Biosíntesis de los ácidos grasos en mamíferos

versión 2. corregida 4 abril 2005

1) Exportación del acetil-CoA desde la mitocondria al citosol:

Acetil-CoA 1 Citrato a Citrato

ATP
CoASH
2
Acetil-CoA
ADP + Pi
Oxalacetato NADH Oxalacetato 1 Citrato sintasa
2 ATP Citrato liasa
NADH 3 Malato deshidrogenasa (c)
5 NAD 3 4 Malato deshidrogenasa
NAD (descarboxilante)
Malato b Malato 5 Malato deshidrogenasa (m)
NADP 6 Piruvato carboxilasa
ADP + Pi
6 4 Transportadores:
CO 2 ATP NADPH
a) de tricarboxilatos
b) de malato
Piruvato c Piruvato CO 2 c) de piruvato

La biosíntesis de ácidos grasos en plantas ocurre en los plastos, no en el citosol, por lo

que esta lanzadera actúa en animales y en levaduras. Es necesaria porque el acetil-CoA
se produce en la matriz mitocondrial, mientras que la biosíntesis de ácidos grasos es un
proceso citosólico.
La enzima malato deshidrogenasa (descarboxilante) proporciona parte del NADPH
necesario para la biosíntesis; el resto lo proporciona la fase oxidativa de la ruta de las
pentosas.
En animales la mayor parte del acetil-CoA empleado para la síntesis de ácidos grasos
proviene de la glucosa. Note que la enzima 3 (malato deshidrogenasa) sirve para
reoxidar el NADH producido durante la glucolisis. El sistema está completamente
equilibrado: la producción de dos moléculas de acetil-CoA a partir de una de glucosa
produce dos moléculas de NADH, que son las dos que se emplean en la parte citosólica
de la lanzadera.
Síntesis de ácidos grasos saturados en mamíferos:
2) Carboxilación del acetil-CoA:
O
O
O C HN NH O
OH

ATP N BCCP
BC S H

ADP + Pi
O O
O C
S-CoA N NH O
C
O
CH3 N BCCP
S H

TC

O
O O HN NH
C O
C
O C S-CoA
H2 N BCCP
S H

BC: Biotina carboxilasa

TC: Transcarboxilasa
BCCP: proteína transportadora de carboxibiotina (Biotin Carboxil Carrier Protein)

BC BC

BCCP BCCP

TC TC

La biotina se encuentra unida a la proteína BCCP mediante un enlace amida con el

grupo amino de la cadena lateral de una Lys. El “brazo” largo y flexible resultante
permite el movimiento de la biotina entre los centros activos de las proteína BC y TC.
Las enzimas piruvato carboxilasa y propionil-CoA carboxilasa son otros
ejemplos de carboxilasas dependientes de biotina, con una estructura y mecanismo
análogos a los de la malonil-CoA carboxilasa.
3) Biosíntesis de palmitato por el complejo ácido graso sintasa:
COMPLEJO ACIDO GRASO SINTASA
O

=
Palmitato H3C-(CH2)n -CH2 -CH2-C-S-ACP
7 NADP
6 NADPH

HO

=
_
H 3C-(CH2)n -C=C-C-S-ACP

_
H
5 H 2O

OH H O

=
_
_
H3C-(CH2 )n-CH-CH-C-S-ACP
+
NADP
4
NADPH
O O
=

=
H3C-(CH2 )n-C- CH2-C-S-ACP
CO2

3
3

O O =
=

-
H3C-(CH2) n-C-S-sintasa OOC -H2C-C-S-ACP
(n entre 0 y 12)
3 HS-CoA
2
O
=

H3C-C-S-ACP O
=

1 -
OOC-H2C-C-S-CoA

O ADP + Pi
Complejo ácido graso sintasa
=

1 AcilCoA transacetilasa H3C-C-S-CoA

2 MalonilCoA-ACP transferasa
3 ß-cetoacil-ACP sintasa ATP
CO2
4 ß-cetoacil-ACP reductasa
O
5 ß-hidroxiacil-ACP deshidratasa
=

H3C-C-S-CoA
6 Enoil-ACP reductasa
7 Palmitoil-ACP tioesterasa
Acetil-CoA carboxilasa

4) Elongación y desaturación para producir los restantes ácidos grasos no esenciales

5) Regulación de la síntesis de ácidos grasos en mamíferos
Hay tres niveles de control:
1) Dependiente de las concentraciones de metabolitos clave, mediante inhibiciones
o activaciones de tipo alostérico
2) Dependiente del control hormonal, mediante fosforilación o defosforilación
3) A nivel de expresión génica, dependiente de la dieta.

5.1. Puntos de control alostérico:

Citrato Acetil-CoA

activación alostérica
“feed forward”
-
- Inhibición alostérica
Malonil-CoA

Acil CoA:carnitina
Aciltransferasa 1 Inhibición alostérica
“feed back”

Palmitil-CoA

El punto principal de control es la acetil-CoA carboxilasa. El malonil-CoA solo se

emplea en la biosíntesis de ácidos grasos, por lo que es lógico que el punto principal de
control sea el de su síntesis. Por otra parte, la inhibición alostérica que ejerce el
malonil-CoA sobre la acil-CoA: carnitina aciltransferasa I impide el paso de los acil-
CoA a la mitocondria y su degradación mediante la beta-oxidación, con lo que se evita
que los acil-CoA se sinteticen y degraden simultáneamente.

5.2. Regulación hormonal

fosforilada
(inactiva)

Glucagón
Insulina Adrenalina

defosforilada
(activa)
acetil-CoA carboxilasa

La insulina y el glucagón actúan induciendo la desfosforilación o la fosforilación,

respectivamente, de la acetil-CoA carboxilasa mediante sus correspondientes cascadas
de señalización dependientes de proteín kinasas. En resumen, la insulina aumenta la
síntesis de ácidos grasos, mientras que el glucagón o la adrenalina inhiben dicha
síntesis. La forma fosforilada de la enzima es un protómero inactivo formado por la
asociación de 2 cadenea polipeptídicas, mientras que la forma fosforilada es una cadena
de 20 a 40 protómeros (ver más adelante)
Como ejercicio, correlacione estos efectos con los que tienen estas hormonas sobre la
glucolisis, gluconeogénesis y el metabolismo del glucógeno.
5.3. Control por la dieta
Los ácidos grasos polienoicos inhiben la expresión de los genes de las enzimas
lipogénicas hepáticas. Por otra parte, las dietas ricas en hidratos de carbono y bajas en
lípidos inducen la expresión de estas enzimas, con lo que se favorece la síntesis de
lípidos saturados a partir del exceso de hidratos de carbono. No se conocen todavía los
mecanismos responsables de estos efectos.

6) Diferencias estructurales en las enzimas responsables de la biosíntesis de ácidos

grasos:
Aunque las reacciones de biosíntesis de ácidos grasos son comunes en eubacterias y en
los diferentes tipos de eucariotas (Pregunta: ¿cuál puede ser la situación en Arqueas?),
las enzimas muestran una interesante variación estructural.

Acetil-CoA carboxilasa
La forma activa de la enzima
es un polímero de 20 a 40
protómeros
biotina

Eubacterias y plastos:
Animales:el protómero es un dímero
3 cadenas polipeptídicas
de dos cadenas polipeptídicas
asociadas
trifuncionales (BC, BCCP, TC)

Acido graso sintasa

Bacterias y plastos: 6 enzimas + ACP en un complejo multienzimático

Hongos: 2 cadenas polipeptídicas multifuncionales asociadas
A: ACP, sintasa y β-ceto reductasa
B: dehidrasa, b-hidroxi reductasa, acil-ACP transacilasa y malonil-ACP transacilasa

Liberan palmitil-CoA (no tienen tioesterasa)

Animales: 2 cadenas polipeptídicas (240 kD c/u), cada una con TODAS las
actividades enzimáticas, incluyendo tioesterasa, y ACP
Cada subunidad es una cadena polipeptídica con 8 actividades