Genética, Leyes de Mendel, Fenotipo, Genotipo, Aplicaciones de La Biología Molecular en La Terapia Génica

UNIVERSIDAD NACIONAL HERMILIO VALDIZAN
“GENÉTICA, LEYES DE MENDEL, FENOTIPO, GENOTIPO,

APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN LA
TERAPIA GÉNICA”
 CURSO : BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
 DOCENTE : Blga. Nilda Huayta Arapa
 INTEGRANTES :
 Quiróz Cristóbal Brayan

 Rubio Cabello Sharon Nickol
 Santaya Morón Diana Ruth
 Santiago Esteban Maylee
 Santillán Simón Hendel Jhosep
 Santos Espinoza Anyelo
 Sifuentes Rosales Jhesly
 Solís Bustamante Christian
Huánuco – Perú
2018
INTRODUCCIÓN
Durante gran parte de la historia de la humanidad las personas desconocían los detalles
científicos de la concepción y de cómo trabajaba la herencia. Por cierto los niños eran
concebidos y por cierto se veía que existía una semejanza entre padres e hijos, pero los
mecanismos no eran conocidos. Los filósofos griegos tenían varias ideas: Teofrasto (371-
287 a.C.) comprendía la diferencia entre las flores masculinas y femeninas, decía que "los
machos debían ser llevados a las hembras" dado que los machos "hacían madurar y
persistir" a las flores hembras; Hipócrates especuló, que las "semillas" se producían en
diferentes partes del cuerpo y se transmitían a los hijos al momento de la concepción, y
Aristóteles pensó que el semen masculino y el semen femenino (así se llamaba al flujo
menstrual) se mezclaban en la concepción, algunos pensaban que ni siquiera este tipo de
mezclas eran necesarias, las formas "simples" (gusano, moscas...) nacían por generación
espontánea.
Durante los 1700s, Anton van Leeuwenhoek descubre "animálculos" en el esperma

humano y de otros animales. Algunos de los que miraban por los primeros microscopios
soñaron ver un "pequeño hombrecito" (homúnculo) dentro de cada espermatozoide.
Sostuvieron que la única contribución de la hembra para la próxima generación era
proveer el ambiente para su desarrollo. En oposición la escuela de los ovistas creía que el
futuro hombre estaba en el óvulo, y que el espermatozoide solo lo estimulaba, creían
también que había huevos para hembras y para machos.
La pangénesis sostenía la idea que machos y hembras forman "pangenes" en cada órgano.
Estos "pangenes" se movían a través de la sangre a los genitales y luego a los recién
nacidos. El concepto, originado en los griegos influenció a la biología hasta hace solo
unos 100 años. Los términos "sangre azul", "consanguíneo", "hermano de sangre",
"mezcla de sangre", "sangre gitana" y otros similares surgen de estos conceptos. Francis
Galton, un primo de Charles Darwin, desecho experimentalmente la pangénesis.
Las teoría de la mezcla ("Blending theories") suplantó a la de los espermistas y ovistas

durante el siglo 19. La mezcla de óvulos y espermatozoides daban como resultado la
progenie que era una "mezcla" ("blend") de las características de los padres. Las células
sexuales se conocían colectivamente como gametos. De acuerdo con la teoría de la
mezcla, cuando un animal de color negro se cruzaba con uno blanco la progenie debía ser
gris y, a menudo, este no era el resultado. La teoría de la mezcla obviaba, entre otras,
explicar el salto de generación de algunas características.
Charles Darwin en su teoría de la evolución, se vio forzado a reconocer que la mezcla no

era un factor (o al menos no el factor principal) y sugirió que la ciencia, en la mitad de
los 1800s, no tenía la respuesta correcta al problema. La respuesta vino de un
contemporáneo, Gregor Mendel, si bien Darwin nunca conoció el trabajo de Mendel.
ÍNDICE
CAPÍTULO I
1. GENÉTICA
2. GEN
3. GENOMA
4. ALELO
4.1. TIPOS DE ALELOS
4.1.1. ALELOS DOMINANTES
4.1.2. ALELOS RECESIVOS
5. GENOTIPO
5.1. GENOTIPO HOMOCIGOTO
5.1.1. HOMOCIGOTOS DOMINANTES
5.1.2. HOMOCIGOTO RECESIVO
5.2. GENOTIPO HETEROCIGOTO
5.2.1. MONOHÍBRIDO
5.2.2. DIHÍBRIDO
6. FENOTIPO
7. CRUZAMIENTO MONOHÍBRIDO
8. CRUZAMIENTO DIHÍBRIDO
9. GAMETO
10. CRACTERISTICAS POLIGENICAS
CAPÍTULO II: GREGORIO JOHANN MENDEL
1. BIOGRAFÍA
2. GENÉTICA CLÁSICA
3. LAS LEYES DE MENDEL
3.1. PRIMERA LEY DE MENDEL
3.2. SEGUNDA LEY DE MENDEL
3.3. TERCERA LEY DE MENDEL
CAPÍTULO III: GENÉTICA POST MENDELIANA
1. DOMINANCIA INCOMPLETA O HERENCIA INTERMEDIA

2. CODOMINANCIA
3. ALELISMOS MÚLTIPLES
CAPÍTULO IV: GENÉTICA HUMANA
1. DEFINICIÓN DE LA GENETICA
2. CROMOSOMAS HUMANOS
3. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
4. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
5. HERENCIA LIGADA AL SEXO
CAPÍTULO V: TRANSTORNOS HEREDITARIOS
1. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

1.1. SISTEMA NERVIOSO
1.1.1. NEUROFIBRAMATOSIS-1
1.2. SISTEMA HEMATOPOYÉTICO
1.2.1. ESFEROCITOSIS
1.3. SISTEMA ESQUELÉTICO
1.3.1. SÍNDROME DE EHELERS – DANLOS (SED)
1.4. SISTEMA METABÓLICO
1.4.1. PORFIRIAS
1.5. APARATO GASTROINTESTINAL
1.5.1. POLIPOSIS GASTROINTESTINAL
1.5.2. POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR
2. HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO

2.1.1. ENFERMEDAD DE WILSON
2.1.2. FIBROSIS QUISTICA
2.2.1. TRASTORNO DE LAS CÉLULAS FALCIFORMES
2.3. SISTEMA ENDOCRINO
2.3.1. HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGÉNITA
2.4.1. SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS
3.1. HEMOFILIA
3.2. DALTONISMO
CAPÍTULO VI: TERAPIA GÉNICA
1. INTRODUCCION
2. CLASIFICACION: TIPOS DE TERAPIA GÉNICA
2.1.SEGÚN EL TIPO CELULAR
2.1.1. TERAPIA GENICA EN CELULAS GERMINALES
2.1.2. TERAPIA GENICA EN CELULAS SOMATICAS
2.2.SEGÚN LA METODOLOGIA
2.2.1. TERAPIA GENICA EX VIVO
2.2.2. TERAPIA GENICA IN VIVO
2.2.3. TERAPIA GENICA IN SITU
3. METODOS DE ENVIO DE GENES
3.1.TRANSFECCION
3.1.1. FISICOS
3.2.TRANSDUCCION
3.2.1. RETROVIRUS
3.2.2. HERPES VIRUS
3.2.3. ADENOVIRUS
3.2.4. VIRUS ADENOASOCIADOS
4. ARN DE INTERFERENCIA
5. APLICACIONES CLINICAS DE LA TERAPIA GENICA
5.1.TERAPIA GENICA CONTRA EL CANCER
5.2.TERAPIA GENICA CONTRA AGENTES INFECCIOSOS
5.3.TERAPIA GENICA CONTRA ENFERMEDADES MONOGENICAS
5.4.TERAPIA GENICA CONTRA LA CIRROSIS HEPATICA
6. PERSPECTIVA DE LA TERAPIA GENICA
BIBLIOGRAFÍA
CAPÍTULO I
1. GENÉTICA
Es la rama de la biología que se encarga del estudio de aquello que es transmitido en

sucesivas generaciones a través de los genes.
La genética analiza cómo se transmite la herencia de la biología de un individuo a otro.
Su principal objetivo es explicar la manera en que los rasgos y diversas cualidades pasan
de los padres a sus descendientes.
Estas transferencias se desarrollan mediantes los genes, compuestos por fragmentos
de ácido desoxirribonucleico o ADN, una molécula que se encarga de la codificación de
los datos genéticos presentes en las células.
El ADN, que controla las funciones, el comportamiento y la estructuración de cada célula,
tiene la capacidad de replicarse y producir una copia de sí mismo.
Partiendo de todo lo expuesto podemos establecer que también existen las llamadas
enfermedades genéticas que son aquellas que se producen como consecuencia de la
alteración del genoma. A nivel básico las mismas pueden clasificarse en hereditarias y en
no hereditarias.
Entre las enfermedades de este tipo destacan varias entre las que se encuentran, por
ejemplo, el síndrome de Tourette que se caracteriza fundamentalmente porque la persona
en cuestión cuenta con un trastorno de tipo neuropsiquiátrico que le lleva a tener multitud
de tics ya sea a nivel vocal o a nivel físico.
Es posible subdividir la genética en distintas ramas, como la molecular (centrada en cómo
se compone y se duplica el ADN), la cuantitativa (estudia los efectos que generan los
genes en un fenotipo) y la mendeliana o clásica (focalizada en el conocimiento de los
genes y de los cromosomas para comprender cómo se transmiten a través de las distintas
generaciones), entre muchas otras.
2. GEN
Un gen es una secuencia ordenada de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN, en el

caso de algunos virus) que contiene la información necesaria para la síntesis de una
macromolécula con función celular
específica, habitualmente proteínas pero
también ARNm, ARNr y ARNt.
El gen es considerado la unidad de
almacenamiento de información genética y
unidad de la herencia, pues transmite esa
información a la descendencia. Los genes se
disponen, pues, a lo largo de ambas
cromátidas de los cromosomas y ocupan, en el
cromosoma, una posición determinada
llamada locus.
3. GENOMA
El genoma es la totalidad de la información genética que posee un organismo o una

especie en particular.
El genoma en los seres eucarióticos comprende el ADN
contenido en el núcleo, organizado en cromosomas, y el
genoma mitocondrial.
Los organismos diploides tienen dos copias del genoma
en sus células, debido a la presencia de pares de
cromosomas homólogos. Los organismos o células
haploides solo contienen una copia. También existen
organismos poliploides, con grupos de cromosomas
homólogos.
La secuenciación del genoma de una especie no analiza la
diversidad genética o el polimorfismo de los genes. Para
estudiar las variaciones de un gen se requiere la comparación entre individuos mediante
el genotípico.
4. ALELO
Un alelo o aleloide es cada una de las formas alternativas que puede tener un gen que se
diferencian en su secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la
función de ese gen. Al ser la mayoría de los mamíferos diploides estos poseen dos juegos
de cromosomas, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre. Cada par de
alelos se ubica en igual locus o lugar del cromosoma.
Por alelo debe entenderse el valor de dominio que se otorga a un gen cuando rivaliza
contra otro gen por la ocupación de posición final en los cromosomas durante la
separación que se produce durante la meiosis celular. De ese valor de dominación del
alelo procreador resultará la trasmisión, idéntica o distinta, de la copia o serie de copias
del gen procreado. De acuerdo con esa potencia, un alelo puede ser dominante y
expresarse en consecuencia en el hijo solamente con una de las copias procreadoras, por
lo tanto si el padre o la madre lo poseen el cromosoma del hijo lo expresará siempre; o
bien puede ser un alelo recesivo, por lo tanto se necesitarán dos copias del mismo gen,
dos alelos, para que se exprese en el cromosoma procreado, esto deberá ser provisto al
momento de la procreación por ambos progenitores.
El concepto de alelo se entiende a partir de la palabra alelomorfo (en formas alelas) es
decir, algo que se presenta de diversas formas dentro de una población de individuos.
4.1 TIPOS DE ALELOS

Los alelos son formas alternas de un gen, que difieren en secuencia o función.
Toda característica genéticamente determinada depende de la acción de cuando menos un
par de genes homólogos, que se denominan alelos.
Los alelos que varían en secuencia tienen diferencias en el ADN, como dilecciones,
inserciones o sustituciones.
Los alelos que difieren en función pueden tener o no diferencias conocidas en las
secuencias, pero se evalúan por la forma en que afectan al organismo.
En función de su expresión en el fenotipo se pueden dividir en:
4.1.1 ALELOS DOMINANTES

Son aquellos que aparecen en el fenotipo de los individuos.
4.1.2 ALELOS RECESIVOS

Son aquellos que no se expresan en el fenotipo de los individuos.
5. GENOTIPO
El genotipo se refiere a la información genética que posee un organismo en particular, en

forma de ADN. Normalmente el genoma de una especie incluye numerosas variaciones
o polimorfismos en muchos de sus genes. El genotipado se usa para determinar qué
variaciones específicas existen en el individuo. El genotipo, junto con factores
ambientales que actúan sobre el ADN, determina las características del organismo, es
decir, su fenotipo. De otro modo, el genotipo puede definirse como el conjunto de genes
de un organismo y el fenotipo como el conjunto de rasgos de un organismo. Por tanto, los
científicos y los médicos hablan a veces por ejemplo del genotipo de un cáncer particular,
separando así la enfermedad del enfermo. Aunque pueden cambiar los codones para
distintos aminoácidos por una mutación aleatoria (cambiando la secuencia que codifica
un gen, eso no altera necesariamente el fenotipo).
5.1 GENOTIPO HOMOCIGOTO

Un organismo es homocigótico respecto a un gen cuando los dos alelos codifican la
misma información para un carácter, por ejemplo color de la flor en la arvejilla. Para
nombrarlos se utilizan letras mayúsculas y minúsculas; así se dice que AA es Homocigota
Dominante y aa es Homocigota Recesivo.
5.1.1 HOMOCIGOTO DOMINANTE

Es una característica particular que posee dos copias idénticas y dominantes del alelo que
codifica para esa característica dominante. Los alelos denominados alelos dominantes, se
representan con una letra mayúscula (como P para el alelo dominante que produce flores
púrpura en las plantas de guisantes). Cuando un organismo es homocigota dominante para
una característica particular, el genotipo está representado por una duplicación del
símbolo de ese rasgo.
5.1.2 HOMOCIGOTO RECESIVO

Para un rasgo particular lleva dos copias idénticas y recesivas del alelo que codifica para
el rasgo recesivo. Los alelos denominados alelos recesivos, se representan generalmente
por la forma minúscula de la letra utilizada para el rasgo dominante correspondiente (en
relación con el ejemplo anterior, p para el alelo recesivo que produce flores blancas en
las plantas de guisantes). El genotipo de un organismo que es homocigótico recesivo para
un rasgo particular se representa por una duplicación de la letra apropiada.
5.2 GENOTIPO HETEROCIGOTO

Es un individuo diploide que para un gen dado, tiene en cada uno de los cromosomas
homólogos un alelo parecido a otro, (se expresa, por ej.: Aa), que posee dos formas
diferentes de un gen en particular; cada una heredada de cada uno de los progenitores.
Cada persona tiene 46 cromosomas agrupados en 23 pares. En cualquier par de
cromosomas, un miembro del par es heredado del padre y el otro de la madre. Los genes
pueden tener variantes en la población, es decir, el mismo gen puede ser levemente
diferente de un individuo a otro. Si una persona hereda dos variantes de un gen en un par
de cromosomas, uno del padre y otro distinto de la madre, esta persona se denominará
heterocigoto para ese gen.
La condición de heterocigoto se denomina heterocigosis.
5.2.1 MONOHÍBRIDO
Genotipo que sólo es híbrido en una característica. Aa; Bb
5.2.2 DIHÍBRIDO
Genotipo híbrido en 2 características. AaBb.
6. FENOTIPO
Un fenotipo es cualquier característica o rasgo observable de un organismo, como su

morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas, fisiología y comportamiento.
Los fenotipos resultan de la expresión de los genes de un organismo, así como de la

influencia de los factores ambientales, y de las posibles interacciones entre ambos.
A pesar de que es una definición simple en apariencia, el concepto de fenotipo tiene

algunas sutilezas ocultas. En primer lugar, la mayoría de las moléculas y estructuras
codificadas por el material genético no son visibles en la apariencia de un organismo,
pero sí son observables por algún procedimiento (por ejemplo, mediante una prueba
bioquímica), por lo que son parte del fenotipo. Los grupos sanguíneos humanos son un
ejemplo. Así que, por extensión, el término fenotipo debe incluir las características que
se pueden hacer visibles mediante procedimientos técnicos.
6.1 DIFERENCIA ENTRE GENOTIPO Y FENOTIPO

El genotipo de un organismo es el conjunto de instrucciones heredadas que lleva en su
código genético. No todos los organismos con el mismo genotipo se parecen o actúan de
la misma manera, porque la apariencia y el comportamiento se modifican por
condiciones ambientales y de desarrollo. Del mismo modo, no todos los organismos que
se parecen tienen necesariamente el mismo genotipo. Esta distinción genotipo-fenotipo
fue propuesta por Wilhelm Johannsen en 1911, para dejar clara la diferencia entre la
herencia de un organismo y lo que esa herencia produce.
7. CRUZAMIENTO MONOHIBRIDO
. Un cruce monohíbrido es el cruce entre dos individuos que difieren en una sola una
característica para la que son homocigóticos. Cada uno tiene un fenotipo diferente
definido por un par de alelos iguales.
. Las diferentes alternativas de un gen se representan por convenio con letras. Con letra
mayúscula si el gen determina para el carácter dominante y con la misma letra pero
minúscula si el gen determina para el carácter recesivo.
. El genotipo de un individuo para un carácter puede ser: homocigótico o heterocigótico.
- Homocigótico: Si los dos alelos de un mismo gen son iguales.

- Heterocigóticos: Si los dos alelos de un mismo gen son diferentes.
. El resultado de este cruzamiento es una descendencia con características opuestas: toda

es heterocigótica para el rasgo estudiado y toda presenta el mismo fenotipo. Se dice que
los descendientes son monohíbridos.
. El cruce monohíbrido fue el primer experimento que realizó Mendel, el padre de la

genética, y las posibles combinaciones de genotipo se pueden ver fácilmente en
un cuadro de Punnett:
Cruce monohíbrido con guisantes verdes y amarillos de raza pura
Explicación:
En el cruce monohíbrido se cruzan dos organismos homocigóticos para un determinado

rasgo; cada uno tiene sus dos alelos iguales pero diferentes a los del otro individuo. El
resultado es que todos los descendientes serán heterocigóticos, ya que solo hay una
posible combinación entre los alelos de los progenitores: cada descendiente recibirá el
mismo tipo de alelo de cada progenitor.
En el ejemplo anterior del cruce monohíbrido con guisantes verdes y amarillos, un

progenitor es homocigótico para el color verde (GG), y el otro es homocigótico para el
color amarillo (gg). La única combinación posible para la descendencia es el genotipo
heterocigótico Gg. Como el alelo verde (G) es dominante, y el alelo amarillo (g) es
recesivo, la descendencia será heterocigótica y desarrollará el rasgo del color verde.
Es decir, toda la descendencia en el cruce monohíbrido son heterocigóticos y todos

expresan el mismo rasgo, el rasgo del gen dominante.
Segunda generación en un cruce monohíbrido
Si la primera generación de un cruce monohíbrido solo puede presentar un genotipo y

un fenotipo determinado, en la
segunda generación volverán a
aparecer nuevas combinaciones,
incluyendo heterocigotos y
homocigotos, y la expresión de ambos
fenotipos, tanto del dominante como
del recesivo.En la segunda generación
hay posibilidad de genotipos GG, Gg
y gg, con un ratio en el genotipo de
1:2:1:
25% de los descendientes serán homocigóticos GG
50% de los descendientes serán heterocigóticos Gg
25% de los descendientes serán homocigóticos gg
Sin embargo, el ratio en el fenotipo es de 3:1:
75% de los descendientes desarrollarán el color verde (todos los genotipos GG y los
genotipos Gg).
25% de los descendientes desarrollarán el color amarillo (solo los genotipos gg).
8. CRUZAMIENTO DIHÌBRIDO
Cruzamiento dihíbrido: Es un cruzamiento entre dos padres que difieren en dos pares
de alelos (AABB x aabb).
Dihíbrido: Un individuo heterocigota para dos pares de alelos (AaBb).
Un cruzamiento dihíbrido no es un cruzamiento entre dos dihíbridos.
Veamos uno de los cruzamientos dihíbridos que realizó Mendel.

Cruzamiento Parental: semilla amarilla, redonda x semilla verde, arrugada
Generación F1: Toda la descendencia con semilla amarilla y redonda
Generación F2: 9 amarilla, redonda: 3 amarilla, arrugada: 3 verde, redonda: 1 verde,
arrugada
Utilicemos símbolos para los genes para diagramar el cruzamiento:

Primero se debe elegir los símbolos:
Color de la semilla amarillo = G
verde = g
Forma de la semilla redonda = W

arrugada = w
La relación de dominancia entre los alelos para

cada característica ya la conocía Mendel cuando
realizó este cruzamiento. El propósito de este
cruzamiento dihíbrido fue determinar si existía
alguna relación entre los dos pares alélicos.
Analicemos el cruzamiento utilizando símbolos
génicos.
Realicen ahora el tablero de Punnett para la F2
Gameto femenino
GW Gw gW gw
GGWW GGWw GgWW GgWw
GW (amarilla, (amarilla, (amarilla, (amarilla,
redonda) redonda) redonda) redonda)
GGWw GGww GgWw Ggww
Gw (amarilla, (amarilla, (amarilla, (amarilla,
Gameto arrugada) arrugada) redonda) arrugada)
masculino GgWW GgWw ggWW ggWw
gW (amarilla, (amarilla, (verde, (verde,
redonda) redonda) redonda) redonda)
GgWw Ggww ggWw ggww
gw (amarilla, (amarilla, (verde, (verde,
redonda) arrugada) redonda) arrugada)
Fenotipo Genotipo General

9 semilla amarilla y redonda G_W_
3 semilla amarilla y arrugada G_ww
3 semilla verde y redonda ggW_
1 semilla verde y arrugada ggww
Los resultados de este experimento llevaron a Mendel a formular la segunda Ley.
9. GAMETO
Los gametos, son las células sexuales haploides de los organismos

pluricelulares originadas por meiosis. A partir de las células germinales
o meiocitos (células diploides); los gametos reciben nombres diferentes según el sexo
del portador: óvulos y espermatozoides; una vez fusionados producen una célula
denominada cigoto o huevo fecundado que contienen dos conjuntos de cromosomas por
lo que es diploide.
Los gametos son células compuestas por un solo juego de cromosomas (tienen una
versión única de la información genética que determinará las características físicas de la
persona) que durante la fecundación se fusionarán con otro gameto del sexo opuesto
para formar el cigoto. A la formación de gametos se le llama gametogénesis. Los
órganos que producen los gametos se llaman gónadas en los animales, y gametangios en
los organismos vegetales.
En los animales, los gametos proceden de una estirpe celular específica llamada línea
germinal, diferenciada en etapas tempranas del desarrollo, y se llaman ovocito el
femenino y espermatozoide, el masculino.
En las plantas, el gameto femenino se llama oosfera, y polen el gameto masculino que
fecunda a la oosfera.
Oosfera Polen
10. CARACTERÍSTICAS POLIGÉNICAS
10.1 EFECTOS AMBIENTALES
Los fenotipos humanos y fenotipos de otros organismos también varían ya que se ven
afectados por el medio ambiente. Por ejemplo, una persona puede tener una tendencia
genética a tener bajo peso o a ser obeso, pero su peso real dependerá de la dieta y el
ejercicio (estos factores a menudo tienen mayor importancia que los genes). En otro
ejemplo, el color de tu pelo puede depender de tus genes, ¡hasta que lo tiñes de morado!
Un ejemplo sorprendente de cómo el ambiente puede afectar el fenotipo viene del

trastorno hereditario fenilcetonuria (PKU). Las personas que son homocigotas para
los alelos de la enfermedad del gen de la PKU carecen de la actividad de una enzima
que descompone el aminoácido fenilalanina. Debido a que las personas con este
trastorno no pueden deshacerse del exceso de fenilalanina, se acumula rápidamente a
niveles tóxicos en su cuerpo.
Si la fenilcetonuria no se trata, la fenilalanina extra puede impedir que el cerebro se

desarrolle normalmente, lo que lleva a la discapacidad intelectual, convulsiones y
trastornos del estado de ánimo. Sin embargo, debido a que la PKU es causada por la
acumulación de un exceso de fenilalanina, también puede tratarse de una manera muy
simple: al darle al bebé y a los niños afectados una dieta baja en fenilalanina (carnes,
pescados, huevos, etc).
Si las personas con fenilcetonuria siguen esta dieta estricta desde una edad muy
temprana, pueden tener pocos síntomas de la enfermedad, o incluso ninguno. En
muchos países, todos los recién nacidos son evaluados para PKU y otras enfermedades
genéticas poco después del nacimiento mediante una simple prueba de sangre.
10.2 HERENCIA POLIGÉNICA
La herencia poligénica es el conjunto responsable de muchos caracteres que parecen

sencillos desde la superficie. Muchos caracteres como el peso, forma, altura, color y
metabolismo son gobernados por el efecto acumulativo de muchos genes La herencia
poligénica no se expresa en absoluto como caracteres discretos, como en el caso de los
caracteres mendelianos. En vez de ello los caracteres poligénicos se reconocen por
expresarse como graduaciones de pequeñas diferencias (una variación continua). El
resultado forma una curva con un valor medio en el pico y valores extremos en ambas
direcciones.
La altura en los seres humanos es un tipo de herencia poligénica. Representando

gráficamente las diferentes alturas una variación continua será evidente, con una altura
promedio y las variaciones extremas, muy altas y muy bajas. Cuando la herencia
muestra variaciones continuas es porque esta controlada por el efecto aditivo de dos o
más pares de genes separados. La herencia de cada gen sigue las reglas de Mendel.
La herencia poligénica se distingue por:
• Cuantificarse midiendo más que contando

• Dos o más pares de genes contribuyen al fenotipo
• La expresión fenotípica abarca un gran rango
En humanos se observa en:
• Altura
• Lupus Eritematoso Sistémico
• Peso
• Color de ojos
• Inteligencia
• Color de la piel
• Muchas formas de comportamiento
CAPÍTULO II
1. BIOGRAFÍA DE GREGOR MENDEL
Gregor Mendel fue un monje agustino, naturalista y católico que formuló las leyes
de la herencia biológica las cuales llevan su nombre, por medio de trabajos con
variados tipos de guisantes y arvejas. Los experimentos que realizó sobre la herencia en
las plantas, hacen parte del punto de origen de la genética moderna.
Nació el 20 de julio de 1822 en el pueblo de Heinzendorf ubicado al norte de Moravia,
Republica Checa, hijo de Gregor Mendel, su padre, quien fue un veterano de las guerras
napoleónicas y su madre Rosine Mendel, hija de un humilde jardinero. Fue bautizado
como Johann Mendel, sin embargo, en el 9 de octubre de 1843 tomó el nombre de su
padre (Gregor) cuando se convirtió en fraile agustino en el convento de agustinos de
Brno. Después de casi 4 años de preparación en el monasterio, Mendel fue nombrado
sacerdote el 6 de agosto de 1847.
Medel siempre se interesó por ser profesor, por lo que en 1851 viajó a Viena donde
realizó un doctorado en matemáticas y ciencias. Un año después Mendel empezó su
etapa en la docencia, como profesor suplente de La Real escuela de Brünn. Sin
embargo, en 1868 abandonaría definitivamente sus labores como profesor e
investigaciones científicas, ya que fue nombrado abad del convento de agustinos.
Mendel inicio sus trabajos de experimentos genéticos en el año 1856, cuando realizo
cruces con semillas de guisantes, las cuales dieron como fruto diferentes estilos a los
cruzados y alguno idénticos a los mismos. Logró encontrar caracteres que se expresaban
de distintas maneras según el alelo, ya sea recesivo o dominante. Denominó alelos
dominantes a los que determinan el efecto de un gen y a los recesivos por la
característica de no tener efecto genético sobre un fenotipo heterocigótico. El resultado
de estos experimentos le permitió descubrir a Mendel en 1865 las 3 leyes de la herencia,
con las cuales es posible descubrir los mecanismos de la herencia.
El 8 de febrero y el 8 de marzo del año 1865, Mendel realizó dos presentaciones

respectivas de sus trabajos en las reuniones de la Sociedad de Historia Natural de Brünn
y posteriormente los publicó como experimentos de la hibridación de las plantas en
1866, resultados que fueron ignorados y no pudieron ser entendidos y explicados hasta
pasados 30 años.
Gregor Mendel también realizo trabajos en la apicultura con miras a investigar el interés
biológico que tienen las abejas con las flores, los cuales desempeñó en los últimos 10
años de su vida y con los cuales obtuvo varios reconocimientos:
En 1871 fue un activo miembro de la sociedad de apicultura de Brünn y por lo que un

tiempo después fue nombrado presidente de esta.
Gregor Johan Mendel falleció el 6 de enero de 1884 a la edad de 62 años a causa de una
nefritis crónica.
2. GENÉTICA CLÁSICA
Está basada en la genética mendeliana en la cual Mendel escogió el chícharo de comer o

guisante como organismo experimental porque es una planta con caracteres bien
definidos que se pueden cultivar y cruzar fácilmente.
Los guisantes tienen flores perfectas, es decir flore que contienen partes femeninas y
partes masculinas (productoras de polen), que se autofertilizan.
En los siete pares de caracteres morfológicos o efectos visibles bien definidos y

contrastantes en las plantas. Los tallos son altos o enanos; las vainas o legumbres
inmaduras son verdes o amarillas e infladas o constreñidas entre las
semillas(moniliformes), las flores están distribuidas a lo largo del tallo(axiales) o
agrupadas en la punta(terminales); las partes nutritivas(cotiledones) de las semillas
maduras son amarillas o verdes; la superficie externa de la semilla es lisa o arrugada; y
la cubierta(testa) de la semilla es blanca o gris.
En los experimentos de Mendel los cruzamientos se realizaron cuando los guisantes

estaban en flor.
Los experimentos de hibridación se realizaron a través de varias generaciones y se

hicieron cruzamientos entre la descendencia de los cruzamientos iniciales y plantas
parentales de línea pura.
3. LAS LEYES DE MENDEL
Las leyes mendelianas de la herencia establecen la forma en que se transmiten ciertos

caracteres de los seres orgánicos de una generación a otra. Gregor Mendel formuló estas
leyes a partir de una serie de experimentos que consistieron en cruzar dos variedades de
guisantes y estudiar determinados rasgos ya mencionados. El método que utilizó
Mendel fue transferir el polen (células sexuales masculinas) del estambre (órgano
reproductor masculino) de una planta de guisantes al pistilo (órgano reproductor
femenino) de una segunda planta de guisantes. Como ejemplo de estos experimentos,
supongamos que se recoge el polen de una planta de guisantes con flores rojas y se
fecunda con él una planta de guisantes con flores blancas. El objetivo de Mendel era
saber de qué color serían las flores de la descendencia de estas dos plantas.
En una segunda serie de experimentos, Mendel estudió los cambios que se producían en
la segunda generación. Es decir, supongamos que se cruzan dos descendientes del
primer cruzamiento rojo/blanco. ¿Qué color tendrían las flores en esta segunda
generación de plantas? Como resultado de sus investigaciones, Mendel definió tres
leyes generales sobre la forma en que se transmiten los rasgos de una generación a la
siguiente en las plantas de guisantes.
3.1 Primera ley o principio de la uniformidad
Si se cruza una línea pura de guisantes de semilla amarilla con otra de semilla verde, los
individuos de la primera generación filial o F1 son todos
uniformes; en este caso se parecen todos a uno de los
progenitores, el de semilla amarilla. El mismo Mendel
denominó dominante al carácter que prevalece en el híbrido, y
recesivo al que no se manifiesta en él. Posteriormente se vio
que la dominancia es un hecho común pero no universal.
3.2 Segunda ley o principio de segregación
Mendel cruzó variedades altas y variedades enanas de guisantes. Toda la descendencia

de la primera F1 consistió en plantas altas. La descendencia producida al cruzar
organismos que presentan caracteres hereditarios diferentes se denominan híbridos.
Cuando las plantas híbridas se autofertilizaron y se clasificó la F2, algunas plantas
fueron altas y otras enanas.
Tres cuartos eran altas y un cuarto eran enanas, entonces se dio una proporción casi
perfecta 3:1.
Mendel predijo la generación F3, dijo que cerca de una tercera parte de las plantas F2
altas produciría solo descendencia F3 alta, mientras que dos tercios producirían plantas
altas y enanas como descendencia, todas las plantas F2 enanas produjeron solo
descendencia enana.
Esta 2da Ley De Mendel, habla de la separación de los alelos en cada uno del cruce
entre los miembros de la primera generación, que ahora se convertirían en parentales de
la segunda generación, para la formación de un nuevo gameto hijo con características
determinadas.
3.3 Tercera ley o principio de la distribución independiente

Mendel también cruzó plantas que
diferían en dos pares de alelos. En
este cruzamiento, diseñado para
clarificar la relación entre diferentes
pares de alelos, cruzó plantas que
tienen semillas amarillas y lisas con
plantas de semilla verde y arrugada.
Los descendientes F1 de este
cruzamiento entre progenitores
homocigóticos son
híbridos(heterocigotos) para los dos
pares de genes. La descendencia F1
está constituida por dihíbridos.
Todas las semillas de la generación

F1 resultantes del cruzamiento fueron
amarillas y lisas. Cuando los híbridos
de la generación F1 se autofertilizan,
se observaron cuatro fenotipos F2 en un patrón definido. Se obtuvo la siguiente
proporción 9:3:3:1.
Los resultados fueron los esperados de la distribución de dos pares de alelos

independientes, cada uno mostrando dominancia de un miembro. No solo se segregaron
los miembros de cada par de alelos, sino que también los pares alélicos de diferentes
genes se comportaron entre sí de manera independiente.
CAPÍTULO III
GENÉTICA POSTMENDELIANA
Son los estudios de las leyes de Mendel con el paso de los siglos, donde en 1970 se
descubre que las leyes de Mendel no siempre se van a cumplir al 100%. Gracias a los
avances que se empezaron a tener en ese tiempo se logró realizar un mejor análisis de
las leyes de la herencia, se encontró que en la segunda generación filial, los individuos
no siempre se van a presentar el 100% heterocigotos dominantes
Mendel no conocía la estructura molecular del ADN ni sabía de la existencia de los
genes, ni pudo detectar su presencia y efectos; denomino ¨factores¨ a los genes y supo
que se heredan al azar, que algunos se expresan y otros no, que se segregan y
recombinan y que se presentan en pares. Sus trabajos fueron tan exactos y descriptivos
que aún pueden ser recreados y repetidos, obteniéndose los mismos resultados; por
tanto, sus enunciados se convirtieron en leyes de la genética.
Se estudiaron y descubrieron nuevos aspectos de la herencia; se pudo observar que había

eventos que ocurrían al margen de las leyes de Mendel como la herencia ligada al sexo.
Esta se encuentra marcada por el conocimiento de la estructura y función de los genes, el

desarrollo de la genética molecular y el avance posterior de la ingeniería genética, que se
dio en la década de 1970.
Thomas Hunt Morgan trabajó en un programa de reproducción y cruce de miles de

moscas de la fruta en la Universidad de Nueva York en un cuarto que pasó a llamarse el
Cuarto de la Moscas. Intentó hacer mutar las moscas con diversos medios.
La mosca de la fruta la cual posee 4 pares de cromosomas. Uno de esos pares se identificó
como conteniendo cromosomas sexuales X y Y. Aplicó los principios mendelianos en las
moscas. El estudio de herencia realizado por Morgan demostró la herencia ligada al sexo,
y es una de las primeras evidencias que confirman la teoría cromosómica de la herencia
basada en el cruzamiento.
En 1909, Morgan observó una mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) con una
mutación extraña a la que llamo “ojos blancos”, debido precisamente a la coloración de
sus ojos (contraria a la normal, que es roja). Analizando esta mosca al microscopio
Morgan descubrió que era un macho, y decidió usarlo como semental para así poder
observar cómo iría pasando de generación en generación la nueva característica de ojos
blancos.
Toda la descendencia de esta cruza resultó tener los ojos rojos, lo cual hizo sospechar a
Morgan que algo raro había ocurrido, pues el color de los ojos del padre no podía haber
desaparecido. Decidió entonces tomas a un par de “hijas moscas” y cruzarlas entre sí,
simplemente para ver qué pasaba. La sorpresa de Morgan fue muy grande, al observar
que entre las moscas “nietas” había machos con los ojos blancos.
El problema fue explicar qué había ocurrido durante la transmisión hereditaria para que
el color de los ojos blancos sólo lo poseyeran los machos.
Morgan propuso la herencia ligada al sexo, es decir, la existencia de caracteres ligados al

cromosoma sexual X de las hembras.
Posteriormente, Morgan encontró otras características que se heredaban de la misma

manera, haciendo cada vez más sólida su idea de que estaban ligadas al cromosoma
sexual. En ese momento Morgan adopta la palabra gen o genes para describir estos
factores que se heredaban junto con el cromosoma X, argumentando que quizá estos
genes estaban alineados formando parte de los cromosomas, los cuales, en su conjunto,
formaban el acervo genético de los individuos y de las especies.
Conforme sus investigaciones, encontraron más genes que estaban asociados con el
cromosoma sexual, y más aún, encontraron factores que estaban localizados en los
cromosomas I, II y III. Esto implicó necesariamente pensar que había una relación entre
la transmisión de los cromosomas y la aparición de ciertos caracteres. Los genes eran
transmitidos al mismo tiempo que el cromosoma, de tal forma que ciertos factores
contenidos en los cromosomas darían un patrón de herencia en el que los genes que se
encontraban en cada uno de ellos funcionaban como un grupo de ligamiento.
Así, se asociaron por primera vez los cromosomas con los genes y se determinó que estos
últimos se comportaban de acuerdo con el comportamiento de los cromosomas durante la
meiosis. Esto es lo que se conoce como la teoría cromosómica de la herencia.
La teoría cromosómica de la herencia dice que “los genes estaban en los cromosomas, y
que, por lo tanto, los genes que se encontraban en el mismo cromosoma tienden a
heredarse juntos, proponiendo para ellos el término de "genes ligados". Según Morgan,
los genes están en los cromosomas, su disposición es lineal, uno detrás de otro, y mediante
el entrecruzamiento de las cromáticas homólogas se produce la recombinación genética.
1. DOMINANCIA INCOMPLETA O HERENCIA INTERMEDIA:

Carl Franz Joseph Erich Correns nació en Múnich Alemania el 19 de septiembre de 1864.
En 1885 estudió botánica en la Universidad de Múnich. En 1892 comienza sus estudios
sobre las plantas en la Universidad de Tübingen. Redescubre las leyes de Mendel con él
y sus colaboradores. Fallece en 1933. Los bombardeos de 1945 destruyeron la mayor
parte de sus trabajos.
Descubrió los genes alelos con herencia intermedia al cruzar dos variedades de la planta
Don Diego: una homocigota dominante (RR) con flores de color rojo y otra de color
blanco homocigota recesiva, obteniendo una primera generación heterocigoto todas con
flores rosas, lo que demuestra la herencia intermedia.
De acuerdo con el patrón hereditario de las leyes de Mendel donde

tenemos genes dominantes y recesivos, los organismos heterocigotos y homocigotos con
un gen dominante tienen el mismo fenotipo, pues como sabemos, el gen dominante es el
que predomina en contraste con el homocigoto recesivo, es decir, que se presentan dos
fenotipos: dominante y recesivo.
En cambio, cuando las características hereditarias se manifiestan a través de un patrón

de dominancia incompleta, el fenotipo del heterocigoto es una mezcla intermedia entre
el homocigoto dominante y el homocigoto recesivo, por lo que en este caso aparece
un tercer fenotipo. Por ejemplo, si una planta de boca de dragón con flores rojas se cruza
con una de flores blancas, todos los individuos de la F1 tendrán flores rosadas como se
muestra en la siguiente figura:
Esta mezcla intermedia de la característica en el heterocigoto se presenta porque
ninguno de los alelos del par es completamente dominante. La representación de los
alelos es a través de una letra mayúscula diferenciando a una de otra por medio de un
superíndice “prima” (´) y en el caso del heterocigoto queda así: RR´. Ambos alelos se
manifiestan mezclando sus características de tal forma que dan origen a una nueva
característica y al mismo tiempo al tercer fenotipo de la flor rosa.
A) PROGENITORES:
B) PRIMERA GENERACIÓN:
C) SEGUNDA GENERACIÓN:
D) RESULTADO DE SEGUNDA GENERACIÓN:

Como a este patrón de herencia no se explica con las leyes de Mendel. Las características
que se heredan no siguen un patrón de dominancia y recesividad. Ninguno de los genes
progenitores (alelos) es completamente dominante; su dominancia es incompleta. Ningún
gen del par de alelos se manifiesta totalmente, sino que lo hace de manera parcial.
2. CODOMINANCIA
La codominancia es un modelo hereditario no mendeliano en donde en el estado
heterocigoto no hay gen recesivo sino que ambos se comportan como dominantes, tal
como en la herencia intermedia, pero a diferencia de esta última, ambas características se
manifiestan sin mezclarse. En la representación de las características en la herencia
codominante se utilizan dos letras mayúsculas iguales con una letra en superíndice
también en mayúscula, indicando la característica que manifiesta, por ejemplo: en los
pollos que tienen plumas blancas (CBCB) y negras (CNCN), son homocigotos para los
alelos CB y CN respectivamente. Se esperaría que los pollos heterocigotos CBCN fueran
negros si el patrón hereditario siguiera la ley de la dominancia de Mendel, o que fueran
grises si se tratara de una característica dominante incompleta.
Observa en la siguiente figura que el heterocigoto tiene un patrón a rectángulos, las

plumas presentan rectángulos negros y blancos intercalados a lo largo de todas las plumas.
En este caso se dice que el patrón es codominante. Los alelos codominantes hacen que
se manifieste el genotipo de ambos progenitores homocigotos en una descendencia
heterocigoto. En la codominancia el fenotipo expresa las características de ambos alelos
dominantes por igual sin mezclarse como en la herencia intermedia
3. ALELISMO MÚLTIPLE
En el patrón hereditario de las leyes de Mendel se presentan dos fenotipos, en el de
dominancia incompleta o herencia intermedia tres, al igual que en codominancia; en
alelos múltiples se manifiestan más de tres fenotipos dependiendo del número de alelos
presentes en la población.
De acuerdo con el patrón hereditario de las leyes de Mendel cada característica hereditaria
es regulada por dos alelos, en contraste con los alelos múltiples en los que una
característica hereditaria es regulada por más de dos alelos, por esta razón sólo se pueden
estudiar en poblaciones en donde el número de individuos permite la manifestación de
estas características, como los grupos sanguíneos en la población humana, el color del
pelaje en una población de gatos, o incluso en el color de los ojos en un grupo de moscas
de la fruta.
Ejemplos:
1. Grupos Sanguíneos:
Mendel, en sus experimentos, estableció que para cada locus de un determinado carácter
sólo había dos alelos distintos: A y a, B y b, etc. Pero si se da el caso de que haya varios
posibles alelos distintos, se tratará de un fenómeno de alelismo múltiple, y el conjunto
de alelos pertenecientes a dicho locus forma una serie alélica.
Un ejemplo de alelismo múltiple que nos resulta muy familiar es el que determina los
grupos sanguíneos humanos del sistema AB0.
En principio, se clasificó a las personas según los cuatro posibles fenotipos (A, B, AB y
0), según si se producía aglutinación o no al mezclar eritrocitos con otro grupo
sanguíneo.
La aglutinación se produce porque reaccionan unas sustancias antigénicas que están en

la superficie de los eritrocitos con aminoácidos presentes en el suero sanguíneo.
Las personas del grupo A, tienen en sus eritrocitos la especificidad antigénica A, las
personas del grupo B, con especificidad antigénica B, y las del grupo AB con
especificidades antigénicas A y B, se llaman anti A y Anti B.
Los sueros sanguíneos de las personas de tipo A llevan anti-B, las del tipo B llevan anti-
A, las del tipo AB ninguno, y los del tipo 0, llevan las dos.
Este caso consiste en una serie alélica constituida por tres alelos A, B y 0. Los alelos A
y B determinan la producción de los antígenos A y B, respectivamente, mientras que el
0 no produce antígeno. Los alelos A y B son codominantes entre sí y ambos dominantes
con relación al 0. Se puede resumir el sistema AB0 así:
Especificidad Anticuerpos en
Genotipo Fenotipo
antigénica suero
AA, A0 A A Anti-B
BB, B0 B B Anti-A
AB AB AYB Ninguno
00 0 Ninguno Anti-A y Anti-B
Puede haber problemas en las transfusiones de sangre cuando los aminoácidos del
receptor reaccionan con los eritrocitos del donante. El caso inverso no es importante,
pues los aminoácidos del suero se diluyen en el receptor antes de producir aglutinación.
Por eso, las personas con grupo sanguíneo AB son receptores universales y las de
grupos sanguíneo 0, donadores universales.
Tipos Sanguíneos:
Los tipos sanguíneos: A, B, AB y O son el resultado de 3 alelos de un solo gen en el

cromosoma 9 (que por simplicidad llamaremos Grupos: A, B y O). Este gen codifica la
enzima que agrega moléculas de carbohidratos a los extremos de las glucoproteínas, las
que se proyectan hacia la superficie de los glóbulos rojos. Los alelos A y B codifican las
enzimas que agregan diferentes carbohidratos a las glucoproteínas. El alelo “O” codifica
una enzima NO FUNCIONAL que no agrega ninguna molécula de carbohidratos a la
superficie de glóbulos rojos.
Una persona puede tener 1 de los 6 GENOTIPOS: AA, AO, BB, BO, AB u OO
Los alelos A y B son dominantes sobre el O, por tanto, las personas con genotipos AA o
AO tienen Antígenos (glucoproteínas) de tipo A más anticuerpos contra antígenos B y su
tipo de sangre será A. Quienes tienen los genotipos BB o BO sintetizan únicamente las
glucoproteínas de tipo B y tienen tipo de sangre B.
Las personas homocigóticas recesivas “oo” carecen de ambos tipos de glucoproteínas y

tienen sangre de tipo O, antígenos contra A y B y no expresan ningún Antígeno A ni B.
Y las que tien sangre tipo AB tienen glucoproteínas en la superficie de sus glóbulos rojos,
tipo A y tipo B, no tienen ningún tipo de anticuerpo. Las personas forman anticuerpos del
tipo de las glucoproteínas que no tienen.
Factor Rh
La información genética del grupo sanguíneo Rh también está heredada de nuestros

padres pero de una manera independiente de los alelos del sistema ABO. Hay 2 alelos
distintos por el factor Rh: se llaman Rh+ y Rh-.
Una persona "Rh positiva" o "Rh+" tiene por lo menos un alelo de Rh+, pero también
puede tener dos. Su genotipo puede ser Rh+/Rh+ o Rh+/Rh-. Una persona Rh negativa o
"Rh-" tiene el genotipo de Rh-/Rh-.
El factor Rh Los genotipos posibles
Rh+ Rh+/Rh+
Rh+/Rh-
Rh- Rh-/Rh-
Así como el sistema ABO, la madre y el padre biológico donan uno de sus dos alelos Rh
a su hijo.
Una madre que es Rh- solamente puede repartir un alelo Rh- a

Madre Padre Hijo
su hijo. Un padre Rh+ puede pasar un alelo Rh- o Rh +. Esta
pareja puede tener hijos del tipo Rh+ (Rh- de la madre y Rh+
Rh- Rh+ Rh+
del padre) o Rh- (Rh- de la madre y del padre).
Rh- Rh- Rh-
2. Coloración de Pelaje en Conejos:

CAPÍTULO IV
GENÉTICA HUMANA
1. DEFINICIÓN DE GENÉTICA
Definiremos la genética como la parte de la Biología que se ocupa del estudio de la
herencia biológica, intentando explicar los mecanismos y circunstancias mediante los
cuales se rige la transmisión de los caracteres.
La genética es la ciencia que estudia la transmisión de la información hereditaria de

una generación a la siguiente, su objeto de estudio son los genes, los cuales pueden
abordar desde distintas perspectivas, molecular, bioquímica, celular, organísmica,
familiar, poblacional o evolutiva.
La Genética es una de las ramas más modernas de las ciencias biológicas, con apenas
un siglo de existencia, pero con un desarrollo vertiginoso que la ubica como la ciencia
más destacada del siglo XX. Su objeto de estudio es la herencia y la variación, es decir,
la forma en que se trasmiten las características de una generación a otra y los aspectos
que intervienen en este proceso. Debe su nombre al vocablo “gen”, proveniente éste
de la palabra griega γένος cuyo significado es "raza, generación". La Genética se
divide en varias ramas, entre las que se encuentran la Genética Clásica (también
denominada mendeliana) que se dedica al estudio general de los genes y la herencia;
la Genética Molecular, cuyo campo es el ácido desoxirribonucleico (ADN) y la
función de los genes desde el punto de vista molecular; la Genética Cuantitativa, que
evalúa el impacto a pequeña escala de los genes sobre el fenotipo; la Genética de
Poblaciones, que como su nombre lo indica, se encarga del comportamiento de los
genes a nivel de grupos y poblaciones, aspectos claves en el proceso evolutivo de los
organismos; así como la Ingeniería Genética, dedicada a la manipulación de los genes
mediante la aplicación de la tecnología.
2. CROMOSOMAS HUMANOS
El ser humano presenta 23 pares de cromosomas en sus células somáticas: 22
autosomas y un par de cromosomas sexuales (dos X en el caso de las mujeres y un
cromosoma X y un Y en el caso de los varones). El tamaño total aproximado
aproximado del genoma humano es de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200
Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes. De las 3200 Mb unas 2950 Mb
corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma
Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado
en todo el mundo en las ciencias biomédicas. La secuencia de ADN que conforma el
genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión,
altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del
conjunto de proteínas del ser humano. El genoma humano presenta una densidad de
genes muy inferior a la que inicialmente se había predicho, con sólo en torno al
1,5%[66] de su longitud compuesta por exones codificantes de proteínas. Un 70% está
compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes.
Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones
dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a
secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes
se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de
genes, intrones, secuencias UTR, entre otras. Aunque tradicionalmente esas secuencias
de ADN han sido consideradas regiones del cromosoma sin función, hay datos que
demuestran que esas regiones desarrollan funciones relacionadas con la regulación de
la expresión génica.
Cuando se examinan con detalle

durante la mitosis, se observa que
los cromosomas presentan una
forma y un tamaño característicos.
Cada cromosoma tiene una región
condensada, o constreñida,
llamada centrómero, que confiere
la apariencia general de cada
cromosoma y que permite
clasificarlos según la posición del
centrómero a lo largo del
cromosoma. Otra observación que
se puede realizar es que el número
de cromosomas de los individuos de la misma especie es constante. Esta cantidad de
cromosomas se denomina número diploide y se simboliza como 2n. Cuando se
examina la longitud de tales cromosomas y la situación del centrómero surge el
segundo rasgo general: para cada cromosoma con una longitud y una posición del
centrómero determinada existe otro cromosoma con rasgos idénticos, o sea, casi todos
los cromosomas se encuentran formando parejas. Los miembros de cada par se
denominan cromosomas homólogos.
En el caso de los organismos eucariontes el cromosoma está formado por tres tipos
diferentes de moléculas: el ADN, las histonas y las proteínas no histónicas. De hecho,
los cromosomas eucarióticos son moléculas muy largas de ADN de doble hélice que
interactúan con proteínas (histonas y no histonas) y se pueden hallar en estados
relajados o poco compactados, como en los núcleos de las células en interfase, hasta
en estados altamente compactados, como sucede en la metafase mitótica.
Estructura y composición química de la cromatina
Los principales componentes que se obtienen cuando se aísla la cromatina de los
núcleos interfásicos son el ADN, las proteínas histónicas, las proteínas no histónicas y
el ARN. La cantidad de proteínas no histónicas puede variar de unos tejidos a otros en
el mismo individuo y dentro del mismo tejido a lo largo del desarrollo.
Las histonas: Las histonas son proteínas básicas, ricas en residuos de lisina y arginina,
que muestran una elevada conservación evolutiva y que interaccionan con el ADN
formando una subunidad que se repite a lo largo de la cromatina denominada
nucleosoma. Los principales tipos de histonas que se han aislado en los núcleos
interfásicos en diferentes especies eucariontes son: H1, H2A, H2B, H3 y H4.
El nucleosoma: La cromatina de núcleos en interfase, cuando se observa mediante
técnicas de microscopia electrónica, se puede describir como un collar de cuentas o un
rosario, en el que cada cuenta es una subunidad esférica o globular que se denomina
nucleosoma; los nucleosomas se hallan unidos entre sí mediante fibras de ADN. Se
sigue, entonces, que la unidad básica de la estructura de la cromatina es el nucleosoma.
Un nucleosoma típico está asociado a 200 pares de bases.
Proteínas cromosómicas no histónicas: el armazón proteico: Las proteínas
cromosómicas no histónicas que se extraen de la cromatina de los núcleos varían
mucho dependiendo de la técnica de aislamiento empleada. Un grupo de estas
proteínas cromosómicas no histónicas presentan alta movilidad electrofóretica y se
denominan abreviadamente HMG (grupo de alta movilidad).
Tipos de cromatina: La cromatina (la sustancia que compone los núcleos de las
células y que resulta de la interacción del ADN con las proteínas histónicas, no
histónicas y ARN) puede presentar distintos grados de empaquetamiento o
contracción.
Eucromatina representa la fracción que contiene la mayor parte de los genes activos.
Heterocromatina interviene en varios procesos nucleares, como la función
centromérica, el silenciamiento de genes y la organización nuclear.Tipos de
heterocromatina Se pueden distinguir dos clases de heterocromatina:
Heterocromatina constitutiva, cromatina que aparece siempre más intensamente
teñida que la eucromatina (heteropicnosis positiva), o menos intensamente teñida que
la eucromatina (heteropicnosis negativa). Heterocromatina facultativa, cromatina
que aparece más intensamente teñida que la eucromatina, o menos intensamente teñida
que la eucromatina dependiendo del estado fisiológico o del momento de desarrollo
Elementos diferenciados en la estructura cromosómica
Centrómeros: El centrómero es la constricción primaria que, utilizando tinciones
tradicionales, aparece menos teñida que el resto del cromosoma. Es la zona por la que
el cromosoma interacciona con las fibras del huso acromático desde profase hasta
anafase, tanto en mitosis como en meiosis, y es responsable de realizar y regular los
movimientos cromosómicos que tienen lugar durante estas fases.
Telómeros: Los telómeros son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN
no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad
estructural de los cromosomas en las células eucariotas.
Cromómeros: Los cromómeros son "engrosamientos" o regiones más compactadas
de la eucromatina, que se distribuyen de manera más o menos uniforme a lo largo de
los cromosomas y se pueden visualizar durante las fases de la mitosis o de la meiosis
de menor condensación de la cromatina (profase).
Forma de los cromosomas
Metacéntricos: El centrómero se localiza a mitad del cromosoma y los dos brazos
presentan igual longitud.
Submetacéntricos: La longitud de un brazo del cromosoma es algo mayor que la del
otro.
Acrocéntricos: Un brazo es muy corto (p) y el otro largo (q).
Telocéntricos: Sólo se aprecia un brazo del cromosoma al estar el centrómero en el
extremo.
Diagrama de un cromosoma eucariótico duplicado y condensado

(en metafase mitótica).
(1) Cromátida, cada una de las partes idénticas de un cromosoma
luego de la duplicación del ADN.
(2) Centrómero, el lugar del cromosoma en el cual ambas
cromátidas se tocan. (3) Brazo corto.
(4) Brazo largo.
TIPOS DE HERENCIA
La información genética se hereda dependiendo de su localización en el genoma
(cromosomas autosómicos y sexuales) y de su funcionalidad (dominante y recesiva).
Por lo tanto, hay cuatro tipos básicos de herencia: Autosómica dominante, autosómica
recesiva, ligada al sexo dominante y ligada al sexo recesiva. Cada una de ellas tiene
unas características específicas y pueden ser diferenciadas a través de la creación de
genealogías en familias con varios miembros y generaciones.
3. HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE
Es la determinada por los genes localizados en los autosomas y se manifiesta por la
acción de un solo miembro de un par de alelos, es decir, en el heterocigoto.
Se presentan individuos afectados en varias generaciones, por lo que se dice que es
una transmisión hereditaria de tipo vertical. El padre o la madre del caso índice tienen
el rasgo, carácter o padecimiento, puede haber hermanos y hermanas del caso índice
afectados (50%) y los hijos de un individuo enfermo tienen un riesgo también de 50%
de estar afectados.
Se deja claro que la dominancia se refiere a la acción del gen y no tiene que ver con la
frecuencia ni con la gravedad del trastorno. Cada hijo es un suceso independiente y
por tanto cada hijo de un sujeto afectado tiene una probabilidad de 50% de heredar el
rasgo y el 50% de no heredarlo y que en nada influye la cantidad de hijos sanos o
enfermos que previamente haya tenido el progenitor afectado.
De los hijos de un individuo afectado sólo pueden transmitir la enfermedad a su
progenie los que tengan el gen dominante; un hijo o un hermano sano de un individuo
afectado no pueden transmitir la enfermedad porque no tienen el gen anormal.
A pesar de que todos los individuos heterocigotos de una familia tienen el mismo gen
anormal a veces se observa que hay diferencias en las manifestaciones fenotípicas de
la enfermedad, como el tiempo en que se inician los síntomas y signos y su magnitud.
Este fenómeno es conocido como expresividad variable. Así mismo a veces puede
verse que un individuo que forzosamente debe tener un gen autosómico dominante,
porque lo ha transmitido a varios de sus descendientes, no lo manifieste. A este
fenómeno se le conoce como de no penetrancia.
En algunas enfermedades autosómicas dominantes es común que ambos progenitores
tengan un fenotipo normal y el caso índice sea producto de una mutación (de novo) que
se ha producido en el gameto de alguno de los progenitores. La frecuencia de las
mutaciones (d e novo) pueden aumentar a medida que la edad del padre aumente.
4. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

La herencia autosómica recesiva es aquella que se expresa solo en el homocigoto. Los
heterocigotos solo son portadores de un alelo mutante.
Una enfermedad autosómica recesiva tendrá las siguientes particularidades:
-La mayoría de los afectados tendrán progenitores no afectados, aunque en ambas
partes son portadores del gen mutante.
-Los progenitores no afectados, pero portadores, tienen:
El 25 % de riesgo de tener hijos afectados.
El 50 % de riesgo de tener hijos portadores no afectados.
El 25 % de tener hijos no portadores y por tanto no afectados.
-La mutación se expresa y se transmite en ambos sexos por igual.
-El 100 % de la descendencia entre un individuo afectado y un no portador, será
portadora.
-El 100 % de la descendencia entre dos afectados, será afectada.
-En las alteraciones recesivas muy infrecuentes, es frecuente que los progenitores del
afectado sean consanguíneos. La consanguinidad aumenta el riesgo de que ocurran
las
enfermedades recesivas. Esto se debe a que cuanto más cercano es el parentesco
entre dos individuos mayor es el número de genes que tienen en común.

Los cromosomas X e Y generalmente no son homólogos, se aparean y son segregados a
diferentes células durante la meiosis. Pueden aparearse porque son homólogos en
pequeñas regiones llamadas regiones homólogas o seudoautosómicas en las que
presentan los mismos genes y que regulan los mismos caracteres. Los genes que se
encuentran en estas regiones mostraron el mismo patrón de herencia que los genes
localizados en los cromosomas autosómicos. Gran parte del cromosoma X lo conforma
una región diferencial, que porta los genes exclusivos de X (caracteres ginándricos), y la
gran mayoría del cromosoma Y porta los genes exclusivos de Y (caracteres holándricos).
Los caracteres cuyos genes se localizan en la región diferencial del cromosoma X y del
cromosoma Y se denominan ligados al sexo.
Cromosomas sexuales X e Y, mostrando las regiones homólogas (seudoautosómicas) y
las regiones diferenciales.
Existen enfermedades que se heredan por genes ubicados en la región diferencial de los
cromosomas X e Y en forma dominante o recesiva. Algunos ejemplos de enfermedades
ligadas al cromosoma X que se heredan en forma recesiva, son el daltonismo, la hemofilia
y la distrofia muscular. Entre aquellas ligadas al cromosoma X que se heredan en forma
dominante son el raquitismo hipofosfatémico y la incontinencia pigmenti. Por último, un
ejemplo clásico de enfermedad ligada al cromosoma Y es la hipertricosis. A
continuación, se analizan en detalle los tres tipos de herencia ligadas al sexo.
Herencia Ligada al Cromosoma X Recesivo
La herencia de las enfermedades como el daltonismo, la hemofília y un tipo de distrofia

muscular se dan en proporción distinta en hombres y mujeres. El hombre por tener una
X, solo puede portar un gen del par de alelos, fenómeno conocido como hemicigocis.
Por lo general el gen normal no se coloca, quedando para hombres y mujeres normales
XY Y XX respectivamente.
Herencia Ligada al Cromosoma X Dominante
En este caso, a diferencia de las enfermedades ligadas a X recesiva, la mujer no tiene

calidad de portadora. Ejemplos de enfermedades ligadas a X dominante son: el raquitismo
hipofosfatémico que lleva a formar estructuras óseas anormales y frágiles, y la
incontinentia pigmenti, que afecta a la piel, pelo, dientes y sistema nervioso central.
Por lo general, toda enfermedad dominante tanto ligada a X, como autosómica se presenta
en forma heterocigota.
Herencia Ligada al Cromosoma Y
A los genes localizados en el segmento diferencial del cromosoma Y se les

denominan holándricos y se heredan solo de padres a hijos varones, ejemplo: la
hipertricosis que consiste en el crecimiento de pelos en el pabellón auricular.
CAPITULO V
TRANSTORNOS HEREDITARIOS
Heredar una enfermedad, afección o rasgo depende del tipo de cromosoma afectado
(autosómico o cromosoma sexual). También depende de si el rasgo es dominante o
recesivo. Un solo gen anormal en uno de los primeros 22 cromosomas no sexuales
(autosómicos) de cualquiera de los padres puede causar un trastorno autosómico.
Trastornos Autonómicos-Dominantes
Se manifiestan en estado heterocigotos (uno de los padres suele ser afectado), aunque los
trastornos son más graves en homocigotos. Afecta varones como a mujeres ambos pueden
transmitirlo.
Trastornos Autosómicos-Recesivos
Son los que producen el mayor número de procesos mendelianos. En este tipo de trastorno
el rasgo no puede afectar a los padres pero los hermanos pueden padecer la enfermedad
y tienen la posibilidad de 1 entre 4 de resultar afectados.
1. TRASTORNO AUTOSÓMICO DOMINANTE
Autosómico dominante, herencia autosómica dominante o genética autosómica

dominante es una de varias formas en que un rasgo o trastorno se puede transmitir de
padres a hijos; quiere decir que un gen anormal de uno de los padres puede causar la
enfermedad, aunque el gen compatible del otro padre sea normal, el gen anormal domina,
con frecuencia, uno de los padres también puede tener la enfermedad por lo que cada hijo
tiene el 50% de probabilidad de tener la enfermedad. La enfermedad autosómica
dominante también puede ocurrir como una nueva afección en un niño cuando ninguno
de los padres tiene el gen anormal. Los ejemplos de trastornos autosómicos dominantes
abarcan la enfermedad de Huntington y la neurofibromatosis.
1.1. SISTEMA NERVIOSO

1.1.1. NEUROFIBROMATOSIS
Las neurofibromatosis son un grupo de tres trastornos genéticamente distintos que
causan el crecimiento de tumores en el sistema nervioso. Los tumores comienzan en
las células de soporte que forman el nervio y la vaina de mielina aunque aún se
desconoce la razón por la que estos tumores se presentan pero se cree que está
relacionado a la mutación de genes NF1, NF2 y SMARCB1 / INI1 que juegan un papel
fundamental en la supresión del crecimiento celular en las células del sistema nervioso.
Los científicos han clasificado los trastornos como neurofibromatosis tipo 1 (NF1,
también llamada enfermedad de von Recklinghaus), la neurofibromatosis tipo 2 (NF2),
y un tipo que una vez fue considerado como una variación de la NF2 pero ahora se
llama schwanomatosis. DEFINICION: NF1 es la neurofibromatosis más común, que
ocurre en 1 de cada 3.000 a 4.000 personas en los Estados Unidos. Aunque muchas
personas afectadas heredan el trastorno, entre 30 y 50 % de los nuevos casos son el
resultado de una mutación genética espontánea de causa desconocida. Una vez que
esta mutación ha tenido lugar, el gen mutante puede ser transmitirla a las generaciones
venideras.
SIGNOS Y SINTOMAS:
La mayoría de síntomas aparecen cuando un niño es de 10 años de edad.

Debido a que muchas características de estos trastornos dependen de la edad,
el diagnóstico definitivo puede tardar varios años.
 Seis o más manchas de color marrón claro en la piel (a menudo llamadas

manchas "café con leche"), que mide más de 5 milímetros de diámetro en
niños o más de 15 milímetros de diámetro en adolescentes y adultos.
 Dos o más neurofibromas, o un neurofibroma plexiforme (un
neurofibroma que involucra muchos nervios).
 Pecas en la zona de la axila o la ingle Dos o más crecimientos en el iris
del ojo (conocidos como nódulos de Lisch o hamartomas del iris).
 Un tumor en el nervio óptico (llamado glioma del nervio óptico).
 Desarrollo anormal de la columna vertebral (escoliosis), el templo
(esfenoides) del hueso del cráneo, o la tibia (uno de los huesos largos de la
espinilla).
 Un padre, un hermano o un hijo con NF1.
TRATAMIENTO:
Los científicos no saben cómo prevenir el crecimiento de los neurofibromas. La cirugía
se recomienda a menudo para eliminar los tumores que se vuelven sintomáticos y pueden
convertirse en cancerosas, así como para los tumores que causan desfiguración cosmética
significativa. Existen varias opciones quirúrgicas, pero no hay un acuerdo general entre
los médicos acerca de cuándo la cirugía se debe realizar o qué opción quirúrgica es la
mejor. Los individuos que consideran la cirugía deben sopesar cuidadosamente los
riesgos y beneficios de todas sus opciones para determinar cuál es el tratamiento adecuado
para ellos. El tratamiento para los neurofibromas que se vuelven malignas puede incluir
cirugía, radiación o quimioterapia. La cirugía, la radiación y / o quimioterapia también se
puede usar para controlar o reducir el tamaño de los gliomas del nervio óptico cuando la
visión se ve amenazada. Algunas malformaciones óseas, como la escoliosis, pueden ser
corregidas quirúrgicamente.
1.2.1. ESFEROCITOSIS
Es un trastorno de la capa superficial (membrana) de los glóbulos rojos, que lleva a que
dichos glóbulos rojos tengan forma de esfera y a que se descompongan en forma
prematura (anemia hemolítica). En la mayoría de los casos la transmisión es heredada de
forma autosómica dominante pero en un 25 a 30% de los casos no se detecta ninguna
anomalía hematológica en ninguno de los padres.
La esferocitosis hereditaria es una anemia hemolítica como consecuencia de anomalías

en las proteínas de la membrana de los eritrocitos. La identificación de deficiencias
parciales en las proteínas de la membrana de los eritrocitos ha conducido a la clasificación
de las esferocitosis hereditarias y a la selección de diversos genes candidatos: alfa-
espectrina (SPTA1), beta-espectrina (SPTB), anquirina (ANK1) y banda 3 (EPB3). Se
han caracterizado numerosas mutaciones que afectan a estos genes y se ha comprobado
que provocan la pérdida de ciertas proteínas de los eritrocitos. La prevalencia de esta
enfermedad es de alrededor de 1 de cada 5.000 en la población de raza blanca del norte
de Europa.
SÍNTOMAS
Los signos clínicos de esta enfermedad suelen ser más graves durante el primer año de
vida, con un 65% de los pacientes diagnosticados durante el periodo neonatal. La ictericia
es la primera manifestación clínica en los recién nacidos.
Otros síntomas pueden abarcar:
 Fatiga
 Irritabilidad en los niños
 Dificultad para respirar
 Debilidad
 Eplectomia
TRATAMIENTO
La esferocitosis hereditaria es la única anemia hemolítica congénita en la que se ha

demostrado que la extirpación del bazo proporciona resultados demostrables. La
esplenectomía puede practicarse a los 7-8 años de edad, este tratamiento cura la anemia
pero no la forma anormal de las células. La esplenectomía subtotal, empleada
recientemente, permite mantener la función inmunológica del bazo. A los niños y a los
adultos se les debe aplicar una vacuna antineumocócica antes de la cirugía de extirpación
del bazo y también pueden recibir suplementos de ácido fólico. Las vacunas adicionales
se pueden necesitar con base en los antecedentes del paciente
PREVENCIÓN
Este es un trastorno hereditario y no se puede prevenir. Sin embargo, ser consciente del
riesgo, como tener antecedentes familiares del trastorno, puede ayudar a obtener un
diagnóstico y tratamiento oportunos.
1.3. SISTEMA ESQUELETICO
1.3.1. SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS (SED)
El nombre Síndrome de Ehlers-Danlos fue sugerido en 1936 por Frederick Parkes-

Weber y está compuesto por los apellidos de dos médicos que realizaron descripciones
de la enfermedad en forma independiente. En 1899 el Dr. Edvard Ehlers presentó un
caso en un encuentro clínico de la Sociedad Parisina de Venereología y Dermatología,
y en el año 1908, el Dr. Henri-Alexandre Danlos presentó otro caso ante la misma
Sociedad Parisina.
Es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo, debidas a

alteraciones genéticas que causan defectos en el colágeno. Se la suele llamar "la
enfermedad del contorsionista" Según la clasificación de Villefranche, los 6 tipos
principales de Síndrome de Ehlers-Danlos son: Síndrome de Ehlers-Danlos tipo
hiperlaxitud Síndrome de Ehlers-Danlos tipo clásico Síndrome de Ehlers-Danlos
tipo vascular Síndrome de Ehlers-Danlos tipo dermatosparaxis Síndrome de Ehlers-
Danlos tipo atrocalasia Síndrome de Ehlers-Danlos tipo cifoescoliosis.
SINDROME DE EHLERS-DANLOS TIPO VASCULAR
Se presenta entre 1 y 2 por 100.000 habitantes. Tiene herencia autosómica dominante.

La mitad de los pacientes son portadores de la mutación COL3A1, el resto desarrolla la
enfermedad debido a "una mutación de novo'.
DIAGNÓSTICO
Criterios diagnósticos mayores para el SED tipo Vascular.
 Rupturas arteriales
 Rupturas intestinales
 Rupturas uterinas durante el embarazo
 Historia familiar de SED tipo vascular
EVALUACIÓN ANTE EL DIAGNÓSTICO INICIAL PARA ESTABLECER
LOS ALCANCES DE LA ENFERMEDAD
Actualmente, no existe un consenso en cuanto al alcance de la evaluación al momento

del diagnóstico inicial de Síndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular. La evaluación
depende de las circunstancias en la que se hizo el diagnóstico. - Si el diagnóstico inicial
se considera o se realiza al momento de la evaluación para una cirugía por ruptura
intestinal, usualmente es necesaria poca evaluación adicional.
- Si el diagnóstico se realiza al momento de una ruptura arterial, el resto de la trama

arterial con frecuencia se evalúa con TAC o RMN en el proceso de identificar el sitio
de la hemorragia.
- Para el adulto o el niño asintomático, identificado basándose en estudios familiares,

no está claro qué evaluación adicional se requiere. Sin embargo, se ha sugerido que
podría ser útil una evaluación no invasiva de la trama arterial para indicar ubicaciones
de futuras rupturas arteriales. Actualmente no existen datos para evaluar esta idea.
TRATAMIENTO
 Cuando se requiere de cirugía para el tratamiento de las complicaciones de una

ruptura arterial o intestinal u otros problemas de salud, es apropiado minimizar
la exploración y la intervención quirúrgica.
 Intervención quirúrgica de una ruptura intestinal.
 Debería instruirse a los individuos afectados para que busquen atención médica
inmediata ante un súbito dolor de origen desconocido.
 Los individuos deberían usar un brazalete de alerta médica.
 Es prudente hacer un seguimiento de las mujeres embarazadas con SED
vascular en un programa de alto riesgo obstétrico
1.4. SISTEMA METABOLICO
1.4.1. LAS PORFIRIAS

Las Porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente
hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la
biosíntesis del HEMO (Componente de la hemoglobina, parte esencial de los glóbulos
rojos).Se caracterizan por una sobre producción y acúmulo de las llamadas Porfirinas
y de precursores como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno).
Las principales fábricas de porfirinas del organismo son el hígado y la médula ósea.
Existen siete tipos principales y distintos de porfirias dependiendo del tejido en que
predomina el defecto metabólico, se agrupan en Hepáticas o Eritropoyéticas.
Porfirias hepáticas: La herencia de estas Porfirias es autosómica dominante (a
excepción de la Porfirias de Doss). Simplificadamente se puede decir que en tales
casos basta con que uno de los padres sea portador del defecto para que cada uno de
sus hijos tenga un 50% de posibilidad de heredar tal hipoactividad enzimática.
Atendiendo a las posibles presentaciones clínicas se distinguen tres grupos:
 Presentan síntomas agudos y no dérmicos. Porfiria Aguda Intermitente

(PAI) Plumboporfiria o Porfiria de Doss.
 Presenta síntomas cutáneos y no agudos. Porfiria Cutánea Tarda (PCT).
 Pueden presentar síntomas agudos y/o dérmicos.
 Porfirias mixtas: Coproporfiria hereditaria (CPH) Porfiria Variegata (PV)
Dentro de las Porfirias hepáticas tenemos:
 Porfirias agudas: Las Porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo
cuadro clínico suele ser confuso.
 Porfiria Aguda Intermitente (PAI): La PAI se asocia a un déficit de la enzima
PBG-D (Porfobilinógeno Desaminasa) causado por una gran variedad de
mutaciones (en torno a 209 en junio de 2004) en el gen que la codifica.
 Porfiria Variegata (PV): Se le conoce también como “Porfiria Surafricana” por
su elevada prevalencia entre la población blanca de dicho país (alrededor de
20.000 portadores).
 Coproporfiria Hereditaria (CPH): La enfermedad está causada por la
hipoactividad de la enzima COPROgeno-OX y se conocen 21 mutaciones
distintas del gen.
 Plumboporfiria o Porfiria de Doss: La actividad enzimática de la ALA-D (Ácido
delta aminolevulínico deshidrasa) eritrocitaria se encuentra profundamente
disminuida.
 Porfiria Cutánea Tarda (PCT): En la PCT la actividad de la enzima URO-gen-
descarboxilasa hepática está disminuida.
Porfirias Eritropoyeticas
Las Porfirias se consideran eritropoyéticas cuando el tejido en el que predomina el

déficit enzimático es la médula ósea.
 Porfirias Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther: Se asocia a una

deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima URO-gen III. La
herencia es de carácter autosómico recesivo. Se han descrito 22 mutaciones
del gen.
 Protoporfiria Eritropoyética (PPE): La herencia tiene carácter autosómico
dominante, aunque la transmisión parece seguir un patrón más complejo. Es
más frecuente que la PEC, con una prevalencia entre 1/75.000 y 200.000. Se
conocen más de 50 mutaciones del gen. La Protoporfirina se acumula en la
médula ósea, glóbulos rojos y, en grado muy variable, en el hígado.
DIAGNOSTICO:
El diagnóstico y tipificación de una Porfiria se consigue mediante una adecuada

complementación entre la sintomatología clínica y la detección de anomalías
específicas del metabolismo del hemo.
Una orina con una coloración rojiza o de vino tinto puede sugerir la existencia de una
enfermedad metabólica (como es una Porfiria), una enfermedad hepática o biliar
(coluria) o la presencia de sangre (hematuria).
Sin embargo, la ausencia de dicha coloración no excluye el diagnóstico. La orina rojo

oscuro que mancha el pañal del bebé puede ser signo de una Porfiria Eritropoyética
Congénita o Porfiria Mutilante de Günther.
Será necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de Porfiria.
Es muy importante la confirmación del diagnóstico mediante la aplicación de técnicas

más sofisticadas como la medición de la actividad enzimática y los estudios genéticos
que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes
variedades de Porfiria. Una vez identificada la mutación en un paciente es posible
realizar un seguimiento de la transmisión de la mutación mediante el estudio del ADN.
TRATAMIENTO:
Porfirias agudas: El tratamiento es delicado y se basa en la triada:
 Infusión venosa de altas dosis de glucosa.

 Infusión de hemo en vía central.
 La administración de Beta-bloqueantes (propanolol)
Porfirias no agudas: El tratamiento habitual y básico consiste en flebotomías
repetidas y/o la administración prolongada de dosis mínimas de cloroquina, que es
un antipalúdico.
 Las sangrías son necesarias para disminuir la sobrecarga férrica. La ingesta

de alcohol está absolutamente contraindicada.
 La diabetes mellitus asociada a algunos casos, merece atención especial.
 La Administración de vitamina E (alfa-tocoferol) en el tratamiento de la PCT
es de dudosa eficacia.
1.5. APARATO GASTROINTESTINAL

1.5.1. POLIPOSIS GASTROINTESTINAL:
Los síndromes de poliposis gastrointestinales se caracterizan por la presencia de múltiples
pólipos en el tubo digestivo, con una afección preferente del colon y el recto. La
clasificación más útil es la que combina la naturaleza hereditaria o no del proceso, con su
histoenfermedad (adenoma, hamartoma, hiperplasia o proliferación linfoide). Otra forma
práctica de clasificar los síndromes de poliposis gastrointestinal es según su riego de
desarrollar cáncer colorrectal.
1.5.2. POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

Es la forma de poliposis más conocida y más frecuente. Se trata de una enfermedad
hereditaria autosómica dominante con una prevalencia de aproximadamente 1 de cada
10.000-20.000 individuos. La característica fundamental de la PAF es la aparición de más
de 100 pólipos adenomatosos en el colon y el recto (pueden llegar a ser miles),
iniciándosea una edad muy joven y con un riesgo de cáncer colorrectal cercano al 100%
si el paciente no recibe tratamiento de forma precoz.
MANIFESTACIONES EXTRACOLÓNICAS: Las manifestaciones extracolónicas de la
PAF (que pueden presentarse hasta en un 40% de los casos) configuran no sólo algunos
síndromes individualizados, como el síndrome de Gardner (afección gastroduodenal,
tumores desmoides y osteomas entre otras) o el síndrome de TurcotDespres (tumores del
sistema nervioso central), sino otras enfermedades referidas con elevada frecuencia en la
PAF.
2. HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO
La herencia autosómica recesiva se da cuando el alelo alterado es recesivo sobre el normal

por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la enfermedad. Al ser
autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, o
autosomas, pudiendo afectar con igual probablidad a hijos e hijas. El alelo alterado tiene
que heredarse tanto del padre como de la madre para que se de la enfermedad.
Normalmente no se da en todas las generaciones de una familia. Cada persona afectada
tiene normalmente ambos progenitores sanos pero portadores del alelo mutado. Los hijos
de una pareja en la que ambos son portadores tienen una probabilidad del 50% de ser
portadores de una copia del alelo alterado (no expresaran la enfermedad pero podrían
transmitirla a sus descendientes), 25% de probabilidad de tener dos copias del alelo
alterado y desarrollar la enfermedad autosómica recesiva y 25% de probabilidad de
heredar dos copias del alelo normal y no desarrollar la enfermedad ni ser portador.
2.1.1. LA ENFERMEDAD DE WILSON
La enfermedad de Wilson (EW) o degeneración hepato-lenticular es consecuencia de

una alteración congénita del metabolismo del cobre (es decir, el defecto bioquímico de
la EW está presente desde el nacimiento) que cursa con una disminución de su
excreción biliar y origina una acumulación progresiva de este metal en prácticamente
todos los tejidos del organismo, especialmente en el hígado, el cerebro, la córnea y los
riñones.
La EW está claramente causada por la toxicidad del cobre, este metal es un potente
tóxico celular cuando está libre, es decir, en forma iónica, por lo que las células se
defienden neutralizándolo mediante su unión a proteínas y otros ligandos intracelulares
de metales pesados. Cuando el depósito del metal es excesivo, los mecanismos de
defensa fracasan y se produce daño tisular. La evolución de este daño, sin tratamiento
adecuado, es progresiva, irreversible y fatal.
El cobre es un oligoelemento esencial para el ser humano. El origen del cobre que se
acumula en la EW es la dieta, el balance del cobre en el organismo se realiza a través de
un equilibrio entre absorción y excreción. La eliminación urinaria del cobre en
condiciones normales es insignificante.
Es una enfermedad hereditaria por mecanismo autosómico recesivo, padeciéndola

únicamente la población homozigota. Presenta una distribución universal, afecta a
ambos sexos y se diagnostica habitualmente en niños, adolescentes, o adultos jóvenes
que presentan síntomas hepáticos, neurológicos o psiquiátricos (conducta).
En los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de la EW, en
relación a su genética, patogenia, historia natural, diagnóstico y tratamiento, si bien
todavía es una enfermedad de mal pronóstico si no se realiza un diagnóstico y
tratamiento correcto y precoz. La EW no tratada provocará lesiones irreversibles en el
hígado y/o el cerebro que ocasionarán la muerte de los pacientes. No obstante, dentro de
las enfermedades genéticas raras la EW es tratable.
Clínicamente se manifiesta como una enfermedad hepática, una enfermedad neurológica

o neuropsiquiátrica, o como una combinación de ambas. El diagnóstico precoz es
fundamental, dado que la lesión que produce en los diferentes órganos es acumulativa.
En la actualidad se dispone de alternativas terapéuticas eficaces que impiden la
progresión de la enfermedad si el diagnóstico se efectúa en fase temprana3.
La enfermedad incide fundamentalmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes, por

lo que no suele pensarse en ella en los pacientes de mayor edad. Sin embargo, algunas
publicaciones recientes señalan que un significativo número de pacientes se
diagnostican después de los 40 años, algunos porque sus síntomas se presentaron
después de esta edad y otros porque no habían sido adecuadamente diagnosticados con
anterioridad.
2.1.2 FIBROSIS QUÍSTICA
La fibrosis quística es un trastorno genético que afecta sobre todo a los pulmones y el
sistema digestivo y hace que los niños que la padecen sean más vulnerables a padecer
infecciones pulmonares repetidas. Hoy en día, gracias a los avances médicos de alta
tecnología en farmacología y genética, los niños que nacen con fibrosis quística tienen
una esperanza de vida más larga y más calidad de vida que en el pasado. Durante los
últimos 10 años, las investigaciones sobre todos los aspectos de la fibrosis quística han
ayudado a los médicos a entender mejor esta enfermedad y a desarrollar nuevos
tratamientos. Es posible que las investigaciones que se están llevando a cabo permitan
algún día curar esta enfermedad.
La fibrosis quística, una enfermedad que en la actualidad afecta a más de 30.000 niños y
adultos jóvenes en EE.UU., se caracteriza por una alteración de la función de las células
epiteliales —las células que componen las glándulas sudoríparas de la piel y que recubren
el interior de las vías y conductos que hay dentro de los pulmones, el hígado, el páncreas
y los sistemas digestivo y reproductor.
El gen de la fibrosis quística hace que las células epiteliales del cuerpo fabriquen una
proteína defectuosa denominada regulador de la conductancia transmembrana de la
fibrosis quística (RTFQ) en las células que recubren el interior de los pulmones, el tubo
digestivo, las glándulas sudoríparas y el sistema genitourinario. Cuando la proteína RTFQ
es defectuosa, las células epiteliales no pueden regular la forma en que el cloruro (un
componente de una sal denominada cloruro sódico) pasa a través de las membranas
celulares. Esto altera el equilibrio fundamental entre el agua y la sal necesaria para
mantener una fina capa de fluido y moco recubriendo el interior de los pulmones, el
páncreas y las vías que forman parte de otros órganos. El moco se espesa y densifica,
resultando sumamente difícil de desplazar.
Normalmente, el moco que hay en el interior de los pulmones retiene los gérmenes que
luego son expulsados del cuerpo. Pero en la fibrosis quística, el moco, denso y pegajosos,
junto con los gérmenes que ha retenido, permanece dentro de los pulmones, que se acaban
infectando.
En el páncreas, el moco espeso obstruye los conductos que en condiciones normales
llevarían importantes enzimas digestivas al intestino para digerir los alimentos. Cuando
ocurre esto, el cuerpo no puede procesar o absorber adecuadamente los nutrientes, sobre
todo las grasas. Los niños con fibrosis quística tienen problemas para ganar peso, aunque
lleven una dieta normal y tengan buen apetito.
2.2.1. TRASTORNO DE LAS CÉLULAS FALCIFORMES
Habitualmente, los glóbulos rojos tienen forma de discos redondos. Pero la gente que
padece una enfermedad de células falciformes tiene glóbulos rojos en forma de hoz o de
luna creciente. Esta enfermedad también se conoce como "drepanocitosis". Esta afección
puede provocar episodios de dolor, infecciones graves, anemia crónica y lesiones en los
órganos del cuerpo.
Estas complicaciones varían de una persona a otra, dependiendo del tipo de enfermedad
de células falciformes que se padezca. Hay gente relativamente sana y otra que debe ser
hospitalizada a menudo.
Pero, gracias a los avances en el diagnóstico y el tratamiento precoz de esta enfermedad,

la mayoría de los niños que nacen con este trastorno hereditario crecen y pueden llevar
vidas activas, saludables y productivas.
Los distintos tipos de enfermedad de células falciformes vienen determinados por los
genes que cada persona ha heredado de sus padres.
Una persona que hereda un gen drepanocítico procedente de cada no de sus progenitores
sufre una enfermedad de la hemoglobina SS, también denominada anemia falciforme.
Una persona puede heredar un gen drepanocítico de uno de sus progenitores y un tipo
diferente de gen anómalo del otro progenitor y acabar desarrollando un tipo diferente de
enfermedad de células falciformes, como la enfermedad de la hemoglobina SC o la
enfermedad de la hemoglobina S/beta talasemia.
Si una persona solo hereda un gen drepanocítico y un gen normal procedente del otro
progenitor solo presentará el rasgo drepanocítico, pero no desarrollará la enfermedad.
Un análisis de sangre puede determinar si una persona padece alguna forma de
enfermedad de células falciformes o es portadora del rasgo drepanocítico.
La gente portadora del rasgo drepanocítico no padece la enfermedad de la células

falciformes y no suele presentar síntomas de este trastorno, pero puede trasmitir el
enfermedad a sus hijos. Mucha gente nos sabe que es portadora del rasgo drepanocítico,
pero la mayoría de los bebés estadounidenses se someten a un análisis para saberlo, como
parte de las pruebas de cribado neonatal. Cuando ambos padres presentan un rasgo
drepanocítico, hay un 25% de probabilidades de que un hijo suyo desarrolle una
enfermedad de células falciformes. Pero, cuando un padre es portador del rasgo y el otro
padece la enfermedad, las probabilidades crecen al 50%.
CAUSAS
La hemoglobina permite que los glóbulos sanguíneos transporten oxígeno. Consta de

cadenas alfa y cadenas beta. Un niño con una enfermedad de células falciformes ha
heredado dos genes anormales para la cadena beta de la hemoglobina.
La hemoglobina se puede agrupar de una forma anormal, alterando la forma de los

glóbulos rojos. Estos cambian de su forma redondeada normal, similar a una rosquilla, a
la forma alargada de una hoz, similar a una letra "C".
A diferencia de los glóbulos rojos normales, que se mueven con facilidad a lo largo de
los vasos sanguíneos, las células falciformes son rígidas y puntiagudas. Tienden a
adherirse en los vasos sanguíneos estrechos y a obstruir el flujo sanguíneo. Esto puede
causar episodios de dolor y también puede provocar lesiones en los órganos porque los
tejidos no pueden recibir suficiente oxígeno. Las células falciformes tienen una vida
media más corta que los glóbulos rojos normales, lo que provoca una anemia (cantidad
menor de glóbulos rojos en sangre). Un glóbulo rojo normal vive unos 120 días en la
circulación, mientras que una célula falciforme solo vive entre 10 y 20 días.
2.3.SISTEMA ENDOCRINO
2.3.1 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, por sus siglas en inglés) es un trastorno que
afecta las glándulas suprarrenales. Las glándulas suprarrenales producen hormonas,
entre las cuales se incluyen las hormonas sexuales, el cortisol y la aldosterona. Una
persona que tiene CAH no produce la suficiente cantidad de las hormonas cortisol y
aldosterona, y produce demasiado andrógeno, que es una hormona sexual masculina.
Por lo general, la CAH se diagnostica en el nacimiento o en los primeros años de la

infancia. Tanto los varones como las niñas pueden tener CAH.
Síntomas
Las niñas que tienen CAH grave podrían nacer con genitales ambiguos. Esto significa
que los genitales podrían parecer más masculinos que femeninos. A medida que crecen,
las niñas que tienen CAH podrían desarrollar vello facial y una voz grave, y podrían
tener periodos menstruales anormales o, directamente, no tenerlos. Los varones que
tienen CAH, a menudo, tienen músculos bien desarrollados y desarrollan rasgos
masculinos en forma temprana.
Es posible que las personas que tengan CAH sean más bajas que la mayoría de los
adultos promedio. Es posible que tengan problemas de acné y de presión arterial.
Cuando tienen resfriados e infecciones de los senos paranasales, no se mejoran con la
rapidez que lo hacen otras personas. Las mujeres que tienen CAH leve, a menudo,
tienen periodos irregulares. Es posible que tengan dificultades para quedar embarazadas.
2.4.1. SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS
El Síndrome de Ehlers Danlos (SED) hace referencia a un grupo de enfermedades

genéticas hereditarias que afectan al tejido conectivo, el cual tiene la función de
mantener unidos entre sí a los demás tejidos del organismo, proporcionar sostén y dar
apoyo a muchas partes del cuerpo como la piel, las articulaciones, los vasos sanguíneos
y los órganos internos.
Debido a un funcionamiento inadecuado de las enzimas que sintetizan el colágeno, la

proteína encargada de mantener unidos los tejidos del organismo, las personas afectadas
por este síndrome suelen presentar hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel
(piel que se estira y se daña fácilmente) y fragilidad de los tejidos.
Otros síntomas asociados al SED son dolor articular, fatiga, difícil cicatrización y
curación deficiente de las heridas, pies planos, piel muy suave y aterciopelada, problemas
de visión, etc. Se han descrito diferentes tipos de SED, variando los síntomas en función
del órgano que se encuentre más afectado. Además, los síntomas de cada uno de los tipos
de la enfermedad se pueden manifestar con diferentes grados de intensidad, de una forma
moderada en unos casos o muy severa en otros. Por otro lado, se cree que
aproximadamente el 50% de los enfermos no entran de manera clara en ninguna categoría
definida, y tienen una mezcla de síntomas de tipos diferentes.
CAUSAS
Los síndromes de Ehlers-Danlos son causados por mutaciónes en varios genes diferentes
dependiendo del tipo específico: ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1,
COL5A2, PLOD1 y TNXB. En algunos casos no se conoce el defecto genético. Las

mutaciones en estos genes cambian la estructura, la producción o la transformación de
colágeno o proteínas que se relacionan con el colágeno. El colágeno da estructura y
resistencia a los tejidos conectivos en todo el cuerpo. Un defecto en el colágeno puede
debilitar el tejido conectivo en la piel, los huesos, vasos sanguíneos, y órganos, resultado
en las características de la enfermedad.
En la especie humana los cromosomas sexuales son el X, Y; el sexo masculino contienen

un par XY y el sexo femenino un par XX. En la especie humana en cada célula somática
contiene 22 pares de autosomas más un par XX para el sexo femenino y un par XY para
el sexo masculino.
Las mujeres sólo producen un solo tipo de óvulo con 22 autosomas y un único cromosoma
sexual X, mientras que los varones formarán dos tipos de espermatozoides, el 50 por
ciento serán portadores de un cromosoma X y el 50 por ciento serán portadores de un
cromosoma Y.
El sexo se define al momento de la fecundación y está determinado por el tipo de

cromosoma sexual que lleva el espermatozoide (X o Y) al momento de fecundar al óvulo
(X).
Como la fecundación es producto del azar, un óvulo puede unirse a cualquiera de los tipos
de espermatozoides, por lo que en la mitad de los casos se formarán mujeres y el otro 50
por ciento se formarán varones. Si el gameto que fecunda al óvulo lleva el cromosoma Y
determina el sexo masculino del nuevo ser. Este cromosoma está casi vacío de genes,
pero lleva suficiente información genética para el desarrollo sexual masculino.
Si el gameto que fecunda al óvulo lleva el cromosoma X, determina el sexo femenino.

Además de portar genes que determinan el sexo femenino es portador de una serie de
genes que determinan otras características, por lo cual se dice que están ligadas al sexo.
Dos ejemplos bien conocidos son: la hemofilia , el daltonismo y la distrofia muscular de

duchenne determinados por genes recesivos en ambos casos.
3.1. HEMOFILIA
Las hemofilias A y B son enfermedades genéticas que consisten en la incapacidad de la

sangre para coagularse. Corresponden al grupo de trastornos hemorrágicos hereditarios
más comunes, causados por la función disminuida de los factores de la coagulación VIII
y IX respectivamente. La hemofilia se presenta cuando existe un cambio o mutación que
altera la información genética de los factores VIII y IX, por el proceso natural de
evolución, que ocurre durante la producción de los gametos o células sexuales, para la
generación de nuevos individuos. Un cambio desfavorable produce factores VIII o IX
deficientes, ocasionando las manifestaciones clínicas típicas de hemofilia: hemorragias o
sangrados internos, principalmente en articulaciones (hemartrosis), que pueden ocurrir de
forma espontánea o posterior a traumatismos.
Herencia de la Hemofilia
La razón por la que la hemofilia se presenta casi exclusivamente en varones se debe a que
la información genética de los factores VIII y IX se localiza en el cromosoma sexual X,
que se encuentra en una sola dosis en varones y en dos en mujeres, de manera al
presentarse la deficiencia, se manifiesta en los varones que poseen una copia única de la
información. Las mujeres en cambio, son generalmente asintomáticas, ya que poseen otro
cromosoma X con el gen sano que compensa la función del factor deficiente. Por lo tanto,
la transmisión de hemofilia de padres a hijos se presenta con un patrón llamado “recesivo
ligado al X”, a través de mujeres portadoras, que poseen el 50% de riesgo de heredar la
enfermedad. Los varones con hemofilia heredan este rasgo a todas sus hijas mujeres
(portadoras obligadas), porque de él reciben el cromosoma X con la mutación.
Portadoras Sintomáticas
Eventualmente, se presentan casos de mujeres con manifestaciones hemorrágicas tales
como menorragia (sangrados menstruales abundantes), complicaciones hemorrágicas
post-parto, hematomas (moratones frecuentes en distintas partes del cuerpo), epistaxis
(sangrado nasal), sangrado en cavidad oral (encías), las cuales son producto de una
expresión alterada de los genes de uno de sus dos cromosomas X, dominando la del gen
del factor VIII ó IX deficientes sobre el respectivo sano. Este fenómeno también lo
estudiamos como otra línea de investigación derivada, con el fin de orientar la atención
médica de estas mujeres en caso de manejo obstétrico y quirúrgico, una vez que son
descartados causas hormonales, inmunológicas o algún otro trastorno hemorrágico
adicional a la hemofilia.
Mujeres con hemofilia

Con una frecuencia muy baja, como casos muy raros, también pueden observarse mujeres
con hemofilia, manifestando los mismos síntomas que los varones con la severidad
semejante y lo cual se debe a alteraciones genéticas que producen la expresión exclusiva
del gen alterado, a rearreglos cromosómicos o a la presencia de dos mutaciones en los
genes de los factores VIII o IX en cada uno de sus cromosomas sexuales X.
Diagnóstico de Hemofilia
Un varón es diagnosticado con hemofilia por sus manifestaciones clínicas y por pruebas
de laboratorio que evalúan su función de coagulación. Sin embargo, ese mismo
diagnóstico no es preciso para determinar el estado de portadora en mujeres, ya que
aunque porten un gen con hemofilia, sus valores de factores VIII o IX coagulante son
muy variables, generalmente normales, porque son producto de una expresión azarosa de
ambos cromosomas X en todas sus células.
Aunque no manifiesten síntomas, las portadoras presentan el riesgo de heredarlo sin
tienen el gen afectado. Para determinar si presentan o no el gen con hemofilia se recurre
al análisis genético.
3.2. DALTONISMO
El daltonismo (también llamado deficiencia o ceguera de color), ocurre cuando los colores
no pueden ser vistos de manera normal. Comúnmente, el daltonismo ocurre cuando
alguien no puede distinguir entre ciertos colores, por lo general entre verdes y rojos, y
ocasionalmente azules.
En la retina (el tejido sensible a la luz que recubre la parte posterior del ojo), hay dos tipos
de células que detectan la luz: los bastones y conos. Los bastones sólo detectan la luz y la
oscuridad, y son muy sensibles a bajos niveles de luz. Los conos detectan el color y se
concentran cerca del centro de su visión. Hay tres tipos de conos que ven el color: rojo,
verde y azul. El cerebro utiliza la información proveniente de éstas tres células cónicas
de color para determinar nuestra percepción del color.
El daltonismo puede ocurrir cuando una o más de las células cónicas de color están
ausentes, no funcionan correctamente, o detectan un color diferente al normal. Un
daltonismo severo ocurre cuando hay una ausencia de los tres conos; un daltonismo leve
ocurre cuando hay los tres conos están presentes, pero alguna de las células cónicas no
funciona normalmente y detecta un color diferente al normal.
Hay diferentes grados de daltonismo. Algunas personas con deficiencias leves de color
pueden ver los colores normalmente con buena luz, pero tienen dificultades cuando la luz
es tenue. Otras no pueden distinguir ciertos colores en cualquier tipo de luz. La forma
más grave de daltonismo, en el cuál todo se ve en tonos grises, es poco común. El
daltonismo usualmente afecta a ambos ojos por igual y se mantiene estable a lo largo de
la vida.
Los síntomas de daltonismo pueden variar de leves a severos. Muchas personas tienen
síntomas tan leves que no son conscientes de que tienen una deficiencia de color. Los
padres sólo pueden notar un problema en su hijo cuando está aprendiendo los colores.
Los síntomas incluyen:
 Dificultad para ver los colores y su brillo en forma usual;

 Incapacidad de establecer una diferencia entre los diferentes tonos de un color u
otros similares, especialmente el color rojo y el verde, o el azul y el amarillo.
A excepción de la forma más grave de daltonismo, la condición no afecta la nitidez de la

visión. La incapacidad absoluta de ver cualquier color, solamente tonos grises, es llamada
acromatopsia. Ésta condición es rara y a menudo es asociada con la ambliopía, el
nistagmo (movimiento involuntario y rápido de los ojos), sensibilidad a la luz, y una baja
visión.
Causas de daltonismo
La mayoría de las personas con daltonismo nacen con la condición. (Esto se denomina
enfermedad congénita.) Los defectos congénitos de la visión del color usualmente se
transmiten de madres a hijos varones.
Dichos defectos se deben a la falta parcial o total de foto receptores sensibles a la luz
(conos) en la retina (la capa de células nerviosas sensibles a la luz que recubren la parte
posterior del ojo). Los conos ayudan a distinguir los colores rojo, verde y azul.
La mayoría de los problemas de visión de color ocurren más tarde durante el transcurso
de la vida, como resultado de enfermedades, trauma, efectos tóxicos de drogas, y
enfermedades metabólicas o vasculares. Los defectos de la visión de color provenientes
de alguna enfermedad, son poco entendidos en comparación con los problemas
congénitos. Un daltonismo causado por alguna enfermedad afecta a los dos ojos en forma
diferente, y por lo general empeora con el tiempo. Una pérdida de la visión de color
adquirida puede ser el resultado de daños en retina o en el nervio óptico.
CAPÍTULO VI
1. INTRODUCCIÓN
La terapia génica se define como la transferencia o introducción de material genético
(ácido nucleico) a una célula eucariótica con el propósito de alterar el curso de una
enfermedad o corregir una alteración metabólica o genética. Es una estrategia terapéutica
basada en la modificación del repertorio genético de células mediante la administración
de ADN o ARN destinada a curar enfermedades de origen tanto hereditario como
adquirido.
De acuerdo con el vector utilizado para el envío del gen terapéutico, los vectores más
utilizados son los adenovirius, con 23.3% de los protocolos, seguidos por los retrovirus
(20%), ADN desnudo/plasmídico (18.5%), virus adenoasociados (4.7%) y el resto está
constituido por otros vectores o estrategias como el ARN de interferencia (ARNi).
Las enfermedades que pueden tratarse con esta estrategia terapéutica son variadas e
incluyen desde las monogénicas hereditarias hasta las poligénicas e infecciosas. Debido
a ello, cada enfermedad requiere un abordaje particular, por lo que las opciones en la
manipulación genética pueden dividirse en los grupos siguientes:
a) Adición génica: consiste en insertar un gen funcional que exprese la proteína

terapéutica en el tejido indicado. Se puede usar para corregir genes defectuosos, insertar
genes con funciones nuevas a células particulares o incrementar la expresión del gen de
interés.
b) Supresión génica: el objetivo es disminuir o anular la expresión de algún gen o genes

a través de ARN de ARNi, oligonucleótidos antisentido o ribozimas. Esta estrategia
también se aplica a la generación de animales knockout, mediante mutagénesis dirigida
para generar un gen disfuncional, cuya función estará ausente en el organismo resultante
de la clonación.
2. CLASIFICACIÓN: TIPOS DE TERAPIA GÉNICA
2.1 SEGÚN EL TIPO CELULAR. Según las células a las que se les aplique, la terapia
génica puede dividirse en:
2.1.1 TERAPIA GÉNICA SOMÁTICA: aquella dirigida a modificar la dotación

genética de células no germinales, es decir, de las células somáticas o constituyentes del
organismo. Por ello, la modificación genética no puede transmitirse a la descendencia.
Por consenso general entre los investigadores y con la legislación actual, basada en
motivos éticos y de seguridad, solamente se llevan a cabo protocolos clínicos en este
tipo de terapia génica. En principio, la terapia génica somática no ha sido motivo de
reservas éticas, salvo las relacionadas con su posible aplicación a la ingeniería genética
de potenciación, es decir, toda manipulación genética cuyo objetivo sea potenciar algún
carácter, como la altura, sin pretender tratar enfermedad alguna.
2.1.2 TERAPIA GÉNICA GERMINAL: aquella dirigida a modificar la dotación

genética de las células implicadas en la formación de óvulos y espermatozoides y, por
tanto, transmisible a la descendencia. Este tipo de terapia génica sería la indicada para
corregir de forma definitiva las enfermedades congénitas, una vez que la técnica sea
eficaz y segura, situación que no parece darse en el momento actual. La terapia génica
de la línea germinal humana no ha sido practicada debido a las limitaciones de la
tecnología de manipulación de las células germinales y a considerandos éticos, en
especial el peligro de la modificación del acervo genético de la especie humana, y el
riesgo de potenciación genética, que derivaría en prácticas de eugenesia por selección
artificial de genes que confiriesen caracteres ventajosos para el individuo.
2.2 SEGÚN LA METODOLOGÍA. Según las estrategias utilizadas para introducir el

gen terapéutico, la terapia génica se divide en:
2.2.1 TERAPIA GÉNICA EX VIVO: comprende todos aquellos protocolos en los que
las células a tratar son extraídas del paciente, aisladas, crecidas en cultivo y sometidas al
proceso de transferencia in vitro. Una vez que se han seleccionado las células con el gen
terapéutico, se expanden en cultivo y se introducen de nuevo en el paciente. Este
proceso es más fácil con células del sistema hematológico. La obtención de médula
ósea, purificación de células madre, su manipulación en el laboratorio, y la introducción
de la célula madre con la versión funcional de un gen de vuelta en el paciente ha servido
por ejemplo para el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada severa (SCID) por
deficiencia de ADA. La introducción del gen ADA funcional en las células progenitoras
del sistema inmunológico han curado ya a niños con SCID, los conocidos como niños
burbuja, en unos ensayos clínicos.
2.2.2 TERAPIA GÉNICA IN VIVO: agrupa las técnicas en las que el material genético
se introduce directamente en las células del organismo, sin que se produzca su
extracción ni manipulación in vitro. La gran ventaja de las técnicas in vivo sobre la
terapia génica in vitro es su mayor sencillez. Sin embargo, tienen el inconveniente de
que el grado de control sobre todo el proceso de transferencia es menor, la eficiencia
global es también menor (dado que no pueden amplificarse las células que captaron el
gen terapéutico) y, finalmente, es difícil conseguir un alto grado de especificidad tisular.
Por ejemplo, la modificación de células pulmonares o hepáticas con una versión
correcta del gen de la alfa-1 antitripsina en pacientes con enfisema pulmonar o cirrosis
fruto de esta deficiencia, o en la introducción del gen de la distrofina en tejidos
musculares en pacientes de distrofia muscular.
2.2.3 TERAPIA GÉNICA IN SITU: se trata de una microinyección donde se introduce

directamente el gen terapéutico a la célula para lograr la obtención de organismos
recombinantes. También se aplica en la denominada terapia génica con el gen suicida,
donde se introduce un gen que induzca la muerte de las células cancerosas.
T.G EX VIVO T.G IN VIVO

3. MÉTODO DE ENVÍO DE GENES
Los ácidos nucleicos terapéuticos han de ser vehiculizados al interior de las células
diana por medio de vectores adecuados. Se distinguen dos tipos fundamentales de
vectores: lo basados en virus (vectores virales cuya transferencia se denomina
transducción) y los vectores sintéticos (no virales cuya transferencia se denomina
trasfección) que intentan emular la capacidad natural que tienen los virus de introducir
ácidos nucleicos en las células. Estos procedimientos se dividen, a su vez, en físicos y
químicos.
3.1 TRASFERENCIA DE GENES POR UN VECTOR NO VIRAL (transfección)
Utilizan vehículos de transferencia génica que desde el punto de vista de la peligrosidad

biológica y patogenicidad son más seguros que los vectores virales; sin embargo, la
principal limitación de este tipo de vectores es que, en la actualidad, su eficacia in vivo
es mucho menor que la de los vectores virales. Esto se debe a:
 Los complejos entre el ácido nucleico y los demás componentes de estos

sistemas han de ser estables tras su administración, y no desintegrarse antes de
alcanzar las células.
 Habitualmente, estos complejos entran en la célula por endocitosis, de manera
que quedan expuestas al ataque de las enzimas lisosomales. Por lo tanto, se
intenta incluir en este tipo de vectores una molécula que altere el pH del
endosoma y consiga romperlo antes de su fusión con los lisosomas y así el
complejo sea liberado y se mantenga intacto. Estas moléculas suelen ser
péptidos o proteínas virales que cumplen esta misma función en algunos tipos de
virus.
 La inclusión de moléculas que sean capaces de dirigir el complejo hacia el
núcleo celular. Otro componente habitual en los vectores no virales son las
moléculas con señales de localización nuclear que además permitan la entrada
del ácido nucleico a través del complejo del poro nuclear, pues de lo contrario
solo serán efectivos en células que estén en mitosis.
3.1.1 PROCEDIMIENTOS FÍSICOS
a) Inyección directa. Aunque sea poco eficaz, este procedimiento funciona

razonablemente en ciertas aplicaciones y en algunos órganos. Por ejemplo, el
músculo esquelético es uno de los órganos que más eficazmente incorporan un
plásmido inyectado, alcanzando niveles de expresión suficientes para conseguir
su inmunización frente a proteínas virales, tumorales, etc. En ocasiones se utiliza
la inyección de ADN formilado con diversos polímeros (sobre todo poli-vinil-
pirrolidona) que lo protegen de acción de las nucleasas. También se utiliza el
ADN encapsulado en microesferas de polímeros biodegradables (por ejemplo,
copolímeros de ácido láctico y glicólico), que pueden inyectarse en un órgano y
proporcionar liberación sostenida del ácido nucleico por un periodo de tiempo
más o menos prolongado, dependiendo del tipo de polímero usado.
b) Transferencia génica balística (pistola génica
o “gene gun”), en la que el ácido nucleico
terapéutico se adsorbe sobre la superficie de
unas bolas microscópicas de oro u otro metal
inerte, que son disparadas a presión sobre el
órgano diana. Es una vía de administración
utilizada en la piel (para inmunización génica) a
veces sobre otros órganos o para la trasfección
de células vegetales, pero las bolas no tienen un
gran poder de penetración (raramente superior a
unos milímetros).
c) Electroporación: se utiliza para cultivos
celulares y consiste en el uso de una celda
donde se colocan las células, que se adapta a un electroportador que genera una
corriente eléctrica del orden de milivoltios , con una duración de milisegundos,
para generar orificios en la membrana celular. A través de esos orificios se
introduce el material genético, generalmente por precipitación de complejo
ADN-sales.
3.2 TRANSFERENCIA DE GENES POR UN VECTOR VIRAL (trasducción)
Los vectores virales fueron los primeros en ser utilizados, dada su alta eficacia como
vehículos de ácidos nucleicos. Los virus están compuestos por un ADN o ARN
rodeado de una cápside proteica y, en algunos casos, una envuelta lipoproteica. El
ciclo biológico de los virus pasa por la introducción del genoma viral en
determinado tipos celulares, habitualmente por la presencia de receptores en la
membrana de las células. Para poder utilizar un virus como vector en terapia génica,
es preciso insertar el ácido nucleico terapéutico en el genoma viral, y conseguir al
mismo tiempo que el virus no se replique y, por tanto, no sea patogénico. Por esto,
los virus usados en terapia génica se conocen como virus recombinantes y
defectivos (carecen de alguna función necesaria para su propio ciclo replicativo). De
acuerdo con su capacidad de integrarse en el genoma dela célula huésped, los
vectores pueden clasificarse como vectores integrativos (retrovirus) o no
integrativos (herpes virus, adenovirus y virus adenoasociados).
3.2.1 RETROVIRUS: Son virus ARN de polaridad positiva (+RNA) envueltos, de

cápside icosaédrica que contiene la transcriptasa inversa (RT), la integrasa y dos
copias del genoma viral. Éste tiene 3 tipos de genes: genes gag (que codifican las
proteínas de la cápside), genes pol (que codifican las enzimas necesarias para el
ciclo viral, como la proteasa y la integrasa) y genes env (que codifican las
glicoproteínas de la envuelta). El genoma esta flanqueado por dos repeticiones
terminales largas (LTR, long terminal repeat) y contienen también una señal de
empaquetamiento PSI mediante la cual las moléculas de ARN se unen a la
proteínas de la cápside y son empaquetadas eficazmente. El LTR izquierdo contiene
una región (U3) para el comienzo de la trascripción, y un primer binding site (pbs)
para el comienzo de la retrotrascripción. El LTR derecho contiene una secuencia de
poli-purinas (ppt) para la replicación de la segunda cadena.
El ciclo replicativo de los retrovirus comienza cuando el virus es reconocido por

receptores
celulares, seguido
de la fusión de la
envuelta viral con
la membrana
celular y a la
internalización
del nucleoide. A
continuación
tiene lugar la
retrotranscripción
del genoma
(ARNm) para
formar un ADNc
bicatenario,
dentro de la
nucleocápside,
antes de su
llegada al núcleo de la célula) y después se desensambla la cápside al llegar a la
membrana nuclear. El genoma viral se integra en el genoma de la célula huésped por
acción de la integrasa, y entonces comienza la transcripción a partir del promotor
U3 que está en el LTR izquierdo. Se producen distintos tipos de ARNm,
fundamentalmente un transcrito que contiene gag y pol y otros trascritos que
codificaran las proteínas de envuelta. Los ARNm son exportados al citoplasma y
traducidos, dando lugar a poliproteínas gag y pol, y a las proteína de la envuelta.
Estas últimas viajan a la membrana celular, mientras que la poliproteínas gag-pol
forman nuevas nucleocápsides al unirse a la señal de empaquetamiento de los
ARNm positivos. Tras el empaquetamiento, que tiene lugar en el citoplasma, las
cápsides salen de la célula por evaginación de la membrana, quedando rodeadas de
nuevo por una envuelta compuesta por la membrana celular y las glicoproteínas
codificadas por el virus que había llegado anteriormente a la membrana. Las nuevas
partículas retrovirales se activan cuando la proteasa rompe la poliproteína gag-pol
dentro de la propia partícula viral y da lugar a moléculas independientes de proteasa,
integrasa y retrotranscriptasa.
3.2.2 HERPES VIRUS: basados en el virus del herpes simplex (HSV), que tienen un
marcado tropismo neuronal y por eso se emplean fundamentalmente para la trasferencia
de genes al sistema nervioso. Los HSV son virus envueltos con un genoma lineal de 152
kb de ADN bicatenario, en el que han identificado más de 80 genes. El genoma está
dividido en dos regiones únicas ( Larga y Corta) que están flanqueadas por repeticiones
terminales (TR) y repeticiones internas (RI). El virus se une a glicosamino-glucanos
celulares y a receptores celulares específicos (por ejemplo, el receptor HveC, que
pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y se expresa a alto nivel en el
sistema nervioso). Tras la entrada en la célula, el virus avanza por transporte retrogrado
y llega al núcleo, penetrando por los poro nucleares. Después de entrar en el núcleo se
expresan los genes inmediatos tempranos, que activan la expresión de los genes
tempranos (necesarios para la síntesis de ADN viral) y de los genes tardíos (proteínas
estructurales). Una característica importantes es que uno de los genes inmediatos
tempranos (ICP4) es absolutamente necesario para la replicación viral, por lo que basta
eliminarlo del genoma para obtener virus defectivos. En los vectores actualmente en uso
se han eliminado todos los genes inmediatos tempranos, por lo que son totalmente
apatogénicos.
Otra característica importante de estos virus es que cuando no se replican entran en un

periodo de latencia en el que se transcriben únicamente unos transcritos asociados a
latencia (LATs), aunque no se expresen los genes inmediatos tempranos. Por tanto,
incluyendo la unidad trasncripcional en la región de latencia se pueden obtener virus
defectivos que expresan de forma persistente un gen terapéutico. Además se trata de
vectores de gran capacidad porque permiten acomodar hasta 50 kb de ADN exógeno.
3.2.3 ADENOVIRUS: virus con ADN sin envuelta, responsables de las principales
enfermedades de vías respiratorias altas (el catarro común), con muy buen tropismo por
células humana. La nucleocápside de un adenovirus consta de una cápside icosaédrica
que está compuesta por 720 proteínas hexona y 60 proteínas pentona. De las pentonas
parte la proteína de la fibra (una proteína trimérica) que termina en una proteína “botón”
(knob) mediante la cual el adenovirus se une a receptores celulares específicos.
El genoma adenoviral es un ADN de doble cadena de aproximadamente 35 kb de

tamaño, flanqueado por repeticiones terminales invertidas (ITR) de 100-140 nucleótidos
y una señal de empaquetamiento (psi) cerca del ITR izquierdo. Contiene gran cantidad
de genes, que se agrupan en regiones tempranas y tardías, según el momento en que se
transcriben después de la infección. Así, las regiones tardías se transcriben tras la
replicación del genoma viral, y contienen los genes que codifican las proteínas
estructurales del virus. En cambio, las regiones tempranas se transcriben antes de la
síntesis del ADN viral.
El ciclo replicativo de un adenovirus es más sencillo que el de los retrovirus. El

adenovirus se une a un receptor de membrana específico denominado CAR
(CoxackieAdenovirusReceptor) mediantes el botón de la fibra, y a continuación la
pentona se une por un motivo RGD (arginina-glicina.-aspártico) a integrinas cercanas
para después ser internalizado por endocitosis. La propia cápside adenoviral es capaz de
desestabilizar el endosoma, que se rompe y libera las partículas virales al citoplasma.
Las nucleocápsides llegan a la membrana nuclear y son capaces de introducir el genoma
viral a través de los poros nucleares. Para generar adenovirus recombinantes defectivos
(es decir, que lleven el ADN terapéutico pero no puedan replicarse) se sigue una
estrategia similar a la que veíamos para los retrovirus: subsistir algún gen viral pór el
gen terapéutico. Lo más habitual es delecionar el genoma viral en la región E1 (las
proteínas codificadas en E1 incluyen: E1A que es la proteína necesaria para transactivar
la trascripción de los demás genes virales), para lo que necesitaremos una célula
empaquetadora que exprese de manera estable los genes contenidos en esa región. La
línea celular más usada como célula empaquetadora para construir adenovirus
recombinantes se denomina célula 293. Para conseguir el adenovirus recombinante, se
cotransfectan células 293 con dos plásmidos distintos un plásmido en el que el gen
terapéutico está flaqueando por parte del gen E1, la señal de empaquetamiento y los ITR
virales, y otro plásmido que contiene todo el genoma viral excepto la señal de
empaquetamiento y la región de E1 que está presente en trans en el genoma de las
células 293. Una vez dentro de la célula, los mecanismos de recombinación son capaces
de generar un genoma viral recombinante que llevara el gen terapéutico dentro del
genoma viral (al que le falta E1). Como el gen terapéutico va unido a la señal de
empaquetamiento PSI, únicamente estos transcritos se empaquetaran correctamente en
las nuevas cápsides virales, mientras que los genomas virales producidos
endógenamente carecen de la señal PSI, y por tanto no producen viriones infectivos.
Los adenovirus comenzaron a usarse en terapia génica más tarde que los retrovirus, pero
rápidamente ganaron popularidad y hoy en día son los vectores más usados para
aplicaciones in vivo. Infectan gran variedad de células, son relativamente estables y
fáciles de purificar y concentrar, y son eficaces tanto sobre células quiescentes como
sobre células en división.
3.2.4 VIRUS ADENOASOCIADOS. El genoma de un virus adenoasociados es un

ADN monocatenario con un tamaño de 4.8 kb y una estructura muy simple, con dos
regiones codificantes: cap, que codifica las tres proteínas de la cápside, y rep, que
codifica cuatro proteínas necesarias para la replicación viral. El genoma está
flanqueado por dos repeticiones terminales invertidas (ITR), que forman unas
estructuras en horquilla y que son los únicos elementos necesarios en cis para poder
llevar a cabo el ciclo vital del virus.
La infección por un virus adenoasociado comienza por la unión del virus a receptores
celulares y su entrada en la célula. El genoma viral es capaz de entrar en el núcleo
incluso en células que no se dividen, y una vez allí se convierten a doble hebra y se
integra en un locus específico localizado en el brazo largo del cromosoma 19 humano
(banda 19q13). Todas estas funciones están mediadas por proteínas de la célula
huésped, pero además se ha comprobado que las proteínas virales Rep78/68 son
necesarias para la integración especifica del genoma viral en una secuencia llamada
AAVS1 que está en 19q13.
Para obtener virus adenoasociados recombinantes
como vectores en terapia génica, se construye un
plásmido recombinante que contiene el gen terapéutico
flanqueado por los ITR virales. En el método clásico
de producción de estos vectores, se cotransfectan
células 293 con el plásmido recombinante y con otro
plásmido que aporta en trans las funciones cap y rep, y
después se infectan esas mismas células con un
adenovirus.
Los vectores adenoasociados están ganando

popularidad rápidamente por sus extraordinarias
características: buena infectividad, integración en el
genoma de la célula huésped, muy baja toxicidad y
ausencia de respuesta inmune celular frente a las
proteínas virales.
4. ARN DE INTERFERENCIA
El ARNi es un mecanismo que involucra el empleo de secuencias específicas de ARN de

doble cadena (ARNds) para un gen específico, con la finalidad de bloquear su expresión.
Esta técnica comenzó en la década de 1980, cuando se observó que algunas moléculas de
ARN pequeño podían anular la expresión de varios genes en células de plantas y animales,
al unirse por complementariedad de bases a las cadenas de ARN mensajero (ARNm) e
inhibir el proceso de síntesis de proteínas. El descubrimiento no tuvo mayor relevancia
hasta que, en 1988, al inyectar dos tipos de ARN pequeño (ARN sentido –el resultante de
la transcripción– y ARN antisentido –el complementario al ARN sentido–) en células de
gusanos, los ARN se unieron, generando ARNds. Para sorpresa de los investigadores,
este ARNds produjo una inhibición mayor de los genes en estudio que la conseguida hasta
ese momento con otros sistemas, como la adición de una sola cadena de ARN pequeño.
A este sistema de inhibición se le conoce como ARN interferente o ARNi.
Aplicaciones del ARNi

Se considera que el uso de los ARNi es uno de los mayores aportes de la década a
la genómica, por lo que la terapia génica basada en ARNi tiene un gran potencial,
especialmente contra enfermedades infecciosas. En muchos protocolos clínicos de
VIH se está empleando el envío de ARNi que bloquea la expresión de los genes pol
del VIH, como la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa, con resultados muy
prometedores para los pacientes.
5. APLICACIONES CLÍNICAS DE LA TERAPIA GÉNICA
El conocimiento de las bases genéticas de algunas enfermedades y la reciente

secuenciación del genoma humano han abierto la posibilidad de esta estrategia
terapéutica. Esto supone perspectivas para la curación de muchas enfermedades a las
que se pretende combatir mediante los genes, como elementos curativos. Por ello, en
este momento la terapia génica se ve como una nueva forma de medicina molecular
aplicable a la mayoría de las enfermedades, no solo las monogénicas sino también las
multifactoriales, en cuyo tratamiento puede ser útil la modificación de la expresión
génica.
5.1 Terapia génica contra el cáncer
El cáncer es la enfermedad en la que se encuentran registrados la mayor cantidad de

protocolos clínicos con terapia génica, entre los que se encuentran la estimulación del
sistema inmune para combatir las células cancerígenas, la terapia suicida para inducir la
muerte de las células tumorales, la suplementación de genes supresores de tumores y el
bloqueo de oncogenes. Entre los diferentes protocolos clínicos, el empleo de
oligonucleótidos antisentido o estrategias de silenciamiento contra una variedad de
oncogenes, como k-ras, c-myc, bcrabl y bcl-2, han dado buenos resultados cuando estas
maniobras se han combinado con quimioterapia. Por otro lado, ya que en general la
respuesta inmune de los pacientes con cáncer está disminuida, ésta se ha tratado de
potenciar mediante terapia génica ex vivo en células tumorales o células inmunes
efectoras (como linfocitos T o presentadoras de antígenos, como dendríticas y
macrófagos). En este sentido, se han validado, a nivel preclínico, reportes en que se han
empleado células dendríticas modificadas genéticamente para producir epítopes capaces
de inducir respuesta inmune específica. En protocolos clínicos de vacunación con ADNc,
se han empleado citocinas, como interleucina (IL) 2, IL-4, IL-7, factor de necrosis
tumoral, interferón gamma y GM-CSF. En las células de tumor, mediante terapia génica
con estos transgenes, se ha logrado la expresión de las moléculas coestimuladoras, como
CD80 (B7-1) o CD86 (B7-2), presentes en las células presentadoras de antígenos, pero
que no se expresan en las células tumorales —lo que impide una correcta activación y
maduración de las células T contra los epítopes de las células tumorales. Por otro lado, la
terapia suicida es una estrategia de terapia génica que suele aplicarse en tumores sólidos.
Se basa en el empleo de genes de enzimas capaces de activar profármacos que presentan
una leve toxicidad para las células que expresan el transgén y que, por tanto, pueden
metabolizar el fármaco. Estas enzimas son virales, como la cinasa del herpes simple
(HSVTK) o bien bacterias o levaduras, como la citocina desaminasa (CD)
5.2. Terapia génica contra agentes infecciosos

Se enfoca en la transducción de genes que bloqueen o disminuyan la expresión de genes
involucrados en la replicación del agente infeccioso, o bien que limiten o impidan su
diseminación en el organismo infectado. Las estrategias se basan en la inhibición de
proteínas indispensables para la replicación del microorganismo mediante estrategias
antisentido, señuelos de ARN y ARN catalíticos (ribozimas), o bien en la estimulación
específica del sistema inmune contra el agente infeccioso utilizando vacunas genéticas o
linfocitos específicos del patógeno. Ejemplos específicos de estas aplicaciones incluyen
el uso de ribozimas multidiana para regiones conservadas del genoma del VIH-1, las
cuales han demostrado una inhibición eficiente de la replicación viral. Para el caso del
virus de la hepatitis C se han empleado ARNsi, que tienen como secuencia blanco el loop
II de la región 5’ no traducida, ya que han demostrado la inhibición efectiva de la
expresión de seis genotipos del virus.
5.3. Terapia génica contra enfermedades monogénicas

En septiembre de 1990, los National Institutes of Health aprobaron por primera vez un
protocolo de terapia génica en humanos, fecha que coincidió con el inicio del Proyecto
Genoma Humano. Los doctores William French-Anderson, Michael Blaese y Steven
Rosenberg introdujeron el gen que codifica para la enzima adenosín desaminasa (ADA).
Los niños que padecen inmunodeficiencia severa combinada (SCID) por deficiencia de
la enzima ADA no tienen respuesta inmune adecuada, ya que la ADA participa en el
metabolismo de las purinas y su deficiencia ocasiona la acumulación de dATP, metabolito
que inhibe la acción de la reductasa ribonucleótido-difosfato, que modifica los
ribonucleótidos a desoxinucleótidos. La proliferación de linfocitos depende de la síntesis
de dNTP, por lo que sin una reductasa de ribonucleótidos funcional, la proliferación de
linfocitos se inhibe y el sistema inmune se compromete.
A los pacientes con esta afección se les conoce como niños burbuja, ya que son muy
vulnerables a sufrir infecciones, por lo que era necesario mantenerlos en un medio
ambiente estéril como medida paliativa. La estrategia de terapia génica dirigida a estos
pacientes consistió en aislar linfocitos T de los niños afectados e introducir el gen ADA
normal usando un vector retroviral. Una vez insertado el gen, las células se devuelven a
los pacientes. El tratamiento duró un año con administraciones cada uno o dos meses, y
los niños mostraron mejoras clínicas significativas, y fueron capaces de iniciar una
respuesta inmunitaria, lo que produjo una importante disminución en el número de
infecciones. El riesgo de una posible mutagénesis insercional, después de repetidas
transferencias retrovirales, se vio confirmado al presentarse leucemia en dos de 12 de los
niños tratados. En febrero de 1991 se autorizó también el mismo protocolo en Italia, al
doctor Bordignon, en el Hospital San Raffaele de Milán. En 1995 ambos grupos de
investigación publicaron los resultados y pusieron de manifiesto la eficacia de la terapia
génica con retrovirus en estos pacientes.
5.4. Terapia génica contra la cirrosis hepática

La etiología de la cirrosis hepática incluye las hepatitis virales, el consumo crónico de
alcohol, la esteatohepatitis, etc. El daño hepático crónico conlleva a los hepatocitos a
apoptosis y también existe una transformación fenotípica de las células estelares hepáticas
(CEH) a un tipo miofibroblástico, proliferativo y sintetizador de proteínas de matriz
extracelular (MEC). Esto ocasiona que el parénquima se sustituya por proteínas de MEC,
como colágena tipos I y IV. La acumulación de las proteínas de MEC es el resultado de
un aumento en su síntesis, así como de una disminución en su degradación, debido a una
reducción de la cantidad de metaloproteinasas (MMP), enzimas degradadoras de
proteínas de MEC o de su actividad enzimática ocasionada por una sobreexpresión de sus
inhibidores específicos los TIMP (tissue inhibitor of metalloproteases). Las CEH también
comienzan a secretar moléculas, como el factor de crecimiento de transformación β1
(TGF-β1) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). El TGF-β es la
citosina profibrogénica por excelencia y, a través de su señalización, aumenta la síntesis
de colágenas fibrilares (especialmente, colágena tipos I, III y IV) y la producción del
TIMP-1 (inhibidor tisular de metaloproteinasas tipo 1). Como consecuencia de estos
eventos, se produce la fibrosis hepática y a lo largo de los años se puede desarrollar
cirrosis. Las estrategias de terapia génica para el abordaje de la cirrosis incluyen la
inhibición de la expresión del TGF-β, el aumento de la expresión de MMP o de moléculas
fibrolíticas para aumentar la degradación de la cicatriz fibrótica. En este sentido, se han
desarrollado vectores adenovirales con los genes de MMP8, uPA y un receptor truncado
para TGF-β para el tratamiento de la cirrosis hepática. Estos vectores ofrecen la ventaja
de que presentan un tropismo natural por el hígado cuando se administran por vía
sistémica, lo que constituye una ventaja cuando se emplean para el tratamiento de la
cirrosis hepática.
6. PERSPECTIVAS DE LA TERAPIA GÉNICA
En la actualidad, en la literatura médica internacional se han descrito 763 protocolos para

realizar terapia génica en humanos, que involucran a más de 7000 pacientes en todo el
mundo. El 70% de las terapias realizadas se han llevado a cabo para intervenir procesos
neoplásicos, 12% para enfermedades infecciosas, y 9% para enfermedades monogénicas.
Hace 20 años la terapia génica se veía como una ficción; hoy día representa una opción
real que puede revolucionar el tratamiento de diversas enfermedades crónico-
degenerativas, monogénicas e infecciosas que se consideraban mortales.
BIBLIOGRAFÍA
 Conceptos, mecanismos y aplicaciones de la genética en el campo de la biomedicina

Francisco Javier Novo Villaverde
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dgp/enfermedades-ligadas-al-x-dominantes/
 ALBERTO JUAN SOLARI- Genética Humana-Fundamentos y aplicaciones en

medicina 4ta edición

Genética, Leyes de Mendel, Fenotipo, Genotipo, Aplicaciones de La Biología Molecular en La Terapia Génica

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UNIVERSIDAD NACIONAL HERMILIO VALDIZAN

“GENÉTICA, LEYES DE MENDEL, FENOTIPO, GENOTIPO,

 CURSO : BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

 DOCENTE : Blga. Nilda Huayta Arapa

 Quiróz Cristóbal Brayan

Durante los 1700s, Anton van Leeuwenhoek descubre "animálculos" en el esperma

Las teoría de la mezcla ("Blending theories") suplantó a la de los espermistas y ovistas

Charles Darwin en su teoría de la evolución, se vio forzado a reconocer que la mezcla no

CAPÍTULO II: GREGORIO JOHANN MENDEL

CAPÍTULO III: GENÉTICA POST MENDELIANA

1. DOMINANCIA INCOMPLETA O HERENCIA INTERMEDIA

CAPÍTULO IV: GENÉTICA HUMANA

1. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

2. HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO

CAPÍTULO VI: TERAPIA GÉNICA

Es la rama de la biología que se encarga del estudio de aquello que es transmitido en

Un gen es una secuencia ordenada de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN, en el

El genoma es la totalidad de la información genética que posee un organismo o una

4.1 TIPOS DE ALELOS

4.1.1 ALELOS DOMINANTES

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5.1 GENOTIPO HOMOCIGOTO

5.1.1 HOMOCIGOTO DOMINANTE

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Los fenotipos resultan de la expresión de los genes de un organismo, así como de la

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6.1 DIFERENCIA ENTRE GENOTIPO Y FENOTIPO

. El genotipo de un individuo para un carácter puede ser: homocigótico o heterocigótico.

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. El resultado de este cruzamiento es una descendencia con características opuestas: toda

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En el ejemplo anterior del cruce monohíbrido con guisantes verdes y amarillos, un

Es decir, toda la descendencia en el cruce monohíbrido son heterocigóticos y todos

Segunda generación en un cruce monohíbrido

Si la primera generación de un cruce monohíbrido solo puede presentar un genotipo y

25% de los descendientes serán homocigóticos GG

50% de los descendientes serán heterocigóticos Gg

25% de los descendientes serán homocigóticos gg

Sin embargo, el ratio en el fenotipo es de 3:1:

Veamos uno de los cruzamientos dihíbridos que realizó Mendel.

Utilicemos símbolos para los genes para diagramar el cruzamiento:

Forma de la semilla redonda = W

La relación de dominancia entre los alelos para

Realicen ahora el tablero de Punnett para la F2

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10.1 EFECTOS AMBIENTALES

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