ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DEL SOLVENTE EN EL DESARROLLO DE LA

REACCION DE CETO-ENOLIZACIÒN DEL ÁCIDO BARBITÚRICO POR QUIMICA

COMPUTACIONAL

Calderón, Lizmeth; Gascón, Keren *

Farmacia. Química y Farmacia. Max Planck. Universidad del Atlántico. Colombia.

Gascon_keren@hotmail.com*.

Resumen

Los barbitúricos, derivados del ácido barbitúrico, son fármacos depresores del sistema nervioso
central, que a lo largo del tiempo han sido utilizados para tratar el insomnio, depresión y
ansiedad, sin embargo, su estrecho margen terapéutico ha provocado disminución en su
empleo, limitando su uso a casos extremos de insomnio, epilepsia y adjunto a la anestesia. Para
alcanzar su efecto, la estructura del ácido barbitúrico debe someterse a cambios. Por medio de
este trabajo se da uso de la química computacional como herramienta para el estudio de la
reacción de ceto-enolización del ácido barbitúrico, la cual determina el grado de la respuesta
farmacológica que pueden alcanzar sus derivados. Se calcularon con este fin, las energías
relativas de reactivos (R), estados de transición (TS) y productos (P), para la determinación de la
superficie de energía potencial (PES) de la reacción, con y sin presencia del solvente (reacción 1
y reacción 2), para determinar la influencia de este como facilitador de la formación del producto,
al producir modificaciones en el valor de la energía necesaria, para el paso de la forma cetónica
a la forma enólica, También denominada, barrera de activación.

Palabras claves: Química computacional, Acido Barbitúrico, Reacción de ceto-enolización,

Solvente, Superficie de energía potencial, Barrera de activación.

1. INTRODUCCIÓN moléculas receptoras del organismo en donde

La química computacional es un capítulo de la
química que recurre al empleo de modelos
matemáticos para simular las interacciones
entre los átomos de las sustancias y así
resolver problemas de índole química [1]. Sus
resultados representan un complemento a la
información obtenida en experimentos
químicos, e incluso puede llegar a predecir
fenómenos químicos no observables
experimentalmente por diferentes factores
que lo impidan [2], Entre muchas áreas, la
investigación farmacéutica, recurre a la
química computacional, para el diseño de
nuevas drogas, así como también en la
ampliación de la comprensión, en los procesos
de interacción de fármacos existentes con las
deben actuar.
Fármacos como los barbitúricos, depresores
del SNC, requieren cambios en la estructura
del ácido barbitúrico del que deriva, este
último deberá cambiar de su forma inicial
Cetónica a Enólica, ya que este paso garantiza
el efecto terapéutico. Se estudió, por medio
de este trabajo investigativo, el desarrollo de
esta reacción, calculando las energías relativas
de reactivo, estado de transición y producto,
para determinar la superficie de energía
potencial (PES) de la reacción de ceto-
enolización, por métodos semiempíricos; en
primer lugar (Reacción 1) sin tener en cuenta la
influencia del solvente, el agua, en donde, el
ácido barbitúrico por su estructura (imagen 1),
En el grupo NH-C=O, el oxígeno puede
arrancarse a sí mismo el hidrógeno
en alfa formándose así un enol, y en segundo
lugar (reacción 2) la reacción asistida por el
solvente, en donde el agua forma puentes de
hidrogeno con el oxígeno y el hidrogeno de
este mismo grupo del ácido barbitúrico dando
paso a la formación del enol. Se determinó así
el papel del solvente en esta reacción como
posible facilitador de la reacción [3].
Figura 1: Estructura del Ácido Barbitúrico.
Figura 2: Reacción de ceto-enolización del
Ácido Barbitúrico.
Figura 3: Reacción de ceto-enolización del
Ácido Barbitúrico asistida por el solvente.
. Carbono 1- Nitrógeno 2 - Hidrogeno 2, (C1-N2-
2. METODOLOGÍA
Para el estudio de la reacción en presencia o no
del solvente, se utilizó el software de química
computacional Spartan, ejecutando
procedimientos como, Dibujo de estructura de
Reactivos y productos, Minimización de la
energía, Calculo de geometría de equilibrio
para determinar la energía absoluta de cada
molécula por método semiempírico PM6. Para
los estados de transición en ambas reacciones,
fue necesario ajustar la estructura de la
molécula según criterio propio, teniendo en
cuenta que ángulos y distancias de enlaces
deben modificarse para dar paso a la forma
enólica del ácido barbitúrico, una vez
establecida la estructura y minimizada sus
energías se, calculó el estado de transición por
método semiempirico PM6, obteniendo los
valores de energías absolutas con las cuales, se
determinaron las energías relativas que
finalmente son las que permitieron graficar la
superficie de energía potencial de la reacción
para la comparación de las energías de
activación necesarias con y sin presencia del
agua.
Cambios en la geometría de equilibrio para
cálculo de los estados de transición:
Reacción 1: Se consideró adecuado la
ampliación de la distancia de enlace entre
átomo de nitrógeno 2 y el Hidrogeno 2 (N2-H2),
se modificó el ángulo Carbono 1 - Nitrógeno 2 -
Hidrogeno 2, (C1-N2-H2), De igual manera se
alargó la distancia entre el átomo de Oxigeno 1
y el átomo de Carbono 1 (C1-O1), Por último se
modificó ligeramente el ángulo Nitrógeno 2 -
Carbono1 - Oxigeno 1 (N2-C1-O1). (Tabla 2)
Reacción 2: En la reacción del ácido barbitúrico
en presencia de solvente, se consideró
necesario la ampliación de la distancia de
enlace entre átomo de nitrógeno 2 y el
Hidrogeno 2 (N2-H2), ya que debe haber una
ruptura de dicho enlace, Se modificó el ángulo
H2) (tabla 7), disminuyendo su valor ya que
debe formarse un enlace del átomo de
Hidrogeno 2 con el Oxigeno 1 de la molécula de
agua.
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
REACCION DE KETO-ENOLIZACION DEL ACIDO
BARBITURICO SIN PRESENCIA DE SOLVENTE
a. REACTIVO: Estructura del ácido
barbitúrico en su forma keto, (imagen
4) y valor de energía absoluta calculado
(Tab. 1)
 Tabla. 3. Valor de energía absoluta, Calculado
para el estado de transición.

Energía Absoluta Energía Absoluta

(kJ/mol) (kcal/mol)
-349,212 -83,46
Figura 4: Reactivo, Ácido Barbitúrico, Forma cetónica.

Tabla 1: Energía absoluta calculada del reactivo. c. PRODUCTO: Estructura del ácido
barbitúrico en su forma Enólica,
Energía Absoluta Energía Absoluta
(imagen 6) y valor de energía absoluta
(kJ/mol) (kcal/mol)
calculado. (Tab. 4)
-553,219 -132,22

b. ESTADO DE TRANSICION: Estructura

(imagen 5) En la tabla 2 se encuentran
las modificaciones realizadas en la
geometría, y a continuación en la Tabla
3 el valor de la energía absoluta
obtenida para el estado de transición Figura 6: Reactivo. Ácido Barbitúrico,
Forma Enólica
calculado.
Tabla 4: Energía absoluta calculada del estado
de transición.

Energía Absoluta Energía Absoluta

Tabla 4: Energía absoluta calculada del estado
(kJ/mol)de transición. (kcal/mol)
-457,968 -109,46

Figura 5: Estado de transición del ácido d. CALCULO DE ENERGÍAS RELATIVAS EN

Barbitúrico. REACCION: resultados en tabla 5

Tabla 5:
Tabla. 2. Modificaciones en la geometría del
reactivo. Para el cálculo de estado de transición. ENERGIA ENERGIA
ABSOLUTA RELATIVA
Geometría de equilibrio Estado de transición
ENERGIA
Distancia de ENERGIA
Distancia de
Kcal/mol Kcal/mol
1,034 Å 1,4 Å
enlaceABSOLUTA
N2-H2 RELATIVA
enlace N2-H2 -132,22 0
Kcal/mol
Distancia de Kcal/mol
Distancia de
1,209 Å 1,7 Å -83,46 48,76
enlace
-132,22C1-O1 0 enlace C1-O1
Angulo
-83,46 C1- Angulo C1-
116,47 º 48,76 80 º -109,46 22,76
N1-H2
-109,46 22,76N1-H2
Angulo N1- AngulodelN1-
Tab. 122,16
2. Modificaciones en laº geometría 120 º
reactivo.
C1-O1 C1-O1
Para el cálculo de estado de transición.
 e. SUPERFICIE DE ENERGIA POTENCIAL
CALCULADA EN LA REACCIÓN 1.
b. ESTADO DE TRANSICION: Estructura
PES Reaccion de ceto-enolizacion (imagen 8) En la tabla 7 se encuentran las
del acido barbiturico. modificaciones realizadas en la geometría,
60
Energía y a continuación en la Tabla 8 el valor de la
48.76
50 energía absoluta obtenida para el estado
ENRGIA DE POTENCIA

40 de transición calculado.

30
22.76
20

10

0
0
Reactivo Ts Producto
COORDENADAS DE REACCION Figura 8: Estado de transición del ácido Barbitúrico.

Grafica 1. PES de reacción de ceto-enolizacion

del ácido barbitúrico. Tabla 7: Modificaciones en la geometría del reactivo.
Para el cálculo de estado de transición.

REACCION DE KETO-ENOLIZACION DEL ACIDO

BARBITURICO ASISTIDA POR EL SOLVENTE Geometría
ENERGIAde Estado de
ENERGIA
(AGUA) ABSOLUTA
equilibrio RELATIVA
transición
Kcal/mol
Distancia Kcal/mol
Distancia
-132,22
de enlace 1,064 Å 0 de enlace 1,5 Å
a. REACTIVO: Estructura del ácido -83,46
N2-H2 48,76
N2-H2
barbitúrico en su forma keto, en presencia -109,46
Angulo C1- 22,76
Angulo 100,92
Tab.N1-H2
115,92 º
2. Modificaciones en la geometría del reactivo.
C1-N1-H2 º
de agua (imagen 7) y valor de energía Para el cálculo de estado de transición.
absoluta calculado (Tab.6)
Tabla 8: Valor de energía absoluta, Calculado para
el estado de transición.

Energía Absoluta Energía Absoluta

(kJ/mol) (kcal/mol)
-740,345 --176,95

Figura 7: Reactivo, Ácido Barbitúrico, Forma

cetónica en presencia de agua.
c. PRODUCTO: Estructura del ácido
barbitúrico en su forma Enólica en
Tabla 6: Energía absoluta calculada del reactivo. presencia de una molécula de agua,
Energía Absoluta Energía Absoluta (imagen 9) y valor de energía absoluta
(kJ/mol) (kcal/mol) obtenido luego de calcular la geometría de
-808.968 -193,35 equilibrio de la molécula, utilizando PM3,
método semi-empírico (Tab. 9).
 Figura 9: Ácido Barbitúrico, Forma Enólica en
presencia de agua.
DETERMINACION DE LA IMPORTANCIA DEL
SOLVENTE EN LA REACCION

Cuando en la SEP se pasa del estado inicial al

final, el sistema atraviesa una zona en el camino
de reacción llamada Estado de Transición, cuya
energía potencial es la mayor de toda la
coordenada de reacción.
La Barrera de activación, es decir la energía
Tabla 9: Energía absoluta calculada del estado de requerida para la transición del reactivo (forma
transición. cetónica del ácido barbitúrico) al producto
(forma enólica del ácido barbitúrico)
Energía Absoluta Energía Absoluta representada por las energías relativas
(kJ/mol) (kcal/mol) calculadas para los estados de transición tomó
-742,813 -177,54 valores de 48.76 Kcal/mol, en la reacción 1 (sin
presencia de solvente) (tabla 5) y de 16,4
d. CALCULO DE ENERGÍAS RELATIVAS EN Kcal/mol en la reacción 2 (en presencia del
REACCION: resultados en tabla 10. solvente) (tabla 10), lo cual permite identificar el
agua como un facilitador de la reacción de ceto-
Tabla 10: enolización del ácido barbitúrico,
ENERGIA ENERGIA comportamiento observable en la comparación
ABSOLUTA RELATIVA de las superficies de energía potencial
Kcal/mol Kcal/mol determinadas, como se muestra en la gráfica 3
-193,35 0 donde de igual manera se puede observar que
cuanto menor sea la altura de la barrera mayor
-176,95 16,4
probabilidad existe de que se produzca el efecto
-177,54 15,81 túnel, mientras se espera que este efecto sea
insignificante para reacciones con energías de
e. SUPERFICIE DE ENERGIA POTENCIAL activación grandes, llega sin embargo a ser un
CALCULADA EN LA REACCIÓN 2. fenómeno más importante para reacciones con
barreras de energía relativamente bajas.
PES Reaccion de ceto-enolizacion
del acido barbiturico asistida por
el solvete.
20 Energia
16.4
ENERGIA POTENCIAL

15
15.81

10

0
0
Reactivo Ts Producto
COORDENADA DE LA REACCION

Grafica 2. PES Reacción de ceto-enolizacion del

ácido barbiturico asistida por el solvente.
 matemáticas del comportamiento de
PES Reaccion 1 vs Reaccion 2
átomos y moléculas.
60 [2] Enciclopedia de química.Net. Quimica
48.76 computacional. Consultado en
50
http://www.quimica.es/enciclopedia/Qu%C
energia de potencia

40 3%ADmica_computacional.html.
[3] Sally Robertson, B.Sc. New medical life
30 sciences. Qué son los Barbitúricos?
22.76 Consultado en https://www.news-
20
medical.net/health/What-are-Barbiturates-
10 16.4 15.81 (Spanish).aspx .

0
0
Reactivo Ts Producto
coordenada de reaccion

PES Reaccion 1 PES Reaccion 2

Grafica 3. PES reacción 1 vs reacción 2.

2. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

En la Reacción de ceto-enolización del ácido

barbitúrico, la formación de puentes de
hidrogeno de este con el agua, facilita la
reacción, debido a una disminución en la
energía requerida para la transición,
exactamente de 32,36 Kcal/mol. En fase acuosa
la reacción es exotérmica y además es
espontánea, con la disminución de la barrera de
activación en la superficie de energía potencial,
la molécula necesitará menor energía en sus
constantes vibraciones para alcanzar la forma
enólica en su estructura.
Se recomienda hacer el cálculo de la
reacciones con otros métodos que sean más
específicos y se puedan obtener energías más
exactas para un mayor análisis de las
reacciones.

3. REFERENCIAS

Estas se han citado en el documento, como se

indicó. Se organizan por orden numérico.

[1] Ezequiel Leiva y Darío Estrín. Química

computacional. Simulaciones