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NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se ,
requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los
cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de
publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores
ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la
información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u
omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras
fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se
adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se
han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración.
Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También
deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
ISBN 970-10-4212-3
ISBN 970-10-4184-4 (Versión original)
1234567890 09876542103
Impreso en México Printed in México
v
vi Colaboradores
Prólogo ......................................................................................... xi
Prefacio ............................................................................................. xiii
Dedicatorias ................................................................................... xv
1. Epidemiología e impacto social del virus
de la hepatitis C.......................................................................... 1
Nahum Méndez-Sánchez, Juan Francisco Sánchez Ávila,
Víctor Javier Hernández-López, Jorge Luis Poo,
Luis Guevara González y Misael Uribe
2. Biología del virus de la hepatitis C................................................ 19
Luis Enrique Soto-Ramírez
3. Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C ........................... 31
Nahum Méndez-Sánchez, Norberto Chávez-Tapia
y Misael Uribe
4. Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática
en pacientes con hepatitis C crónica ............................................ 39
Mercedes de Torres y Thierry Poynard
5. Gradación y estadificación histológica
de la hepatitis crónica .................................................................. 53
Jesús Aguirre García
6. Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus
de la hepatitis C............................................................................. 61
Silvia Sookoian
7. Historia natural de la hepatitis C.................................................. 77
Rene Male Velázquez y Cipatli Ayuzo del Valle
8. Manifestaciones extrahepáticas del HCV ..................................... 85
Silvia Sookoian y Nahum Méndez-Sánchez
9. El hepatocarcinoma: relación con la infección por el virus
de la hepatitis C y métodos de detección ..................................... 95
Raúl Pichardo-Bahena y Nahum Méndez-Sánchez
ix
x Contenido
14. Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica .... 145
Ana M. Contreras
15. Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes
coinfectados con HIV-HCV/HBV ...................................................... 157
Alberto Juárez
16. Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica
por virus de la hepatitis C ................................................................ 167
Rafael Trejo Estrada y Jorge Méndez Navarro
xi
Prefacio
Los autores
xiii
Dedicatorias
xv
Láminas en color
L-3
L-4
Fig. 9-1. Cirrosis hepática, tinción de Masson (530X). Se observan bandas de colágena con
formación de micronódulos regenerativos.
L-5
Fig. 9-4. Biopsia por aspiración con aguja delgada. Se identifican los componentes clásica-
mente observados en el hepatocarcinoma, como son los hepatocitos neoplásicos, células en-
doteliales y pigmento biliar. (HyE, 2 650X.)
L-6
Fig. 9-5. Biopsia por tru-cut. Hepatocarcinoma con patrón trabecular (flecha negra), presencia
de células endoteliales (flecha blanca) y bilis (cabeza de flecha).
L-7
1
Epidemiología
e impacto social del virus
de la hepatitis C
Nahum Méndez-Sánchez, Juan Francisco Sánchez-Ávila,
Víctor Javier Hernández-López, Jorge Luis Poo,
Luis Guevara González y Misael Uribe
Contenido
Contenido
INTRODUCCIÓN Inyecciones inseguras y otros procedimientos
Prevalencia global invasivos
Hepatitis C en México Exposición ocupacional
VÍAS DE TRANSMISIÓN DE LA INFECCIÓN Transmisión sexual en grupos de alto riesgo
POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Transmisión perinatal
Receptores de sangre y productos sanguíneos IMPACTO DE LA HEPATITIS C
Uso de drogas endovenosas
INTRODUCCIÓN
El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus de RNA relacionado con las familias de los
flavivirus y los pestivirus que se identificó como el principal agente causal de la
hepatitis no-A, no-B postransfusional en Estados Unidos en 1989. 1 En la actualidad
la infección por el virus de la hepatitis C constituye una de las principales causas de
hepatopatía crónica en el mundo2 y la primera indicación de trasplante hepático en la
mayor parte de los centros en los que se efectúa esta intervención.2
Prevalencia global
La estimación de la prevalencia de la mayor parte de las enfermedades infecciosas se
basa en las estrategias de vigilancia epidemiológica para esa enfermedad en particular.
La hepatitis por el HCV posee algunos aspectos que dificultan la determinación de la
prevalencia real de la infección; éstos incluyen: 1) la mayoría de los sujetos infectados
tanto en etapa aguda como crónica no presenta sintomatología alguna a menos que se
encuentre en etapas avanzadas de la enfermedad, 2) el diagnóstico de la infección
1
2 Conceptos actuales en hepatitis C
(entonces conocida como hepatitis no-A, no-B) se realizaba por "exclusión" de otras
causas de enfermedad hepática y 3) las pruebas serológicas de detección que se emplean
para el escrutinio del HCV no permiten distinguir entre infección aguda, crónica o
resuelta.3,4
Además, el modelo epidemiológico con mayor validez es el estudio de encuesta a
la población abierta, cuya información no está disponible en la mayor parte de los
países. La principal fuente de información la constituyen los estudios clínicos de se-
roprevalencia en grupos seleccionados, sobre todo en donadores de sangre, y en muchos
de ellos la prevalencia se informa de acuerdo con inmunoensayos enzimáticos reactivos
en repetidas ocasiones sin pruebas confirmatorias y mucho menos con técnicas de
biología molecular que permitirían conocer la proporción de sujetos con infección
"activa".
Entre los escasos estudios en la población abierta se encuentran la III Encuesta
Nacional de Salud de Estados Unidos (NHANES-III),5 el Estudio Dionisos efectuado en
el norte de Italia6 y el realizado por Dubois y colaboradores en cuatro regiones de
Francia.7 Uno de los principales datos que se observa al comparar los resultados obtenidos
en la población abierta con los de donadores voluntarios de sangre es el incremento
franco de la prevalencia. Así, en la encuesta NHANES-III se obtuvo una prevalencia
de anticuerpos anti-HCV de 1.8% en comparación con 0.3% en los donadores de
sangre; una situación similar se encuentra en las otras dos publicaciones, en las que la
seroprevalencia (2.6 y 1.15% respectivamente) es superior a la informada en los
estudios de donadores.6,7 A pesar de sus limitaciones, estos reportes de la población
abierta ofrecen un panorama que podría acercarse más a la verdadera prevalencia de la
infección. El cuadro 1-1 presenta un resumen de los estudios efectuados en población
abierta.
Con base en la información disponible y aunque no se cuenta con datos represen-
tativos de la prevalencia en muchos países, la Organización Mundial de la Salud estima
que alrededor de 3% de la población mundial está infectado por el HCV, lo que equivale
a cerca de 170 millones de personas.8 La prevalencia de la mayor parte de los países de
Europa, América y el Sureste asiático es menor de 2.5%, en tanto que la de las regiones
del Pacífico Oeste va de 2.5 a 4.9%. La prevalencia de los países del Oriente Medio
oscila entre 1 y 12%8,9 (cuadros 1-2 y 1-3). Con estos datos pudo establecerse un mapa
mundial que divide los países en prevalencia menor de 1%, de 1 a 2.49%, de 2.5 a 4.9%,
de 5 a 10%, mayor de 10% y sin datos, como se muestra en la figura l-l.8.10 La
prevalencia más baja que se informa es la del Reino Unido y la de Escandinavia, con
porcentajes de 0.01 a 0.1%;11,12,13,14 en contraparte, la más alta se reporta en Egipto, con
valores de 17 a 26%.15,16
Es evidente que existen variaciones geográficas importantes y no sólo eso, sino
que también pueden establecerse variaciones temporales tanto en la incidencia como
en la prevalencia de la infección viral C con base en los estudios efectuados en la
población abierta.17 Hasta el momento se identifican tres patrones epidemiológicos
(cuadro 1-4). El primero muestra que la prevalencia por edad es baja en los menores de
20 años, se incrementa en forma importante en los siguientes decenios, alcanza su pico
mayor de los 30 a los 49 años y disminuye en los mayores de 50 años. Este patrón
corresponde a lo observado en Estados Unidos5 y Australia.18
En el segundo patrón la prevalencia es baja en los grupos de menor edad y en
adultos jóvenes, con un aumento importante en los adultos mayores, donde se agrupa
la mayoría de los sujetos infectados. Este patrón se observa en Italia19 y Japón.20,21
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 3
Con base en los datos publicados por país/área hasta junio de 1999. W orld Health Orga-
nization. Weekly Epidemiological Report. 1999;74:421-428.
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 5
Con base en los datos publicados por país/área hasta junio de 1999. World Health Organiza-
tion. W eekly Epidemiological Report. 1999;74:421-428.
Un aspecto que siempre debe tomarse en cuenta, desde el punto de vista epide-
miológico, es el cambio de patrones y vías de infección, que se modifican en diferentes
poblaciones; ello conlleva a que los patrones descritos y la posibilidad de impacto de la
enfermedad a largo plazo constituyan un estado dinámico.
Uno de los países con mejor control epidemiológico es Estados Unidos. En este
país se estimó la incidencia a través del tiempo mediante modelos catalíticos basados
en los datos de incidencia de su sistema centinela y de la prevalencia específica por
edad de la encuesta NHANES-III. La incidencia anual antes de 1965 se calculó en
18/1 millón habitantes, presentó un incremento importante en el decenio de 1980 con
130/1 millón habitantes y una disminución de la incidencia anual de cerca de 80%
desde 1989 con un cálculo de 4 000 infecciones agudas y quizá 25 000 infecciones
nuevas en 2001.24-26 Estos datos se ilustran en el cuadro 1-5 y la figura 1-2.
Hepatitis C en México
La prevalencia de la infección por HCV en México se desconoce y los únicos estudios
que intentan determinarla muestran datos en poblaciones seleccionadas. Uno de los
más recientes, publicado por Méndez-Sánchez y colaboradores, informa una prevalencia
de 0.47% en donadores de sangre de la Ciudad de México.27 La bibliografía nacional e
internacional consigna varios informes de prevalencia en México que van desde 0.47
hasta 2%, la mayor parte de ellos realizada en donadores de sangre y sólo uno en
pacientes obstétricas.2733 Otros estudios publican prevalencias mayores en población de
riesgo para la infección por HCV, como los individuos con insuficiencia renal crónica
terminal.34 En casi todos estos informes la prevalencia se basa en la determinación de
anticuerpos anti-HCV y no se distingue entre infección pasada y actual. El cuadro 1-6
resume algunos de los estudios de prevalencia efectuados en México. La
Organización Mundial de la Salud propone como cálculo una prevalencia de 0.7%, lo
que significa que alrededor de 700 000 personas están infectadas por el HCV en este
país.9 Las muestras obtenidas en la Encuesta Nacional de Nutrición y Salud de 1999 se
encuentran en análisis y sus resultados permitirán un mayor acercamiento a la pre-
valencia real de la hepatitis C en México.
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 7
Adaptado del cuadro 1. Global differences ín hepatitis C virus transmisión patterns. Alter MJ,
Hutin YJF, Armnstrong GL. Epidemiology of hepatitis C. En: Liang TJ, Hoffnagle JH. Hepatitis C.
Biomedical Research Reports. San Diego California: Academic Press 2000:169-183.
Se considera que la infección por el HCV puede cursar con hepatitis aguda en 20% de
los casos y con infección crónica en 50 a 85% de los sujetos; cerca de 20% de estos
últimos desarrollará cirrosis hepática a lo largo del tiempo y algunos,
hepatocarci-noma.35"37
Los factores de riesgo que se citan con más frecuencia en todo el mundo son
hemotransfusión de sangre infectada de donadores sin escrutinio previo y empleo
Fig. 1-2. Hepatitis C en Estados Unidos. Número de casos nuevos estimado con base en los
datos obtenidos del programa centinela de los CDC y la encuesta NHANES-III. Basado en
los datos de los Centers for Disease Control and Prevention, División of Viral Hepatitis. Revisión
August 2002. http//www.wonder.cdc.goc. Acceso: enero de 2003.
Exposición ocupacional
A pesar de que los profesionales de la salud están expuestos a infectarse por el HCV y
otros patógenos que se transmiten por sangre, al parecer la prevalencia anti-HCV no es
mayor que la de la población general. El principal factor que se relaciona con el
contagio es sufrir una herida con jeringa. La seroconversión promedio después de una
punción accidental con jeringa o material cortante es de 1.8% (intervalo, 0 a 7%).60,61
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 11
Transmisión perinatal
La exposición perinatal se considera poco frecuente y representa una pequeña proporción
de las infecciones por HCV. Aún no se detectan diferencias temporales o geográficas
importantes con respecto a este modo de transmisión. Aunque todavía no se establece el
mecanismo exacto del contagio madre-hijo, los estudios indican que éste sólo ocurre
cuando la madre es RNA positiva al momento del nacimiento.65,66 La prevalencia de
anti-HCV en mujeres embarazadas promedia 0.1 a 2.4% y la proporción de mujeres
RNA-HCV positivas es de 60 a 70%.65 El riesgo promedio de infección se aproxima a
6% (intervalo, 0 a 42%) para madres anti-HCV positivas/HIV negativas y a 17%
(intervalo, 8.8 a 44%) para los nacidos de madres coinfectadas con HCV/HIV.17 Parece
haber mayor riesgo si la madre presenta una carga viral alta (mayor de 1 X 106
copias/ml).67 Aún no se determina de manera contundente una diferencia entre el na-
cimiento por vía vaginal o por cesárea, con un promedio de incidencia de 10% de los
nacidos por parto vaginal y de 8.4% por operación cesárea. Tampoco se cuenta con
12 Conceptos actuales en hepatitis C
IMPACTO DE LA HEPATITIS C
El impacto de una enfermedad debe medirse con base en sus efectos sobre múltiples
aspectos como: 1) longevidad, calculada con respecto a la mortalidad y los años de
vida perdidos por muerte prematura, 2) morbilidad, que incluye la disminución del
estado de salud, la calidad de vida y la necesidad de atención médica, y 3) los gastos
directos e indirectos relacionados con la atención médica y la pérdida monetaria por
tiempo laboral perdido por incapacidad o muerte prematura.68,69 Todos estos parámetros
se basan en las estadísticas de prevalencia, incidencia, mortalidad y morbilidad
obtenidos en cada país o región específica. Como se mencionó en párrafos anteriores, la
hepatitis C es una enfermedad de la que no se tienen estadísticas confiables en la mayor
parte de los países.
Con objeto de presentar un ejemplo del impacto potencial de la infección por
virus de la hepatitis C, la siguiente discusión se basa en los datos obtenidos mediante
estudios epidemiológicos y modelos matemáticos en Estados Unidos.
En la encuesta nacional de salud efectuada entre 1988 y 19944 (NHANES-III) se
obtuvo una prevalencia anti-HCV de 1.8% entre las 21 000 personas a las que se les
determinó anticuerpos y 74% de éstos resultó RNA-HCV positivo, es decir, presentó
infección activa.4 Al transpolar estos datos a la población total de Estados Unidos,
cerca de 3.1 a 4.8 millones de personas han estado en contacto con el HCV y alrededor
de 2.7 millones de éstos tienen infección activa (95% IC, 2.4 a 3.0 millones). El pico de
prevalencia se encuentra entre los 30 y 49 años de edad, lo que permite asumir que la
infección se adquirió en el pasado reciente (10 a 30 años antes). La encuesta tiene como
gran limitante que no incluye a grupos con alta prevalencia de la infección como
vagabundos, prisioneros, personas internadas en orfanatos y casas de asistencia, entre
otros. En estos grupos se registran prevalencias tan altas como 40 a 54%.70,71 De manera
que la estimación realizada con base en la población abierta, si bien quizá sea la que más
se acerca a la real, podría subestimar el impacto final de la enfermedad. Algo similar
ocurre con la determinación de la incidencia de la infección, que se basa en los informes
del Sistema Nacional de Vigilancia de Enfermedades Notificables, el cual presenta
limitaciones si se toma en cuenta que la enfermedad es asintomática en un gran
porcentaje de sujetos tanto en su forma aguda como crónica, que muchos de los
individuos de los grupos de alto riesgo no tienen acceso a los sistemas de salud y que
puede existir un subregistro por parte de los trabajadores de la salud.
Aun con estas limitaciones los Centers for Disease Control (CDC) de ese país
diseñaron modelos matemáticos que permiten estimar la incidencia probable de hepatitis
C a través de los años (véanse fig. 1-2 y cuadro 1-5). Mediante el empleo del modelo
catalítico se calcula que la incidencia de hepatitis C disminuirá en forma progresiva
hasta alcanzar 1% en el año 2003.24 Si se considera que en los pacientes con hepatitis
crónica la evolución hacia etapas avanzadas de la enfermedad conlleva el paso de varios
decenios, aunque los casos nuevos disminuyan, el número de pacientes con cirrosis,
hepatopatía terminal y muerte relacionada con la misma aumentará. Los CDC
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 13
Fig. 1-3. Mortalidad por hepatitis en Estados Unidos. A partir de 1999 se informa la mortalidad
específica por hepatitis C; el resto de los puntos se basa en los reportes de hepatitis viral (no-A,
no-B). Con base en la figura 2 de Kim WR. The Burden of Hepatitis C in the United States.
Hepatology 2002;36:S32.
14 Conceptos actuales en hepatitis C
Fig. 1-4. Número de trasplantes hepáticos realizados en Estados Unidos por año divididos de
acuerdo con la infección por HCV. Con base en los datos de United Network for Organ Sharing
(UNOS). Acceso: enero de 2003
Fig. 1-5. Número de pacientes en lista de espera para trasplante hepático en Estados Unidos por
año divididos de acuerdo con la infección por HCV. Con base en los datos de United Network
for Organ Sharing (UNOS). Acceso: enero de 2003.
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 15
REFERENCIAS
1. Memon MI, Memon MA. Hepatitis C: An Epidemiológica! Review. J Viral Hepat 2002;9:84-100.
2. Global Surveillance and Control of Hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collabora-
tion with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. J Viral Hepat 1999;6:35-47.
3. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in the United
States. N Eng J Med 1999;341:556-62.
4. Alter MJ, Hutin YJF, Armnstrong GL. Epidemiology of hepatitis C. En: Liang TJ, Hoffnagle JH.
Hepatitis C. Biomedical Reseach Reports. San Diego California: Academic Press 2000:169-183.
5. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the
United States, 1988 through 1994. N Eng J Med 1999;341:556-62.
6. Bellentani S, Pozzato G, Saccoccio G et al. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related
liver disease in the general population: report from the Dionysos study. Gut;44:874-80.
7. Dubois F, Desenclos J, Mariotte N et al. Hepatitis C in a French population-based survey, 1994: sero-
prevalence, frequency of viremia, genotype distribution, and risk factors. Hepatology 1997;25:1490-6.
8. World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. 1999;74:421-428. http//www.who.int/
wer. Acceso: enero de 2003.
9. World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. 2000;75(3): 17-28. http//www.who.int/
wer. Acceso: enero de 2003.
10. Lavanchy D, McMahon B. Worldwide Prevalence and Prevention of Hepatitis C. En: Liang TJ,
Hoffnagle JH. Hepatitis C. Biomedical Reseach Reports. San Diego California: Academic Press 2000:
185-202.
11. Dow BC, Coote I, Munru H et al. Confimation of hepatitis C virus antibody in blood donors. J Med
Virol 1993;41:215-220.
12. Mutimer DJ, Harrison RF, O'Donnell KB et al. Hepatitis C virus infection in the asymptomatic British
blood donors. J Viral Hepat 1995;2:47-53.
13. Atrah HI, Ala FA, Ahmed MM et al. Unexplained hepatitis C virus antibody seroconversion in estab-
lished blood donors. Transfusión 1996;36:339-343.
14. Nordoy I, Schrumpf E, Elgjo K et al. Liver disease in antihepatitis c virus positive Norwegian blood
donors. Sean J Gastroenterol 1994;29:77-81.
15. Bassily S, Hyams KC, Fouad RA et al. A high risk oh hepatitis C infection among Egyptian blood
donors: the role of parenteral drug abuse. Am J Trop Med Hyg 1995;52:503-505.
16. Darwish MA, Raouf TA, Rushdy P et al. Risk factors associated with a high prevalence of hepatitis c
virus infection in Egyptian blood donors. Am J Trop Med Hyg 1993;49:440-447.
17. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: Geographic differences and temporal trends. Sem
LivDis2000;20:l-16.
18. Farrel GC, Weltman M, Dingley J et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection in Australia.
Gastroenterol Jpn 1993;28(suppl5):32-36.
16 Conceptos actuales en hepatitis C
19. Guadagnino V, Stroffolini T, Rapicetta M et al. Prevalence, risk factors, and genotype distribution of
hepatitis c virus infection in the general population: a community based survey in southern Italy.
Hepatology 1997;26:1006-1011.
20. Tanaka E, Kiyosawa K, Sodeyama T et al. Prevalence of antibody to hepatitis C virus in japanese school
children: comparison with adult blood donors. Am J Trop Med Hyg 1992;46:460-464.
21. Ishibasi M, Shinsawa H, Kuboki M et al. Prevalence on inhabitants with anti-hepatitis c virus antibody
in an área following an acute hepatitis C epidemic: age and área related features. J Epidemiol 1996;6:
1-7-
22. Abdel Wahah MF, Zakaria S, Kamel M et al. High seroprevalence of hepatitis c infection among risk
groups in Egypt. Am J Trop Med Hyg 1994;51:563-567.
23. Mahamed MK, Hussein MH, Massoud M et al. Study of the risk factors for viral hepatitis c infection
among Egyptians applying for work aboard. J Egypt Public Health Assoc 1996;71:113-142.
24. Armstrong GL, Alter MJ, McQuillan GM et al. The past incidence of hepatitis C infection: Implications
for the future burden of chronic liver diseases in the United States. Hepatology 2000;31:777-782.
25. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62s-65s.
26. Disease Burden from viral Hepatitis A, B and C in the United States. Centers for disease Control and
Prevention, División of Viral Hepatitis, review: August 2002. Acceso: enero de 2003.
27. Méndez-Sánchez N, Baptista-González H, Sánchez-Gómez RH et al. The prevalence of hepatitis B and
C in blood donors in a 3rd-level hospital of México City. Salud Pública Méx 1999;41(6):475-8.
28. Ladrón de Guevara L, Gómez N, Vázquez-Cantarell M y col. Prevalencia y factores de riesgo para
hepatitis C en donadores de sangre. Rev Gastroenterol Méx 2002;67(l): 11-16.
29. Guerrero-Romero JF, Castañeda A, Rodríguez-Moran M. Prevalence of risk factors associated with
hepatitis C in blood donors in the municipality of Durango, México. Salud Pública Méx 1960;38(2):
94-100.
30. Ayala GJJ, Guerra AFJ, Mora BP y col. Prevalencia de marcadores virales para hepatitis B, C y virus
de la inmunodeficiencia humana en donadores de sangre voluntarios en el Noreste de México. Rev
Gastroenterol Méx 1997;62(4):250-253.
31. Hernández-Pérez RE, Frías-Salcedo JA, Del Ángel-Guevara O. Seroprevalencia de anticuerpos contra
el virus de la hepatitis C en donadores de sangre del Hospital Central Militar. Salud Pública Méx
1994;36:538-540.
32. Gamboa R, Gaxiola Castro R, Guana Flores R et al. Seroprevalence of hepatitis C virus antibodies in
obstetric patients at the Nuevo Hospital Civil de Guadalajara. Ginecol Obstet Mex 1994;62:399-402.
33. Merino-Conde E, Orozco JA, Rojo-Medina J et al. Prevalence of hepatitis C virus among candidates
for blood donation at the Hospital General de México. In Vivo 1994;8(4):621-3.
34. González-Michaca L, Mercado A, Gamba G. Hepatitis C viral in patients with terminal chronic kidney
failure. I. Prevalence. Rev Invest Clin 2000;52(3):246-54.
35. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:S35-S46.
36. Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002;36:S21-S29.
37. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States. Hepatology 2002;36:S74-
S83.
38. Van Damme P, Vellinga A. Epidemiology of hepatitis B and C in Europe. Acta Gastroenterol Bélgica
1998;61:175-182.
39. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Sem Liv Dis 1995;15:5-14.
40. Aach RD, Szmuness W, Mosley JW et al. Serum alanine aminotransferase of donors in relation to the
risk of non-A, non-B hepatitis in recipients: the transfusion-transmited viruses study. N Eng J Med
1981;304:989-994.
41. Japaneses Red Cross Non-A Non B Hepatitis Research Group. Effect of screening for hepatitis C virus
antibody and hepatitis B core antibody on incidence of post-transfusion hepatitis. Lancet 1991;338:
1040-1041.
42. Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH et al. The risk of transfusion-transmited viral infections. N Eng
JMed 1996;334:1685-1690.
43. Lai ME, De Virgilis S, Argiolu F et al. Evaluation of antibodies to hepatitis C virus in a long-term
prospective study of posttransfusion hepatitis among thalassemic children: comparison between first-
and second-generation assay. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;16(4):458-64.
44. Resti M. Prevalence of hepatitis C virus antibody in beta-thalassemic polytransfused children in a long
term follow-up. Vox Sang 1991;60:246-247.
45. Makris M, Baglin T, Dusheiko G et al. Guidelines on the diagnosis, management and prevention of
hepatitis in haemophilia. Haemophilia 2001;7(4):339-45.
46. Makris M, Preston FE, Trigger DR et al. Hepatitis C antibody and chronic liver disease in haemophilia.
Lancet 1990;335:1117-1119.
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 17
47. Hagan H, McGough JP, Thiede H et al. Syringe exchange and risk of infection with hepatitis B and C
viruses. Am J Epidemiol 1999;149:203-213.
48. Garfein RS, Doherty MC, Monterroso ER et al. Prevalence and incidence of hepatitis C virus infection
among young adult injection drug users. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;18(suppl
1):S11-S19.
49. Hahn JA, Page-Shafer K, Lum PJ et al. Hepatitis C virus infection and needle exchange use among
young injection drug users in San Francisco. Hepatology 2001;34:180-187.
50. Edlin BR. Prevention and treatment of hepatitis C in injection drug users. Hepatology 2002;36:S210-
S219.
51. Esteban JI, Gómez J, Martell M et al. Transmisión of hepatitis C virus by a cardiac surgeon. N Eng J
Med 1996;334:555-560.
52. Schvarcz R. Nosocomial transmission of hepatitis c virus. Infection 1997;25:74-77.
53. Bronowicki JP, Venard V, Botte C et al. Patient to patient transmission of hepatitis C virus during
colonoscopy. N Eng J Med 1997;337:237-240.
54. Medin C, Allander T, Roll M et al. Seroconversión to hepatitis C virus in dialysis patients: a restrospec-
tive and prospective study. Nephron 1993;64:40-45.
55. Niu MT, Coleman PJ, Alter MJ et al. Multicenter study of hepatitis C viras infection in chronic hemo-
dialysis patients and hemodialysis center staff members. Am J Kid Dis 1993;22:568-573.
56. Halfon P, Khiri H, Ferin JM et al. Prospective virological follow-up of hepatitis C infection in a haemo-
dialysis unit. J Viral Hepat 1998;5:115-21.
57. Irie Y, Hayshi H, Yokoseky K et al. Hepatitis C infection unrelated to blood transfusión in haemodi-
alysis patients. J Hepatol 1994;20:557-59.
58. Frank C, Mohamed MK, Strickland GT et al. The role of anti-schistosomal therapy in the spread of
hepatitis C virus in Egypt. Lancet 2OOO;355:887-891.
59. Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002;36:S93-S98.
60. Mitsui T, Iwano K, Masuko K et al. Hepatitis C viras infection in medical personnel after needlestick
accident. Hepatology 1992;16:1109-114.
61. Puor V, Petrosillo N, Ippolito G et al. Italian study group on occupational risk of HIV and other blood-
borne infections. Risk of hepatitis C seroconversion after occupational exposure in health care workers.
Am J Infect Control 1995;23:273-277.
62. Weinstock HS, Bolán G, Reingold AL et al. Hepatitis C infection among patients attending a clinic for
sexually transmited diseases. JAMA 1993;269:392-394.
63. Bresters D, Mauser-Bunschoten EP, Reesink HW et al. Sexual transmission of hepatitis C virus. Lancet
1993;342:210-211.
64. Terrault NA. Sexual activity as a risk factor for hepatitis C. Hepatology 2O02;36:S99-S105.
65. Roberts EA, Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis C viras infection. Hepatology 2002;36:
S106-S113.
66. Ohto H, Terazawa S, Sasaki N et al. Transmission of hepatitis C viras from mothers to infants. N Eng
J Med 1994;330:744-750.
67. Lin HH, Kao JH, Hsu HY et al. Possible role of high titer maternal viremia in perinatal transmission of
hepatitis C viras. J Infect Dis 1994;169:638-641.
68. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology 2002;36:S30-S34.
69. Kim WR, Brown RS, Terrault NA et al. Burden of liver disease in the United States: Summary of a
workshop. Hepatology 2002:36:227-242.
70. Cheung R, Hanson A, Maganti K et al. Viral hepatitis and other infectious diseases in a homeless
population. J Clin Gastroenterol 2002;34:476-480.
71. Ruiz JD, Molitor F, Sun RK et al. Prevalence and correlates of hepatitis C virus infection among inmates
entering the California correctional system. West J Med 1999;170:156-160.
72. Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M et al. The burden of selected digestive disease in the United
States. Gastroenterology 2002;122:1500-1511.
73. Deuffic S, Buffat L, Poynard T et al. Modeling the hepatitis C viras epidemic in France. Hepatology
1999;29(5): 1596-601.
74. Law MG. Modelling the hepatitis C viras epidemic in Australia. Hepatitis C Viras Projections Working
Group. J Gastroenterol Hepatol 1999;14(11):1100-1107.
2
Biología del virus
de la hepatitis C
Luis Enrique Soto-Ramírez
Contenido
PROPIEDADES DEL VIRUS Y CLASIFICACIÓN Cuasiespecies del virus de la hepatitis C
ORGANIZACIÓN GENÓMICA DEL HCV Genotipos del virus de la hepatitis C
Regiones no codificadoras Tropismo viral
Poliproteína MODELOS EXPERIMENTALES
Proteínas estructurales Sistemas de cultivo celular
Proteínas no estructurales Modelos animales
Replicación CONCLUSIONES
Diversidad genética
Regiones no codificadoras
El genoma del HCV (fig. 2-1, a color) es una molécula de RNA, de sentido positivo,
una sola cadena y aproximadamente 9.7 kilobases de longitud. El RNA contiene un
solo marco abierto de lectura (de cerca de 3 000 aminoácidos), flanqueado por dos
regiones muy conservadas y que no codifican, llamadas 5' y 3'UTR.7 La conformación
del extremo 5' no se conoce con certeza, pero es poco probable que tenga una estructura
típica de cubierta 5'(cap). La región 5'UTR es de alrededor de 341 nucleótidos y
contiene un segmento que actúa como sitio de entrada nbosomal interno que dirige la
traducción del marco de lectura abierta viral.8 Esta región es única entre los RNA
eucarióticos porque es capaz de unirse de manera directa a la subunidad 40S del
ribo-soma en ausencia de otro factor.9 Es probable que este mecanismo sea un blanco
útil para el desarrollo futuro de medicamentos antivirales. Puesto que la región 5'UTR
es altamente conservada, se utiliza para genotipificación viral. Aunque algunas
mutaciones en 5'UTR se relacionan con resistencia al interferón (INF), no está claro si
esto es un efecto directo o sólo un cambio compensatorio a las mutaciones en otras
partes del genoma.10
La región 3'UTR consiste en un segmento variable de 30 nucleótidos, seguido por
un segmento muy variable de PolyU de alrededor de 100 nucleótidos y termina en un
segmento de 98 nucleótidos altamente conservado (el más conservado en HCV) que
se requiere para la replicación viral, como un sitio probable de reconocimiento de la
replicasa en la copia de la cadena negativa de RNA.11
Poliproteína
El marco abierto de lectura del genoma del HCV codifica una poliproteína que se
procesa en por lo menos 10 proteínas, cuatro estructurales (la nucleocápside viral o
proteína "core", las proteínas El y E2 de la cubierta, y una proteína pequeña tal vez
transmembranal denominada p7 o NS2A) y seis proteínas no estructurales que participan
en la replicación del RNA viral. El procesamiento de la poliproteína viral se lleva a
cabo mediante proteasas tanto celulares como virales (véase fig. 2-1, a color).
Biología del virus de la hepatitis C 21
Proteínas estructurales
Los primeros 191 aminoácidos de la poliproteína del HCV se separan enzimáticamente
del polipéptido naciente y forman una proteína muy básica, la nucleocápside.12 Varias
actividades biológicas se vinculan con la nucleocápside, incluso supresión de la
repli-cación del virus de la hepatitis B (HBV), alteraciones en la regulación del ciclo
celular y de la transcripción de protooncogenes celulares, supresión de la inducción de
apop-tosis y transformación de los fibroblastos de embrión de rata. Diversas líneas de
evidencia sugieren que la proteína de la nucleocápside se une al extremo citoplásmico
de varios receptores celulares que pertenecen a la familia del receptor del factor de
necrosis tumoral, en particular al factor receptor-1 y al receptor de la linfotoxina-B, y
que puede modular la transducción de la señal mediante estos receptores.13 Sin em-
bargo, como el HCV no se replica bien en ningún tipo de cultivo celular, estos datos se
derivan de estudios en los que la proteína de la nucleocápside se expresa por DNA
recombinante complementario (cDNA). No está claro si una actividad biológica
similar se vincula con esta proteína durante la replicación del virus en el hígado.
El HCV tiene dos glucoproteínas relevantes de cubierta: la El y la E2. Peptidasas de
señalización específica rompen en forma directa la poliproteína del HCV en los
aminoácidos 383 y 746, lo que produce las proteínas El y E2 respectivamente.14 Estas
proteínas se secretan en el retículo endoplásmico (RE) como proteínas de membrana de
tipo 1 y permanecen fijas a la membrana mediante una secuencia hidrofóbica del
extremo carboxilo. La digestión adicional produce la proteína NS2A (p7).15 La función de
este pequeño polipéptido se desconoce, pero es altamente hidrofóbico y es muy
probable que permanezca unido a la membrana. Las proteínas El y E2 son muy
glu-cosiladas y los residuos sacáridos representan cerca de 50% de la masa de cada una.
Cuando se expresan de virus heterólogos recombinantes, El y E2 permanecen en el
RE y no se secretan a la superficie de la célula, donde sirven para reconocer receptores
celulares.16 Esto sugiere que las partículas de HCV se ensamblan y salen de la célula
mediante exocitosis dentro del RE durante la replicación viral.
Un segmento en extremo variable de alrededor de 30 aminoácidos de longitud
cerca del extremo amino de E2 se denomina región hipervariable 1 (HVR-1).17 Éste es
el segmento más variable de las proteínas de la cubierta y conforma un asa
polipep-tídica en la superficie del virión. Con frecuencia las personas infectadas tienen
anticuerpos que reaccionan contra péptidos sintéticos que representan las secuencias
HVR-1 del virus con el que están infectadas. La aparición de dichos anticuerpos da
lugar a la selección de variantes virales con secuencias de HVR-1 que son menos
reactivas. Esto sugiere que la HVR-1 abriga un epitopo de neutralización y que es un
sitio donde se originan mutaciones que ocasionan el escape inmunitario.18 La magnitud de
la heterogeneidad de la secuencia dentro de la HVR-1 indica que hay pocas restricciones
de mutaciones relacionadas con su función. En términos hipotéticos, esta región puede
enmascarar una estructura más profunda, altamente conservada de la cubierta, como un
sitio de reconocimiento para el receptor celular.
Proteínas no estructurales
La proteína NS2B se obtiene por digestión del resto de la poliproteína por la actividad
de una metaloproteasa dependiente de cinc que se localiza en la secuencia peptídica
que abarca el sitio de digestión entre NS2B-NS3. NS2B es una proteína transmembra-
22 Conceptos actuales en hepatitis C
Replicación
Poco se sabe acerca de los detalles del ciclo de replicación del HCV, en especial porque
no hay un sistema de cultivo celular permisivo en el que este proceso pueda estudiarse
de manera directa. No obstante, las analogías con otros virus RNA positivos sugieren
que éste ocurre en la forma que se esquematiza en la figura 2-2, a color. El virus entra a
la célula por interacción con un receptor específico de la superficie celular. Aunque se
requiere evidencia adicional antes de poder considerarla como receptor viral, se cuenta
con evidencia fuerte de que E2 se une de modo específico a CD81, una molécula de la
superficie de la célula que se expresa extensamente en diversos tejidos, incluso el
hígado.26 Tras la unión con el receptor, la penetración y la localización en un endosoma
celular, es probable que el pH ácido altere la conformación de las proteínas de la
cubierta y las fusione con la membrana endosomal. Entonces el RNA viral
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Biología del virus de la hepatitis C 23
Diversidad genética
Por lo general se presume que el hígado es la fuente primaria del virus presente en
sangre, pero se cuenta con pocas evidencias directas para apoyar esta conjetura.
Antígenos específicos del HCV y cadenas de RNA tanto positivas como negativas se
identifican dentro de los hepatocitos, lo que indica que la replicación viral ocurre en
este tipo de célula por la vía de un intermediario RNA negativo, como se describió
antes.4 Sin embargo, información adicional sugiere que el virus también puede repli-
carse en células mononucleares de sangre periférica de origen linfoide o quizá de la
médula ósea.27 Un modelo matemático de la cinética viral señala una vida media de 2.5
h para viriones circulantes y una producción diaria de hasta 1.0 X 1012 viriones en seres
humanos con infección crónica.28 Este cifra excede las estimaciones comparables de la
producción del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) por más de un orden de
magnitud.
Fig. 2-3. Árbol filogenético de HCV de acuerdo con la secuencia NS5A que muestra seis grupos
distintos de linajes (genotipos numerados del 1 al 6) y varios linajes relacionados de manera
más estrecha (subtipos).
Tropismo viral
Aunque no hay duda de que el HCV se replica dentro del hepatocito, la replicación
también puede ocurrir en otras células. Algunos estudios sugieren la presencia de RNA
de cadena negativa de HCV en células T, células B y monocitos, sobre todo en pacientes
con infección crónica. Las cuasiespecies de HCV detectadas en células mononu-cleares
de la sangre periférica son genéticamente más similares a las del hígado que a las de la
sangre.42 Otros estudios señalan que ciertas variantes linfocitotrópicas pueden generarse
mediante replicación en células linfoides tanto de chimpancés como en cultivos
celulares.27 Mutaciones en la región 5'UTR de estas variantes adaptadas a células
linfoides incrementan de manera selectiva el procesamiento viral en el ribosoma de
26 Conceptos actuales en hepatitis C
MODELOS EXPERIMENTALES
Aún no se desarrolla un sistema de cultivo celular que permita una replicación sustan-
cial del HCV. Se logra un alto nivel de replicación subgenómica en una línea celular de
hepatoma.44 Está demostrado un grado bajo de replicación viral en líneas celulares
linfoides, incluso en una línea celular T humana infectada por un retrovirus murino
(HPB-Ma), una línea celular infectada por virus T linfotrópico humano tipo 1 (MT-2),
una línea humana de células B (Daudi) y otras.45 En estas líneas celulares se comprobó
que la replicación viral es sensible a interferón exógeno y se cuenta con evidencia fuerte
de la transmisión del virus entre las células. La diversidad genética del inoculo viral
declina en los cultivos conforme pasa el tiempo, lo que sugiere la selección de una
variante particular que favorece la replicación.
Un grado bajo de replicación también se demostró en hepatocitos humanos inmor-
talizados con virus simiano (SV40), en hepatocitos primarios de chimpancé y en hepa-
tocitos humanos primarios.46 En ninguno de los cultivos celulares se observó un efecto
citopático. Aún no se recupera virus infeccioso después de la transfección de un
ge-noma sintético de RNA en cualquier tipo de cultivo celular. Por otra parte, el HCV
puede aislarse por inoculación de RNA en el hígado de chimpancé.47
Modelos animales
El chimpancé Pan troglodytes es la única especie animal no humana en la que se
comprobó de manera concluyente que es permisiva para la replicación de HCV. La
inoculación percutánea de plasma positivo para RNA de HCV y un caso aislado de
saliva resultaron en infección en estos animales. También pueden infectarse mediante
inoculación intrahepática de RNA sintético.47 Así, el chimpancé constituye un modelo
muy valioso para la infección por HCV. Sin embargo, se tiene mucho menos evidencia
de enfermedad relacionada con HCV en chimpancés infectados que en humanos infec-
tados y tal vez existan también diferencias en la frecuencia de persistencia viral y en la
naturaleza de la respuesta inmunológica.
Se crearon varias líneas de ratones transgénicos que expresan transgenes que
contienen una o todas las proteínas del HCV bajo el control de promotores hepáticos.48
Ninguno de estos transgenes contiene la secuencia completa del genoma de HCV y
por tanto la expresión génica no se relaciona con la producción de virus infecciosos.
Ya que estos animales tienen tolerancia inmunológica a las proteínas virales que ex-
Biología del virus de la hepatitis C 27
presan, son útiles para determinar el efecto de la expresión de las proteínas virales en la
función del hepatocito en ausencia de respuesta inmunológica. A pesar de que algunos
de estos ratones transgénicos parecen estar libres de enfermedad, al menos tres líneas,
que se crearon en dos laboratorios distintos, desarrollaron esteatosis hepática
relacionada con la edad y carcinoma hepatocelular.48 Al parecer estos efectos
fenotí-picos son específicos de la expresión de la proteína de la nucleocápside, lo que
sugiere que mecanismos no inmunológicos participan en la patogénesis del daño
hepático relacionado con HCV. Más aún, lesiones de glándulas salivales semejantes a
las que se observan en el síndrome de Sjogren se encuentran en ratones transgénicos
que expresan las proteínas de cubierta del HCV.49 Por último un informe de 1998
describe la construcción de un ratón transgénico que al expresar proteínas de HCV
desarrolló hepatitis mediada inmunológicamente, lo que señala que éste puede ser un
modelo útil para la investigación de la respuesta inmunológica a las proteínas de HCV
in vivo.50
CONCLUSIONES
El HCV, como otros virus RNA, muestra una variabilidad genómica que dificulta
mucho tanto establecer una adecuada respuesta inmunológica como desarrollar una
vacuna protectora contra la infección. Por ello tiene gran relevancia conocer con más
profundidad la biología de este virus con objeto de crear mejores armas tanto preven-
tivas como curativas.
REFERENCIAS
1. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell H et al. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis
type A ñor B. N Engl J Med 1975;292:767-770.
2. Tabor E, Gerety RJ, Drucker JA et al. Transmission of non-A, non-B hepatitis from man to chimpanzee.
Lancet 1978;l:463-466.
3. Choo Q-L, Kuo G, Weiner AJ et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-bome non-A,
non-B viral hepatitis genome. Science 1989;244:359-364.
4. Shimizu YK, Feinstone SM, Kohara M et al. Hepatitis C virus: Detection of intracellular virus particles
by electrón microscopy. Hepatology 1996;23:205-209.
5. Simons JN, Leary TP, Dawson GJ et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human
hepatitis. NatMed 1995; 1:564-569.
6. Hijikata M, Shimizu YK, Kato H et al. Equilibrium centrifugation studies of hepatitis C virus: Evidence
for circulating immune complexes. J Virol 1993;67:1953-1958.
7. Choo Q-L, Richman KH, Han JH et al. Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus. Proc
Naü Acad Sci USA 1991;88:2451-2455.
8. Bukh J, Purcell RH, Miller RH. Sequence analysis of the 5' noncoding región of hepatitis C virus. Proc
Nati Acad Sci USA 1992;89:4942-4946.
9. Pestova RV, Shatsky IN, Fletcher SP et al. A prokaryotic-like mode of cytoplasmic eukaryotic riboso-
me binding to the initiation codon during internal translation initiation of hepatitis C and classical swine
fever virus RNAs. Genes Dev 1998;12:67-83.
10. Sreevatsan S, Bookout JB, Ringpis FM et al. Algorithmic approach to high-throughput molecular
screening for alpha interferon-resistant genotypes in hepatitis C patients. J Clin Microbiol 1998;36:
1895-1901.
11. Yamada N, Tanihara KJ, Takada A et al. Genetic organization and diversity of the 3' noncoding región
of the hepatitis C virus genome. Virology 1996;2:955-968.
12. Grakoui A, Wychowski C, Lin C et al. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein
cleavage products. J Virol 1993;67:1385-1395.
13. Zhu NL, Khoshnan A, Schneider R et al. Hepatitis C virus core protein binds to he cytoplasmic domain
of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis. J Virol 1998;72:3691-
3697.
28 Conceptos actuales en hepatitis C
14. Hijikata M, Kato N, Ootsuyama Y et al. Gene mapping of the putative structural región of the hepatitis
C virus genome by in vitro processing analysis. Proc Nati Acad Sci USA 1991;88:5547-5551.
15. Linc C, Lindenbach BD, Pragai BM et al. Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 región:
Identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C termini. J Virol 1994;68:
5063-5073.
16. Ralston R, Thudium K, Berger K et al. Characterization of hepatitis C virus envelope glycoprotein
complexes expresses by recombinant vaccinia viruses. J Virol 1993;67:6753-6761.
17. Kato N, Ootsuyama Y, Tanaka T et al. Marked sequence diversity in the putative envelope proteins of
hepatitis C viruses. Virus Res 1992;22:107-123.
18. Farci P, Shimoda A, Wong D et al. Prevención of hepatitis C virus infection in chimpanzees by hype-
rimmune serum against the hypervariable región 1 of the envelope 2 protein. Proc Nati Acad Sci USA
1996;93:15394-15399.
19. Santolini E, Pacini L, Fipaldini C et al. The NS2 protein of hepatitis C virus is a transmembrane poly-
petide. J Virol 1995;69:7461-7471.
20. Yao NH, Hesson T, Cable M et al. Structure of the hepatitis C virus RNA helicase domain. Nat Struct
Biol 1997;4:463-467.
21. Sakamuro D, Furukawa T, Takegami T. Hepatitis C virus nonstructural protein NS3 transforms NIH
3T3 cells. J Virol 1995;69:3893-3896.
22. Gale MJJ, Korth MJ, Tang NM et al. Evidence that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated
through repression of the PKR protein kinase by the non-structural 5A protein. Virology 1997;230:
217-227.
23. Watanabe H, Enomoto N, Nagayama K et al. Number and position of mutations in the interferon (IFN)
sensitivity-determining región of the gene for nonstructural protein 5A correlate with IFN efficacy in
hepatitis C virus genotype Ib infection. J Infect Dis 2001;183:1195-1203.
24. Yamashita T, Kaneko S, Shirota Y et al. RNA-dependent RNA polymerase activity of the soluble re
combinant hepatitis C virus NS5B protein truncated at the C-terminal región. J Biol Chem 1998;273:
15479-15486.
25. Crotty S, Maag D, Arnold JJ et al. The broad-spectrum antiviral ribonucleoside ribavirin is an RNA
virus mutagen. Nature Med 2000;6:1375-1379.
26. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S et al Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998;282:938-
941.
27. Shimizu YK, Igarashi H, Kanematu et al. Sequence analysis of the hepatitis C virus genome recovered
from serum liver, and peripheral blood mononuclear cells of infected chimpanzees. J Virol 1997;71:
5769-5773.
28. Neumann AU, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of
interferon alpha therapy. Science 1998;282:103-107.
29. Martell M, Esteban Ji, Quer J et al. Hepatitis C virus (HCV) circulates as a population of different but
closely related genomes: Quasispecies nature of HCV genome distribution. J Virol 1992;66:3225-
3229.
30. Booth JC, Kumar U, Webster D et al. Comparison of the rate of sequence variation uin the hypervaria
ble región of E2/NS1 región of hepatitis C virus in normal and hypogammaglobulinemic patients.
Hepatology 1998;27:223-227.
31. Weiner A, Erikson AL, Kansopon J et al. Persistent hepatitis C virus infection a chimpanzee is asso-
ciated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant. Proc Nati Acad Sci USA 1995;92:
2755-2759.
32. Honda M, Kaneko S, Sakai A et al. Degree of diversity of hepatitis C virus quasispecies and progression
of liver disease. Hepatololgy 1994;20:l 144-1151.
33. Cabot B, Esteban JI, Martell M et al. Structure of replicating hepatitis C virus (HCV) quasispecies
in the liver may not be reflected by analysis of circulating HCV virions. J Virol 1997;71:1732-
1734.
34. Kao J-H, Chen P-J, Lai M-Y et al. Quasispecies of hepatitis C virus an genetic drift of the hypervaria
ble región in chronic type C hepatitis. J Infect Dis 1995;175:261-264.
35. Simmonds P, Holmes EC, Cha T-A et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes
and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 región. J Gen Virol 1993;74:2391-
2399.
36. Bukh J, Miller Rh, Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: Quasispecies and genotypes.
SemLivDis 1995;15:41-63.
37. Simmons P, Smith DB, McOmish F et al. Identification of genotypes of hepatitis C virus by sequence
comparisons in the core. El and NS-5 regions. J Gen Virol 1994;75:1053-1061.
Biología del virus de la hepatitis C 29
38. Zein NN, Rakela J, Krawitt EL et al. Hepatitis C virus genotypes in the United States: Epidemiology,
pathogenicity and response to interferon therapy. Ann Intern Med 1996;125:634-639.
39. Duskeiko GM, Scmilovitz-Weiss H, Brown D et al. Hepatitis C virus genotypes; an investigation of
type-specific differences in geographic origin and disease. Hepatology 1994;19:14-18.
40. Ray SC, Arthur R, Carella AV et al. Genetic epidemiology of hepatitis C virus throughout Egypt.
Presented at Fifth International Meeting on hepatitis C and related virases, Venice, June 25, 1998.
41. Lau JYN, Mizokami M, Kolberg JA et al. Application of six hepatitis C viras genotyping systems to
sera from chronic hepatitis C patients in the United States. J Infect Dis 1995;ll:281-289.
42. Navas S, Martin J, Quiroga JA et al. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis
C viras genome in blood mononuclear cells. Liver and serum form chronic hepatitis C patients. J Virol
1998;72:1640-1646.
43. Mendel I, Muraine M, Rianchi GM et al. Detection and genotyping of the hepatitis C RNA in tear fluid
from patients with chronic hepatitis C. J Med Virol 1997;51:231-233.
44. Lohmann V, Korner F, Koch JO et al. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepato-
ma cell line. Science 1999;285:110-113.
45. Nakajima N, Hijikama M, Yoshikura H et al. Characterization of long-term cultures of hepatitis C viras.
J Virol 1996;70:3325-3329.
46. Mukaigawa J, Zuo J et al. Cultivation of hepatitis C viras in primary hepatocyte culture from patients
with chronic hepatitis C results in reléase of high titer infectious viras. J Gen Virol 1996;77:1043-
1054.
47. Beard MR, Abell G, Honda M et al. An infectious molecular clone of a Japanese genotype Ib hepatitis
C virus. Hepatology 199;30:316-324.
48. Moriya K, Fujie H, Shintani Y et al. The core protein C viras induces hepatocellular carcinoma in
transgenic mice. Nat Med 1998;4:1065-1067.
49. Koike K, Moriya K, Ishibashi K et al. Sialadenitis histologically resembling Sjógren syndrome in mice
transgenic for hepatitis C viras envelope genes. Proc Nati Acad Sci USA 1997;94:233-236.
50. Wakita T, Taya C, Katsume A et al. Efficient conditional transgene expression in hepatitis C viras
cDNA transgenic mice mediated by the Cre71oxP system. J Biol Chem 1998;273:9001-9006.
3
Inmunopatogénesis
del virus de la hepatitis C
Nahum Méndez-Sánchez, Norberto Chávez-Tapia
y Misael Uribe
Contenido
INTRODUCCIÓN MECANISMO DE LESIÓN Y DEPURACIÓN VIRAL
MECANISMOS MEDIADORES DE INMUNIDAD MEDIADA INMUNOLÓGICAMENTE
Respuesta inmunitaria humoral al HCV DAÑO VIRAL CITOPÁTICO
Respuesta celular al HCV CONCLUSIÓN
EFECTOS DEL ALCOHOL EN LA INFECCIÓN
POR EL HCV
INTRODUCCIÓN
de células CD4+ y CD8+, que reconocen varios de los antígenos del HCV y respon-
den a ellos. Ni la respuesta humoral ni la celular parecen ser suficientes para erradicar
la infección en la mayoría de los pacientes. El presente capítulo aborda los avances
más recientes en el conocimiento de la interacción entre el HCV y el sistema inmuni-
tario del huésped, y sus implicaciones potenciales en la patogénesis de la enfermedad.
Fig. 3-1. Respuesta inmunitaria a la infección por el virus de la hepatitis C (HCV). Las células B
producen anticuerpos que pueden neutralizar los virus circulantes. Los hepatocitos infectados y
las células presentadoras de antígeno (CPA) procesan y presentan antígenos del HCV en su
superficie celular. Los linfocitos citotóxicos CD8+ pueden reconocer péptidos del HCV
sintetizados en forma endógena en el contexto de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) clase I y ayudan a controlar la replicación viral mediante la des-
trucción de los hepatocitos infectados, fenómeno que se conoce como inhibición de la repli-
cación viral mediada por citocinas o no citolítica. Las células CD4+ que reconocen los péptidos
presentados por las moléculas del MHC clase II derivadas de las proteínas divididas por
proteólisis liberan citocinas que regulan la actividad de las células CD8 y las células B. Las
células NK son controladas por receptores que regulan la activación o inhibición mediante su
unión con moléculas en la superficie de las células blanco y por citocinas en el entorno que
pueden destruir las células blanco incluso en ausencia de anticuerpos o estimulación antigé-
nica.
Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C 33
Fig. 3-2. Diferenciación de los linfocitos T. Las células T colaboradoras (ThO) se activan al
principio por la exposición a los antígenos y dependen de otros estímulos para su posterior
diferenciación y determinación de su función inmunitaria específica. En presencia de IL-12 o
IFN--y, los cuales se requieren para el desarrollo de una respuesta inmunitaria antiviral, inclu-
yendo la generación de linfocitos T citotóxicos y la activación de las células NK, se convierten en
células Thl. En ausencia de IL-12 o IFN-7, o en presencia de IL-4, las células ThO se diferencian
en células Th2 y producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, que regulan la respuesta inmunitaria
humoral, teniendo un papel primordial en la respuesta alérgica y antihelmíntica, así como un
mecanismo de regulación a la baja de las células Thl.
tico hepático. Esta respuesta inmunitaria innata constituye la fase más temprana de la
infección viral y regula la respuesta inmunitaria adaptativa.9 El hígado es uno de los
órganos con mayor cantidad de linfocitos T (hasta 10% de los linfocitos totales). Estos
linfocitos poseen receptores de células T (RCT) de tipo oligoclonal que reconocen un
rango limitado de antígenos. Más de un tercio de las células linfoides en el hígado
corresponde a células NK, cuya función en el control de la enfermedad no está bien
definida. Las células NK inhiben su actividad antes de la expresión del MHC-I y du-
rante las infecciones virales puede ocurrir disminución en la expresión del MHC-I.10 Si
bien es cierto que las células NK restringen su actividad ante moléculas polimórfi-cas
CD111 y que los hepatocitos de los pacientes infectados por el HCV expresan el ligando
CD1,12 estas células producen en forma importante IL-4, que se considera la iniciadora
de la respuesta inmunitaria. Las citocinas y las quimiocinas también forman
Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C 35
parte de la respuesta inmunitaria innata y pueden ser producidas por macrófagos locales,
células NK y leucocitos polimorfonucleares. Es posible que estas proteínas afecten en
forma directa las células infectadas y modifiquen la intensidad y la dirección de la
respuesta inmunitaria.
Es probable que la erradicación viral dependa de la respuesta por parte de linfo-
citos CD4+ y CD8+ (citotóxicos). A diferencia del reconocimiento del antígeno por
las globulinas receptoras de las células B, las células T implicadas en la respuesta
celular no reconocen antígenos nativos sino péptidos antigénicos que se procesan y
presentan en la superficie celular, para lo que se requiere la intervención del MHC y
de las células presentadoras de antígeno (CPA). En tanto que los péptidos presentados
por el MHC-I se derivan de proteínas virales que se sintetizan de forma endógena en las
células infectadas por el HCV, los péptidos presentados por el MHC-II provienen de
proteínas fagocitadas que se someten a proteólisis. El mecanismo por el cual las
células efectoras CD4+ y CD8+ participan en la resolución de la infección y su
contribución al daño hepatocelular en la infección por el HCV se encuentra bajo in-
vestigación. El antígeno leucocitario humano (HLA) es un factor crucial para el inicio o
la regulación de la respuesta inmunitaria, en especial para la presentación de antígenos
extraños a los linfocitos T. En los últimos años se informó la relación del HLA con el
curso de la hepatitis C; múltiples estudios muestran vinculaciones significativas entre los
HLA clase II (HLA DR, DQ y DP) y su efecto protector contra el HCV. Por ejemplo,
los alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1 se relacionan con la depuración viral
espontánea,13 y en pacientes italianos y japoneses los alelos DR5 y DR13 respectiva-
mente se observan con más frecuencia en portadores del HCV libres de síntomas que
en aquellos con enfermedad progresiva.14,15 En oposición, el HLA-B54 (clase I) se
vincula de manera muy estrecha con la progresión del daño hepático.16 Estos datos
indican que las moléculas del HLA clase II pueden tener un efecto protector, mientras
que las moléculas del HLA clase I tal vez posean efectos deletéreos.
CONCLUSIÓN
REFERENCIAS
1. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH et al. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading, and
staging. Hepatology 1994;19:1513.
2. Bjorkander J, Cunningham-Rudles C, Lundin P et al. Intravenous immunoglobulin prophylaxis causing
liver damage in 16 of 77 patients with hypogammaglobulinaemia or IgG subclass deficiency. Am J Med
1988;84:107-lll.
3. Ray R, Khanna A, Legging ML et al. Peptide immunogen mimicry of putative El glycoprotein-specific
epitopes in hepatitis C virus. J Virol 1994;68:4420.
4. Farci P, Alter HJ, Govindarajan S et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis
C virus. Science 1992;258:135-140.
5. Farci P, Alter HJ, Wong DC et al. Prevention of hepatitis C virus infection in chimpanzees after anti-
body-mediated in vitro neutralization. Proc Nati Acad Sci USA 1994;91:7792-7796.
6. Daramacco F, Sansonno D. Antibodies to hepatitis C virus in essential mixed cryoglobulinemia. Clin-
Exp Immunol 1992;87:352-356.
7. Pawlotsky JM, Roudot-Thoraval F, Simmond P et al: Extrahepatic immunologic manifestations in-
chronic hepatitis C and hepatitis C virus serotypes. Ann Intern Med 1995;122:169-173.
8. Jarvis JN, Kaplan J, Fine N. Increase in CD5+ B-cells in juvenile rheumatoid arthritis. Relationship to
IgM rheumatoid factor expression and disease activity. Arthritis Rheum 1992;35:204.
9. Biron CA. Role of early cytokines, including alpha and beta interferons, in innate and adaptive immu-
ne responses to viral infections. Semin Immunol 1998;10:383-390.
10. Tortorella D, Gerwurz BE, Furman MH et al. Viral subversión of the immune system. Annu Rev
Immunol 2000;18:861-926.
38 Conceptos actuales en hepatitis C
11. Exley M, García J, Balk SP et al. Requirements for CDld recognition by human invariant v 24+ CD4-
CD8- T cells. J Exp Med 1997;186:109-120.
12. Vahante NM, D'Andrea A, Crotta S et al. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in-
chronic hepatitis C. Immunol Rev 2000; 174:77-89.
13. Thursz M, Yallop R, Goldin R et al. Influence of MHC class II genotype on outcome of infection with
hepatitis C virus. Lancet 1999;354:2119-2124.
14. Kuzushita N, Hayashi N, Katayama K et al. Increased frequency of HLA DR13 in hepatitis C virus
carriers with persistently normal ALT levéis. J Med Virol 1996;48:l-7.
15. Peano G, Menardi G, Ponzetto A et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of
hepatitis C virus infection? Arch Intern Med 1994;154:2733-2736.
16. Kuzushita N, Hayashi N, Moribe T et al. Influence of HLA haplotypes on the clinical courses of indi-
viduáis infected with hepatitis C virus. Hepatology 1998;27:240-244.
17. Uchimura Y, Sata M, Kage M et al. A histopathological study of alcoholics with chronic HCV infection:
Comparison with chronic hepatitis C and alcoholic liver disease. Liver 1995;15:300-306.
18. Pessione F, Degos F, Marcellin P et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA
and histological lesions in chronic hepatitis C. Hepatology 1998;27:1717-1722.
19. Sherman KE, Mendenhall C, Thee DL et al. Hepatitis C serotypes in nonalcoholic and alcoholic patients.
Dig Dis Sci 1997;42:2285-2291.
20. Girouard L, Mandrekar P, Catalano D et al. Regulation of monocyte interleukin-12 production by acu-
te alcohol: A role for inhibition by interleukin-10. Alcohol Clin Exp Res 1998;22:211-216.
21. Actor JK, Shirai M, Kullburg MC et al. Helminth infection results in decreased virus-specific CD8 +
cytotoxic T cell and Thl cytokine response as well as delayed virus clearance. Proc Nati Acad Sci USA
1993;90:948.
22. Szabo G, Mandrekar P, Girouard L et al. Regulation of human monocyte functions by acute ethanol
treatment: Decreased tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta and elevated interleukin-1 beta and
elevated interleukin-10, and transforming growth factor-beta production. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:
900-902.
23. Valíante NM, D'Andrea A, Crotta S et al. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in
chronic hepatitis C. Immunol Rev 2000; 174:77-89.
24. Onji M, Kikuchi T, Kumon I et al. Intrahepatic lymphocyte subpopulations and HLA class I antigen
expression by hepatocytes in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 1992;39:340—343.
25. Garcia-Monzon C, Sánchez-Madrid F, Garcia-Buey L et al. Vascular adhesión molecule expression in
viral chronic hepatitis: Evidence of neoangiogenesis in portal tracts. Gastroenterology 1995;108:231.
26. Nuti S, Rosa D, Valíante NM et al. Dynamics of intra-hepatic lymphocytes in chronic hepatitis C:
Enrichment for V alpha 24 T cells and rapid elimination of effector cells by apoptosis. Eur J Immunol
1998;28:3448-3455.
27. Patel T, Gores GJ. Apoptosis and hepatobiliary disease. Hepatology 1995;21:1725-1741.
28. Huang L, Fowler N, Schmidt EV et al. Enhanced apoptosis of activated T cells induced by hepatocytes
expressing HCV structural proteins. Hepatology 2000;32:303A.
29. Kagi D, Vignaux F, Ledermann B et al. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T-cell
mediated cytotoxicity. Science 1994;265:528-530.
30. Shi L, Kraut RP, Aebersold R et al. A natural killer cell granule protein that induces DNA fragmentation
and apoptosis. J Exp Med 1992;175:553-566.
31. Fang JWS, González-Peralta RP, Gottschall JA et al. Hepatic expression of c-Fas and apoptosis in
chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1994;20:250A.
32. Chisari FV. Hepatitis B virus transgenic mice: Models of viral immunobiology and pathogenesis. Curr
Top Microbiol Immunol 1996;206:149.
33. Pestka S, Langer JA. Zoon KC et al. Interferons and their actions. Annu Rev Biochem 1987;56:727-
777.
34. Bamber M, Murray AK, Weller IVD et al. Clinical and histological features of a group of patients with
sporadic non-A, non-B hepatitis. J Clin Pathol 1981 ;34:1175.
35. Dienes HP, Popper H, Arnold W et al. Histological observations in human non-A, non-B hepatitis.
Hepatology 1982;2:552.
36. Wu PC, Fang JWS, Dong C et al. Ultrastructural changes in cells expressing HCV structural pro-
teins-implications on pathogenesis. Hepatology 1996;24:263A.
Contenido
ESTADIOS DE FIBROSIS Y GRADOS Factores virales
DE ACTIVIDAD NECRÓTICO-INFLAMATORIA Tabaco
ASPECTO DINÁMICO DE LA PROGRESIÓN Riesgo de fibrosis en pacientes con tasas
DE LA FIBROSIS de transaminasas normales
FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN Actividad histológica
DE LA FIBROSIS Modo de infección
Edad Esteatosis y factores metabólicos
Sexo Impacto del tratamiento en la progresión
Alcohol de la fibrosis
Coinfección por HIV
Actividad y fibrosis son dos características histológicas principales que incluyen dife-
rentes clasificaciones.912 Uno de los pocos sistemas de calificación validado es el
39
40 Conceptos actuales en hepatitis C
Fig. 4-1. Sistema de estadificación de fibrosis METAVIR. FO corresponde al hígado normal (sin
fibrosis), Fl = fibrosis portal, F2 = algunos puentes fibrosos, F3 = numerosos puentes fibrosos
y F4 = cirrosis.
• Estadio de fibrosis (F) (fig. 4-1): FO = no hay fibrosis, Fl = fibrosis portal sin
puentes fibrosos, F2 = fibrosis portal con algunos puentes fibrosos, F3 = nu-
merosos puentes fibrosos sin cirrosis y F4 = cirrosis.
• Grados de actividad (A): A0 = no hay actividad, Al = actividad mínima, A2
= actividad moderada y A3 = actividad intensa. El grado de actividad se eva-
lúa mediante la integración de la gravedad de la necrosis periportal y la lobular
descritas en un algoritmo simple.12
Fig. 4-2. Modelo de progresión de la fibrosis desde la contaminación por el HCV hasta sus
complicaciones. Cifras claves estimadas de la historia natural del HCV según la bibliografía y la
base de datos de los autores: el tiempo promedio desde la contaminación (F0) hasta la cirrosis
(F4) es de 30 años. La mortalidad a los 10 aflos de la cirrosis es de 50%. La probabilidad de
transición por año de una cirrosis no complicada a cada una de las complicaciones se aproxima
a 3%.
Fig. 4-3. Progresión de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica. Con base en la
tasa media de progresión de la fibrosis en pacientes sin tratamiento, la mediana de tiempo
esperado para alcanzar el estadio de cirrosis es de 30 años (fibrosadores intermedios). Treinta y
tres por ciento de los pacientes presenta una mediana de tiempo esperado de progresión a la
cirrosis inferior a 20 años (fibrosadores rápidos) y 31% progresará a cirrosis en más de 50 años
(fibrosadores lentos). (Tomada de Poynard T, Bedossa P, Opolon P. For the OBSVIRC,
METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825.)
aunque exista una relación lineal entre los estadios, la edad a la que se efectuó la
biopsia o la duración de la infección, otros modelos son posibles.15 Además la biopsia
hepática tiene sus limitaciones para valorar la fibrosis. Aunque se considera la pieza
clave para su calificación, la variabilidad de las muestras limita su valor. Se precisa
por lo menos un fragmento de 15 mm para evaluar de manera correcta la fibrosis en
una biopsia hepática.
Los factores relacionados y sin relación con la fibrosis se resumen en el cuadro 4-1.
Múltiples factores se establecen como claramente relacionados con el grado de progre-
sión de la fibrosis;4,7,16-18 éstos incluyen: duración de la infección, edad, sexo masculino,
consumo de alcohol, coinfección con HIV y bajo número de CD4. La progresión de la
infección por el HCV hacia la cirrosis depende mucho del sexo y la edad.4,7
Edad
La función de la edad en la progresión de la fibrosis podría vincularse con factores
ambientales, en especial el estrés oxidativo, la reducción de la circulación sanguínea,
la capacidad mitocondrial o la capacidad inmunitaria de cada individuo.19
El efecto de la edad en la progresión de la fibrosis es tan importante que resulta
imposible evaluar la fibrosis sin tener en cuenta la edad a la que la infección se
contrajo.7,20,21,22 La probabilidad de progresión de la fibrosis en hombres de 61 a 70 años
de edad, estimada por año, fue 300 veces superior que en hombres de 21 a 40 años
(fig. 4-4).4
En pacientes infectados antes de los 20 años de edad se observó una progresión
muy lenta o casi nula durante los primeros 30 años. En los individuos de 20 a 30 años y
de 30 a 40 años se identificó un claro incremento en la dinámica de la fibrosis luego de
30 años de infección. En los pacientes de 40 a 50 años fue notable el incremento de la
dinámica de fibrosis en comparación con los pacientes más jóvenes luego de
Sexo
En el sexo masculino se observa una mayor progresión de la fibrosis para los estadios
F3 y F4, con independencia de la edad a la que la infección se contrajo y del consumo de
alcohol. Las diferencias fueron más importantes luego de 20 años de infección. Sin
embargo, debe investigarse la función del índice de masa corporal y de factores
meta-bólicos como posibles cofactores.21,24
El sexo femenino se relaciona con una progresión a la cirrosis 10 veces más lenta
que el masculino, sin considerar la edad.18 En modelos experimentales el estrógeno
modula la fibrosis al bloquear la proliferación y la fibrinogénesis de células estrelladas
en cultivos primarios. Asimismo, el estrógeno podría modificar la expresión de trans-
Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica 45
formación del factor de crecimiento y otros mediadores solubles. Hace poco tiempo se
realizó un estudio para evaluar la influencia del embarazo, los anticonceptivos orales, la
menopausia y la terapéutica de restitución hormonal en la progresión de la fibrosis en
mujeres HCV+. Mediante análisis multivariados se determinó que la tasa de progresión
de la fibrosis fue más alta durante la posmenopausia (p = 0.05) y en nulíparas (p = 0.02),
que también se observó asociada a un alto índice de actividad histológica (p < 0.001).
El uso previo de anticonceptivos orales no mostró una influencia significativa. Entre las
mujeres posmenopáusicas la tasa de progresión de la fibrosis (± ES) fue más baja en
aquellas que recibieron tratamiento de reemplazo hormonal (0.099 ± 0.016 contra
0.133 ± 0.006 METAVIR unidades/año; p = NS).25
Alcohol
La participación del consumo de alcohol en la progresión de la fibrosis se estableció
para dosis diarias mayores de 50 g/día,7-16 luego de 10 años de infección y para los
estadios F2, F3 y F4 de el sistema METAVIR. Los resultados para las dosis de alcohol
inferiores son discordantes. Estudios preliminares sugieren que una muy pequeña dosis
diaria de alcohol podría tener un efecto protector, pero se debe ser prudente al elaborar
estas conclusiones a causa de la dificultad para cuantificar el consumo de alcohol. Sin
embargo, con base en estos estudios parecería que la influencia del alcohol es inde-
pendiente de otros factores, débilmente comparable con la edad y cuando su consumo
alcanza niveles tóxicos.
Factores virales
Factores virales como el genotipo, la carga viral al momento de la biopsia y las cua-
siespecies no se relacionan con la fibrosis.7,27,28 Las fluctuaciones del RNA de HCV, el
perfil de citocinas intrahepáticas, la heterocigosidad para la mutación del gen C282Y
46 Conceptos actuales en hepatitis C
Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica 47
Tabaco
En cuanto a la hepatotoxicidad del cigarrillo, un estudio reciente mostró un incremento
de la fibrosis y la actividad ajustado a la edad (P = 0.09 y P = 0.05 respectivamente) y
en análisis multivariados (P = 0.03 y P = 0.04 respectivamente).31
Actividad histológica
La actividad histológica no siempre se relaciona con progresión de la fibrosis.7,14,21,34 Por
medios gráficos se observaron diferencias en las pendientes entre el grado A0 y los
grados de actividad más elevados sólo después de 20 años de infección. El error de
muestreo y las discordancias entre observadores son causas posibles de resultados
falsos negativos. El estadio de fibrosis siempre es un mejor predictivo de la progresión
de la fibrosis que el grado de actividad.7
Modo de infección
El modo de contaminación y la progresión de la fibrosis no se vinculan con claridad
en estudios con muestras grandes de pacientes. Los autores han observado a muchos
más pacientes con cirrosis a los 20 años de contaminación por drogadicción intravenosa
(95%) que por transfusión sanguínea (89%), lo que es probable que se vincule con una
edad de infección más temprana.21
Fig. 4-7. Progresión de la fibrosis en pacientes HCV con una PCR positiva y tasas de transa-
minasas normales repetidas. Se observa una reducción significativa de la tasa de progresión de
la fibrosis en comparación con la población control con tasas de transaminasas (ALT) elevadas.
(Adaptada de Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF et al. Slow progression rate of fibrosis in
hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepa-tology
1998;27:868-872.)
REFERENCIAS
1. WHO. Hepatitis C: global prevalence. Wkly Epidemiol Rev 1997;72:341-344.
2. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PLF et al. Mortality frotn liver cáncer and liver disease in haemo-
philic men and boys given blood producís contaminated with hepatitis C. Lancet 1997,350:1425-
1431.
3. El-Serag HB, Masón A. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J
Med 1999;34:745-750.
50 Conceptos actuales en hepatitis C
4. Deuffic S, Buffat L, Poynard T et al. Modeling the hepatitis C virus epidemic in France. Hepatology
1999;29:1596-1601.
5. Deuffic S, Poynard T, Valieron AJ. Correlation between HCV prevalence and hepatocellular carcinoma
mortality in Europe. J Viral Hepatitis 1999, in press.
6. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the
United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999:341:556-562.
7. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. For the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups.
Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997:349:825-
832.
8. Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F et al. Modeling the impact of interferon alfa treatment on liver fi
brosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view. Gastroenterology 1999;116:378-386.
9. Knodell KG, Ishak KG, Black WC et al. Formulation and application of a numerical scoring system
for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431-
435.
10. Ishak K, Baptista A, Bianchi L et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol
1995:22:696-699.
11. The METAVIR cooperative group. ínter- and intra-observer variation in the assessment of liver biopsy
of chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20(l):15-20.
12. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR
Cooperative Study Group. Hepatology 1996:24:289-293.
13. Paradis V, Mathurin P, Laurent A et al. Histological features predictive of liver fibrosis in chronic he
patitis C infection. J Clin Pathol 1996;49:998-1004.
14. Yano M, Kumada H, Kage M et al. The long term pathological evolution of chronic hepatitis C.
Hepatology 1996;23:1334-1340.
15. Datz C, Cramp M, Haas T et al. The natural course of hepatitis C virus infection 18 years after an
epidemic outbreak of non-A, non-B hepatitis in a plasmapheresis centre. Gut 1999;44:563-567.
16. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression
of hepatitis C infection. Hepatology 1998;28:805-809.
17. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency
virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999;30:1054-1058.
18. Bissell DM. Sex and Hepatic Fibrosis. Hepatology 1999:29:988-989.
19. Poynter ME, Daynes RA. Peroxysome proliferator-activated receptor <x activation modulates cellular
redox status, represses nuclear factor-kB signaling, and reduces inflammatory cytokine production in
aging. J Biol Chem 1998:273:32833-32841.
20. Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48
weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic
infection with hepatitis C virus. Lancet 1998:352:1426-1432.
21. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients
with chronic hepatitis c. J Hepatol 2001;34(5):730-739.
22. Deuffic-Burban S, Poynard T, Valieron AJ. Quantification of fibrosis progression in patients with chro
nic hepatitis C using a Markov model. J Viral Hepatol 2002;9:114-122.
23. Pessione F, Ramond MJ, Njapoum C et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with
chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:121-125.
24. Poynard T, McHutchison J, Manns M et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on
liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology May 122:5:1303-1313.
25. Di Martino V, Lebray P, Moussalli J et al. Impact of pregnancies, oral contraceptives and menopause
on HCV-related liver fibrosis progression. Hepatology 2001;34(suppl):222A.
26. Pol S, Fontaine H, Crnaot F et al. Predictive factors for development of cirrhosis in parenterally acqui-
red chronic hepatitis C: a comparison between immunocompetent and immunocompromised patients. J
Hepatol 1998;29:12-19.
27. De Moliner L, Pontisson P, De Salvo GL et al. Serum and liver HCV RNA levéis in patients with
chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features. Gut 1998;42:856-860.
28. Roffi L, Ricci A, Ogliari CJ et al. HCV genotypes in Northern Italy: a survey of 1368 histologically
proven chronic hepatitis C patients. J Hepatol 1998;29:701-706.
29. Poynard T. The Liver Meeting, 53rd Annual Meeting of The American Association for the Study of
Liver Diseases, Boston, Massachusetts, November 1-5, 2002, to appear.
30. Tong MJ, Hwang SJ, Lefkowitz et al. Correlation of serum HCV RNA and alanine aminotransferase
levéis in chronic hepatitis C patients during treatment with ribavirin. J Gastroenterol Hepatol 1994;9:
587-591.
Factores de riesgo de progresión de lafibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica 51
31. Hourigan LF, MacDonald GA, Purdie D et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly
with body mass índex and steatosis. Hepatology 1999;29:1215-1219.
32. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients
with persistently normal alanine transaminase activity. Hepatology 1998;27:868-872.
33. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with
hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001;7;357(9262):1069-1075.
34. Yano M, Kumada H, Kage M et al. The long term pathological evolution of chronic hepatitis C.
Hepatology 1996;23:1334-1340.
35. Ratziu V, Giral P, Charlotte F et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology. 2000; 118(6):
1117-1123.
36. Freeman AJ, Dore G, Law MG et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus
infection. Hepatology. 2001;34:809-816.
5
Gradación
y estadificación histológica
de la hepatitis crónica
Jesús Aguirre García
En 1981 Knodell y colaboradores aplicaron por primera vez un sistema numérico para
evaluar la actividad histológica de la hepatitis crónica; los objetivos de este sistema
son: aportar un método objetivo y reproducible que sustituyera o complementara las
descripciones histológicas tradicionales, que fuera susceptible de un análisis estadísti-
co y, sobre todo, que permitiera conocer la evolución de la hepatitis crónica en pacien-
tes asintomáticos.1 El estudio se realizó en un grupo de cinco pacientes con hepatitis
B y no-A, no-B a los que se sometió a cuatro biopsias seriadas. Los autores concluye-
ron que la concordancia interobservador fue mayor con el empleo del índice numérico
de actividad histológica que con la terminología convencional. La actividad histológi-
ca se evaluó por medio del análisis de cuatro alteraciones: la intensidad de la necrosis
de la placa limitante o hepatitis de interfaz, la intensidad de la necrosis lobulillar, el
número de espacios porta con células inflamatorias y la intensidad de la inflamación
portal y el grado de fibrosis (cuadro 5-1).
En 1994 un grupo de expertos2 propuso una clasificación de la hepatitis crónica
que incluye tres aspectos: la etiología, la gradación o actividad y la estadificación o
fase de evolución. El diagnóstico etiológico se basa principalmente en los marcadores
serológicos. La actividad histológica se determina por la intensidad de la inflamación
y de la necrosis hepatocelular (lesión "necroinflamatoria"); durante el curso del pade-
cimiento puede modificarse en forma espontánea o por el tratamiento. La estadificación
se basa en la presencia de fibrosis; en las fases iniciales de la enfermedad no hay fi-
brosis o es mínima y el grado más avanzado corresponde a la cirrosis. Con frecuencia
la fibrosis es progresiva, aunque puede persistir sin modificaciones durante un periodo
prolongado de varios años. En la valoración de la fibrosis es indispensable emplear
alguna tinción para colágena; una de las que más se utilizan es el tricrómico de
Masson, aunque otras, como el rojo de sirio y las técnicas para fibras elásticas, son
de más utilidad para diferenciar el colapso del estroma reticular del depósito de colá-
gena.
Varios estudios demostraron una falta de correlación entre las manifestaciones
clínicas o las cifras de aminotransferasas y las alteraciones histológicas de la hepatitis
crónica.3,4,5 La biopsia hepática es el método que permite evaluar en forma más precisa
el grado de actividad y la evolución de la lesión. Asimismo la biopsia confirma el
diagnóstico clínico de hepatitis crónica, permite detectar lesiones agregadas y en algu-
53
Gradación y estadificación histológica de la hepatitis crónica 57
ria el foco de necrosis como una acumulación de tres o más linfocitos o un hepatocito
apoptótico con o sin células inflamatorias. La concordancia más baja se identificó en
el grado de inflamación portal, que se clasificó como leve, moderada, moderada/intensa
e intensa; la ausencia de una definición de estas categorías explica la variación inter-
observador. En ninguna biopsia se observó necrosis confluente, por lo que resulta in-
necesaria la inclusión de esta variable en el análisis de la hepatitis C.
En el algoritmo del grupo METAVIR13 (cuadro 5-4) sólo se analizan dos variables
relacionadas con la actividad: la hepatitis de interfaz, que tiene cuatro categorías, y la
necrosis lobulillar, con tres categorías. Los autores suprimieron el análisis de la infla-
mación en los espacios porta puesto que, por definición, en todo caso de hepatitis
crónica se presenta inflamación portal y este dato aporta poca información. La estadi-
ficación incluye cinco categorías, una más que el índice de Knodell y dos menos que
el índice de Ishak. Además del reducido número de categorías, otra ventaja de este
sistema es la definición precisa de las alteraciones histológicas en cada una de las
categorías. El sistema METAVIR es el único índice numérico validado.
En la mayor parte de los sistemas la concordancia interobservador del estadio es
mayor que la del grado de actividad porque el estadio tiene un menor número de ca-
tegorías y en la evaluación de la actividad a menudo se emplean términos imprecisos
("ocasional", "leve", "moderado", etc.), como puede apreciarse en el sistema de
54 Conceptos actuales en hepatitis C
nos casos es útil para establecer el pronóstico.6 La biopsia está indicada en todo paciente
que presente elevación de las aminotransferasas y que no tenga contraindicaciones para
recibir el tratamiento habitual.
El hecho de que la hepatitis crónica sea el principal motivo de biopsia por lesiones
hepáticas no neoplásicas en algunos sitios7 y el gran número de ensayos terapéuticos
que se realizan en esta enfermedad reforzaron la necesidad de usar índices histológicos
numéricos; sin embargo, esta forma de evaluación puede aplicarse a cualquier tipo de
hepatitis crónica. Uno de los objetivos del estudio de Knodell y colaboradores fue
conocer la evolución de la enfermedad; en la actualidad se sabe que la etiología es el
factor pronóstico más importante de la evolución.8
Los índices numéricos son sistemas semicuantitativos que valoran alteraciones
histológicas. Aunque esta forma de evaluación es menos subjetiva que una descripción o
una interpretación histológica y permite apreciar con mayor facilidad las modifica-
ciones morfológicas de la hepatitis crónica como resultado del tratamiento, puesto que se
basa en una interpretación histológica, presenta variaciones interobservador e in-
traobservador. Una ventaja de emplear estos índices es la posibilidad de efectuar
análisis estadísticos en el estudio de grupos de pacientes. La evaluación no sustituye
las descripciones histológicas convencionales, es un complemento de éstas y carece de
utilidad en el estudio rutinario de casos aislados de hepatitis crónica.
Durante cerca de un decenio el índice de Knodell fue casi el único sistema numérico
empleado. En el decenio de 1990 aparecieron numerosos sistemas de calificación,
Gradación y estadificación histológica de la hepatitis crónica 55
REFERENCIAS
1. Knodell RG, Ishak KG, Black WC et al. Formulation and application of a numerical scoring system for
assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;l:431-435.
2. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and
staging. Hepatology 1994;19:1513-1520.
3. Perrillo RP. The role of the liver biopsy in hepatitis C. Hepatology 1997;26(suppl. 1):57S-61S.
4. Nutt A, Hassan HA, Lindsey J et al. Liver biopsy in the evaluation of patients with chronic hepatitis
have repeatedly normal or near-normal aminotransferase levéis. Am J Med 2000;109:62-64.
5. Saadwh S, Cammell G, Carey WD et al. The role of the liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology
2001;33:196-200.
6. Yano M, Kumada H, Kage M et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis.
Hepatology 1996;23:1334-1340.
Gradación y estadificación histológica de la hepatitis crónica 59
7. Cadranel JF, Rufat P, Degos F, for the Group of Epidemiology of the French Association for the Study
of the Liver. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. Hepatology
2000;32:477-481.
8. Brunt EM. Grading and staging histopathologic lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology Índex
and beyond. Hepatology 2000;31:241-246.
9. Hunt N, Fleming K. Reproducibility of liver grading and staging. Liver 1999;19:169-170.
10. Hytiroglou P, Thung SN, Gerber MA. Histological classification and quantitation of the severity of
chronic hepatitis: keep it simple! Sem Liv Dis 1995;15:414-421.
11. Ishak KG, Baptista A, Bianchi L et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol
1995;22:696-699.
12. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver
biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:15-20.
13. Bedossa P, Poynard T, The METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of
activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-293.
14. Westin J, Lagging LM, Wejstal R et al. Interobserver study of liver histopathology using the Ishak
score in patients with chronic hepatitis C virus infection. Liver 1999;19:183-187.
15. Hubsher SG. Histological grading and staging in chronic hepatitis: clinical applications and problems.
J Hepatol 1998;29:1015-1022.
16. Badizadegan K, Joñas MM, Ott MJ et al. Histopathology of the liver in children with chronic hepatitis
C viral infection. Hepatology 1998;28:1416-1423.
17. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol
1995;19:1409-1417.
6
Pruebas de laboratorio
en pacientes infectados
por el virus de la hepatitis C
Silvia Sookoian
Contenido
Detección de anticuerpos
(anti-HCV)
• EIA-II y EIA-III Indica infección Sensibilidad > 99%
• Pruebas complementarias pasada o presente No Bajo valor predictivo positivo
(RIBA® y LIA-TEK®) diferencia entre en poblaciones con baja
infección aguda o prevalencia
crónica
Detección cualitativa de RNA
de HCV
• (RT-PCR) Viremia Infección Detecta el virus 1 a 2
activa semanas posexposición
Detección cuantitativa
del RNA-HCV
• Amplicor HCV Monitor® Carga viral Menos sensible que RT-PCR
• bDNAAssay® Útil para evaluar
• NASBA® respuesta terapéutica
de antígenos del HCV, que fusionan partes no específicas de los antígenos recombi-
nantes o agentes bloqueadores.3
Además es posible que la variabilidad genómica del HCV creara problemas en la
detección de anticuerpos, puesto que los anticuerpos generados contra un genotipo
podrían no reaccionar contra los correspondientes antígenos de otro genotipo. Es po-
sible que esto ocurriera cuando el NS4 se utilizó como antígeno único en las pruebas de
primera generación. La inclusión de regiones del virus más o menos conservadas, como
el core, obvió este problema en las pruebas de segunda y tercera generaciones.3
A partir de entonces se desarrollaron dos generaciones de pruebas diagnósticas de
anticuerpos anti-HCV con mayor sensibilidad y especificidad. Las pruebas de segunda
generación se crearon en 1992 con la adición de antígenos de la región del core y del gen
NS3. Estas pruebas son más sensibles y específicas que las de primera generación.
Asimismo, mediante tales pruebas se acortó el periodo de ventana de la detección de
anti-HCV de 16 semanas con las pruebas de primera generación a casi 10 semanas con el
uso de las de segunda generación.4 Los resultados falsos positivos de estas últimas casi
se limitaron a poblaciones de bajo riesgo, mientras que los resultados falsos negativos
pueden obtenerse en dos circunstancias particulares: 1) el periodo de ventana que
prosigue a una infección aguda, cuando no se detecta reactividad de anticuerpos, 2)
poblaciones de pacientes inmunocomprometidos que no generan anticuerpos detec-
tables aún después de varios años de estar infectados. En ambas situaciones es reco-
mendable realizar la detección del genoma del virus mediante técnicas de biología
molecular.
Las pruebas de tercera generación difieren de las anteriores en que sustituyeron la
proteína 5-1-1 por la región NS5 y reconfiguraron el core y los antígenos de NS3.3
Con estos cambios se logró una sensibilidad hasta de 97% en poblaciones de alto
riesgo. La especificidad de las pruebas disponibles para la detección de anti-HCV es de
99%.1
antígenos específicos del HCV. Los resultados pueden ser positivos, indeterminados o
negativos y la interpretación depende del tipo y la versión del ensayo, y de los criterios
del fabricante. La especificidad es alta, pero la sensibilidad es menor que la de una
EIA. Una prueba positiva para RIBA requiere por lo menos dos bandas reactivas. La
prueba con una única banda reactiva se considera indeterminada; además está de-
mostrado que los individuos que sólo poseen reactividad contra c-100-3 o contra 5-1-1
rara vez son virémicos.7
En conclusión, las pruebas complementarias no son más sensibles que las pruebas
de EIA, pero pueden utilizarse para distinguir falsos positivos de la prueba de EIA en
pacientes que nunca estuvieron expuestos al HCV. Asimismo dos pruebas positivas
por EIA tienen una buena correlación con el resultado de las pruebas complementarias,
lo que puede considerarse como una estrategia alternativa adecuada para confirmar un
resultado.
La detección del RNA del HCV en sangre (viremia) es un índice directo de la repli-
cación del HCV y confirma la presencia de infección activa. El RNA viral puede in-
vestigarse tanto en plasma como en suero.
El método de laboratorio más sensible para esta determinación es la prueba de
amplificación de ácidos nucleicos mediante la reacción en cadena de la polimerasa, a
través de una transcripción inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés). En condiciones
óptimas la sensibilidad de esta prueba para el RNA del HCV es de 100 moléculas/ml de
suero.4
Para lograr estas condiciones es necesario separar el suero o el plasma de la sangre
entera en las 4 h posteriores a la extracción, seguida de una rápida conservación de la
muestra a -70°C. Pueden obtenerse resultados falsos negativos si estos procedimientos
fallan.
En el laboratorio, una vez aislado, el RNA viral debe convertirse en DNA com-
plementario (cDNA) y después amplificarse mediante una polimerasa bacteriana. La
técnica empleada en la mayor parte de los laboratorios es una reacción de PCR anidada,
o "nested" PCR, compuesta por una segunda reacción de PCR con cebadores o
"primers" adicionales, luego del primer ciclo de amplificación. Esta técnica permite
visualizar con facilidad los productos amplificados en un gel de electroforesis.
Una de las recomendaciones más importantes para el uso de esta técnica es el
extremo cuidado con que debe realizarse con objeto de mantener un riguroso control
para evitar resultados falsos positivos o falsos negativos (cuadro 6-2).
Un problema central es un resultado falso positivo por contaminación con ampli-
cones arrastrados durante la amplificación, lo que puede evitarse por medio de normas
adecuadas en el laboratorio de virología molecular. Una de las precauciones más im-
portantes es mantener cada una de las etapas del proceso físicamente separadas: la
extracción, la amplificación y la detección de los ácidos nucleicos, en las que el flujo
de las muestras sea en una dirección única. La presencia de inhibidores de la PCR y
RNA-asas puede causar falsos negativos.8
El empleo de la PCR para detectar RNA del HCV está indicado en los siguientes
casos: hepatitis aguda antes del periodo de seroconversión, pacientes seronegativos con
inmunodeficiencias, cuando se obtienen pruebas inmunoserológicas indeterminadas,
Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C 65
Cuadro 6-2. Detección del RNA del HCV en suero por técnica de PCR.
Recomendaciones para evitar resultados falsos positivos o falsos negativos*
1. Tomar la precaución de usar soluciones libres de ribonucleasa
2. Utilizar oligonucleótidos sintéticos con una longitud de 20 a 30 pares de bases, elegidos
de la región más conservada del genoma viral (de preferencia de la región 5UTR del HCV)
3. La concentración de los cebadores no debe ser demasiado elevada para interferir con la
reacción molecular
4. No usar sustancias que inhiban la polimerasa, como la heparina. Emplear un control
interno de amplificación para demostrar la presencia de inhibidores de la enzima. Las
fallas en la amplificación del control interno invalidan un resultado negativo para RNA del
HCV en la muestra
5. Realizar la preparación de la muestra, la extracción del RNA, la transcripción inversa y la
amplificación de) cDNA, y el gel de electroforesis en diferentes lugares del laboratorio
* Qian KePing. Detection of HCV RNA in serum by reverse transcription polymerase chain
reaction (RT-PCR). In: Lau J. Hepatitis C Protocols. New Jersey: Humana Press 1998:47-53.
• Amplificación del RNA del HCV mediante RT-PCR con equipos comerciales:
Amplicor HCV, Monitor.
• Amplificación de la señal de amplificación mediante: Branched Chain DNA
(bDNA) (Quantiplex HCV RNA Assay).
• Amplificación basada en la secuencia del ácido nucleico: NASBA.
muestra de estudio. Estas técnicas requieren cuidadosas medidas para evitar la conta-
minación del producto final y se basan en la reacción en cadena de la polimerasa.
Amplicor es el nombre de la marca bajo la cual se comercializan los productos
basados en PCR que ofrece Roche Molecular Systems y que consisten en dos tipos de
pruebas:
Hace poco tiempo se introdujo una metodología nueva para la cuantificación del
RNA del HCV: la PCR en tiempo real. Este procedimiento permite amplificar y de-
tectar la secuencia de ácido nucleico en un tubo único y un colorante fluorescente
adosado a una sonda específica para HCV hace posible la detección del RNA viral
generado por la amplificación. Cada ciclo sucesivo de amplificación exponencial del
producto de PCR produce además una amplificación exponencial de la intensidad
del producto fluorescente, que un detector lee en tiempo real. Algunas ventajas de esta
técnica son: 1) no requiere un gel de agarosa para detectar el producto de la amplifi-
cación, 2) posee una especificidad incrementada porque la prueba utiliza cebadores
específicos además de una sonda específica, 3) excelente reproducibilidad y 4) todos
los genotipos del HCV pueden amplificarse con la misma eficiencia.11
de genomas de RNA idénticos sino una mezcla de genomas divergentes pero muy
relacionados. La distribución de estas variantes sigue el modelo referido como de
cuasiespecies, de acuerdo con el modelo que Manfred Eigen introdujo en 1972.20
Las cuasiespecies virales comprenden un "genoma maestro", que es predominante
en términos cuantitativos, y una multitud de "genomas menores", que representan
proporciones variables de la población total. La "secuencia maestra" puede o no coin-
cidir con la secuencia consenso de las cuasiespecies, que se define como la secuencia
que contiene los nucleótidos que se detectan con más frecuencia en cada posición.
Las variantes que forman las cuasiespecies no sólo reflejan el espectro de mutantes
generadas al azar como consecuencia de la falta de fidelidad de la polimerasa de RNA,
también reflejan el efecto de la selección competitiva entre las mutantes con base en su
habilidad para producir una progenie en un entorno determinado.
El grado de heterogeneidad genética de las cuasiespecies del HCV puede estudiarse
en dos niveles: 1) la complejidad genética, definida como el número total de variantes
virales presentes al mismo tiempo en una muestra única, y 2) la diversidad genética,
definida como la distancia promedio entre las diferentes variantes.21
Para estudiar las cuasiespecies del HCV, el RNA extraído de las muestras bioló-
gicas se amplifica primero por transcripción inversa (RT-PCR), que provee cantidades
suficientes de copias de DNA (cDNA), para luego analizarse mediante un complejo
juego de técnicas. La técnica más precisa para la caracterización completa de las cua-
siespecies del HCV es el clonado molecular de los productos amplificados por
RT-PCR, seguido de la secuenciación de las clonas individuales.
Sin embargo, este método es complejo y demanda tiempo. Por ello se desarrollaron
técnicas más simples y rápidas, como el análisis de movilidad diferencial de los
productos de DNA amplificados que contienen mutaciones de nucleótidos. Los más
usados son la técnica de conformación de polimorfismos de cadena simple (SSCP, por
las siglas en inglés de single-stranded conformation polymorphism),21 el gel de
elec-troforesis temperatura-gradiente23 y la prueba de retraso en gel (gel-shift analysis).24
A pesar de que estas técnicas permiten determinar el número de total de variantes virales
(complejidad genética), no identifican mutaciones específicas de nucleótidos y por
tanto no posibilitan la investigación de las correlaciones entre mutaciones genéticas y
rasgos clínicos de interés. Asimismo estas técnicas no permiten rastrear variantes in-
dividuales en estudios longitudinales de evolución de cuasiespecies.
Cuadro 6-4. Factores que influyen en los valores de las pruebas bioquímicas de
rutina para determinar el nivel de transaminasas hepáticas*
Factores intrínsecos
• Concentración de la enzima
• Concentración del sustrato
• Temperatura de la prueba
Factores extrínsecos
• Sexo de la población que se toma como control
• Edad
• Peso
• Raza
* Nanji AA. Decreased activity of commonly measured serum enzymes: Causes and clinical
significance. Am J Medical Technology 1983:241-245.
Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C 71
hepática normal fue bastante menor que el observado en pacientes portadores de he-
patitis crónica. Puesto que ambos promedios fueron muy distintos (16.3 UI/L y 25.6
UI/L respectivamente), se propuso cambiar el valor de corte superior de ALT para
definir normalidad, ya que cuando se usa el de 40 UI/L no es posible objetivar esta
diferencia entre ambos grupos de pacientes. De esta manera se analizaron diferentes
valores de corte de ALT como límite superior y se calculó la sensibilidad y la especi-
ficidad de cada uno.
Para evaluar el comportamiento de la ALT como prueba diagnóstica se empleó la
curva ROC (operating characteristic curve), que permitió discriminar a los pacientes
con hígado normal de aquellos que presentaron hepatitis crónica mediante la compa-
ración de dos métodos diagnósticos: el nivel de ALT y la detección del RNA del HCV
por PCR (considerada el patrón de oro). La curva ROC se usó para resolver dos pro-
blemas de esta prueba diagnóstica: permitió fijar un valor de corte para discriminar
entre individuos sanos y enfermos, e hizo posible comparar la efectividad de esta prueba
diagnóstica para predecir lesiones hepáticas.
Al finalizar este análisis se observó que el nivel de 18 UI/L mostró las mejores
cifras de sensibilidad y especificidad (88 y 90% respectivamente), por lo que en este
estudio se propuso cambiar el valor de corte de ALT con objeto de discriminar a los
individuos que poseen histología normal de aquéllos con hepatitis crónica mediante la
realización de una sola prueba de ALT, simple, rápida y fácil de practicar en cualquier
ámbito de laboratorio.
Un resultado positivo de EIA para HCV basta para confirmar la infección en pobla-
ciones de alto riesgo de infección.
Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos en la sangre de un individuo no permite
diferenciar si el mismo presenta una infección activa o si se recuperó de la infección. Es
decir, con la detección de anticuerpos resulta casi imposible discriminar entre infección
pasada e infección activa, y es necesario efectuar la detección del RNA del virus en sangre
mediante PCR.
Varios estudios documentan que los títulos de anticuerpos contra el HCV dismi-
nuyen en sujetos que eliminan de manera espontánea el virus, así como en los que
presentan una respuesta sostenida luego de recibir tratamiento antiviral.30'31
Baumert y colaboradores31 observaron que los pacientes que respondieron con éxito al
tratamiento antiviral con interferón experimentaron una disminución gradual del título de
anticuerpos. Adicionalmente Tung y colaboradores32 demostraron que es posible dife-
renciar a los pacientes respondedores a un tratamiento antiviral de los no respondedores
mediante una valoración de la relación de positividad de la prueba de ELISA de tercera
generación, ya que en los pacientes respondedores ésta disminuye de modo significativo
cuando se comparan con los no respondedores.
En un estudio que Sookoian y colaboradores realizaron en 106 pacientes anti-HCV
positivos mediante la prueba de enzimoinmunoensayo de microparticulas de tercera
generación (MEIA, por sus siglas en inglés), confirmados por un ensayo independiente
(LIA-TEK III), se observó que la valoración de la relación de positividad de la prueba,
medida por la tasa de formación del producto fluorescente, permitió diferenciar a
pacientes virémicos de no virémicos con sensibilidad y especificidad altas.33
La prueba de MEIA para HCV detecta anticuerpos contra las proteínas estructu-
rales y no estructurales del virus (HCr43, c200, clOO, NS 5 recombinantes). Esta es
una prueba de fase sólida en la que, en la reacción final, un anticuerpo acoplado a una
enzima actúa sobre un sustrato y origina un producto fluorescente. Se mide la fluores-
cencia que la reacción enzimática produce y es proporcional a la cantidad de anticuerpos
unidos.
En el estudio mencionado se comparó la relación de positividad de la prueba entre
80 pacientes virémicos y 26 pacientes no virémicos. El promedio de la relación de
positividad de la prueba en el grupo de pacientes no virémicos fue bastante más bajo
(8.2 ± 6.4) que en el grupo de pacientes virémicos (79.3 ± 22.2), lo que permitió
diferenciar a ambos grupos de enfermos. Para evaluar el comportamiento de la relación
de positividad de la prueba como diagnóstica se utilizó la curva ROC, que además
permitió fijar un valor de corte a partir del cual pudo discriminarse entre individuos
virémicos y no virémicos. Luego de evaluar diferentes cifras de corte y analizar su
sensibilidad y especificidad, se estableció que una relación de positividad de 26 en la
prueba de ELISA permite diferenciar ambas poblaciones con una sensibilidad de 99% y
una especificidad de 96%.
El RNA viral se detecta en suero una a dos semanas después de una exposición
accidental al HCV. Por tanto el diagnóstico de hepatitis aguda debe establecerse me-
diante la detección del RNA del HCV por PCR.
74 Conceptos actuales en hepatitis C
REFERENCIAS
1. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virologic test. Proceedings of the June 10-12, Management of
Hepatitis C: 2002. NIH Consensus Development Conference Update.
2. Aach RD, Stevens CE, Hollinger FB et al. Hepatitis C virus infection in post-transfusion hepatitis. An
analysis with first-and second-generation assays. N Engl J Med 1991;325:1325-1329.
3. Barrera J, Prancis B, Ercilla G et al. Improved detection of anti-HCV in post-transfusion hepatitis by a
third-generation ELISA. Vox Sang 1995;68:15-18.
Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C 75
4. Carithers RL, Marquardt A, Gretch D. Diagnostic testing for hepatitis C. Sem Liver Dis 2000;20(2):
159-171.
5. Sánchez-Tomas RA, Rodríguez-Mayo M, Domínguez D et al. RIBA 3.0 in positive anti-HCV samples
using enzyme immunoassay. Enferm Infecc Microbiol Clin 1996;14(2):127-128.
6. Findor JA, Frider B, Bruch Igartua E et al. Prevalence of antibodies to hepatitic C virus (ANTI-HCV) by
2 nd generation ENZYME IMMUNOASSAY (EIA) in hemodialisis units. Confirmation by LINE
IMMUNOASSAY (LIATEK). Proceedings of the International Symposium On Viral Hepatitis And
Liver Disease. Tokyo 1993:228.
7. Gretch DR. Diagnostic tests for hepatitis C. Hepatology 1997;26(suppl 1):48S-56S.
8. Qian KePing. Detection of HCV RNA in serum by reverse transcription polymerase chain reaction
(RT-PCR). In: Lau J. Hepatitis C Protocols. New Jersey: Human Press 1998:47-53.
9. Halfon P, Bourliere M, Halimi G et al. Assessment of spontaneous fluctuations of viral load in untrea-
ted patients with chronic hepatitis C by two standardized quantitation methods: branched DNA and
Amplicor Monitor. J Clin Microbiol 1998;36:2073-2075.
10. Pawlotsky JM, Bouvier MA, Hezode C et al. Standarization of hepatitis C virus RNA quantification.
Hepatology 2000,32:654-659.
11. Yang JH, Lai JP, Douglas SD et al. Real-time RT-PCR for quantification of hepatitis C virus RNA. J
Virol Methds 2002;102:119-128.
12. Bouvier-Alias M, Patel K, Dehari H et al. Clinical utility of total HCV core antigen quantification: A
new indirect marker of HCV replication. Hepatology 2002;36:211-218.
13. Choo QL, Richman KH, Han JH et al. Genetic organization and diversity of hepatitis C virus. Proc Nati
Acad Sci USA 1991 ;88:2451-2455.
14. Bukh J, Purcell RH, Miller RH. At least 12 genotypes of hepatitis C virus predicted by sequence analy-
sis of the putative E2 gene of isolates collected worldwide. Proc Nati Acad Sci USA 1993;90:8234-
8238.
15. Quarleri J, Robertson B, Mathet V et al. Genomic and phylogenetic analysis of hepatitis C virus strains from
Argentina. Medicine 1998;58(2): 153-159.
16. Davidson F, Simmonds P, Ferguson JC et al. Survey of major genotypes and subtypes of hepatitis C
virus using RFLP of sequences amplified from the 5'-non-coding región. J Gen Virol 1995;76:1197-
1204.
17. Okamoto H, Sugiyama Y, Okada S et al. Typing hepatitis C virus by polymerase chain reaction with
type-specific primers: application to clinical surveys and tracing infections sources. J Gen Virol
1992;73(3):673-679.
18. Stuyver L, Rossau R, Wyseur A et al. Typing of hepatitis C virus isolates and characterization of sub
types using a line probé assay. J Gen Virol 1993;74:1093-1102.
19. Lau JY, Mizokami M, Kolberg JA et al. Application of six hepatitis C genotyping systems to sera from
chronic hepatitis C patients in the United States. J Infect Dis 1995;171:281-289.
20. Eigen M. Self organization of matter and the evolution of biological macromolecules. Naturwissenschaften
1972;58:465-523.
21. Gretch DR, Polyak SJ: The Quasispecies Nature of Hepatitis C Virus: Research Methods and Biological
Implications. Hepatitis C Virus: Genetic Heterogeneity and Viral Load. GEMHEP. Paris: John Libbey
Eurotext 1997:57-69.
22. Orita M, Iwahana H, Kanazawa H et al: Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis
as single-strand conformation polymorphisms. Proc Nati Acad Sci USA 1989;86:2766-2770.
23. Lu M, Funsch B, Wiese M et al: Analysis of hepatitis C virus quasispecies populations by temperature
gradient gel electrophoresis. J Gen Virol 1995;76:881-887.
24. Wilson JJ, Polyak SJ, Day TD et al: Characterization of simple and complex hepatitis C virus quasispecies
by heteroduplex gel shift analysis: Correlation with nucleotide sequencing. J Gen Virol 1995;76:1763-
1771.
25. Herrera L. The precisión of percentiles in establishing normal limits in medicine. J Lab Clin Med 1985;
52:34-42.
26. Leino A, Impivaara O, Irjala K et al. Health-based reference intervals for ALAT, ASAT and GT in
serum, measured according to the recommendations of the European Committee for Clinical Laboratory
Standards (ECCLS). ScandJ Clin Lab Invest 1995;55(3):243-250.
27. Nanji AA. Decreased activity of commonly measured serum enzymes: Causes and clinical singificance.
Am J Medical Technology 1983:241-245.
28. Prati D, Taioli E, Zanella A et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotrans-
ferase levéis. Ann ínter Med 2002;137:l-9.
29. Sookoian S, Castaño G et al. How to distiguish normal liver from chronic hepatitis in anti-HCV posi
tive individuáis with normal alanine aminotransferase levéis. Medicine 2002;62:226-230.
76 Conceptos actuales en hepatitis C
30. Giuberti T, Ferrari C, Marchelli S et al. Long-term follow-up of anti-hepatitis C virus antibodies in
patients with acute nonA nonB hepatitis and different outcome of liver disease. Liver 1992;12:94-99.
31. Baumert TF, Wellnitz S, Aono S et al. Antibodies against hepatitis C virus-like particles and viral
clearance in acute and chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32(3):610-617.
32. Tung HD, Lu SN, Lee CM et al. Antiviral treatment responses in patients with chronic hepatitis C virus
infection evaluated by third generation anti-HCV virus assay. J Viral Hepat 2002;9:304-308.
33. Sookoian S, Castaño G. A new diagnostic application of the third generation anti-HCV assay: Prediction
of viremis in patients with positive HCV antibodies. In press.
34. Davis GL, Lau JY. Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C. Hepatology
1997;26(suppl 1):1225-1275.
35. Zeuzem S, Lee J, Franke A et al. Quantification of the initial decline of serum hepatitis C virus RNA
and response to interferon alfa. Hepatology 1998;27:1149-1156.
36. Neuman AU, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of
interferon therapy. Science 1998;282:103-107.
37. Trepo C. Genotype and viral load as prognostic indicators in the treatment of hepatitis C. J Viral Hep
2000;7(4):250-257.
38. Recomendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related
chronic disease. MMWR 1998;47(19):24.
39. Alter H, Houghton M. Hepatitis C virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nature Medicine
2000;6(10):1082-1084.
40. Koizumi K, Enomoto N, Kurosaki M et al. Diversity of quasispecies in various disease stages of chronic
hepatitis C virus infection and its significance in interferon treatment. Hepatology 1995;22:30-35.
41. González-Peralta RP, Quian K, She JY et al. Clinical implications of viral quasispecies heterogeneity
in chronic hepatitis C. J Med Virol 1996;49:242-247.
42. Sookoian S, Flichman D, Castaño G et al. Relationship between diversity of hepatitis C quasispecies
and histological severity of liver disease. Medicine 2000;60(5Ptl):587-590.
43. Sookoian S, Castaño G et al. Combined therapy with interferon and ribavirin in chronic hepatitis C does not
affect serum quasispecies diversity. Dig Dis Sci 2001;46(5):1067-1071.
44. Gerotto M, Sullivan D, Poliak S et al. Effect of retreatment with interferon alone or interferon plus ribavirin
on hepatitis C virus quasispecies diversification in nonresponders patients with chronic hepatitis C. J Virol
1999;73(9):7241-7247.
7
Historia natural
de la hepatitis C
Rene Male Velázquez y Cipatli Ayuzo del Valle
Contenido
INTRODUCCIÓN
CURSO CLÍNICO
Por desgracia el inicio de la infección pasa inadvertido en la gran mayoría de los pa-
cientes infectados por el virus de hepatitis C. El curso de la enfermedad progresa con
lentitud y en casi todos los pacientes es asintomático.5 La historia natural de la en-
fermedad varía de acuerdo con la cantidad de alcohol que se ingiere, la carga viral, el
genotipo, la coinfección con otros virus hepatotrópicos y con el virus del SIDA, y la
vinculación con otras enfermedades hepáticas de origen no viral.5
Infección aguda
El HCV (RNA del HCV) puede detectarse en la sangre una a tres semanas después de la
exposición inicial. A los 50 días de la infección (rango: 15 a 150 días)6 casi todos los
pacientes sufren daño hepático, con elevación de los niveles séricos de
aminotrans-ferasas (ALT), que pueden ser hasta 15 veces más altos que los normales.7
La mayoría de los pacientes permanece asintomática y anictérica. Sólo 25 a 35%
experimenta malestar, debilidad o anorexia, y algunos manifiestan ictericia (10 a 15%).
Se documentan casos aislados de insuficiencia hepática fulminante (menos de 0.1%).8
Los anticuerpos anti-HCV son positivos durante el curso de la enfermedad. En 50 a
70% de los pacientes los anticuerpos anti-HCV pueden detectarse a las tres semanas
de exposición mediante técnicas ELISA de segunda y tercera generaciones, y en cerca
de 90% a los tres meses del inicio de la infección.2 La infección por el HCV es
autolimitada en apenas 15% de los casos. La recuperación se caracteriza por la des-
aparición del RNA del HCV y enzimas hepáticas normales2 (fig. 7-1).
Historia natural de la hepatitis C 79
Infección crónica
Ochenta y cinco por ciento de los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C
presenta daño hepático crónico con viremia persistente por más de seis meses, con
variaciones intermitentes. La mayoría de los pacientes con infección crónica experi-
menta alteraciones de los niveles de ALT que pueden fluctuar de manera amplia sin
que se relacionen directamente con mejoría o incremento del daño hepático9,11 (fig. 7-2).
Alrededor de un tercio de los individuos presenta niveles de ALT normales de
forma persistente, lo que tiene importancia clínica pues tales individuos experimentan
un curso más benigno, con menor progresión histológica que aquéllos con ALT eleva-
das.911 A causa del curso benigno y la progresión lenta de la enfermedad, en las personas
infectadas por HCV y transaminasas normales no se recomienda realizar biopsia
hepática ni instituir tratamiento antiviral. Estudios recientes demostraron alteraciones
histológicas leves a moderadas en 80% de este subgrupo de pacientes. Debe vigilarse
por medios clínicos a estos pacientes con pruebas de función hepática cada tres a seis
meses. El tratamiento con interferón como monoterapéutica muestra utilidad marginal
(13%). Los estudios de tratamiento combinado son escasos e incluyen a pocos pacientes,
por lo que no puede recomendarse, lo mismo que la biopsia, fuera de protocolos de
investigación.12
La hepatitis C crónica progresa con lentitud y no se acompaña de síntomas o signos
físicos en la mayoría de los pacientes durante los dos primeros decenios de infección.13
La quinta parte de las personas infectadas desarrolla signos inespecíficos que
80 Conceptos actuales en hepatitis C
incluyen fatiga y malestar general. Casi todos los pacientes con hepatitis C crónica
permanecen asintomáticos hasta que desarrollan enfermedad hepática avanzada.
Un estudio irlandés14 de la historia natural de la enfermedad incluyó a 704 mujeres
infectadas por la administración de gammaglobulina anti-D contaminada con virus de la
hepatitis C durante 1977 y 1978; a 17 años de seguimiento sólo 55% de ellas
presentaba RNA del HCV positivo. Este grupo consistió en 376 mujeres, que se so-
metieron a valoración; 81% no presentó síntomas, 47% manifestó elevación de las
transaminasas cercana a lo normal y sólo 8%, elevación de ALT mayores de 100 UI/L.
Se les realizó biopsia hepática, que demostró inflamación en 98% de las pacientes; en la
mayoría el daño hepático fue leve (41%) o moderado (52%). Cincuenta y uno por ciento
tenía fibrosis leve a moderada y sólo 2%, cirrosis. Aunque este estudio prospectivo de la
historia natural de la hepatitis C concluyó que la infección es hasta cierto punto
benigna, poco sintomática y con evolución lenta progresiva, debe considerarse que se
trataba de un grupo muy seleccionado que incluía a sujetos con buen pronóstico (con
índice de masa corporal bajo y presunta ingesta de alcohol leve a moderada).14
El grado de extensión de la fibrosis y la intensidad de la inflamación determinan el
avance de la enfermedad, lo que se valora de manera más eficaz mediante examen
histológico con biopsia hepática. La biopsia hepática establece el pronóstico en forma
más adecuada. Los pacientes con fibrosis leve a moderada son candidatos a recibir
tratamiento medico con terapéutica antiviral combinada (interferón pegilado más
riba-virina) ya que está demostrado que dicha terapéutica puede cambiar el curso de la
enfermedad.15
Una vez que la cirrosis se establece, pueden producirse complicaciones secundarias
a insuficiencia hepática o hipertensión portal, con ictericia, ascitis, hemorragia por
varices esofágicas y encefalopatía. El desarrollo de estas complicaciones señala la
transición de una cirrosis compensada a una descompensada.16 En los casos de cirrosis
compensada el sujeto también puede recibir tratamiento antiviral y es probable que el
curso de la enfermedad se modifique e incluso que el riesgo de desarrollar hepato-
carcinoma disminuya.17
La tasa de progresión con o sin tratamiento varía mucho.18 En un estudio multi-
céntrico realizado en Francia por Poynard y colaboradores19 se calculó la media anual de
progresión de la fibrosis hepática, mediante el análisis de una biopsia, utilizando el
índice de METAVIR. Se encontró que un tercio de los pacientes desarrolló cirrosis a
20 años, otra tercera parte en 20 a 50 años y el tercio final no la presentó. Se observó una
relación directa del estadio de la fibrosis con la edad del paciente y la ingesta de alcohol.
Al parecer los pacientes masculinos tienen un mayor riesgo de fibrosis hepática que los
del sexo femenino. No se encontró una relación directa entre el grado de viremia y el de
fibrosis hepática. Las diferentes fuentes de infección (drogas IV, transfusiones, etc.) no
se vinculan con un mayor o menor grado de avance de la enfermedad. La progresión
clínicamente relevante de la hepatitis crónica se estima mejor con el estadio de la
fibrosis que con el grado de actividad necrótico-inflamatoria.19
CIRROSIS HEPÁTICA
La hepatitis C crónica evoluciona a cirrosis en cerca de 20% de los pacientes durante los
primeros 20 años de la infección.20 En algunos casos la cirrosis se desarrolla con rapidez,
en especial en pacientes masculinos y sobre todo en los que consumen alcohol en
exceso; la fibrosis hepática avanza más rápido conforme la ingesta de alcohol es
Historia natural de la hepatitis C 81
CARCINOMA HEPATOCELULAR
La infección crónica por el HCV se vincula con un mayor riesgo de cáncer de hígado. El
riesgo de desarrollar cáncer hepatocelular de una persona con hepatitis C crónica es
mayor conforme el tiempo de la infección avanza y sobre todo una vez que la cirrosis se
establece.17
Aún no se demuestra la activación de protoncoogenes específicos o la inactivación
de genes supresores tumorales y por tanto el mecanismo de hepatocarcinogénesis se
desconoce; ya que se presenta casi de manera exclusiva en el contexto de una cirrosis
hepática, parece ser que la cirrosis es la que predispone a su desarrollo. El riesgo de
carcinogénesis es mayor en los coinfectados por el HBV o en quienes consumen grandes
cantidades de alcohol.22
Alcohol y hepatitis C
Se informa que la prevalencia de anticuerpos de HCV es mayor en alcohólicos cróni-
cos. El grado de funcionamiento del hígado de los pacientes con hepatitis C y que
82 Conceptos actuales en hepatitis C
Obesidad y hepatitis C
Se observa que el índice de masa corporal se acompaña de mayor posibilidad de
es-teatosis y fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica por HCV.
A menudo los pacientes con sobrepeso experimentan enfermedad hepática por
depósitos de grasa. Las biopsias de hígado pueden mostrar un espectro de estas anor-
malidades que van desde depósitos de grasa en el hígado (esteatosis) hasta
esteato-hepatitis no alcohólica y cirrosis hepática. La enfermedad hepática secundaria a
depósitos de grasa ocurre sobre todo en mujeres obesas, en pacientes con diabetes
mellitus y en aquellos con dislipidemia (hipertrigliceridemia). El vínculo de infección
por hepatitis C y enfermedad hepática grasa puede aumentar la gravedad del daño
hepato-celular.
MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS
DE LA INFECCIÓN POR EL HCV
MORTALIDAD
CONCLUSIONES
REFERENCIAS
1. OMS. Press Reléase WHO/36. Hepatitis C: 170 million infected worldwide and still no vaccine. 1998,
1 de mayo. In: http://www.who.int/inf-pr-1998/en/pr98-36.html
2. CDC. Fact Sheet 164. Hepatitis C. 2000, Jun. In: http://www.cdc.gov/od/oc/media/fact/hepcqa.htm
3. Alberti A, Chemello L. Natural history of hepatitis C. J Hepatol 1999;31(suppll):17-24.
4. Male Velázquez R, Ayuzo del Valle C, Santoscoy Tovar L. Genotipos de Hepatitis C en el Occidente
del país. Congreso Nacional de Gastroenterología. Noviembre 2002. En prensa.
5. Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Hepatology 1997;26(suppl 1):21S-28S.
6. MMWR. Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) infection and HCV-
related chronic disease. 1998, Oct. 16, 47: RR-19.
7. Esteban JI, Genesca. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and
prevention. Prog Liver Dis 1992:10;253-282.
8. Mutimer D, Shaw. Failure to incrimínate hepatitis viruses in the etiology of fulminant non-A non-B
hepatitis. Gut 1995;36:433-436.
9. Fattovich G. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C. Gastroenterology 1997;112:
463-472.
10. Merican I. Clinical biology and histological features in 102 patients with chronic hepatitis C infection.
QJMed 1993;86:119-125.
11. Tong MJ. Clinical outcomes after transfusión associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-
1466.
12. Nakashima K, Ikematsu H, Hayashi J et al. Interfamilial transmission of hepatitis C virus among the
population of an endemic área of Japan. JAMA 1995;274:1459-1461.
13. Seff LB. Long term mortality after transfusión associated non-A non-B hepatitis. N Engl J Med 1992:
327;1906-1911.
14. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from anti-D immune globulin. Irish hepa
tology research Group. N Engl J Med 1999;340:1228-1233.
15. Di Bisceglie AM, Goodman ZA. Long term clinical histopathological follow up of chronic post-trans-
fusion hepatitis. Hepatology 1991;14:969-974.
16. Desmet VJ, Gerber M et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepa
tology 1994;19:1513-1519.
17. Simonetti RG, Gamma C. Hepatitis C virus infection as a risk factor for hepatocellular carcinoma in
patients with cirrhosis. Ann Int Med 1992;116:97-102.
18. Yano M, Kumada H. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996;23:
1334-1340.
19. Poynard T, Bedosa L et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepati
tis C. Lancet 1997;349:825-832.
20. Fattovich G et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow up
study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:463-472.
21. Sefarty L, Aumaitre H. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus related cirrhosis.
Hepatology 1998;27:1435-1440.
22. Liang TJ, Jeffers LJ et al. Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in the United States.
Hepatology 1993;18:1326-1333.
23. Male Velázquez R., Ayuzo del Valle C. Hepatitis C y transaminasas normales. Consenso Nacional sobre
Hepatitis C. Rev Gastroenterol Méx 2002;67:52-55.
84 Conceptos actuales en hepatitis C
24. Ohnishi K, Matsuo S, Matsutani K et al. Interferon therapy for chronie hepatitis C in habitual drinkers:
comparison with chronie hepatitis C in infrequent drinkers. Am J Gastroenterol 1996;91:1374-1379.
25. Monto A, Alonzo J, Watson JJ et al. Steatosis in chronie hepatitis C: relative contributions of obesity,
diabetes mellitus, and alcohol. Hepatology 2002;36:729-736.
8
Manifestaciones
extrahepáticas del HCV
Silvia Sookoian y Nahum Méndez-Sánchez
Contenido
MANIFESTACIONES ENDOCRINAS Liquen plano
MANIFESTACIONES HEMATOLOGÍAS Otras afecciones dermatológicas
Crioglobulinemia mixta esencial MANIFESTACIONES RENALES
Linfoma no Hodgkin de células B Glomerulonefritis
MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES EN GLÁNDULAS SALIVALES
Porfiria cutánea tardía Y OCULARES
Psoriasis DIVERSAS
MANIFESTACIONES ENDOCRINAS
Otra entidad que se ha descrito como expresión extrahepática del HCV es la dia-
betes. El vínculo entre intolerancia a la glucosa y cirrosis hepática se notificó hace 30
años y cerca del 70% de los individuos presentaba dicha alteración. No obstante, una
proporción mucho menor de enfermos desarrolló diabetes.
Masson y colaboradores9 evaluaron en forma retrospectiva a 117 pacientes con
hepatitis crónica C y observaron que la presencia de la infección fue un factor inde-
pendiente predictivo de diabetes.
Mehta y colaboradores10 reconocieron que entre sujetos mayores de 40 años, los
que padecían infección por HCV eran tres veces más propensos a desarrollar diabetes
mellitus en comparación con los controles sin infección viral.
En todo caso, la relación entre ambas anormalidades requiere investigaciones ul-
teriores.
MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
En gran parte de los casos, el tratamiento con interferón logra la remisión de las
lesiones cutáneas producidas por las crioglobulinas vinculadas con el HCV; empero,
cuando la terapéutica se interrumpe, las lesiones recidivan.16
La trombocitopenia idiopática es un síndrome mediado de forma inmunológica y
de causa desconocida; se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra la
membrana plaquetaria. Numerosos casos de esta entidad se relacionaron con el HCV,
con una prevalencia de hasta 10%. El diagnóstico debe sospecharse en personas con
hepatitis crónica C y plaquetopenia de origen desconocido. La detección de anticuerpos
antiplaquetarios mediante un ensayo con antígenos específicos es útil para confirmar la
enfermedad. Además, en caso de un resultado positivo, está indicado el suministro de
corticoides para revertir el cuadro.17
MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS
Psoriasis
Durante mucho tiempo los factores etiológicos de la enfermedad hepática en pacientes
con psoriasis se atribuyeron al alcohol o al efecto de los fármacos administrados en el
tratamiento de este trastorno, o a ambas cosas. Desde la aparición de las pruebas
se-rológicas para la detección del HCV y HBV se advirtió que estos pacientes presentan
una elevada prevalencia de dichos marcadores serológicos virales. Tanto la inmunidad
celular como la presencia de ciertos antígenos bacterianos o virales actúan como des-
encadenantes de la psoriasis.
En 1996 se realizó en Buenos Aires un estudio de la prevalencia del anti-HCV en
118 pacientes con psoriasis; la prevalencia hallada fue del 7.6%,25 una cifra significa-
tivamente mayor que la obtenida en donantes de sangre.
En un estudio realizado en Tokio se identificó el RNA del HCV en las lesiones
cutáneas; esto representa un elemento más que destaca al HCV como activador de esta
anormalidad.26
Liquen plano
El liquen plano es una dermatosis inflamatoria crónica mucocutánea que se distingue
clínicamente por la presencia de pápulas eritematosas violáceas y poligonales, dispuestas
en zonas de flexión y genitales. En la mucosa bucal, los defectos pueden observar un
patrón reticular, en placas, atronco, erosivo o ampollar. Existen varias comunicaciones
acerca de la relación entre el HCV y los liqúenes plano cutáneo y erosivo bucal. La
prevalencia del virus en estos pacientes varía de una región geográfica a otra (4% en
Francia,27 38% en España28 y 62% en Japón),29 según sean las técnicas empleadas para el
diagnóstico virológico.
El papel del HCV en el desarrollo del liquen plano es incierto. Se ha sugerido que
una alteración de la antigenicidad epidérmica inducida por el HCV interactúa con las
90 Conceptos actuales en hepatitis C
células T activadas, lo que da lugar a la expresión del HLA DR por los queratinocitos y
su subsecuente destrucción.
MANIFESTACIONES RENALES
Glomerulonefritis
La manifestación renal que se vincula más a menudo con la hepatitis crónica C es la
glomerulonefritis membranoproliferativa.47 Los individuos afectados evidencian
pro-teinuria (más de 3.5 g de proteínas por día) y la mayoría de los casos se relaciona
con crioglobulinemia y descenso de los niveles de complemento (C3 y C4).
Ha resultado difícil confirmar la patogenia de esta anormalidad, pese a que varios
estudios demostraron depósito glomerular de IgM, IgG y C3, lo cual es consistente con
un proceso inmunitario mediado por inmunocomplejos, depósito de factor reumatoide
en el mesangio renal, lo que podría dar lugar a la formación de complejos
inmunita-rios, y depósito de proteínas virales en un tercio de los pacientes.48
El tratamiento con interferón puede mejorar la proteinuria, aunque rara vez se
reconoce una respuesta sostenida. Algunos autores han utilizado la plasmaféresis, pero la
duración de su efecto no es persistente.
DIVERSAS
REFERENCIAS
1. Muller HM, Pfapf E, Goeser T, et al. Peripheral blood leucocytes serve as a possible extrahepatic site for
hepatitis C viras replication. J Gen Virol 1993;74:669-76.
2. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cercera R, et al. Sjógren syndrome and hepatitis C virus. Clin
Rheumatol 1999;18:93-100.
3. Loriot MA, Bronowicki P, Lagarce D. Permissiveness of human biliary epithelial cells to infection by hepa
titis C viras. Hepatology 1999;29(5): 1587-95.
4. Tran A, Quaranta JF, Benzaken S, et al. High prevalence of tyroid autoantibodies in a prospective series of
patients with chronic hepatitis C before interferón therapy. Hepatology 1993;18:253-257.
5. Watanabe V, Hashimoto S, Hisamitsu T, et al. The risk factors for development of tyroid disease during
interferón a therapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994;89:399-403.
6. Marcellin P, Pouteau M, Rendard P, et al. Sustained hypothyroidism induced by recombinant alpha interfe
rón in patients with chronic hepatitis C. Gut 1992;33:855-856.
7. Lisker-Melman M, Di Bisceglie A, Úsala S, et al. Development of tyroid disease during therapy of chronic
viral hepatitis with interferón alpha. Gastroenterology 1992;102:2155-2156.
8. Kodama T, Katabami S, Kamijo K, et al. Development of transient tyroid disease and reaction during treat-
ment of chronic hepatitis C with interferón. J Gastroenterol 1994;29:289-292.
9. Masón AL, Lau JYN, Hoang N, et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C viras infection.
Hepatology 1999,29:328-333.
10. Metha S, Levey JM, Bon Kawsky HL. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis C viras. Clin
Uver Dis 2001;(5):979-1008.
11. Lunel F, Musset L, Cacoub P, et al. Cryoglobulinemia in chronic liver disease: role of hepatitis C virus and
liverdamage. Gastroenterology 1994;106:1291-1300.
Manifestaciones extrahepáticas del HCV 93
12. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, et al. Biologic and clinical signiflcance of ciyoglobulins. A report of 86
cases. Am J Med 1974;57:775-778.
13. Agnelo V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med
1992;327:1490-1495.
14. Agnelo V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus in-
fection. Spring Semin Immunopathol 1997;19:111-129.
15. Zigneno AL, Giannelli F, Marrocchi ME, et al. T(14:18) translocation in chronic hepatitis C virus infection.
Hepatology 2000;31:474-479.
16. Misisni R, Bellarta P, Fenili D, et al. Interferon alpha therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis
C virus. N Engl J Med 1994;330:751-756.
17. Pockros PJ, Duchini A, McMillan R, et al. Immune thrombocytopenic purpura in patients with chronic he
patitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2002;97(8):2040-5.
18. Zuckerman E, Zuckerman T, Levine AM, et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-
Hodgkin lymphoma. Ann Intern Med 1997;127:423-428.
19. De Rosa G, Gobbo ML, de Renzo A, et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in patients with
B-cell lymphoproUferative disorders in Italy. Am J Hematol 1997;55:77-82.
20. Collier JD, Zanke B, Moore M, et al. No association between hepatitis C and B-cell lymphoma. Hepatology
1999;29:1259-1261.
21. Zigneno F, Ferri C, Giannelli F, et al. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with hepatitis C
virus-related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas. Ann Intern Med 2002;137:
571-80.
22. Fanidi A, Harrington EA, Evan GI. Cooperative interaction between c-myc and bcl-2 proto-oncogenes.
Nature 1992;359:554-6.
23. Navas S, Bosch O, Castillo I, et al. Porphyria cutánea tarda and hepatitis C and B viruses infection: a retros-
pective study. Hepatology 1995;21:279-284.
24. Koester G, Feldman J, Bigler C. Hepatitis C in patients with porphyria cutánea tarda. J Am Acad Dermatol
1994;31:1054.
25. Chouela E, Abendano A, Panetta J, et al. Hepatitis C virus antibody (anti-HV) prevalence in psoriasis. ínter
J Dermatol 1996;35(ll):797-799.
26. Yamamoto T, Katayama I, Nishioka K. Psoriasis and hepatitis C virus. Act Derm Venereol 1995;75:482-
483.
27. Pawlottsky JM, Dhumeaux D, Bagot M. Hepatitis C virus in dermatology. Arch Dermatol 1995:131:1185-
1193.
28. Sanchez-Perez J, DeCastro M, Buezo GF, et al. Lidien planus and hepatitis C virus prevalence and clinical
presentation of patients with lichen planus and hepatitis C virus infection. Br J Dermatol 1996;134:715-
719.
29. Nagao Y, Asta M, Tanikawa K, et al. Lichen planus and hepatitis C virus in the northem Kyushu región of
Japan. Eur J Clin Invest 1995;25:910-914.
30. Kanazawa K, Yaoita H, Tsuda F, et al. Hepatitis C virus infection in patients with urticaria. J Am Acad
Dermatol 1998;38:646.
31. Llanos F, Raison-Peyron N, Meunier L, et al. Hepatitis C virus infection in parientes with urticaria. J Am
Acad Dermatol 1998:138:194-195.
32. Hearth-Holmes M, Zahradka SL, Baethge BA, et al. Leukocytoclasis vasculitis associated with hepatitis C.
AmJ Med 1991:90:765-6.
33. Antinori S, Esposito R, Aliprandi CA, et al. Erythema multiforme and hepatitis C. Lancet 1991;337:428.
34. Domingo P, Ris J, Martínez E, et al. Erythema nodosum and hepatitis C. Lancet 1990;336:1377.
35. Bodokh I, Lacour JP, Perrin C, et al. Cutaneous malacoplakia associated with chronic hepatitis caused by
hepatitis C virus. Ann Dermatol Venereol 1993;120:808-810.
36. Munke H, Stockmann F, Ramadori G. Possible association between Behcet's syndrome and chronic hepati
tis C virus infection. N Engl J Med 1995;332:400-401.
37. Daoud MS, Gibson LE, Daoud S, et al. Chronic hepatitis C and skin diseases: a review. May CUn Proc
1995;1995:559-564.
38. Fisher DA, Wright TL. Pruritus as a symptom of hepatitis C. J Am Acad Dermatol 1994;30:629-632.
39. Sena J, Salieras M, Sánchez-Regana M, et al. Asociación de liquen plano, liquen escleroso y atrófico y
morfea. Coexistencia con hepatopatfa por virus C. Act Dermatol 1997;88:341-343.
40. Cribier B, Samain F, Vetter D, et al. Systemic cutaneous examination in hepatitis C virus infected patients.
Act Derm Venereol 1998;78:355-357.
41. Kusec R, Ostojie S, Planinc-Peraica A, et al. Exacerbation of psoriasis after treatment with alpha interferon.
Dermatológica 1990;181:170.
94 Conceptos actuales en hepatitis C
42. Protzser U, Ochendorf FR, Leopolder-Ochendorf A, et al. Exacerbation of lichen planus during interferon
alfa -2a therapy for chronic active hepatitis C. Gastroenterology 1993;104:903-905.
43. Frider B, Sookoian S, Castaño G, et al. Lichen planus, chronic hepatitis C, and interferon. Hepatology
1995;21:6:1764.
44. Sookoian S, Neglia V, Castaño G, et al. High prevalence of cutaneous reactions to interferon alfa plus riba-
virin combination therapy in patientes with chronic hepatitis C virus. Aren Dermatol 1999;135:1000-1001.
45. Stryek-Kaminska D, Ochendorf FR, Roder C, et al. Photoallergic skin reaction to ribavirin. Am J
Gastroenterol 1999;94:1686-1688.
46. Neglia V, Sookoian S, Herrera M, et al. Development of cutaneous sarcoidosis in a patient with chronic
hepatitis C treated with interferon alfa 2b. J Cut Med Surg 2001;5(5):406-408.
47. Johnson RJ, Gretch D, Yamabe H, et al. Membrane proliferative glomerulonephritis associated with
hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1993;328:465-470.
48. Johnson RJ, Alpers CE, Gretch D, et al. Renal disease and the liver. In: Gitlin N (ed.). The liver and
systemic disease. New York: Churchil Livingstone 1997:43-45.
49. Aceti A, Taliani G, Sorice M, et al. HCV and Sjógren's syndrome. Lancet 1992;339:1425-6.
50. Haddad J, Deny P, Munz-Gotheil C, et al. Lymphocitic sialoadenitis of Sjógren's syndrome associated
with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet 1992;339:321-3.
51. Koike K, Moriya K, Ishibashi M, et al. Sialoadenitis histologically resembling Sjógren's syndrome in
mice transgenic for hepatitis C envelope virus. Proc Nati Acad Sci USA 1997;94:233-236.
52. Disdier P, Bolla G, Veit V, et al. Association of uveitis and hepatitis C: 5 cases. Pres Med 1994;23:
561.
53. Wilson SE, Lee WM, Murakami C, et al. Mooren's cómela ulcers and hepatitis C virus infection. N
Engl J Med 1993;329:62.
54. Ueda T, Ohta K, Suzuki N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and high prevalence os serum antibodies
to hepatitis C virus. Am Rev Respir Dis 1992; 146:266-268.
55. Quint L, Deny P, Guillevin L, et al. Hepatitis C virus in patients with polyarteritis nodosa: prevalence
in 38 patients. Clin Exp Rheumatol 1991;9:253-257.
56. Cacoub P, Lunel-Fabiani F, Du LT. Polyarteritis nodosa and hepatitis C virus infection. Ann Intern Med
1992;116:605-606.
57. Sawada T, Hirohata S, Inoue T, et al. Development of rheumatoid arthritis and hepatitis C virus infec
tion. ArthrRheum 1991;34:1920-1921.
58. Al-Saeed A, Makris M, Malia RG, et al. The development of antiphospholipid antibodies in hemophilia
is linked to infection with hepatitis C. Br J Haematol 1994;88:845-848.
59. Prieto J, Yuste JR, Beloqui O, et al. Anticardiolipin antibodies in chronic hepatitis C: implication of
hepatitis C virus as the cause of the antiphospholipid syndrome. Hepatology 1996;23:199-204.
60. Ripault MP, Dumas P, de Ledinghen V, et al. Peripheral neuropathy related to HCV infection.
Hepatology 1995;22:480A.
61. Dawson T, Starkebaum G. Isolated central nervous system vasculitis associated with hepatitis C infec
tion. J Rheumatol 1999;26:2273-6.
62. Matsumori A, Matoba Y, Niskio R, et al. Detection of hepatitis C virus RNA from the heart of patients
with hypertrophic cardiomyopathy. Bioche Biophys Res Commun 1996;222:678-682.
63. Matsumori A, Matoba Y, Sayayama S. Dilated cardiomyopathy associated with hepatitis C virus infec
tion. Circulation 1995;92:2519-2525.
64. Rivera J, de Diego A, Trinchet M, et al. Fibromyalgia-associated hepatitis C virus infection. Br J
Rheumatol 1997;36:981-985.
9
El hepatocarcinoma:
relación con la infección por
el virus de la hepatitis C
y métodos de detección
Raúl Pichardo-Bahena y Nahum Méndez-Sánchez
Contenido
INTRODUCCIÓN FACTORES HISTOLÓGICOS RELACIONADOS CON
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DEL EL HEPATOCARCINOMA
HEPATOCARCINOMA EPIDEMIOLOGÍA MECANISMOS MOLECULARES DE LA
ASPECTOS CLÍNICOS FACTORES DE RIESGO CARCINOGÉNESIS DEL HEPATOCARCINOMA
RELACIÓN DIRECTA ENTRE EL VIRUS DE LA Métodos de detección
HEPATITIS C Y EL HEPATOCARCINOMA Marcadores tumorales
MECANISMOS MOLECULARES DE LA CIRROSIS Ultrasonido
CIRROSIS Y SU RELACIÓN CON EL DIAGNÓSTICO
HEPATOCARCINOMA CONCLUSIONES
INTRODUCCIÓN
El HC se define como una neoplasia maligna primaria del hígado originada en los
hepatocitos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo ha clasificado, con base
en la disposición estructural de las células neoplásicas y su aspecto histológico, en
trabecular, acinar, compacto y escirroso (cuadro 9-1). Esta clasificación se complementa
con otros subtipos, como el de células claras, pelioide, células gigantes, células
fusiformes, fibrolamelar, indiferenciado y otros más.1,2
EPIDEMIOLOGÍA
ASPECTOS CLÍNICOS
El síntoma más común es el dolor abdominal y es diferente en las áreas de alta y baja
incidencia. Otros signos son la pérdida de peso, anorexia y percepción de masa abdo-
minal (cuadro 9-2). Los síntomas poco frecuentes incluyen la aparición de hipogluce-
mia, ictericia obstructiva, hipercalcemia, eritrocitosis, síndrome de Budd-Chiari, obs-
trucción de la vena cava inferior, entre otros.13
FACTORES DE RIESGO
Kassianides C, Kew MC. The clinical manifestations and natural history of hepatocellular
carcinoma. Gastroenterol Clin North Am 1987;16:553-562, and Pawarode A, Voravud N,
Sriuranpong V, et al. Natural history of untreated primary hepatocellular carcinoma: a retros-
pective study of 157 patients. Am J Clin Oncol 1998;21:386-391.
Aunque no hay evidencia de que el HCV sea un virus oncógeno, ya que se trata de un
virus RNA y no se integra al genoma de los hepatocitos, la evidencia más sólida se-
MECANISMOS MOLECULARES
DE LA CIRROSIS
CIRROSIS Y SU RELACIÓN
CON EL HEPATOCARCINOMA
Métodos de detección
Marcadores tumorales
La fetoproteína alfa es una proteína que sintetizan los hepatocitos fetales, así como las
células de los senos endodérmicos y en pequeñas cantidades el tubo digestivo fetal. El
gen de la fetoproteína alfa es parte de una familia de supergenes, todos situados en el
brazo largo del cromosoma 4 (4qll-ql3), y a ella pertenecen también la albúmina
sérica, el ligando de la vitamina D y la albúmina alfa.41 La fetoproteína alfa es una
glucoproteína que consiste en 591 aminoácidos y 4% de residuos de carbohidratos y
su peso es de 70 kd.
La fetoproteína alfa se reconoció por electroforesis como una banda distinta a la de
la albúmina, identificada en sangre de cordón umbilical humano en 1956, aunque la
relación con el HC se reconoció hasta 1963, cuando se aisló de la sangre de ratones a los
que se les trasplantó el HC. En los años siguientes, Tatarinov identificó la presencia de
la fetoproteína alfa en el suero de pacientes con HC.42
La fetoproteína alfa tiene niveles incrementados en el 60 a 70% de los pacientes
con HC.43 Los límites normales de este marcador sérico varían de 0 a 20 ng/ml y los
niveles superiores a 400 ng/ml son diagnósticos de HC, con un valor predictivo positivo
de más del 959c44 Los resultados falsopositivos pueden generarlos la hepatitis crónica o
aguda, tumores de células germinales o el embarazo. Aunque la elevación de la
fetoproteína alfa puede identificarse en una fase temprana de la evolución del HC,
menos del 10% de los individuos con neoplasia única menor de 5 cm de diámetro tiene
niveles de fetoproteína alfa por arriba de 100 ng/dl. Con base en estudios de sensibilidad
y especificidad,19,20-28 suele aceptarse que los pacientes cirróticos con niveles de
fetoproteína alfa superiores a 20 ng/dl deben vigilarse cuidadosamente con ultrasonido
cada tres meses. En un estudio prospectivo de cinco años que incluyó a 260 sujetos
cirróticos, en el que 55 (22.91%) desarrollaron HC, se determinaron la sensibilidad
específica, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de los niveles de
fetoproteína alfa con un punto de corte arriba de 20 ng/ml y se obtuvieron 39, 76, 32 y
82%, respectivamente. Cuando el punto de corte de la fetoproteína alfa sérica fue
mayor a 100 ng/ml, la especificidad diagnóstica aumentó al 97% pero con una
sensibilidad de 13%41 (cuadro 9-5).
Esta prueba tiene gran utilidad cuando se realiza la cuantificación de fetopro-
teína alfa con una medición basal y determinaciones periódicas, cada seis meses, en
sujetos cirróticos para detectar de manera temprana el desarrollo del hepatocarci-
noma.
El hepatocarcinoma 101
Sensibilidad Especificidad 39 13
Valor predictivo positivo 76 97
Valor predictivo negativo 32 54
82 80
Ultrasonido
El ultrasonido se emplea con regularidad en el diagnóstico del HC, en particular en los
programas de vigilancia de los pacientes con enfermedad hepática crónica quienes
tienen el riesgo de desarrollar HC. Este método diagnóstico es accesible y útil en las
áreas geográficas donde la incidencia del HC es elevada. El ultrasonido ha mostrado
ser más sensible respecto de las pruebas repetidas de fetoproteína alfa, sobre todo en
los tumores pequeños en personas de alto riesgo.47 La sensibilidad de esta herramienta
para la detección de neoplasias varía de 70 a 80%. En el ultrasonido hepático las
neoplasias son más o menos ecógenas comparadas con el parénquima hepático normal
que lo rodea o bien pueden manifestarse con una desorganización ecógena. El hallazgo
ultrasonográfico típico de HC pequeño es el de un patrón en mosaico, con formación
de tabiques, con halo periférico y una sombra lateral producida por la seudo-cápsula
fibrótica y sombra acústica posterior.48 El ultrasonido Doppler a color es un método
no invasivo útil para diferenciar el HC de otros tumores hepáticos.49 En el 50 al 75% de
los casos el ultrasonido puede reconocer un solo nodulo de 3 cm o menor.50
La tomografía axil por computadora es de escasa utilidad en el diagnóstico de
tumores menores de 3 cm.51 Por su parte, la resonancia magnética es una buena herra-
mienta para diferenciar el HC de los nodulos regenerativos y la displasia.52
Cerca del 30% de los tumores menores de 2 cm de diámetro es hipovascular y por
lo tanto escapa al reconocimiento por técnicas de detección estándar, como la
tomo-grafía y la resonancia magnética (cuadro 9-6).53
La angiografía es útil para detectar anormalidades menores de 3 cm y que se obser-
van como lesiones hipervasculares en el 93% de los casos.54
Los dispositivos mencionados se han conjuntado para realizar un algoritmo diag-
nóstico (fig. 9-3).
102 Conceptos actuales en hepatitis C
DIAGNÓSTICO
CONCLUSIONES
REFERENCIAS
1. Chedid A, Ryan LM, Dayal Y, et al. Morphology and other prognostic factors of hepatocellular carci
noma. Aren Pathol Lab Med 1999;123(6):524-528.
2. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA. Tumors of the liver and intrahepatic bile duets. Washington, DC:
Armed Forces Institute of Pathology; 1989. Atlas of Tumor Pathology; 2nd series, fascicle 26.
3. Hillebrand DJ, Sandowski SA. Hepatobiliary disease. Hepatocellular carcinoma. Clin Fam Practice
2000;2:79-97.
4. London WT. Primary hepatocellular carcinoma —etiology, pathogenesis and prevention. Hum Pathol
1981;12:1085-1097.
5. Cheney CP, Chopra S, Graham C. Infections of the liver. Hepatitis C. Infect Dis Clin North Am 2000;14:
633-667.
6. Chen CJ, Yu MW, Liaw YF. Epidemiological characteristics and risk factors of hepatocellular carcino
ma. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:S294.
7. DiBesceglie AM, Carithers RL, Gores GJ. Hepatocellular carcinoma. Meeting report from AASLD
Clinical Research Single Topic Conference. Hepatology 1998;28:1161-1165.
8. DiBisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG, et al. Long-term clinical and histopathological follow-up of
chronic posttransfusion hepatitis. Hepatology 1991;14:969-974.
9. Mattson L, Welland O, Glaumann H. Long-term follow-up of chronic post-transfusion non-A, non-B
hepatitis: clinical and histological outeome. Liver 1988;8:184-188.
10. Takahashi M, Yamada G, Miyamota R, et al. Natural course of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol
1993;88:240-243.
11. Idilman R, DeMaria N, Colantoni A, et al. Pathogenesis of hepatitis B and C-induced hepatocellular
carcinoma. J Viral Hepatol 1998;5:285-299.
12. Haydon GH, Jarvis LM, Simmonds P, et al. Association between chronic hepatitis C infection and
hepatocellular carcinoma in a scottish population. Gut 1997;40:128-132.
13. Kew MC. Hepatocellular cáncer. Clin Liv Dis 2000;4:257-268.
14. Chen DS, Kuo GC, Sung JL, et al. Hepatitis C virus infection in an área hyperendemic for hepatitis B
and chronic liver disease: the Taiwan experience. J Infect Dis 1990;162:817-822.
15. Sheu JC, Wang JT, Wang TH, et al. Prevalence of hepatitis C viral infection in a community in Taiwan.
Detection by synthetic peptide-based assay and polymerase chain reaction. J Hepatol 1993;17:192-
198.
16. Colombo M. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma. Baill Best Pract Res Clin Gastroenterol
1999;13:519-528.
17. Donato F, Boffetta P, Puotí M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of
hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cáncer 1998;30(75):347-
354.
18. Akriviadis EA, Llovet JM, Efremidis SC, et al. Hepatocellular carcinoma. Br J Surg 1998;85:1319-
1331.
19. Engestrom PF, McGlynn K, Hoffman JP. Primary neoplasms of the liver. In: Holland JF, Bast DL (ed.).
Cáncer Medicine, 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1997:1923.
20. Chen CJ, Liang KY, Chang AS, et al. Effects of hepatitis B virus, alcohol drinking, cigarette smoking
and familial tendeney on hepatocellular carcinoma. Hepatology 1991;13:398-406.
21. Colgrove R, Simón G, Ganem D. Transcriptional activation of homologous and heterologous genes by
the hepatitis B virus X gene product in cells permissive for viral replication. J Virol 1989;63:4019-
4026.
22. Aguayo A, Patt YZ. Liver cáncer. Clin Liver Dis 2001;5:479-507.
23. Hollinger FB. Factors contributing to the evolution and outeome of cirrhosis in hepatitis C. Clin Liver
Dis 1999;3:741-755.
24. Colombo M, DeFranchis R, Del Ninno E, et al. Hepatocellular carcinoma in italian patients with cirr
hosis. N Engl J Med 1991;5;325:675-680.
25. Lisker-Melman M, Martin P, Hoofnagle JH. Conditions associated with hepatocellular carcinoma. Med
Clin North Am 1989;73:999-1009.
26. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with
chronic liver disease. N Engl J Med 1993;328:1797-8019.
27. Kato Y, Nakata K, Omagari K, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis in Japan.
Cáncer 1994;74:2234-2238.
28. Oka H, Tamori A, Kuroki T, et al. Prospective study of early detection of hepatocellular carcinoma in
patients with cirrhosis. Hepatology 1990;12:680-687.
El hepatocarcinoma 105
29. Kassianides C, Kew MC. The clínica] manifestations and natural history of hepatocellular carcinoma.
Gastroenterol Clin North Am 1987;16:553-562.
30. Gentilini P, Laffi G, La Villa G, et al. Long course and prognostic factors of virus-induced cirrhosis of
the liver. Am J Gastroenterol 1997;92:66-72.
31. Balsells J, Charco R, Lázaro JL, et al. Resection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.
BrJSurgl996;83:758-761.
32. DiBisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;26:34S-38S.
33. Haydon GH, Jarvis LM, Simmonds P, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in patients with
Child's cirrhosis: an 8-year prospective study by ultrasound and alphafetoprotein. J Hepatol 1994;21:
1029.
34. Pateron D, Ganne N, Trinchet JC, et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in
caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994;20:65.
35. Borzio M, Bruno S, Roncalli M, et al. Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular
carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology 1995;108:812-817.
36. Ganne-Carrie N, Chastang C, Chapel F, et al. Predictive score for the development of hepatocellular
carcinoma and additional valué of liver large cell dysplasia in western patients with cirrhosis.
Hepatology 1996;23:1112-1118.
37. Borzio M, Trere D, Borzio F, et al. Hepatocyte proliferation rate is a powerful parameter for predicting
hepatocellular carcinoma development in liver cirrhosis. Mol Pathol 1998.
38. Benvegnu L, Noventa F, Bernardinello E, et al. Evidence for an association between the etiology of
cirrhosis and pattern of heptocellular carcinoma development. Gut 2001;48:110-115.
39. Sheu JC, Sung JL, Chen DS, et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its cli-
nical implications. Gastroenterology 1985;89:259-266.
40. Sheu JC. Molecular mechanism of hepatocarcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:S309-313.
41. Belanger L, Roy S, Allard D. New albumin gene 3' adjacent to the alpha 1-fetoprotein locus. J Biol
Chem 1994;269:5481-5484.
42. Johnson PJ. The role of serum alpha-fetoprotein estimation in the diagnosis and management of hepa
tocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2001 ;5:145-59.
43. Carr BI, Flicldnger JC, Lotze MT. Hepatobiliaty cancers. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA
(ed.). Cáncer, principies and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven 1997:1087.
44. Jones DB. Screening studies and markers. Gastroenterol Clin North Am 1987;16:563-573.
45. Weitz IC, Liebman HA. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma: a
critical review. Hepatology 1993;18:990-997.
46. Aoyagi Y, Suzuki Y, Isemura M, et al. The fucosylation index of alpha-fetoprotein and its usefulness
in the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. Cáncer 1988;61:769-774.
47. Sheu JC, Sung JL, Chen DS, et al. Early detection of hepatocellular carcinoma by real-time ultrasono-
graphy. A prospective study. Cáncer 1985;56:660-666.
48. Ebara M, Ohto M, Sbinagawa T, et al. Natural history of minute hepatocellular carcinoma smaller than
three centimeters complicating cirrhosis. A study in 22 patients. Gastroenterology 1986;90:289-298.
49. Tanaka S, Kitamra T, Fujita M, et al. Small hepatocellular carcinoma: differentiation from adenomatous
hyperplastic nodule with color Doppler flow imaging. Radiology 1992;182:161-165.
50. Collier J, Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998;27:273-278.
51. Takayasu K, Furukawa H, Wakao F, et al. CT diagnosis of early hepatocellular carcinoma: sensitivity,
findings, and CT-pathologic correlation. AJR Am J Roentgenol 1995;164:885-890.
52. Rummeny E, Weissleder R, Stark DD, et al. Primary liver tumors: diagnosis by MR imaging. AJR Am
J Roentgenol 1989;152:63-72.
53. Oi H, Murakami T, Kim T, et al. Dynamic MR imaging and early-phase helical CT for detecting small
intrahepatic metastases of hepatocellular carcinoma. AJR Am J Roentgenol 1996;166(2):369-374.
54. Tahara H, Nakanishi T, Kitamoto M, et al. Telomerase activity in human liver tissues: comparison
between chronic liver disease and hepatocellular carcinomas. Cáncer Res 1995;55:2734-2736.
55. Alex SB, DiBisceglie AM. Hepatocellular carcinoma: diagnosis and treatment. Gastroenterology
2002;122:1609-1619.
56. Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of
hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000;47:131-136.
10
Tratamiento medico
de la hepatitis C crónica
Mauricio Lisker Melman y Alan Zajarias
Contenido
INTRODUCCIÓN CONTRAINDICACIONES TERAPÉUTICAS
INTERFERÓN Y RIBAVIRINA EFICACIA CLÍNICA
Interferones MONOTERAPIA CON INTERFERÓN
Ribavirina CONCLUSIONES
DEFINICIÓN DE RESPUESTA TERAPÉUTICA
FACTORES RELACIONADOS CON LA REACCIÓN
VIROLÓGICA SOSTENIDA
INTRODUCCIÓN
La hepatitis crónica por virus C es una infección capaz de ocasionar cirrosis hepática
o carcinoma hepatocelular. Afecta aproximadamente a 300 millones de personas y en
muchas partes del planeta es la indicación principal de trasplante hepático. Los prime-
ros intentos de tratamiento datan de la época anterior a la identificación del virus
(hepatitis no A, no B). Los esquemas terapéuticos iniciales utilizaban interferón alfa
como monoterapia y su éxito se determinaba con la normalización de las aminotrans-
ferasas o mediante la realización de biopsia hepática.
En 1989 se descubrió el virus de la hepatitis C y en una sucesión relativamente
rápida de sucesos se idearon técnicas de detección específicas del RNA viral y de los
anticuerpos dirigidos contra éste. En una fecha posterior se identificaron los principa-
les genotipos y sus subtipos y, en virtud de la rápida capacidad mutante del virus C,
surgió el concepto de cuasiespecies. La evolución natural de la hepatitis C se define
con claridad y se ha establecido que un alto porcentaje de los pacientes infectados (75
a 85%) evoluciona a la forma crónica para progresar después de manera lenta (en
periodos de 10 a 30 años) y silenciosa a estadios terminales caracterizados por insu-
ficiencia hepática.1 En el decenio de los 90 apareció el concepto de "epidemia si-
lenciosa" y se acentuó la necesidad de tratar la infección, establecer normas para el
tratamiento y uniformar criterios para ofrecer respuestas terapéuticas eficaces. En la
actualidad se realizan conferencias y consensos cuyo objetivo es determinar con pre-
cisión el control de la enfermedad.
107
108 Conceptos actuales en hepatitis C
Más de una década después del descubrimiento del viras C es claro que debe
instituirse el tratamiento en el mayor número de pacientes infectados y revertir su
evolución natural. Aunque la incidencia de la infección ha declinado, se proyecta que en
el periodo de 1990 a 2015 la prevalencia de la hepatitis C crónica aumentará cuatro veces
como resultado de transfusiones sanguíneas y productos derivados contaminados,
exposición ocupacional y consumo de drogas intravenosas.2 Desde los años 90 se aplican
rigurosas técnicas de muestreo y detección viral en todos los productos procedentes de la
sangre y se han establecido técnicas universales de precaución para evitar el contagio.
Desafortunadamente, lo anterior no se realiza de rutina y ello ha favorecido la aparición
de nuevos casos.
Hoy en día el tratamiento de la hepatitis C se realiza, en condiciones ideales, con
la combinación de dos agentes con efecto antiviral (interferón y ribavirina) y por pe-
riodos que varían de 24 a 48 semanas, según sea el genotipo infectante.
INTERFERÓN Y RIBAVIRINA
Interferones
les y de acuerdo con los estudios de cinética viral, caídas de la replicación viral durante
las fases de alta concentración de interferón y rebotes de la replicación viral durante
las fases de indetectabilidad. En contraste, los interferones pegilados se administran una
vez por semana y alcanzan, después de varias aplicaciones, concentraciones plasmáticas
estables que logran mantenerse durante todo el ciclo de aplicación.6'7
Dos interferones alfa pegilados (pIFN-α) se han aprobado para su uso en diferentes
partes del mundo: peg-interferón alfa-2a y peg-interferón alfa-2b. El peg-interferón
alfa-2a (pIFN-α-2a) utiliza una molécula grande y ramificada de polietilenglicol
(40 kD), mientras que el peg-interferón alfa-2b (pIFN-α-2b) emplea una molécula li-
neal de 12 kD. A pesar de las diferencias existentes en peso, tamaño, conformación,
tasa de absorción, volumen de distribución y depuración renal entre ambos interferones
pegilados, no existen a la fecha estudios que comparen de manera directa la eficacia
antiviral de un producto con el otro. Los estudios existentes en hepatitis C han com-
parado el pIFN-α con los no pegilados, con y sin la administración simultánea de ri-
bavirina.
Ribavirina
La ribavirina (Rib) es un análogo nucleósido sintético con actividad antiviral que se
absorbe con rapidez después de su administración oral. Alcanza su máxima concentra-
ción al cabo de 1.5 horas y tiene un amplio volumen de distribución.8 La Rib se
fos-forila dentro de las células y forma trifosfato de ribavirina (principal metabolito).
El trifosfato de ribavirina no puede transportarse fuera de la célula a menos que se des-
fosforile, proceso que ocurre con suma lentitud. En los eritrocitos, la Rib alcanza altas
concentraciones (60 a 70 veces después de múltiples dosis) y se fosforila, pero a dife-
rencia de lo que sucede con las células nucleadas (desfosforilación), su única vía de
eliminación es la lisis celular, ya que los eritrocitos carecen de las enzimas que pro-
mueven su desfosforilación. Por otro lado, afecta la respiración oxidativa y disminuye
la vida media de los eritrocitos. El efecto combinado de hemolisis y reducción de la
vida media de los glóbulos rojos explica la anemia consecuente.9
Después de la administración de 1 200 mg diarios (600 mg cada 12 horas) de Rib se
alcanza una concentración plasmática estable al cabo de cuatro semanas. Su vida media
de eliminación después de múltiples dosis es de 298 horas (vida media después de dosis
única: 79 horas), lo cual refleja una eliminación lenta de compartimientos no
plasmáticos.
En individuos con depuración baja de creatinina (10 a 30 ml/min), los estudios
farmacocinéticos demuestran incrementos de tres veces en los valores del área bajo la
curva en comparación con los controles (depuración de creatinina > 90 ml/min). Esto
se explica posiblemente por una reducción de los volúmenes de distribución, depura-
ción renal disminuida e incremento de la biodisponibilidad del fármaco. La hemodiá-
lisis no afecta las concentraciones de Rib. Su uso clínico en individuos con depuraciones
de creatinina < 50 ml/min requiere vigilancia estrecha.10
La Rib se acumula en oocitos y espermatozoos e induce efectos teratógenos, entre
ellos malformaciones del cráneo, paladar, mandíbula, extremidades, esqueleto, ojo,
tubo digestivo y muerte del embrión. Su uso debe restringirse en sujetos (varones o
mujeres) con planes de procreación, a menos que se establezcan técnicas efectivas de
anticoncepción. Para prevenir potenciales efectos teratógenos, los métodos anti-
conceptivos deben prolongarse hasta por seis meses después de la interrupción de la
Rib.
110 Conceptos actuales en hepatitis C
CONTRAINDICACIONES TERAPÉUTICAS
parte de los individuos con hepatitis C es elegible para recibir tratamiento, a menos
que los criterios de inclusión-exclusión actuales cambien.18,20
Es contraindicación absoluta de tratamiento con interferón y ribavirina la presencia
de insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 ml/min), embarazo (durante o seis
meses después de la suspensión del tratamiento), enfermedad psiquiátrica grave,
enfermedad cardiaca (riesgo elevado de cardiopatía isquémica, antecedente de infarto
del miocardio, arritmias o incapacidad para tolerar la anemia) y enfermedad hepática
descompensada (colestasis, coagulopatía, ascitis, encefalopatía, etc.)- Son contraindi-
caciones relativas de tratamiento la presencia de biometría hemática basal con cuentas
celulares bajas (hemoglobina < 12 g/L, plaquetas < 70 000/mm 3 y neutrófilos <
1 500/rnm3), enfermedad autoinmunitaria (psoriasis, colitis ulcerativa, diabetes tipo I,
enfermedad celiaca, lupus eritematoso, púrpura trombocitopénica, anemia hemolíti-ca,
artritis reumatoide, etc.), uso activo de alcohol o drogas, hemoglobinopatías (tala-semia
y otras) y enfermedad neurológica o convulsiva grave.21
La falta de un entorno social o familiar apropiado, la incapacidad del paciente para
entender u observar el tratamiento prescrito y los antecedentes de escaso apego al tra-
tamiento o al seguimiento médico pueden ser también contraindicaciones terapéuticas
relativas. La decisión de inclusión o exclusión final debe determinarse por un médico,
conocedor de la evolución natural de la hepatitis C y de los efectos colaterales de los
fármacos. El análisis "caso por caso" es imprescindible.
EFICACIA CLÍNICA
Sin importar cuál fuera la carga viral (alta o baja), los pacientes con genotipo 1
tuvieron la mejor respuesta al someterse a tratamiento con Rib a dosis elevadas por 48
semanas (61%). En contraste, los pacientes con genotipos 2 y 3 tuvieron una buena
respuesta (73 a 78%), al margen de cuál fuera la dosis de Rib suministrada o el tiempo
de duración del tratamiento.
De los estudios anteriores se desprende que los interferones pegilados son más
eficaces que los convencionales, que la adición de ribavirina coadyuva a incrementar
la tasa de respuesta sostenida (al evitar la recaída) y que la dosis de ribavirina y el
tiempo de duración de la terapia son dependientes del genotipo infectante (genotipos 1,
2 y 3). No hay información suficiente emanada de estudios aleatorizados y controlados
para postular firmes recomendaciones en el tratamiento de pacientes infectados con los
genotipos 4, 5 y 6. Por el momento, éstos suelen tratarse como los sujetos con genotipo
1.
La monoterapia con IFN tiene su lugar en las herramientas terapéuticas contra la in-
fección producida por el virus C, si existe una contraindicación para la ribavirina
(véase antes). Los estudios aleatorizados y controlados27,29 con monoterapia demuestran
una RVS que varía de 23 a 39% con pIFN- α -2a o 2b a razón de 180 μg/semana o 1.0
a 1.5 μg/kg/semana por 48 semanas, respectivamente.
CONCLUSIONES
REFERENCIAS
1. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the
United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;341:556-562.
2. Kim R. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology 2002;36:S30-S34.
3. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement: management of
hepatitis C. Hepatology 1997;26:2S-10S.
4. Keunann AU, Lam NP, Daharí H, et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of
interferon-alpha therapy. Science 1998;282:103-107.
116 Conceptos actuales en hepatitis C
5. Keunan AU, Lara NP, Dahari H, et al. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of
hepatitis C virus. J Infect Dis 2000; 182:28-35.
6. Reddy Kr. Controlled reléase, pegylation, liposomal forraulations: new mechanisms in the delivery of
injectable drugs. Ann Pharmacother 2000;34:923-925.
7. Glue P, Fang JWS, Rouzier-Panis R, et al. Pegylated interferon-a2b: pharmacokinetics, pharmacody-
namics, safety and preliminary efficacy data. Clin Pharmacol Ther 2000;68:556-567.
8. Fernandez H, Banks G, Smith R. Ribavirin: a clinical overview. Eur J Epidemiol 1986;2:1-14.
9. Connor E, Morrison S, Lañe J, et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of systemic ribavirin in
children with human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agen Chemother 1993;37:532-
539.
10. Glue P. The clinical pharmacology of ribavirin. Sem Liv Dis 1999;19:17-25.
11. Bonkovsky HL, Woolley M and the Consensus Interferon Study Group. Reduction of health-related
quality of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy. Hepatology 1999;29:
264-270.
12. Marcellin P, Boyer N, Gervais A, et al. Long-term histologic improvement and loss of detectable intra-
hepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon-alpha the
rapy. Ann Intern Med 1997;127:875-881.
13. Lau D T-Y, Kleiner DE, Ghany MG, et al. 10-year follow-up after interferon-alpha therapy for chronic
hepatitis C. Hepatology 1998;28:1121-1127.
14. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepati
tis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Intern Med 2000;132:517-524.
15. Lindsay KL. Introduction to therapy of hepatitis C. Hepatology 2OO2;36:S114-120.
16. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon
alpha: a multicenter randomized controlled trial. N Engl J Med 1989;321:1501-1506.
17. Davis GL. Monitoring of viral levéis during therapy of hepatitis C. Hepatology 2002;36:S145-S151.
18. Muir AJ, Provenzale D. A descriptive evaluation of eligibility for therapy among veterans with chronic
hepatitis C virus infection. J Clin Gastroenterol 2002;34:268-271.
19. Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with
hepatitis C. Ann Intern Med 2002;136:288-292.
20. Yawn BP, Wollan P, Gassuola L, et al. Diagnosis and 10-year follow up of a community-based hepa
titis C cohort. J Fam Pract 2002;51:135-140.
21. Heathcote J. Antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C. Sem Liv Dis 2000;20:185-199.
22. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with riba
virin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Eng J Med 1998;339:1485-1492.
23. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomized trial of interferon alpha 2b plus ribavirin for 48
weeks or for 24 weeks versus interferon alpha 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic
infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-1432.
24. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peg-interferon alpha-2b plus ribavirin compared with
interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chonic hepatitis C: a randomized trial. Lancet
2001;358:958-965.
25. Fried MW, Shiffman ML, Reddy R, et al. Peg-interferon alpha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C
virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982.
26. Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, et al. Peg-interferon alpha-2a (40kD) (PEGASYS) in combi
nation with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a phase III, randomized double-blind
multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose. J Hepatol 2002:36
(suppl 1):3.
27. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peg-interferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C.
N Engl J Med 2000;343:1666-1672.
28. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WGE, et al. Peg-interferon alpha-2a in patient with chronic
hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;343:1673-1680.
29. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, et al. A randomized, double blind trial comparing pegylated interfe
ron alpha-2b to interferon alpha-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:
395-403.
30. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis
C: 2002-June 10-12, 2002. Hepatology 2002,36:S3-S20.
11
Tratamiento de la hepatitis
aguda por virus C
Diego García Compeán y Eduardo Mendoza
Contenido
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO
FITOPATOLOGÍA RECOMENDACIONES FINALES
INTRODUCCIÓN
Por lo general, la infección aguda por hepatitis C es asintomática y por lo tanto rara
vez se diagnostica. Se ha estimado que 100 millones de personas en el mundo están
infectadas en la actualidad con el virus C, incluidos 2.7 millones en Estados Unidos.1
Aproximadamente el 15% de los pacientes con infección aguda elimina el virus en un
lapso variable que oscila entre varias semanas y algunos meses. El resto de los sujetos
sufre la persistencia del virus en la sangre, lo cual determina la conversión de la en-
fermedad en la forma crónica. Debido a que la evolución natural de la infección agu-
da se define por la etapa temprana de la enfermedad (eliminación o persistencia del
virus), parece lógico, aunque con algunas dificultades, estudiar la interacción entre
huésped y virus en esa etapa. Además, puesto que el virus puede ser terapéuticamente
más vulnerable en este periodo, el potencial uso de fármacos efectivos durante la in-
fección aguda merece una especial consideración. En esta revisión se analiza el estado
actual del tratamiento de la infección aguda por hepatitis C con base en los estudios
publicados en las referencias bibliográficas.
FISIOPATOLOGÍA
TRATAMIENTO
RNA HCV posee mayor utilidad ya que se identifica en una a tres semanas después de
la inoculación.
Hasta la fecha se han publicado múltiples estudios, entre 1989 y 2001, sobre el
tratamiento de las hepatitis agudas no A, no B y C. Merecen especial consideración
nueve de ellos, toda vez que se trata de estudios comparativos con controles.4-12 Son
cinco estudios aleatorizados4-8 y cuatro no aleatorizados (casos y controles).9-12 El resto
de los estudios carece de un grupo control y se trata de series de casos, por lo que no se
toman en cuentan para este análisis. El cuadro 11-1 muestra las características
generales de estos nueve estudios.
En todos los estudios, el grupo control no recibió tratamiento. El número de pa-
cientes en cada estudio es bajo, con límites de 21 a 97 sujetos. Cinco estudios inclu-
yeron a individuos con hepatitis aguda C exclusivamente postransfusional.5-7,9,11 El
seguimiento de las personas varía de seis a 36 meses después del término de la tera-
péutica. En todos los estudios el objetivo principal fue la normalización de ALT y en
sólo cinco estudios se determinó la negatividad de RNA-HCV por PCR.4,6-8,12
Los esquemas de tratamiento variaron de manera considerable. La terapia inició a
partir de la cuarta semana posterior al diagnóstico. El inicio del tratamiento tuvo lugar
en promedio a la octava semana, si bien en un estudio la terapéutica comenzó a partir del
sexto mes.4 En tres estudios se utilizó IFN-β4, 8 ,9 y en los restantes se prescribió IFN-a.
En siete estudios el esquema de tratamiento fue de 3 MU, tres veces por semana durante
cuatro a 24 semanas.4-7,9-11 En tres estudios aleatorios el IFN se administró por 12
semanas.5-7 Las vías de administración fueron la subcutánea, intravenosa e intramuscular
(cuadro 11-2).
120 Conceptos actuales en hepatitis C
Fig. 11-1. Efecto del interferón sobre la respuesta sostenida de ALT (Der Simonian y Laird).
Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C 121
Fig. 11-2. Efecto del interferón sobre la negatividad de HCV-RNA (Der Simonian y Laird).
122 Conceptos actuales en hepatitis C
Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C 123
RECOMENDACIONES FINALES
REFERENCIAS
1. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the
United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;341:556-562.
2. Valíante NM, D'Andrea A, Crotta S et al. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in
chronic hepatitis C. Immunol Rev 2000;174:77-89.
3. Der Simonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical triáis. Control Clin Tri 1986;7:177.
4. Omata M, Vokosuka O, Takano S, et al. Resolution of acute hepatitis C after therapy with natural beta
interferón. Lancet 1991;338:914-915.
5. Viladomiou L, Genesca J, Esteban JI, et al. Interferon-a in acute postransfusion hepatitis C: a rand-
omized, controlled trial. Hepatology 1992;15:767-769.
6. Hwang S-J, Lee S-D, Chan C-Y, et al. A randomized controlled trial of recombinant interferón a-2b in
the treatment of chinese patients with acute post-transfusion hepatitis C. J Hepatol 1994;21:831-836.
7. Lampertico P, Rumi M, Romeo R, et al. A multicenter randomized controlled trial of recombinant in
terferón a 2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis C. Hepatology 1994;19:19-22.
8. Takano S, Satomura Y, Omata M. Japan Acute Hepatitis C Coop Study Group: effect of interferón beta
on non-A, non-B acute hepatitis: a prospective, randomized, controlled-dose study. Gastroenterology
1994;107:805-811.
9. Ohnishi K, Nomura F, Nakano M. Interferón therapy for acute postransfusion non-A, non-B hepatitis:
response with respect to anti-hepatitis C virus antibody status. Am J Gastroenterol 1991;86:1041-
1049.
Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C 125
10. Tassopoulos MC, Koutelou MG, Papatheodoris G, et al. Recombinant human interferon alfa-2b treat-
ment for acute non-A, non-B hepatitis. Gut 1993;34(Suppl):S130-S132.
11. Palmovic D, Kurelac I, Crnjakovic-Palmovic J. The treatment of acute postransfusion hepatitis C with
recombinant interferon-alfa. Infection 1994;22:222-223.
12. Alberti A, Belussi F, Chemello L, et al. Outcome of acute hepatitis C and role of interferon alpha (IFN-
2a) therapy. Proceedings of the International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Tokyo,
May 10-14, 1993.
13. Vogel W, Graziader I, Umlauft F, et al. High dose interferon-a 2b treatment prevents chronicity in acute
hepatitis C. A pilot study. Dig Dis Sci 1996;41:815.
14. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemger H, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha-2b. N
Eng J Med 2001;345:1452-1457.
15. Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C. A meta-analysis. Dig Dis
Sci 1996;41:1248-1255.
16. Poynand T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon randomized triáis in the treatment of
viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996;24:778-789.
12
Tratamiento del paciente
con cirrosis hepática
por virus C
Francisco Bosques Padilla
Contenido
INTRODUCCIÓN Papel del tratamiento en la progresión
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON CIRROSIS de la cirrosis
HEPÁTICA POR VIRUS C Efecto sobre el riesgo de desarrollar
Eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes un carcinoma hepatocelular
cirróticos
INTRODUCCIÓN
Todos los pacientes 3 010 590 (20%) 1 955 (65%) 465 (15%)
Respondedores sostenidos 1 094 277 (25%) 740 (68%) 77 (7%)
Recaídas 464 74(16%) 311 (67%) 79 (17%)
No respondedores 1452 239 (17%) 904 (62%) 309 (21%)
conocidos (edad, grado de daño hepático) mostró que el tratamiento fue capaz de
disminuir de manera significativa el riesgo relativo de CHC con un valor de 0.25 (IC de
95% de 0.12 a 0.52); además, hay que señalar que en el estudio se demostró que un
curso terapéutico de tan sólo seis meses fue capaz de retrasar la aparición del CHC en
aproximadamente tres años.15
Si se consideran estas observaciones en forma combinada, es posible señalar que
el tratamiento con interferón es capaz de prevenir el desarrollo del CHC en el paciente
cirrótico por HCV, particularmente en países de Oriente con una elevada incidencia de
CHC. Se debe advertir que muchos de estos estudios no se controlaron ni aleato-
rizaron, por lo que es posible un sesgo de selección; además, los pacientes eran dife-
rentes en sus condiciones básales, es decir, tenían enfermedad menos grave que los
pacientes no tratados, por lo que tenían menos probabilidad de desarrollar esta com-
plicación. Los estudios realizados en países occidentales con baja incidencia de CHC
evaluaron a un número limitado de sujetos, de manera que en ellos se pudo incurrir en
un error por un tamaño de muestra pequeño (error de tipo II). Con base en lo anterior,
parecería razonable en este momento esperar la conclusión de estudios controlados y
prolectivos, con grupos más grandes de pacientes y seguidos por un tiempo suficiente
antes de poder llegar a conclusiones firmes. Debido a las diferencias geográficas y
raciales entre Oriente y Occidente, resulta inapropiado extrapolar la información entre
ambas regiones. La recomendación posible en el sentido de tratar al paciente cirrótico
por HCV para retrasar el desarrollo de un CHC correspondería a un nivel de evidencia
de tipo B.
REFERENCIAS
1. Davis GL, Albright JE, Cook S, et al. Prqjecting the future healthcare burden from hepatitis C in the
United States. Hepatology 1998;28:390A.
2. Liang TJ, Rehermann B, Sep LB, et al. NIH Conference. Phatogenesis, natural history, treatment, and
prevention of hepatitis C. Ann Intern Med 2000;132:296-305.
3. Tong MJ, El-Farra NS, Reikes AR, et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N
Engl J Med 1995;332:1463-1466.
4. Fattovich G, Schalm SW. Hepatitis C and cirrhosis. In: Liang TJ, Hoofnagle JH (ed.). Hepatitis C:
biomedical research reports. San Diego: Academic Press; 2000:241-263.
5. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG, et al. Peg-interferon alfa-2a in patients with chronic hepa
titis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;343:1673-1680.
6. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, et al. Peg-interferon alfa-2b in combination with ribavirin
compared with interferón alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: results of a
randomised trial. Lancet 2001;358(9286):958-965.
7. Fried MW, Shiffman M, Reddy R, et al. Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin: for chronic hepatitis C
virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982.
8. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP).
Effectiveness of interferón alpha on incidence of hepatocellular carcinoma and decompensation in cirr
hosis type C. J Hepatol 1997;27:201-205.
9. Valla DC, Chevallier M, Marcellin P, et al. Treatment of hepatitis C virus related cirrosis: a randomised,
controlled trial of interferón alfa-2b versus no treatment. Hepatology 1999;29:1870-1875.
10. Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilléres O, et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C
virus-related cirrosis. Hepatology 1998;27:1435-1440.
11. Niederau C, Lange S, Heintges T, et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of large prospective
cohort study. Hepatology 1998;28:1687-1695.
12. Poynard T, McHutchinson J, Manns M, et al. Impact of pegylated interferón alfa-2b and rivabirin on
liver flbrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1303-1313.
13. Shiffman ML, for the HALT-C trial investigators. Retreatment of interferón and interferon-ribavirin
non-responders with peg-interferon-alpha-2a and ribavirin: initial results from the lead-in phase of the
HALT-C trial. Hepatology 2001 ;34:243A.
134 Conceptos actuales en hepatitis C
14. Fattovich G, Schalm SW. Effect of antiviral therapy for chronic viral hepatitis on patient survival. In:
Arroyo V, Bosch J, Bruix J, et al (ed.). Therapy in hepatology. Barcelona: Medicina stm Editores, SL
2001:257-276.
15. Nishiguchi S, Shiomi S, Nakatani S, et al. Prevention of hepatocelular carcinoma in patients with chro
nic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001;357:196-197.
13
HCV y trasplante hepático:
formas de tratamiento
Rosalba Moreno, Antonio Palau
y Marina Berenguer
Contenido
INTRODUCCIÓN Tratamiento temprano posterior al trasplante
FORMAS DE TRATAMIENTO hepático
TERAPÉUTICA ANTIVIRAL PREVENTIVA Tratamiento de la hepatitis establecida
ANTES DEL TRASPLANTE CONCLUSIÓN
TERAPÉUTICA ANTIVIRAL POSTERIOR
AL TRASPLANTE HEPÁTICO
INTRODUCCIÓN
FORMAS DE TRATAMIENTO
Luego del trasplante hepático se puede actuar en dos momentos distintos: a) de forma
temprana, casi inmediatamente después del trasplante, con la finalidad de evitar el
desarrollo de hepatitis del injerto o al menos reducir su agresividad y b) una vez esta-
blecida la hepatitis, aguda o crónica, con el objetivo de curar la infección o retrasar la
progresión histológica.
IFN, interferón; Rbv, ribavirina; ND, no disponible; SP, suspensión tratamiento; RB, respuesta
bioquímica; RV, respuesta virológica; RBS, respuesta bioquímica sostenida; RVS, respuesta
virológica sostenida.
mayoría de los individuos afectados desarrolla múltiples efectos secundarios que obli-
gan a modificar la dosis de los fármacos, por lo que es necesario instituir terapia de
apoyo, como la eritropoyetina.
La mejoría histológica suele acompañar a la respuesta virológica, pero puede
observarse incluso en personas que no han presentado respuesta viral. Hay casos de
mejoría bioquímica en pacientes con hepatitis colestásica fibrosante.27
Con la intención de mejorar los índices de respuesta, se ha empleado interferón
pegilado, solo o combinado con ribavirina. En estudios preliminares se ha identificado
que alcanza entre un 30 y 50% de negatividad en la carga viral a las 24 semanas del
tratamiento, sin observar mejoría en el grupo no tratado. Por otra parte, no parece re-
lacionarse con mayores episodios de rechazo. Con la adición de ribavirina, la respuesta
viral inicial es del 50%, pero los efectos secundarios como la neutropenia y el síndrome
depresivo son constantes. En los individuos trasplantados la reducción de las dosis casi
siempre es necesaria y constante durante todo el tratamiento. Por el momento, estos datos
son preliminares.2831
CONCLUSIÓN
REFERENCIAS
1. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement: management of
hepatitis C. Hepatology 1997;26(Suppl l):2S-10S.
2. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the
United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;341:556-562.
3. Berenguer M, Wright TL. Hepatitis C and liver transplantation. Gut 1999;45:159-163.
4. Prieto M, Berenguer M, Rimóla A, et al. Liver transplantation in hepatitis C: a spanish multicenter
experience. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:771-776.
5. Wright T, Donegan E, Hsu H, et al. Recurrent and acquired hepatitis C viral infection in liver transplant
recipients. Gastroenterology 1992;103:317-322.
6. Berenguer M, Prieto M, San Juan F, et al. Contribution of donor age to the recent decrease in patient
survival among HCV-infected liver transplant recipients. Hepatology 2002;36:202-210.
7. Forman LM, Lewis JD, Berlín JA, et al. The association between hepatitis C infection and survival
after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122:889-896.
8. Berenguer M, Ferrell L, Watson J, et al. HCV-related flbrosis progression following liver transplanta
tion: increase in recent years. J Hepatol 2000;32:673-684.
9. Gane E, Portmann B, Naoumov N, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver trans
plantation. N Engl J Med 1996;334:815-820.
10. Prieto M, Berenguer M, Rayón M, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus geno-
type Ib infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:
250-256.
11. Charlton M, Seaberg E, Wiesner R, et al. Predictors of patient and graft survival following liver trans
plantation for hepatitis C. Hepatology 1998;28:823-830.
12. Crippin JS, Terrault N, McCashland TM, et al. A pilot study of the tolerability and efficacy of antiviral
therapy in patients awaiting liver transplantation for hepatitis C [abstract]. Hepatology 2000;32:308A.
13. Everson G, Trouillot T, Trotter J, et al. Treatment of decompensated cirrhotics with a low dose régimen
of interferon plus ribavirin [abstract]. Hepatology 2000;32:308A.
14. Ikeda K, Saitoh S, Arase Y, et al. Effect of interferon therapy on hepatocellular carcinogenesis in pa
tients with chronic hepatitis type C: a long-term observation study of 1 643 patients using statistical bias
correction with proportional hazard analysis. Hepatology 1999;29(4): 1124-1130.
15. Singh N, Gayowski T, Wannstedt C, et al. Interferon-a for prophylaxis of recurrent viral hepatitis C in
liver transplant recipients. Transplantation 1998;65:82-86.
16. Sheiner PA, Boros P, Klion FM, et al. The efficacy of prophylactic interferon alfa-2b in preventing
recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1998;28:831-838.
17. Mazzaferro V, Tagger A, Sciavo M, et al. Prevention of recurrent hepatitis C after liver transplantation
with early interferon and ribavirin treatment. Transplant Proc 2001;33:1355-1357.
18. Gane EJ, Lo SK, Riordan SM, et al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa mo-
notherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998;27:1403-1407.
19. Wright TL, Combs C, Kim M, et al. Interferon alpha therapy for hepatitis C virus infection following
liver transplantation. Hepatology 1994;20:773-779.
20. Feray C, Samuel D, Gigou M, et al. An open trial of interferon alfa recombinant for hepatitis C after
liver transplantation: antiviral effects and risk of rejection. Hepatology 1995;22:1084-1089.
21. Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C, et al. Pilot study of the combination of interferon alfa and ribavirin
as therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1997;26:500-504.
22. Bizollon T, Ducerf C, Chevallier M, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus IFN in the treatment of
HCV recurrence after liver transplantation. ll t h Congress of the European Society for Organ
Transplantation. Oslo 1999, June 19-24 (Abst 20).
23. Lavezzo B, Rizzetto M, Smedile A, et al. Combination therapy of interferon alfa 2b and ribavirin for
recurrent hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 1999;30:67-72.
24. De Vera ME, Smallwood GA, Rosado K, et al. Interferon-alpha and ribavirin for the treatment of recu
rrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 2001;71:678-686.
HCVy trasplante hepático: formas de tratamiento 143
25. Gopal DV, Rabkin JM, Berk BS, et al. Treatment of progressive hepatitis C recurrence after liver
transplantation with combination interferon plus ribavirin. Liver Transpl 2001;7:181-190.
26. Kozhikode V, Narayanam M, Poterucha J, et al. Treatment of posttransplantation recurrence of hepati
tis C with interferon and ribavirin: lessons on tolerability and efficacy. Liver Trans 2002;8:623-629.
27. Muramatsu S, Ku Y, Fukumoto T, et al. Successful rescue of severe recurrent hepatitis C with interfe
ron and ribavirin in a liver transplant patient. Transplantation 2000;69:1956-1958.
28. Ferenci P, Peck-Radosavljevic M, Vogel W, et al. 40kDA peginterferon alfa-2a (Pegasys) in post-liver
transplant recipients with established recurrent hepatitis C: preliminary results of a randomized multi-
center trial [abstract]. Hepatology 2001;34:406A.
29. Manzarbeitia C, Teperman L, Chalasani N, et al. 40kDA peginterferon alfa-2a (Pegasys) as a pro-
phylaxis against hepatitis C infection recurrence after liver transplantation (LT): preliminary results of
a randomized multicenter trial [abstract]. Hepatology 2001;34:406A.
30. Khatib A, Arenas J, Carey E, et al. Treatment with combination of PEGIFN a2b and ribavirin suppres-
ses viral replication in liver transplantation recipients with recurrent HCV hepatitis, [abstract].
Hepatology 2002;64:182A.
31. Neff G, Montalbano M, Lee YM, et al. Naíve treatment results in liver transplant recipients with hepa
titis C virus recurrence (HCV-R) using pegylated interferon alpha-2b combined with ribavirin, prelimi
nary results [abstract]. Hepatology 2002;65:183A.
.
14
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Contenido
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO
CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS PREVENCIÓN
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CURSO NATURAL ATENCIÓN DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA
DE LA INFECCIÓN RENAL E INFECCIÓN POR HCV
DIAGNÓSTICO CONCLUSIONES
MORBILIDADES CONCOMITANTES
INTRODUCCIÓN
CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS
La prevalencia del HCV en individuos con insuficiencia renal crónica varía en las
diferentes regiones del mundo. En la población general la prevalencia del HCV oscila
entre de 0.5 y 1.8%.2 Sin embargo, en sujetos con insuficiencia renal crónica esta
145
146 Conceptos actuales en hepatitis C
DIAGNÓSTICO
Por lo regular, la infección por HCV en pacientes con insuficiencia renal se detecta
durante el tratamiento sustitutivo con diálisis o el protocolo de estudio para trasplante
Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica 149
MORBILIDADES CONCOMITANTES
TRATAMIENTO
PREVENCIÓN
La infección por HCV es persistente en una elevada proporción de pacientes que ad-
quieren el HCV, por lo que el reservorio principal lo constituyen los individuos infec-
tados que transmiten la infección a otros. En 199789 se publicaron las "precauciones de
rutina en hemodiálisis" para el control del HBV que incluyen las siguientes: a)
determinación del antígeno de superficie en todos los pacientes susceptibles y revisión
rápida de los resultados; b) utilización de guantes cuando se manipula a los pacientes o
los instrumentos; c) equipo exclusivo individual para el cuidado de los individuos para
no compartir ningún instrumental requerido para su atención, sin importar cuál sea la
serología viral; d) separación de áreas limpias y contaminadas; e) desinfección del
equipo y superficies luego de su uso; f) aislamiento de pacientes con HBV; g)
aplicación de vacuna de HBV (recomendada desde 1982).
La eficacia de la vacuna en pacientes con insuficiencia renal es menor a la que se
obtiene en individuos inmunocompetentes. 28 La eficacia de la vacuna es mayor si se
aplica antes del inicio de la diálisis. Las "precauciones de rutina en hemodiálisis"
hicieron posible el control de la infección por HBV en las unidades de hemodiálisis en
Estados Unidos y Europa y lograron que la prevalencia del HBV en pacientes con
hemodiálisis crónica sea en la actualidad similar a la comunicada en la población ge-
neral (1.1 y 1.7%, respectivamente).29 En relación con el HCV no se han generalizado
estas recomendaciones. En México la norma oficial mexicana30 establece en el apartado
5.5.1 "investigar en cada paciente de nuevo ingreso el anti-HCV y realizar deter-
minaciones enzimáticas de aminotransferasa de aspartato y aminotransferasa de
alani-na, así como anti-HCV cada mes. Los pacientes con serología positiva para
HCV deben dializarse en máquinas exclusivas, en áreas separadas con personal
exclusivo, y aplicar vacuna de HBV en personas seronegativas. Sin embargo, esto
enfrenta problemas de factibilidad. El aislamiento de individuos seropositivos
requiere cuatro áreas de diálisis para clasificar a los pacientes de acuerdo con la
serología: HBV+/HCV+, HBV+/HCV-, HBV-/HCV+, HBV-/HCV-. 13 La infección
por HCV no induce inmunidad protectora y puede ocurrir la reinfección o
superinfección con diferentes genotipos del HCV.
Los resultados de diversos estudios en el mundo establecen que en pacientes con in-
suficiencia renal crónica la infección por HCV, en ausencia de cirrosis, no es una
contraindicación para el trasplante renal. En candidatos a trasplante renal se debe rea-
lizar biopsia hepática para excluir la presencia de cirrosis hepática, como se muestra
en la figura 14-1.
La evaluación histológica basal es determinante en la decisión de realizar trasplante
en sujetos con insuficiencia renal e infección por HCV. Los enfermos con evidencia de
fibrosis en la biopsia hepática son candidatos a recibir tratamiento antiviral con
interferón, antes del trasplante renal. Los pacientes con inflamación leve a moderada
deben ser considerados candidatos a trasplante renal y quizá se beneficien con el tra-
tamiento antiviral antes del trasplante con el objeto de erradicar el HCV. En personas
con evidencia de cirrosis hepática debe evaluarse el trasplante combinado de riñon e
hígado.
Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica 153
CONCLUSIONES
En tanto no se disponga de una vacuna para prevenir la infección por HCV, la estricta
observancia de las "precauciones de rutina en hemodiálisis" es la conducta más
importante para evitar la diseminación de la infección en las unidades de hemodiálisis.
En todos los pacientes con insuficiencia renal, con o sin diálisis crónica, y candi-
datos a trasplante renal se debe determinar el anti-HCV. En los candidatos a trasplante
renal con infección por HCV y evidencia de replicación viral (RNA-HCV positivo) se
debe realizar biopsia hepática. En los candidatos a trasplante renal con evidencia
histológica de hepatitis crónica C y replicación viral activa se debe considerar el tra-
tamiento con interferón antes del trasplante renal. En los receptores renales con hepa-
titis crónica C no se recomienda la terapéutica con este fármaco por el riesgo de re-
chazo del injerto.1, 37 Los pacientes con insuficiencia renal o candidatos a trasplante
renal, sin evidencia de infección previa, deben inmunizarse con vacuna de hepatitis A
yB.
En los próximos años el desarrollo de investigación básica y clínica con técnicas
moleculares, así como el estudio de nuevos antivirales, permitirá un avance conside-
rable en el conocimiento de la infección por HCV.
REFERENCIAS
1. Fabrizi F, Martin P, Ponticelli C. Hepatitis C virus infection and renal transplantation. Am J Kidney
Dis 2001;38(5):919-934.
2. Consensus development conference statement. Management of hepatitis C. National Institutes of Health.
June 10-12, 2002.
3. Monteon FJ, Contreras AM, Ruelas S, et al. and Mexican Association for the Study of Hepatitis in Renal
Diseases. Prevalence of viral hepatitis in patients with dialysis-dependent end stage renal disease in a
developing country. J Hepatol 2002;36:l;240A.
4. Alberu J, Lisker M, González M, et al. Prevalence of viral hepatitis in waiting list of renal receptors.
Transplant Proc 1996;28(6):3298-3300.
5. Forns X, Fernandez-Llama P, Pons M, et al. Incidence and risk factors of hepatitis C virus infection in
a haemodialysis unit. Nephrol Dial Transplant 1997;12:736-740.
6. Norma Oficial Mexicana NOM-003-SSA-2-1993 para la disposición de sangre humana y sus compo
nentes con fines terapéuticos. Diario oficial.
7. Lauer G, Walker B. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.
8. Moyer LA, Alter MJ. Hepatitis C virus in the hemodialysis setting: a review with recommendations for
control. Semin Dialysis 1990;3:201-204.
9. Alter MJ, Favero MS, Maynard JE. Impact of infection control strategies on the incidence of dialysis-
associated diseases in the United States. J Infect Dis 1986;153:1149-1151.
10. Chauveau P. Epidemiology of hepatitis C virus infection in chronic haemodialysis. Nephrol Dial
Transplant 1996;11(4):39-41.
11. Pereira BJG, Levey AS. Hepatitis C virus infection in dialysis and renal transplantation. Kidney Int
1997;51:981-999.
12. Pinto dos Santos J, Loureiro A, Neto MC, et al. Impact of dialysis room and reuse strategies on the
incidence of hepatitis C virus infection in haemodialysis units. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2017-
2022.
13. Jadoul M. Transmission routes of HCV infection in dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11(4):36-
38.
14. Pereira BJG, Natov SN, Bouthot BA, et al. and the New England Organ Bank Hepatitis C Study Group.
Effects of hepatitis C infection and renal transplantation on survival in end-stage renal disease. Kidney
Int 1998;53:1374-1381.
15. Pesanti LE. Infections in patients with chronic renal failure. Imnunologic defects and vaccination in
patients with chronic renal failure. Infect Dis Clin North Am 2001;15(3):813-832.
16. Almoroth G, Ekermo B, Mansson AS, et al. Detection and prevention of hepatitis C in dialysis patients
Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica 155
and renal transplant recipients. A long-term follow up (1989-January 1997). J Intern Med 2002;251(2):
119-128.
17. Pol S. Treatment of hepatitis C virus infection in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2000;
15(Suppl 8):46-48.
18. Saab S, Brezina M, Gitnick G, et al. Hepatitis C screening strategies in hemodialysis patients. Am J
Kidney Dis 2001;38(l):91-97.
19. Martin P, Cárter D, Fabrizi F, et al. Histopathological features of hepatitis C in renal transplant candi-
dates. Transplantation 2000;69(7):1479-1484e.
20. Chan TM, Wu PC, Lau JYN, et al. Interferon treatment for hepatitis C virus infection in patients on
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1997;2:1414-1419.
21. Pol S, Thiers V, Carnot F. Efficacy and tolerance of Alfa-2b interferon therapy on HCV infection of
hemodialyzed patients. Kidney Int 1995;25:40-45.
22. Duarte R, Huraib S, Said R. Interferon alfa facilitates renal transplantation in hemodialysis patients with
chronic viral hepatitis. Am J Kidney Dis 1995;25:40-45.
23. Taltavull C, Baliellas C, Sesé E. Interferon may be useful in hemodialysis patients with hepatitis C
virus chronic infection who are candidates for kidney transplant. Transplant Proc 1995;27:2227-
2230.
24. Izopet J, Rostaing L, Moussion F. High rates of hepatitis C virus clearance in hemodialysis patients
after interferon-alpha therapy. J Infect Dis 1997;176:1614-1617.
25. Campistol JM, Esforzado N, Martínez J. Efficacy and tolerance of interferon alfa 2b in the treatment of
chronic hepatitis C virus infection in hemodialysis patients. Pre and post-renal transplantation assess-
ment. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2704-2709.
26. Chow WC. Hepatitis C. Retreatment and treatment of patients with renal failure. J Gastroenterol Hepatol
2000;15:152-155.
27. Lamb MW, Marks IM, Wynohradnyk L, et al. Peginterferon alfa-2 a (40 KD) (Pegasys) can be admi-
nistered safely in patients with end-stage renal disease. Hepatology 2001;34(4):326A.
28. Contreras AM, Monteon FJ, Celis AJ, et al. y Grupo Cooperativo Mexicano para el Estudio de la
Hepatitis en Enfermos Renales. La hipoalbuminemia como predictor de mala respuesta inicial a la va
cuna de hepatitis B en pacientes con insuficiencia renal crónica. Nefrol Mex 1999;20(4):165-170.
29. Martin P, Friedman LS. Chronic viral hepatitis and the management of chronic renal failure. Kidney Int
1995;47:1231-1241.
30. Norma Oficial Mexicana NOM-171-SSA1-1998 para la práctica de la hemodiálisis. Diario oficial.
Miércoles 29 de Septiembre de 1999.
31. Dib A. Panorama actual de los trasplantes de órganos en México. En: Alberú J, Soto L, Diliz H (ed.).
Enfermedades infecciosas en receptores de trasplantes. México: McGraw-Hill-Interamericana 1998:3-
10.
32. Chan AT, Chung RT. Hepatitis in organ transplant patients. Curr Opinión Organ Transplan 2001 ;6:
295-300.
33. Contreras AM, Monteon FJ, Aguilar S, y col. Hepatitis viral en el trasplante renal. Experiencia en el
Centro Médico Nacional de Occidente. En Alberú J, Soto L, Diliz H (ed.). Enfermedades infecciosas
en receptores de trasplantes. México: McGraw-Hill-Interamericana 1998:105-115.
34. Mathurin P, Mouquet C, Poynard T, et al. Impact of hepatitis B and C on kidney transplantation out-
come. Hepatology 1999;29(l):257-263.
35. Alric L, Di Martino VD, Selves J, et al. Long-term impact of renal transplantation on liver fibrosis
during hepatitis c virus infection. Gastroenterology 2002 (en prensa).
36. Contreras AM, Chung RT. Hepatitis C virus in solid organ transplantation: not always a bad thing.
Gastroenterology 2002 (en prensa).
37. Monteon FJ, Contreras AM, Espinoza L, et al. Interferon alfa-2 b in renal transplant recipients with
viral chronic hepatitis. A pilot study. Transplant Proc 1996;28(6):306-330.
15
Tratamiento de la hepatitis
crónica C en pacientes
coinfectados con
HIV-HCV/HBV
Alberto Juárez
Contenido
INTRODUCCIÓN MONOTERAPIA CON INTERFERÓN
EPIDEMIOLOGÍA DE LA COINFECCIÓN DE HIV-HCV EN PACIENTES COINFECTADOS CON HIV-HCV
INFECCIÓN POR HIV EN LA PROGRESIÓN TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERÓN
DE LA INFECCIÓN POR HCV Y RIBAVIRINA EN PACIENTES COINFECTADOS
HEPATOTOXICIDAD RELACIONADA CON TERAPIA CON HIV-HCV
ANTIRRETROVIRAL MUY ACTIVA EN
PACIENTES COINFECTADOS CON HCV Y HIV
INTRODUCCIÓN
evidencia de una evolución más rápida hacia la cirrosis han hecho que el tratamiento
de la hepatitis crónica C en pacientes infectados con HIV adquiera prioridad.65
EPIDEMIOLOGÍA DE LA COINFECCIÓN
DE HIV-HCV
La hepatitis crónica C es una entidad frecuente. Se estima que 30 y 10% de los pa-
cientes infectados por HIV cursan con infección crónica por virus C y B respectiva-
mente.60 La coinfección con HCV y HIV es en particular común en individuos que
adquieren la infección por exposición parenteral3,4 (transfusión de sangre y sus derivados
o adictos a drogas intravenosas). Los marcadores serológicos se detectan en 85% de los
sujetos hemofílicos positivos al HIV, en 85 a 90% de los consumidores de drogas
intravenosas y 14% de los hombres homosexuales o bisexuales.34 La distribución de los
genotipos del virus de la hepatitis C varía de acuerdo con la región geográfica y vía de
transmisión.5 Los genotipos la y Ib se hallan con frecuencia en los pacientes
coinfectados, aunque en toxicómanos que consumen drogas intravenosas los
genotipos la, 3a y 4c son predominantes6 (fig. 15-1). La alta prevalencia (un tercio de los
pacientes) de infección por el genotipo 3 en estos últimos sujetos tiene una
Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados con HIV-HCV/HBV 159
En varios de los estudios iniciales la infección por HCV en pacientes positivos al HIV
no parecía cambiar la evolución natural de la infección HIV.9,11 En fecha reciente se ha
sugerido que el HCV (sobre todo el genotipo Ib) puede empeorar la evolución
espontánea de HIV a SIDA y muerte en pacientes hemofílicos y consumidores de
drogas intravenosas.12,14,66 El HCV es en la actualidad una de las principales causas de
morbilidad (8.6%) y mortalidad (4.8%) en personas infectadas por el HIV,66 muy
probablemente en relación con la recuperación de la cuenta de CD4 en individuos bajo
una terapia antirretroviral potente.21,66 El aumento del riesgo (seis a 10 veces mayor) de
insuficiencia hepática y muerte en sujetos con infección por HIV se ha confirmado en
grandes grupos de hemofílicos y consumidores de drogas intravenosas.17,20,22,66 Como
ocurre en otros pacientes inmunosuprimidos, el descontrol de la infección por HIV se
vincula con altos niveles de RNA-HCV y una progresión acelerada de la lesión hepática
inducida por el HCV.12,52,53 Sherman y colaboradores informaron por primera vez los altos
niveles de RNA-HCV en pacientes coinfectados con HIV, comparados con los
pacientes infectados sólo con HCV.13 Asimismo, diferentes estudios establecen que la
coinfección con HIV se relaciona con daño hepático avanzado y una progresión rápida de
la fibrosis.23,25 Esta progresión de la fibrosis se correlaciona en forma independiente con
la cuenta de CD4 y consumo de alcohol.24 El curso acelerado (dos a cinco veces mayor)
hacia la cirrosis y sus complicaciones o hepatitis colestásica fibro-sante (rara) se vincula
claramente con la citotocixidad y carga viral alta del HCV36 y se ha informado en
particular en personas hemofflicas17,20,26 y consumidores de drogas intravenosas,27,28 con
una estrecha correlación con la cuenta de CD4 (< 200/ml).24
Soriano y colaboradores demostraron que la enfermedad hepática terminal por
HCV fue la quinta causa de muerte entre los individuos con HIV admitidos en su
hospital en un periodo de 4.5 años.22
En conclusión, es evidente que el efecto de la infección por HCV en la mortalidad de
pacientes infectados con HIV es considerable.66 Se ha informado en recientes estudios una
mortalidad 16.7 veces mayor que en la población general por enfermedad hepática y 5.6
veces más alta para el carcinoma hepatocelular en la población hemofílica.17
que tengan fibrosis (F-l a F-4) son candidatos a tratamiento en virtud de la progresión
acelerada de la afección en este grupo de pacientes. En individuos sin fibrosis es re-
comendable repetir la biopsia hepática en un lapso de dos a tres años.74,76,77
El primer estudio de tratamiento informado en pacientes coinfectados con
HCV-HIV lo instituyeron en 1992 Boyer y colaboradores, quienes trataron a 12
pacientes con interferón alfa a dosis de 1 millón a 5 millones de unidades (MU)
durante cuatro a seis meses. La respuesta de ALT al final de la terapéutica se observó en
siete pacientes (58%) y la respuesta sostenida sólo en uno de ellos.36 Marriot y
colaboradores informan una respuesta sostenida de 21% (3/14) en personas
coinfectadas tratadas por 12 meses.37 En forma similar, varios estudios registran
resultados similares (cuadro 15-1). En fecha reciente, Soriano y colaboradores
estudiaron a 86 pacientes coinfectados y encontraron una respuesta al fin del
tratamiento y sostenida de 33 y 23%, respectivamente. La respuesta sostenida se
relacionó con la cuenta basal de CD4 mayor de 500/ul.38 En un momento posterior, Coll
comparó la eficacia de la monoterapia con interferón en 121 pacientes con hepatitis
crónica C, con (n = 43) o sin (n = 78) infección por HIV. Se reconoció una respuesta
bioquímica similar en ambos grupos, aunque la respuesta virológica sostenida fue
mayor en los pacientes negativos al HFV (22 contra 12%).22
Cuadro 15-2. Resultados del tratamiento con monoterapia con interferón en pacientes
coinfectados con HIV-HCV comparados con pacientes negativos al HIV
Autor
Soriano Causse
Periodo de inclusión Periodo de inclusión
1992-1993 1992-1995
Núm. pacientes 80 27 63 64
% genotipo 2/3 12% 11% 31% 32%
Media ALT 229 ± 141 352 ± 257 208 ± 171 202 ± 174
CD4+//JI 174 ± 107 653 ± 259
Dosis IFN-a 5 MU tvs x 12 meses 3 MU tvs x 6 meses
Respuesta al fin del tratamiento 26(33%) 13(23%) 5/28 (18%) 13/36 (36%)
Respuesta sostenida 10 (37%) 9 (33%) 2/19(11%) 5/29(17%)
162 Conceptos actuales en hepatitis C
% Cambio
Genotipo Resp. fin de Resp. Cambio replicación Dosis
2/3 tratamiento sostenida deCD4 HIV interferón RBV (mgl
25 10 (50%) NR Sí No 3 MU 3v x 1 000-1 200
sem/6m
NR 8 (73%) NR Sí No 6 MU 3v x 800-1 200
sem/6m
45 NR 8 (40%) Sí No 3 MU 3v x 800-1 200
sem/6-12m
43 6 (24%) 3 (14%) No No 3 MU 3v x 1 000-1 200
sem/6-12m
25 9 (45%) 8 (40%) Sí No 3 MU 3v x 800
sem/6-12m
Cuadro 15-4. Respuesta primaria al tratamiento con interferón estándar y pegilado más
ribavirina en pacientes coinfectados con HIV-HCV
Genotipo Interferón a-2b Interferón pegilado
REFERENCIAS
1. Georg M. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.
2. Memon MI. Hepatitis C: an epidemiological review. J Vir Hepat 2002;9:84-100.
3. Esteban JI. Hepatitis C virus antibodies among risk groups in Spain. Lancet 1989;2:294-297.
4. Villano SA. Incidence and risk factors for hepatitis C among injection drug users in Baltimore,
Maryland. J Clin Microbiol 1997;35:3274-3277.
5. Sauleda S. Treatment with interferon plus ribavirin in anti-HIV negative patients with congenital coa-
gulation disorders and chronic hepatitis C. Thromb Haemost 2O0O;83:807-81O.
6. Hernández JM. HCV genotype distribution among HCV positive blood donors and outpatients according
to epidemiological features. AABB Anual Meet (Abstract 304).
7. Ohto H. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants. N Engl J Med 1994,330:744-750.
8. Manzini P. Human immunodeficiency virus infection as risk factor for mother-to-child hepatitis C virus
transmission; persistence of anti-hepatitis C virus in children is associated with the mother's anti-hepa-
titis C virus immunoblotting pattern. Hepatology 1995;21:328-332.
9. Thomas DL. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-
infected mothers. J Infect Dis 1998;177:1480-1488.
10. Zanetti AR. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV
Transmission. Lancet 1995;345:289-291.
11. Eyster ME. Heterosexual cotransmission of hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus
(HIV). Ann ínter Med 1991;15:764-768.
12. Bj0ro K. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with
contaminated immune globulin. N Engl J Med 1994;331:1607-1611.
13. Martin P. Rapidly progressive non A non B hepatitis in patients with HIV infection. Gastroenterology
1989;97:159-161.
14. Sherman KE. Quantitative evaluation of hepatitis C virus RNA in patients with concurrent human im
munodeficiency virus infection. J Clin Microbiol 1993:31:2679-2682.
15. Eyster ME. Increasing hepatitis C virus RNA levéis in hemophiliacs: relationship to human immuno
deficiency virus and liver disease. Multicenter Hemophilia Cohort Study. Blood 1994;84:1020-1023.
16. Thomas DL. Effect of human immunodeficiency syndrome virus on hepatitis C virus infection among
injecting drug users. J Infect Dis 1996:174:690-695.
17. Eyster ME. Natural history of hepatitis C virus infection in multitransfused hemophiliacs. Effect of
coinfection with human immunodeficiency virus. Multicenter Hemophilia Cohort Study. J Acquir
Immune Defic Syndr 1993:6:602-610.
18. Darby SC. Mortality from liver cáncer and liver disease in hemophilic men and boys in UK given blood
producís contaminated with hepatitis C. UK Haemophilia Centre Directors' Organisation. Lancet
1997:15:1425-1431.
19. Lessens O. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-
positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J Infect Dis 1999;79:1254-
1258.
20. Makris M. The natural history of chronic hepatitis C in hemophiliacs. Br J Hematol 1996:94:746-752.
21. Pol S. Retrospective analysis of the impact of HIV infection and alcohol use on chronic hepatitis C in
a large cohort of drug users. J Hepatol 1998;28:945-950.
22. Soriano V. Impact of chronic liver disease due to hepatitis virases as cause of hospital admission and
death in HlV-infected drug users. Eur J Epidemiol 1999;15:l-4.
23. Bierhoff E. Liver histopathology in patients with concurrent chronic hepatitis C and HIV infection.
Virchows Arch 1997;43:271-277.
24. Garcia-Samaniego J. Influence of hepatitis C virus genotypes and HIV infection on histologgical seve-
rity of chronic hepatitis C. Hepatitis/HIV Spanish Study Group. Am J Gastroenterol 1997;92:1130-
1134.
25. Benhamou Y. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coin-
fected patients. Hepatology 1999:30:1054-1058.
26. Telfer P. The progression of HCV-associated liver disease in a cohort of hemophilic patients. Br J
Hematol 1994;97:555-561.
27. Soto B. Human immunodeficiency viras infection modifies the natural history of chronic parenterally
acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis. J Hepatol 1997;26:l-5.
28. Sanchez-Quijano A. Influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the natural course
of chronic parenterally acquiered hepatitis C. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:949-953.
29. Dubin G. Zidovudine-induced hepatotoxicity. Ann Intern Med 1989;110:381-388.
Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados con HIV-HCV/HBV 165
30. Arribas JR. Acute hepatitis in HlV-infected patients during ritonavir treatment. AIDS 1998;12:1722-
1724.
31. Rodríguez-Rosado R. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS
1998; 12:1256.
32. John M. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HCV infected patients with HTV
protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS 1998;12:2289-2293.
33. Puoti M. Liver damage and kinetics of hepatitis C virus and human immunodeficiency virus replication
during early phases of combination antiretroviral treatment. J Infect Dis 2OOO;181:2O33-2O36.
34. Sulkowski MS. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults with HIV and role of
hepatitis B or C infection. JAMA 2000;283:74-80.
35. Paímon R. Hepatotoxicity associated with non nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treat
ment of human immunodeficiency virus and the effect of hepatitis B or C virus infection. AASLD Anual
Meet 2000 (Abstract 610).
36. Boyer N. Recombinant interferon-alpha for chronic hepatitis C in patients positive for antibody to hu
man immunodeficiency virus. J Infect Dis 1992;165:723-726.
37. Marriott E. Treatment with recombinant alpha-interferon of chronic hepatitis C in anti-HIV positive
patients. J Med Virol 1993;40:107-lll.
38. Soriano V. Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with human
immunodeficiency virus. Hepatitis-HIV Spanish Study Group. Clin Infect Dis 1996;23:585-591.
39. Mauss S. Response to treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha in patients infected with
HIV-1 is associated with higher CD4+ cell count. Infection 1998;26:16-19.
40. Causse X. Does HIV infection influence the response of chronic hepatitis C to interferon treatment? A
frenen multicenter prospective study. J Hepatol 2000;32:1003-1010.
41. Coll S. Treatment of hepatitis C HlV-coinfected patients with interferon: Controlled study. AASLD
Anual Meet 1999 (Abstract 153).
42. Bruno R. Daily interferon therapy in HIV HCV coinfected patients: preliminary report. AASLD Annual
Meet 2000 (Abstract 760).
43. McHutchison JG. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chro
nic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485-1492.
44. Davis GL. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of
chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1493-1499.
45. Landau A. Efficacy and safety of combination therapy with interferon-ct2b and ribavirin for chronic
hepatitis C in HlV-infected patients. AIDS 2000; 14:839-844.
46. Morsica G. Ribavirin therapy for chronic hepatitis C does not modify HIV viral load in HTV-1 positive
patients under antiretroviral treatment. AIDS 2000;14:1656-1658.
47. Dieterich DT. Combination treatment with interferon (IFN) and ribavirin (RBV) for hepatitis C (HCV)
in HTV coinfected patients. AASLD Annual Meet 1999 (Abstract 422).
48. Zylberberg H. Safety and efficacy of interferon-ribavirin combination therapy in HCV-HIV coinfected
subjeets: an early report. Gut 2000;47:696-697.
49. Sauleda S. Efficacy of interferon plus ribavirin combination treatment and impact on HTV infection in
hemophiliacs with chronic hepatitis C and under TAAA. AASLD Anual Meet 2000 (Abstract 751).
50. Vogt MW. Ribavirin antagonizes the effect of azidothymidine on HTV replication. Science 1987;235:
1376-1379.
51. Landau A. Lack of interference between ribavirin and nucleoside analogues in HIV/HCV coinfected
individuáis undergoing concomitant antiretroviral and anti-HCV combination therapy. AIDS 2000; 14:
1857-1858.
52. Rockstroh JK. Immunosuppression may lead to progression of hepatitis C virus associated liver disease
in hemophiliacs coinfected with HIV. Am J Gastroenterol 1997;91:2563-2568.
53. Ghany MG. Effect of human immunodeficiency virus infection on hepatitis in hemophiliacs. Dig Dis
Sci 1996;41:1265-1272.
54. Lai KK. Fulminant hepatic failure associated with 2', 3' dideoxyinosine. Ann ínter Med 1991;115:283-
284.
55. Braü N. Severe hepatitis in three AIDS patients treated by indinavir. Lancet 1997;349:924-925.
56. Zylberberg H. Rapidly evolving hepatiis C virus-associated cirrhosis in HIV coinfected patients in re-
lation to antiretroviral tritherapy. Clin Infect Dis 1989;27:1255-1258.
57. Vento S. Enhancement of hepatitis C virus replication and liver damage in HlV-coinfected patients on
antiretroviral combination therapy. AIDS 1998,12:116-117.
58. Johnson YN. Mechanism of action of ribavirin in combination treatment of chronic HCV infection.
Hepatology 2002;35:1002-1009.
166 Conceptos actuales en hepatitis C
59. De Franceschi L. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C
virus infection: role of membrane oxidative damage. Hepatology 2000;31:997-1004.
60. Mark S. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role
of hepatitis C and B infection. Hepatology 2002;35:182-189.
61. Alain L. Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection. Lancet 2001;357:
280-281.
62. Tyler J. Hiperlactatemia and hepatitc abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected pa
tients receiving leoside analogue combination regimens. CID 2000;31:162-166.
63. Yann G. Symptomatic hyperlactatemia: an emerging complication of antiretroviral therapy. AIDS
2000;14:2723-2730.
64. Juárez A. Randomized trial of Intron A and ribavirin versus Peg-Intron and ribavirin in HIV-HCV
coinfected patients. Interim report on safety data. AASLD Annual Meet 2001 (Abstract).
65. Pol S. Hepatitis C and human immunodeficiency coinfection at the era of highly active antiretroviral
therapy. J Vir Hepat 2002;9:l-8.
66. Bica I. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency
virus infection. CID 2001;32:492-497.
67. Bodsworth NJ. The influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B virus
carrier state. J Infect Dis 1991;163:1138-1140.
68. Dore GJ. Dual efficacy of lamivudine treatment in human immunodeficiency virus/hepatitis B virus
coinfected persons in a randomised, controlled study. J Infect Dis 1999;180:607-613.
69. Pillay D. Evolution of lamivudine-resistant hepatitis B virus and HIV-1 co-infected individuáis: an
analysis of the CAESAR study. AIDS 2000;14:1111-1116.
70. DEN Brinker M. Hepatitis B and C virus co-infected and the risk for hepatotoxicity of highly active
antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS 2000;14:2895-2902.
71. Hoff J. Evaluation of chronic hepatitis B virus infection in co-infected patients receiving lamivudina as
a component of anti-human immunodeficiency virus regimens. Clin Infect Dis 2001,32:963-969.
72. Ting C. Lamivudine, adefovir and tenofovir exhibit long-lasting anti-hepatitis B virus activity in cell
culture. J Vir Hepat 2000;7:79-83.
73. Pol S. Hepatitis C and human immunodeficiency coinfection at the era of highly active antiretroviral
therapy. J Vir Hepat 2002,9:1-8.
74. Soriano V. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the
HIV:HCV International Panel. AIDS 2002;16:813-828.
75. Scott J. Treatment of hepatitis C virus and HIV co-infection. Clin Liv Dis 2001;5:1045-1061.
76. Maier I. Hepatitis C and HIV co-infection: a review. W J Gastroenterol 2002;8:577-579.
77. Herrero E. Hepatitis and hepatitis C co-infection in patients with HIV. Rev Med Virol 2001 ;11:253-
270.
78. Sauleda S. Interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C in human immunodefi
ciency virus-infected patients with congenital coagulation disorders. Hepatology 2001;34:1035-1040.
79. Sauleda S. Treatment of chronic hepatitis C in patients with HlV-coinfection. Gastroenterol Hepatol
2002;25(5):337-341.
16
Calidad de vida en pacientes
con hepatitis crónica por virus
de la hepatitis C
Rafael Trejo Estrada y Jorge Méndez Navarro
Contenido
INTRODUCCIÓN
CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA
ESTUDIOS DE CALIDAD DE VIDA
EN LA HEPATITIS C
CONCLUSIONES
INTRODUCCIÓN
Con el creciente énfasis concedido al paciente como motivo central del cuidado de la
salud, la preservación de su funcionalidad y bienestar se entienden como los objetivos
principales del quehacer médico. El concepto de calidad de vida vinculada con la salud
se refiere a las actitudes y comportamientos físicos, sociales y emocionales de un in-
dividuo en relación con su estado de salud, previo y actual. La evaluación de la calidad
de vida describe el estado de salud desde la perspectiva del enfermo y es útil como
herramienta para explicar la evolución de la enfermedad.1 Es por esto que la medición
de la calidad de vida relacionada con la salud se ha convertido en uno de los objetivos
centrales de la investigación clínica actual.
La infección por el virus de la hepatitis C es causa de una enfermedad hepática
crónica, lentamente progresiva, que puede conducir a cirrosis y carcinoma hepatoce-
lular en 20 a 30% de los casos.2 La presencia del virus de la hepatitis C se ha vincu-
lado asimismo con diversos trastornos inmunológicos que pueden dar lugar a morbili-
dad extrahepática de consideración. No obstante, la mayoría de los pacientes con
infección crónica por virus C no sufre deterioro de la función hepática ni manifesta-
ciones extrahepáticas de la enfermedad, lo que ha llevado a pensar a la comunidad
médica que la infección es una afección asintomática, sin efecto sobre la calidad de
vida, en un alto porcentaje de los sujetos. Sin embargo, en años recientes varios estu-
167
168 Conceptos actuales en hepatitis C
dios en pacientes "asintomáticos" con hepatitis crónica por virus C han notificado el
deterioro significativo de la calidad de vida de estos individuos.
Varios esquemas terapéuticos se han diseñado hasta ahora para la atención de los
pacientes con infección crónica por virus C, incluidas la monoterapia con interferón y la
combinación de interferón alfa con ribavirina. En fecha reciente se ha introducido el
interferón pegilado, cuya combinación con ribavirina constituye en la actualidad el
tratamiento de elección. Estos esquemas producen por sí mismos en grado variable
reacciones adversas que pueden influir críticamente en la decisión de iniciar el trata-
miento o incluso suspenderlo antes del término preestablecido, lo que refleja la posible
intolerancia del paciente al tratamiento y el efecto potencial que tienen las reacciones
adversas relacionadas con él sobre la calidad de vida de los enfermos.3
Por otra parte, si bien la terapéutica con interferón afecta de forma negativa la
calidad de vida en las primeras 12 a 24 semanas de tratamiento, una mejoría se observa
en aquellos pacientes que alcanzan una respuesta virológica sostenida.4 En este
sentido, el interferón pegilado ha mostrado mayor eficacia en términos de respuesta
virológica sostenida y una frecuencia y gravedad similares de las reacciones adversas
respecto del interferón convencional.
hepatitis C de la Asociación Europea para Estudio del Hígado de 1999, Foster cita
ocho estudios, publicados en extenso o como resúmenes entre 1994 y 1999, que eva-
luaron la calidad de vida de pacientes adultos con hepatitis crónica por virus C. Estos
estudios reúnen a cerca de 1 700 pacientes evaluados con diferentes cuestionarios de
salud, sobre todo el SF 36 y comparados con la población general, pacientes diabéticos e
hipertensos o enfermos con infección crónica por virus de la hepatitis B. Los individuos
con hepatitis C tuvieron un deterioro significativo de la calidad de vida, sin que se
demostrara una relación entre dicha reducción y la gravedad de la enfermedad he-
pática.2,11 El estudio de Foster y colaboradores evaluó la calidad de vida de 72 pacientes
no cirróticos con el cuestionario SF 36 y los comparó con pacientes secuenciales con
hepatitis B y con puntuaciones publicadas previamente en controles sanos. El SF 36 se
validó en 17 sujetos sanos. Las personas con hepatitis C refirieron múltiples síntomas y
tuvieron reducciones significativas en todas las modalidades del SF 36. Los pacientes
con virus B tuvieron reducción de la puntuación de las funciones mentales, mas no de
las físicas, lo que estableció una posible diferencia cualitativa de los síntomas entre los
grupos. La disminución de la puntuación de calidad de vida no guardó relación con el
grado de inflamación hepática o el modo de adquisición de la afección.11,12
Bonkovsky y colaboradores estudiaron a 642 pacientes con hepatitis C con enfer-
medad hepática compensada, que intervinieron en un estudio multicéntrico de trata-
miento por 24 semanas con interferón consensus o alfa-2b y los comparó con 750
controles sanos. La calidad de vida se evaluó con el SF 36 y otros instrumentos en
forma basal y 24 semanas después de completado el tratamiento. Comparados con los
controles sanos, los sujetos con hepatitis C tuvieron puntuaciones básales menores en
las ocho escalas del SF 36 (p < 0.001). Los individuos sin cirrosis mostraron discre-
pancias similares. Las diferencias fueron mayores en el campo físico. Los pacientes
que alcanzaron una respuesta viral sostenida mostraron mejoría marcada en las pun-
tuaciones de calidad de vida.13,14
Hunt y colaboradores estudiaron a 38 pacientes con el SF 36 e instrumentos para
evaluar ansiedad y depresión. Los enfermos que respondieron al tratamiento con inter-
ferón describieron menos problemas emocionales y una menor prevalencia de ansiedad
posterior al tratamiento.15 Blair estudió a 100 personas consecutivas con hepatitis C a
quienes aplicó cuatro instrumentos estándar para evaluar calidad de vida, incluido el
SF 36; 72 de ellos completaron los cuestionarios. Los pacientes se compararon con
controles sanos al principio y luego con pacientes diabéticos como control para enfer-
medad crónica. Los resultados mostraron de nueva cuenta puntuaciones más bajas en
todos los campos del SF 36 para los pacientes con hepatitis C (p < 0.002), comparados
con controles sanos, y en los campos de actividad física, función social, dolor corporal y
vitalidad (p < 0.05) cuando se compararon con los pacientes diabéticos.6
En 1999, Ware y colaboradores publicaron un estudio sobre el efecto de la hepatitis
C en la calidad de vida y los cambios registrados en ella en los pacientes que responden
a la terapéutica. Los 324 sujetos con hepatitis crónica que habían recaído después de una
respuesta inicial a interferón alfa se aleatorizaron para recibir interferón alfa-2b y placebo
o la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina por 24 semanas. A esto siguió un
periodo de vigilancia de 24 semanas más. La calidad de vida se evaluó mediante el
cuestionario de calidad de vida para hepatitis, que incluye al SF 36, tres escalas
genéricas adicionales y dos escalas específicas para hepatitis. Antes del inicio del
tratamiento los pacientes con hepatitis C tuvieron puntuaciones menores en cinco de
ocho de los campos del SF 36 en comparación con la población normal. La
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C 171
discretamente peor en este estudio en pacientes que recibieron la dosis de 1.5 ug/kg,
que representa la dosis actual recomendada para este fármaco. Durante el periodo de
seguimiento, todas las escalas del SF 36 en todos los grupos regresaron a los valores
registrados antes del inicio del tratamiento.19
Rasenack, en un estudio similar que comparó monoterapia con interferón pegilado
alfa-2a contra interferón alfa-2a en dosis de 6 millones de unidades (MU) tres veces
por semana por 12 semanas y 3 MU tres veces por semana por 36 semanas, evaluó la
calidad de vida en personas con hepatitis C a través del SF 36 y la EGF. Durante las 12
primeras semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron interferón pegilado
experimentaron mejoría significativa en siete de ocho campos del SF 36 y en la escala
de fatiga (p < 0.05) en comparación con el grupo control. Aunque se informaron
diferencias entre los grupos al final del seguimiento, éstas no alcanzaron relevancia
estadística. Los autores sugieren que dichas diferencias pueden guardar relación con
los niveles séricos constantes y sostenidos obtenidos con el interferón pegilado y sub-
rayan la importancia que pueden tener sobre la reducción de la necesidad de suspender el
tratamiento.20
La mejoría en fatiga (p < 0.05) y vigor (p < 0.05) se informaron en un pequeño
estudio realizado por Teuber en pacientes sin reacción a monoterapia con interferón
alfa que recibieron un nuevo esquema de combinación con interferón alfa y amantadi-na.
La mejoría en estos parámetros de calidad de vida estuvo presente al margen de la
ausencia de respuesta virológica sostenida.21
Hassanein y colaboradores evaluaron la calidad de vida en pacientes con hepatitis
C que recibieron tratamiento con la combinación de interferón pegilado alfa-2a y
ri-bavirina. El objetivo del estudio fue comparar la calidad de vida en más de 1 500
personas con hepatitis C aleatorizadas para recibir interferón pegilado 40 kD más
ri-bavirina, interferón alfa-2b más ribavirina o interferón pegilado 40 kD más placebo.
El periodo de tratamiento fue de 48 semanas, con un seguimiento de 24 semanas. La
calidad de vida se evaluó mediante SF 36 y EGF antes del tratamiento y a las 2, 12, 24,
48 y 72 semanas. Durante las 48 semanas de tratamiento, los individuos tratados con
interferón pegilado 40 kD más ribavirina mostraron mejor calidad de vida y menos fatiga
que el grupo control con interferón alfa-2b más ribavirina, con diferencias esta-
dísticamente significativas en vitalidad (p = 0.02), dolor corporal (p = 0.002), fun-
cionamiento social (p = 0.04) y fatiga (p = 0.02). Aquellos sujetos que recibieron
monoterapia con interferón pegilado 40 kD también experimentaron mejoría en los
parámetros del SF 36 y EGF respecto del grupo de interferón alfa-2b más ribavirina (p
< 0.05 y p < 0.001).
Al final del seguimiento, los pacientes que alcanzaron una respuesta sostenida
tuvieron mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida respecto de los
niveles básales en todos los campos del SF 36 y EGF (p < 0.001). Dicha mejoría fue en
particular marcada las escalas de desempeño físico, salud general, desempeño emocional
y vitalidad.4
Bernstein realizó un análisis secundario de la base de datos de 1 441 pacientes que
habían participado en tres estudios multicéntricos internacionales, que de forma
alea-torizada comparan interferón pegilado alfa-2a con interferón estándar alfa-2a; el
objetivo de su análisis fue evaluar el efecto de la respuesta virológica sostenida sobre la
calidad de vida y determinar si el deterioro de ésta, observado al inicio del tratamiento,
contribuye a su suspensión temprana.
La respuesta virológica sostenida se vinculó con una mejoría acentuada de las
puntuaciones de calidad de vida al final del seguimiento cuando se compararon con
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C 173
los valores básales. Durante el tratamiento, los enfermos que recibieron interferón
pegilado tuvieron puntuaciones significativamente mejores tanto en el SF 36 como en la
EGF. Los cambios registrados a las 24 semanas en fatiga y en las puntuaciones totales
físicas y mentales del SF 36 predijeron de manera significativa la interrupción del
tratamiento.22
Una de las variables más difíciles de controlar en los estudios sobre síntomas en el
HCC es el efecto del conocimiento previo del paciente de su infección. Podría pre-
decirse que los individuos con una infección potencialmente riesgosa para su vida
sufrirían por este conocimiento, no tanto como resultado de la infección per se. La
evidencia más convincente de que el HCV está relacionado etiológicamente con una
alteración neuropsicológica particular procede de los datos que muestran que su erra-
dicación lleva a una mejoría en dichas alteraciones reversibles, si bien en un estudio
no se logró demostrar esta mejoría en la calidad de vida a pesar del tratamiento exitoso.
El uso del cuestionario de salud SF-36 ha demostrado la mejoría en el puntaje de
calidad de vida en los pacientes que respondieron al tratamiento y no así en los que
fallaron.
Eshelman y colaboradores condujeron un estudio piloto con 60 pacientes con
hepatitis C para conocer la eficacia terapéutica de un grupo de apoyo psicológico res-
pecto de la ansiedad, depresión, desajuste social y calidad de vida en los pacientes. Se
incluyó a sujetos con HCV que se aleatorizaron en dos grupos; el primero recibió
tratamiento grupal inmediato y el segundo fue un grupo control. La terapéutica con-
sistió en 10 sesiones semanales con grupos de apoyo psicoeducacionales. Los parámetros
medidos al inicio y a las 10 semanas posteriores a la terapia incluían la escala de
depresión y ansiedad, el perfil de efecto de la enfermedad y el cuestionario de estado de
salud SF-36. La muestra consistió en mujeres y varones caucásicos con estudios
universitarios en el 70% de los casos. Los resultados indicaron que existía ansiedad
clínicamente significativa en 57% y depresión en el 33% de los individuos en la me-
dición basal. Los enfermos del grupo de terapia de apoyo tenían notoria mayor depre-
sión (p = 0.008) y percibieron su estado de bienestar más deteriorado (p = 0.003) al
inicio. Después de controlar las diferencias básales entre los grupos en análisis de
covarianza, no se encontraron efectos significativos con la terapia de apoyo. Los sujetos
ansiosos tenían una posibilidad cinco veces mayor de permanecer ansiosos al se-
guimiento y los pacientes deprimidos tenían una posibilidad 13 veces mayor de con-
tinuar con la depresión al seguimiento. Los autores concluyen que se requiere mayor
investigación y desarrollo de terapia de apoyo más prolongada para poder ofrecer
beneficio.23
En un estudio publicado en fecha reciente, Fontana y colaboradores tuvieron como
objetivo conocer la prevalencia, el tipo y la gravedad de los síntomas psicológicos, así
como determinar la correlación entre el estado emocional y la calidad de vida en una
gran cohorte de pacientes consecutivos con hepatitis C, que no habían recibido trata-
miento antiviral. Se incluyó a personas de ambos géneros, entre los 16 y 70 años, con
anticuerpo contra virus C positivo o RNA-HCV detectable. A través de un cuestionario
de 67 preguntas se recabaron los datos sobre aspectos demográficos, factores de
riesgo, percepción de la enfermedad, consumo de alcohol y fármacos, entre otros. Los
síntomas psiquiátricos se obtuvieron mediante el cuestionario breve de síntomas (CBS) y
se identificó estrés emocional significativo si la puntuación era mayor de 63 (percen-til
90). La calidad de vida se evaluó con el cuestionario SF-36. Un total de 220 pacientes
fueron elegibles; de ellos, 35% tenía evidencia de cirrosis por biopsia. Se reconocieron
alteraciones psiquiátricas activas que requerían tratamiento en el 3% de los
174 Conceptos actuales en hepatitis C
casos. No se encontró vínculo con la edad de los pacientes, sólo con el género femenino
(P = 0.012). Se identificó alteración emocional clínicamente significativa en el 35%,
según el puntaje del CBS, comparado con un 10% de la población control. En 28 a
40% de los sujetos se halló depresión, ansiedad, somatización y actitud obsesiva
compulsiva. Los enfermos con una alteración psiquiátrica activa tuvieron un puntaje
global mayor comparados con sujetos que padecían enfermedades concomitantes y
controles sanos (p < 0.01). Los pacientes con hepatitis C tuvieron una mayor frecuencia
de puntajes elevados comparados con la población control (20 contra 10%).7
CONCLUSIONES
REFERENCIAS
1. Borgaonkar M, Irvine E. Quality of life measurement in gastrointestinal and liver disorders. Gut
2000;47:444-453.
2. Foster GR. Hepatitis C virus infection: quality of life and side effects of treatment. J Hepatol
1999;31(Suppl l):250-254.
3. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley GE, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepati
tis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;343(23):1673-1680.
4. Hassanein T, Cooksley G, Sulkowski M, et al. Treatment with 40 KDA pegynterferon alfa-2a (Pegasys)
in combination with ribavirin significantly enhances quality of life compared with interferón alfa-2b
plus ribavirin (abstract). Hepatology 2002;34:243A.
5. Younossi Z, Guyatt G, Bopari N, et al. Development of a disease especific questionnaire to measure
health related quality of life in patients with chronic liver disease. Gut 1999;45:295-300.
6. Blair CS, Haydon GH, Cossar JA, et al. Does chronic HCV infection affect quality of life? Gut
1999;44(SUppl l):P209.
7. Fontana R, Hussain K, Schwartz S, et al. Emotional distress in chronic hepatitis C patients not receiving
antiviral therapy. J Hepatol 2002,36:401-407.
8. Neary MP, Cort S, Bayliss MS, et al. Sustained virologic response is associated with improved health-
related quality of life in relapsed chronic hepatitis C patients. Sem Liv Dis 1999;19(suppl l):77-85.
9. Forton D, Taylor-Robinson S, Thomas H. Reduced quality of life in hepatitis C-is it all in the head? J
Hepatol 2002;36:435-438.
10. Dieperink E, Willenbring M, Ho S. Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and inter
ferón alpha: a review. Am J Psychia 2000;157(6):867-876.
11. Foster GR, Goldin RD, Thomas HC. Chronic hepatitis C virus infection causes a significant reduction
in quality of life in the absence of cirrhosis. Hepatology 1998;27(l):209-212.
12. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Assesing health-related quality of life in chronic hepatitis C using
the sickness impact profile. Clin Therap 1994;16(2):334-343.
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C 175
13. Bonkovsky HL, Wooley JM. The Consensus Interferon Study Group. Reduction of health related qua-
lity of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy. Hepatology 1999;29:256-
270.
14. Koff RS. Impaired health-related quality of life in chronic hepatitis C: the how, but not the why.
Hepatology 1999;29(l):278-279.
15. Hunt C, Dominitz J, Bute B, el al. Effect of interferon alfa treatment of chronic hepatits C on health
related quality of life. Dig Dis Sci 1997;42:2482-2486.
16. Ware J, Bayliss M, Mannocchia M, et al. Health related quality of life in chronic hepatitis C: impact of
disease and treatment response. Hepatology 1999;30:550-555.
17. Ware J, Bayliss M, McHutchison J, et al. The impact of therapy with interferon alfa 2B plus ribavirin
on health-related quality of life and work productivity in chronic hepatitis C patients. Hepatology
1999;30(4pt2):193A.
18. Perrillo RP, Rothstein KD, Imperial I, et al. Therapy with Pegasys demostrates similar efficacy and
significantly improved tolerabihty, quality of life and work productivity compared with Rebetron in
patients with chronic hepatits C (abstract). Hepatology 2000;32(pt)362.
19. Feagan BG, Trepo C, Lindsay KL, et al. The impact of pegylated Interferon alfa 2B on health related
quality of life in chronic hepatitis C patients (abstract). Hepatology 2000;32(4 Pt 2):307A.
20. Rasenack J, Zeuzeum S, Feinman SV, et al. Therapy with Pegylated (40 KDA) interferon alfa-2a
(Pegasys) significantly enhances quality of life compared with standard interferon alfa-2a (Roferon-A)
in patients with chronic hepatitis C (abstract). Hepatology 2000;32:(Pt 2)307.
21. Teuber G, Berg T, Naumann U, et al. Randomized, placebo-controlled, doble-blind trial with interferon-
(alpha) with and without amantadme sulphate in primary interferon-(alpha) nonresponders with chronic
hepatitis C. J Vir Hepat 2001;8(4):276-283.
22. Bernstein D, Kleinamn L, Barker C, et al. Relationship of health- related quality of life to treatment
adherence and sustained response in chronic hepatitis C patients. Hepatology 2002;35:704-708.
23. Eshelman A, Belville-Robertson T, Clemensen L. Psychological issues in hepatitis C. Psychos Med
1999;61(1):87.
Los números de página seguidos con una "c" indican cuadros, los números seguidos por "f'
indican figuras.
A
Acidosis láctica, 163 diversidad genética, 23
Acupuntura, 10 genotipos del virus de la hepatitis C, 24-25
Alcohol, 45. Véase también Progresión de la árbol filogenético de HCV de acuerdo con
fibrosis, factores relacionados la secuencia NS5A, 25f
dosis diarias mayores de 50 g, 45 distribución geográfica de los genotipos, 24
Alcohol en la infección por el HCV, efectos, 35- evaluación filogenética de las secuencias de
36. Véase también Inmunopatogénesis HCV, 24
del virus de la hepatitis C hemología nucleotídica, 24
conversión de células tipo Thl en tipo Th2, poliproteína, 20
35 proteínas estructurales, 21
efecto inmunosupresor, 35 proteína NS2A (p7), 21
factor de necrosis tumoral alfa, 36 proteínas El y E2, 21
función de los monocitos, 35 región hipervariable (HVR-1), 21
interferón gamma, 35 proteínas no estructurales, 21-22
secreción de citocinas, 35 proteína NS2B, 21, 22
Alelos DR5 y DR13, 35 proteína NS3, 22
Alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1, 35 proteína NS4A, 22
Amplicor HCV, 64, 65 proteína NS5A, 22
AMV-RT, 66 proteína NS5B, 22
Ansiedad, 169 polimerasa de RNA de NS5B, 22
Antígeno Fas/Apol, 36 regiones no codificadoras, 20
Antígeno leucocitario humano (HLA), 35 mutaciones en 5' UTR, 20
región 3' UTR, 20
región 5' UTR, 20
B subunidad 40S del ribosoma, 20
bDNA, 65 replicación, 22-23
Biología del virus de la hepatitis C, 19-29 CD81, 22 tropismo
modelos experimentales, 26-27 viral, 25-26
modelos animales, 26-27 células B, 25
chimpancé Pan troglodytes, 26 células T, 25
patogénesis del daño hepático relacionado glomerulonefritis membranoproliferativa, 26
con HCV, 27 hepatocito, 25
ratones transgénicos, 26 lesiones cutáneas, 26
sistemas de cultivo celular, 26 líquidos corporales, 26
línea celular de hepatoma, 26 monocitos, 26
líneas celulares linfoides, 26 propiedades del virus y clasificación, 19-20
organización genómica del HCV, 20-26
cuasiespecies del virus de la hepatitis C, 23-24
C
grado de diversidad genética, 24
mutaciones dentro del genoma viral, 23 Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica
respuestas inmunológicas, 23-24 por virus C, 167-175
cuestionarios de calidad de vida, 168-169
177
178 índice alfabético
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica ribavirina en pacientes con cirrosis y
por virus C, cuestionarios de calidad sin ella, 129c
de vida (Cont.) dosis óptima de ribavirina, 129
cuestionario breve de síntomas (CBS), 169 duración ideal, 129
cuestionario de enfermedad hepática crónica interferón, alfa 2b en combinación con
(CEHC), 169 ribavirina, 129
escala de gravedad de fatiga (EGF), 168 SF36, estándar, 129
168 estudios de calidad de vida en la hepatitis C, interferones pegilados alfa-2a o 2b, 129
169-174 interferón más ribavirina, 128
Bernstein, 172 papel del tratamiento en la progresión de la
Blair, 170 cirrosis, 129-131
Bonkovsky y colaboradores, 170 complicaciones secundarias a insuficiencia
Eshelman y colaboradores, 173 hepática, 131
estados comórbidos, 169 efecto del régimen combinado de
Feagan, 171 interferón pegilado y rivabirina en la
Fontana y colaboradores, 173 progresión de fibrosis, 131c
Foster y colaboradores, 170 etapas A o B de Child-Pugh, 130
Hassanein y colaboradores, 172 incidencia de descompensación, 130
Hunt y colaboradores, 170 necrosis e inflamación, 130
Rasenack, 172 probabilidad de sobrevida, 129
Teuber, 172 progresión de la fibrosis, 130
Ware y colaboradores, 170 tasa de progresión, 130
Carcinoma hepatocelular, 81. Véase también Citocinas, 34
Historia natural de la hepatitis C CD5 + , 33 Citopático, daño viral, 37. Véase también
CD8+ .36 CD81.22 Inmunopatogénesis del virus de la
Celular, respuesta, al HCV, 33-35. Véase también hepatitis C
Inmunidad, mecanismos mediadores Cocaína intranasal, 9
de. Cognoscitivas, alteraciones, 169
alelos DR5 y DR13, 35 Crioglobulinemia mixta, 33
alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1, 35 Cuasiespecies del virus de la hepatitis C, 23-24.
antígeno leucocitario humano (HLA), 35 Véase también Biología del virus de la hepatitis C,
células NK, 34, 35 organización genómica del HCV.
citocinas, 34 grado de diversidad genética, 24
diferenciación de los linfocitos T, 34f mutaciones dentro del genoma viral, 23
expresión del MHC-I, 34 HLA-B54 respuestas inmunológicas, 23-24
(clase I), 35 HLA clase II, 35 Cultivo celular, sistemas, 26. Véase también
linfocitos CD4+ y CD8+, 35 Biología del virus de la hepatitis C, modelos
linfocitos T, 34 experimentales línea celular de hepatoma, 26
quimiocinas, 34 líneas celulares linfoides, 26
receptores antigénicos comunes, 33
Chimpancé Pan troglodytes, 26
Cidovudina y didanosina, 160 D
Cirrosis hepática, 80-81. Véase también Historia Daño hepático relacionado con HCV, patogénesis,
natural de la hepatitis C Cirrosis por 27
virus C, tratamiento, 127-134 Depresión clínica, 169
efecto sobre el riesgo de desarrollar un Diversidad genética, grado, 24
carcinoma hepatocelular, 131 Doble terapia: interferón y ribavirina, 137
etapa A de Child-Pugh, 131
tratamiento con interferón y la incidencia
de carcinoma hepatocelular, 133 E
eficacia y seguridad, 129 Epidemiología del virus de la hepatitis C, 1-17
Child-Pugh mayor o igual a 10 hepatitis C en México, 5
puntos, 129 epidemiología, 4c
cirrosis, compensada, 129 prevalencia, 5 impacto de la
descompensada, 129 hepatitis C, 12-15
comparación terapéutica de los interferones cirrosis hepática, 15
pegilados alfa-2a y alfa 2b más hepatocarcinoma, 15
modelo catalítico, 12
Índice alfabético 179