Curs 3

23 octombrie

PSIHONEUROFIZIOLOGIE

Aminoacizii excitatori (glutamatul şi aspartatul)

Glutamatul
Este un transmiţător excitator major de la nivelul creierului. Aproape toate celulele
cerebrale au receptori care îi răspund. Există patru tipuri de receptori pentru glutamat; ei
răspund şi controlează canalele cationice cu conductanţă mare, care sunt permeabile la Ca 2+,
Na+ şi K-. În cazul depolarizării cu 20-30mV, din aceste canale ies ioni de Mg 2+ şi alţi ioni,
permiţînd intrarea în celulă a Na+ şi Ca2+. Aceste canale funcţionează eficient numai în prezenţa
glicinei. Cînd concentraţia de glicină este redusă, abilitatea glutamatului de a deschide canalele
respective este redusă. Majoritatea neuronilor care secretă glutamat se găsesc la nivelul
cortexului cerebral şi în hipocamp.
Cantitatea excesivă de glutamat este toxică pentru neuroni, prin influxul mare de Ca 2+
intracelular. Neurotoxicitatea glutamatului se realizează în două faze, sub influenţa acumulării
sale la nivel extracelular. Hipoxia, hipoglicemia, ischemia (lipsa aportului de sînge), convulsiile
prelungite şi traumatismele cerebrale determină creşterea glutamatului extra-neuronal. Aceste
situaţii provoacă într-o primă fază umflarea şi distensia neuronilor, însoţite de creşterea
influxului de Na+, urmată în a doua fază de intrarea şi acumularea excesivă de Ca2+. Alterările
membranare şi mitocondriale produse de acumularea de Na+ şi Ca2+ provoacă fenomene de
depolarizare prelungită şi dereglări metabolice multiple intracelulare, ca urmare a activităţii
enzimelor dependente de Ca2+, de tipul fosfolipazei A. Excesul de radicali liberi şi de derivaţi ai
acidului arahidonic rezultaţi produce o excito-toxicitate care este ireversibilă la nivelul
principalelor ultrastructuri neuronale.

Aminoacizii inhibitori

Glicina (glicolul)
Este un transmiţător mai puţin comun, utilizat de neuronii măduvei spinării, care
inhibă muşchii antagonişti. Distribuţia cerebro-spinală a glicinei este mai limitată decît a altor
aminoacizi inhibitori. Cele mai mari concentraţii de glicină se găsesc în trunchiul cerebral, în
cerebel şi în coarnele anterioare ale măduvei spinării. Acţiunea hiperpolarizantă post-sinaptică
se realizează prin intermediul unui receptor cuplat la canalul de Cl-. Acţiunea canalului
respectiv produsă de glicină provoacă, la fel ca în cazul receptorului gama-aminobutiric
(prescurtat GABA), creşterea permeabilităţii pentru ionul de Cl-.

GABA
Este un transmiţător foarte important; are acţiune inhibitoare majoră la nivel cerebral,
cerebelos şi medular. Acţionează în circa 40% din sinapsele SNC. La nivel cerebral există trei
tipuri de receptori pentru GABA: a, b şi d. Subunitatea a are cea mai mare afinitate pentru
acest neurotransmiţător.
De reţinut: activitatea de inhibiţie se face întotdeauna prin intermediul ionului de Cl-

Peptidele
Se împart în două categorii: opioide şi ne-opioide.

Peptidele opioide
Au fost puse în evidenţă datorită efectului lor analgezic. Prezenţa în creierul
mamiferelor a receptorilor farmacologici prevăzuţi cu capacitatea de a recunoaşte drogurile

1
morfinice a sugerat posibilitatea existenţei unor substanţe endogene cu afinitate specifică
pentru aceştia. Puterea şi specificitatea acţiunii morfinei a sugerat existenţa unei interacţiuni cu
un receptor sinaptic cerebral specific: receptorul opiat (care a fost pus în evidenţă şi izolat în
jurul anului 1970). Distribuţia generală a acestor receptori cerebrali a putut fi cartată şi, cum
era de aşteptat, ea a fost superpozabilă cu zonele regionale specifice acţiunii morfinei.
S-a constatat că poate fi o potrivire perfectă între receptorii endogeni şi morfină. S-a
sugerat astfel că există neurotransmiţători endogeni similari cu morfina, care acţionează la
nivelul acestor receptori. Plecînd de la această ipoteză, s-a identificat în omogenatele de ţesut
nervos două peptide morfino-mimetice, care au fost denumite enkefaline. Ulterior, după cîţiva
ani (în jurul anului 1976), au fost descoperite endorfinele cerebrale. Apoi, în 1979, s-a izolat
din hipofiză şi din ţesutul nervos de porc o a treia grupă de peptide opioide, denumite
dimorfine. Descoperirea acestor trei tipuri (categorii) de peptide opioide a fost urmată de
stabilirea structurilor chimice, a biosintezei şi a distribuţiei proprietăţilor biologice ale acestora.

Enkefalinele
Prin afinitatea lor specifică pentru receptorii opiacei, endorfinele seamănă cu morfina,
dar efectul lor analgezic a fost greu de determinat deoarece ele sunt scindate rapid (degradate)
de către unele enzime, după injectarea lor intra-craniană. S-a demonstrat apoi că există o
legătură strînsă între distribuţia terminalelor enkefalinice şi modularea impulsurilor nociceptive
(care transmit durerea). Enkefalina este stocată în terminalul presinaptic, astfel încît, în condiţii
corespunzătoare, ea este eliberată în sinapsă, unde acţionează asupra receptorilor opiacei post-
sinaptici. Aceasta este baza analgeziei naturale.
În anumite condiţii, sistemul poate deveni supra-activ. Există şi diferenţe individuale în
susceptibilitatea la durere, explicate prin densitatea acestor căi opiate. Acupunctura poate
stimula sistemul opioid endogen, iar naloxona (antagonist al neurotransmiţătorilor) poate
inhiba analgezia internă indusă prin hipnoză. În plus, opiaceele endogene pot explica şi efectul
placebo.
S-a sugerat că sistemul endogen opiat joacă un rol important în funcţionarea normală
a căilor de recompensare din creier. Extra-nevraxial, enkefalinele au fost detectate la nivelul
tubului digestiv, al ganglionilor simpatici, al ţesutului glandular, la nivelul medulo-suprarenalei
şi în retină.

Endorfinele
Termenul de endorfină derivă din cuvintele endogen şi morfină şi se utilizează pentru
a desemna unele peptide cu acţiune opioidă. Aceste substanţe au fost relevate o dată cu
descoperirea, în creierul vertebratelor, a receptorilor opiacei prezenţi la nivelul terminaţiilor
post-sinaptice. Spre deosebire de enkefaline, endorfinele au o localizare mai limitată. În funcţie
de zona în care se găsesc, endorfinele sunt stocate fie ca atare, fie sub o formă acetilată,
inactivă.
S-a constatat că endorfina ar favoriza eliberarea hormonului antidiuretic, al
hormonului de creştere şi al prolactinei. În general, endorfinele ajută la menţinerea unui
comportament normal. Receptorii opiacei au o localizare heterogenă, cu concentrare mai mare
în ariile legate de perceperea durerii şi de comportamentul emoţional. Alterarea mecanismului
care reglează endorfinele provoacă semne şi simptome de boală mintală. Substanţa antagonistă

2
cu înaltă specificitate pentru receptorul opiod, naloxona, nu a dus la nici o ameliorare clinică a
schizofrenicilor. Injectarea endorfinelor în lichidul cefalo-rahidian afectează numeroase procese
fiziologice şi comportamentale. O anumită endorfină, anume b-endorfina, dă o marcantă stare
de rigiditate sau imobilitate numită catatonie.

Dimorfinele
Reprezintă a treia familie de peptide opioide endogene. La nivelul SNC, cele mai mari
concentraţii de dimorfine se găsesc în hipotalamus şi în lobul posterior al hipofizei. Cele trei
sisteme opioide (enkefalina, endorfina, dimorfina) nu sunt complet separate, deoarece
precursorii lor pot genera peptide diferite, dar şi identice, în funcţie de structura nervoasă sau
glandulară în care se produc, precum şi de rolul pe care îl au pe plan funcţional.
Distribuţia cerebro-spinală a peptidelor opioide fiind diferită şi dublată de prezenţa
receptorilor opioizi, asigură efecte inhibitorii multiple: inhibarea durerii şi a reacţiilor somato-
vegetative care o însoţesc, precum şi a reacţiilor provocate de stres.

În afara peptidelor opioide, există şi alte peptide neuroactive considerate ca mediatori

chimici ai influxului nervos, atît la nivel central cît şi la nivel periferic. Majoritatea acestora
îndeplinesc roluri diferite, fie de neurotransmiţători sau co-transmiţători, fie de
neuromodulatori sau de hormoni locali, în funcţie de locul de sinteză, eliberare şi acţiune.
De obicei, într-un comportament sunt implicate mai multe substanţe neurochimice de
tipul neurotransmiţătorilor. Unele din aceste substanţe au rol excitator, altele au rol inhibitor
sau modulator asupra activităţii neurale. Un principiu de bază este acela că un neuron secretă
către toate terminaţiile sale axonale acelaşi neurotransmiţător (legea lui Dale). Acelaşi neuron
poate fi caracterizat prin neurotransmiţătorul specific. Prezenţa neurotransmiţătorilor
presupune şi prezenţa receptorilor specifici. În general, neuronii primesc multiple impulsuri pe
calea sinapselor, aşa încît membranele lor dendritice şi somatice pot prezenta receptori pentru
fiecare tip de aferenţă. Datorită acestui fapt, terminalul unui axon eliberează în spaţiul sinaptic
un anumit neurotransmiţător, care difuzează apoi către membrana post-sinaptică, unde se
combină cu receptorul specific. De asemenea, s-a descoperit şi existenţa unor receptori pe
terminalul presinaptic, numiţi autoceptori, aşa încît unii neurotransmiţători difuzează spre
aceştia. Efectul lor este de a inhiba eliberarea neurotransmiţătorului din terminalul presinaptic.
Prin urmare, există un mecanism feed-back negativ, deoarece cu cît se eliberează mai mult
neurotransmiţător, cu atît eliberarea lui în continuare este diminuată.

Neuromodularea

Neuromodularea constă în modificarea în sens activator sau inhibitor a efectelor

neurotransmiţătorilor la nivel post-sinaptic. Substanţa neuromodulatoare poate avea origine
sinaptică (fiind în acest caz co-transmiţătoare) sau parasinaptică (în cazul eliberării sale de către
celule din afara căii sinaptice). În general, substanţele modulatoare sunt lipsite de efecte
proprii. Ele influenţează doar, în mod indirect, teritoriul post-sinaptic, modificînd reactivitatea
acestuia faţă de efectele depolarizante (în cazul excitaţiei) sau hiperpolarizante (în cazul
inhibiţiei) ale neurotransmiţătorului principal. Modulatorul co-transmiţător controlează
acţiunea neuro-transmiţătorului la nivel sinaptic, realizînd un veritabil mecanism parasinaptic.
Totuşi, în funcţie de co-localizare, de frecvenţa de stimulare şi de interacţiunile sinapsei, unii
mediatori chimici pot îndeplini rolul de neuromodulator. De precizat că nu toţi
neuromodulatorii sunt şi co-transmiţători. În unele cazuri, efectul retroactiv al
neurotransmiţătorului asupra eliberării sale, prin intermediul receptorilor presinaptici, exercită
proprietăţi neuromodulatoare. De asemenea, şi componentele compartimentului extracelular
pot participa la neuromodularea teritoriului sinaptic.