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amiotrófica
Enfermedad degenerativa, la esclerosis lateral amiotrófica daña selectivamente a las neuronas motoras
y produce una parálisis progresiva. Los avances registrados en los últimos años han permitido formarse
una nueva idea de la enfermedad y trazar líneas de ensayo que nos lleven a un tratamiento eficaz
Josep E. Esquerda Colell ligencia—, incluso en las etapas finales de la médula. En referencia a estos cam-
L
del proceso. bios patológicos, Charcot denominó a la
a esclerosis lateral amiotrófica La enfermedad afecta principalmen- enfermedad esclerosis lateral amiotrófica.
(ELA) es una enfermedad de- te a individuos de edad media-avanzada Veinte años antes, otro neurólogo francés,
generativa. Afecta de una ma- (entre los 40 y 70 años), siendo mas fre- Aran, había atribuido a una atrofia muscu-
nera selectiva a las motoneu- cuente en los varones. Se producen unos lar progresiva 11 casos de ELA, uno de los
ronas (MN). Estas neuronas del sistema dos casos nuevos por año y por 100.000 cuales era de carácter familiar.
motor voluntario se alojan en la corteza habitantes. Ahora bien, si nos ceñimos a Algunos prefieren hoy hablar de enfer-
cerebral, en el tronco del encéfalo y en el una incidencia limitada a una ventana de medad de la motoneurona para referirse
asta anterior de la médula espinal. edad comprendida entre los 60 y 69 años, a la ELA. En este concepto se incluirían
En la ELA, la pérdida incesante de los dos casos se convierten en 15. El enve- además, otras afecciones de las neuronas
motoneuronas provoca una debilidad y jecimiento de población comporta, pues, motoras. En Estados Unidos se la conoce
una atrofia muscular progresiva que se un incremento significativo. por enfermedad de Lou Gehrig, un famo-
acompaña de una exaltación de los re- La enfermedad fue descrita en 1869 por so jugador de béisbol que murió de ELA
flejos tendinosos. Se instaura una paráli- Jean-Martin Charcot. Relacionaba el sín- en 1939. Víctimas fueron también David
sis cada vez más extensa, de pronóstico drome clínico de parálisis y atrofia muscu- Niven, Dimitri Shostakovich y Mao Tse-
letal. Pero se mantienen inalteradas las lar progresiva con la pérdida neuronal en Tung. En nuestros días, Stephen Hawking
funciones cerebrales no vinculadas a la los núcleos motores y la lesión de los fas- padece una forma insólitamente prolon-
actividad motora — sensibilidad e inte- cículos anterolaterales (esclerosis lateral) gada de ELA.
Descripción
PUBLICACIONES INDEXADAS RELATIVAS A LA ELA Pese a sus más de cien años de historia,
600 seguimos sin identificar las causas de la
esclerosis lateral amiotrófica. Y lo que es
más grave, carecemos de un tratamiento
500
eficaz para detener su curso.
La denominación de Charcot incorpora
NUMERO DE PUBLICACIONES
300
1. EVOLUCION DEL NUMERO DE
PUBLICACIONES científicas indexadas
donde se abordan distintos aspectos
200 clínicos, epidemiológicos y de investigación
experimental relativos a la esclerosis
lateral amiotrófica. Desde 1993, año del
100 descubrimiento de las mutaciones en la
SOD1 (cobre-zinc superóxido dismutasa)
y su relación con la ELA familiar, se
0 evidencia un ascenso sostenido en el
1950 1960 1970 1980 1990 2000 número de publicaciones.
NEURONAS MOTORAS
SUPERIORES
NEURONAS MOTORAS
ESPINALES INFERIORES
LENGUA
HACES DE AXONES
(NERVIOS)
MUSCULO MUSCULOS
DEL BRAZO DE LAS COSTILLAS
INVOLUCRADOS
EN LA RESPIRACION
NEURONAS
MOTORAS
INFERIORES
(BULBARES)
DEL TRONCO
CEREBRAL
MUSCULO
DE LA PIERNA
3. TERRITORIOS AFECTADOS
selectivamente por el proceso
neurodegenerativo de la esclerosis
lateral amiotrófica (a). El esquema b, una
adaptación de un dibujo de Ramón y
Cajal, muestra la localización y conexiones
de las motoneuronas de la corteza cerebral
(rojo) y el del asta anterior de la médula
espinal (azul), así como las proyecciones eso los enfermos conserven los movi- Receptores de glutamato
neuromusculares de estas últimas. Se mientos oculares hasta el final. Stanley y excitotoxicidad
presenta también una macrofotografía de Appel, del Colegio Baylor de Medicina El glutamato es el principal neurotransmi-
las células dañadas. La muestra de músculo
en Houston, lo atribuye a la abundancia sor utilizado por las neuronas para generar
excepcional que esa población posee de señales excitadoras. Su concentración en
ha sido tomada de una rata transgénica
parvalbúmina o calbindina, proteínas el espacio extracelular del cerebro se halla
portadora de la mutación SODG93A en que ayudan a neutralizar los excesos de sujeta a un control sutil, pues la exposi-
la que se observa la presencia de fibras calcio intracelular. ción exagerada tiene efectos letales sobre
musculares anguladas y de pequeño Tampoco la esclerosis lateral amio- las neuronas. Cuando tal ocurre, habla-
calibre, indicativas de una atrofia muscular trófica daña el núcleo de Onuf, grupo de mos de excitotoxicidad. El fenómeno de
por denervación. motoneuronas situado en la región caudal la excitotoxicidad interviene en el infarto
o sacra de la médula espinal. Las moto- cerebral, el trauma neural, la epilepsia y
neuronas del núcleo inervan los músculos quizás en enfermedades neurodegenerati-
Esa gavilla de propiedades compor- de los esfínteres que controlan la micción vas (Alzheimer).
tarían unas peculiaridades metabólicas y la defecación. Se trata, además, de un El glutamato ejerce su acción fisioló-
que, a su vez, determinarían una parti- grupo de neuronas que ofrece resistencia gica sobre las neuronas a través de recep-
cular vulnerabilidad de las mismas al a la poliomielitis, una enfermedad vírica tores metabotrópicos, es decir, acoplados
agente o agentes causales de la ELA. que también afecta selectivamente a las a proteínas G y a la activación de segun-
Recordemos, por ejemplo, que las mo- motoneuronas. dos mensajeros intracelulares; también, a
toneuronas expresan cantidades exiguas En el daño selectivo de la ELA destacan, través de receptores ionotrópicos. Estos
de proteínas fijadoras de calcio. Estas sobre todo, el proceso de excitotoxicidad últimos adquieren interés en el fenóme-
proteínas ayudan a otras neuronas a so- mediada por glutamato, el estrés oxida- no de la excitotoxicidad. En razón de su
portar sobrecargas de calcio intracelular tivo, el daño mitocondrial, las alteracio- agonista sintético preferente, se distin-
que, sin esa mediación, serian letales. nes en el citoesqueleto y en el transporte guen tres tipos: NMDA, AMPA o kainato.
Existen ciertos grupos de motoneuronas axoplásmico y los fenómenos de neuro- Cuando estos receptores se activan por la
que se muestran menos resistentes al inflamación y autoinmunidad. Algunos liberación presináptica de glutamato, se
proceso degenerativo de la ELA. Apenas de tales procesos podrían modularse me- convierten en poros o canales que facilitan
se afectan las motoneuronas que contro- diante fármacos de potencial aplicación la entrada postsináptica de Na+ y de Ca2+
lan los músculos extrínsecos del ojo; por para frenar el curso patológico. en la neurona postsináptica.
a c d
CUERPO DE BUNINA
b e f
4. MOTONEURONAS de médula espinal humana afecta de como el NMDA. Mediante ese procedimiento se han investigado
esclerosis lateral amiotrófica (a y b). Algunas motoneuronas en el origen y la evolución de estas inclusiones (c y d), tras un
fase de degeneración presentan cuerpos eosinófilos de Bunina, triple marcaje fluorescente. Como consecuencia de la agresión
que se tornan de un color rosado cuando las preparaciones se excitotóxica se detecta al principio la formación de agregados
tiñen con hematoxilina-eosina (a). Estas inclusiones citoplasmáticas de proteínas que ocurre de forma selectiva en las motoneuronas
se marcan selectivamente con anticuerpos contra la cistatina C (depósitos de color rojo en c). El citoplasma de las motoneuronas está
(b). Los cuerpos de Bunina se consideran elementos indicativos marcado en verde; el ADN nuclear, en azul. Estos agregados se
del diagnóstico de ELA. Por vía experimental se pueden obtener forman en interior del retículo endoplasmático (e). Al cabo de
inclusiones citoplasmáticas parecidas a los cuerpos de Bunina: se unos días, se induce un proceso de autofagia que secuestra dichas
someten las motoneuronas de embrión de pollo a determinados regiones del retículo y forma un cuerpo de inclusión semejante al
estímulos excitotóxicos subletales con agonistas glutamatérgicos cuerpo de Bunina (f).
*
Sin embargo, no parece que baste la
concentración de BMAA en las semillas
para que la enfermedad se deba a la simple
ingestión de las mismas. De hecho, acaba
de salir a la luz una curiosa cadena de bio-
para la neurona. También la elevación Se reafirmaba así la hipótesis de la inter- magnificación de la toxina en la dieta de
del [Ca2+]in lesiona las mitocondrias, al vención de la excitotoxicidad mediada los Chamorro. La toxina podría sintetizar-
producirse en su seno una formación des- por glutamato en la neurodegeneración se en cianobacterias simbióticas estable-
mesurada de radicales libres con el estrés de la ELA. Se ha confirmado también la cidas en las raíces de la planta; desde allí
oxidativo subsiguiente. pérdida de este transportador en ratones seguiría un proceso de biomagnificación
transgénicos portadores de la mutación a través del ecosistema guamaniano. En
Excitoxicidad y ELA de SOD1,lo que induce a pensar que la este proceso la toxina ingresa en la ca-
Abundan las pruebas de la implicación del excitotoxicidad constituye un mecanismo dena alimentaria de este modo: el fruto
mecanismo excitotóxico en la esclerosis patogenético común a las formas familia- es ingerido por el murciélago Pteropus
lateral amiotrófica. El grupo dirigido por res y las formas esporádicas de ELA. mariannus mariannus, que los Chamorro
Ralph Kuncl y Jeffrey Rothstein, de la Uno de los fármacos más empleados en consumen en sus celebraciones. Desde la
Universidad Johns Hopkins, informó en el tratamiento de la ELA es el riluzol, que bacteria hasta los tejidos del murciélago
1990 sobre el hallazgo de niveles anor- limita la excitotoxicidad mediada por glu- la toxina se ha concentrado unas diez mil
malmente elevados de glutamato en el tamato. Se buscan fármacos que ayuden a veces potenciando su efecto neurotóxico
líquido cefalorraquídeo de enfermos de la eliminación del glutamato extracelular a través de la activación excitotóxica de
ELA. En 1992, analizaron la capacidad primando la expresión de transportadores receptores de glutamato, principalmente
para transportar glutamato de membranas de glutamato GLT1. En un estudio muy de tipo AMPA y NMDA. El descenso de la
aisladas de cerebro y médula espinal de reciente, un grupo de investigadores de la población de murciélagos ha comportado
pacientes que habían fallecido de ELA Universidad Johns Hopkins ha ensayado a una disminución paralela de la incidencia
esporádica. Hallaron una disminución de ciegas 1040 productos farmacéuticos para de ELA en la isla.
la actividad transportadora de glutamato evaluar su eventual capacidad en la pro- Las motoneuronas son muy sensibles al
asociada a las preparaciones de mem- moción de la expresión de estos transpor- daño excitotóxico glutamatérgico. Según
brana procedentes de la corteza motora tadores en un ensayo in vitro. La penicilina se mencionó, se trata de neuronas expues-
y la médula espinal. No se observó, en y alguno de sus derivados semisintéticos tas a sobrecargas de [Ca2+]in, pero caren-
cambio, este déficit en las preparaciones gozan de esa propiedad. Cuando los anti- tes de proteínas fijadoras de calcio como
de membrana procedentes de la corteza bióticos en cuestión son administrados a calbindina y parvalbúmina. Además, las
visual o el hipocampo (estructuras no da- modelos animales de ELA, se produce una motoneuronas son ricas en receptores de
ñadas por la enfermedad). mejoría en los síntomas de la enfermedad glutamato, en particular de una forma
En 1995 comunicaron que el déficit y se alarga la vida de los animales. del tipo AMPA, que se halla privada de
en el transporte de glutamato se debía a Según dijimos antes, la forma endémica la subunidad GluR2, lo cual le confiere
una pérdida selectiva del transportador de ELA que se presenta entre la población permeabilidad a calcio y mayor vulnera-
de glutamato astroglial GLT1 (EAAT2). indígena Chamorro de la isla de Guam y de bilidad a estímulos excitotóxicos.
a b c
d e
3
GLUTAMATO
GLUTAMATO
RECEPTORES
DE GLUTAMATO
1
TRANSPORTADORES
NA+ DE GLUTAMATO
CA2+ GLUTAMATO ASTROCITARIO, GLT1
5
NA+
CA2+
6
11
9 ROS
NO, TNFα, Fas/FasL
NA+
CA2+
SOD
8 10 GLUTAMATO
2
NO, TNFα, Fas/FasL
RECEPTORES
PARA OTROS
NEUROTRANSMISORES
COX2
miento de la ELA familiar asociada a mu- las alteraciones estructurales observadas sa esencial contra la muerte celular por
tación de la SOD1. en las mitocondrias de las motoneuronas apoptosis.
Don W. Cleveland, de la Universidad de en etapas muy tempranas de desarrollo de El sistema Fas-Fas ligando (Fas-
California en San Diego, ha demostrado la enfermedad en animales transgénicos FasL)constituye otro mecanismo que
que la SOD1 mutante tiende a formar agre- con mutaciones de la SOD1. hace vulnerables las motoneuronas en
gados en el interior de las mitocondrias, Por su parte, el grupo de Robert H. condiciones de mutación de SOD1.Así lo
aunque sólo en los tejidos afectados por la Brown, de la facultad de medicina de Har- han puesto de manifiesto C. Henderson y
ELA. Los agregados de SOD1 se entrecru- vard, ha demostrado que los agregados de su equipo, del Centro Nacional de Investi-
zan con otras proteínas y provocan una gra- SOD1 atrapan la proteína antiapoptótica gaciones Científicas en Marsella. Fas, una
ve disfunción mitocondrial o entorpecen la bcl-2. La depleción de esta proteína deja proteína de membrana, se activa al unirse
función de otras proteínas. Así se explican desprovista a la neurona de una defen- a FasL. En virtud de esa unión, entran en
funcionamiento vías de señalización in- muerte celular. Lo mismo el sistema Fas- fenómenos inflamatorios revestirían es-
tracelular que conducen a la muerte celu- FasL que el de la NOS pueden modularse casa relevancia. Pero los resultados de la
lar por apoptosis. La activación de Fas en farmacológicamente. investigación cuestionan tal aserto.
las motoneuronas induce la expresión de De hecho, la neuroinflamación consti-
la forma neuronal de la sintasa de óxido Neuroinflamación tuye un elemento principal de la patogenia
nítrico (nNOS); la producción de óxido En contraposición con la esclerosis múlti- de la ELA, del Parkinson y del Alzheimer.
nítrico (NO) a través de esta enzima des- ple (EM), enfermedad en la que los fenó- En las dos últimas enfermedades neurode-
encadena la muerte neuronal. Las moto- menos inflamatorios acaecen en cualquier generativas el fenómeno inflamatorio es
neuronas de ratones mutantes de SOD1 territorio del sistema nervioso central, se mucho más sutil. Por neuroinflamación
que padecen ELA se muestran hipersen- suponía que en la esclerosis lateral amio- hemos de entender la invasión del siste-
sibles a este sistema de señalización de trófica, una enfermedad degenerativa, los ma nervioso de leucocitos circulantes y