Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FLUROCHINOLONELE
2.1 DESCRIERE
https://prezi.com/kgysig1hjbqi/fluorochinolonele/
Chinolonele sunt un grup relativ numeros şi în continuă creştere de compuşi sintetici bazaţi
pe nucleul 4-chinolonic. Termenul “chinolone” se referă la compuşi chimioterapici
antibacterieni sintetici extrem de potenţi , fiind numele primei generaţii a acestor compuşi ,
generaţie care a apărut dintr-o incercare de a crea o formă sintetică de clorochină. Aceasta a
fost descoperită în 1934 de Hans Andersag în Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind
folosită pentru tratamentul malariei în al doilea război mondial.
Prima chinolonă a fost acidul nalidixic , descoperit în 1962 de către George Lesher şi
colaboratorii săi , într-un distilat , încercând să sintetizeze , de asemenea , clorochină. Prima
generaţie conţine şi acidul pipemidic , acidul oxolinic şi cinoxacinul , introduse în terapia
clinică în anii ’70. ( 1 ) Folosirea acestora a cunoscut un regres major datorită dezvoltării
rapide a rezistenţei bacteriene şi a efectelor adverse pe sistemul nervos central relativ
frecvente şi severe. Eforturi intense au fost făcute pentru producerea de compuşi cu proprietăţi
asemenătoare şi acest fapt a cunoscut un avânt considerabil odată cu introducerea fluorului (F)
în poziţia 6 a moleculei , ceea ce a adăugat potenţă mai mare şi spectru de acţiune mai larg.
Ca rezultat grupul conţine acum două familii de compuşi : 4-chinolonele ( numite şi
chinolone “ vechi ”) şi fluorochinolone ( cele “noi” sau “moderne”) , deşi toţi compuşii sunt
denumiţi , cel puţin în literatura anglo-saxonă , chinolone. (15)
Fluorochinolonele pot la rândul lor să fie împărţite în patru grupe :
monofluorinate : din care cei mai studiaţi sunt compuşii 6-fluorinaţi , de tipul
flumechinului ; acest compus diferă de predecesori prin activitatea împotriva
P.aeruginosa
6-fluoro-7-piperazil : este cea mai largă grupă , cele mai cunoscute fiind
ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , levofloxacin (izomerul L al
ofloxacinului)
polifluorinaţi: compusul cel mai studiat din această grupă fiind fleroxacin
derivaţi nafteridinici: aceştia contin un substituent pirolidinil- în poziţia 7 ,
reprezentanţi fiind clinafloxacin şi tosufloxacin.
2.4.2 Distribuţia
Legarea de proteine este în general slabă , necesitând un volum de dispersie mare.
Penetranţa în ţesuturi este relativ bună , inclusiv la nivel osos şi prostatic. În fluidele tisulare
se ating concentraţii aproximativ asemănătoare cu cele plasmatice , iar concentraţiile din
mucoasa bronşică şi din lichidul interstiţial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari decât
cele serice , în multe cazuri la valori considerabile. Concentraţiile la nivelul macrofagelor
pulmonare sunt de asemenea mari şi fluorochinolonele tind să fie active împotriva
microorganismelor susceptibile când sunt încorporate în neutrofile şi macrofage.
În lipsa inflamaţiei meningelor , concentraţiile în lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) sunt mai
scăzute , aproximativ o treime până la o jumătate din cele plasmatice şi , pe baza datelor
existente până acum , acestea nu par să se amplifice semnificativ în caz de prezenţă a condiţiei
mai sus menţionate.
2.4.3 Eliminarea
Chinolonele “vechi” sunt metabolizate în cea mai mare parte , dar complexitatea
produşilor şi gradul în care pastrează activitatea microbiologică diferă.
Fluorochinolonele sunt în principal eliminate renal , producând concentraţii crescute în
urină , parte nemodificate , parte metabolizate şi conjugate. Consecutiv , va apărea acumulare
în insuficienţa renală , dar ca rezultat al metabolismului continuu şi posibil crescut , există
modificări minime în eliminarea medicamentului ca atare. (1 ; 15 )
Concentraţii semnificative pot fi găsite în fecale , parte datorită absorbţiei incomplete ,
parte ca rezultat al excreţiei biliare ; acest fenomen poate reduce dramatic numărul de
Enterobacteriaceae fecale ( acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin şi
ofloxacin) ( 9 ; 12 ; 13 ) . De menţionat că nu există substituire cu tulpini rezistente şi flora
revine la normal după o săptămână sau două ( 9 ) .
Există modificări minime ale florei comensale oro-faringiene , numai Neisseria spp. fiind
afectate notabil ( 9 ) .
Diferenţe marcante există şi între gradul în care fluorochinolonele sunt eliminate prin
transformare metabolică , respectiv prin excreţie renală. Ofloxacinul este eliminat în urină
aproape în întregime nemodificat . În contrast pefloxacinul este convertit aproape total în
metaboliţi pentru a-i reduce activitatea antibacteriană . Ciprofloxacinul şi norfloxacinul sunt
eliminate parţial prin fiecare din cele două procese. Totuşi , există o diferenţă între cei doi
compuşi la administrarea cimetidinei ( deşi nu şi al antihistaminicele H2 mai noi ) . Prin
efectul acesteia pe metabolismul hepatic , afectează concentraţiile plasmatice ale
pefloxacinului , dar nu şi pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienţii cu reducerea funcţiei
hepatice uşoară spre moderată , farmacocinetica ofloxacinului este nemodificată , în timp ce
p.o. 13 30
(10
nemodificat) 25
Pefloxacin i.v. 400 5,8 10 133 85
(5nemodificat)
Fleroxacin 400 6-7 90-100 9- 100 30 50 3 150-300
12
Cmax = concentraţia maximă după o doză
T 1/2= timp de înjumătăţire
V distrb=volum de distribuţie
L prot =legarea de proteinele plasmatice
E urina=procentul din doză eliminat integral şi/sau metabolizat
E fecale=procentul din doză eliminat prin materiile fecale
C urina= concentraţia urinară maximă dupa o doză
2
EUCARIOTE
microorganismele care pot deveni rezistente prin mutaţii spontane , într-un singur pas , sunt
cele care au deja CMI ridicate : Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp. , Acinetobacter
spp. , Streptoccpcus spp. . Pe de altă parte acei patogeni care sunt susceptibili la
fluorochinolone rămân susceptibili şi dacă apare o astfel de mutaţie.
În general bacilii Gram pozitivi realizează mutaţii pentru rezistenţă cu o frecvenţă mai
mare decât patogenii Gram negativi. Mai mult , apariţia rezistenţei este mai frecventă la
compuşii nefluorinaţi , cum este acidul nalidixic , decât la chinolonele “noi” , posibil datorită
faptului că acestea posedă două mecanisme de acţiune. Totuşi , rezistenăa prin mutaţii la un
compus tinde să confere rezistenţă la toţi compuşii din acest grup ( 9 ; 10 ) .
Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile pot deveni rezistente la chinolone este prin
mutaţii cromozomiale , ceea ce se poate realiza prin unul din următoarele mecanisme.
Primul implică alterări ale ADN-girazei care determină legări ineficiente ale
fluorochinolonelor de aceste enzime. Mutaţii ale genelor care codifică aceste enzime conferă
rezistenţă încrucişată la toate 4-chinolonele , dar nu sunt asociate în mod normal cu rezistenţa
la alte clase de antibiotice.
Al doilea mecanism se validează prin afectarea permeabilităţii chinolonelor , reducând up-
take-ul în celule. Aceasta poate fi rezultatul unei producţii scăzute de proteine ale membranei
externe , alterări în structura şi compoziţia acestor proteine , sintezei unor noi proteine sau
scăderii difuziunii prin stratul dublu lipidic al membranei externe datorită alterării
componentelor glicolipidice. Acest mecanism a fost identificat numai la bacteriile Gram
negative sau la cele Gram pozitive fără membrană externă şi interesează în mod practic pentru
că duce la scăderea permeabilităţii şi a antibioticelor fără asemănare structurală ( β-lactamine ,
aminoglicozide , cloramfenicol , tetracicline ) .
Un al treilea mecanism , care de asemenea previne atingerea de concentraţii inhibitorii
efective , implică un sistem de eflux la nivelul membranei interne . A fost observat la ambele
tipuri de bacterii , dar s-ar putea să nu afecteze toate chinolonele. Mecanismul nu este singur
răspunzător de apariţia rezistenţei , ci se pare că acţionează conjugat cu un alt mecanism ,
posibil unul care determină scăderea difuziunii prin membrana externă.
Până la momentul actual , nu a fost identificată nici o enzimă de inactivare sau de
degradare a fluorochinolonelor , ca mecanism de bază în apariţia rezistenţei bacteriene.
Apariţia rezistenţei în timpul tratamentului este mai des întalnită în cazul prezenţei unui
număr mare de microorganisme şi/sau când concentraţiile antibioticelor sunt subinhibitorii.
Astfel de situaţii apar în cazul tratamentelor prelungite şi repetate la pacienţi cu infecţii
cronice , când vascularizaţia este compromisă , când un număr mare de agenţi patogeni este
sechestrat la nivelul ţesuturilor la care penetranţa antibioticelor este slabă şi în prezenţa
corpilor străini.
Strategiile de minimalizare a apariţiei rezistenţei includ folosirea unei doze mai mari
( asigurând astfel concentraţii inhibitorii la nivelul situsurilor de infecţie ) , limitarea duratei
tratamentului , rotirea compuşilor şi combinarea fluorochinolonelor cu antibiotice fără
similitudini structurale. O altă tehnică este administrarea concomitentă a mai multor
antibiotice la care microorganismul este sensibil în primele 2-5 zile de tratament şi
continuarea cu chinolone . Totuşi , fără discuţie , cea mai bună strategie este prescrierea
fluorochinolonelor numai în situaţiile adecvate ( 6 ; 9 ; 10 ) .
Per total , frecvenţa reacţiilor adverse la pacienţii care primesc fluorochinolone este
comparabilă cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 % , cu o
frecvenţă de sub 1 % a reacţiilor adverse severe. Deşi frecvenţa şi gravitatea diverselor tipuri
de efecte adverse variază între diferitele tipuri de compuşi , natura evenimetelor este similară
pentru toţi compuşii înrudiţi. Reacţiile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt , de
departe , cele mai comune ( apx.5% ) , în timp ce cele ale sistemului nervos central ( 1-2 % )
ocupă locul al doilea ca frecvenţă , urmate de reacţiile adverse ale pielii ( 0,5-1,5 % ). Marea
majoritate a acestor evenimente se rezolvă fără sechele la oprirea tratamentului ( 15 ).
2.7.5 Nefrotoxicitate
Insuficienţa renală a fost asociată cu norfloxacinul şi ciprofloxacinul , în particular la
pacienţii vârstnici. În anumite situaţii factorul declanşator părea să fie nefrita internă , cu
leziuni care s-au rezolvat la întreruperea tratamentului. Cristaluria este o urmare a terapiei ,
dar acidifierea urinii nu este recomandată datorită afectării activităţii antibacteriene a
fluorochinolonelor ( 4; 10 ).
2.7.6 Reacţii adverse articulare
Artropatiile au fost raportate la adolescenţii trataţi cu pefloxacin şi ciprofloxacin , dar ,
spre deosebire de leziunile observate pe câinii de laborator , acestea se vindecă la stoparea
tratamentului. Această condiţie nosologică a fost observată şi la pacienţii vârstnici aflaţi în
tratament cu acid nalidixic sau norfloxacin. Mai recent , tendinita achileană a fost asociată cu
terapia chinolonică la primitorii de transplant renal (1 ; 17 ).
3.1 DESCRIERE
Ciprofloxacin este denumirea comună internaţională a celui mai folosit preparat din
familia fluorochinolonelor , denumirea IUPAC ( sistematică ) a acestuia fiind acid 1-
ciclopropil – 6-fluoro – 4-oxo – 7-piperazin – 1-il – chinolin – 3-carboxilic. Formula sa
C 17 H 18 FN 3 O 3 îl include în grupa a doua de fluorochinolone şi anume aceea a compuşilor 6-
fluorinaţi – 7-piperazilici. ( 29 )
Există o referinţă pentru patent în Europa din 1982 şi încă una din Germania din ianuarie
1986. Bayer Germania a introdus prima dată ciprofloxacin pe piaţă în 1987 , fiind apoi
aprobat de către Food and Drug Administration ( FDA ) şi în SUA . În 1991 a fost introdusă
pe piaţă şi formula pentru administrare i.v. Bayer deţine în prezent patentul în SUA.
3.2 FARMACOCINETICĂ
Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de acţiune. Este cel mai potent dintre
fluorochinolonele disponibile împotriva bacteriilor Gram negative. Este în special activ
împotriva Enterobacteriaceaelor , inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice şi
împotriva P.aeruginosa şi Acinetobacter spp. ; alţi bacili Gram negativ aerobi non-
fermentativi sunt mai puţin susceptibili. H.influenzae , M.catarrhalis şi Neisseria spp. inclusiv
tulpini producătoare de β-lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile.
Susceptibili sunt atât S.aureus meticilino-sensibil cât şi tulpinile meticilino-rezistente ,
Staphilococcus coagulazo-negativ şi S.pyogenes , în timp ce S.pneumoniae şi enterococii sunt
mai puţin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minimă împotriva M.tuberculosis şi a altor
mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia , Listeria şi Mycoplasma
sunt de asemenea sensibile (11 ; 12 ; 22 ).