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FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE QUÍMICA CLÍNICA

COMITÉ CIENÍIFICO, SECCIÓN CLÍNICA

Panel de Expertos en Teoría de los Valores de


Referencial1 y el Comité Internacional para la
estandarización en hematología.
Comité Permanente en Valores de Referencia.

RECOMENDACIÓN APROBADA (1986) SOBRE LA TEORÍA


DE LOS VALORES DE REFERENCIA.

PARTE 1: EL CONCEPTO DE LOS VALORES DE


REFERENCIA.2

Preparado para su publicación por H. E. Solberg.


Departamento de Ouímica Clínica, Rikshospilalet, N-0027, Oslo 1,
Noruega.

Este documento está basado en una Recomendación Provisoria (1)


que ha sido revisada para tener en cuenta los comentarios recibidos y
ha sido aceptada por la Junta del Comité Internacional sobre
Estandarización en Hematología en noviembre de 1984, y por el
Consejo de la Federación Internacional de Química Clínica; mediante
votación postal, en agosto de 1986.
Prefacio

Este documento es el primero de una serie de Recomendaciones


sobre la Teoría de los Valores de Referencia. Las otras partes tratan
acerca de:
 PARTE 2: Selección de Individuos para la Producción de Valores
deReferencia. Ha sido publicada una Recomendación Provisoria
(2).
 PARTE 3: Preparación de Individuos y Recolección de
Especimenes para la Producción de Valores de Referencia.
 PARTE 4: Control de la Variación Analítica en la Producción,
Transferencia y Aplicación de los Valores de Referencia.
 PARTE 5: .Tratamiento Estadístico de los Valores de Referencia
Obtenidos. Determinación de Límites de Referencia. Ha sido
publicada una Recomendación Provisoria (3).
 PARTE 6: Presentación de los Valores Observados en relación con
los Valores de Referencia. Ha sido publicada una Recomendación
Provisional (4).

También está en preparación una guía para los Documentos.


1
Los miembros del Panel de Expertos durante la preparación de esta Recomendación fueron los
siguientes: R. Grasbeck (FI) 1970-78 (Presidente 1975-78), N. Montalbetti (IT) 1973-79, C.
Petitclerc (CA) 1977-86, G. Siest (FR) 1973-79. H. E. Solberg (NO) 1977 - (Presidente 1979-), D.
Stamm (DE) 1979 – 85, T. Whitehead (GB) 1970-76 (Presidente 1970-75), P. Wilding (US)
1976-84, G. Z. Williams (US) 1970- 76.
2
Miembros del Comité Permanente: M. Hjelm (GB), Presidente; M. H. J. Leyssen (BE), L. Tentori
(IT), R. L Verwilghen (BE).

El Panel de Expertos en Teoría de los Valores de Referencia (EPTRV)


fue creado en 1970 por el Comité en Estándares (al presente: Comité
Científico) de la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC).
Su tarea consistió en desarrollar una nomenclatura y procedimientos
recomendados para la producción de valores de referencia y su
tratamiento, así como la presentación de los valores observados en
relación con los datos de referencia.

En 1977 fue establecido por el Comité Internacional para


Estandarización en Hematología (ICSH) el correspondiente Comité
Permanente en Valores de Referencia (SCRV). Este grupo decidió
adoptar para hematología cuando fuese oportuno, recomendaciones
ya producidas por otras organizaciones científicas.

1. Introducción

1.1. Los componentes de los organismos humanos están sujetos a


variaciones causadas por procesos fisiológicos, diferencias genéticas,
enfermedades y factores ambientales. Una interpretación racional de
los resultados del laboratorio exige el conocimiento de la variación de
estos componentes en el individuo en estudio, o en uno o más
conjuntos de individuos
de referencia adecuadamente definidos. Por lo tanto, una tarea
importante para químico-clínicos y hematólogos es la de proporcionar
conjuntos relevantes de valores de referencia confiables (5).

1.2. En un principio, los resultados de los análisis de laboratorio


fueron interpretados por comparación con valores "normales"
tradicionales, pero inadecuadamente definidos. Sin embargo, el
aumento de los conocimientos acerca de los cambios biológicos en
procesos fisiológicos y patológicos exige una interpretación más
precisa y comprensiva.

1.3. Además, un enfoque racional para proporcionar bases


sólidas para la interpretación de los valores observados, reclama una
teoría que describa los principios y procedimientos para la selección
de poblaciones de referencia y definiciones de los valores de
referencia.
Es necesario evaluar enfoques alternativos para la producción y
aplicación de los valores de referencia adecuados para varias
situaciones.

1.4. El propósito de este documento es definir el concepto de


valores de referencia y términos asociados, y dar una introducción a
las Partes 2- 6 de las Recomendaciones. Las Partes siguientes
describen los procedimientos con mayor detalle.

2. Definiciones
La nomenclatura de uso común para describir la relación entre los
valores observados y los valores de referencia es frecuentemente
ambigua. Por lo tanto, es imperioso que sean adoptados para este
propósito términos conocidos y bien definidos.
Los siguientes términos permiten una descripción no ambigua, así
como la discusión del tema de los valores de referencia. Se propone
que deben realizarse todos los esfuerzos para conseguir su uso
generalizado.

2.1. Un individuo de referencia es un individuo seleccionado para


comparación usando un criterio definido.
NOTA 2.1.1. Generalmente es importante definir el estado de salud
del individuo (ver 3.3).

2.2. Una población de referencia consiste en todos los posibles


individuos de referencia.
NOTA 2.2.1. Una definición alternativa usando términos de la teoría de
conjuntos. Una población de referencia es el conjunto de todos los
posibles individuos de referencia.
NOTA 2.2.2. La población de referencia generalmente tiene un número
desconocido de miembros y, por lo tanto, es una entidad hipotética.
NOTA 2.2.3. La "población" de referencia puede consistir de solo un
miembro, p. ej., un individuo puede servir como referencia para él
mismo (ver 5.2) o para otro individuo.

2.3. Un grupo muestra de referencia es un número adecuado de


individuos de referencia tomados para representar la población de
referencia.
NOTA 2.3.1. Alternativamente: un grupo muestra de referencia es un
sub-equipo de la población de referencia.
NOTA 2.3.2. Los individuos de referencia en el grupo muestra deben
ser extraídos al azar de la población de referencia.

2.4. Un valor de referencia es el valor obtenido por la


observación o medición de un tipo particular de magnitud, o de un
individuo perteneciente al grupo muestra de referencia.
NOTA 2.4.1. El término valor de referencia no debe ser confundido con
el término límite de referencia (ver 2.6).

2.5. Una distribución de referencia es la distribución estadística


de los valores de referencia.
NOTA 2.5.1. Las hipótesis con respecto a la distribución de referencia
obtenidas de una población de referencia deben ser probadas usando
la distribución de referencia del grupo muestra de referencia y
métodos estadísticos adecuados.
NOTA 2.5.2. Los parámetros de la distribución de referencia hipotética
de la población e referencia deben ser estimados usando la
distribución de referencia del grupo muestra referencia y métodos
estadísticos adecuados.

2.6. Un límite de referencia es deducido de la distribución de


referencias y es usado para propósitos descriptivos.
NOTA 2.6.1. Es práctica común definir un límite de referencia de
modo que una fracción establecida de los valores de referencia sea
menor, o igual que el límite, con una probabilidad establecida.
NOT A 2.6.2. El límite de referencia es descriptivo de los valores de
referencia y debe ser distinguido de varios tipos de límites de decisión
(valores de discriminación) usados para propósitos interpretativos.

2.7. Un 1ntervalo de referencia es el intervalo entre dos límites


de referencia, incluyendo a éstos.

2.8. Los valores observados son valores de un tipo particular de


magnitud, obtenidos por observación o medición y producidos para
obtener una decisión médica. Pueden ser comparados con los valores
de referencia, distribuciones de referencia, límites de referencia o
intervalos de referencia.

3. Producción de valores de referencia

3.1. Primero debe definirse explícitamente el propósito y el uso


que se pretende hacer de los valores de referencia que uno planea
producir. Comúnmente uno reúne los valores de referencia para
permitir la evaluación de los valores observados, obtenidos en una
situación que puede estar más o menos bien de[mida.
Los procedimientos para la producción de los valores de referencia
deben relacionarse con este propósito y pueden ser dependientes del
tipo de la magnitud medida. La fuente y la magnitud de la variación
no patológica, la localización y descripción de otros conjuntos de
valores de referencia relevantes obtenidos de varias clases clínicas y
la relación costo-beneficio de la clínica y del laboratorio influirán en el
procedimiento y el uso de los valores de referencia.

3.2. Los valores de referencia de un individuo o un grupo de


individuos son significativos sólo cuando el/los individuo (s) y los
métodos de producción de los valores son descriptos adecuadamente.
De esta manera, es esencial que los siguientes factores sean
especificados cuando se establezcan y usen los valores de referencia
(6):
1. Los criterios de inclusión y exclusión usados para definir la
población de referencia (ver la Parte 2 de las
Recomendaciones).
2. El criterio de partición usado para caracterizar subconjuntos de
la población de referencia con respecto a edad, sexo, grupos
étnicos, factores genéticos y socio-económicos, etc. (ver la
Parte 2).
3. Las condiciones fisiológicas y ambientales bajo las cuales fue
estudiada la población de referencia y fueron obtenidos los
especímenes, del grupo muestra de referencia (ver Partes 2 y
3).
Por ejemplo
- Tiempo de fecha y obtención del espécimen.
- Ingestión de drogas y alimentos (incluyendo alcohol y agentes anti-
conceptivos.
- Posición (incluyendo el tiempo pasado en esta posición).
- Estado de reposo previo a la obtención.
- Hábito de fumar.
- Grado de obesidad.
- Embarazo o etapa del ciclo menstrual. .
4. El procedimiento de obtención del espécimen incluyendo la
preparación del individuo, sitio de obtención (punción de la
piel o sangre venosa), manipuleo y almacenamiento del
espécimen (ver Parte 3).
5. El método analítico usado, incluyendo detalles de su límite de
detección, especificidad, precisión y exactitud con especial
énfasis de las variaciones a largo plazo si la población o los
individuos son estudiados a través de un período de tiempo
largo (ver Parte 4).
6. El método estadístico usado para la estimación de los límites
de referencia (ver Parte 5).

3.3. La definición de la salud de una población de referencia (o de


individuos de referencia) presenta varios problemas (5). Ninguna
definición de la salud parece ser completamente satisfactoria,
incluyendo la de la Organización Mundial de la Salud un estado de
completo bienestar físico, mental y social y no meramente la ausencia
de enfermedad o dolencia. La Salud es conceptualmente diferente en
distintos países, en el mismo país en distintas épocas y en el mismo
individuo a diferentes edades. Por eso, es un estado relativo, y no
absoluto. Por ejemplo: se podrá requerir que los individuos satisfagan
criterios rígidos, incluyendo una evaluación total de su salud mediante
el uso de cuestionarios e investigaciones clínicas y de laboratorio.
Una enfermedad puede, bajo este contexto, ser considerada como un
estado de salud {ver 2.1.1). En el uso práctico de los términos de los
valores de referencia, intervalos, etc., la palabra "referencia" debería
estar acompañada o precedida por una palabra que califique el estado
de la salud, por ejemplo, saludable, no seleccionado, diabético, etc. En
el trabajo de rutina tal información debería ser proporcionada
utilizando abreviaturas o siglas.

4. Uso y presentación de los valores de referencia


4.1. En el análisis de los valores de referencia debe recordarse que
los métodos estadísticos son meramente herramientas y no deben ser
usados inadecuadamente o ignorando sus suposiciones básicas. Por
ejemplo: la ampliamente sostenida creencia de que los datos
biológicos tienen usualmente una distribución gaussiana, es
inadecuada. La mayoría de los datos biológicos no están distribuidos
simétricamente y necesitan herramientas estadísticas que supongan
otras clases de distribuciones o quesean independientes de la forma
de la distribución. Tales métodos son descriptos en la Parte 5 de las
Recomendaciones.

4.2. El problema por resolver es dado un valor observado de un


individuo en particular, ¿cómo puede ser comparado y ubicado en
relación con una distribución de referencia?
Generalmente es usado un intervalo cerrado que contenga una
fracción definida de los valores de referencia. También es posible
ubicar al valor observado en relación con la distribución de los valores
de referencia sin usar el intervalo de referencia. Los métodos de
comparación de los valores observados con los valores de referencia
pueden ser elegidos de acuerdo con los objetivos por alcanzar.
Por ejemplo:
- Estudio de cambios fisiológicos.
- Detección precoz de la enfermedad.
- Diagnóstico diferencial.
- Monitoreo de respuesta a la terapia.
- Estudio del efecto de la influencia ambiental.
La Parte 6 de las Recomendaciones proporciona varios métodos
de presentación de los valores observados en relación a los valores de
referencia.

4.3. Cuando son encontradas diferencias entre los valores


observados y los valores de referencia, es importante darse cuenta de
que una diferencia estadísticamente significativa no implica
necesariamente significación médica. El significado estadístico sólo
es descriptivo. La importancia interpretativa está basada en
consideraciones bioquímicas, fisiológicas o clínicas. Es un rol central
de los científicos de laboratorio el ayudar a los médicos en la
interpretación de los valores observados mediante la provisión de
valores de referencia adecuados y su presentación en una forma
conveniente y práctica (6).

5. Tipos de valores de referencia


5.1. Los valores de referencia pueden ser clasificados en
categorías de acuerdo con criterios diferentes, por ejemplo, valores de
referencia basados en una población o en un individuo, que pueden
ser uni o multivariables y especificados o inespecificados en el tiempo.
Las Partes 2-6 de las Recomendaciones se refieren
principalmente a valores de referencia basados en poblaciones,
univariantes e inespecificados en el tiempo, por ejemplo, los
especímenes son recogidos de varios individuos de referencia sin
consideración de los ritmos biológicos y son analizados para un tipo
de magnitud. Los otros tipos de valores de referencia son brevemente
mencionados más adelante.

5.2. Los valores de referencia basados en el sujeto son valores


precisos y previos del mismo individuo, obtenidos cuando él/ella
estaban en un estado de salud definido (ver 2.2.3). La comparación
de los valores observados con los valores de referencia basados en
sujetos, es un método más sensible para la detección de cambios en
el estado bioquímico o fisiológico, debido a que generalmente la
variabilidad es menor en un individuo que entre individuos. Los
intervalos de referencia basados en sujetos, pueden ser construidos
sobre la base de análisis estadísticos seriados en el tiempo (1) o de
modelos fisiológicos (8).

5.3. El término valores de referencia multivariantes denota que los


resultados de dos o más tipos de magnitudes obtenidas del mismo
conjunto de individuos de referencia son tratados en combinación.
Esto puede solucionar el problema de las falsas altas proporciones de
patrones "anormales" observados en varios proyectos de screening
multifásicos. La causa de este fenómeno es la comparación por
separado de los valores observados con intervalos de referencia para
cada tipo de magnitud (el enfoque univariante múltiple).
Un procedimiento mejor es definir regiones de referencia
multivariantes y usar estas regiones como base para la comparación
(9).

5.4. Los valores de referencia especificados en el tiempo son


recogidos en tiempos definidos en relación con ritmos biológicos. En
efecto, ritmos de diferentes frecuencias caracterizan la mayoría, sino
todos, los sistemas biológicos. Los ritmos no son meramente el efecto
de la alimentación, actividad, clima o factores fisiológicos; y
permanecen manifiestos en ausencia de ciclos ambientales. Teniendo
en cuenta la variabilidad predecible de los ritmos, generalmente
pueden ser construidos intervalos de referencia más precisos
especificados en el tiempo, mediante la aplicación de procedimientos
matemáticos y estadísticos adecuados (10). '

Conclusiones
Cualquier concepto útil de los valores de referencia debe tener
aplicación más allá del área de la química clínica y la hematología. El
concepto propuesto en este documento proporciona una base para
producir, presentar y aplicar valores de referencia y términos
relacionados a mediciones que conciernen tanto a estados dinámicos
como estáticos. Además, se ha supuesto que la producción de datos
útiles de laboratorio, generalmente necesita el esfuerzo colaborativo
de trabajadores del laboratorio, estadísticos, fisiólogos y pacientes.
La adopción universal de la terminología recomendada en este
documento intensificará el entendimiento de los valores de referencia
y la interpretación de los valores observados.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gräsbeck, R.; Siest. G.; Wilding. P.; Williams, G. Z. and
Whitehead, T. P. 1978, "Provisional Recommendation OD the
Theory of Reference Values (1978). Part 1. The Concept of
References Values". Clin. Chim. Acta 87. 459F-465F. Republished
in 1979 in J. Clin. Chem. Clio. Bioshem. 17, 337-339 and Clin.
Chem. 25, 1.506 - 1.508 and in 1931 in Clin. Lab. Haernatol. 3,
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2. Pelitclerc, C. and Wilding, F.,. 1984, The Theory of Reference,
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Reference Values". J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 22, 203-208.
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3. Solberg, H. E., 1983, "The Theory of Reference Values". Part 5.
Statistical treatment of Collected Reference Values,
Determination of Reference Limits, J. Clin. Chem. Clim. Biochem.
21, 749-760; Clio. Chim. Acta, 1984, 137, 97F-1l4F; Clio. Chem.
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4. Dybkaer, R:,-1982."The Theory of Reference Values". Part 6.
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5. Gräsbeck, R. and Algtrom. T., Eds.198, References Values in
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6. Société Francaise de Biologie Clinique. Commission Valeurs de
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7. Jiarris. E. K.; Cooil. B. K.; Shajarji, G. and Williams, G. Z_, 1980,
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8. Winkel, P.; Gaede, P. and Lyngbye. J., 1976, "Method for
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9. Boyd, J. C. and Lacher, D. A.. 1982, "The multivariate reference
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10. Halberg. F. and Montalbetti, N. 1983, "Chronobiologic
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