocitul elibereaza enzimele
lizozomale care vor produce leziuni pe membrana celulei tinta:
EXOCITOZA=FAGOCITOZA FRUSTRATA.

Principalele forme de hipersensibilitate de tip II:

442 Accidentale determinate de transfuziile sangvine incompatibile;

443 Bolile hemolitice ale nou-nascutului;

In asociere cu alte forme de alergie, mai pot fi intalnite in:

444 Unele boli autoimune;

445 Rejectia grefelor.

5.2.3 Hipersensibilitatea de tip III (cu complexe imune)

 Hipesensibilitatea de tip III este un mecanism de hipersensibilitate manifestat si
in patologia veterinara. Se datoreaza excesului de complexe imune. Cand anticorpii
se combina cu antigenul specific se formeaza complexe imune in cantitati diferite.

In mod normal, aceste complexe sunt indepartate prin mecanisme imune

cunoscute, dar cand se afla in exces, se pot depozita in tesuturi, provocand grave
tulburari functionale. Aceste reactii apar de multe ori dupa infectii, mai ales de tip
viral. Complexele imune se depoziteaza de regula in zone in care exista o limitare
a circulatiei sangvine (structuri cu rol filtrant:rinichi) si din aceasta cauza apar
disfunctii de organe.

In bolile autoimune, antigenele celulare proprii sunt catalogate uneori ca

structuri non-self si impotriva lor se declanseaza sinteza de anticorpi specifici.
Acesti anticorpi se leaga de celulele organelor respective,se constituie in acest fel,
complexe imune, care acumulate excesiv pot provoca artrite, vasculite sau
nefropatii.

Consecinta acestei acumulari- de fiecare data cand apar depozite de complexe

imune: este activat complementul, sunt atrase neutrofilele, este generata inflamatia
cu producere de degradari tisulare majore.

Cele mai frecvente alergii de tip III:

446 Boala serului;

447 Reactia Arthus.

Lor li se adauga si unele boli autoimune asociate cu excesul de complexe imune:

448 Gromerulonefrita acuta poststreptococica (la om si animalele de

companie)-este o boala asociata cu prezenta complexelor imune.
Generatorii: streptococi betahemolitici. La animale, infectia initiala este
localizata la nivel epitelial, la om in cavitatea bucala. Se presupune ca aceste
complexe imune (streptococ-antistreptococ) pot fi vehiculate catre filtrul
renal, ajung la nivelul glomerulului, si deoarece este activat sistemul
complement, se initiaza un proces inflamator local cu afectarea progresiva a
rinichilor.

La cai, este mai des intalnita aceasta afectiune si este datorata Virusului Anemiei
Infectioase.

La caine, apare in Brucelloza.

449 Aveolita (pneumonia extrinseca alergica) apare la om si la animale.

Este clar o alergie de tip III. Alergenii sunt de regula pulberi care plutesc in
aer, in care sunt inclusi spori ai unor ciuperci, particule de origine vegetala
sau pulberi inerte cu origine industriala. Bovinele si cabalinele sunt cele mai
afectate. Alergenele induc sinteza de IgG si IgM, se cupleaza, precipita si
formeaza complexe imune depozitate pe peretii alveolelor. In acest fel, se
produc tulburari acute sau cronice.

Leziunile principale:

450 Alveolita;

451 Tulburari circulatorii la nivelul aparatului respirator.

La final, alveolita ajunge la stadiul ireversibil de fibroza si emfizem.

La bovine- febra de otava.

La cabaline-emfizem pulmonar.

La om- boala pulmonului de fermier/ boala crescatorului de porumbei.

 5.2.4 Hipersensibilitatea de tip IV (intarsiata, de tip celular)

In cadrul acestui tip de hipersensibilitate nu intervin anticorpii.

Responsabilitatea este a efectorilor celulari, dintre celulele partecipante se
detaseaza limfocitele TD (de hipersensibilitate intarziata) si limfocitele TC. Acestea
interactioneaza cu antigenul declansator si in mecanism intervine si celula
dendritica. In functie de timpul de aparitie a reactiei, acest tip de hipersensibilitate
poate fi diferentiat in 4 subtipuri:

452 Subtipul Jones-Mote- o reactie care poate fi provocata, de regula

numai experimental. Sensibilizarea este maxima dupa 7 zile de la inocularea
antigenului si principalele celule efectoare sunt bazofilele, de unde si
denumirea de hipersensibilitate cutanata bazofila.

Manifestari: urticarie si eritem.

453 Hipersensibilitatea de contact- sensibilizarea este maxima dupa 48 de

ore si se exprima clinic prin dermatita cu diferite stadii de evolutie. Este mai
frecvent intalnita la om si la caine.

Cauze:

454 Substante chimice simple;

455 Zgarzi de nichel sau crom;

 456 Dezinfectante ca fromaldehida;

457 Substante de origine vegetala (toxicele din lemnul de stejar sau

din frunzele de iedera);

458 Cosmetice;

459 Detergenti;

460 Diverse ungvente.

In mod normal, aceste substante nu au proprietari antigenico dar,

penetrand pielea se comporta ca haptene si se ataseaza la proteinele
organismului formand antigene complete. Cand pielea vine din nou in
contact cu acelasi antigen, individul sensibilizat va prezenta:

461 Eritem;

462 Prurit;

463 Eczeme;

464 Chiar necroza pielii (in 48 de ore).

Prezentarea antigenului o fac celulele dendritice, iar prelucrarea lui ca

celula efectoare este realizata de limfocitele TD si macrofagele

465 Hipersensibilitatea tuberculinica-specifica tuberculozei, dar poate fi

realizata si in cazul altor infectii (morva sau brucelloza). Mecanismul este
utilizat in dinosticul acestor boli prin teste cutanate intradermice.

Alergenul utilizat in acest scop este tuberculina- un derivat proteic purificat (PPD),
obtinut din tulpini de micobacterii. La un animal bolnav de TBC, cu su fara
exprimare clinica, inocularea unei cantitati reduse de tubercolina determina in 48-
72 de ore o reactie locala manifestata prin hiperemie, induratie si edem. Roluri in
acest tip de hipersensibilitate au limfocitele TD si macrofagele;

466 Hipersensibilitatea de tip granulomatos. Cauza este reprezentata de

persistenta indelungata a antigenului in interiorul macrofagului, este
asemanatoare cu ce tuberculinica pana la un punct.
Deosebiri:

467 Durata timpului de raspuns: 25-30zile;

468 Tipul celulelor partecipante: celule epitelioide si macrofage;

ex: granulomul tuberculos.

Contents
CAPITOLUL I............................................................
08.10.2008..............................................................
1.1.Conceptul de Sistem Imunitar...............................................
1.2.Sistemul imun.........................................................
1.3.Raspunsul imun si reactiile imunologice...............................................................................................4
1.3.1.Imunitatea naturala (nespecifica)........................................................................................................5
1.3.1.1.Linia de aparare la suprafata............................................................................................................5
1.3.1.2.Linia de protectie in profunzime......................................................................................................6
1.3.2.Imunitatea dobandita (specifica).........................................................................................................6
15.10.2008..............................................................
1.3.2.1.Imunitatea dobandita natural in mod activ.................................................................................7
1.3.2.2.Imunitatea dobandita natural in mod pasiv................................................................................7
1.3.2.3.Imunitatea dobandita artificial.....................................................................................................7
CAPITOLUL II...........................................................
Organele sistemului imunitar..................................................
2.1.Conceptul de organ limfoid-tesut limfoid..............................................................................................9
2.2.Organele limfoide primare (centrale).....................................................................................................9
2.2.1.Timusul............................................................................................................................................10
2.2.2.Bursa lui Fabricius.........................................................................................................................12
2.2.3.Maduva osoasa................................................................................................................................12
2.3.Organele limfoide secundare(periferice)..........................................................................................13
2.3.1.Limfocentrii, limfonodurile (ganglionii limfatici)........................................................................14
2.3.2.Splina...............................................................................................................................................16
2.3.3.Formatiunile limfoide asociate mucoaselor..................................................................................18
29.10.2008.............................................................
2.3.3.1.Sistemul GALT.............................................................................................................................19
2.3.3.2.Sistemul BALT.............................................................................................................................21
CAPITOLUL III..........................................................
Celulele sistemului imunitar..................................................
3.1.Celula Stem..........................................................
3.2.Limfocitele...........................................................
04.11.2008.............................................................
3.2.1.Limfociul T.......................................................................................................................................26
11.11.2008.............................................................
3.2.2.Limfociul B......................................................................................................................................32
26.11.2008.............................................................
3.2.3.Celulele sistemului fagocitrar...........................................................................................................35
3.2.3.1. Monocite-Macrofage....................................................................................................................36
10.12.2008.............................................................
3.2.3.2.Granulocitele.................................................................................................................................40
3.2.3.3. Fagocitoza. Etape si mecanisme...................................................................................................43
17.12.2008.............................................................
3.2.4.Alte celule imunitare........................................................................................................................47
3.2.4.1. Celula NK-ucigasul nativ..............................................................................................................47
3.2.4.2. Celula K........................................................................................................................................48
3.2.4.3. Celulele LA K...............................................................................................................................49
3.2.4.4. Celulele dendritice........................................................................................................................49
3.2.4.5.Mastocitele....................................................................................................................................50
CAPITOLUL IV..........................................................
Moleculele sistemului imunitar................................................
4.1 Imunoglobulinele-molecule de anticorpi.............................................................................................52
18.12.2008.............................................................
4.2 Heterogenitatea moleculelor de imunoglobuline.................................................................................54
4.3 Clasele de imunoglobuline..................................................................................................................54
21.01.2009.............................................................
4.4. Efectori moleculari imunoglobulinici.................................................................................................57
4.4.1 Citokine............................................................................................................................................57
4.4.1.1 Interleukinele.................................................................................................................................58
4.4.1.2 Factorul de necroza a tumorilor(TNF)...........................................................................................62
4.4.1.3 Sistemul complement (C’).............................................................................................................63
28.01.2009.............................................................
CAPITOLUL V..........................................................
5.1 Cooperari celulare in raspunsul imun.........................................
04.02.2009.............................................................
5.2 Starile de hipersensibilitate- ALERGIILE......................................
5.2.1 Hipersensibilitatea de tip I (imediata, anafilactica)...........................................................................71
5.2.2 Hipersensibilitatea de tip II (citotoxica)............................................................................................73
5.2.3 Hipersensibilitatea de tip III (cu complexe imune)...........................................................................74
5.2.4 Hipersensibilitatea de tip IV (intarsiata, de tip celular).....................................................................76