http://MedicoModerno.Blogspot.

Com
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Manual CTO
de Medicina y Cirugía

8. edición
a

j
I IT ^ BHHH

Inmunología
Autora
Sara Calleja Antolín

Revisión técnica
David Pascual Hernández
Gerard Loughlin Ramírez

B Grupo CTO
•Ni CTO Editorial
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

01. Estructura 03. Células del sistema

del sistema inmune 01 inmune 10
1.1. Introducción. I n m u n i d a d 01 3.1. Linfocitos T 11
1.2. Órganos d e l sistema i n m u n e 02 3.2. Linfocitos B 13
3.3. L i n f o c i t o s g r a n u l a r e s g r a n d e s . Células NK 14
3.4. Células p r e s e n t a d o r a s d e a n t í g e n o (CPA) 14

02. Inmunoglobulinas 05
2.1. Estructura y función 04. El compiejo principal
d e las i n m u n o g l o b u l i n a s 05
2.2. Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s 07
de histocompatibilidad 16
2.3. Antígenos, i n m u n ó g e n o s , epítopos,
4.1. Introducción 16
idiotipo, haptenos e isotipo 08
4.2. Moléculas HLA d e clase I y d e clase II 16
2.4. U n i ó n antígeno-anticuerpo:
4.3. Genética d e l s i s t e m a HLA y n o m e n c l a t u r a 17
afinidad y avidez 09
4.4. HLA y e n f e r m e d a d 18
2.5. C a m b i o d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a 09

VI
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

í í

05. La respuesta inmunitaria 19 07. Inmunología clínica 25

5.1. Respuesta i n m u n i t a r i a 19 7.1. T r a s p l a n t e d e órganos 25
5.2. Respuesta d e a n t i c u e r p o s 7.2. Reacciones d e hipersensibilidad 27
primaria y secundaria 20 7.3. Hipersensibilidad inmediata
5.3. Respuestas d e las c é l u l a s ! o alergia atópica 27
Cooperación y c i t o t o x i c i d a d 21 7.4. Inmunidad tumoral 29
5.4. Alorreactividad 22
5.5. Tolerancia 22
5.6. Envejecimiento e i n m u n i d a d 22
08. Inmunodeficiencias 31
8.1. Concepto de inmunodeficiencia 31

06. Complemento 23 8.2. Clínica d e los d e f e c t o s i n m u n i t a r i o s 32

8.3. I n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s (IDP) 32
6.1. Funciones del c o m p l e m e n t o 23 8.4. Inmunodeficiencias secundarias 33
6.2. Vías d e activación d e l c o m p l e m e n t o 23 8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales 33
6.3. Vía c o m ú n 24 8.6. Inmunodeficiencias primarias c o m b i n a d a s 35
6.4. Regulación d e l c o m p l e m e n t o 24 8.7. D e f e c t o s p r i m a r i o s d e la función fagocítica 36
6.5. R e c e p t o r e s para el c o m p l e m e n t o 24 8.8. Evaluación d e la i n m u n i d a d 37
6.6. C o m p l e m e n t o e inflamación 24
6.7. La c a s c a d a d e las c i n i n a s 24

Bibl iografía 38

Vil
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología

01.
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Aunque este tema es poco
[~¡~| El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se
importante para el MIR, su
ponen en marcha de modo simultáneo como respuesta a cualquier agresión.
lectura es útil, ya que permite
tener una idea global del f~2~| La inmunidad natural es inespecífica y carece de memoria.
sistema inmune. No es para
estudiarlo, es aconsejable
EJ] La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antígeno de forma específica y por conservar
leerlo y asimilarlo la primera
memoria de cómo actuar frente al mismo.
vez que se haga frente a la
asignatura.

1.1. Introducción. Inmunidad

La inmunología es la c i e n c i a q u e estudia el sistema i n m u n e (SI) y las patologías c o n él relacionadas. El sistema

i n m u n e es el e n c a r g a d o d e proteger al i n d i v i d u o d e las agresiones procedentes t a n t o d e l m e d i o e x t e r n o c o m o
del m e d i o i n t e r n o , así c o m o d e ser c a p a z d e aprender a tolerar los agentes n o patogénicos.

Los diversos c o m p o n e n t e s q u e l o f o r m a n (células y moléculas solubles), se d i s t r i b u y e n por t o d o s los sistemas del

o r g a n i s m o s i e n d o el aparato digestivo el d e m a y o r concentración.

Esta disposición u b i c u a h a c e q u e sea i m p r e s c i n d i b l e la e x i s t e n c i a d e c o m p l e j o s y precisos m e c a n i s m o s d e

intercomunicación y coordinación, así c o m o "señales" d e recirculación q u e p e r m i t a n la m o v i l i d a d d e estas
células. Clásicamente se p u e d e n d i f e r e n c i a r d o s m e c a n i s m o s d e i n m u n i d a d , la i n n a t a o también l l a m a d a
inespecífica, y la a d a p t a t i v a o específica.

Inmunidad innata o inespecífica

Sus c o m p o n e n t e s están s i e m p r e presentes y dispuestos para actuar i n m e d i a t a m e n t e sin requerir t i e m p o d e laten-

cia para el d e s e n c a d e n a m i e n t o d e las a c c i o n e s defensivas. La i n m u n i d a d innata n o es específica d e antígeno y
carece d e m e m o r i a . Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente desencadenante-
y n o registran u n a u m e n t o d e su e f i c a c i a e n sucesivas e x p o s i c i o n e s al m i s m o .

A u n q u e n o es específica d e antígeno, sí q u e es c a p a z d e d i f e r e n c i a r patrones d e estructuras m i c r o b i a n a s c o n -

servadas o pertenecientes a grandes g r u p o s d e m i c r o o r g a n i s m o s , d e n o m i n a d o s P A M P {pathogen-associated
molecular patterns) (LPS, s e c u e n c i a s d e A D N v i r a l , A D N b a c t e r i a n o , etc.), a c t i v a n d o así diferentes m e c a n i s -
mos d e activación i n t r a c e l u l a r , q u e v a n a c o n d i c i o n a r u o r i e n t a r la respuesta a d a p t a t i v a q u e v a n a reclutar
(MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 4 ) .

La i n m u n i d a d innata o natural está c o n s t i t u i d a , entre

RECUERDA
otros, p o r los siguientes c o m p o n e n t e s :
Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad
natural. • Las barreras epiteliales.
(T| Preguntas • I n m u n i d a d innata natural c e l u l a r : fagocitos (mono-
citos-macrófagos y l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s
•MIR 09-10, 214, 217 [ P M N ] ) y células agresoras naturales (células Natural Killer o LGL) ( M I R 00-01F, 2 0 5 ) .
• MIR 08-09, 242
• MIR 00-01 F, 205 I n m u n i d a d innata h u m o r a l : l i s o z i m a , c o m p l e m e n t o e interferones.

1
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Inmunidad adaptativa o específica
Se caracteriza p o r la especificidad de sus c o m p o n e n t e s por el antígeno y
por poseer m e m o r i a (posteriores exposiciones p r o d u c e n una respuesta i n -
munitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión).
Tras la entrada d e u n g e r m e n , p o r p r i m e r a v e z , en el o r g a n i s m o se d e -
sarrolla u n a respuesta i n m u n i t a r i a p r i m a r i a . D i c h a respuesta se p u e d e
estructurar en tres etapas:
• R e c o n o c i m i e n t o del antígeno.
• P e r i o d o d e latencia, q u e d u r a varios días, en los q u e los l i n f o c i t o s
específicos a m p l i f i c a n su número (expansión c l o n a l ) , a la v e z q u e
se d i f e r e n c i a n en células efectoras (MIR 09-10, 2 1 7 ) .
• Respuesta efectora, q u e consiste e n :
- Secreción d e a n t i c u e r p o s específicos.
- D e s a r r o l l o d e a c t i v i d a d citolítica específica.
Liberación d e factores q u e a c t i v a n las células fagocíticas.
- Adquisición d e m e m o r i a i n m u n i t a r i a .
1.2. Órganos del sistema inmune
Los l i n f o c i t o s son las p r i n c i p a l e s células responsables d e la respuesta
i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a . Están d i s t r i b u i d o s p o r t o d o el o r g a n i s m o en ór-
ganos b i e n d e l i m i t a d o s , o en f o r m a d e a c u m u l a c i o n e s difusas; al c o n -
j u n t o d e estas estructuras se le d e n o m i n a sistema linfático y están en
intercomunicación c o n t i n u a gracias al tránsito, desde unas a otras, d e
los l i n f o c i t o s a través d e las c i r c u l a c i o n e s sanguínea y linfática. Los ór-
ganos l i n f o i d e s se d i v i d e n en dos grandes categorías: órganos l i n f o i d e s
p r i m a r i o s (centrales) y secundarios (periféricos).
Órganos linfoides primarios (centrales)
Se consideran órganos linfoides primarios a aquéllos en los q u e se o r i g i -
nan y m a d u r a n , hasta alcanzar su c o m p e t e n c i a f u n c i o n a l , las células del
sistema i n m u n e .
Médula ósea
Los l i n f o c i t o s p r o c e d e n d e las células hematopoyéticas p l u r i p o t e n -
ciales ( C H P ) , éstas s o n d e o r i g e n mesodérmico y a p a r e c e n i n i c i a l -
m e n t e en el saco v i t e l i n o d e l embrión para l u e g o trasladarse al hí-
g a d o (en la sexta semana) y más t a r d e (a p a r t i r d e l q u i n t o mes) a la
médula ósea, q u e es el órgano hematopoyético f u n d a m e n t a l para el
resto d e la v i d a .
Los l i n f o c i t o s q u e m a d u r a n (se d i f e r e n c i a n ) en la médula ósea se d e n o -
m i n a n l i n f o c i t o s B (del inglés bone marrow) y están e s p e c i a l i z a d o s en
la producción d e a n t i c u e r p o s y, p o r t a n t o , son los p r i n c i p a l e s actores
d e la i n m u n i d a d h u m o r a l .
El m i c r o a m b i e n t e d e la médula ósea q u e d e t e r m i n a la maduración
d e los l i n f o c i t o s B n o se c o n o c e c o n precisión. Se c r e e q u e i m p l i c a la
liberación d e factores solubles ( c o m o la IL-7) y e s t i m u l a c i o n e s yux-
tacrinas (entre células adyacentes) q u e llevan a c a b o las células d e l
e s t r o m a m e d u l a r . También es m u y i m p o r t a n t e la interacción d e las
células i n m a d u r a s c o n proteínas d e la m a t r i z e x t r a c e l u l a r .
2
Timo
Es u n órgano l i n f o e p i t e l i a l , d e f o r m a b i l o b u l a d a , i m p r e s c i n d i b l e para
la adquisición d e la i n m u n o c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T d u r a n t e
los p r i m e r o s años d e la v i d a . A u n q u e es en el t i m o d o n d e los l i n f o c i -
tos T a d q u i e r e n su diferenciación y m a d u r e z , n o se d e b e o l v i d a r q u e
sus precursores se o r i g i n a n , al igual q u e los d e los lifocitos B, en la
médula ósea desde la q u e m i g r a n hacia el t i m o . El p e r i o d o c l a v e d e
este p r o c e s o l o constituirían el d e s a r r o l l o ontogénico y la i n f a n c i a , ya
q u e la extirpación del t i m o a u n a d u l t o (o al f i n a l d e la a d o l e s c e n c i a ,
c o n el d e s a r r o l l o c o m p l e t o del sistema i n m u n e ) , n o i m p l i c a u n déficit
inmunitario.
El órgano d e r i v a d e u n e s b o z o e p i t e l i a l f o r m a d o a p a r t i r d e la tercera
y c u a r t a bolsas faríngeas, y es el p r i m e r órgano l i n f o i d e q u e aparece.
El tamaño del t i m o a u m e n t a a l o largo d e la v i d a fetal y p o s n a t a l hasta
a l r e d e d o r d e la p u b e r t a d , m o m e n t o a p a r t i r d e l q u e e m p i e z a a invo-
l u c i o n a r . En el a d u l t o , la producción y maduración d e los l i n f o c i t o s
T t i e n e lugar en la médula. Es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e el d e s a r r o l l o
de estos l i n f o c i t o s en el t i m o sigue u n a distribución c o r t i c o m e d u l a r ,
situándose en la médula, d e f o r m a m a y o r i t a r i a , los l i n f o c i t o s T c o n
m a y o r g r a d o d e m a d u r e z , desde d o n d e circularán a los órganos l i n -
foides secundarios.
Órganos linfoides secundarios (periféricos)
Son los órganos d o n d e los l i n f o c i t o s ya m a d u r o s , e inmunológicamente
c o m p e t e n t e s , t o m a n c o n t a c t o c o n los antígenos y d o n d e se p r o d u c e n
las respuestas i n m u n i t a r i a s f r e n t e a los estímulos antigénicos. Básica-
mente, existen tres tipos d e órganos l i n f o i d e s s e c u n d a r i o s : los ganglios
linfáticos, el b a z o y el t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) (MIR
0 8 - 0 9 , 2 4 2 ) . El f u n c i o n a m i e n t o d e los tres es s i m i l a r , distinguiéndose
básicamente p o r la p r o c e d e n c i a de los antígenos q u e penetran en ellos
y que provienen, respectivamente, de:
1. Linfa ( m e d i o e x t r a c e l u l a r d e los tejidos), en el caso d e los g a n g l i o s
linfáticos.
2. Sangre, en el caso del b a z o .
3. Luz intestinal, en el caso d e las placas d e Peyer (tejido M A L T del
intestino).
Ganglios linfáticos
A través d e la linfa, los antígenos procedentes del m e d i o e x t r a c e l u l a r
de los t e j i d o s son c o n d u c i d o s hacia los ganglios linfáticos, b i e n d i r e c -
t a m e n t e o m e d i a n t e células presentadoras de antígenos procedentes
d e esos t e j i d o s . La localización anatómica d e los g a n g l i o s linfáticos se
sitúa en zonas d e c o n f l u e n c i a d e varios vasos linfáticos (Figura 1).
T i e n e n u n a f o r m a s i m i l a r a la d e l riñon, c o n u n a l o n g i t u d y grosor,
r e s p e c t i v a m e n t e , inferiores a 1 y 0,5 c m , en c o n d i c i o n e s fisiológicas.
C u a n d o se desencadena u n a respuesta, su tamaño a u m e n t a . Histológi-
c a m e n t e se d i s t i n g u e n tres zonas (Figura 2).
• C o r t e z a : d o n d e se l o c a l i z a n los l i n f o c i t o s B, f o r m a n d o los folículos
linfoides p r i m a r i o s y secundarios, en los q u e q u e se sitúa el c e n t r o
g e r m i n a l . Esta estructura (el c e n t r o g e r m i n a l ) es la z o n a en la q u e se
genera el m i c r o a m b i e n t e a d e c u a d o para la presentación antigénica
entre los l i n f o c i t o s B y los l i n f o c i t o s T, así c o m o para el d e s a r r o l l o ,
a partir d e esos l i n f o c i t o s B, d e células plasmáticas y l i n f o c i t o s B
memoria.
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología ¡

Nodos linfáticos
periféricos

Linfáticos eferentes

Figura 1. E s q u e m a d e la circulación linfática

Paracorteza: p o b l a d a p o r l i n f o c i t o s T dispuestos d e m a n e r a difusa. Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Médula: c o n t i e n e l i n f o c i t o s B y T. Los c o r d o n e s m e d u l a r e s , q u e par-
ten d e la p a r a c o r t e z a c o m o p r o l o n g a c i o n e s d e t e j i d o l i n f o i d e e n la
médula, c o n t i e n e n la m a y o r parte d e las células plasmáticas q u e
existen en el g a n g l i o .
Los l i n f o c i t o s T son la población l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a en el g a n -
g l i o , c o n s i d e r a d o en c o n j u n t o .
En la s u b m u c o s a d e los p r i n c i p a l e s p u n t o s d e p o s i b l e entrada d e m i c r o -
o r g a n i s m o s , se sitúan agregados d e t e j i d o l i n f o i d e , difusos en la lámina
p r o p i a y/o en n o d u l o s c o m o las amígdalas y las a d e n o i d e s (en la naso-
faringe) o las placas d e Peyer (en el intestino).
También existen l i n f o c i t o s intraepiteliales, situados e n t r e las células del
e p i t e l i o , p o r e n c i m a d e la m e m b r a n a basal.

Cápsula
RECUERDA
Médula
En el M A L T , la p o b l a c i ó n l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a s o n los l i n f o c i t o s T .

El M A L T desempeña u n papel i m p o r t a n t e en la respuesta i n m u n i t a r i a

local d e la s u p e r f i c i e d e las mucosas (Figura 3).

Célula plasmática

Figura 3. Células d e l sistema i n m u n e asociadas

Figura 2. Áreas f u n c i o n a l e s d e l g a n g l i o linfático a los b r o n q u i o l o s t e r m i n a l e s y alvéolos

3
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Bazo
En el b a z o se e l i m i n a n los hematíes e n v e j e c i d o s ( p u l p a roja), p e r o a d e -
más es u n órgano l i n f o i d e s e c u n d a r i o (pulpa b l a n c a ) , y en situaciones
extremas p u e d e p r o d u c i r h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u l a r , al igual q u e el
hígado.
El t e j i d o l i n f o i d e se o r g a n i z a a l r e d e d o r d e las arteriolas a m o d o d e m a n -
guitos (tejido l i n f o i d e periarteriolar) y c o n t i e n e áreas d e l i n f o c i t o s T y
B, s i e n d o los l i n f o c i t o s B los m a y o r i t a r i o s . El b a z o es el órgano l i n f o i d e
s e c u n d a r i o d o n d e los l i n f o c i t o s T y B vírgenes entran en c o n t a c t o c o n
los antígenos c i r c u l a n t e s en la sangre, para p o n e r en m a r c h a la res-
puesta i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a ; hay q u e recordar q u e el b a z o carece d e
circulación linfática. La esplenectomía a u m e n t a el riesgo d e padecer
i n f e c c i o n e s p o r bacterias encapsuladas, ya q u e es el órgano en el q u e
m a y o r i t a r i a m e n t e se p r o d u c e su eliminación m e d i a n t e la fagocitosis d e
estas bacterias, u n a v e z h a n sido o p s o n i z a d a s (rodeadas p o r i n m u n o -
globulinas).
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología j

02.
INMUNOGLOBULINAS

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR L.

En los últimos años, este tema

Existen c i n c o clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s q u e , o r d e n a d a s d e m a y o r a m e n o r a b u n d a n c i a e n e l s u e r o , s o n :
ha perdido la importancia
I g C , IgA, I g M , I g D y IgE ( p a l a b r a n e m o t é c n i c a C A M D E ) .
que tuvo en otras épocas. No
obstante, es imprescindible fjj La i n m u n o g l o b u l i n a p r o t o t i p o está f o r m a d a p o r d o s c a d e n a s p e s a d a s ( H ) y d o s c a d e n a s ligeras (L). Existen
tener claros los conceptos
c i n c o t i p o s d e c a d e n a s pesadas ( y , a , u,, 5 y e).
que se describen en este
tema porque no sólo son ("J") La c l a s e d e i n m u n o g l o b u l i n a v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a pesada q u e t i e n e .
fundamentales y pueden
ser objeto de preguntas, [~4~] La z o n a d e unión a l antígeno se f o r m a e n e l e x t r e m o t e r m i n a l d e las c a d e n a s l i g e r a y pesada.
sino porque van a ser
necesarios para poder abordar
[5"] La p r i m e r a i n m u n o g l o b u l i n a q u e se f a b r i c a e n respuesta a u n antígeno es I g M ; las otras i n m u n o g l o b u l i n a s se
preguntas relacionadas con
secretan f u n d a m e n t a l m e n t e e n la respuesta s e c u n d a r i a .
la inmunología que pueden
aparecer en otras asignaturas fjf] IgA es la i n m u n o g l o b u l i n a d e las s e c r e c i o n e s e x t e r n a s ( m u c o s a s , l e c h e m a t e r n a , etc.). En las s e c r e c i o n e s se
como Infecciosas, Pediatría, p r e s e n t a c o m o dímeros, m i e n t r a s q u e en el s u e r o p r e d o m i n a la f o r m a m o n o m é r i c a .
etc.
[Y] Las únicas Ig c a p a c e s d e a c t i v a r e l c o m p l e m e n t o p o r la vía clásica s o n la I g G ( e x c e p t o lgG4) y la I g M .

fg) IgC p r e d o m i n a e n el m e d i o i n t e r n o : suero, m e d i o e x t r a c e l u l a r y f l u i d o s c o r p o r a l e s (LCR, líquido p l e u r a l , etc.).

2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas

Los a n t i c u e r p o s son glucoproteínas sintetizadas p o r los l i n f o c i t o s B (en los q u e se p u e d e e n c o n t r a r en f o r m a

de receptores d e m e m b r a n a ) y células plasmáticas (que los secretan c o m o proteínas solubles) en respuesta al
estímulo antigénico.

Su característica f u n d a m e n t a l es q u e t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse específicamente al antígeno q u e i n d u j o a

su formación son p o r e l l o u n o d e los e l e m e n t o s f u n d a m e n t a l e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a específica. Se las
d e n o m i n a i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) p o r q u e son proteínas f o r m a d a s p o r g r u p o s g l o b u l a r e s y son capaces d e trans-
ferir p a s i v a m e n t e la i n m u n i d a d al administrarse a o t r o i n d i v i d u o . Clásicamente r e c i b e n también el n o m b r e d e
g a m m a g l o b u l i n a s p o r su migración electroforética en un p r o t e i n o g r a m a .

Existen c i n c o clases básicas o isotipos d e Ig q u e , agrupadas d e m a y o r a m e n o r concentración en el suero d e un

a d u l t o n o r m a l , s o n : IgG, IgA, I g M , I g D y IgE. La f r e c u e n c i a d e u n a d e t e r m i n a d a clase d e Ig en los m i e l o m a s es
d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a la concentración d e d i c h a Ig en suero (G, A , M , D y E).

Q RECUERDA
Regla nemotécnica de las cinco clases básicas de Ig:
CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE.

Estructura de las inmunoglobulinas

Preguntas

• MIR 08-09, 239

P r i m e r a m e n t e hay q u e referirse, c o m o m o d e l o básico, a la molécula d e I g G , y p o s t e r i o r m e n t e se analizarán las
-MIR 01-02, 2 4 1 , 2 4 3
-MIR 00-01F, 34,204 diferencias d e ésta c o n las otras clases.

5
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Se trata d e u n tetrámero (está f o r m a d o p o r c u a t r o c a d e n a s peptídi- l a m b d a (X), en u n a proporción a p r o x i m a d a d e 2 : 1 . En u n a molécula

cas) f o r m a d o p o r dos c a d e n a s pesadas H idénticas entre sí en u n a
m i s m a molécula d e i n m u n o g l o b u l i n a (de Heavy: " p e s a d o " en inglés)
y d o s c a d e n a s ligeras L (de Light: " l i g e r o " ) , también idénticas, q u e se
e n s a m b l a n a d o p t a n d o u n a configuración espacial en f o r m a d e " Y "
(Figura 4 ) .
de i n m u n o - g l o b u l i n a d e t e r m i n a d a , las dos cadenas ligeras son s i e m p r e
idénticas, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de las cadenas pesadas a las q u e estén
unidas, es d e c i r q u e p u e d e n existir moléculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e
clase G (y) c o n cadenas ligeras K y moléculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e
clase G (y) c o n cadenas ligeras X, y así para c a d a clase d e i n m u n o g l o -
bulina.

Cada c a d e n a ligera está u n i d a a u n a d e las pesadas m e d i a n t e e n l a c e s

d i s u l f u r o , y las pesadas también están u n i d a s e n t r e sí p o r p u e n t e s
d i s u l f u r o . Estas u n i o n e s son e n l a c e s c o v a l e n t e s q u e c o n s t i t u y e n las
" r e g i o n e s b i s a g r a " d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , s i e n d o éstas las z o n a s
más sensibles a la degradación enzimática. Las c a d e n a s d e las Ig,
t a n t o pesadas c o m o ligeras, p r e s e n t a n u n a p a r t e o región v a r i a b l e
(V) e n el e x t r e m o a m i n o t e r m i n a l y o t r a c o n s t a n t e (C) en la porción
c a r b o x i t e r m i n a l . Se n o m b r a n c o m o V L y CL para las c a d e n a s ligeras
y V H y C H para las c a d e n a s pesadas. Esta región v a r i a b l e es la q u e
d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d d e la i n m u n o g l o b u l i n a p o r el antígeno. El
c o n j u n t o d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e u n i n d i v i d u o es c a p a z d e r e c o n o -
Cadena ligera cer m i l l o n e s d e antígenos d i f e r e n t e s , p e r o c a d a molécula es especí-
fica para u n único antígeno ( m o n o c l o n a l : a n t i c u e r p o específico para
un único antígeno).

Digestión enzimática de las inmunoglobulinas

Si se realiza c o n papaína se o b t i e n e n tres f r a g m e n t o s (Figura 5):

Cadenas pesadas
Figura 4. D o m i n i o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s
La secuencia d e aminoácidos d e la cadena pesada es la que
la clase y la subclase d e la Ig (es d e c i r , l g C 4 , I g D , etc.) (MIR 00-01F,
204). Existen c i n c o clases básicas d e cadenas pesadas, q u e se d e s i g -
nan c o n la letra minúscula griega h o m o l o g a d e la latina c o n la q u e
se n o m b r a la molécula d e Ig c o m p l e t a : g a m m a (y) (IgG), alfa (a) (IgA),
m u (p) (IgM), delta (8) (IgD) y épsilon (e) (IgE). A su v e z , existen c u a t r o
subclases d e c a d e n a g a m m a (y) y dos d e alfa (a).
Únicamente existen dos t i p o s d e cadenas ligeras: kappa (K) y l a m b d a
(X). Las Ig c o n cadenas ligeras kappa (K) p r e d o m i n a n sobre las d e t i p o
Dos idénticos l l a m a d o s Fab; cada f r a g m e n t o Fab c o n t i e n e la z o n a
de la molécula responsable de la unión al antígeno (Fracción Anti-
gen Binding). U n Fab está c o n s t i t u i d o p o r la m i t a d a m i n o t e r m i n a l d e
una cadena pesada u n i d a a la cadena ligera ( c o n t i e n e los d o m i n i o s
variables y u n d o m i n i o constante d e la cadena pesada y d e la ligera).
determina U n f r a g m e n t o Fe (Fracción cristalizable), f o r m a d o p o r las dos mitades
c a r b o x i t e r m i n a l e s de las cadenas pesadas (sólo c o n t i e n e d o m i n i o s
constantes). Ejerce las f u n c i o n e s efectoras d e las i n m u n o g l o b u l i n a s
(activación del c o m p l e m e n t o , unión a receptores de Fe presentes en
las m e m b r a n a s d e algunas células) (MIR 08-09, 239).
C o n pepsina se c o n s i g u e u n f r a g m e n t o b i v a l e n t e (que r e c o n o c e dos
antígenos), l l a m a d o F(ab)2 (fracción Fab d o b l e ) y dos péptidos grandes
l l a m a d o s pFc', así c o m o pequeños f r a g m e n t o s peptídicos q u e d e r i v a n
de la z o n a d e la molécula situada entre F(ab)2 y pFc'.

Fab

• C3

C=3 1=3

pFc 1

Fe
PAPAÍNA

Figura 5. Digestión enzimática d e i n m u n o g l o b u l i n a G

6
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología ]

Funciones de las inmunoglobulinas RECUERDA

La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Las i n m u n o g l o b u l i n a s f u n c i o n a n c o m o " e n l a c e " entre el antígeno q u e

reconocen mediante el Fab y la respuesta i n m u n i t a r i a q u e desencadenan
a través del Fe, q u e puede ¡nteraccionar c o n diversos c o m p o n e n t e s so-
lubles ( c o m p l e m e n t o ) y celulares (macrófagos, células NK) a los cuales
activa.
• U n i ó n específica c o n el antígeno. Reside en el f r a g m e n t o Fab, en
una h e n d i d u r a q u e se f o r m a en la conjunción d e las regiones V H y
V L , es d e c i r , los d o m i n i o s v a r i a b l e s d e las cadenas ligera y pesada.
El g r a d o d e c o m p l e m e n t a r i e d a d para el antígeno (Ag) q u e presenta
esta h e n d i d u r a es l o q u e d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d del a n t i c u e r p o .
D e n t r o d e las regiones V H y V L e x i s t e n tres regiones h i p e r v a r i a -
bles (HR 1 , 2 y 3), q u e son las q u e f o r m a n las paredes d e l sitio d e
combinación c o n el antígeno y d e t e r m i n a n su c o m p l e m e n t a r i e d a d
para éste.
• Funciones efectoras. M e d i a d a s p o r los d o m i n i o s constantes d e las
cadenas pesadas, c o n c r e t a m e n t e C H 2 y C H 3 (que p e r t e n e c e n a la
región Fe). Las más i m p o r t a n t e s s o n :
- Activación del c o m p l e m e n t o (MIR 01-02, 243).
- U n i ó n a los receptores para el Fe d e las células fagocíticas, c o n
lo q u e f a c i l i t a la fagocitosis.
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ - U n i ó n a los receptores para
Características de las otras clases
de inmunoglobulinas
IgM. La f o r m a secretada es u n pentámero d e c i n c o moléculas d e I g M .
También existe en su f o r m a monomérica, c o m o proteína de m e m b r a n a
en la s u p e r f i c i e d e los l i n f o c i t o s B. Cada u n o d e los c i n c o monómeros
de la f o r m a secretada se m a n t i e n e u n i d o gracias a puentes d i s u l f u r o
intermonómeros situados en el d o m i n i o C H 3 . La polimerización está
d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a J ( p r o v i e n e del inglés junction), q u e es s i n -
tetizada p o r las p r o p i a s células secretoras d e a n t i c u e r p o s (células plas-
máticas) y q u e se u n e c o v a l e n t e m e n t e a través d e u n p u e n t e d i s u l f u r o
a la c a d e n a pesada p.
El carácter pentamérico c o n f i e r e a los a n t i c u e r p o s d e clase I g M una
gran e f i c i e n c i a para activar el c o m p l e m e n t o y para a g l u t i n a r antígenos
p a r t i c u l a d o s , ya q u e , al c o n t e n e r c i n c o regiones Fe, lógicamente son
c i n c o veces más potentes q u e u n a f o r m a monomérica. C o m o d e s v e n -
taja, p o r su gran peso m o l e c u l a r , la I g M n o d i f u n d e fuera d e los vasos

RECUERDA el Fe d e los m a s t o c i t o s , ba- s i e n d o p o r e l l o e x c l u s i v a m e n t e intravascular y n o c r u z a n d o t a m p o c o

La región Fe es la zona de la Ig sófilos y eosinófilos, indu- la barrera f e t o p l a c e n t a r i a .
a la que se fija el complemento. c i e n d o así su degranulación.
- U n i ó n a los receptores para IgA. Está presente en suero y se-
RECUERDA
el Fe d e la m e m b r a n a d e las células N K . creciones. Es la Ig p r e d o m i n a n t e
t a I g M es la i n m u n o g l o b u l i n a
C a p a c i d a d d e atravesar m e m b r a n a s del o r g a n i s m o , c o m o la p l a - más eficaz para fijar c o m p l e - e n las mucosas y secreciones e x -
centa (sólo la IgG). m e n t o , al ser u n pentámero. ternas: t u b o digestivo, árbol tra-
queobronquial, nasofaringe, le-
che y calostro, saliva, lágrimas, bilis y f l u j o v a g i n a l , d o n d e actúa
l o c a l m e n t e n e u t r a l i z a n d o posibles patógenos.
2.2. Clases de inmunoglobulinas
Existen dos subclases d e IgA: lgA1 e lgA2 (en función d e c a m b i o s d e
aminoácidos en su c a d e n a pesada a ) . La lgA2 c o n s t i t u y e sólo el 1 0 %
La i n m u n o g l o b u l i n a p r e d o m i n a n t e en el suero y en el espacio extra- de la IgA sérica, mientras q u e en las secreciones es algo s u p e r i o r al
vascular es la IgG; d i f u n d e m u y b i e n a través d e las m e m b r a n a s y es 5 0 % . La IgA sérica es, en su m a y o r parte, monomérica (más d e l 8 0 % ) ,
también la q u e p r e d o m i n a en las secreciones internas. Es la única Ig n o obstante existe también u n a IgA dimérica, q u e es la f o r m a m a y o r i -
q u e atraviesa la p l a c e n t a : la IgG p r o c e d e n t e d e la m a d r e es la p r i n c i p a l taria en las secreciones, q u e está c o n s t i t u i d a p o r dos moléculas d e IgA
i n m u n o g l o b u l i n a del feto y del recién n a c i d o , y persiste en la c i r c u - unidas p o r u n a c a d e n a J.
lación del niño d u r a n t e los p r i m e r o s seis u o c h o meses d e v i d a (MIR
01-02, 241). Esta IgA dimérica p r e d o m i n a n t e en las secreciones y mucosas c o n t i e n e ,
además, u n polipéptido d e n o m i n a d o c o m p o n e n t e secretor (CS) (Figura
Existen cuatro subclases, determinadas p o r pequeños c a m b i o s d e aa 6), q u e n o es sino u n f r a g m e n t o q u e p r o v i e n e del receptor d e la m e m -
(aminoácidos) en sus cadenas pesadas, d e n o m i n a d a s l g G 1 , l g G 2 , lgG3 e brana basal d e la célula e p i t e l i a l d e las mucosas a través d e la q u e , ésta
l g G 4 , cuya proporción respecto del total d e IgG sérica es 7 0 , 2 0 , 6 y 4 % , capta d e f o r m a selectiva a la IgA dimérica para ser secretada. La unión
respectivamente, es decir, son t a n t o más abundantes c u a n t o m e n o r es el del CS a la IgA c o n f i e r e además u n a m a y o r resistencia al ataque de
número d e su s u b t i p o . Es i m p o r t a n t e recordar q u e la subclase lgG4 es la e n z i m a s proteolíticas presentes en el m e d i o e x t r a c e l u l a r .
única IgG q u e n o fija c o m p l e m e n t o por la vía clásica (Tabla 1).
A l c u b r i r z o n a s sensibles a d i c h o a t a q u e , c o m o la "región b i s a g r a " ,
lo q u e p e r m i t e es q u e los a n t i c u e r p o s d e clase IgA p u e d a n a c t u a r en
lgG1 lgG2 lgG3 lgG4
las s e c r e c i o n e s y p r o t e g e r las m u c o s a s , i m p i d i e n d o o b l o q u e a n d o
% d e la I g G e n el s u e r o 70 20 6 4 la adhesión d e los m i c r o o r g a n i s m o s . A l g u n o s a u t o r e s s o s t i e n e n q u e
la IgA también p u e d e a c t u a r c o m o u n a b a r r e r a c o n t r a alérgenos a l i -
P a s o d e la p l a c e n t a +++ + +++ +++
mentarios.
Fijación d e c o m p l e m e n t o +++ + +++ -
IgD. Su concentración sérica es m u y baja en los sujetos sanos. Los
U n i ó n a Fe d e células +++ + +++ -
l i n f o c i t o s B vírgenes, c u a n d o a l c a n z a n el estadio d e p l e n a m a d u r e z
V i d a m e d i a (días) 23 23 7 23 inmunológica, coexpresan I g D d e m e m b r a n a j u n t o c o n I g M ; se sugiere
q u e el papel fisiológico d e la I g D reside, sobre t o d o , en actuar c o m o
Tabla 1. Subclases d e i n m u n o g l o b u l i n a s G
receptor d e los l i n f o c i t o s B para el antígeno.

7
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Célula productora
de IgA

Captación
yendocitosis
de la IgA
El c o m p l e j o IgA-receptor pasa
Receptor Poli Ig al o t r o polo de la célula epitelial

iT
— V

CÉLULAS EPITELIALES

Luz del bronquio, intestino, etc

Liberación a la luz d e la IgA con parte del

receptor: el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso d e secreción d e la IgA y c o m p o n e n t e secretor

IgE. La concentración sérica d e IgE es m u y pequeña e n sujetos sanos.
Interviene f u n d a m e n t a l m e n t e e n la defensa frente a h e l m i n t o s , gracias
a su unión a receptores d e m e m b r a n a específicos para la Fe d e la IgE
(RFcIgE) presentes e n los eosinófilos, y también genera las r e a c c i o n e s
alérgicas, p o r su c a p a c i d a d para unirse a los basófilos y mastocitos,
m e d i a n t e receptores d e gran a f i n i d a d q u e estas células poseen para su
e x t r e m o Fe.
Inmunógeno: son a q u e l l o s antígenos capaces d e d e s e n c a d e n a r u n a
respuesta i n m u n i t a r i a , de m a n e r a más c o n c r e t a se suele a p l i c a r a a q u e -
llos antígenos capaces d e i n d u c i r la activación d e l c l o n d e l i n f o c i t o s B
q u e lo ha r e c o n o c i d o d e m a n e r a específica. N o t o d o s los antígenos son
¡nmunógenos.

La activación d e los eosinófilos p o r m e d i o d e estos receptores p r o d u c e

la liberación d e la proteína catiónica d e l eosinófilo (PCE), mientras q u e
los basófilos y mastocitos l i b e r a n múltiples moléculas vasoactivas e i n -
f l a m a t o r i a s , d e s t a c a n d o la h i s t a m i n a (Tabla 2). EPÍTOPOS

IgG IgA IgM IgD IgE

Concentración e n suero fmg/dl) 1.200 200 120 3 0,05

Vida media e n suero (días) 23 6 5 3 2

• • • ANTÍGENO
: Paso por placenta + - - - -
• c^yv mym
Actividad reagínica - - - +++
Idiotipo
Actividad antibacteriana + + +++ ¿? Ü

Actividad antivírica + +++ + ¿? 0

Zona bisagra sensible
a enzimas proteoliticas
+++ +++ - +++ -
Tabla 2. Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s

2.3. Antígenos, ¡nmunógenos, Figura 7. Antígeno y epítopos

epítopos, idiotipo, haptenos Epítopo: es la región c o n c r e t a d e l antígeno a la q u e se u n e el a n t i -

e isotipo
c u e r p o (entre 15 y 2 0 aminoácidos). U n antígeno p u e d e tener varios
epítopos distintos, q u e serán r e c o n o c i d o s p o r distintos a n t i c u e r p o s . A
los epítopos también se les l l a m a d e t e r m i n a n t e s antigénicos.

Antígeno: es c u a l q u i e r molécula q u e p u e d a ser r e c o n o c i d a p o r u n a Idiotipo: es la z o n a del a n t i c u e r p o q u e se u n e al epítopo (se l o c a l i z a e n

i n m u n o g l o b u l i n a o p o r el receptor d e la célula T (RCT) (Figura 7). los d o m i n i o s v a r i a b l e s de las cadenas pesadas y ligeras).

8
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Haptenos: son sustancias n o proteicas d e p o c o peso m o l e c u l a r , q u e
p o r sí solas n o son ¡nmunógenas, pero q u e p u e d e n c o m p o r t a r s e c o m o
tales si se u n e n c o v a l e n t e m e n t e a otra molécula más grande (a la q u e
se d e n o m i n a p o r t a d o r o carrier).
Isotipo: es sinónimo d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a y v i e n e d e f i n i d o por
el t i p o d e cadena pesada q u e lleve (C, A, M , D, E).
2.4. Unión antígeno-anticuerpo:
afinidad y avidez
La unión antígeno-anticuerpo se p r o d u c e p o r enlaces débiles o n o co-
valentes, siendo p o r t a n t o reversible.
Afinidad: fuerza d e unión e n t r e el epítopo y el a n t i c u e r p o . Pueden
existir a n t i c u e r p o s d e igual e s p e c i f i c i d a d , pero d i f e r e n t e a f i n i d a d . La
a f i n i d a d a u m e n t a en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es
p r e c i s a m e n t e una d e las características d e la respuesta i n m u n i t a r i a se-
cundaria).
A v i d e z : es la f u e r z a d e unión g l o b a l d e l a n t i c u e r p o p o r el antígeno.
U n c o n j u n t o d e a n t i c u e r p o s d e baja a f i n i d a d (por e j . : I g M pentamé-
rica) p u e d e n dar lugar al r e c o n o c i m i e n t o d e u n antígeno c o n a v i d e z
alta.
Inmunología
2.5. Cambio de clase
de inmunoglobulina
Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s p e r o vírgenes, q u e p r e s e n t a n c o m o r e c e p -
tores d e m e m b r a n a I g M e I g D , tras el r e c o n o c i m i e n t o específico d e l
antígeno, sufren u n p r o c e s o d e a c t i v a c i ó n , proliferación e i n t e r a c -
ción c o n los l i n f o c i t o s T . D u r a n t e este p r o c e s o d e j a n d e e x p r e s a r I g D
y las células plasmáticas pasan a s i n t e t i z a r la m i s m a I g M q u e antes
se e x p r e s a b a en la m e m b r a n a , p e r o a h o r a e n f o r m a d e molécula d e
secreción. A l g u n o s d e los m i e m b r o s del c l o n e x p e r i m e n t a n el c a m b i o
de clase d e la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de I g M , p e r o
c o n s e r v a n d o la m i s m a región VH-VL p r o p i a d e d i c h o c l o n , es d e c i r , la
m i s m a e s p e c i f i c i d a d d e r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. Este c a m b i o d e
clase es i n d u c i d o en el l i n f o c i t o B p o r la interacción en la sinapsis in-
munológica c o n el l i n f o c i t o T d e los r e c e p t o r e s d e m e m b r a n a C D 4 0 ,
d e l l i n f o c i t o B c o n C D 4 0 L ( C D 1 5 4 ) d e l l i n f o c i t o T. El m e c a n i s m o g e -
nético d e base es u n a reordenación en la q u e i n t e r v i e n e n las r e g i o n e s
S ( c o n m u t a d o r , d e l inglés Switch) q u e e x i s t e n d e l a n t e d e c a d a g e n C.
Exclusión isotípica. U n a m i s m a célula B y su c l o n (células derivadas de
una m i s m a célula p r o g e n i t o r a p o r división celular) s o l a m e n t e expresan
cadenas ligeras K O X, y jamás a m b o s t i p o s simultáneamente.
Exclusión alélica. U n a célula B sólo e x p r e s a los genes d e las c a -
denas pesadas y ligeras d e u n o d e los a l e l o s d e los c r o m o s o m a s
homólogos (el m a t e r n o o el p a t e r n o ) . El o t r o j a m á s será e x p r e s a d o
p o r esa célula.
9

Inmunología
-\ 1
Orientación
MIR
En los últimos años, la media
de preguntas relacionadas
con este tema está en
aproximadamente dos, por
lo que se debe estudiar
y tener claros todos los
conceptos que en él se tratan.
Aunque todo el tema es
importante, es aconsejable
centrarse especialmente en el
mecanismo de activación de
los linfocitos T.
(T] Preguntas
- MIR 04-05, 244, 245
- MIR 03-04, 32,
- MIR 02-03, 129
- MIR 01-02, 242, 245
- MIR 00-01, 2 3 1 , 232, 233
10
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
03.
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE
r
Aspectos esenciales
pj~] Los l i n f o c i t o s T se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r en su m e m b r a n a u n a m o l é c u l a p a r a r e c o n o c e r antígenos: e l R C T
( r e c e p t o r antigénico d e la célula T). A s o c i a d o a esta molécula se e n c u e n t r a C D 3 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r
q u e t o d o s los l i n f o c i t o s T s o n C D 3 p o s i t i v o s .
[~2~| Los l i n f o c i t o s T se p u e d e n d i v i d i r e n d o s g r u p o s básicos: los C D 4 + (la mayoría s o n c o l a b o r a d o r e s ) y los C D 8 +
(la mayoría s o n citotóxicos).
[Y] Los l i n f o c i t o s T sólo p u e d e n r e c o n o c e r antígenos si éstos les s o n p r e s e n t a d o s e n e l i n t e r i o r d e moléculas d e l
c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ( H L A ) . Los C D 4 + r e c o n o c e n antígenos p r e s e n t a d o s e n e l H L A d e
c l a s e II y los C D 8 + r e c o n o c e n e n e l H L A d e c l a s e I.
["4"] El a c t o d e presentación s u p o n e la formación d e u n a sinapsis i n m u n i t a r i a e n t r e la célula q u e presenta e l
antígeno ( H L A ) y e l l i n f o c i t o T. En este p r o c e s o se i n t e r c a m b i a información, e n f o r m a d e i n t e r a c c i o n e s m o -
l e c u l a r e s , e n t r e a m b a s células.
["jfj Las tres señales f u n d a m e n t a l e s d e la sinapsis i n m u n i t a r i a s o n : 1) Presentación d e l antígeno. 2) Señal d e c o e s -
timulación ( B 7 / C D 2 8 ) . 3) C i t o c i n a s q u e m o d u l a n la respuesta (IL-4, IL-12, etc.).
¡jf) Tras f o r m a r s e la sinapsis i n m u n i t a r i a y r e c o n o c e r s e e l antígeno, l o s l i n f o c i t o s T se a c t i v a n y p r e s e n t a n u n
f e n o t i p o d i s t i n t o , d e s t a c a n d o e n e l m i s m o la expresión d e : 1) C D 2 5 ( r e c e p t o r d e alta a f i n i d a d para IL-2). 2 )
HLA declasell;y3)CD69.
j~7~] Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s se s u b d i v i d e n , según su función y las c i t o c i n a s q u e s e c r e t a n , e n tres t i p o s :
T H 1 , e n c a r g a d o s d e c o o r d i n a r las respuestas d e i n m u n i d a d c e l u l a r . T H 2 , c o o r d i n a n las respuestas d e i n m u -
n i d a d h u m o r a l . T H 3 , d e s m o n t a n la respuesta u n a v e z c o n c l u i d a la infección.
r§~[ Los l i n f o c i t o s B se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r e n su m e m b r a n a i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (su m o l é c u l a
para r e c o n o c e r antígenos). La Ig d e s u p e r f i c i e se a s o c i a a la m o l é c u l a C D 1 9 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r q u e
los l i n f o c i t o s B s o n C D 1 9 + .
fjn Los l i n f o c i t o s N K s o n células citotóxicas q u e i d e n t i f i c a n y e l i m i n a n células i n f e c t a d a s p o r v i r u s o c o n m u t a -
c i o n e s . Se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r C D 1 6 , C D 5 6 y C D 9 4 .
[Tp] Las células presentadoras d e antígenos (CPA) s o n las q u e p u e d e n presentar antígenos a t o d o s los l i n f o c i t o s T ( t a n -
t o C D 4 c o m o C D 8 ) p o r q u e expresan t a n t o H L A d e clase I ( c o m o todas las células nucleadas) c o m o d e clase II.
QJJ Los superantígenos s o n m o l é c u l a s c a p a c e s d e a c t i v a r hasta u n 2 0 % d e l i n f o c i t o s T d e sangre periférica d e
f o r m a inespecífica.
Linfocitos
Los l i n f o c i t o s son las células l e u c o c i t a r i a s de e s t i r p e l i n f o i d e . En r e p o s o , son células pequeñas, r e d o n d a s , d e m u y
escaso c i t o p l a s m a . Se h a n i d e n t i f i c a d o tres clases p r i n c i p a l e s d e l i n f o c i t o s : B, T y N K .
La tasa d e renovación l i n f o c i t a r i a es m u y e l e v a d a ; se c a l c u l a q u e c a d a día se p r o d u c e n 1 0 9
l i n f o c i t o s en los
órganos l i n f o i d e s p r i m a r i o s y q u e d i a r i a m e n t e se r e n u e v a el 2 % de los l i n f o c i t o s . En u n o r g a n i s m o h u m a n o sano
existen alrededor de 1 0 1 2
células l i n f o i d e s .
Los l i n f o c i t o s i m p l i c a d o s e n la respuesta i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a s o n los B y T. Éstos r e c o n o c e n antígenos
específicos, y tras el estímulo antigénico, d e s a r r o l l a n u n a serie d e t r a n s f o r m a c i o n e s ( p r o c e s o q u e se c o n o c e
c o m o a c t i v a c i ó n ) q u e c o n s i s t e e n u n p r o c e s o d e proliferación (expansión c l o n a l ) y diferenciación a células
efectoras.
El l i n f o g r a m a n o r m a l presenta 7 5 - 8 5 % d e l i n f o c i t o s T, 5 - 1 5 % d e l i n f o c i t o s B y 5 - 1 5 % d e células N K . Estos v a l o -
res son dinámicos y p r e s e n t a n d i f e r e n c i a s según la e d a d d e l i n d i v i d u o .
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
3.1. Linfocitos T
Se p u e d e n d i s t i n g u i r c u a t r o rasgos generales q u e d i f e r e n c i a n la b i o l o -
gía d e los l i n f o c i t o s T (LT) respecto d e los otros l i n f o c i t o s .
• Se d e s a r r o l l a n en el t i m o , a p a r t i r d e los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e -
r i v a d o s d e la C H P (célula hematopoyética p l u r i p o t e n c i a l ) . Se les
d e n o m i n a T p o r o r i g i n a r s e en el t i m o (los B l o h a c e n en la médula
ósea).
• Poseen el r e c e p t o r d e la célula T (RCT). Es u n a molécula d e r e c o -
n o c i m i e n t o específica para c a d a antígeno, c o m o las i n m u n o g l o -
b u l i n a s , p e r o únicamente está presente en la m e m b r a n a y n o es
l i b e r a d o al m e d i o e x t r a c e l u l a r en f o r m a s o l u b l e e n respuesta al
antígeno. T o d o esto se expondrá c o n más d e t a l l e e n o t r o s a p a r t a -
dos d e l capítulo.
• Presentan d i v e r s i d a d d e f u n c i o n e s , d e esta f o r m a , existen l i n f o c i t o s
T reguladores, c o l a b o r a d o r e s y citotóxicos.
• El RCT sólo r e c o n o c e al antígeno c u a n d o éste es " p r e s e n t a d o " ,
f o r m a n d o u n c o m p l e j o c o n las moléculas d e l C P H (complejo
p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) , b i e n d e clase I o d e clase II,
p r o p i a s d e l i n d i v i d u o , e n c u y o t i m o se d e s a r r o l l a n . Este c o n d i c i o -
n a m i e n t o d e l r e c o n o c i m i e n t o d e l antígeno a su asociación c o n
las moléculas d e l C P H (moléculas H L A ) se c o n o c e c o m o restric-
ción h i s t o c o m p a t i b l e (Figura 8) o restricción por el C P H (MIR
03-04, 32).
La excepción a la restricción h i s t o c o m p a t i b l e son los superantí-
g e n o s . U n a característica d e l fenómeno d e la restricción p o r el
C P H es la a l o r r e a c t i v i d a d : u n a g r a n proporción d e los l i n f o c i t o s
T d e u n i n d i v i d u o son c a p a c e s d e r e c o n o c e r c o m o extrañas las
moléculas d e l C P H d e o t r o i n d i v i d u o d e su m i s m a e s p e c i e (anti-
génicamente d i s t i n t a s d e las suyas) sin q u e m e d i e inmunización
p r e v i a . El l i n f o c i t o p e r c i b e la d i f e r e n c i a c o n las moléculas CPH
p r o p i a s , e i n t e r p r e t a q u e se trata d e su p r o p i o C P H , p e r o q u e lleva
i n c o r p o r a d o u n péptido antigénico. Este fenómeno es la base d e l
r e c h a z o a g u d o d e l t r a s p l a n t e alogénico, c o m o se expondrá más
adelante.
Inmunología
El receptor de la célula T (RCT)
El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquí-
m i c a , f u n c i o n a l y genéticamente, a las i n m u n o g l o b u l i n a s . Son m o l é c u -
las q u e varían en su composición química para adaptarse a antígenos
c o n c r e t o s , uniéndose d e m o d o específico.
N o o b s t a n t e , las i n m u n o g l o b u l i n a s y el RCT, son moléculas d i s t i n t a s ,
c o d i f i c a d a s p o r genes diferentes. El RCT es u n heterodímero c o m -
puesto p o r dos c a d e n a s polipeptídicas distintas u n i d a s p o r u n e n l a -
c e d i s u l f u r o ; s i e m p r e se presenta c o m o u n a molécula integral d e la
m e m b r a n a plasmática del l i n f o c i t o T ( n o existen f o r m a s solubles), es
d e c i r , t i e n e u n a porción e x t r a c e l u l a r , o t r a t r a n s m e m b r a n a y u n a c o l a
intracitoplásmica.
El RCT está c o m p u e s t o p o r dos cadenas, q u e p u e d e n ser a y B, o, y y
8. El 9 5 % d e los l i n f o c i t o s T d e sangre periférica t i e n e n el RCT t i p o 2
(RCT-2), f o r m a d o p o r una cadena a y otra B, ( l i n f o c i t o s T-aB). M e n o s
del 5 % d e l i n f o c i t o s T expresan el RCT-1, f o r m a d o p o r cadenas y y 8, y
se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s T-y8. Los l i n f o c i t o s T-y8, d e f o r m a m a y o r i t a -
ria, n o expresan en su m e m b r a n a ni C D 4 , ni C D 8 , p o r lo q u e también
se les d e n o m i n a células " d o b l e s negativas". N o se sabe c o n e x a c t i t u d
cuál es su c o m e t i d o n i c ó m o f u n c i o n a el p r o p i o receptor yS, p e r o p a -
recen estar i m p l i c a d o s en fenómenos d e t o l e r a n c i a (MIR 0 0 - 0 1 , 233).
RECUERDA ^ p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T ^5
~ Los linfocitos T-y5 s o n los más es superior en los l i n f o c i t o s in-
abundantes en el embrión. traepiteliales en mucosas que
en sangre periférica, p o r lo q u e
se s u p o n e q u e j u e g a n u n p a p e l i m p o r t a n t e en la defensa d e éstas. El
a u m e n t o d e la población y8 e n sangre periférica aparece en diversas
patologías, c o m o son el síndrome l i n f o p r o l i f e r a t i v o a u t o i n m u n i t a r i o y
síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s neoplásicos. En la m u c o s a d u o d e n a l , se
ha o b s e r v a d o q u e los pacientes c o n e n f e r m e d a d celíaca presentan u n
m a y o r p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T-y8 intraepiteliales q u e los i n d i v i d u o s
n o celíacos.
La estructura m o l e c u l a r , la organización y el r e o r d e n a m i e n t o d e los ge-
nes q u e c o d i f i c a n las cadenas del RCT son bastante similares a los d e las
i n m u n o g l o b u l i n a s . Las cadenas a y y son m u y parecidas genéticamente
a las cadenas ligeras, únicamente tienen genes V y J (lo q u e s u p o n e una
s i m i l i t u d c o n las cadenas ligeras d e las i n m u n o g l o b i n a s ) , mientras q u e ,
las B y 8 poseen genes V, D y J, c o m o las cadenas pesadas.
El RCT r e c o n o c e péptidos u n i d o s a las moléculas del C P H d e antígenos
q u e p r e v i a m e n t e han sido procesados p o r otra célula. La excepción
es la c a p a c i d a d d e ciertos antígenos (superantígenos). A s o c i a d o al dí-
m e r o RCT se e n c u e n t r a u n c o m p l e j o d e moléculas e n c a b e z a d o p o r
C D 3 , q u e está i n v o l u c r a d o en la transmisión d e la señal d e activación
a través d e la m e m b r a n a plasmática (transducción) y es u n m a r c a d o r
característico del l i n f o c i t o T.
Sinapsis inmunológica
Se d e n o m i n a sinapsis inmunológica al c o n j u n t o d e i n t e r a c c i o n e s q u e
se p r o d u c e n entre el l i n f o c i t o T y la célula p r e s e n t a d o r a d e antígeno
(CPA), c o n la f i n a l i d a d d e p r o d u c i r la activación d e l l i n f o c i t o T y
p o n e r , así, en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a . Estas interacciones
c o n s i s t e n , p r i n c i p a l m e n t e , e n señales r e c i b i d a s p o r receptores de
membrana.
11
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Secuencia de la sinapsis inmunológica
En p r i m e r término, t i e n e lugar el r e c o n o c i m i e n t o específico p o r el RCT,
del antígeno presentado p o r moléculas del C P H . Tras este r e c o n o c i -
m i e n t o antigénico, se p r o d u c e la transducción d e la p r i m e r a señal d e
activación m e d i a d a p o r C D 3 . Sin e m b a r g o , para la activación c o m p l e -
ta del l i n f o c i t o T, es t o t a l m e n t e necesario q u e se p r o d u z c a u n a segunda
señal o señal c o e s t i m u l a d o r a .
La segunda señal (coestimulación antigénica) se p r o d u c e tras la i n t e r a c -
ción entre el receptor C D 2 8 (presente en la s u p e r f i c i e del l i n f o c i t o T) y
el B7 ( C D 8 0 o C D 8 6 d e la célula presentadora d e antígeno).
RECUERDA
Las células p r e s e n t a d o r a s d e antígenos e x p r e s a n B 7 en su s u p e r f i c i e
c u a n d o i n g i e r e n antígenos extraños.
Hasta tal p u n t o es t o t a l m e n t e necesaria esta interacción para la a c t i -
vación del l i n f o c i t o T, q u e si n o sucede, se p r o d u c e el fenómeno d e
anergia, en el q u e el LT n o es capaz d e transformarse en u n a célula
efectora. Esta anergia c l o n a l es u n o d e los m e c a n i s m o s d e adquisición
de t o l e r a n c i a inmunológica a nivel periférico (en órganos l i n f o i d e s se-
c u n d a r i o s ) . En a l g u n o s l i n f o c i t o s T la anergia i n d u c e su apoptosis m e -
d i a d a p o r la vía FAS/FASL ( C D 9 5 / C D 9 5 L ) .
Por t a n t o , sólo podrá activarse u n a célula T si ambas señales (TCR-CD3
y C D 2 8 ) están presentes ( M I R 01 -02, 2 4 2 ; M I R 0 1 - 0 2 , 2 4 5 ) .
El RCT presenta u n a gran e s p e c i f i c i d a d p e r o baja a f i n i d a d p o r el a n -
tígeno, p o r lo q u e en la unión e n t r e la CPA (célula presentadora d e
antígeno) y el LT se necesita a las d e n o m i n a d a s moléculas accesorias
para e s t a b i l i z a r l a . Así las moléculas C D 4 y C D 8 son capaces d e r e c o -
nocer y unirse a la molécula d e l C P H en la q u e está s i e n d o p r e s e n t a d o
el antígeno ( C D 4 se u n e a C P H d e clase II y C D 8 a C P H d e clase I).
En fases i n i c i a l e s d e la activación a p a r e c e u n a n u e v a molécula en la
m e m b r a n a , C D 1 5 2 (CTLA4) q u e i n t e r a c c i o n a c o n B7 (CD80/CD86)
d e f o r m a m u y s i m i l a r a C D 2 8 , c o m p i t i e n d o c o n e l l a . La p r i n c i p a l
d i f e r e n c i a e n t r e a m b a s moléculas es q u e C D 1 5 2 c o d i f i c a u n a señal
negativa q u e desactiva el l i n f o c i t o T. Se trata d e u n a señal r e g u l a d o r a
fisiológica q u e sirve para i n h i b i r la respuesta i n m u n i t a r i a , u n a v e z
v e n c i d a la infección.
Figura 9. S e g u n d a s señales d e activación (CD28) e inhibición p o s t e r i o r a la resolución d e la infección (CD152)
12
Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 9 ) :
C D 6 9 , C D 2 5 , C P H II (DR)
C a m b i o isotipo Ig:
CD40-CD40L
Primera señal:
HLA—TCR-CD3
Segunda señal:
C D 2 8 — B 7 (coestimulación, señales antiapoptóticas)
C T L A 4 — B 7 (inhibición)
Si no segunda señal:
A n e r g i a (tolerancia/apoptosis)
Activación linfocitaria
Los l i n f o c i t o s T se c l a s i f i c a n según el g r a d o d e activación q u e p o s e a n .
• L i n f o c i t o s T quiescentes: también l l a m a d o s "vírgenes" o en reposo.
Son los q u e n o han t o m a d o c o n t a c t o todavía c o n su antígeno.
L i n f o c i t o s T activados (también l l a m a d o efectores): son aquéllos a
los q u e les ha sido presentado su antígeno específico y han r e c i b i d o ,
además, las señales d e coestimulación d e la célula presentadora d e
antígeno. Tras activarse, este t i p o d e l i n f o c i t o s expresan:
- Receptor d e alta a f i n i d a d para IL-2 ( C D 2 5 ) , q u e a su v e z es u n a
i n t e r l e u c i n a e s t i m u l a d o r a d e la a c t i v i d a d d e estas células.
- C P H de clase II. T o d o s los l i n f o c i t o s T t i e n e n C P H d e clase I,
p e r o únicamente los activados t i e n e n también C P H d e clase II
( m a r c a d o r tardío d e activación).
- C D 6 9 ( m a r c a d o r p r e c o z d e activación).
Diferenciación de los linfocitos T
La maduración d e los l i n f o c i t o s T, t a n t o en el niño c o m o en el a d o l e s -
cente, se p r o d u c e en el t i m o , a partir d e precursores p r o v e n i e n t e s d e la
médula ósea. En el a d u l t o , d i c h o órgano se va a t r o f i a n d o y se acepta
q u e los l i n f o c i t o s T m a d u r a n en la médula ósea y en otras estructuras
similares al t i m o , a u n q u e d e m e n o r tamaño, q u e r e c i e n t e m e n t e se han
descrito en el c u e l l o . Los l i n f o c i t o s T i n m a d u r o s r e c i b e n el n o m b r e d e
t i m o c i t o s y, según el estadio d e diferenciación, se p u e d e n s u b d i v i d i r
en tres grandes s u b p o b l a c i o n e s c u y o estudio es d e gran interés para
c o m p r e n d e r las leucemias d e células T:
• Pretimocitos. Son los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e r i v a d o s d e la C H P
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
(célula hematopoyética p l u r i p o t e n c i a l ) d e la médula ósea. N o e x -
presan C D 4 ni C D 8 ("dobles negativos"). V i a j a n d e la médula ósea
al t i m o para seguir m a d u r a n d o ahí.
Timocitos comunes. Se c a r a c t e r i z a n p o r la expresión de C D 4 y C D 8
("dobles p o s i t i v o s " ) .
Timocitos tardíos. Caracterizados p o r expresar RCT c o n a b u n d a n c i a
y además u n a u otra de las moléculas C D 4 o C D 8 (nunca " d o b l e s
positivos o negativos"). Sus características f u n c i o n a l e s y los m a r c a -
dores d e s u p e r f i c i e son i n d i s t i n g u i b l e s d e los l i n f o c i t o s T m a d u r o s
de la periferia.
Q RECUERDA
La s u m a d e C D 4 y C D 8 n o es el t o t a l d e C D 3 , ya q u e h a y q u e t e n e r e n
c u e n t a a los l i n f o c i t o s y5 d o b l e s n e g a t i v o s .
Procesos de tolerancia central del linfocito T
Selección de los linfocitos T
D u r a n t e la maduración de los l i n f o c i t o s T en el t i m o , t i e n e lugar una
serie d e procesos e n c a m i n a d o s a lograr la t o l e r a n c i a d e los m i s m o s , es
d e c i r , i m p e d i r q u e existan l i n f o c i t o s T autorreactivos (capaces d e r e c o -
nocer antígenos p r o p i o s ) . Los procesos d e t o l e r a n c i a q u e t i e n e n lugar
en el t i m o se d e n o m i n a n procesos de t o l e r a n c i a " c e n t r a l e s " , entre los
q u e destacan los procesos d e selección. La selección está d e t e r m i n a d a
por la interacción entre el RCT q u e a d q u i e r e n los t i m o c i t o s en desa-
r r o l l o y las moléculas del c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d
(CPH) expresadas p o r las células del estroma del t i m o .
• Selección positiva. Los t i m o c i t o s c o n u n RCT q u e r e c o n o z c a n las
moléculas del C P H son s e l e c c i o n a d o s . El resto son e l i m i n a d o s
(apoptosis, m u e r t e c e l u l a r p r o g r a m a d a ) . Los t i m o c i t o s q u e n o re-
c o n o c e n el C P H t a m p o c o serían capaces d e r e c o n o c e r el sistema
HLA-péptido antigénico, p o r l o q u e jamás podrían llegar a activarse,
es d e c i r , son e l i m i n a d o s p o r q u e n u n c a v a n a ser útiles al o r g a n i s m o .
• Selección negativa. Los t i m o c i t o s c u y o RCT t i e n e u n a m u y alta a f i -
n i d a d p o r las moléculas del C P H p r o p i a s son e l i m i n a d o s p o r q u e , si
saliesen del t i m o , se comportarían c o m o l i n f o c i t o s a u t o i n m u n e s .
Los t i m o c i t o s capaces d e i n t e r a c c i o n a r c o n las moléculas C P H d e
clase II se c o n v i e r t e n en l i n f o c i t o s T C D 4 y los q u e lo h a c e n c o n
C P H d e clase I, en l i n f o c i t o s T C D 8 .
La p r i n c i p a l d i f e r e n c i a entre los l i n f o c i t o s T C D 4 + y los C D 8 + es la
clase d e C P H q u e son capaces d e r e c o n o c e r . Existen l i n f o c i t o s , t a n t o T
C D 4 + c o m o T C D 8 + , c o l a b o r a d o r e s y citotóxicos.
Fenotipo de los linfocitos T adultos
Los l i n f o c i t o s T m a d u r o s presentes en la periferia se c a r a c t e r i z a n feno-
típicamente por expresar las siguientes moléculas d e s u p e r f i c i e : RCT,
C D 2 , C D 3 , receptor para las lectinas, f i t o h e m a g l u t i n i n a y c o n c a n a v a -
lina A (mitógenos) y, además, u n o d e los siguientes (pero n o los dos):
• C D 4 . Los l i n f o c i t o s T C D 4 + son los q u e r e c o n o c e n antígenos p r e -
sentados j u n t o c o n el C P H d e clase II. P r e d o m i n a n sobre los C D 8
en u n a relación 2 : 1 . Esta relación se i n v i e r t e en la infección p o r
V I H (por l i n f o p e n i a selectiva C D 4 ) y, d e f o r m a t r a n s i t o r i a , en otras
i n f e c c i o n e s virales (por expansión d e la población C D 8 ) . La m a y o r
parte d e los C D 4 + desarrollan f u n c i o n e s c o l a b o r a d o r a s (helper),
t a n t o para la respuesta d e a n t i c u e r p o s c o m o d e i n m u n i d a d c e l u l a r ,
a u n q u e también existen T C D 4 + c o n a c t i v i d a d citotóxica (el 1 0 % )
q u e p a r t i c i p a n en reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.
Inmunología
• C D 8 . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + r e c o n o c e n antígenos presentados j u n t o
c o n el C P H d e clase I. La mayoría son citotóxicos, pero también
existen c o l a b o r a d o r e s . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + helper 2 c o l a b o r a n en
la respuesta d e a n t i c u e r p o s , igual q u e los C D 4 helper 2. En los p a -
cientes c o n S I D A existe u n a c a n t i d a d d e i n m u n o g l o b u l i n a s séricas
superior a la d e los sujetos sanos. Los l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e
c o o r d i n a n la elaboración d e a n t i c u e r p o s en los pacientes c o n S I D A
son f u n d a m e n t a l m e n t e C D 8 + .
• L i n f o c i t o s de m e m o r i a . Son los q u e se a c t i v a r o n d u r a n t e u n a
respuesta p r i m a r i a y q u e , u n a v e z pasada ésta, p e r m a n e c e n e n
r e p o s o d u r a n t e m u c h o t i e m p o ( i n c l u s o t o d a la v i d a ) . Están p r e -
p a r a d o s p a r a , c u a n d o se v u e l v e n a e n c o n t r a r c o n el antígeno
(respuesta s e c u n d a r i a ) , r e s p o n d e r d e u n m o d o más rápido, se-
l e c t i v o e i n t e n s o . Son difíciles d e d i s t i n g u i r d e los a c t i v a d o s T y
a m b o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linfático. U n a c a r a c -
terística d i s t i n t i v a es q u e los d e m e m o r i a e x p r e s a n C D 4 5 Ro y
carecen de CD62L.
Activación linfocitaria por superantígenos
La i n m e n s a mayoría d e los antígenos se sitúan en el surco c r e a d o entre
los extremos de las cadenas a y p del C P H d e clase II y son r e c o n o c i -
dos, a s i m i s m o , p o r los extremos d e las cadenas a y p del receptor d e la
célula T. Se trata, pues, de u n a interacción s i m i l a r a la del antígeno c o n
el i d i o t i p o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s .
Los superantígenos, a d i f e r e n c i a d e los antígenos c o n v e n c i o n a l e s , se
u n e n d i r e c t a m e n t e a u n a z o n a lateral d e la cadena B del RCT q u e es
m u y p o c o polimórfica, sin t o m a r c o n t a c t o c o n la z o n a polimórfica
( d o n d e se sitúa la e s p e c i f i c i d a d del RCT p o r el antígeno). A l n o ser
capaces d e d i s c r i m i n a r s e l e c t i v a m e n t e los RCT específicos, los supe-
rantígenos p u e d e n e s t i m u l a r d e m o d o t o t a l m e n t e inespecífico, hasta
el 2 0 % d e la t o t a l i d a d d e los l i n f o c i t o s T periféricos q u e , al activarse,
secretarán c i t o c i n a s e i n t e r l e u c i n a s m a s i v a m e n t e .
La e n o r m e c a n t i d a d d e c i t o c i n a s a c t u a n d o sobre sus c o r r e s p o n d i e n t e s
receptores es la responsable del c u a d r o clínico. U n e j e m p l o d e enfer-
m e d a d i n d u c i d a p o r superantígenos es el s h o c k tóxico estafilocócico
(MIR 04-05, 2 4 5 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 2 ) .
3.2. Linfocitos B
Los l i n f o c i t o s B son células e s p e c i a l i z a d a s en la p r o d u c c i ó n d e a n -
t i c u e r p o s . Se d e s a r r o l l a n a p a r t i r d e la C H P y, u n a v e z m a d u r o s , e x -
presan el r e c e p t o r d e la célula B, q u e c o n s i s t e en i n m u n o g l o b u l i n a s
d e m e m b r a n a a s o c i a d a s a otras moléculas ( M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 1 ) .
También t i e n e n receptores para las lectinas pokeweed (sólo presentes
en los l i n f o c i t o s B) y f i t o h e m a g l u t i n i n a q u e , se d e b e recordar, también
t i e n e n los l i n f o c i t o s T. Su denominación c o m o l i n f o c i t o s B se d e b e a su
o r i g e n en la médula ósea (en inglés, bone marrow).
Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linfático
y, c u a n d o e n c u e n t r a n el antígeno (Ag) para el q u e son específi-
cas sus i n m u n o g l o b u l i n a s d e m e m b r a n a , e x p e r i m e n t a n u n a serie
d e c a m b i o s m a d u r a t i v o s c a r a c t e r i z a d o s p o r proliferación y d i f e r e n -
c i a c i ó n h a c i a célula s e c r e t o r a d e a n t i c u e r p o s (célula plasmática),
q u e secreta g r a n d e s c a n t i d a d e s d e i n m u n o g l o b u l i n a c o n las m i s m a s
r e g i o n e s v a r i a b l e s ( m i s m a e s p e c i f i c i d a d ) q u e las q u e e x p r e s a b a n e n
13
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
la m e m b r a n a antes d e ser e s t i m u l a d o s p o r e l antígeno. Los l i n f o c i -
tos B, t a n t o e n r e p o s o c o m o a c t i v a d o s , e x p r e s a n C P H d e c l a s e I y
también C P H d e c l a s e II ( p u e d e n a c t u a r c o m o células p r e s e n t a d o r a s
d e antígeno).
Receptor d e la célula B
El r e c e p t o r característico del l i n f o c i t o B y el q u e le p r o p o r c i o n a la es-
p e c i f i c i d a d para el antígeno es la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (de
m e m b r a n a ) . A s o c i a d a s a la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e , existen u n a
serie d e moléculas c u y o c o n j u n t o c o n s t i t u y e el receptor d e la célula
B (RCB). La misión d e éste es activar la célula c u a n d o se f i j e e n él el
antígeno.
Las p r i n c i p a l e s moléculas q u e
RECUERDA
f o r m a n parte d e l receptor son las
Los l i n f o c i t o s B n o p r e s e n t a n
restricción h i s t o c o m p a t i b l e . siguientes:
• Inmunoglobulina. General-
m e n t e es I g M , p e r o también
puede ser IgD (linfocito B m a d u r o pero virgen, q u e expresa I g M e IgD).
• C D 1 9 . Forma u n c o m p l e j o c o n el C D 2 1 q u e c o n t i e n e u n a t i r o s i n c i -
nasa.
• C D 2 1 . Receptor para el f r a g m e n t o C 3 d d e l c o m p l e m e n t o y virus
Epstein-Barr.
En el proceso d e activación d e l l i n f o c i t o B, del m i s m o m o d o q u e e n
el d e l T, es necesaria la interacción d e otras moléculas d e m e m b r a n a ,
además d e l p r o p i o receptor antigénico.
Linfocitos B C D 5 + . U n a subpoblación d e los l i n f o c i t o s B m a d u r o s e x -
presa la molécula C D 5 , q u e paradójicamente es característica de las
células T, y se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s B-1. La población m a y o r i t a r i a d e
l i n f o c i t o s B ( l i n f o c i t o s B-2) n o expresan e n su m e m b r a n a la molécula
C D 5 . Estos l i n f o c i t o s B C D 5 + secretan a b u n d a n t e I g M y a l g o d e IgG e
IgA.
3.3. Linfocitos granulares grandes.
Células NK
Los términos LGL (Large Granular Lymphocyte) y l i n f o c i t o N K (célu-
las agresoras naturales o Natural Killer) son prácticamente sinónimos y
c o n s t i t u y e n el 5 - 1 5 % d e las células m o n o n u c l e a d a s d e la sangre perifé-
rica en personas sanas, t i e n e n u n tamaño a l g o s u p e r i o r al d e los típicos
l i n f o c i t o s pequeños y una granulación azurófila e n su c i t o p l a s m a . Los
LGL son m u y i m p o r t a n t e s e n los p r i m e r o s m o m e n t o s de u n a infección
vírica, c u a n d o el virus se está m u l t i p l i c a n d o y todavía n o se ha desa-
r r o l l a d o la respuesta d e l i n f o c i t o s T. Su misión, c o n s i d e r a d a c o m o per-
t e n e c i e n t e al sistema d e i n m u n i d a d natural (innata), es destruir células
a n o r m a l e s (neoplásicas o infectadas) y c o n t e n e r la infección hasta q u e
el sistema d e l i n f o c i t o s T se e n c u e n t r e p l e n a m e n t e o p e r a t i v o .
U n a d e las principales f u n c i o n e s biológicas de las células N K es la d e
destruir células q u e carecen d e C P H clase I. D a d o q u e el b l o q u e o de la
expresión del C P H en la célula infectada es una estrategia viral para b u r -
lar al sistema i n m u n e , eso les c o n v i e r t e e n u n m e c a n i s m o alternativo d e
defensa antiviral y, e n determinadas ocasiones, d e defensa a n t i t u m o r a l ,
ya q u e algunas células tumorales también pierden la expresión d e C P H
clase I y se c o n v i e r t e n así e n dianas d e los NK.
14
Los receptores KIR (Killer cell ImmunoglobuHn-like Receptor), c o m o el
Ly-49, al unirse al C P H d e las hipotéticas células d i a n a , a p a c i g u a n a
las células N K citotóxicas. Si la célula c a r e c e d e C P H , el receptor KIR
dejará d e t r a n s m i t i r la señal i n h i b i t o r i a y la célula N K desencadenará el
m e c a n i s m o efector citolítico sobre la célula d i a n a . Los genes d e los r e -
ceptores KIR son m u y polimórficos, c o n gran d i f e r e n c i a i n t e r i n d i v i d u a l ;
diferentes p o l i m o r f i s m o s se h a n a s o c i a d o c o n diversas presentaciones
clínicas d e la infección p o r virus d e la f a m i l i a d e los herpes.
A s i m i s m o , los l i n f o c i t o s NK poseen receptores activadores, KAR (Killer
Activation Receptor), q u e r e c o n o c e n diversos antígenos m i c r o b i a n o s .
El l i n f o c i t o N K posee, además, la c a p a c i d a d d e a m p l i f i c a r la respuesta
de i n m u n i d a d , específica o a d a p t a t i v a , d e a n t i c u e r p o s ; esta c a p a c i d a d
v i e n e d a d a p o r la existencia d e receptores para Fe d e la IgG e n su
m e m b r a n a ( C D 1 6 ) . Esta a p t i t u d para r e c o n o c e r a n t i c u e r p o s c o n s t i t u y e
el n e x o d e la célula N K c o n la i n m u n i d a d a d a p t a t i v a .
Fenotípicamente, las moléculas q u e d e f i n e n a los l i n f o c i t o s N K s o n
C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3 ) .
TIPO CELULAR MARCADOR CARACTERÍSTICO
Linfocito B Ig d e superficie, C D 1 9 , C D 2 0 , CD21
Linfocito T CD2, CD3, CD5, CD7
NK CD16,CD56
Mieloide CD14
Leucocitos CD45
Tabla 3. Marcadores celulares
3.4. Células presentadoras
de antígeno (CPA)
Se d e n o m i n a célula presentadora d e antígeno (CPA) a aquélla q u e es
c a p a z d e presentar antígenos d e o r i g e n e x t e r n o a través d e moléculas
C P H d e clase II. Estas células son capaces d e i n t e r n a l i z a r el m i c r o o r g a -
n i s m o , d i g e r i r l o y procesarlo. Se c o n s i d e r a pertenecientes a esta clase
a las células d e estirpe monocitomacrofágica, las células dendríticas y
los l i n f o c i t o s B (MIR 0 2 - 0 3 , 1 2 9 ) .
Se d e b e recordar q u e estas células, al igual q u e todas las células n u -
cleadas d e l o r g a n i s m o , también expresan C P H d e clase I.
Los monocitos-macrófagos, al igual q u e los l i n f o c i t o s N K , poseen
C D 1 6 , el receptor para la región Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Es i m -
p o r t a n t e r e c o r d a r q u e se c o n s i d e r a n m o n o c i t o s a las células d e esta
estirpe q u e están c i r c u l a n d o p o r el t o r r e n t e sanguíneo, m i e n t r a s q u e
c u a n d o se e n c u e n t r a n l o c a l i z a d o s e n t e j i d o s , se les l l a m a macrófagos.
En a l g u n o s casos, estos macrófagos r e c i b e n n o m b r e p r o p i o , e n función
del t e j i d o e n el q u e se u b i q u e n (células d e Kupffer, en el hígado; os-
teoclastos, e n el hueso; microglía o células d e " d e l Río H o r t e g a " , en el
sistema nervioso).
Su función p r i n c i p a l es localizar a los invasores e iniciar las respuestas
destinadas a restaurar el daño p r o d u c i d o p o r los mismos, es decir, c o -
menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparación de
los tejidos dañados, para lo q u e secretan diversos tipos d e citocinas e in-
terleucinas (IL-1, T N F , IL-6, PDGF, VEGF, interferones, q u i m i o c i n a s , etc.).
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Células dendríticas
Son células presentadoras d e antígeno q u e t i e n e n unas p r o l o n g a c i o n e s
alargadas en su m e m b r a n a c o n la f i n a l i d a d d e o b t e n e r una m a y o r s u -
p e r f i c i e d e c o n t a c t o . Existen dos clases distintas:
• Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su m e m b r a n a una
gran c a n t i d a d d e C P H d e clase II y se l o c a l i z a n i n t e r s t i c i a l m e n t e
en casi todos los órganos ( p i e l , corazón, pulmón, hígado, intesti-
no, etc.). C u a n d o t o m a n c o n t a c t o c o n u n A g , m i g r a n a través de
los vasos linfáticos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos
regionales; allí se t r a n s f o r m a n en células dendríticas interdigitantes
encargadas d e presentar antígenos a los l i n f o c i t o s T helper. El p r o -
t o t i p o d e célula dendrítica i n t e r d i g i t a n t e es la célula de Langerhans
(células dendríticas d e la p i e l ) .
Inmunología
Células dendríticas foliculares. Se l o c a l i z a n en los órganos l i n f o i d e s
secundarios (sobre t o d o , el b a z o y los ganglios), en áreas ricas en
l i n f o c i t o s B, c o m o los folículos (a l o q u e debe su denominación).
N o t i e n e n C P H d e clase II, pero sí receptores para c o m p l e m e n t o
e i n m u n o g l o b u l i n a s , y están relacionadas c o n el a c l a r a m i e n t o de
i n m u n o c o m p l e j o s y el d e s a r r o l l o d e los l i n f o c i t o s B d e m e m o r i a .
Las células dendríticas f o l i c u l a r e s n o f u n c i o n a n c o m o CPA d e los
l i n f o c i t o s T; se cree q u e son f u n d a m e n t a l e s para presentar el a n -
tígeno a los l i n f o c i t o s B del folículo y para generar las respuestas
secundarias d e a n t i c u e r p o s . Los m o n o c i t o s p r o d u c e n IL-1 y otras
c i t o c i n a s i m p o r t a n t e s para q u e los l i n f o c i t o s T p u e d a n activarse. Los
l i n f o c i t o s B activados también p u e d e n p r o d u c i r IL-1, p e r o n o está
c l a r o q u e lo hagan las células dendríticas. El t i p o d e respuesta i n f l a -
m a t o r i a q u e p o n g a en m a r c h a la CPA c o n d i c i o n a y p o l a r i z a el t i p o
de respuesta i n m u n i t a r i a adaptativa q u e va a tener lugar.
15
 i Inmunología
Orientación
MIR
La materia tratada en este
capítulo es complementaria
de la que se vio en el Capítulo
3. Para resolver una pregunta
MIR relacionada con la
activación linfocitaria o la
tolerancia, es esencial manejar
los conceptos expuestos en los
tres temas. También se tratarán
los mecanismos básicos de
rechazo de órganos, por lo
que se está ante un tema de
máxima importancia que no se
puede dejar de estudiar...
(Tj Preguntas
- MIR 09-10, 215
- MIR 06-07, 245
- MIR 03-04, 35
- MIR 99-00, 250
16
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
04.
EL COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
r
Aspectos esenciales
QJJ El c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) está c o m p u e s t o p o r u n g r u p o d e m o l é c u l a s q u e , p o r su
e s t r u c t u r a y f u n c i ó n , se c l a s i f i c a n e n d o s t i p o s : C P H d e c l a s e I y C P H d e c l a s e II. A estas m o l é c u l a s también
se les d e n o m i n a c o n la n o m e n c l a t u r a H L A (Human Leukocyte Antigen).
[2] Las m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I p r e s e n t a n antígenos s i n t e t i z a d o s e n la p r o p i a célula q u e los e x p r e s a . Los d e c l a -
se II p r e s e n t a n antígenos exógenos, q u e h a n s i d o c a p t u r a d o s y f a g o c i t a d o s p o r las células q u e los e x p r e s a n .
["3"] T o d a s las células d e l c u e r p o , m e n o s los hematíes, e x p r e s a n en su m e m b r a n a moléculas C P H d e clase I. Los
p r i n c i p a l e s s o n los H L A - A , H L A - B y H L A - C .
[4] Los C P H d e c l a s e II ( H L A - D R , D P y D Q ) sólo los e x p r e s a n c o n j u n t o s c o n c r e t o s d e células: m o n o c i t o s , m a -
crófagos, células dendríticas y d e l sistema retículo e n d o t e l i a l , l i n f o c i t o s B y l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s (los T e n
reposo n o lo expresan).
QQ Se d e n o m i n a células p r e s e n t a d o r a s d e antígenos p r o f e s i o n a l e s a aquéllas q u e e x p r e s a n C P H d e c l a s e II.
Qf) El sistema genético q u e c o d i f i c a el C P H es u n o d e los más polimórficos q u e se c o n o c e n , está e n el c r o m o s o -
m a 6 ( b r a z o c o r t o ) y se h e r e d a d e m o d o autosómico c o d o m i n a n t e .
["7"] El c o n j u n t o d e genes C P H d e u n c r o m o s o m a 6 se h e r e d a e n b l o q u e , c o m o si fuese u n o s o l o ( h a p l o t i p o ) .
QTJ La h e r e n c i a d e l H L A t i e n e p o c a s p o s i b i l i d a d e s d e r e c o m b i n a c i ó n , p o r l o q u e la p r o b a b i l i d a d d e t e n e r u n
h e r m a n o H L A idéntico es a p r o x i m a d a m e n t e d e l 2 5 % .
4.1. Introducción
La discriminación entre lo p r o p i o y l o extraño es esencial para q u e el sistema i n m u n e p u e d a destruir c u a l q u i e r
agente invasor, u n a vez r e c o n o c i d o c o m o ajeno o dañino al o r g a n i s m o . Los linfocitos T n o son capaces d e re-
c o n o c e r d i r e c t a m e n t e a los antígenos, sino q u e les t i e n e n q u e ser mostrados j u n t o c o n moléculas del c o m p l e j o
p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH).
Este c o m p l e j o CPH-péptido antigénico sí p u e d e ser
RECUERDA
i d e n t i f i c a d o p o r los l i n f o c i t o s T p o r m e d i o d e su re-
La función del H L A es presentar antígenos peptidicos ' .. . .
a los linfocitos T c e p t o r e s p e c i f i c o (RCT) y, u n a v e z r e a l i z a d o el r e c o
n o c i m i e n t o d e l antíse n o , se d e s e n c a d e n a la res-
puesta i n m u n i t a r i a ( M I R 9 9 - 0 0 , 2 5 0 ) . Los antígenos
de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d d e b e n su n o m b r e a q u e se d e s c u b r i e r o n p o r su participación e n los m e c a n i s m o s d e
r e c h a z o d e órganos t r a s p l a n t a d o s e n t r e i n d i v i d u o s genéticamente d i s t i n t o s . Se ha descrito C P H en t o d o s los
vertebrados estudiados, su e q u i v a l e n c i a en lengua inglesa es M H C ( c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) . El
C P H h u m a n o y d e grandes simios r e c i b e el n o m b r e d e H L A , p o r Human Leukocyte Antigen (antígenos l e u c o c i -
tarios h u m a n o s ) . A partir d e ahora se usará de m a n e r a i n d i s t i n t a ambas terminologías: C P H y H L A .
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II
Las moléculas H L A son glucoproteínas d e m e m b r a n a . Se d i s t i n g u e n dos clases d e H L A :
• H L A de clase I (HLA-I): están c o m p u e s t a s p o r u n a c a d e n a a q u e c o n t i e n e z o n a s polimórficas y u n a c a -
d e n a p c o n s t a n t e , la P m i c r o g l o b u l i n a .
2
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Es i m p o r t a n t e a c l a r a r q u e e n la molécula d e HLA-I sólo la c a d e n a
a es c o d i f i c a d a p o r los genes H L A . Se e n c a r g a d e la presentación
de péptidos endógenos, p r o v e n i e n t e s d e la síntesis p r o t e i c a d e la
m i s m a célula q u e los p r e s e n t a . Es c o m o u n " c o n t r o l d e c a l i d a d "
i n t r a c e l u l a r . Se e n c u e n t r a n e n la m e m b r a n a d e prácticamente t o -
das las células n u c l e a d a s y p l a q u e t a s . N o e x p r e s a n C P H d e clase
I hematíes, s i n c i t i o t r o f o b l a s t o s y a l g u n o s t i m o c i t o s . Se d i s t i n g u e n
dos tipos d e moléculas HLA-I, las clásicas y las n o clásicas. Las
moléculas H L A d e clase I clásicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son
moléculas de expresión u b i c u a .
D e entre las n o clásicas destaca H L A - G ; su expresión q u e d a restrin-
gida a tejidos fetales y hepáticos, p o r l o q u e se intuyó su i m p l i c a -
ción en los fenómenos d e t o l e r a n c i a entre tejidos m e d i a n t e la i n h i -
bición d e las células N K (linfocitos Natural Killer). Se ha d e m o s t r a d o
la relación entre el d e s a r r o l l o d e p r e c l a m p s i a y la baja expresión de
HLA-G en tejidos fetales (Figura 10).
HLA clase II HLA clase I
Figura 10. HLA t i p o I y II
H L A de clase II (HLA-II): c o m p u e s t a s p o r dos cadenas, u n a c a d e n a
l l a m a d a a y la otra (3, c o n t e n i e n d o regiones polimórficas. Presenta
péptidos d e o r i g e n exógeno, es d e c i r , d e antígenos q u e han sido
captados del e x t e r i o r p o r las células q u e los presentan. Sólo tendrán
HLA-II aquellas células c o n c a p a c i d a d endocítica y/o fagocítica, las
d e n o m i n a d a s CPA: macrófagos-monocitos, células dendríticas y
l i n f o c i t o s B (MIR 09-10, 2 1 5 ) .
C o m o excepción c a b e recordar q u e los l i n f o c i t o s T, sólo c u a n d o
están a c t i v a d o s (pero n o d e m a n e r a constitutiva), expresan HLA-II
de f o r m a transitoria. Las tres moléculas HLA-II p r i n c i p a l e s son HLA-
DR, HLA-DP y H L A - D Q (MIR 06-07, 2 4 5 ) .
Las moléculas H L A f o r m a n parte e s t r u c t u r a l m e n t e d e la s u p e r f a m i l i a
d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , al igual q u e el RCT ( c u r i o s a m e n t e son tres
moléculas capaces d e r e c o n o c e r o interactuar c o n antígenos). Sus a m i -
noácidos se d i s p o n e n f o r m a n d o d o m i n i o s g l o b u l a r e s similares a los
q u e f o r m a n las Ig (Tabla 4).
Inmunología
TIPO D E HLA HLA 1 H L A II
CPA (linfocitos B,
monocitos-macrófagos
Lo expresan Todas las células
y células dendríticas)
y linfocitos T activados
Cadena pesada a + B 2
Composición Cadena a + Cadena p
microglobulina
Tipos HLA A, B,C HLA DR, DP, DQ
Origen del AG Intracelular Extracelular
Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma
Tabla 4. Características de los distintos tipos de molécula HLA
El h e c h o d e q u e los l i n f o c i t o s T n o r e c o n o z c a n el antígeno más q u e en
combinación c o n moléculas H L A añade a la fase d e r e c o n o c i m i e n t o
i n m u n i t a r i o u n g r a d o a d i c i o n a l d e c o m p l e j i d a d q u e p u e d e tener reper-
cusiones f u n c i o n a l e s . Las moléculas C P H d e b e n poseer la c u a l i d a d d e
p o d e r c o m b i n a r s e c o n c u a l q u i e r péptido, a u n q u e la a f i n i d a d d e esta
combinación d e p e n d a de la estructura del péptido y de la molécula
CPH correspondiente.
El h e c h o d e q u e c a d a i n d i v i d u o posea varias moléculas d e clase I y
de clase II p u e d e c o n s t i t u i r u n a ventaja, pues permitirá c o m b i n a r más
e f i c a z m e n t e u n m a y o r número d e péptidos. La colección d e moléculas
C P H q u e c a d a i n d i v i d u o posee le c o n f i e r e n u n carácter específico d e
i n d i v i d u a l i d a d para o r g a n i z a r la respuesta i n m u n i t a r i a .
4.3. Genética del sistema HLA
y nomenclatura
Los genes H L A se l o c a l i z a n en el b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 6 (Cr6p)
h u m a n o . Los genes d e clase II (DR, D Q y DP) se sitúan más centroméri-
cos y los d e clase I más teloméricos. Entre los genes d e clase II y los de
clase I se e n c u e n t r a u n f r a g m e n t o del C r 6 p al q u e se denominó "región
genética del H L A d e clase I I I " . Ese n o m b r e es m e r a m e n t e d e s c r i p t i v o ,
pues la región del H L A de clase III n o c o n t i e n e genes q u e d e n lugar a
proteínas H L A , es d e c i r , c o m o proteína n o existe el HLA-lll (Figura 11).
Los genes H L A s i g u e n u n m e c a n i s m o d e h e r e n c i a autosómica codo-
minante, es d e c i r , n o sólo t e n e m o s dos a l e l o s para c a d a gen (ya q u e
s o m o s d i p l o i d e s ) , u n a c o p i a d e o r i g e n m a t e r n o y otra d e o r i g e n pater-
n o , sino q u e c a d a u n o de esos alelos se expresará d a n d o lugar a una
proteína (MIR 0 3 - 0 4 , 3 5 ) . Por e j e m p l o , en la m e m b r a n a d e u n macró-
f a g o d e u n i n d i v i d u o existirán dos v a r i a n t e s d e la molécula HLA-A
(la c o r r e s p o n d i e n t e al a l e l o HLA-A h e r e d a d o del p a d r e y la d e l a l e l o
HLA-A h e r e d a d o d e la m a d r e ) , dos v a r i a n t e s d e la molécula HLA-B,
dos d e HLA-C, dos d e H L A - D R y, así s u c e s i v a m e n t e . El t i p a j e H L A d e
un i n d i v i d u o v i e n e d e f i n i d o , e n t o n c e s , p o r las dos variantes d e cada
gen H L A .
Los genes H L A se heredan en h a p l o t i p o (término q u e d e f i n e a u n c o n -
j u n t o d e genes q u e se heredan juntos) y los fenómenos d e r e c o m b i n a -
ción genética en estos genes son m u y p o c o frecuentes.
El sistema d e genes H L A es m u y polimórfico. La definición clásica d e
p o l i m o r f i s m o genético es la d e u n a v a r i a n t e q u e aparece en más del
1 % d e la población sana, es d e c i r , u n a v a r i a n t e d e la n o r m a l i d a d . Los
genes H L A a d m i t e n v a r i a c i o n e s en su s e c u e n c i a d e nucleótidos sin al-
17
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Figura 1 1 . Genética d e l HLA
terar su f u n c i o n a l i d a d . Las p o s i c i o n e s polimórficas d e estos genes se
c o n c e n t r a n en las regiones q u e v a n a c o d i f i c a r las zonas d e la molécula
H L A d o n d e se presenta el antígeno. Estas variantes para c a d a locus
(gen) H L A hace necesaria u n a n o m e n c l a t u r a q u e n o m b r e c a d a u n a d e
ellas, así, p o r e j e m p l o , en el gen HLA-B p o d e m o s e n c o n t r a r diferentes
variantes c o m o H L A - B 2 7 , HLA-B5, etc.
La casi i m p o s i b i l i d a d d e e n c o n t r a r dos i n d i v i d u o s n o e m p a r e n t a d o s ,
a b s o l u t a m e n t e idénticos p e r m i t e la aplicación del sistema en los estu-
dios d e p a t e r n i d a d d u d o s a y en la identificación d e i n d i v i d u o s a partir
de restos h u m a n o s , pero también es la base de los fenómenos d e r e c h a -
z o a g u d o d e trasplantes en parejas donante-receptor n o H L A idénticas.
4.4. HLA y enfermedad
A l g u n o s a l e l o s H L A se e n c u e n t r a n c o n g r a n f r e c u e n c i a e n t r e los
pacientes afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente
a u t o i n m u n i t a r i a s . Por e j e m p l o , el 9 5 % d e los i n d i v i d u o s c o n es-
p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y é t i c a s o n H L A - B 2 7 p o s i t i v o s , m i e n t r a s q u e la
f r e c u e n c i a d e este antígeno e n la p o b l a c i ó n g e n e r a l es i n f e r i o r al
1 0 % . La s u s c e p t i b i l i d a d q u e c i e r t o s antígenos p a r e c e n c o n f e r i r a n t e
18
a l g u n a s e n f e r m e d a d e s p u e d e c u a n t i f i c a r s e m e d i a n t e el c á l c u l o d e l
r i e s g o r e l a t i v o (RR). N o se ha e n c o n t r a d o n i n g u n a a s o c i a c i ó n a b s o -
luta e n t r e u n a m o l é c u l a d e l C P H y n i n g u n a e n f e r m e d a d , es d e c i r ,
n u n c a se ha e n c o n t r a d o u n antígeno p r e s e n t e e n e x c l u s i v i d a d e n
los e n f e r m o s y a u s e n t e e n la p o b l a c i ó n l i b r e d e la e n f e r m e d a d , p o r
t a n t o , la p r e s e n c i a d e l a l e l o H L A a s o c i a d o sería u n f a c t o r más d e
predisposición a la e n f e r m e d a d e n cuestión. N o o b s t a n t e , la aso-
c i a c i ó n más f u e r t e d e u n H L A c o n u n a e n f e r m e d a d es la d e l D R 1 5
( D R 2 ) c o n la n a r c o l e p s i a , la e n f e r m e d a d c e l í a c a p r e s e n t a u n a f u e r t e
asociación c o n D Q 2 y D Q 8 c o n un alto V P N (valor p r e d i c t i v o ne-
g a t i v o , e n este c a s o n o ser D Q 2 y/o D Q 8 e x c l u y e , c o n u n a altísima
p r o b a b i l i d a d , la c e l i a q u í a ) .
En las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , c o m o la artritis r e u m a t o i d e , se
han e n c o n t r a d o c o n d i c i o n a n t e s genéticos, d e los q u e el más i m p o r t a n -
te es el H L A . N o obstante, el m e c a n i s m o patogénico es c o m p l e j o , p o r
lo q u e p u e d e n considerarse c o m o enfermedades poligénicas m o d i f i c a -
das c o n factores a m b i e n t a l e s . Para entender el c o m p l e j o papel del H L A
en estos procesos a u t o i n m u n i t a r i o s se d e b e considerar el papel fisioló-
g i c o d e las moléculas C P H en las respuesta i n m u n i t a r i a : u n c o m b i n a d o
HLA-péptido p a r t i c u l a r p u e d e semejarse e s p a c i a l m e n t e y, p o r t a n t o ,
parecer idéntico a la combinación f o r m a d a p o r otra molécula C P H del
m i s m o i n d i v i d u o y u n antígeno p r o p i o , lo q u e explicaría ciertas reac-
ciones a u t o i n m u n i t a r i a s .

Orientación
MIR
Como el Capítulo 3, también
éste ha sido uno de los más
preguntados en los últimos
años. Es aconsejable estudiarlo
y comprenderlo. Es necesario
centrarse en las diferencias
entre respuesta primaria y
secundaria.
(T) Preguntas
- MIR 09-10, 216
- MIR 07-08, 244
-MIR 06-07, 226, 246
- MIR 05-06, 242
- MIR 03-04, 34, 36, 53
- MIR 02-03, 139
- MIR 00-01, 234, 235
- MIR 00-01 F, 202
- MIR 99-00, 249
- MIR 98-99, 247
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Aspectos esenciales
L.
Q~J La respuesta i n m u n i t a r i a ( i n m u n i d a d a d q u i r i d a o específica) c o n s i s t e e n e l c o n j u n t o d e a c c i o n e s específicas
q u e c o n d u c e n a la e l i m i n a c i ó n d e la infección o situación d e p e l i g r o p a r a e l o r g a n i s m o .
["?_"] La respuesta i n m u n i t a r i a se p u e d e d i v i d i r e n v a r i a s fases, e n t r e las q u e d e s t a c a n : e l r e c o n o c i m i e n t o d e l a n -
tígeno extraño, la expansión d e los l i n f o c i t o s específicos para ese antígeno, y e l d e s a r r o l l o d e l a respuesta
efectora p r o p i a m e n t e dicha.
rj~j Existen d o s t i p o s d e respuesta e f e c t o r a : 1) H u m o r a l ( a n t i c u e r p o s ) , d e s a r r o l l a d a p o r l o s l i n f o c i t o s B y c o o r d i -
n a d a p o r los T H 2 . 2 ) C e l u l a r , d e s a r r o l l a d a básicamente p o r los l i n f o c i t o s T citotóxicos.
fJT) La respuesta p r i m a r i a (tras e l p r i m e r c o n t a c t o c o n e l antígeno) t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a , e n t r e su i n i c i o y
la respuesta e f e c t o r a , d e a l g o m e n o s d e u n a s e m a n a . A l f i n a l d e l a respuesta p r i m a r i a se g e n e r a n células d e
memoria.
Qf] La respuesta s e c u n d a r i a (los s u c e s i v o s c o n t a c t o s c o n e l antígeno) es l l e v a d a a c a b o p o r las células d e m e m o -
ria y t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a m u y c o r t o (horas).
fjfj En la respuesta p r i m a r i a d e a n t i c u e r p o s , la Ig e l a b o r a d a es la I g M . En la respuesta s e c u n d a r i a , los a n t i c u e r p o s
e l a b o r a d o s s o n I g G , I g A e IgE y se p r o d u c e l a m a d u r a c i ó n d e l a a f i n i d a d , p o r l o q u e , a d e m á s d e ser más
rápida, es más e f i c a z .
[~7~j La mayoría d e respuestas d e a n t i c u e r p o s s o n T - d e p e n d i e n t e s .
f§~¡ Existe u n t i p o d e respuesta d e a n t i c u e r p o s q u e n o necesita la c o l a b o r a c i ó n d e los l i n f o c i t o s T H 2 : la respuesta
T - i n d e p e n d i e n t e . C o m o v e n t a j a destaca q u e t i e n e u n a l a t e n c i a m á s c o r t a , p e r o c o m o i n c o n v e n i e n t e n o se
p r o d u c e n células d e m e m o r i a n i c a m b i o d e c l a s e d e Ig.
rjTJ Las v a c u n a s c o n j u g a d a s están f o r m a d a s p o r antígenos polisacáridos y proteínas q u e a u m e n t a n l a ¡nmunoge-
n i c i d a d para o b t e n e r u n a respuesta T - d e p e n d i e n t e .
JTQ] La a l o r r e a c t i v i d a d c o n s i s t e e n q u e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o r e c o n o c e n , s i n n e c e s i d a d d e i n m u n i z a c i ó n
p r e v i a , las células d e o t r a p e r s o n a genéticamente d i s t i n t a (moléculas C P H alogénicas).
fJJJ A u n q u e los l i n f o c i t o s T C D 8 + y los N K t i e n e n d i f e r e n t e s m o d o s d e i d e n t i f i c a r a las células d i a n a , e l m e c a n i s -
m o d e e l i m i n a c i ó n es e l m i s m o : i n d u c c i ó n d e a p o p t o s i s e n d i c h a c é l u l a .
FfTJ La t o l e r a n c i a c o n s i s t e e n la f a l t a d e respuesta f r e n t e a antígenos p r o p i o s o i n o f e n s i v o s ( a l i m e n t o s , etc.).
5.1. Respuesta inmunitaria
La respuesta i n m u n i t a r i a a b a r c a el c o n j u n t o d e p r o c e s o s q u e d e s a r r o l l a n las células d e l sistema i n m u n e c u a n -
d o p e n e t r a u n a s u s t a n c i a inmunogénica e n el o r g a n i s m o . En la e l a b o r a c i ó n d e esta respuesta h a y u n a serie
d e fases:
• R e c o n o c i m i e n t o d e l antígeno.
• Identificación, activación y expansión d e los escasos l i n f o c i t o s específicos para d i c h o antígeno, f o r m a n d o
clones.
Diferenciación e f e c t o r a d e las células d e l sistema i n m u n e .
• D e s a r r o l l o d e la respuesta: a c c i ó n d e las células, o sus p r o d u c t o s ( a n t i c u e r p o s ) , sobre el antígeno.
Clásicamente, se d i s t i n g u e n d o s grandes t i p o s d e respuesta e f e c t o r a :
• RESPUESTA H U M O R A L , d e s a r r o l l a d a p o r los l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 .
• RESPUESTA C E L U L A R , d e s a r r o l l a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e , p o r los l i n f o c i t o s T citotóxicos y c o o r d i n a d a p o r los
T H 1 ; p u e d e ser m u y heterogénea.
19
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
5.2. Respuesta de anticuerpos
primaria y secundaria
La respuesta d e a n t i c u e r p o s (AC) j u e g a u n gran papel en la defensa
frente a bacterias, antígenos solubles (toxinas), v i r u s , p r o t o z o o s y g u -
sanos (IgE).
Puede ser d e dos t i p o s : p r i m a r i a y secundaria.
• La respuesta p r i m a r i a o c u r r e c u a n d o es la p r i m e r a vez q u e el siste-
m a i n m u n e entra en c o n t a c t o c o n el antígeno en cuestión. Se carac-
teriza p o r q u e , después d e la exposición al antígeno, hay:
- Fase de latencia de c i n c o a siete días. En esta fase todavía n o
aparecen a n t i c u e r p o s .
- Fase de incremento. La concentración de los a n t i c u e r p o s séricos
a u m e n t a en progresión geométrica hasta alcanzar la:
- Fase de meseta. La secreción se m a n t i e n e d u r a n t e unos días (de
tres a c i n c o ) y, luego, d e s c i e n d e lenta, p e r o p r o g r e s i v a m e n t e , en
los siguientes 10-1 5 días.
mm
o RECUERDA
La p r e s e n c i a d e I g M específica p a r a e l m i c r o o r g a n i s m o s o s p e c h a d o ,
te detectar p r i m o i n f e c c i o n e s agudas.
En la respuesta p r i m a r i a , los anticuerpos son siempre de la clase
IgM y c o n baja a f i n i d a d p o r el antígeno (MIR 05-06, 2 4 2 ) .
La respuesta secundaria t i e n e lugar c u a n d o el sistema i n m u n e e n -
c u e n t r a u n antígeno p o r segunda v e z o en subsiguientes ocasiones.
Se d i s t i n g u e d e la p r i m a r i a p o r :
- M a y o r r a p i d e z en instaurarse, es decir, presenta una fase d e l a -
t e n c i a más c o r t a .
Los a n t i c u e r p o s d u r a n más t i e m p o en el suero (fase d e meseta
más p r o l o n g a d a ) .
El título d e a n t i c u e r p o s a l c a n z a u n v a l o r m u c h o más a l t o (mayor
potencia).
- C a m b i o d e clase: Los a n t i c u e r p o s , en vez d e I g M son I g C , IgA
o IgE (revisar c a m b i o d e clase o i s o t i p o del l i n f o c i t o B en el C a -
pítulo 3, a p a r t a d o Secuencia de la sinapsis inmunológica)
09-10, 2 1 6 ) .
- La a f i n i d a d d e los a n t i c u e r p o s p o r el antígeno es m a y o r (MIR 00-
01 F, 2 0 2 ) .
Las características d e m a y o r p o t e n c i a y r a p i d e z d e la respuesta s e c u n -
daria se d e b e n a:
• U n m a y o r número d e l i n f o c i t o s B y T, s e l e c c i o n a d o s para el A g ,
q u e en la respuesta p r i m a r i a (células d e m e m o r i a ) . Las estrategias
d e v a c u n a c i ó n se basan en generar l i n f o c i t o s d e m e m o r i a p o r
exposición a antígenos a t e m p e r a d o s , d e m o d o q u e , en caso d e
infección p o r el patógeno, se p u e d a establecer rápidamente u n a
respuesta s e c u n d a r i a .
• Las células B d e m e m o r i a generadas han e x p e r i m e n t a d o h i p e r m u t a -
ciones somáticas p u n t u a l e s en la z o n a d e unión al antígeno q u e les
c o n f i e r e n m a y o r a f i n i d a d p o r éste.
20
Antígenos T-depend¡entes
La m a y o r í a d e los l i n f o c i t o s B específicos n e c e s i t a n la a y u d a d e l i n -
focitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse ha-
c i a células secretoras d e a n t i c u e r p o s . Estos l i n f o c i t o s B p r o d u c t o r e s
d e la respuesta d e a n t i c u e r p o s T - d e p e n d i e n t e ( t i m o - d e p e n d i e n t e ) se
l o c a l i z a n e n los folículos l i n f o i d e s d e los g a n g l i o s y e n la médula
ósea.
La cooperación T-B se establece gracias al papel d e los l i n f o c i t o s B
c o m o células presentadoras d e A g (CPA). Los l i n f o c i t o s B, específicos
para u n epítopo, tras r e c o n o c e r el A g c o n su Ig d e s u p e r f i c i e , e n d o c i -
tan t o d o el antígeno, lo procesan (degradación y desnaturalización) y
pasan a expresar péptidos del antígeno en su m e m b r a n a , u n i d o s a las
moléculas C P H d e clase II.
Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s (Helper) 2, c o n u n RCT capaz d e r e c o -
nocer el antígeno u n i d o al C P H de clase II, se u n e n a él y se a c t i v a n ,
t r a n s m i t i e n d o a su vez señales d e activación al l i n f o c i t o B:
• IL-4 p r o m u e v e la proliferación d e los l i n f o c i t o s B activados, así
c o m o la diferenciación d e los l i n f o c i t o s B q u e están p r o l i f e r a n d o .
•
•
IL-6 actúa p r o m o v i e n d o la diferenciación.
Interacción C D 4 0 (célula B) c o n C D 4 0 L (CD1 54) d e la célula T c o -
l a b o r a d o r a (Helper) i n d u c i e n d o el c a m b i o d e i s o t i p o d e las Ig del
l i n f o c i t o B d e I g M a IgG, A, E.
C o m o resultado f i n a l de la respuesta T-dependiente, se genera u n gran
número d e células secretoras d e a n t i c u e r p o s específicos y l i n f o c i t o s
B m e m o r i a , q u e permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientes
contactos c o n el m i s m o antígeno.
Antígenos T-independientes
H a y u n pequeño número d e sustancias, c o n o c i d a s c o m o antígenos T-
i n d e p e n d i e n t e s , q u e son capaces d e i n d u c i r la respuesta d e a n t i c u e r p o s
sin necesidad d e la cooperación d e los l i n f o c i t o s T. Entre ellos están:
• Lipopolisacárido (LPS) d e la e n d o t o x i n a b a c t e r i a n a d e G r a m (-).
Flagelina polimérica m i c r o b i a n a .
(MIR Polisacáridos: d e x t r a n o , levano, etc.
Polímeros d e D-aminoácidos.
Se c a r a c t e r i z a n p o r ser estructuras poliméricas en las q u e los d e t e r m i -
nantes antigénicos se repiten m u c h a s veces además de p o r ser resis-
tentes a la degradación metabólica y n o ser presentados a través d e
la moléculas del sistema H L A . Frente a estos antígenos, la respuesta
s i e m p r e t i e n e características d e respuesta p r i m a r i a , a u n q u e se hayan
t e n i d o c o n t a c t o s previos c o n el antígeno: se p r o d u c e n sólo a n t i c u e r p o s
I g M y n o existe m e m o r i a i n m u n i t a r i a (MIR 98-99, 2 4 7 ) , ya q u e la i n -
teracción entre el l i n f o c i t o B y el l i n f o c i t o T es necesaria para generar
el c a m b i o de i s o t i p o de i n m u n o g l o b u l i n a y para generar la m e m o r i a
inmunológica B.
Es p o s i b l e i n c r e m e n t a r la i n m u n o g e n i c i d a d d e los antígenos polisacá-
ridos conjugándose c o n u n carrier p r o t e i c o , d e m o d o q u e se consiga
una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la q u e siguen las nuevas
v a c u n a s c o n j u g a d a s (MIR 07-08, 2 4 4 ; M I R 06-07, 2 4 6 ) c o n t r a los me-
n i n g o c o c o s (MIR 0 3 - 0 4 , 3 6 ) . La m a y o r parte d e los l i n f o c i t o s B p r o d u c -
tores d e a n t i c u e r p o s c o n t r a antígenos T-independientes se e n c u e n t r a n
en el b a z o . Tras u n a esplenectomía, se p r o d u c e n respuestas deficientes
frente a ese t i p o d e antígenos.
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
5.3. Respuestas de las célulasT.
Cooperación y citotoxicidad
Tras la activación específica d e antígeno del l i n f o c i t o T en la sinapsis
inmunológica (véase el A p a r t a d o 3.1 Linfocitos T), se p u e d e n presen-
tar diferentes m e c a n i s m o s efectores. P o d e m o s clasificar al l i n f o c i t o T
desde el p u n t o d e vista f u n c i o n a l en T citotóxico y en T c o l a b o r a d o r
(cooperador o Helper).
Linfocitos T citotóxicos
Este t i p o d e respuestas son esenciales en la defensa c o n t r a virus y en la
eliminación de otros m i c r o o r g a n i s m o s intracelulares: Candida, Pneu-
mocystis, Toxoplasma, mycobacterias, etc.
En la respuesta d e c i t o t o x i c i d a d específica, los l i n f o c i t o s T helper jue-
gan u n papel f u n d a m e n t a l c o m o células c o l a b o r a d o r a s (TH1). La f u n -
ción c o o p e r a d o r a d e p e n d e , en su m a y o r parte, d e la acción d e las in-
terleucinas (IL-2, INF-y, etc.) q u e actúan sobre las células efectoras (T
citotóxicos) y sobre los macrófagos, d a n d o lugar a las reacciones de
h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.
Los l i n f o c i t o s T citotóxicos (TC) r e c o n o c e n el antígeno en asociación
c o n las moléculas C P H en la m e m b r a n a c e l u l a r d e otras células y, u n a
vez activadas, lisan dichas células (células diana).
El p r i n c i p a l p a p e l biológico d e los l i n f o c i t o s T C es i n t e r v e n i r en la
e l i m i n a c i ó n d e las células i n f e c t a d a s p o r v i r u s y células n o i n f e c t a -
das, p e r o q u e son d e t e c t a d a s c o m o extrañas, tales c o m o las t u m o r a -
les o las d e los órganos t r a s p l a n t a d o s . La m a y o r p a r t e d e los l i n f o c i t o s
T C son C D 8 + , p e r o también existe c i e r t a proporción d e l i n f o c i t o s T
C D 4 + citotóxicos c o n e s p e c i f i c i d a d r e s t r i n g i d a a moléculas C P H d e
clase I I .
Figura 12. Linfocitos T colaboradores TH1 y T H 2 . M e c a n i s m o de diferenciación y citocinas q u e secretan
Inmunología
G e n e r a c i ó n de linfocitos T citotóxicos. A l igual q u e la respuesta d e
a n t i c u e r p o s , o b e d e c e a los m i s m o s p r i n c i p i o s vistos c o n a n t e r i o r i d a d :
Selección por el A g de los escasos l i n f o c i t o s específicos existentes
antes del estímulo antigénico.
• Amplificación c l o n a l d e los l i n f o c i t o s s e l e c c i o n a d o s m e d i a n t e u n
proceso d e proliferación selectiva. El número i n c r e m e n t a d o d e l i n -
focitos T C D 8 + específicos g a r a n t i z a q u e la respuesta secundaria
sea más p o t e n t e y rápida.
La respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas:
• R e c o n o c i m i e n t o del Ag. Los l i n f o c i t o s T citotóxicos r e c o n o c e n el
A g u n i d o a moléculas C P H p r o p i a s , o b i e n r e c o n o c e n e x c l u s i v a -
m e n t e (sin necesidad de q u e presenten ningún antígeno) las molé-
culas C P H presentes en células alogénicas (por e j e m p l o , en el caso
de u n trasplante d e órganos d e u n d o n a n t e n o H L A idéntico).
• Activación. Se a c t i v a n y expresan receptores d e IL-2. Para q u e p u e -
d a n p r o l i f e r a r y manifestar su función citolítica, r e q u i e r e n q u e otras
células los e s t i m u l e n c o n IL-2 (suelen ser l i n f o c i t o s T H 1 próximos).
• Destrucción de las células diana. C o m o respuesta a la IL-2, los l i n f o -
citos citotóxicos p r o l i f e r a n y se a c t i v a n d e m o d o q u e , c u a n d o entran
en c o n t a c t o c o n las células d i a n a q u e expresan el antígeno i n d u c e n
su apoptosis ( p r i n c i p a l m e n t e vía perforinas/caspasas). U n a v e z han
d e s t r u i d o la célula, p u e d e n seguir e j e r c i e n d o su efecto citotóxico
sobre otras, ya q u e la acción lítica es específica c o n t r a la d i a n a y n o
existe daño c o n t r a la p r o p i a célula efectora d e la respuesta.
Linfocitos T colaboradores
Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s m o d u l a n la respuesta i n m u n i t a r i a o f r e -
c i e n d o su c o l a b o r a c i ó n , en f o r m a d e c i t o c i n a s , a otras células d e l
sistema i n m u n e . Los l i n f o c i t o s T p u e d e n ser f u n c i o n a l m e n t e c o l a -
b o r a d o r e s , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e q u e sean C D 4 + o C D 8 + . Estas
células se c l a s i f i c a b a n clásicamente e n tres categorías d e t e r m i n a d a s
p o r el patrón d e c i t o c i n a s q u e s o n c a p a c e s d e p r o d u c i r (Figura 12 y
T a b l a 5):
TH1
IL-2
INMUNIDAD
CELULAR
INF-y
IL-4
IL-5 INMUNIDAD
HUMORAL
IL-6
TH2
21
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
PRODUCE REGULA... ÚTIL ANTE...
Infecciones p o r
TH1 IL-2, IFN-y I n m u n i d a d celular microorganismos de
crecimiento intracelular
Toxinas e i n f e c c i o n e s d e
TH2 IL-4, IL-6 Inmunidad humoral
crecimiento extracelular
Funciones Regulación l i n f o c i t o s
IL-10,TGF-p
reguladoras autorreactivos
Tabla 5. Características d e los l i n f o c i t o s T H
• T H 1 p r o d u c e n IL-2 e IF-y. C o n t r o l a n las reacciones d e i n m u n i d a d
c e l u l a r , q u e s o n e s p e c i a l m e n t e útiles e n i n f e c c i o n e s p o r m i c r o o r -
g a n i s m o s d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o q u e son capaces d e resistir
d e n t r o d e las células (micobacterias). A p o r t a n c i t o c i n a s q u e p o t e n -
c i a n la a c t i v i d a d d e l i n f o c i t o s T citotóxicos, N K y macrófagos (MIR
0 6 - 0 7 , 2 2 6 ; M I R 03-04, 5 3 ) .
• T H 2 p r o d u c e n IL-4, IL-5, IL-6 y c o l a b o r a n en las reacciones d e i n m u -
n i d a d h u m o r a l (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre
LB y células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas e i n -
fecciones por gérmenes d e c r e c i m i e n t o extracelular (MIR 03-04, 34).
• T H 3 . P r o d u c e n IL-10 y TGF-B, t i e n e n f u n c i o n e s reguladoras o su-
presoras.
El t i p o d e respuesta d e l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e se desarrolle frente
a u n antígeno c o n c r e t o es t r e m e n d a m e n t e i m p o r t a n t e y p u e d e s i g n i f i -
car q u e el d e s a r r o l l o d e la respuesta c o n c l u y a e n desenlaces t a n o p u e s -
tos c o m o la curación, la aparición d e f o r m a s graves d e e n f e r m e d a d o,
i n c l u s o , e n f e r m e d a d e s (MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 5 ) . Q u e u n l i n f o c i t o v i r g e n T H
se c o n v i e r t a e n T H 1 o T H 2 d e p e n d e d e múltiples factores, t a n t o gené-
ticos c o m o a d q u i r i d o s ( m u c h o s n o están todavía b i e n caracterizados).
El m e j o r c o n o c i d o es la c i t o c i n a c o n la q u e se ha c o e s t i m u l a d o en el
m o m e n t o d e r e c o n o c e r el antígeno. Si es IL-12, se convertirá e n T H 1 ,
y si, p o r el c o n t r a r i o , es IL-4, se convertirá en T H 2 . F i n a l m e n t e , d e b e -
mos m e n c i o n a r q u e r e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a nueva categoría
de l i n f o c i t o T c o l a b o r a d o r , el T H 1 7 , c u y a p r i n c i p a l c i t o c i n a es IL-1 7.
A c t u a l m e n t e se ha d e m o s t r a d o q u e este m e c a n i s m o está i m p l i c a d o e n
la p a t o g e n i a d e m u c h a s d e las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s hasta
ahora consideradas T H 1 .
5.4. Alorreactividad
La a l o r r e a c t i v i d a d (o a l o r r e c o n o c i m i e n t o ) es el h e c h o de q u e u n a gran
proporción d e los l i n f o c i t o s T d e un i n d i v i d u o r e c o n o c e n , sin necesi-
d a d d e inmunización p r e v i a , las moléculas C P H alogénicas distintas
a las p r o p i a s (de o t r o i n d i v i d u o genéticamente d i s t i n t o d e la m i s m a
especie), es d e c i r , las variantes polimórficas expresadas p o r otras per-
sonas. Es i m p o r t a n t e c o m p r e n d e r la a l o r r e a c t i v i d a d para el posterior
estudio d e los fenómenos d e trasplante e n el r e c h a z o d e órganos y en
la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped. N o se c o n o c e n los m e c a n i s m o s
exactos d e l a l o r r e c o n o c i m i e n t o . Se c o n s i d e r a n varias p o s i b i l i d a d e s d e
r e c o n o c i m i e n t o p o r parte d e l RCT:
• Las regiones polimórficas d e las moléculas C P H alogénicas, n o p r e -
sentes e n el i n d i v i d u o receptor, s o n r e c o n o c i d a s c o m o el C P H p r o -
pio con un A g incorporado.
• Péptidos endógenos u n i d o s a dichas moléculas.
La existencia d e u n a gran proporción d e l i n f o c i t o s T alorreactivos d e -
t e r m i n a q u e la respuesta a estos antígenos tras u n a estimulación p r i m a -
ria sea ya m u y c o n s i d e r a b l e .
22
5.5. Tolerancia
Se trata d e u n estado d e ausencia d e r e a c t i v i d a d específica para antíge-
nos c o n c r e t o s q u e se a d q u i e r e d e f o r m a activa. La más i m p o r t a n t e es la
a u t o t o l e r a n c i a , q u e p e r m i t e q u e el sistema i n m u n e d e u n i n d i v i d u o n o
ataque a las células d e su p r o p i o o r g a n i s m o .
Los m e c a n i s m o s d e t o l e r a n c i a p u e d e n establecerse a nivel c e n t r a l , d u -
rante la génesis y diferenciación d e las células ( t i m o en células T y
médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre células adultas.
Q RECUERDA
En sangre periférica n o d e b e e x i s t i r ningún l i n f o c i t o T a u t o r r e a c t i v o .
La t o l e r a n c i a establecida a n i v e l central sobre los l i n f o c i t o s B e n la m é -
d u l a ósea es m e n o s efectiva q u e la realizada sobre los l i n f o c i t o s T e n
el t i m o , d e tal m o d o q u e se c o n s i d e r a q u e la presencia d e u n pequeño
número d e l i n f o c i t o s B l e v e m e n t e autorreactivos es n o r m a l .
N o obstante, éstos p e r m a n e c e n inactivos p o r la falta d e colaboración
de los l i n f o c i t o s T H 2 (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 9 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 4 ) . Se c o n o c e n
varios m e c a n i s m o s para establecer la t o l e r a n c i a :
• Deleción clonal. Es el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e la " t o l e r a n c i a a n i v e l
c e n t r a l " p o r el q u e se e l i m i n a n las células autorreactivas. Gracias
a él se g a r a n t i z a q u e los l i n f o c i t o s m a d u r o s q u e d e j a n los órganos
l i n f o i d e s y v a n hacia t e j i d o s periféricos n o r e s p o n d a n a antígenos
propios.
• Anergia clonal. Pérdida d e la c a p a c i d a d d e respuesta a su antígeno
de células concretas. Se p r o d u c e c u a n d o la célula presentadora d e
antígeno c o n f i e r e estimulación antigénica al l i n f o c i t o T H c o n a c t i -
vación de la 1 . señal ( C D 3 ) e n a u s e n c i a d e coestimulación antigé-
a
nica ( 2 . señal).
a
• Supresión activa. Inhibición de la a c t i v i d a d c e l u l a r p o r interacción
c o n otras células, básicamente m e d i a n t e secreción d e c i t o c i n a s i n -
h i b i t o r i a s c o m o TGF-B e IL-10 (población T H 3 ) .
• Desviación de la respuesta. Por e j e m p l o , ai c a m b i a r u n a respuesta
deTH1 aTH2.
5.6. Envejecimiento e inmunidad
A l iniciarse la v i d a a d u l t a , c o m i e n z a u n a disminución lenta y p e r m a -
nente e n la i n m u n i d a d . El p r i m e r c a m b i o a p a r e c e e n el t i m o , órgano
q u e c o m i e n z a a atrofiarse después d e la a d o l e s c e n c i a y q u e , e n la m i -
tad d e la e d a d a d u l t a , sólo t i e n e u n 1 5 % d e su tamaño o r i g i n a l .
La c a p a c i d a d d e detectar moléculas extrañas se va p e r d i e n d o c o n la
e d a d , lo q u e c o n l l e v a q u e la i n c i d e n c i a d e i n f e c c i o n e s y neoplasias se
i n c r e m e n t e . Los a n t i c u e r p o s se e l a b o r a n d e f o r m a más lenta y menos
efectiva, p o r lo q u e el efecto p r o t e c t o r d e vacunas, c o m o la d e la g r i p e ,
a veces n o se p r o d u c e y los resultados d e las campañas d e vacunación
en la tercera e d a d n o suelen ser los esperados.
También es f r e c u e n t e en el a n c i a n o , la aparición d e a u t o a n t i c u e r p o s a
títulos bajos. Sin e m b a r g o , la mayoría d e las veces éstos n o son p a t o -
génicos ni causan clínicamente la e n f e r m e d a d a u t o i n m u n i t a r i a , pues
hay q u e r e c o r d a r q u e este t i p o d e e n f e r m e d a d e s , c o n a l g u n a e x c e p -
ción c o m o el pénfigo y el p e n f i g o i d e , n o son típicas d e a n c i a n o s (MIR
99-00, 249).
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología

06.
COMPLEMENTO

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Este tema es muy poco j~T") El c o m p l e m e n t o e n u n sistema m u l t i p r o t e i c o d e a c t i v a c i ó n e n c a s c a d a q u e t i e n e c o m o misión m a r c a r a las
importante para ei MIR. células p o t e n c i a l m e n t e p e l i g r o s a s para ser f a g o c i t a d a s y, si fuese p o s i b l e , l l e n a r la m e m b r a n a plasmática d e
Aunque hace años generaba
p o r o s p o r d o n d e e n t r e n a g u a e i o n e s q u e p r o d u z c a n la d e s c o m p e n s a c i ó n d e la h o m e o s t a s i s intracitoplás-
muchas preguntas, en los
mica.
últimos tiempos han aparecido
muy pocas. QTJ Existen tres vías d e a c t i v a c i ó n : la clásica, la a l t e r n a t i v a y la d e las l e c t i n a s .

rj"| La p r i n c i p a l d e f i c i e n c i a d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o a n i v e l m u n d i a l es la d e C 9 . En E u r o p a , es la d e C 1
inhibidor.

rj~) El déficit d e los f a c t o r e s d e la vía clásica se a s o c i a a u n a m a y o r predisposición a p a d e c e r enfermedades

a u t o i n m u n i t a r i a s , m i e n t r a s q u e el déficit d e los f a c t o r e s d e la vía c o m ú n p r o d u c e m a y o r s u s c e p t i b i l i d a d a
infecciones.

El sistema d e l c o m p l e m e n t o consiste e n u n a cascada d e activación enzimática d e u n c o n j u n t o de proteínas,

c u y a f i n a l i d a d p r i n c i p a l es la d e p r o d u c i r la lisis bacteriana. Los c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o son más d e 3 0
proteínas séricas, la mayoría d e ellas se sintetizan e n el h e p a t o c i t o .

Se e n c u a d r a d e n t r o d e la i n m u n i d a d innata o inespecífica, a u n q u e c o m o se verá, posee u n n e x o c o n la i n m u n i -

d a d específica o adaptativa gracias a u n a d e sus vías d e activación.

6.1. Funciones
del complemento
Vía clásica Vía MB-lectina

Complejos antigeno: Unión de lectina Superficies

anticuerpo a mañosas de microorganismos
Lisis d e l m i c r o o r g a n i s m o o célula I
d i a n a (Figura 13).
Actuar como a n a f i l o t o x i n a s re-
Activación d e l c o m p l e m e n t o
c l u t a n d o células para la respuesta
inflamatoria.
Amplificación d e la respuesta h u -
m o r a l específica.
Opsonización
Eliminación d e los i n m u n o c o m - Movilización de células Eliminación
potenciación
p l e j o s : función realizada p o r la inflamatorias de la fagocitosis de patógenos

vía clásica. de agentes patógenos

Figura 13.Tabla d e l c o m p l e m e n t o

6.2. Vías de activación del complemento

C0 Preguntas
Clásicamente, se describían d o s vías d e activación d e l c o m p l e m e n t o : la vía clásica y la vía a l t e r n a t i v a . R e c i e n -
- MIR 08-09, 245
• MIR 99-00, 248 t e m e n t e se ha descrito u n a tercera vía d e activación, la vía d e las lectinas u n i d o r a s d e mañosa (en inglés, vía de

23
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
las M B L ) , q u e es i m p o r t a n t e c o n o c e r , puesto q u e en la a c t u a l i d a d ya
se han c a r a c t e r i z a d o i n m u n o d e f i c i e n c i a s causadas p o r alteraciones en
proteínas propias d e esta vía. Es p r i o r i t a r i o c o n o c e r las diferencias en la
activación d e c a d a vía.
Vía clásica
Se i n i c i a p o r la unión del C 1 q al Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s C y M (ex-
c e p t o G 4 ) . Por t a n t o , esta vía es el n e x o del sistema del c o m p l e m e n t o
c o n la i n m u n i d a d específica. N e c e s a r i a m e n t e , para q u e se active esta
vía, el a n t i c u e r p o d e b e estar u n i d o específicamente a su antígeno, f o r -
m a n d o entonces los d e n o m i n a d o s ¡nmunocomplejos (MIR 99-00, 2 4 8 ) .
En d e f i n i t i v a , la vía clásica se activa c u a n d o r e c o n o c e ¡nmunocomple-
jos (antígeno-anticuerpo).
Vía alternativa
La ruta alternativa se activa d i r e c t a m e n t e sobre la s u p e r f i c i e d e m u c h o s
m i c r o o r g a n i s m o s a través d e los factores C3 y f a c t o r B (FB). El p r i n c i -
pal d e s e n c a d e n a n t e es el r e c o n o c i m i e n t o d e LPS (lipopolisacárido). Es,
sobre t o d o en los p r i m e r o s años d e v i d a , el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e
defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 2 4 5 ) .
Vía de las lectinas (MBL)
Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía alter-
nativa, siendo específicamente mañosas los antígenos microbianos recono-
cidos y siendo lectinas las proteínas del c o m p l e m e n t o q u e inician esta vía.
6.3. Vía común
I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la vía q u e i n i c i e la activación, todas c o n v e r g e n
en la formación d e u n a C3 convertasa, p u n t o desde el q u e se p o n e en
m a r c h a u n a ruta común para la formación del c o m p l e j o d e a t a q u e a la
m e m b r a n a , C A M (en inglés, M A C ) . El C A M se f o r m a p o r el e n s a m b l a j e
de las proteínas C 5 , C 6 , C 7 , C 8 y C 9 sobre la m e m b r a n a m i c r o b i a n a ,
f o r m a n d o en e l l a u n p o r o , c u y o efecto esencial es p r o d u c i r u n n o t a b l e
d e s e q u i l i b r i o osmótico en el m i c r o o r g a n i s m o q u e c o n d u c e a su lisis.
6.4. Regulación del complemento
El c o m p l e m e n t o , p o r su vía a l t e r n a t i v a , sufre una activación p e r m a n e n -
t e m e n t e p o r la hidrólisis espontánea d e C 3 , p o r lo q u e necesita unas
vías d e regulación finas y precisas q u e eviten la producción d e daños
tisulares al p r o p i o i n d i v i d u o p o r el estado d e inflamación c o n t i n u o .
Existen varias f o r m a s d e regulación del c o m p l e m e n t o :
L a b i l i d a d d e las proteínas del c o m p l e m e n t o , es decir, se degradan
fácilmente.
• C1 I n h , q u e se u n e e i n a c t i v a C1 r y C1 s del c o m p l e j o C 1 .
24
• Proteínas d e c o n t r o l del c o m p l e m e n t o (CCP), q u e i n a c t i v a n la f o r -
mación d e C3 convertasas.
6.5. Receptores
para el complemento
CR1 (= C D 3 5 ) : su l i g a n d o es, sobre t o d o , el c o m p o n e n t e C 3 b , y en
m e n o r m e d i d a , el ¡C3b, así c o m o C 4 b . Sus p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s s o n :
Receptor opsónico en f a g o c i t o s , m e d i a n t e el q u e r e c o n o c e n y e n g u -
llen m e j o r los m i c r o o r g a n i s m o s recubiertos c o n C 3 b .
• Los e r i t r o c i t o s y plaquetas c a p t a n a través d e este receptor i n m u n o -
c o m p l e j o s o p s o n i z a d o s y los llevan a los fagocitos "carroñeros" del
sistema r e t i c u l o e n d o t e l i a l .
Su d e f e c t o se ha a s o c i a d o a pacientes c o n lupus.
CR2 (= C D 2 1 ) : se une a varios productos de degradación derivados del C 3 b
(como iC3b y C3dg). También puede ligarse c o n el virus de Epstein-Barr.
6.6. Complemento e inflamación
El sistema del c o m p l e m e n t o interviene d e f o r m a decisiva en el desenca-
d e n a m i e n t o de la inflamación, d e b i d o a la a c t i v i d a d quimiotáctica de las
anafilotoxinas C 3 a , C 4 a y C 5 a . D e ellas, la más potente es C 5 a . D e su
acción se derivan los siguientes efectos:
• En neutrófilos: a u m e n t o d e las moléculas d e adhesión, potenciación
d e l e s t a l l i d o respiratorio (producción d e radicales libres).
• En mastocitos: p r o v o c a n la degranulación, c o n el consecuente a u m e n -
to d e la p e r m e a b i l i d a d .
Circulación extracorpórea y complemento
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se p r o d u c e una
notable producción d e anafilotoxinas, c o n las consiguientes secuelas clí-
nicas. El contacto del plasma c o n las membranas de los aparatos de he-
modiálisis p r o d u c e la activación de la vía alternativa del c o m p l e m e n t o ,
lo q u e causa una granulopenia transitoria durante los primeros m i n u t o s
de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante
el bypass c a r d i o p u l m o n a r ; en este caso, también se activa la vía clásica.
6.7. La cascada de las cininas
Son el tercer sistema d e formación d e m e d i a d o r e s en cascada del plas-
m a ; los otros son el sistema del c o m p l e m e n t o y la cascada d e la c o a -
gulación. En la vía d e las c i n i n a s , el C1 i n h i n h i b e la e n z i m a kalicreína,
q u e es la responsable d e la conversión del cininógeno en b r a d i c i n i n a ,
molécula q u e i n c r e m e n t a n o t a b l e m e n t e la p e r m e a b i l i d a d vascular. En
los pacientes c o n e d e m a angioneurótico f a m i l i a r , está a u m e n t a d a la
a c t i v i d a d d e la e n z i m a por falta del C1 i n h i b i d o r . La deficiencia de fac-
tores de complemento más frecuente en Europa es la de Clinh.
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

07
NMUNOLOGÍA CLINICA

MIR
Éste es un tema muy
importante. En los últimos
años, las preguntas de
inmunología clínica se han
consolidado, y lo cierto es
que algunas son tan clínicas
que equivalen a las de otras
asignaturas [Infecciosas,
Reumatología, etc.). Se
debe estudiar el tema con
detenimiento, sin pasarlo
por alto.
Aspectos esenciales
(~¡~| El e s t u d i o d e expresión d e m o l é c u l a s y la cuantificación d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s (B, T C D 4 , T C D 8
y NK) y el c o c i e n t e C D 4 / C D 8 m e d i a n t e citometría d e f l u j o es u n a d e las h e r r a m i e n t a s más u t i l i z a d a s p a r a
v a l o r a r el g r a d o d e c o m p e t e n c i a i n m u n i t a r i a .
j~2~| En u n t r a s p l a n t e d e órganos, la p r i m e r a c o m p a t i b i l i d a d q u e se d e b e asegurar es la d e g r u p o sanguíneo ABO,
d e b i d o a la p r e s e n c i a en la sangre d e los a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s f r e n t e a los CS.
[Y] La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r varía d e u n o s t r a s p l a n t e s a o t r o s , s i e n d o
m á x i m o e n médula ósea y p o c o i m p o r t a n t e e n el t r a s p l a n t e hepático.
["4"] Se ha d e t e r m i n a d o q u e la p r i n c i p a l c o m p a t i b i l i d a d d e C P H , d e c a r a a la c o m p a t i b i l i d a d d e órgano, es ia d e
los C P H d e c l a s e II, c o n c r e t a m e n t e DR.
jjf) Se h a n d e s c r i t o tres t i p o s d e m e c a n i s m o d e r e c h a z o : h i p e r a g u d o ( i n m u n i d a d h u m o r a l ) , a g u d o ( i n m u n i d a d
c e l u l a r ) y c r ó n i c o ( n o se c o n o c e su causa).

["5"! La e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a huésped (EICH) es u n a situación p a r e c i d a al r e c h a z o a g u d o d e órganos e n

la q u e el r e c h a z a d o es el c u e r p o d e l r e c e p t o r d e l t e j i d o y los a t a c a n t e s los l i n f o c i t o s T d e l d o n a n t e . La casi
t o t a l i d a d d e los casos se p r o d u c e n tras u n t r a s p l a n t e d e médula ósea, y su clínica es s i m i l a r a u n c u a d r o au-
t o i n m u n i t a r i o : a l t e r a c i o n e s cutáneas, hepáticas ( c o l a n g i t i s c o n colestasis), g a s t r o i n t e s t i n a l e s (malabsorción),
artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .

[~7~| La manifestación más específica d e la E I C H es la b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e , m i e n t r a s q u e l o más f r e c u e n t e s o n

las m a n i f e s t a c i o n e s cutáneas.

[~g] La h i p e r s e n s i b i l i d a d c o n s i s t e e n el d e s a r r o l l o d e u n a respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e
n o deberían ser c o n s i d e r a d o s c o m o extraños, o h a c i a e l e m e n t o s patógenos, p e r o d e u n a f o r m a i n a d e c u a d a .

["g"] Se h a n d e s c r i t o c u a t r o t i p o s d e r e a c c i o n e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d (RHS): I (anafiláctica), II (citotóxica), III ( p o r

i n m u n o c o m p l e j o s ) y IV ( m e d i a d a p o r células).

|TQ| El r e c h a z o h i p e r a g u d o es u n a r e a c c i ó n d e h i p e r s e n s i b i l i d a d t i p o II y el r e c h a z o a g u d o es d e t i p o IV.

fJJJ La i n m u n o v i g i l a n c i a es u n a teoría q u e s o s t i e n e q u e , c u a n d o s u r g e n células m u t a n t e s c o n p o t e n c i a l i d a d m a -

l i g n a , éstas s o n r e c o n o c i d a s y e l i m i n a d a s p o r las células d e l sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e , las células
T y N K ) . Los f a l l o s en esta respuesta i n m u n i t a r i a , c o m o el r e t a r d o e n la respuesta, llevarían a la aparición d e
tumores.

7.1. Trasplante de órganos

Generalidades

En la práctica, antes d e realizar u n trasplante, se d e b e n tener en c u e n t a tres e l e m e n t o s en la evaluación d e la

c o m p a t i b i l i d a d donante-receptor (MIR 0 4 - 0 5 , 1 0 3 ) :

RECUERDA
RECUERDA
En e l t r a s p l a n t e d e médula ósea, la c o m p a t i b i l i d a d
En órganos sólidos, l o p r i m e r o q u e h a y q u e c o m p r o -
H L A d e b e ser d e l 1 0 0 % , p e r o n o se t i e n e e n c u e n t a
bar es la c o m p a t i b i l i d a d ABO.
la c o m p a t i b i l i d a d ABO.

- MIR 06-07, 243

• MIR 05-06, 244
•MIR 04-05, 103
En p r i m e r lugar, el g r u p o sanguíneo ABO.
• MIR 03-04, 235
- MIR 02-03, 133, 14 El g r a d o de s e m e j a n z a e n t r e los f e n o t i p o s C P H entre d o n a n t e y receptor.

25
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r El r e c h a z o a g u d o a c e l e r a d o o c u r r e unos días después del trasplante, y

varía d e u n o s trasplantes a o t r o s . En el t r a s p l a n t e hepático p o r se d e b e a reactivación d e células T sensibilizadas p r e v i a m e n t e (es u n a
r a z o n e s aún n o m u y b i e n aclaradas, la i m p o r t a n c i a d e la c o m - respuesta secundaria).
p a t i b i l i d a d C P H d o n a n t e - r e c e p t o r es i n f e r i o r a la del resto d e los
órganos sólidos. R e c h a z o crónico. A p a r e c e años después del trasplante y se ve bajo la
U n a p e c u l i a r i d a d especial la representa el trasplante d e córnea, t e - f o r m a d e una arteriosclerosis acelerada en el órgano i n j e r t a d o (arteritis
j i d o q u e , p o r n o estar v a s c u l a r i z a d o , n o es accesible para los l i n f o - o b l i t e r a n t e ) , lo q u e hace q u e , p o r lo g e n e r a l , el e n v e j e c i m i e n t o de los
citos T citotóxicos en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s y, p o r t a n t o , la c o m p a - órganos trasplantados tenga lugar d e u n a f o r m a siete veces más rápida
t i b i l i d a d C P H c a r e c e t o t a l m e n t e d e i m p o r t a n c i a . A s i m i s m o distintos q u e el q u e se desencadena d e f o r m a n a t u r a l . La causa está p o c o clara
H L A parecen tener una i m p o r t a n c i a diferente en el r e c h a z o de los y n o se c o n o c e n fármacos para c o n t r o l a r l o (MIR 0 3 - 0 4 , 2 3 5 ) (Tabla 6).
injertos, atribuyéndose u n a m a y o r i n f l u e n c i a al DR (MIR 02-03,
133). La gradación d e la i m p o r t a n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d sería en
RECHAZO HIPERAGUDO AGUDO CRÓNICO
el siguiente o r d e n :
Arterioesclerosis
RHS RHS acelerada
DR>B>A>C Patogenia
T i p o II T i p o IV (arteritis
obliterante)
La p o s i b l e existencia, p r e v i a al trasplante, d e a n t i c u e r p o s en el re-
Tarda Horas Meses Años
c e p t o r q u e p u e d a n estar d i r i g i d o s c o n t r a los antígenos C P H del d o - en aparecer postrasplante postrasplante postrasplante
nante (prueba c r u z a d a ) .
Prevención: p r u e b a No existe
c r u z a d a c o n suero tratamiento
Comentario del receptor Alorreactividad Envejecimiento
Tipos de trasplantes y linfocitos acelerado del
del d o n a n t e órgano

Tabla 6. Características d e los distintos tipos d e rechazo

Según la pareja donante-receptor:
• Xenotrasplante. El d o n a n t e y el receptor son d e especies a n i m a l e s
distintas.
• Alogénico. D o n a n t e y r e c e p t o r son d e la m i s m a especie, pero d i s t i n - Prevención del rechazo
tos genéticamente.
• Singénico. D o n a n t e y receptor son genéticamente idénticos. El órgano ideal para trasplante es aquél q u e c o m p a r t e todas las molécu-
• Autólogo. D e células o t e j i d o s procedentes del p r o p i o receptor. las C P H presentes en el receptor. Esta situación es e x t r e m a d a m e n t e rara
y la alternativa r a z o n a b l e es e n c o n t r a r la mayor c o m p a t i b i l i d a d posible.
Según la topología del trasplante:
• Ortotópico. El i n j e r t o se c o l o c a en el receptor en su lugar anatómi-
Q RECUERDA
co original.
Las d i f e r e n c i a s e n t r e las moléculas H L A d e clase II i n d u c e n a u n a res-
• Heterotópico. La localización del i n j e r t o en el receptor es d i f e r e n t e puesta alogénica más f u e r t e q u e la i n d u c i d a p o r las d i f e r e n c i a s e n clase I
a su lugar anatómico o r i g i n a l . (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 3 ) .

Tipos de rechazo En trasplante d e órganos sólidos, la c o m p a t i b i l i d a d d e b e establecerse,

R e c h a z o hiperagudo. A p a r e c e a las pocas horas del trasplante. Está
causado p o r la existencia d e a n t i c u e r p o s preíormados en la sangre del
receptor c o n t r a el C P H del d o n a n t e q u e f i j a n c o m p l e m e n t o sobre las
células del i n j e r t o , destruyéndolas rápida y m a s i v a m e n t e . Es una d e
las peores c o m p l i c a c i o n e s d e u n trasplante, p e r o se p u e d e p r e v e n i r
r e a l i z a n d o una p r u e b a c r u z a d a pretrasplante c o n suero del receptor y
l i n f o c i t o s del d o n a n t e .
R e c h a z o agudo. A p a r e c e a las pocas semanas del trasplante d e u n ór-
g a n o C P H n o c o m p a t i b l e . La causa es la a l o r r e a c t i v i d a d d e los l i n f o c i -
tos T a través d e u n a respuesta p r i m a r i a d e los l i n f o c i t o s T C D 8 c o n t r a
las moléculas C P H d e clase I d e l i n j e r t o , así c o m o p o r la activación
de los l i n f o c i t o s T C D 4 c o n t r a las moléculas C P H d e clase II expresa-
das p o r las células dendríticas y m o n o c i t o s del d o n a n t e q u e se h a l l a n
presentes en el t e j i d o t r a s p l a n t a d o y q u e son distintas a los H L A del
receptor (MIR 0 5 - 0 6 , 2 4 4 ) .
en p r i m e r lugar, a n i v e l d e las moléculas C P H d e clase II, e s p e c i a l m e n -
te DR, ya q u e dichas moléculas están d i r e c t a m e n t e i m p l i c a d a s en la
activación de la población m a y o r i t a r i a d e los l i n f o c i t o s T Helper (los
CD4+).
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Consiste en a d m i n i s t r a r al receptor del trasplante la infusión i n t r a v e n o -
sa d e los p r o g e n i t o r e s del d o n a n t e .
Pueden p r o d u c i r s e varias c o m p l i c a c i o n e s : p r i n c i p a l m e n t e el r e c h a z o
de la médula ósea trasplantada y la e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a hués-
p e d , en ocasiones fatal. A m b o s fenómenos se d e b e n a las respectivas
diferencias genéticas q u e p u e d a n existir entre el d o n a n t e y el receptor.
Por e l l o , la pareja donante-receptor idónea es la f o r m a d a p o r dos her-
manos HLA-idénticos o el autotrasplante o trasplante autólogo siempre
q u e sea p o s i b l e .

RECUERDA
A pesar d e e l l o , en el caso del trasplante alogénico H L A idéntico, t a m -
A m a y o r expresión d e B 7 p o r las células p r e s e n t a d o r a s d e antígeno d e l
bién se p r o d u c e n rechazos y, en m a y o r o m e n o r m e d i d a , cuadros d e e n -
d o n a n t e , m a y o r es la tasa d e r e c h a z o a g u d o .
f e r m e d a d d e injerto contra huésped, lo q u e sugiere la existencia d e otros

26
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
sistemas d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d menores, algunos d e ellos d e herencia
ligada al c r o m o s o m a Y p o r lo q u e se h a n observado diferencias entre los
trasplantes de progenitores hematopoyéticos en función del género de la
pareja donante-receptor.
El m e j o r test f u n c i o n a l d i s p o n i b l e para e v i d e n c i a r si existe c o m p a t i b i -
l i d a d entre d o n a n t e y receptor es el c u l t i v o m i x t o d e l i n f o c i t o s , d o n d e
se c o c u l t i v a n l i n f o c i t o s d e a m b o s . La activación y proliferación d e los
l i n f o c i t o s i m p l i c a q u e se h a n r e c o n o c i d o células extrañas y, p o r t a n t o ,
hay i n c o m p a t i b i l i d a d .
En m u c h a s ocasiones, el p a c i e n t e q u e requiere u n trasplante d e m é -
d u l a ósea n o d i s p o n e d e h e r m a n o s HLA-idénticos; en estos casos, se
p u e d e realizar u n trasplante haploidéntico d e u n h e r m a n o , o d e los
padres, o u n trasplante d e médula p r o c e d e n t e d e d o n a n t e s v o l u n t a -
rios HLA-idénticos (banco d e donantes). Los resultados o b t e n i d o s c o n
médula p r o c e d e n t e d e donantes n o r e l a c i o n a d o s f a m i l i a r m e n t e , HLA-
idénticos, son similares a los o b t e n i d o s c u a n d o el d o n a n t e y el receptor
son h e r m a n o s .
Los mejores resultados se o b t i e n e n en los pacientes afectados d e l e u c e -
m i a m i e l o i d e crónica, y los peores, e n pacientes c o n aplasia m e d u l a r
grave. C u a n d o el receptor presenta diferencias C P H c o n el d o n a n t e , el
éxito d e l trasplante es m u y inferior.
En l e u c e m i a s , se ha o b s e r v a d o q u e los trasplantes d e médula alogéni-
cos d a n m e j o r resultado q u e los autotrasplantes, p o r q u e las recidivas
son m e n o s frecuentes. La explicación q u e se ha d a d o es q u e aparece
u n a reacción de i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a (forma leve y b e n e f i c i o s a d e la
e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a huésped), q u e r e c o n o c e c o m o extrañas
las células malignas y las destruye.
Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH)
Se desarrolla c u a n d o se trasplantan células ¡nmunocompetentes p r o c e -
dentes d e l d o n a n t e a u n i n d i v i d u o i n m u n o d e p r i m i d o H L A - i n c o m p a t i -
b l e . Las células T d e l sujeto t r a s p l a n t a d o n o p u e d e n r e a c c i o n a r c o n t r a
aquéllas y rechazarlas (por la inmunodepresión), mientras q u e las del
d o n a n t e r e c o n o c e n a las del receptor c o m o extrañas y atacan al endo-
t e l i o vascular, t e j i d o s y órganos.
C o n s t i t u y e una grave complicación d e l trasplante alogénico d e p r o -
genitores hematopoyéticos, a u n q u e también p u e d e aparecer e n otros
injertos (trasplante intestinal) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 5 9 ) . La EICH n o aparece
e x c l u s i v a m e n t e e n los trasplantes. También p u e d e presentarse c u a n d o
se realizan transfusiones d e sangre a u n p a c i e n t e i n m u n o d e p r i m i d o o
c o n una i n m u n o d e f i c i e n c i a c e l u l a r . Si u n p a c i e n t e presenta u n déficit
i n m u n i t a r i o c e l u l a r grave y precisa una transfusión, la sangre q u e se le
vaya a a d m i n i s t r a r d e b e ser p r e v i a m e n t e irradiada c o n el f i n d e i m p e d i r
q u e los l i n f o c i t o s T alorreactivos p r o l i f e r e n y desarrollen la e n f e r m e d a d .
Las manifestaciones clínicas d e la EICH s o n más c o m u n e s e n pacientes
mayores y m i m e t i z a n u n p r o c e s o a u t o i n m u n i t a r i o . Las más c o m u n e s
son las alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis c o n colestasis), gas-
trointestinales (malabsorción), artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .
D e n t r o d e las manifestaciones cutáneas, l o más característico es la p r e -
sencia d e u n rash m a c u l o p a p u l a r . En los casos más graves a p a r e c e la
necrólisis epidérmica tóxica.
Según el m o m e n t o d e aparición, la EICH se clasifica e n :
• Aguda. Se desarrolla d e n t r o d e los p r i m e r o s tres meses p o s t r a s p l a n -
te, (generalmente entre los 15 y 3 0 p r i m e r o s días).
Inmunología
Crónica. Se c o n s i d e r a q u e existe u n a EICH crónica si ésta se p r o d u -
ce después d e l tercer mes d e l trasplante o si u n a aguda se p r o l o n g a
más allá de los tres p r i m e r o s meses. Se c o n s i d e r a q u e , a los seis
meses d e sufrir u n trasplante alogénico, al m e n o s el 2 0 % d e los
pacientes presenta alguna manifestación d e EICH crónica. El p r o -
nóstico es peor e n los pacientes q u e sufren i n m u n o d e f i c i e n c i a s . En
el resto d e los pacientes, si se someten a u n a d e c u a d o t r a t a m i e n t o
i n m u n o s u p r e s o r a largo p l a z o (2-3 años), la e n f e r m e d a d revierte en
la m a y o r parte d e ellos.
7.2. Reacciones de hipersensibilidad
Existe u n a reacción d e h i p e r s e n s i b i l i d a d c u a n d o se desarrolla u n a res-
puesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e n o deberían ser c o n -
siderados c o m o extraños, o hacia e l e m e n t o s patógenos, pero d e una
forma inadecuada.
Hay c u a t r o tipos d e reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d , descritos p o r G e l l
y Coombs:
• Tipo I. H i p e r s e n s i b i l i d a d m e d i a d a p o r IgE. Se verá c o n extensión
más adelante.
• Tipo II. A n t i c u e r p o s citotóxicos. Existen anticuerpos circulantes
que se unen a células diana. La lisis se p r o d u c e p o r fijación del
c o m p l e m e n t o o p o r c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s (NK).
C o m o c o n s e c u e n c i a de la activación d e l c o m p l e m e n t o , se l i b e r a n
f r a g m e n t o s quimiotácticos ( c o m o C5a) q u e p r o v o c a n la infiltración
de p o l i m o r f o n u c l e a r e s . Son e j e m p l o s d e este m e c a n i s m o la enfer-
m e d a d hemolítica d e l recién n a c i d o (por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh) y el
r e c h a z o h i p e r a g u d o d e trasplantes (MIR 06-07, 2 4 3 ) .
• Tipo III. Patología p o r depósito d e inmunocomplejos. Los i n m u n o -
c o m p l e j o s son agregados d e antígeno, a n t i c u e r p o s y c o m p l e m e n t o
q u e n o r m a l m e n t e son retirados d e la circulación p o r fagocitosis d i -
recta o p o r t r a n s p o r t e d e los m i s m o s hacia órganos, c o m o el b a z o ,
d o n d e también son f a g o c i t a d o s p o r los monocitos-macrófagos. En el
Capítulo 6, Complemento, se trata el t e m a de los i n m u n o c o m p l e j o s
c o n más extensión (ejemplos son la e n f e r m e d a d d e l suero y algunas
de las manifestaciones d e l LES).
• T i p o IV. Son las r e a c c i o n e s tardías m e d i a d a s p o r células. El p r o t o -
t i p o es la reacción d e M a n t o u x : se p r o d u c e tras la administración
de t u b e r c u l i n a a u n p a c i e n t e q u e p r e v i a m e n t e esté s e n s i b i l i z a d o .
La reacción a p a r e c e a las 48-72 h c o m o u n a induración e n el área
de i n y e c c i ó n . Ejemplos d e patología m e d i a d a p o r h i p e r s e n s i b i l i -
d a d d e t i p o IV s o n el r e c h a z o a g u d o d e los trasplantes ( n o c o n f u n -
dir c o n el h i p e r a g u d o ) y los g r a n u l o m a s .
7.3. Hipersensibilidad inmediata
o alergia atópica
T o d o s los i n d i v i d u o s desarrollan respuestas d e IgE frente a c o m p o n e n -
tes de h e l m i n t o s ; esta respuesta desempeña u n papel f u n d a m e n t a l en la
protección d e l huésped frente a dichas infestaciones.
N o obstante, los atópicos t i e n e n u n a predisposición genética a desa-
rrollar respuestas d e IgE frente a moléculas antigénicas presentes en
27
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

material u s u a l m e n t e n o i n f e c c i o s o n i patógeno (pólenes, acaras, etc.), Los d i s t i n t o s m a t e r i a l e s alergénicos s o n m e z c l a s antigénicas c o m -

c o n t r a los q u e la mayoría (más del 8 0 % ) d e la población n o presenta p l e j a s . El a i s l a m i e n t o y la identificación b i o q u í m i c a d e l c o m p o n e n -
tales respuestas. te q u e actúa c o m o alérgeno es d e g r a n i m p o r t a n c i a para l o g r a r la
máxima f i a b i l i d a d e n la estandarización d e los p r e p a r a d o s q u e se
Los términos alergia atópica o atopia se usan para designar a t o d o t i p o usan en las p r u e b a s diagnósticas y e n la i n m u n o t e r a p i a h i p o s e n s i -
de reacciones alérgicas m e d i a d a s p o r IgE. bilizante.

Respuesta de IgE Factores genéticos y ambientales

Las IgE t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse a la m e m b r a n a d e basófilos y
mastocitos a través d e receptores d e alta a f i n i d a d para el Fe d e la IgE.
Si u n i n d i v i d u o s e n s i b i l i z a d o entra d e n u e v o en c o n t a c t o c o n el m i s m o
alérgeno, éste interaccionará c o n las IgE fijadas en la m e m b r a n a de los
mastocitos y basófilos. Esta interacción i n d u c e en las células u n estado
de activación q u e d e t e r m i n a la rápida y brusca liberación d e m e d i a d o -
res i n f l a m a t o r i o s p r e f o r m a d o s q u e c o n t i e n e n en sus granulos (histami-
na y otros) y la síntesis de novo d e otros m e d i a d o r e s (prostaglandinas
y leucotrienos).
que controlan la síntesis de IgE
C u a n d o los dos padres t i e n e n antecedentes d e a t o p i a , hay u n 5 0 % d e
p r o b a b i l i d a d e s d e q u e los hijos desarrollen enfermedades atópicas.
C u a n d o es sólo u n o d e ellos, la p o s i b i l i d a d baja al 3 0 % .
Existen dos m e c a n i s m o s d e c o n t r o l genético d e la síntesis d e IgE, u n o
r e l a c i o n a d o c o n C P H y o t r o i n d e p e n d i e n t e de H L A .

Ciertas c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s actúan c o m o f a c t o r e s p r o m o t o r e s
Son ellos los q u e d e t e r m i n a n la sintomatología clínica, al i n d u c i r en los d e las respuestas d e A c IgE f r e n t e a alérgenos e n i n d i v i d u o s genéti-
tejidos a los q u e a c c e d e n : c a m e n t e p r e d i s p u e s t o s . Tales c o n d i c i o n e s i n c l u y e n p o l u t o s a t m o s -
• Vasodilatación. féricos i r r i t a b l e s ( t a b a c o , N 0 , gases d e combustión d e m o t o r e s d i e -
2

• A u m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d vascular. sel). La exposición a los aeroalérgenos d u r a n t e la p r i m e r a i n f a n c i a

• Contracción d e la m u s c u l a t u r a lisa. y la exposición al alérgeno d u r a n t e i n f e c c i o n e s víricas d e las vías
• Hipersecreción m u c o s a . r e s p i r a t o r i a s f a v o r e c e n el d e s a r r o l l o d e e n f e r m e d a d e s respiratorias
• Acumulación d e i n f i l t r a d o s i n f l a m a t o r i o s . atópicas.

La sintomatología aparece d e f o r m a brusca en cuestión de 2 a 2 0 m i n u -

tos, tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones p u e d e n quedar Basófilos y mastocitos
circunscritas a u n órgano o t e r r i t o r i o (por e j . , rinitis) o b i e n dar lugar a
una reacción sistémica (shock anafiláctico).
Mediadores preformados contenidos en los granulos

Alérgenos Los g r a n u l o s citoplásmicos d e basófilos y mastocitos c o n t i e n e n n u m e -

Los antígenos q u e e s t i m u l a n la formación d e respuestas d e A c IgE
causantes d e las e n f e r m e d a d e s atópicas se d e n o m i n a n alérgenos.
Puede tratarse d e proteínas o glucoproteínas q u e f o r m a n parte d e
p r o d u c t o s naturales o d e sustancias químicas d e n a t u r a l e z a hapténi-
ca - q u e se d e n o m i n a n h a p t e n o s - (por e j . , la p e n i c i l i n a ) q u e , al unirse
a u n a proteína p o r t a d o r a d e l o r g a n i s m o , se c o n v i e r t e n en m a t e r i a l
inmunogénico.
Existen tres tipos d e alérgenos, según la vía de c o n t a c t o c o n el m i s m o :
• Inhalables (aeroalérgenos).
• Alérgenos p o r ingestión ( m e d i c a m e n t o s , a l i m e n t o s , etc.).
• Alérgenos p o r inoculación (fármacos y v e n e n o s d e picaduras de i n -
sectos).
Los aeroalérgenos son los q u e p r o v o c a n c o n m a y o r f r e c u e n c i a alergia
atópica d e las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). F o r m a n parte
de la composición del material p a r t i c u l a d o d e la atmósfera n o r m a l .
Entre ellos destacan:
Pólenes.
M a t e r i a l d e s p r e n d i d o o p r o d u c i d o p o r a n i m a l e s (descamación d e
p i e l , p e l o , etc.).
• Partículas fecales d e acaras microscópicos del p o l v o doméstico.
• Esporas fúngicas.
• Productos d e p o l v o i n d u s t r i a l .
rosos m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s , c o m o aminas vasoactivas, proteogli-
canos, proteasas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas acidas y
enzimas oxidativas:
H i s t a m i n a , es la p r i n c i p a l a m i n a vasoactiva en el h o m b r e . En otras
especies, los granulos d e los mastocitos también c o n t i e n e n sero-
t o n i n a , pero esto n o o c u r r e en mastocitos h u m a n o s ; las plaquetas
h u m a n a s sí c o n t i e n e n s e r o t o n i n a .
La h i s t a m i n a actúa sobre las estructuras hísticas a través d e los re-
ceptores:
• H 1 (contracción d e la m u s c u l a t u r a lisa b r o n q u i a l y gastrointestinal,
vasodilatación y a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d vascular).
• H 2 (secreción d e ácido p o r las células parietales gástricas, per-
m e a b i l i d a d i n c r e m e n t a d a d e las barreras epiteliales y a u m e n t o de la
secreción d e m o c o ) . Existe u n receptor H 3 d e la h i s t a m i n a q u e está
i m p l i c a d o , únicamente, en la síntesis y liberación d e la m i s m a .
H e p a r i n a . Es el p r i n c i p a l p r o t e o g l i c a n o .
• Proteasas neutras. Las más c o n o c i d a s d e los granulos d e los m a s t o -
citos h u m a n o s son la q u i m a s a y la triptasa.
- Triptasa. T i e n e a c t i v i d a d proteolítica sobre C 3 , g e n e r a n d o C 3 b y
C3a.
- Quimasa. In vitro, c o n v i e r t e la a n g i o t e n s i n a I en angiotensina II
y t i e n e la c a p a c i d a d d e degradar c o m p o n e n t e s de la m e m b r a n a
basal d e las u n i o n e s dermoepidérmicas.
• Los factores quimiotácticos i n c l u y e n el factor quimiotáctico de los
eosinófilos d e la a n a f i l a x i a (ECF-A) y o t r o f a c t o r c o n a c t i v i d a d q u i -
miotáctica restringida para los neutrófilos (NCF).

28
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos
La IgE se fija en la m e m b r a n a d e estas células a través d e receptores de
alta a f i n i d a d para el Fe d e IgE, a los q u e se d e n o m i n a d e t i p o I (FcIgEl)
para d i s t i n g u i r l o s d e los de baja a f i n i d a d , o d e t i p o II, ( C D 2 3 ) presentes
en la m e m b r a n a d e l i n f o c i t o s B, monocitos-macrófagos, eosinófilos,
plaquetas y l i n f o c i t o s T activados. El receptor está c o m p u e s t o p o r una
cadena a , u n a c a d e n a B y dos cadenas y idénticas. U n a sola célula
c e b a d a o m a s t o c i t o p u e d e u n i r cientos d e moléculas IgE c o n e s p e c i f i -
cidades distintas.
La unión d e la IgE c o n su receptor en el eosinófilo lleva a u n a f o r m a
especial d e c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s , m e d i a d a p o r la p r o -
teína catiónica del eosinófilo, q u e d e s e n c a d e n a la m u e r t e de las células
de los h e l m i n t o s .
Activación d e basófilos y mastocitos m e d i a d a p o r IgE: liberación d e
mediadores.
La unión del alérgeno c o n los a n t i c u e r p o s IgE fijados en los basófilos y
mastocitos desencadena la activación d e estas células, l o q u e c o n d u c e
a dos t i p o s d e respuesta celular:
Degranulación, al c a b o d e 30-40 segundos se p r o d u c e la exocitosis
de los g r a n u l o s , c o n la liberación d e m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s (his-
t a m i n a ) ; p r o d u c e n los efectos antes m e n c i o n a d o s .
• Formación d e p r o d u c t o s del m e t a b o l i s m o del ácido araquidónico.
El e n t r e l a z a m i e n t o d e los receptores FcIgE I d e t e r m i n a la activación
de la e n z i m a fosfolipasa A 2 , q u e libera ácido araquidónico a partir
de los fosfolípidos d e m e m b r a n a . La metabolización p o r la vía de
la c i c l o o x i g e n a s a o r i g i n a prostaglandinas, p r i n c i p a l m e n t e , P G D 2 y
t r o m b o x a n o A 2 , mientras q u e su metabolización p o r la vía d e la
l i p o o x i g e n a s a genera l e u c o t r i e n o s (en c o n c r e t o , LTC4) a partir del
q u e se o b t i e n e n otros c o m o L T D 4 y LTB4. A los l e u c o t r i e n o s (LTC4
y L T D 4 ) se les l l a m a b a sustancia d e reacción lenta d e la a n a f i l a x i a
(SRS-A) d e b i d o a u n a m a y o r duración d e su acción. La acción i n f l a -
m a t o r i a d e estos m e t a b o l i t o s i n c l u y e contracción d e la m u s c u l a t u r a
lisa (broncoconstricción), vasodilatación e h i p e r p e r m e a b i l i d a d vas-
cular, e d e m a e hipersecreción m u c o s a , así c o m o u n p o t e n t e efecto
quimiotáctico para los neutrófilos (LTB4).
Factor a c t i v a d o r d e plaquetas (PAF). Los basófilos y mastocitos a c t i -
vados d e diversas especies p r o d u c e n factor a c t i v a d o r d e plaquetas
(PAF) a partir d e u n precursor a l m a c e n a d o , q u e causa agregación
p l a q u e t a r i a c o n formación d e m i c r o t r o m b o s y secreción d e m e d i a -
dores c o n t e n i d o s ( c o m o la s e r o t o n i n a , en el caso d e las plaquetas
humanas). El PAF t i e n e también p r o p i e d a d e s espasmogénicas, q u e
al igual q u e las d e los l e u c o t r i e n o s , son m u c h o más p r o l o n g a d a s
q u e las d e la h i s t a m i n a . Además, los l e u c o c i t o s atraídos al lugar de
la reacción p o r los factores quimiotácticos liberados p o r los m a s t o -
citos p u e d e n , a su v e z , liberar m e d i a d o r e s q u e refuerzan y p r o l o n -
gan los citados efectos i n f l a m a t o r i o s .
Anafilaxia generalizada o shock anafiláctico
Se trata d e una reacción sistémica, a m e n u d o i n c l u s o d e carácter e x p l o -
sivo, q u e refleja la liberación masiva d e m e d i a d o r e s , p r i n c i p a l m e n t e
h i s t a m i n a y l e u c o t r i e n o s (SRS-A), p o r basófilos sanguíneos y mastocitos
d e múltiples territorios. Las manifestaciones clínicas a p a r e c e n c o n gran
r a p i d e z tras la exposición al alérgeno en cuestión.
Los p r i m e r o s síntomas suelen ser angustia y malestar p r o f u n d o s , y
manifestaciones d e rinitis y c o n j u n t i v i t i s aguda (estornudos, r i n o r r e a ,
congestión nasal, l a g r i m e o y escozor c o n j u n t i v a l ) , p r u r i t o y e r i t e m a ge-
Inmunología
neralizados, seguidos d e urticaria y a n g i o e d e m a en diversas regiones;
es frecuente el e d e m a laríngeo. En los casos más graves, aparece bron-
c o s p a s m o , t a q u i c a r d i a , arritmias e hipotensión.
Los signos d e shock p u e d e n c o n s t i t u i r la p r i m e r a manifestación y c a u -
sar la m u e r t e en los p r i m e r o s m o m e n t o s .
Los p r i n c i p a l e s alérgenos i m p l i c a d o s son m e d i c a m e n t o s , v e n e n o s i n o -
c u l a d o s p o r insectos, a l i m e n t o s y, c o n m e n o r f r e c u e n c i a , caspas d e
a n i m a l e s y gas d e óxido de e t i l e n o en las m e m b r a n a s d e hemodiálisis.
Los síntomas suelen desaparecer a las dos horas, p e r o p u e d e n reapare-
cer a las o c h o horas, m o t i v o p o r el q u e se d e b e ingresar a los pacientes
d u r a n t e 2 4 horas.
7.4. Inmunidad tumoral
Inmunovigilancia
Se c o n o c e desde h a c e m u c h o t i e m p o el fenómeno d e la desaparición
de algunos t u m o r e s m a l i g n o s d e m o d o espontáneo. A p r i n c i p i o s del
siglo xx, Erhlich sugirió q u e las células m a l i g n a s podían ser detectadas
y e l i m i n a d a s p o r el sistema i n m u n e . El p r i n c i p i o d e la i n m u n o v i g i l a n -
cia sostiene q u e , c u a n d o surgen células aberrantes, son r e c o n o c i d a s y
e l i m i n a d a s p o r las células del sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e p o r
las células T y NK). Los fallos en esta respuesta i n m u n i t a r i a serían u n o
de los múltiples factores q u e en último término llevarían a la aparición
del t u m o r .
A l existir r e c o n o c i m i e n t o p o r parte del sistema i n m u n e , e l l o i m p l i c a
q u e d e b e n existir antígenos en las células malignas q u e n o existen en
el resto d e las células del o r g a n i s m o .
Esta teoría estuvo en v i g e n c i a hace unos años, c a y e n d o en el o l v i d o
c o n p o s t e r i o r i d a d . Últimamente han a p a r e c i d o u n a serie d e estudios
y e v i d e n c i a s q u e han l l e v a d o a replantearse el e s t u d i o d e la i n m u n i -
d a d t u m o r a l . D i c h a s e v i d e n c i a s s o n , entre otras: la alta i n c i d e n c i a d e
t u m o r e s m a l i g n o s en los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s
(linfomas, c a r c i n o m a gástrico), a d q u i r i d a s (Kaposi, l i n f o m a s , etc.) o ya-
trógenas p o r i n m u n o s u p r e s o r e s ( l i n f o m a s , c a r c i n o m a gástrico).
O t r o a c o n t e c i m i e n t o reciente es la consecución d e remisiones d e t u -
mores m a l i g n o s m e d i a n t e i n m u n o t e r a p i a (en t u m o r e s c o m o el c a r c i -
n o m a renal y m e l a n o m a c o n resultados e q u i v a l e n t e s , i n c l u s o a veces
superiores, a otras técnicas terapéuticas c o m o q u i m i o t e r a p i a o r a d i o -
terapia).
Sistema inmune y tumor
Las biopsias y piezas d e extracción quirúrgica d e t u m o r e s sólidos sue-
len mostrar u n i n f i l t r a d o de células m o n o n u c l e a r e s entre las células del
estroma y del t u m o r . Estas células son u n a m e z c l a d e fagocitos, m o n o -
citos, l i n f o c i t o s B, T y NK, y a veces células plasmáticas. El v o l u m e n d e
esas células llega a representar, en a l g u n o s casos, más d e la m i t a d del
total del t u m o r .
La reacción d e l sistema i n m u n e c o n t r a los t u m o r e s i m p l i c a q u e en ellos
d e b e haber antígenos q u e n o se e n c u e n t r a n en tejidos n o r m a l e s .
29
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Los detractores d e la teoría d e la i n m u n o v i g i l a n c i a sostienen q u e el
sistema i n m u n e es ineficaz c o n t r a las células neoplásicas, basándose
en el h e c h o de q u e los t u m o r e s h u m a n o s son heterogéneos en c u a n t o
a la presentación d e antígenos d e b i d o , sobre t o d o , a la i n e s t a b i l i d a d
genética p r o p i a d e las células malignas. C o m o c o n s e c u e n c i a d e d i c h a
i n e s t a b i l i d a d , a p a r e c e n m u c h o s tipos d e expresión antigénica, el sis-
t e m a i n m u n e destruirá las células q u e expresen antígenos detectables
y dejará intactas a aquéllas q u e n o los expresen; en otras palabras, se
seleccionará a la población q u e carece del antígeno y, a la larga, todas
las células presentes en el t u m o r eludirán el sistema i n m u n e .
Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria
El c r e c i m i e n t o d e u n t u m o r i m p l i c a q u e las células malignas c o n s i g u e n
e l u d i r la respuesta i n m u n i t a r i a frente a ellas o, al m e n o s , la m o d u l a n
para q u e sea m e n o s intensa q u e la c a p a c i d a d p r o l i f e r a t i v a del t u m o r .
Existen varios m e c a n i s m o s q u e u t i l i z a n las células malignas para evitar
su destrucción (MIR 02-03, 1 4 8 ) .
• Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la célula m a -
ligna, y ésta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.
• Selección de células q u e n o expresan los antígenos. Ya se v i o c o n
anterioridad.
Factores b l o q u e a n t e s . La secreción d e p r o d u c t o s i n m u n o s u p r e s o r e s
c o m o h i s t a m i n a y c i t o c i n a s (TGF-B) p o r parte d e las células del t u -
mor.
• T o l e r a n c i a f o r z a d a , p o r e j e m p l o , p o r la ausencia d e expresión d e
moléculas c o m o C D 8 0 (B7) c o n la c o n s i g u i e n t e anergia p o r a u s e n -
cia d e señal c o e s t i m u l a d o r a .
Expresión de moléculas protectoras en la s u p e r f i c i e c e l u l a r . A l g u n o s
t u m o r e s expresan una v a r i e d a d m u t a n t e de la ICAM-1 (proteína d e
30
adhesión c e l u l a r ) , q u e t i e n e una gran homología c o n las proteínas
reguladoras d e l c o m p l e m e n t o (pertenecen a la m i s m a s u p e r f a m i l i a )
y protege a las células d e la lisis m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o .
• Expresión d e fas-ligando ( C D 9 5 L ) . Esta molécula i n d u c e la apopto-
sis d e los l i n f o c i t o s q u e se a c e r c a n a intentar destruirlas.
Antígenos oncofetales
A l g u n o s t u m o r e s expresan antígenos q u e , si b i e n n o son específicos d e
t u m o r , n o es n o r m a l q u e se expresen en células adultas d i f e r e n c i a d a s ,
puesto q u e sólo l o h a c e n d e m o d o n o r m a l d u r a n t e el d e s a r r o l l o e m -
brionario.
Los m e j o r caracterizados s o n :
• a-fetoproteína. Es la p r i m e r a g l o b u l i n a en el suero e m b r i o n a r i o . Se
c o m i e n z a a p r o d u c i r en el saco v i t e l i n o y l u e g o en e n d o d e r m o e
hígado. Tras el n a c i m i e n t o , cesa su producción y es p a u l a t i n a m e n t e
sustituida p o r la albúmina. N i v e l e s altos en a d u l t o i m p l i c a n u n a
desdiferenciación del t e j i d o hepático hacia f o r m a s e m b r i o n a r i a s ,
características asociadas a la presencia d e u n h e p a t o c a r c i n o m a o a
la regeneración hepática (hepatitis, cirrosis, etc.).
• Antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o . Es u n a proteína d e superficie p r e s e n -
te en la m e m b r a n a d e las células del intestino fetal. Los niveles altos
en u n a d u l t o se asocian, a s i m i s m o , a procesos d e desdiferenciación
c e l u l a r en t e j i d o s endodérmicos: t u m o r e s y procesos d e regenera-
ción tras destrucciones celulares d e o r i g e n i n f l a m a t o r i o . A u n q u e n o
es u n m a r c a d o r t u m o r a l u t i l i z a b l e en diagnóstico, u n a v e z c o n f i r -
m a d a la existencia del t u m o r , sirve para valorar la masa t u m o r a l y
valorar la evolución p o s t o p e r a t o r i a (recidivas, metástasis, etc.).

08
NMUNODEFICI ENCIAS
Las inmunodeficiencias son
un tema favorito del MIR
desde sus comienzos, y su
importancia exige que se le
dedique un capítulo aparte de
la inmunología clínica. Este
tema es esencial. Por tanto,
es aconsejable estudiarlo y
repasarlo detenidamente, ya
que cada año salen de él entre
dos y cuatro preguntas.
Preguntas
• MIR 08-09, 236, 246
• MIR 07-08, 182, 242, 245
- MIR 06-07, 182
•MIR 05-06, 189
•MIR 04-05, 190
• MIR 03-04, 169, 254
-MIR 01-02, 244
-MIR99-00F, 243
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Inmunología
i
Aspectos esenciales
pj~] Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ( I D ) s o n e n f e r m e d a d e s q u e a p a r e c e n c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a d e s c o o r d i n a c i ó n d e
la respuesta i n m u n i t a r i a . Se las d i v i d e e n d o s g r a n d e s g r u p o s : p r i m a r i a s ( f a l l o e n e l p r o p i o s i s t e m a i n m u n e ) y
s e c u n d a r i a s a otras patologías. A u n q u e las s e c u n d a r i a s s o n las más f r e c u e n t e s , las I D p r i m a r i a s s o n las más
preguntadas e n el M I R .
QfJ Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s s u e l e n ser d e o r i g e n congénito y las s e c u n d a r i a s s u e l e n ser a d q u i r i d a s .
¡~3~] La c l í n i c a q u e más destaca e n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s es e l a u m e n t o e n e l n ú m e r o d e i n f e c c i o n e s .
j~4~| A d e m á s d e las i n f e c c i o n e s , e n las I D a p a r e c e n a u t o i n m u n i d a d (a v e c e s es el c u a d r o p r e d o m i n a n t e ) , a n a f i -
l a x i a y t u m o r e s (sobre t o d o , e l l i n f o m a n o H o d g k i n ) .
Qf) A las I D p r i m a r i a s se las s u b d i v i d e e n c u a t r o g r u p o s básicos: a n t i c u e r p o s , c o m p l e m e n t o , c o m b i n a d a s y
fagocitosis.
rp~] Las I D d e a n t i c u e r p o s se c a r a c t e r i z a n p o r i n f e c c i o n e s d e repetición p o r b a c t e r i a s d e c r e c i m i e n t o e x t r a c e l u l a r
q u e a f e c t a n a a p a r a t o r e s p i r a t o r i o (neumonías, o t i t i s , etc.) y d i g e s t i v o (diarreas).
|~7"| En las I D c o m b i n a d a s destaca e l f a l l o e n la i n m u n i d a d c e l u l a r ( i n f e c c i o n e s p o r v i r u s h o n g o s , parásitos u n i -
c e l u l a r e s y m i c o b a c t e r i a s ) q u e c o n l l e v a u n a d e f i c i e n c i a d e la i n m u n i d a d h u m o r a l (de a h í e l n o m b r e d e
combinadas).
fjfj La I D p r i m a r i a más f r e c u e n t e es d e a n t i c u e r p o s : e l déficit a i s l a d o d e I g A , e n f e r m e d a d q u e n o s u e l e presentar
síntomas y q u e n o p r e c i s a t r a t a m i e n t o ; la única p r e c a u c i ó n a t o m a r es e v i t a r a d m i n i s t r a r sangre o h e m o d e -
rivados.
¡~9~] La I D c o m b i n a d a más f r e c u e n t e es la I D c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a a l X.
ffo] El t r a t a m i e n t o d e las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s es a d m i n i s t r a r g a m m a g l o b u l i n a p a r e n t e r a l ( e x c e p t o e n d é -
f i c i t d e IgA).
[TT] El t r a t a m i e n t o d e las I D c o m b i n a d a s es e l t r a s p l a n t e d e m é d u l a ósea.
Ujfj El síndrome d e B r u t o n es u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i c u e r p o s ( a g a m m a g l o b u l i n e m i a l i g a d a al X) q u e se c a r a c t e r i -
za p o r la a u s e n c i a d e l i n f o c i t o s B e n la sangre periférica.
f\J\ El déficit d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o o r i g i n a i n f e c c i o n e s d e repetición p o r b a c t e r i a s e n c a p s u l a d a s .
8.1. Concepto de inmunodeficiencia
Las a l t e r a c i o n e s c u a n t i t a t i v a s o c u a l i t a t i v a s e n u n o o más d e los c o m p o n e n t e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a p r o d u -
c e n u n a descoordinación d e las respuestas i n m u n i t a r i a s q u e se m a n i f i e s t a a n i v e l c l í n i c o , p o r l o g e n e r a l , c o m o
una mayor susceptibilidad a las infecciones.
Las anomalías intrínsecas d e los c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e , q u e a su v e z p u e d e n ser congénitas o a d -
q u i r i d a s , son la c a u s a d e l g r u p o de síndromes y e n f e r m e d a d e s d e n o m i n a d a s i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s . Las
i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s se p r o d u c e n p o r agentes o s i t u a c i o n e s ajenos al sistema i n m u n e , p e r o q u e , al
a l t e r a r l o , d a n lugar a u n a respuesta i n m u n i t a r i a d e f i c i t a r i a , a l g u n o s autores c i t a n al síndrome d e D o w n y al sín-
d r o m e d e T u r n e r , c o m o causas congénitas de i n m u n o d e f i c i e n c i a s e c u n d a r i a .
Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s más f r e c u e n t e s son las a d q u i r i d a s , a n i v e l g l o b a l en p r i m e r lugar, la malnutrición y en
el m u n d o d e s a r r o l l a d o las iatrógenas (¡nmunosupresores, esplenectomías, etc.) y, e n s e g u n d o lugar, el S I D A .
31
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

8.2. Clínica de los defectos DÉFICIT INMUNITARIO CLÍNICA

Infecciones respiratorias: neumonías, o t i t i s

inmunitarios Anticuerpos
y sinusitis d e repetición

Formas graves d e e n f e r m e d a d e s p o r virus

I n m u n i d a d celular
Candidiasis
Las i n f e c c i o n e s d e repetición suelen ser el m o t i v o q u e nos h a c e sospe-
char q u e estamos ante u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a a u n q u e , a veces, otros Infecciones p o r h o n g o s y bacterias saprofitas c o m o
Fagocitosis
estafilococo coagulasa - negativo
signos y características del p a c i e n t e c o m o , por e j e m p l o , la facies típica
del síndrome d e D i G e o r g e , nos o r i e n t e n hacia el diagnóstico antes d e Síndrome l u p u s like (vía clásica)
Complemento
q u e a p a r e z c a el déficit i n m u n i t a r i o . Predisposición a i n f e c c i o n e s graves p o r Neisseria

Tabla 7. Orientación diagnóstica d e las i n m u n o d e f i c i e n c i a s

Además d e l síndrome i n f e c c i o s o d e repetición, los pacientes c o n i n -
m u n o d e f i c i e n c i a s (ID) p a d e c e n u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e neoplasias,
TIPO D E DÉFICIT INMUNITARIO
e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s y a t o p i a . Estas asociaciones son más
Inmunidad
frecuentes e n las I D p r i m a r i a s q u e e n las secundarias. MICROORGANISMO Anticuerpos Complemento Fagocitosis
celular

C o m o se v i o e n capítulos anteriores, c u a n d o la agresión por un g e r m e n

Estafilococos
• 0 0
•
p o n e en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a , ambas variantes, específica Neumococos
• • o o

e inespecífica, actúan en estrecha conexión; esta respuesta g l o b a l y

c o o r d i n a d a n o es igual para t o d o s los gérmenes.
Haemophilus • O o 0

Neisseria O
• o o

T a m p o c o los d i f e r e n t e s c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e t i e n e n la
m i s m a i m p o r t a n c i a e n la defensa c o n t r a u n a g e n t e i n f e c c i o s o d e t e r -
Virus A D N O 0
• o

minado.
Brotes r e p e t i d o s
virus
O 0
• o

Por esta razón, d e f i c i e n c i a s e n diferentes c o m p o n e n t e s del sistema i n -

Enterovirus
• o o o

m u n e producirán una patología i n f e c c i o s a d i f e r e n t e en cada caso: Hongos 0 o

• •
• Déficit de anticuerpos. Las i n f e c c i o n e s y sepsis suelen ser por Hae-
mophilus, n e u m o c o c o y estafilococos. Las d e o r i g e n fúngico son
Giardia lamblia • o o o

m u y infrecuentes y las i n f e c c i o n e s víricas están causadas casi e x c l u - Tabla 8. Infecciones en sujetos i n m u n o d e p r i m i d o s

sivamente por enterovirus.

En niños aparecen i n f e c c i o n e s p u l m o n a r e s , otitis y m e n i n g i t i s ; t a m -
bién son frecuentes las diarreas p o r Giardia lamblia.
En adolescentes y adultos, son características las neumonías d e r e -
petición, b r o n q u i t i s crónica, sinusitis crónica ( e n f e r m e d a d s i n o p u l -
m o n a r crónica) y otitis m e d i a crónica.
Déficit de c o m p l e m e n t o . Presentan u n a e l e v a d a i n c i d e n c i a d e i n -
f e c c i o n e s d e repetición p o r bacterias c a p s u l a d a s , especialmente
p o r el género Neisseria y e n f e r m e d a d e s p o r depósito d e i n m u n o -
c o m p l e j o s c u a n d o el déficit afecta a a l g u n o d e los f a c t o r e s d e la
vía clásica.
• Déficit de inmunidad celular. Presentan i n f e c c i o n e s graves y r e c u -
rrentes por v i r u s latentes c o m o el herpes s i m p l e o v a r i c e l a zoster.
Estos pacientes presentan i n f e c c i o n e s por m i c r o o r g a n i s m o s q u e ha-
b i t u a l m e n t e n o son patógenos, c o m o hongos, levaduras y Pneumo-
cystis carinii. La candidiasis mucocutánea aparece, prácticamente,
en t o d o s ellos.
• Inmunodeficiencias combinadas. A f e c t a n t a n t o a la i n m u n i d a d c e -
lular ( m e d i a d a p o r células T) c o m o a la h u m o r a l (anticuerpos) y son,
p o r l o general, las más graves.
C u a l q u i e r m i c r o o r g a n i s m o , i n c l u i d o s los n o patógenos, p u e d e d a r
lugar a i n f e c c i o n e s graves, sobre t o d o , los d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u -
lar o b l i g a d o .
Es tan b a j o el n i v e l de i n m u n i d a d d e estos pacientes q u e , si se rea-
liza u n a transfusión sanguínea, los escasos l i n f o c i t o s presentes en la
sangre del d o n a n t e p u e d e n desencadenar u n a e n f e r m e d a d i n j e r t o
c o n t r a huésped m o r t a l .
• Déficit de células fagocíticas. Los agentes infecciosos más f r e c u e n -
tes suelen ser bacterias piógenas, e n especial Staphylococcus au-
reus, así c o m o bacterias d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o b l i g a d o , si los
monocitos-macrófagos están afectados.
Otras i n f e c c i o n e s c o m u n e s e n estos pacientes son las d e o r i g e n fún-
g i c o (Tablas 7 y 8 ) .
8.3. Inmunodeficiencias
primarias (IDP)
La m a y o r parte s o n d e o r i g e n genético, p o r lo q u e su diagnóstico es
más f r e c u e n t e en la i n f a n c i a . Son entidades descritas clínicamente m u -
c h o antes d e su caracterización genética, p o r lo q u e la actualización y
revisión d e su clasificación es constante.
El o b j e t i v o d e este t e x t o es f a c i l i t a r u n a breve descripción d e las I D P
más representativas (Tabla 9), n o p r e t e n d i e n d o y s a c r i f i c a n d o para u n a
m a y o r simplificación la clasificación " a c a d é m i c a " d e las mismas (Fi-
gura 14).
Patología asociada
Síndrome i n f e c c i o s o d e repetición q u e lleva a s o c i a d o , a c o n s e c u e n c i a
del m i s m o , u n a serie d e síndromes c o m o malnutrición, retraso en el
c r e c i m i e n t o , a n e m i a ferropénica, organopatías p u l m o n a r e s y cuadros
d i a r r e i c o s crónicos. Las I D P se asocian c o n m a y o r f r e c u e n c i a d e la
esperada a:
• Autoinmunidad. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s son más f r e c u e n -
tes e n las I D q u e conservan, al menos p a r c i a l m e n t e , la formación de
anticuerpos, e n t a n t o que su i n c i d e n c i a es m e n o r en las formas c o m -
binadas graves. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s más frecuentes
son aquéllas e n las que la autoagresión se dirige hacia células sanguí-
neas: anemias hemolíticas, t r o m b o c i t o p e n i a s y neutropenias.

32
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología

ENFERMEDAD HERENCIA TIPO DE DÉFICIT LINFOCITOS INMUNOGLOBULINA Atopia. Las e n f e r m e d a d e s de o r i g e n ató-

p i c o son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las
Síndrome de Bruton X Anticuerpos Ausencia d e B Bajas
d e f i c i e n c i a s d e IgA. También es f r e c u e n t e
Déficit d e C D 4 0 L IgM elevadas la aparición d e d e r m a t i t i s s i m i l a r a la de
S í n d r o m e h i p e r IgM X Anticuerpos
en linf T. IgA e IgE bajas
o r i g e n atópico en las I D c o m b i n a d a s , así
Inmunodeficiencia c o m o en las d e f i c i e n c i a s de la función fa-
¿? Anticuerpos Bajas
variable común
gocítica.
Inmunodeficiencia
X Combinada Ausencia d e T Bajas
c o m b i n a d a grave

Inmunodeficiencia
AR Combinada Ausencia d e T y B Bajas
combinada grave

Déficit d e A D A D e s c e n s o progresivo
8.4. Inmunodeficiencias
secundarias
AR Combinada Bajas
(Inmdf. c o m b . grave) deTyB

Déficit d e HLA
AR Combinada Normal Normales o bajas
d e clase II

Síndrome d e Wiskott- Descenso progresivo IgM baja

X Complejo Son las causadas por agentes que alteran, de
Aldrich (MIR 05-06, 189) deTyB IgA e IgE elevadas
f o r m a indirecta, un sistema i n m u n e p r e v i a -
Síndrome de IgM elevadas
AR Complejo mente n o r m a l , desencadenando un c u a d r o de
ataxia-telangiectasia IgA e IgE bajas
i n m u n o d e f i c i e n c i a . Son m u c h o más frecuentes
Síndrome Descenso progresivo
Cr22q C o m p l e j o (celular) Normales o bajas
d e Di G e o r g e deTyB que las primarias y, por lo general, menos se-
lectivas en c u a n t o al c o m p o n e n t e del sistema
Enf. g r a n u l o m a t o s a
AR ( 3 0 % ) Fagocitosis
crónica i n m u n e afectado. Si se s o l u c i o n a el p r o b l e m a

Enf. g r a n u l o m a t o s a q u e originó la i n m u n o d e f i c i e n c i a secundaria,

X (70%) Fagocitosis
crónica generalmente es posible recuperar la función

S í n d r o m e h i p e r IgE
IgE elevadas
del sistema i n m u n e . Las más frecuentes son
ADoAR Fagocitosis
las debidas a malnutrición, diabetes mellitus,
Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias
uremia, fármacos e infección V I H .

Las yatrógenas (fármacos, i n c l u y e n d o la c o r t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a ) son

Anticuerpos
las más frecuentes en los países desarrollados y la malnutrición, en los
países en vías de d e s a r r o l l o (MIR 0 8 - 0 9 , 2 3 6 ) .

8.5. Inmunodeficiencias
primarias humorales

Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades c u y o c u a d r o clí-

(combinadas, otras ID, etc.)
Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarlas
Las colagenosis son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las d e f i c i e n c i a s del
c o m p l e m e n t o . En los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s , además de
las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , también es típica la presencia de
a u t o a n t i c u e r p o s sin s i g n i f i c a d o clínico c o n c r e t o . Los más frecuentes
son los d i r i g i d o s c o n t r a la IgA, c a r d i o l i p i n a , antígeno m i c r o s o m a l
t i r o i d e o , factor r e u m a t o i d e y A N A .
Neoplasias. La i n c i d e n c i a de t u m o r e s es d e 10 a 1 0 0 veces m a y o r
de la esperada en grupos de e d a d s i m i l a r . Son más frecuentes en
las I D asociadas a alteraciones de las células T, p o r e j e m p l o , en el
síndrome d e ataxia-teleangiectasia.
Las neoplasias más frecuentes son las de o r i g e n l i n f o r r e t i c u l a r (linfo-
ma no H o d g k i n ) , seguidas p o r el c a r c i n o m a gástrico (en los déficit
de a n t i c u e r p o s ) .
n i c o e v i d e n c i a un f a l l o en la formación de a n t i c u e r p o s específicos. La
i n m u n i d a d m e d i a d a p o r las células T suele ser n o r m a l . La s i n t o m a -
tología más h a b i t u a l consiste en i n f e c c i o n e s de repetición causadas
p o r bacterias. La localización más f r e c u e n t e d e estas i n f e c c i o n e s es el
tracto r e s p i r a t o r i o (neumonías y b r o n q u i t i s de repetición), s e g u i d o del
digestivo (diarreas intermitentes).
Otras i n f e c c i o n e s frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, m e n i n g i t i s y
p i o d e r m i t i s . C o m o e n f e r m e d a d e s asociadas destacan las a u t o i n m u n i t a -
rias, gastritis atróficas, los eczemas y los t u m o r e s , en p a r t i c u l a r c a r c i n o -
mas gástricos. Las c o m p l i c a c i o n e s más frecuentes son las b r o n q u i e c t a -
sias, otitis y sinusitis crónicas, así c o m o síndromes m a l a b s o r t i v o s .
Agammaglobulinemia ligada al sexo
(síndrome de Bruton)
Causa
Se d e b e a d e l e c i o n e s en el gen de la tirosin-cinasa de B r u t o n (BTK)
l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a X).

33
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Clínica
Síndrome hiper-lgM
Las i n f e c c i o n e s típicas d e los déficit d e a n t i c u e r p o s suelen c o m e n z a r
entre los seis meses y el año d e v i d a , c u a n d o han d e s a p a r e c i d o los Clínica
a n t i c u e r p o s maternos. Estos pacientes p u e d e n padecer u n c u a d r o d e
artritis r e u m a t o i d e like causada f r e c u e n t e m e n t e p o r Mycoplasma s.p.p. Los pacientes presentan u n c u a d r o clínico d e déficit d e i n m u n i d a d h u -
O t r o c u a d r o q u e i n c i d e en estos pacientes es u n síndrome s i m i l a r a la m o r a l (neumonías, sinusitis, otitis, etc.). También son m u y sensibles a
d e r m a t o m i o s i t i s , q u e e v o l u c i o n a hacia u n a m e n i n g o e n c e f a l i t i s g e n e - las i n f e c c i o n e s p o r Cryptosporidium. Los niveles d e I g M están eleva-
r a l m e n t e fatal, y q u e es p r o d u c i d o p o r u n a infección por virus E C H O . dos, mientras q u e los de IgG, IgA e IgE están m u y bajos.
Son m u y frecuentes las diarreas p o r C. lamblia, p e r o sólo el 1 0 % d e
los pacientes d e s a r r o l l a n diarreas crónicas q u e , d a d a su e d a d , p u e d e n
hacer pensar en u n a e n f e r m e d a d celíaca. Causa

Se d e b e a m u t a c i o n e s en los genes d e las moléculas q u e m e d i a n el

Diagnóstico
Se r e q u i e r e n los siguientes datos: sexo m a s c u l i n o , c o m i e n z o en la e d a d
i n f a n t i l , valores d e IgG sérica inferiores a 2 0 0 mg/dl, IgA e I g M séricas
prácticamente indetectables. Es característica la ausencia d e l i n f o c i t o s
B c i r c u l a n t e s y d e células plasmáticas en los t e j i d o s ( c o m o en intesti-
no). La i n m u n i d a d m e d i a d a p o r células T es n o r m a l (MIR 06-07, 1 8 2 ;
M I R 0 3 - 0 4 , 169).
c a m b i o d e clase d e la i n m u n o g l o b u l i n a : C D 4 0 l i g a n d o y C D 4 0 . Las
alteraciones en el gen C D 4 0 L presentan u n patrón d e herencia ligada
al c r o m o s o m a X (regla mnemotécnica " l i g a n d o - l i g a d a " ) , mientras q u e
C D 4 0 t i e n e u n patrón d e h e r e n c i a autosómica recesiva.
Deficiencia de IgA

El t r a t a m i e n t o d e elección, c o m o para la mayoría d e las d e f i c i e n c i a s d e La producción, niveles sanguíneos y f u n c i o n a l i d a d del resto d e i n m u -

a n t i c u e r p o s , es la administración periódica d e g a m m a g l o b u l i n a p o r vía n o g l o b u l i n a s , así c o m o la i n m u n i d a d c e l u l a r , son n o r m a l e s . Según las
parenteral (MIR 99-00F, 2 4 3 ) . p u b l i c a c i o n e s al uso, la f r e c u e n c i a es d e 1/800 en i n d i v i d u o s caucási-
cos e i n f e r i o r en japoneses y a f r o a m e r i c a n o s , y es la I D P más f r e c u e n t e .
D i c h o s estudios se suelen referir a EEUU.
Inmunodeficiencia variable común

Es la segunda IDP más f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 6 ) . Se c o n s i d e r a q u e ,
en r e a l i d a d , es u n síndrome q u e agrupa varias e n f e r m e d a d e s , la m a y o -
ría esporádicas, q u e aparecen después d e la i n f a n c i a y c u y a expresión
p r i m a r i a es u n a producción d e a n t i c u e r p o s alterada (MIR 0 1 - 0 2 , 2 4 4 ) .
A p a r e c e a partir d e la a d o l e s c e n c i a , s i e n d o la e d a d d e c o m i e n z o más
f r e c u e n t e entre los 2 0 y los 3 0 años. Afecta t a n t o a varones c o m o a
mujeres. Los hallazgos inmunológicos son m u y variables. Las cifras d e
IgG son bajas, p u e d e n oscilar entre su ausencia y 5 0 0 mg/dl; la I g M e
IgA p u e d e n tener valores m u y variables. Los l i n f o c i t o s B suelen ser n o r -
males en número, a u n q u e u n pequeño p o r c e n t a j e d e pacientes p u e d e
carecer d e ellos (MIR 07-08, 2 4 5 ) .
Clínica
La gran mayoría d e los pacientes están asintomáticos, pero algunos
presentan infecciones respiratorias o digestivas d e repetición, d e o r i g e n
generalmente bacteriano.
En estos p a c i e n t e s h a y m a y o r i n c i d e n c i a d e t r a s t o r n o s a u t o i n m u n i -
tarios ( e s p e c i a l m e n t e d i a b e t e s t i p o 1), a l e r g i a y e n f e r m e d a d celíaca
q u e en la población g e n e r a l ( u n o d e c a d a 2 0 0 alérgicos es d e f i c i e n t e
e n IgA).

RECUERDA
La etiología es, p o r l o general,
RECUERDA Si c u r s a c o n c l í n i c a i n f e c c i o s a , h a y q u e s o s p e c h a r e i n v e s t i g a r o t r o d é -
d e s c o n o c i d a ; existe u n defecto
Es u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a d e a n - f i c i t d e a n t i c u e r p o s a s o c i a d o , c o m o el déficit d e s u b c l a s e s d e l g G 2 e
intrínseco del l i n f o c i t o B, q u e es l g C 4 . Si se c o n f i r m a , p u e d e r e c i b i r t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a s .
ticuerpos primaria y adquirida.
incapaz d e m a d u r a r a célula
plasmática o, si lo hace, las c é -
lulas plasmáticas n o segregan las IG q u e p r o d u c e n .
Se han descrito reacciones graves tras la administración d e h e m o d e r i -
El c u a d r o clínico c o r r e s p o n d e al reseñado para las d e f i c i e n c i a s d e vados (MIR 03-04, 2 5 4 ) .
a n t i c u e r p o s ( b r o n q u i t i s y sinusitis crónicas, neumonías d e repetición,
etc.). Las i n f e c c i o n e s más frecuentes son las d e senos paranasales y
p u l m o n a r e s , seguidas por las intestinales. La i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a - Pronóstico
des a u t o i n m u n i t a r i a s es alta. Son m u y frecuentes la a n e m i a p e r n i c i o s a
y la a c l o r h i d r i a gástrica q u e , p r o b a b l e m e n t e , tenga q u e ver c o n la alta La e n f e r m e d a d suele pasar d e s a p e r c i b i d a . Si los pacientes son sintomá-
i n c i d e n c i a d e c a r c i n o m a s gástricos en estos pacientes. Son también ticos, el pronóstico d e p e n d e d e las enfermedades asociadas.
frecuentes los l i n f o m a s .

El pronóstico, b i e n tratada, es r e l a t i v a m e n t e b u e n o , p u d i e n d o llegar Diagnóstico diferencial

a la o c t a v a década. Los hijos d e enfermas nacen c o n niveles bajos d e
i n m u n o g l o b u l i n a s q u e p r o g r e s i v a m e n t e v a n a u m e n t a n d o hasta llegar a D e b e tenerse en c u e n t a q u e a l g u n o s a n t i c o n v u l s i v o s c o m o las hidan-
igualarse c o n los d e niños n a c i d o s d e madres sanas. toínas s u p r i m e n la producción d e IgA.

34
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Inmunología

Tratamiento 2 0 0 y 4 0 0 mg/dl. En a l g u n o s niños, este déficit fisiológico se p r o l o n g a

hasta los 3 o 4 años, en c u y o caso se d i c e q u e p a d e c e n una h i p o g a m -
Las i n f e c c i o n e s de repetición se tratarán c o n antibióticos; no d e b e e m - m a g l o b u l i n e m i a transitoria de la i n f a n c i a (Figura 15). El o r i g e n d e este
plearse g a m m a g l o b u l i n a (puede o c a s i o n a r u n s h o c k anafiláctico). Las trastorno n o está a c l a r a d o .
v a c u n a s c o n t r a Haemophilus s.p.p. y n e u m o c o c o s p u e d e n ser de u t i l i -
d a d en pacientes c o n síndrome i n f e c c i o s o de repetición. La h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a
RECUERDA
transitoria produce sintomato-
Se c o n s i d e r a u n a v a r i a n t e d e la
logía m u y raras veces. N o está
normalidad.
Deficiencia selectiva indicado administrar g a m m a g -

de subclases de IgG l o b u l i n a , e x c e p t o en los casos

e x t r a o r d i n a r i o s en q u e se p r o d u c e n i n f e c c i o n e s m u y graves y repetidas.

Definición
Se d e f i n e c o m o la existencia de valores inferiores a los n o r m a l e s de una
o más subclases de IgG, c o n n o r m a l i d a d de la c a n t i d a d total de IgG
sérica. La más f r e c u e n t e es la i n m u n o d e f i c i e n c i a c o n j u n t a de subclases
lgG2 e l g G 4 y en u n i m p o r t a n t e número d e casos a s o c i a d o a déficit
parciales o totales de IgA.
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o de la d e f i c i e n c i a d e b e efectuarse c o n g a m m a g l o b u l i n a ,
si existe una clínica infecciosa s u f i c i e n t e m e n t e grave.
Hipogammaglobulinemia
8.6. Inmunodeficiencias
primarias combinadas
Representan cerca del 2 5 % de las IDP. Todas son hereditarias y están
causadas p o r la ausencia o por una alteración f u n c i o n a l grave d e los
l i n f o c i t o s T y B. C u a n d o se c o n o c e el gen responsable, es p o s i b l e su
diagnóstico prenatal e s t u d i a n d o el g e n o t i p o tras o b t e n e r células por
a m n i o c e n t e s i s , y en algunos casos se ha r e a l i z a d o , i n c l u s o , el trata-
m i e n t o c o n trasplante de médula intraútero.
La ausencia o la alteración grave de la i n m u n i d a d m e d i a d a por las c é -
lulas T, así c o m o la escasa o n u l a producción de Ac, o c a s i o n a cuadros
clínicos de e x t r e m a g r a v e d a d , q u e , en ausencia de t r a t a m i e n t o c o r r e c -

transitoria de la infancia t i v o , suelen c o n d u c i r al f a l l e c i m i e n t o d u r a n t e la i n f a n c i a .

A u n q u e estos pacientes sufren t o d o t i p o de i n f e c c i o n e s , las más fre-

D u r a n t e los últimos meses de la gestación, la IgG m a t e r n a pasa a través
de la p l a c e n t a m e d i a n t e un m e c a n i s m o a c t i v o y persiste en la san-
gre del recién n a c i d o hasta los 6-8 meses de v i d a . La p r i m e r a Ig q u e
p r o d u c e el niño es la I g M , seguida por IgG e IgA. La IgG a d q u i r i d a
p a s i v a m e n t e se c a t a b o l i z a , mientras q u e el lactante i n i c i a su p r o p i a
producción de IgG.
C o m o c o n s e c u e n c i a , e n t r e los 3 y 6 meses d e v i d a existe una h i p o g a m -
m a g l o b u l i n e m i a fisiológica, c o n valores de IgG bajos, a m e n u d o entre
cuentes suelen ser las d e o r i g e n vírico, así c o m o las p r o d u c i d a s por
hongos y por bacterias de c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r (MIR 07-08, 1 8 2 ) .
Los datos q u e p e r m i t e n sospechar una I D c o m b i n a d a son:
• A p a r i c i ó n t e m p r a n a de i n f e c c i o n e s graves r e p e t i d a s y d e difícil
control.
• A n o r e x i a intensa c o n paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural.
• Candidiasis oral resistente al t r a t a m i e n t o tópico.
Neumonías intersticiales.
Historia f a m i l i a r de f a l l e c i m i e n t o s t e m p r a n o s .

A n t e la sospecha (tríada: c a n d i d i a s i s , d i a -

mg/dl
rreas, neumonías), d e b e evitarse la v a c u n a -
ción c o n gérmenes vivos. En el caso d e tener
1.200 q u e t r a n s f u n d i r l o s , y para evitar la e n f e r m e -
d a d del i n j e r t o c o n t r a el huésped, la sangre

1.000 o sus d e r i v a d o s d e b e n ser frescos y p r e v i a -

Ig totales
m e n t e irradiados c o n o b j e t o d e e l i m i n a r la
IgG m a t e r n a
800 f u n c i o n a l i d a d de los l i n f o c i t o s T.

IgC de
600
Inmunodeficiencia
400 combinada grave
ig
200
IgA
Es u n síndrome q u e agrupa varias e n f e r m e -
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 1 2
dades congénitas c o n ausencia v i r t u a l t a n t o
Nacimiento Meses de i n m u n i d a d m e d i a d a p o r células T c o m o la
subsiguiente alteración en u n a c o r r e c t a res-
Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia
puesta h u m o r a l .

35
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Patogenia
La p a t o g e n i a d e este síndrome es múltiple ( h e t e r o g e n e i d a d genética),
a u n q u e r e c i e n t e m e n t e se v a n i d e n t i f i c a n d o m u c h o s de los genes res-
ponsables y d e f i n i e n d o , p o r t a n t o , entidades clínicas concretas.
En la mayoría d e los casos, los l i n f o c i t o s T están ausentes o m u y d i s m i -
n u i d o s . El t i m o d e estos pacientes suele ser d e pequeño tamaño y n o se
v i s u a l i z a en la radiografía d e tórax.
Diagnóstico
Se establece ante u n a historia clínica sugerente. Entre los datos d e la-
b o r a t o r i o , destaca:
• H i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a intensa, afecta por l o general a todas las
IG ( a u n q u e , en algún caso, la I g M p u e d e estar conservada).
L i n f o p e n i a , más intensa a m e d i d a q u e se deteriora el estado general
del p a c i e n t e .
• Ausencia de linfocitos f u n c i o n a n t e s . Pueden carecer de l i n f o c i -
tos T o h a b e r l o s e n b a j o número. C u a n d o e x i s t e n l i n f o c i t o s T,
éstos p r e s e n t a n i n c a p a c i d a d , prácticamente t o t a l , d e r e s p o n d e r
c o n proliferación a mitógenos c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o c o n c a -
navalina.
Tratamiento
Trasplante de médula ósea (MIR 07-08, 2 4 2 ) :
• I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave ligada al sexo. Es la más f r e -
c u e n t e . Se d e b e a m u t a c i o n e s en el gen de la cadena y c o m ú n del
receptor de la IL-2 (situado en el c r o m o s o m a X). Los l i n f o c i t o s T d e
sangre periférica están ausentes o en número m u y b a j o ; los l i n f o c i -
tos B suelen estar n o r m a l e s o elevados.
• I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave autosómica recesiva. Son u n
g r u p o d e e n f e r m e d a d e s c o n h e t e r o g e n e i d a d genética. Los l i n f o c i t o s
T están m u y bajos o ausentes; los l i n f o c i t o s B p u e d e n ser n o r m a l e s ,
m u y bajos o estar ausentes.
Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)
El c u a d r o clínico d e esta e n f e r m e d a d es el d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a
c o m b i n a d a grave. La ausencia d e esta e n z i m a del m e t a b o l i s m o de las
purinas o r i g i n a la acumulación, en los l i n f o c i t o s T y B, d e m e t a b o l i t o s
(dATP), p o r lo q u e se b l o q u e a la síntesis d e A D N y los l i n f o c i t o s p i e r -
d e n su c a p a c i d a d d e p r o l i f e r a r . La e n t i d a d se asocia c o n f r e c u e n c i a a
anomalías en los cartílagos.
Se trata d e u n a e n f e r m e d a d autosómica recesiva q u e se d e b e a dele-
ción, o m u t a c i o n e s p u n t u a l e s , en el gen q u e c o d i f i c a la e n z i m a . Los
h o m o c i g o t o s sólo presentan I D c u a n d o la a c t i v i d a d d e la e n z i m a es i n -
ferior al 5 % d e la n o r m a l . Los h e t e r o c i g o t o s n o presentan alteraciones
de la respuesta i n m u n i t a r i a .
Disgenesia reticular
Es la más i n f r e c u e n t e y grave d e las I D c o m b i n a d a s . Estos pacientes
presentan p a n c i t o p e n i a : c a r e c e n d e l i n f o c i t o s T y B y de células mie-
lomonocíticas, l o q u e p r o v o c a i n f e c c i o n e s e x t r a o r d i n a r i a m e n t e graves
36
desde los p r i m e r o s días d e v i d a . Sin trasplante d e médula ósea, f a l l e c e n
en el p r i m e r trimestre.
Síndrome de Di George
Es una embriopatía causada p o r m i c r o d e l e c i o n e s en el b r a z o largo del
c r o m o s o m a 2 2 , q u e afecta a los órganos derivados del tercer y cuar-
to arcos faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan u n a
a m p l i a g a m a d e anomalías en su f e n o t i p o : ausencia total o parcial d e
la glándula tímica, ausencia total o parcial de paratiroides, facies c o n
m i c r o g n a t i a , h i p e r t e l o r i s m o e implantación baja d e pabellones a u r i c u -
lares. La manifestación clínica más t e m p r a n a es la tetania, d e b i d a a la
h i p o c a l c e m i a p o r ausencia d e paratiroides. Otras m a l f o r m a c i o n e s fre-
cuentes son las cardíacas, en p a r t i c u l a r en la salida d e los grandes vasos.
Es f r e c u e n t e q u e el número d e l i n f o c i t o s T esté d i s m i n u i d o y q u e éstos
presenten características d e i n m a d u r e z . Las cifras d e IG séricas suelen
ser n o r m a l e s o d i s c r e t a m e n t e d i s m i n u i d a s ; en g e n e r a l , la producción
d e a n t i c u e r p o s n o está a b o l i d a , pero sí alterada. El espectro d e i n f e c -
ciones d e p e n d e del grado d e afección del sistema i n m u n e d e cada p a -
ciente, h a b i e n d o casos sin sintomatología infecciosa. El pronóstico es
diferente para cada p a c i e n t e .
8.7. Defectos primarios
de la función fagocítica
C o n s t i t u y e n un g r u p o de e n f e r m e d a d e s en las q u e se alteran u n o o
varios d e los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del
f u n c i o n a l i s m o l e u c o c i t a r i o p u e d e n afectar a la q u i m i o t a x i s , la f a g o c i t o -
sis o a la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a ; existen también trastornos d e carácter
mixto:
• Trastornos d e la q u i m i o t a x i s es la d e f i c i e n c i a d e adhesión l e u c o c i -
taria.
• Trastornos d e la fagocitosis: variantes polimórficas en los genes d e
los receptores para el Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s presentes en los
macrófagos c o n d i c i o n a n u n a d i f e r e n t e respuesta fagocítica.
• Trastornos d e la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a : destacan la d e f i c i e n c i a d e
g l u c o s a 6-fosfato-deshidrogenasa, la d e f i c i e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a -
sa y la e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a crónica.
Enfermedad granulomatosa crónica
Se caracteriza p o r falta de c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a d e los g r a n u l o c i t o s y
por falta d e producción d e radicales libres d e oxígeno. La clínica i n f e c -
ciosa suele c o m e n z a r d u r a n t e el p r i m e r año y las l o c a l i z a c i o n e s más
frecuentes son las p u l m o n a r e s , hepáticas, g e n i t o u r i n a r i a s , en ganglios
linfáticos y óseas.
Los gérmenes más frecuentes son los q u e h a b i t u a l m e n t e n o son patóge-
nos para personas sanas c o m o estafilococos coagulasa (+) y (-), E. coli,
Serratia marcescens y hongos. Son típicas las i n f e c c i o n e s p o r bacterias
catalasa-positivas. Paradójicamente, las bacterias c o m o el n e u m o c o c o
y el e s t r e p t o c o c o B-hemolítico rara v e z i n f e c t a n a estos pacientes, ya
q u e p r o d u c e n su p r o p i o peróxido d e hidrógeno, q u e acabará s i e n d o
letal para ellos.
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Fisiopatología
A n i v e l m o l e c u l a r , existe u n f a l l o en la activación d e l c o m p l e j o NA-
DPH-oxidasa, e n z i m a f o r m a d a p o r c u a t r o c a d e n a s peptídicas: el c i -
t o c r o m o b 5 5 8 (heterodímero: p 9 1 y p 2 2 ) y otras dos proteínas. Su
función n o r m a l es c a t a b o l i z a r el paso d e u n electrón al oxígeno para
f o r m a r el anión superóxido; c o n p o s t e r i o r i d a d se f o r m a peróxido de
hidrógeno.
La m i e l o p e r o x i d a s a d e la célula u t i l i z a el H 0 2 2 para f o r m a r el anión
h i p o c l o r o s o , q u e es t r e m e n d a m e n t e o x i d a n t e y m i c r o b i c i d a . En el
t r a n s c u r s o d e l m e t a b o l i s m o m i c r o b i a n o , las bacterias p r o d u c e n p e -
róxido d e hidrógeno, y aquéllas q u e s o n catalasa-positivas lo de-
g r a d a n i n m e d i a t a m e n t e . Sin e m b a r g o , las catalasa-negativas n o lo
d e g r a d a n y a p o r t a n a la célula e n f e r m a el peróxido d e hidrógeno q u e
n e c e s i t a b a para p o d e r a c t i v a r la m a q u i n a r i a d e destrucción m i c r o -
b i a n a . Por t a n t o , n o suele h a b e r p r o b l e m a s para e l i m i n a r bacterias
catalasa-negativas.
Genética
Es u n a e n f e r m e d a d c o n h e t e r o g e n e i d a d genética. El 7 0 % d e los casos
se d e b e a alteraciones en el gen d e la p 9 1 del c i t o c r o m o b 5 8 8 , situa-
d o en el c r o m o s o m a X y, p o r t a n t o , c o n herencia ligada al sexo. Los
otros genes del c o m p l e j o N A D P H - o x i d a s a t i e n e n h e r e n c i a autosómica
recesiva.
Diagnóstico
N e g a t i v i d a d repetida d e la p r u e b a d e reducción del nitro-azul d e tetra-
zolio(NBT).
Tratamiento
Sintomático. En a l g u n o s casos se ha l o g r a d o la corrección del d e f e c t o
m e d i a n t e trasplante alogénico d e médula ósea.
Síndrome de Chediak-Higashi
Las células fagocíticas presentan granulos gigantes d e b i d o a la fusión
anómala d e lisosomas. El c u a d r o clínico se caracteriza p o r infecciones
piógenas, n i s t a g m o , f o t o f o b i a y a l b i n i s m o p a r c i a l .
Síndrome hiper-lgE
Suelen ser casos esporádicos, a u n q u e existe una f o r m a autosómica d o -
m i n a n t e (síndrome d e Job) c o n penetrancia i n c o m p l e t a . Se caracteriza
p o r dermatitis crónica p r u r i g i n o s a e infecciones bacterianas s i n o p u l m o -
nares y cutáneas, acompañadas d e cifras elevadas d e IgE y e o s i n o f i l i a .
La manifestación clínica más típica es la aparición d e abscesos cutáneos
recidivantes p o r Staphylococcus aureus.
El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y
corporales característicos ( h i p e r t e l o r i s m o , e n s a n c h a m i e n t o del puente
nasal, retención d e piezas d e la d e n t a d u r a p r i m a r i a , h i p e r l a x i t u d liga-
mentosa, escoliosis, etc.).
Inmunología
8.8. Evaluación de la inmunidad
U n diagnóstico c o r r e c t o de u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a (ID) c o m i e n z a c o n
una historia clínica y u n a serie d e analíticas básicas; encabezadas por
fórmula, r e c u e n t o y v e l o c i d a d d e sedimentación y cuantificación de
i n m u n o g l o b u l i n a s . D e b e n seguir pruebas más específicas, según la clí-
n i c a del p a c i e n t e .
Valoración de la inmunidad celular
Cuantificación d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s T C D 4 , T C D 8 y N K y el
c o c i e n t e C D 4 / C D 8 , m e d i a n t e citometría d e f l u j o . Puede o r i e n t a r hacia
un diagnóstico d e déficit d e i n m u n i d a d c e l u l a r , pero la n o r m a l i d a d en
el número y proporción de las células n o descarta la e x i s t e n c i a d e una
alteración f u n c i o n a l .
Pruebas funcionales
Las pruebas más e m p l e a d a s en la clínica s o n :
• Pruebas cutáneas d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada a antígenos c o m o
PPD, c a n d i d i n a estreptocinasa y estreptodornasa ( A D N a s a ) . A l ser
r e c o n o c i d a la sustancia c o m o extraña, los monocitos-macrófagos
secretan c i t o c i n a s q u e atraen a otras células y desencadenan la típi-
ca reacción i n f l a m a t o r i a c o n induración del área afectada.
U n i n d i v i d u o sano, m a y o r d e 3 años, d e b e responder al m e n o s a
u n o d e estos antígenos, puesto q u e a lo largo d e su vida ha d e b i d o
sufrir a l g u n a infección p o r estreptococos o Candida y d e b e tener
m e m o r i a i n m u n i t a r i a de los citados antígenos. La t u b e r c u l i n a (PPD)
c o n t i e n e , entre otros, muramildipéptidos q u e a c t i v a n a los macrófa-
gos y células d e Langerhans.
Respuesta p r o l i f e r a t i v a . Consiste en estimular in vitro los l i n f o c i t o s
del p a c i e n t e c o n mitógenos t i p o lectinas ( c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o
c o n c a n a v a l i n a A) o e s t i m u l a n d o d i r e c t a m e n t e el RCT c o n u n a n t i -
c u e r p o anti-CD3. La proliferación o b t e n i d a en los l i n f o c i t o s del p a -
ciente se c o m p a r a c o n la d e las células d e personas sanas.
Valoración de la inmunidad humoral
Se d e b e n e s t u d i a r los a n t i c u e r p o s y el c o m p l e m e n t o , p u e s t o q u e hay
déficit d e c o m p l e m e n t o q u e t i e n e n sintomatología p a r e c i d a a a l g u -
nos déficit d e a n t i c u e r p o s .
Anticuerpos. Las c o n c e n t r a c i o n e s d e las diferentes clases de Ig se alte-
ran n o sólo en los déficit d e función h u m o r a l , sino también en los de
función c e l u l a r : las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s d e función c e l u l a r
casi s i e m p r e se acompañan d e alteraciones d e las Ig, y en el S I D A
existe h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l . A n t e u n caso d e sospecha
de déficit d e i n m u n i d a d h u m o r a l c o n niveles de Ig n o r m a l e s , se d e b e
c u a n t i f i c a r las subclases d e IgG y realizar pruebas f u n c i o n a l e s para
evaluar la respuesta d e a n t i c u e r p o s tras vacunación c o n t o x o i d e tetá-
n i c o o virus g r i p a l .
C o m p l e m e n t o . Para d e t e r m i n a r si existe déficit d e c o m p l e m e n t o , se
realiza la p r u e b a C H 5 0 y la cuantificación d e C3 y C 4 . El C H 5 0 es
u n test q u e consiste en u t i l i z a r el c o m p l e m e n t o del suero del p a c i e n -
te en u n ensayo d e h e m o l i s i s . Se e n f r e n t a n hematíes d e c a r n e r o y u n
37
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Manual CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

a n t i c u e r p o d i r i g i d o c o n t r a ellos (sólo p u e d e n Usarse en presencia d e

c o m p l e m e n t o ) , y l u e g o se añaden d i l u c i o n e s del suero del p a c i e n t e ,
a p o r t a n d o c o m p l e m e n t o en c o n c e n t r a c i o n e s decrecientes. La C H 5 0 es
la dilución del suero en la q u e se c o n s i g u e el 5 0 % d e h e m o l i s i s . En las
fases agudas d e e n f e r m e d a d e s infecciosas o a u t o i n m u n i t a r i a s , p u e d e
haber cifras bajas d e C H 5 0 p o r el c o n s u m o d e factores d e c o m p l e m e n -
to. Si la sospecha clínica persiste a pesar d e u n C H 5 0 n o r m a l , se d e b e
testar m e d i a n t e estudios f u n c i o n a l e s las vías alternativa y M B L .
Valoración de la función fagocítica
Las dos pruebas más e m p l e a d a s son el test d e reducción d e azul d e
t e t r a z o l i o ( N B T es u n a p r u e b a f u n c i o n a l q u e i n d i c a la c a p a c i d a d d e
estas células d e e x p e r i m e n t a r la "explosión metabólica") y el test d e
inhibición d e la migración (MIT).

Casos clínicos representativos

Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de repeti-
ción, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumonía por
Pneumocystis carinii. En la analítica, hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con
ausencia de linfocitos T y de células NK y elevados linfocitos B. ¿De qué diagnóstico
se trata?
Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno muertos
por neumonía en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de vida dos neumo-
nías y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-globulinemia
con recuento y fórmula leucocitarios normales. ¿Cuál de los siguientes estudios soli-
citaría, en primer lugar, en el proceso diagnóstico del paciente?

1) Síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X. 1) Gammagrafía con captación de Ca.

2) Infección por V I H . 2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo.
3) Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. 3) Cuantificación de linfocitos circulantes T, B y NK.
4) Síndrome de Wiscott-Aldrich. 4) Biopsia de timo.
5) Déficit de subclases de IgC. 5) Cuantificación de sublases de IgA ( I g A l , lgA2).

MIR 04-05, 190; RC: 3 MIR 06-07, 182: RC: 3

BIBLIOGRAFÍA

Inmunología

• A b b a s . Inmunología celular y molecular, 6 . e d . M a d r i d . Elsevier, 2 0 0 8 .

a

• IUIS. Primary i m m u n o d e f i c i e n c i e s : 2 0 0 9 update. / Allergy Clin Immunol 2 0 0 9 ; 1 2 4 : 1 161 -11 78.

• R i c h . Clinic Immunology. Principies andpractice, 3 r d e d . P h i l a d e l p h i a . M o s b y Elsevier, 2 0 0 9 .
• Roitt. Really Essential Medical Immunology, 2 n d e d . Boston. W i l e y - B l a c k w e l l , 2 0 0 4 .
S h o e n f e l d . Diagnostic criteria in autoimmune diseases. T o t o w a . H u m a n a Press, 2 0 0 8 .

38
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Manual CTO
de Medicina y Cirugía

8. edición
a

Genética
Autora
Sara Calleja Antolín

Revisión técnica
David Pascual Hernández
Gerard Loughlin Ramírez
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

01. Introducción a la genética 01 03. Herencia y enfermedad 07

1.1. La célula 01 3.1. H e r e n c i a autosómica 08
1.2. Los ácidos n u c l e i c o s 04 3.2. H e r e n c i a l i g a d a al sexo 08
3.3. H e r e n c i a autosómica i n f l u i d a p o r el sexo 09
3.4. Herencia m i t o c o n d r i a l 09

02. Regulación y expresión 3.5. Anomalías c r o m o s ó m i c a s 09

de los genes 05
2.1. Factores q u e a f e c t a n a la transcripción 05
04. Mecanismos mutacionales 12
2.2. Regulación p o s t r a n s c r i p c i o n a l (el A R N m ) 06
2.3. Traducción 06
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

05. Tecnología genética 13 07. Glosario

5.1. Gtogenética 13
5.2. Biología molecular 13

Bibliografía
06. Genética del cáncer 15
6.1. El cáncer c o m o enfermedad genética 15
6.2. Características de las células
de los tumores malignos 15
6.3. Oncogenes y transformación celular 16
6.4. Herencia del cáncer 17
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

01.
INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Las preguntas del MIR de (i) Los o r g a n i l l o s c e l u l a r e s .
la materia de genética y
biología molecular suelen [~2~] D i f e r e n c i a s e n t r e células e u c a r i o t a s ( c o n n ú c l e o y r i b o s o m a s 80S) y p r o c a r i o t a s (sin n ú c l e o y c o n r i b o s o m a s
ser muy conceptuales y poco 70S).
rebuscadas. Lo importante
es tener claros los conceptos fT] Las u n i o n e s i n t e r c e l u l a r e s : d e s m o s o m a s , h e m i d e s m o s o m a s y u n i o n e s G A P .
básicos. Los temas como éste,
aunque son poco importantes
[4] D i f e r e n c i a s e n t r e las moléculas d e A D N y d e A R N
para el MIR, tratan conceptos
que sí son relevantes para
discriminar entre las respuestas
falsas. Es conveniente que
este tema (y otros que ya se
indicarán) se lean despacio,
entendiendo las cosas,
recordando conceptos. Si se La genética surge c o m o la c i e n c i a q u e estudia la herencia y la expresión d e los caracteres h e r e d i t a r i o s . D e s d e
asimilan estos temas, llamados ese c o n c e p t o clásico, c u l m i n a d o c o n los e x p e r i m e n t o s de M e n d e l hasta nuestros días, los c o n o c i m i e n t o s d e la
"conceptuales", no será
necesario volver a estudiarlos,
genética se han e x t e n d i d o a t o d o s los c a m p o s d e la biología y, por supuesto también, a la m e d i c i n a . En este
ya que se irán repasando, M a n u a l se p r e t e n d e , d e u n a m a n e r a c o n c i s a y c o n c l a r o carácter práctico, f a c i l i t a r el acceso a los c o n c e p t o s
casi sin darse cuenta, en las
básicos d e la asignatura.
preguntas de clase de segunda
y tercera vuelta.

1.1. La célula

La célula d e f i n e a la u n i d a d básica morfológica y f u n c i o n a l d e v i d a . En función d e la m a n e r a en q u e o r g a n i z a su

material genético, se d i v i d e en dos t i p o s f u n d a m e n t a l e s : célula e u c a r i o t a y célula p r o c a r i o t a .

La célula eucariota: se caracteriza p o r tener u n a estructura l l a m a d a núcleo, d e l i m i t a d a p o r una m e m b r a n a

( m e m b r a n a nuclear) q u e c o n t i e n e el m a t e r i a l genético en f o r m a d e A D N a s o c i a d o a diversas proteínas f o r m a n d o
la c r o m a t i n a q u e d u r a n t e los procesos d e división c e l u l a r se c o n d e n s a d a n d o lugar a los c r o m o s o m a s .

Tipos d e c r o m o s o m a s según la situación del centrómero:

• Metacéntricos, c e n t r a l .
• Submetacéntricos, l i g e r a m e n t e d e s p l a z a d o del c e n t r o .
• Subtelocéntricos o acrocéntricos, c e r c a n o a u n o d e los e x t r e m o s del c r o m o s o m a (los brazos son desiguales).
• Telocéntricos, en u n e x t r e m o cromosómico.

La célula eucariota: n o t i e n e núcleo. El A D N se a l m a c e n a c o m o una molécula c i r c u l a r .

Estructura de la célula eucariota

M e m b r a n a plasmática (Figura 1): d e l i m i t a a la célula. F u n d a m e n t a l m e n t e es una b i c a p a lipídica, en la q u e

a p a r e c e n múltiples moléculas insertadas (proteínas, glicolípidos, etc.), q u e p e r m i t e n a la célula relacionarse
c o n el m e d i o e x t e r n o .
Citoplasma: es el m e d i o c o l o i d a l q u e se e n c u e n t r a entre la m e m b r a n a plasmática y la m e m b r a n a nuclear.
C o n t i e n e unas estructuras m e m b r a n o s a s llamadas orgánulos y el c i t o e s q u e l e t o , c o m p u e s t o p o r diversas es-
Preguntas
tructuras (actina y t u b u l i n a , f u n d a m e n t a l m e n t e ) i m p l i c a d a s en la f o r m a y m o v i l i d a d d e los c o m p o n e n t e s
• MIR 09-10, 218 celulares.

1
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición
a

Mitosis

Es el proceso d e división c e l u l a r p o r el q u e , a
Membrana citoplasmática partir d e u n a célula 2 n , se o r i g i n a n dos idén-
ticas (cada u n a d e ellas 2 n ) . Requiere la d u p l i -
Retículo endoplasmátlco
Mitocondrias cación p r e v i a del A D N (fase S del c i c l o celular)
rugoso (con ribosomas)
y la división en dos núcleos y, p o r t a n t o , dos
Vesícula picnótica
células (cariocinesis y citocinesis). Las fases d e
la mitosis son (Figura 4):
• Profase: migración d e los centríolos ( p o l a r i -
Ribosomas Nucléolo
zación d e la célula), formación del h u s o m i -
tótico, desaparición d e la m e m b r a n a n u c l e a r
y condensación d e la c r o m a t i n a f o r m a n d o
Núcleo
Vacuolas
los c r o m o s o m a s .
• Prometafase: d e s p l a z a m i e n t o d e los c r o m o -
somas.
Retículo endoplasmático liso • Metafase: máxima visualización d e los c r o -
Liposomas
mosomas en la placa metafásica.
• Anafase: separación de cromátidas hermanas y
Aparato de Golgi
migración hacia los polos celulares.
• Telofase: división del c i t o p l a s m a (citocinesis)
Figura 1 . C o m p o n e n t e s de la célula eucariota
y formación d e dos células i n d e p e n d i e n t e s .

Retículo endoplasmático liso (REL):

Anafase G0-G1 G2 Metafase
se sintetizan ácidos grasos y m o l é c u -
las fosfolipídicas.
Retículo endoplasmático rugoso (RER):
c o n t i e n e los r i b o s o m a s en los q u e se
p r o d u c e el p r o c e s o de la traducción
(síntesis d e proteínas desde el A R N
mensajero).
Mitocondrias: son las fábricas de
energía de la célula, en ellas t i e n e n
lugar los procesos o x i d a t i v o s d e la
respiración celular. Contienen su
p r o p i o A D N , d e características s i - Telómero
milares al d e las células p r o c a r i o t a s
(MIR 09-10, 2 1 8 ) . Figura 2. C r o m o s o m a en distintos m o m e n t o s del ciclo celular

Procesos de división
de la célula eucariota
M (mitosis)

T o d a s las células somáticas d e u n i n -

d i v i d u o c o n t i e n e n el m i s m o número
En una célula en división continua
d e c r o m o s o m a s . En la e s p e c i e h u m a -
na los c r o m o s o m a s están d u p l i c a d o s ,
por ello somos individuos diploides
(2n) (Figuras 2 y 3 ) . Los c r o m o s o m a s
d e c a d a p a r se d e n o m i n a n homólogos
y c o n t i e n e n los m i s m o s g e n e s , p e r o
difiriendo su procedencia (materna
M (mitosis)
o paterna). Cada c r o m o s o m a visua-
l i z a d o en m e t a f a s e c o n t i e n e d o s c r o -
mátidas e x a c t a s , l l a m a d a s cromátidas
hermanas (ambas del m i s m o origen).
En una célula que se detiene
Es i m p o r t a n t e n o m b r a r a la p a r e j a d e
en G0 y podría reentrar en ciclo
c r o m o s o m a s s e x u a l e s , q u e e n el caso con los estímulos adecuados
de los i n d i v i d u o s m a s c u l i n o s n o s o n
homólogos (XY). Figura 3. Ciclo celular

2
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Genética

Cromatina

CÉLULA NORMAL INTERFASE PROFASE TEMPRANA

Cromosomas
en la p r o x i m i d a d del p o l o Agrupamiento
de c r o m o s o m a s

Comienzo de Microtúbulos
citocinesis interzonales

Reconstrucción
Desaparición
de e n v o l t u r a nuclear
de microtúbulos y ásteres

TELOFASE CITOCINESIS D O S C É L U L A S HIJAS

(división d e l c i t o p l a s m a )

Figura 4. D i s t i n t a s fases d e la m i t o s i s

3
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a

Meiosis
12 3 4 2 3
Obtención d e c u a t r o células h a p l o i d e s (n) a par-
tir d e u n a d i p l o i d e (2n). Es el proceso f u n d a m e n -
tal para la formación d e los gametos o células
d e la reproducción sexual. Fases d e la meiosis:
• 1 . división meiótica: (Figura 5)
a

Profase I:
> Leptoteno, condensación d e c r o m a t i -
na, formación d e c r o m o s o m a s .
> Zigoteno, búsqueda del c r o m o s o m a
3 4
homólogo y formación del c o m p l e j o
sinaptinémico.
> Paquiteno, sinapsis entre c r o m o s o m a s
homólogos y recombinación genética
entre cromátidas h o m o l o g a s (Figura5).
> Diploteno, visualización d e las zonas
d e s o b r e c r u z a m i e n t o o quiasmas entre
las cromátidas h o m o l o g a s .
> Diacinesis, desaparición d e la m e m -
brana nuclear y separación d e los La pareja superior realiza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas
cromosomas, que permanecen unidos En la pareja inferior, el proceso es más complejo y engloba a todas las cromátidas

p o r los quiasmas. Figura 5. Recombinación d e dos parejas de c r o m o s o m a s

- Metafase I: máxima visualización d e los
c r o m o s o m a s en la p l a c a metafásica.
- Anafase I: disyunción o separación d e los Según la pentosa se d e f i n e :
c r o m o s o m a s ( u n o a c a d a p o l o c e l u l a r ) . Errores en esta fase d a n • 2-desoxirribosa: A D N (ácido d e s o x i r r i b o n u c l e i c o ) .
lugar a las aneuploidías. • Ribosa: A R N (ácido r i b o n u c l e i c o ) .
- Telofase I: formación d e m e m b r a n a nuclear y separación celular.
• 2 . división meiótica: consta de profase II, metafase II, anafase II y
a
Según la base n i t r o g e n a d a se d i f e r e n c i a n :
telofase II, y es f u n d a m e n t a l para la separación d e cada cromátida • Purinas: g u a n i n a (G) y a d e n i n a (A), c o m u n e s para A D N y A R N .
en u n a célula q u e será, p o r t a n t o , h a p l o i d e . • Pirimidinas: u r a c i l o (U), e x c l u s i v o para A R N ; t i m i n a (T), e x c l u s i v o
del A D N , y c i t o s i n a (C) c o m ú n a A D N y A R N .
F i n a l m e n t e , se d e b e señalar q u e existen diferencias f u n d a m e n t a l e s e n -
tre la meiosis d e los gametos m a s c u l i n o s (espermatogénesis) y la de los
gametos f e m e n i n o s (oogénesis): en la oogénesis las dos células f o r m a - ADN
das tras la p r i m e r a división meiótica n o reciben la m i s m a c a n t i d a d d e
c i t o p l a s m a , s i e n d o la m a y o r el o o c i t o s e c u n d a r i o y la m e n o r el p r i m e r
corpúsculo p o l a r ; en la m u j e r la meiosis se i n t e r r u m p e en la Profase I, Los c o n c e p t o s c l a v e sobre la estructura del A D N s o n :
n o reiniciándose hasta el m o m e n t o d e la ovulación y f i n a l i z a n d o sólo • D o b l e cadena.
tras la fecundación. • C o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases (A-T, C-C).
• Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la información genética.

1.2. Los ácidos nucleicos ARN

Los ácidos n u c l e i c o s son polímeros f o r m a d o s p o r la unión d e su estruc- En c u a n t o a las claves del A R N :

- tura f u n d a m e n t a l , el nucleótido, m e d i a n t e enlaces d e t i p o fosfodiéster. • M a y o r i t a r i a m e n t e se e n c u e n t r a en f o r m a d e c a d e n a sencilla.
•f Los diferentes t i p o s d e nucleótidos, así c o m o la estructura, e s t a b i l i d a d • Existen tres f o r m a s p r i n c i p a l e s , A R N mensajero ( A R N m ) , r i b o s o m a l
& y organización d a n lugar a diferentes t i p o s d e ácidos n u c l e i c o s . Los (ARNr) y de transferencia (ARNt).
•j nucleótidos están f o r m a d o s p o r : una pentosa (azúcar), una base nitro- • Inestable, d e v i d a m e d i a c o r t a , está i m p l i c a d o en los procesos d e
•o genada y u n g r u p o fosfato. expresión y regulación d e los genes.
u
u
"O
O

4
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

02
REGULACIÓN Y EXPRESIÓN
DE LOS GENES

Orientación Aspectos esenciales

MIR
fl~) Los g e n e s c o n t i e n e n s e c u e n c i a s p r o m o t o r a s e ¡ntensificadoras q u e r e g u l a n su expresión.
Al igual que el tema anterior,
éste también es poco [~2~) Concepto d e gen: secuencia d e A D N q u e c o d i f i c a u n a m o l é c u l a c o m p l e j a . Los genes n o sólo c o d i f i c a n
importante para el MIR,
proteínas, también c o d i f i c a n c a d e n a s peptídicas d e proteínas poliméricas, A R N d e t r a n s f e r e n c i a y A R N r i -
aunque se debe recordar y
manejar los conceptos con bosómicos.
soltura para abordar los [~3~| La s e c u e n c i a d e los genes e u c a r i o t a s n o es c o n t i n u a , c o n s i s t e e n s e g m e n t o s d e A D N c o d i f i c a n t e (exones)
temas posteriores, que sí
q u e l l e v a n i n t e r c a l a d o s s e g m e n t o s d e A D N n o c o d i f i c a n t e ( i n t r o n e s ) . Los g e n e s p r o c a r i o t a s n o c o n t i e n e n
son importantes. No es un
tema para repasar; sólo es intrones.
aconsejable leerlo y asimilarlo
|"4~] El A D N se t r a n s c r i b e a A R N p r i m a r i o ( c o p i a d e l gen) y d e b e ser p r o c e s a d o p a r a e l i m i n a r los i n t r o n e s (spli-
la primera vez que se enfrente
cing) y o b t e n e r el A R N m , q u e será t r a d u c i d o a péptido e n los r i b o s o m a s .
con la asignatura.
QfJ En o c a s i o n e s , u n ú n i c o g e n p u e d e d a r lugar a distintas c a d e n a s peptídicas p o r m a d u r a c i ó n a l t e r n a t i v a d e l
A R N (splicing alternativo).

Todas las células somáticas d e nuestro o r g a n i s m o c o n t i e n e n la m i s m a información genética (genotipo), sin

e m b a r g o , el c o n j u n t o de los genes q u e expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, d a n d o lugar a células d e
extirpes y f u n c i o n e s t o t a l m e n t e distintas. Incluso u n a m i s m a célula p u e d e expresar genes diferentes en función
de múltiples factores; u n e j e m p l o clásico son los l i n f o c i t o s T q u e , en función d e su estado d e activación y d e las
vías p o r las q u e se ha a c t i v a d o , expresarán genes distintos (activación d e la expresión d e l gen), q u e p o s t e r i o r -
m e n t e p u e d e n v o l v e r a n o expresar (represión).

Básicamente el paso de la información genética a su p r o d u c t o p r o t e i c o , se resume en dos c o n c e p t o s c l a v e :

• Transcripción: paso d e A D N a A R N m (sucede en el núcleo).
• Traducción: paso d e A R N m a proteína (sucede en el c i t o p l a s m a a n i v e l del RER).

2.1. Factores que afectan a la transcripción

Organización del
A D N : la c r o m a t i n a
Proteína
d e b e estar descon-
Factor d e de unión
densada para p o - Hormonas transcripción a TATA
der ser t r a n s c r i t a .

Metilación de A D N : Secuencia del gen

ocurre en los d o b l e -
tes C G ("islas" CG),
a mayor metilación, ADN mt'f Inicio de la transcripción
menor expresión.
/W\A/W\j\/\/W\/W\^^
CAAT TATA
box box
Regiones de los ge- \ Transcripción |

nes: los genes c o n - Receptores hormonales ARN

t i e n e n tres tipos d e
Preguntas
regiones q u e i n t e r -
v i e n e n en su t r a n s -
• MIR 08-09, 243, 244
-MIR 02-03, 147 cripción (Figura 6 ) : Figura 6. Promotor de un gen

5
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

• Promotor: sobre su secuencia se u n e n la A R N p o l i m e r a s a y los f a c -

tores d e transcripción, c o n t i e n e n secuencias típicas (TATA, C A A T y
GC) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 4 7 ) . I n i c i a n la transcripción basal. ADN

• Intensificador: al q u e se u n e n proteínas d e n o m i n a d a s factores d e Transcripción

transcripción y otras proteínas reguladoras. C o n t r o l a n la tasa d e
transcripción. ARN
• Silenciador: r e p r i m e n la transcripción.

Maduración
(Splicing)

2.2. Regulación postranscripcional

(el ARNm) Péptido
Traducción

En la transcripción se ha f o r m a d o el A R N m , p o r la a c c i ó n d e la A R N
p o l i m e r a s a II a p a r t i r d e u n a c a d e n a m o l d e d e A D N . Este A R N m sólo Plegamiento
c o n t i e n e la información c o r r e s p o n d i e n t e a los e x o n e s d e l g e n , n o Cadena a Cadena fi

s i e n d o t r a n s c r i t a la s e c u e n c i a d e los i n t r o n e s (véase las d e f i n i c i o n e s

e n el Capítulo 7 Glosario). U n a v e z f o r m a d o el t r a n s c r i t o ( A R N m )
d i v e r s o s f a c t o r e s p u e d e n m o d i f i c a r la expresión:
• Splicing alternativo: u n m i s m o gen ( A D N ) p u e d e dar lugar a d i f e -
Proteina (heterodímero)
rentes A R N m o m i t i e n d o unos u otros exones. Para a l g u n o s genes
este fenómeno es fisiológico, mientras q u e en otros casos se p r o d u -
ce p o r m u t a c i o n e s en las secuencias adyacentes a los límites entre
exón e intrón, c o n f u n d i e n d o a la m a q u i n a r i a d e corte (splicing) que
Figura 7. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos codificados
r e c o n o c e dónde c o m i e n z a y t e r m i n a el exón (MIR 08-09, 2 4 4 ) .
por genes distintos (heterodímero)
• V i d a media del A R N m : v i e n e c o n d i c i o n a d a p o r su secuencia, p o r
el n i v e l d e traducción y p o r unas moléculas d e A R N denominadas
A R N c o r t o d e interferencia (ARNsi). Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.
Se o r g a n i z a en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe
la secuencia necesaria para c o d i f i c a r u n aminoácido (aa).
Q RECUERDA
Las c o m b i n a c i o n e s d e los c u a t r o nucleótidos q u e existen o r g a n i -
Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los
genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postrans- zados en distintas c o m b i n a c i o n e s d e tripletes ( 4 = 64) es superior
3

cripcional (MIR 08-09, 2 4 3 ) . al número d e aminoácidos q u e existen (20). D e este m o d o , cada

aminoácido p u e d e ser c o d i f i c a d o p o r más d e u n triplete, esto se
d e n o m i n a código d e g e n e r a d o .
• Cada t r i p l e t e sólo c o d i f i c a u n aminoácido, p o r e l l o el código n o
t i e n e ambigüedades.

2.3. Traducción Existen c o d o n e s q u e señalizan el c o m i e n z o y el f i n a l d e la t r a d u c -

ción.

Es el proceso p o r el q u e , a partir d e u n a molécula d e A R N m , se sinte- El transporte d e los aminoácidos hacia el r i b o s o m a y su unión en u n

t i z a u n a proteína (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El
r i b o s o m a d e las células eucariotas está f o r m a d o p o r dos s u b u n i d a d e s
(una 60S y otra 40S).
La lectura d e la secuencia d e nucleótidos del A R N m se realiza s i e m p r e
s i g u i e n d o unas mismas reglas, el código genético, q u e c u m p l e estas
características básicas:
o r d e n d e t e r m i n a d o e s t a b l e c i d o p o r la secuencia del A R N m , se p r o d u -
ce gracias a la molécula del A R N t . Esta molécula c o n t i e n e u n t r i p l e t e
de nucleótidos d e n o m i n a d o anticodón, q u e es c o m p l e m e n t a r i o a los
c o d o n e s del código genético y su aa c o r r e s p o n d i e n t e . El A R N t se u n e
al A R N m en función d e la c o m p l e m e n t a r i e d a d d e las bases del antico-
dón/codón.

03.
HERENCIA Y ENFERMEDAD
Orientación
MIR
Dentro de las enfermedades
genéticas, las monogénicas
(las que siguen las leyes
de Mendel) son de las más
importantes. Es aconsejable
estudiar y repasar este tema.
CO Preguntas
-MIR 07-08, 142, 2 5 6
- MIR 06-07, 241
-MIR 00-01, 176
-MIR98-99F, 260
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Aspectos esenciales
C o n c e p t o d e f e n o t i p o y g e n o t i p o : el p a t r i m o n i o genético d e u n i n d i v i d u o r e c i b e el n o m b r e d e g e n o t i p o . El
f e n o t i p o es la expresión o b s e r v a b l e f r u t o d e la expresión g é n i c a .
[~2~) C o n c e p t o d e locus genético: el lugar c o n c r e t o q u e o c u p a u n g e n e n el g e n o m a h u m a n o (localización e n u n
determinado segmento de un cromosoma concreto).
[~3~] A l e l o s : s o n las d i s t i n t a s f o r m a s q u e p u e d e a d o p t a r la s e c u e n c i a d e u n g e n polimórfico. Si las d o s c o p i a s d e
u n g e n s o n iguales, el i n d i v i d u o es H O M O C I C O T O para ese g e n ; si s o n distintas (dos a l e l o s d i f e r e n t e s ) , el
i n d i v i d u o es H E T E R O C I C O T O .
[~4~[ A l e l o d o m i n a n t e : se e x p r e s a c o n estar p r e s e n t e e n u n c r o m o s o m a ( h e t e r o c i g o s i s ) .
(~5~) A l e l o r e c e s i v o : sólo se p u e d e e x p r e s a r si a m b o s alelos s o n iguales ( h o m o c i g o s i s ) .
["ft"] A l e l o s c o d o m i n a n t e s : se e x p r e s a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e c u á l sea e l o t r o a l e l o d e l c r o m o s o m a h o -
mólogo.
("7"] P e n e t r a n c i a d e u n a l e l o es la p r o b a b i l i d a d d e q u e se p r e s e n t e u n d e t e r m i n a d o f e n o t i p o ( e n f e r m e d a d ) e n t r e
las personas q u e p o s e e n ese a l e l o .
("51 E x p r e s i v i d a d es la f u e r z a c o n q u e se m a n i f i e s t a u n d e t e r m i n a d o a l e l o p e n e t r a n t e .
[~g] Existen casos d e traslocación r o b e r t s o n i a n a c o n f e n o t i p o n o r m a l y g e n o t i p o d e 4 5 c r o m o s o m a s ( u n o d e e l l o s
d o b l e ) , c u y a d e s c e n d e n c i a p u e d e d a r o r i g e n a trisomías ( D o w n ) . Por e l l o se r e a l i z a n e s t u d i o s d e c a r i o t i p o
paterno y materno.
Las aneuploidías s o n anomalías c r o m o s ó m i c a s numéricas e n las q u e el n ú m e r o d e c r o m o s o m a s n o es e l
m
e u p l o i d e ( 4 6 ) y n o es múltiplo d e 2 3 . Si s o n anomalías múltiplo d e 2 3 , se d e n o m i n a r í a n poliploidía. Las
trisomías s o n las aneuploidías más f r e c u e n t e s d e la e s p e c i e h u m a n a .
(TT) La más f r e c u e n t e es la trisomía d e l 1 6 , sólo vista e n a b o r t o s espontáneos
ED
La más f r e c u e n t e e n la c l í n i c a es el síndrome d e D o w n , trisomía d e l 2 1 , única trisomía q u e a l c a n z a la e t a p a
adulta.
ED
O t r a s trisomías, a p a r t e d e l D o w n , vistas e n la clínica serían la trisomía d e l 13 (síndrome d e Patau) y d e l 1 8
(síndrome d e Edwards), q u e n o s u e l e n llegar al a ñ o d e v i d a ; y las d e los c r o m o s o m a s sexuales.
El síndrome d e D o w n c o m o p r i m e r a c a u s a d e retraso m e n t a l y la s e g u n d a , el síndrome d e X frágil ( p r i m e r a
causa d e retraso l i g a d o al sexo).
QD El síndrome d e X frágil es u n a e n f e r m e d a d p o r expansión d e t r i p l e t e s , c o m o el c o r e a d e H u n t i n g t o n , d i s t r o f i a
miotónica d e Steinert y síndrome d e K e n n e d y .
El] La h e r e n c i a poligénica se i m p l i c a e n las e n f e r m e d a d e s crónicas más c o m u n e s d e l h o m b r e : d i a b e t e s , e n f e r -
m e d a d c o r o n a r i a , artrosis, e s q u i z o f r e n i a , p s i c o s i s m a n i a c o d e p r e s i v a , e p i l e p s i a . . . P a r t i c i p a n d i s t i n t o s a l e l o s
e n d i s t i n t o s loci de forma aditiva e independiente.
ED La h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l o m a t e r n a s o n los genes c o n t e n i d o s e n el A D N m i t o c o n d r i a l . Se h e r e d a
desde la m a d r e y se t r a n s m i t e a T O D O S sus hijos/as. Esto es p o r q u e , e n la f e c u n d a c i ó n , es el o v o c i t o q u i e n
SIEMPRE
a p o r t a las o r g a n e l a s d e l n u e v o ser. E j e m p l o d e e n f e r m e d a d : neuropatía óptica d e Leber.
La h e r e n c i a es la transmisión d e unas d e t e r m i n a d a s características e n t r e i n d i v i d u o s , d e u n a generación a o t r a .
Este capítulo se centrará e n los m e c a n i s m o s básicos d e la h e r e n c i a i m p l i c a d o s e n las e n f e r m e d a d e s genéticas
h u m a n a s . Se d e b e r e c o r d a r q u e los i n d i v i d u o s d e la e s p e c i e h u m a n a son d i p l o i d e s , es d e c i r , q u e para c a d a g e n ,
han h e r e d a d o dos c o p i a s o a l e l o s , u n o d e p r o c e d e n c i a p a t e r n a y o t r o d e p r o c e d e n c i a m a t e r n a . Se v a a u t i l i z a r
la s i g u i e n t e n o m e n c l a t u r a : A ( a l e l o " e n f e r m o " ) y a (alelo " s a n o " ) .
Ejemplos d e e n f e r m e d a d e s c o n c a d a t i p o d e h e r e n c i a se m u e s t r a n en las tablas d e este capítulo.
7
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

3.1. Herencia autosómica •

•
a a : sano.
a A o A a : sano p o r t a d o r .
• AA: enfermo.

Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se e n c u e n t r a n e n los auto- Los varones y las mujeres t i e n e n la m i s m a p r o b a b i l i d a d de padecer y

somas o c r o m o s o m a s n o sexuales. t r a n s m i t i r la e n f e r m e d a d .

Autosómica dominante
Para q u e se t r a n s m i t a la e n f e r m e d a d , sólo se requiere u n a l e l o enfer-
m o . Para estas e n f e r m e d a d e s existirán d o s g e n o t i p o s y dos f e n o t i p o s
básicos:
• Aa o aA: enfermo.
• a a : sano.
La mayoría d e las e n f e r m e d a d e s d o m i n a n t e s suelen mostrar dos c a -
racterísticas q u e n o aparecen e n síndromes recesivos: e d a d tardía d e
aparición y expresión clínica v a r i a b l e . Esta última característica está en
función d e la p e n e t r a n c i a y e x p r e s i v i d a d d e l gen a f e c t a d o .
Patrón de herencia:
• Transmisión h o r i z o n t a l , en la q u e padres sanos p u e d e n tener hijos
enfermos.
U n p r o g e n i t o r e n f e r m o t i e n e hijos sanos, a n o ser q u e el o t r o p r o g e -
nitor también sea p o r t a d o r .
Se p u e d e n dar los siguientes casos ( M I R 0 0 - 0 1 , 1 76):
Los dos progenitores e n f e r m o s : t o d o s los hijos e n f e r m o s .
U n p r o g e n i t o r e n f e r m o y o t r o p o r t a d o r : 5 0 % d e los hijos e n f e r m o s y
5 0 % portadores.
• A m b o s p r o g e n i t o r e s son p o r t a d o r e s : el 2 5 % d e los h i j o s serán enfer-
mos, o t r o 2 5 % sanos y el 5 0 % restantes portadores.
• Sólo u n p r o g e n i t o r p o r t a d o r : 5 0 % d e los h i j o s p o r t a d o r e s y 5 0 %
sanos.

Se c o n o c e n más d e 1.500 e n f e r m e d a d e s q u e siguen esta h e r e n c i a (Ta- La C O N S A N G U I N I D A D f a v o r e c e la reunión e n u n i n d i v i d u o d e genes

bla 1). La más f r e c u e n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .
Q RECUERDA
La m á s f r e c u e n t e d e t o d a s las e n f e r m e d a d e s q u e s i g u e n la h e r e n c i a
a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .
Patrón hereditario. Los alelos d o m i n a n t e s (patológicos o no) siguen u n
patrón característico:
• Transmisión v e r t i c a l . T o d o i n d i v i d u o afectado t i e n e u n p r o g e n i t o r
a f e c t a d o . N o hay portadores sanos ( a u n q u e sí m o d i f i c a c i o n e s de la
expresión).
• A f e c t a a a m b o s sexos p o r i g u a l , el i n d i v i d u o sano es genotípicamen-
te h o m o c i g o t o recesivo.
• U n e n f e r m o tendrá u n 5 0 % d e h i j o s afectados y u n 5 0 % d e hijos
recesivos p o c o frecuentes d e tal f o r m a q u e en p o b l a c i o n e s endogámi-
cas son más frecuentes las e n f e r m e d a d e s d e base genética t r a n s m i t i d a s
c o n h e r e n c i a recesiva.
La VENTAJA SELECTIVA DEL H E T E R O C I G O T O hace q u e a veces apa-
rezca cierta e n f e r m e d a d en m a y o r porcentaje d e lo esperado (MIR 07-
0 8 , 2 5 6 ) . U n e j e m p l o se tiene en los i n d i v i d u o s heterocigotos para el gen
de la a n e m i a f a l c i f o r m e , más resistente al p a l u d i s m o q u e los h o m o c i g o -
tos sanos (con dos copias n o alteradas del gen d e la a n e m i a f a l c i f o r m e ) .
La e n f e r m e d a d monogénica autosómica recesiva más f r e c u e n t e es la
a n e m i a drepanocítica (Tabla 2 ) .
• Déficit d e cij-antitripsina • Poliquistosls renal Infantil
• E n f e r m e d a d d e Tay-Sachs • Talasemia a

sanos. • Enfermedad d e Wilson • Talasemia (3

• Fibrosisquístíca • Xeroderma pigmentosum
• Los h i j o s sanos d e un a f e c t a d o sólo tendrán hijos sanos.
• Hemocromatosis
• Cierta proporción d e afectados se d e b e n a u n a mutación d e n o v o
Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva
o espontánea, e n la q u e el gen sano pasa a d e f e c t u o s o , éste c o n
patrón d e h e r e n c i a d o m i n a n t e .

Q RECUERDA
• Corea d e Huntlngton La e n f e r m e d a d m o n o g é n i c a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a m á s f r e c u e n t e es la
• Distrofia miotónica a n e m i a drepanocítica.
• E n f e r m e d a d d e Alzheímer
• Esclerosis tuberosa
• Esferocitosls hereditaria
• Hipercolesterolemia familiar
• Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
• Osteogénesis imperfecta 3.2. Herencia ligada al sexo
• Otosclerosis
• Poliposls colónica familiar
• Políquístosis renal del adulto
Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se l o c a l i z a n en los c r o m o -
- Síndrome d e Marfan
somas sexuales (X o Y).
Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante

Herencia ligada al cromosoma X

Autosómica recesiva
Existe herencia ligada al X d o m i n a n t e y recesiva. C o m o los i n d i v i d u o s
U n i n d i v i d u o sólo p u e d e ser e n f e r m o si ha h e r e d a d o dos alelos enfer- m a s c u l i n o s sólo p o r t a n u n c r o m o s o m a X (XY) e n el caso d e heredar el
mos. Los genotipos/fenotipos posibles s o n : a l e l o e n f e r m o , s i e m p r e serán fenotípicamente e n f e r m o s .

8
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
X recesiva: todas las hijas de u n varón enfermo serán portadoras sanas (MIR
0 7 - 0 8 , 1 4 2 ) . N o se transmite nunca de padre enfermo a h i j o varón enfermo
(ya q u e el padre sólo transmite su c r o m o s o m a Y a los hijos varones).
X dominante: p u e d e n existir mujeres afectadas, a u n q u e la g r a v e d a d
de la afectación suele ser m e n o r q u e e n los varones afectados. Esto se
e x p l i c a d e b i d o al fenómeno d e L y o n o inactivación d e u n c r o m o s o m a
X en las mujeres. En cada célula XX u n o d e los d o s c r o m o s o m a s X está
i n a c t i v a d o , esta inactivación es i n d e p e n d i e n t e para c a d a célula y clási-
c a m e n t e se ha d e f i n i d o c o m o aleatoria.
A c t u a l m e n t e los c o n c e p t o s d e herencia ligada al X recesiva y d o m i n a n -
te son m u y d i s c u t i d o s , decantándose la mayoría d e los autores p o r los
términos herencia ligada al X c o n e x p r e s i v i d a d v a r i a b l e y p e n e t r a n c i a
incompleta.
Herencia ligada al cromosoma Y
Sólo se p u e d e n t r a n s m i t i r d e varón a varón. En el c r o m o s o m a Y se
e n c u e n t r a n genes d e t e r m i n a n t e s para u n a correcta definición d e l sexo
fenotípico (gen SRY, r e l a c i o n a d o c o n síndrome d e l testículo f e m i n e i -
zante) y para el d e s a r r o l l o d e la espermiogénesis.
3.3. Herencia autosómica influida
por el sexo
M u c h a s enfermedades, c u y o s loci se sitúan en autosomas, se expresan
en a m b o s sexos, p e r o c o n frecuencias distintas: la h e m o c r o m a t o s i s es
una e n f e r m e d a d autosómica recesiva q u e tiene u n a i n c i d e n c i a d i e z v e -
ces inferior en mujeres. Se piensa q u e este h e c h o es d e b i d o a factores
ajenos a la e n f e r m e d a d , c o m o la pérdida d e hierro menstrual o la ingesta
de hierro más r e d u c i d a en mujeres.
O t r o e j e m p l o es la c a l v i c i e : los h e t e r o c i g o t o s p a r a u n p a r d e a l e l o s
autosómicos s o n c a l v o s si s o n v a r o n e s , y t i e n e n p e l o n o r m a l si s o n
m u j e r e s . Por t a n t o , el g e n r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o d e la c a l v i c i e se
m a n i f i e s t a c o m o d o m i n a n t e e n los h o m b r e s y r e c e s i v o e n las m u -
jeres.
3.4. Herencia mitocondrial
C o m o se e x p u s o e n el p r i m e r capítulo, las m i t o c o n d r i a s son unas
estructuras m e m b r a n o s a s c o n t e n i d a s e n el c i t o p l a s m a de las células
eucariotas. Recuerdan a o r g a n i s m o s p r o c a r i o t a s e s p e c i a l m e n t e p o r el
h e c h o d e q u e c o n t i e n e n su p r o p i o m a t e r i a l genético ( A D N ) c o n la o r -
ganización típica d e estos o r g a n i s m o s .
El A D N m i t o c o n d r i a l se t r a n s m i t e d e m a n e r a casi e x c l u s i v a p o r vía
m a t e r n a (tanto a h i j o s varones, c o m o a mujeres), ya q u e sólo el o v o c i t o
a p o r t a m i t o c o n d r i a s d u r a n t e la fecundación al c i g o t o (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 1 ) .
El A D N m i t o c o n d r i a l sufre u n a alta tasa d e m u t a c i o n e s , p o r lo q u e en
un m i s m o i n d i v i d u o y célula p u e d e n existir diferentes A D N m i t o c o n -
driales ( h eteropl asmi a). Esta característica c o n f i e r e u n a gran v a r i a b i -
l i d a d a la expresión d e las e n f e r m e d a d e s c o n herencia m i t o c o n d r i a l .
Genética
A l g u n o s c u a d r o s d e encefalopatía y miopatías se t r a n s m i t e n caracterís-
t i c a m e n t e p o r h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l ( M I R 98-99F, 2 6 0 ) .
A l g u n o s e j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s q u e se t r a n s m i t e n c o n este t i p o d e
herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome M E L A S (del
inglés myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y
el síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).
3.5. Anomalías cromosómicas
Las alteraciones cromosómicas q u e p u e d e n o r i g i n a r patologías son d e
dos t i p o s : estructurales y numéricas. C u a l q u i e r anomalía cromosómica
p u e d e presentarse d e m o d o congénito e n la t o t a l i d a d d e las células
del o r g a n i s m o (el c i g o t o ya presentaba la alteración), o b i e n e n células
aisladas ( m o s a i c i s m o ) . Se c o n s i d e r a q u e d e l 6 5 % al 8 0 % d e las altera-
ciones cromosómicas d e l c i g o t o se asocian c o n abortos espontáneos.
La mayoría de los casos son esporádicos y n o existe u n a historia f a -
m i l i a r ; el riesgo d e r e c u r r e n c i a en madres q u e t i e n e n ya u n h i j o c o n
u n a alteración cromosómica es d e l 1 % . Existen anomalías cromosómi-
cas a d q u i r i d a s (sólo afectan a algunas células y t e j i d o s d e l o r g a n i s m o )
en patologías c o m o el cáncer, la exposición a mutágenos químicos y
radiaciones i o n i z a n t e s . En los casos a d q u i r i d o s suele haber u n a gran
h e t e r o g e n e i d a d e n las alteraciones cromosómicas, mientras q u e e n los
congénitos la alteración es la m i s m a para todas las células afectadas.
Anomalías cromosómicas estructurales
Consisten e n u n a reordenación lineal d e los genes sobre los c r o m o s o -
mas (Figura 8). La i n c i d e n c i a es d e u n o c a d a 2 . 0 0 0 n a c i m i e n t o s , s i e n d o
las más frecuentes las d e l e c i o n e s y traslocaciones.
• D e l e c i ó n . Pérdida d e u n s e g m e n t o cromosómico y, por t a n t o , d e la
información c o n t e n i d a e n é l . U n a deleción se n o m b r a c o n el núme-
ro d e l c r o m o s o m a y el b r a z o afectados, seguida d e l signo m e n o s .
• M i c r o d e l e c i ó n . Son d e l e c i o n e s n o observables p o r técnicas cito-
genéticas habituales (pero sí p o r técnicas d e biología m o l e c u l a r ) .
T i e n e n interés clínico las d e l e c i o n e s :
- 13q14- brazo largo del c r o m o s o m a 13, asociada al retinoblastoma.
- 2 2 q 1 1 - b r a z o largo d e l c r o m o s o m a 2 2 , asociada al síndrome d e
D i George.
- 5p1 5- b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 5, q u e o r i g i n a el síndrome d e l
m a u l l i d o d e gato.
Duplicación. Repetición d e u n s e g m e n t o cromosómico.
• Inversión. C a m b i o d e s e n t i d o d e u n s e g m e n t o cromosómico.
• Transposición. U n s e g m e n t o d e l e c i o n a d o d e u n c r o m o s o m a se
traslada a otra posición, b i e n d e n t r o d e l p r o p i o c r o m o s o m a o a
o t r o d i s t i n t o . En el 1 5 % d e las d e l e c i o n e s , el f r a g m e n t o se tras-
p o n e e n o t r o c r o m o s o m a ; el c o n t e n i d o genético d e la célula es el
m i s m o , p o r l o q u e n o s u e l e afectar al i n d i v i d u o d o n d e se presenta
( r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a d o o e q u i l i b r a d o ) p e r o , al separarse los
c r o m o s o m a s e n la m e i o s i s , u n o s g a m e t o s l l e v a n el c r o m o s o m a d e -
l e c i o n a d o y o t r o s el q u e t i e n e el f r a g m e n t o añadido, l o q u e o r i g i -
nará q u e , e n la d e s c e n d e n c i a , a p a r e z c a n monosomías o trisomías
parciales.
• Traslocación. Se p r o d u c e u n a deleción en dos c r o m o s o m a s y, e n la
reparación, se i n t e r c a m b i a n los segmentos. Se d e n o m i n a también
traslocación b a l a n c e a d a o recíproca. La n o m e n c l a t u r a d e las tras-
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

l o c a c i o n e s consiste e n : la letra t y,
e n t r e paréntesis, los c r o m o s o m a s
implicados por orden numérico,
separados p o r p u n t o y c o m a . Por
e j e m p l o , la traslocación 8-14 d e l
l i n f o m a d e Burkitt se indicaría así
t(8;14).
C r o m o s o m a s d i c é n t r i c o s . Es u n a
traslocación o transposición e n la
q u e el s e g m e n t o t r a s l o c a d o l l e v a
centrómero; p o r t a n t o , el n u e v o
Deleción Transposición Traslocación Inversión
c r o m o s o m a tendrá d o s centróme-
ros.
C r o m o s o m a s en anillo. Se p r o d u c e
una deleción e n los d o s p o l o s d e
u n c r o m o s o m a y e n la reparación
se e m p a l m a n a m b o s e x t r e m o s .
Isocromosomas. Deleción d e u n
b r a z o y duplicación d e l o t r o , d a n -
d o lugar a c r o m o s o m a s c o n a m b o s
brazos idénticos.
Roturas cromosómicas. H a y c u a -
dros clínicos, d e herencia auto-
sómica recesiva, en los q u e se Dlcéntricos En anillo Isocromosomas

observan abundantes roturas c r o -

mosómicas, c o m o el síndrome d e Figura 8. Anomalías cromosómicas estructurales

Bloom, la ataxia-telangiectasia y
el xeroderma pigmentosum, que,
c o m o se v i o a n t e r i o r m e n t e , se d e b e n a una reparación defectuosa somas distinto del e u p l o i d e y q u e no es múltiplo de 2 3 . Las trisomías son
d e las lesiones en el A D N . las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.
Traslocación robertsoniana (Figura 9 ) . Es u n a situación i n t e r m e d i a
e n t r e las anomalías numéricas y estructurales. Se p r o d u c e p o r la Las aneuploidías distintas d e las trisomías y el síndrome d e T u r n e r q u e
fusión d e c r o m o s o m a s acrocéntricos. Los brazos largos d e a m b o s afectan a todas las células d e l o r g a n i s m o no son c o m p a t i b l e s c o n la
c r o m o s o m a s q u e d a n preservados. Los gametos q u e p r o d u c e n los v i d a , pero sí se p u e d e n observar en m a t e r i a l d e abortos y en g r u p o s c e -
portadores d e esta traslocación d a n lugar a trisomías o monosomías lulares aislados e n patologías genéticas a d q u i r i d a s (cáncer y exposición
d e u n c r o m o s o m a c o m p l e t o . El i n d i v i d u o c o n f e n o t i p o n o r m a l p o r - a mutágenos químicos y radiaciones).
t a d o r d e la traslocación posee 4 5
c r o m o s o m a s ( u n o d e ellos e n rea-
l i d a d es d o b l e ) . A l g u n o s casos d e
síndrome de D o w n o d e Patau se
p r o d u c e n p o r este m e c a n i s m o . Los
e n f e r m o s presentan 4 6 c r o m o s o -
Cromosomas
mas, u n o d e ellos d o b l e .
recombinados

Anomalías
cromosómicas
Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocación robertsoniana t(14;2l) en las células gemínales son:
numéricas

El número e u p l o i d e de cromosomas es
4 6 (diploide); existe una anomalía n u -
mérica c u a n d o hay una variación (ga-
nancia o pérdida) del número euploide.
Poliploidía: la célula tiene un número
I I I
Resultados tras la fusión con un g a m e t o normal
de cromosomas distinto d e 4 6 , pero
múltiplo de 23 (triploide, 6 9 ; tetraploi-
de, 9 2 ; etc.), el 1 , 7 % de las c o n c e p c i o -
Traslocación
nes son d e embriones poliploides, pero Trisomía 14 Monosomía 14 Monosomía 21
balanceada
NO VIABLE NO VIABLE NO VIABLE
todos acaban c o m o abortos espontá- (fenotipo normal)

neos. Aneuploidía: situación en la q u e

una célula tiene un número de cromo-
Figura 9. Traslocación robertsoniana, un portador asintomático p u e d e tener hijos c o n trisomía

10
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Anomalías cromosómicas más frecuentes
Trisomías
El p a c i e n t e t i e n e 4 7 c r o m o s o m a s , e x i s t i e n d o , p o r t a n t o , u n o d e más.
M á s d e la m i t a d d e los abortos espontáneos presentan aneuploidía,
habiéndose d e t e c t a d o trisomías d e t o d o s los pares, e x c e p t o del 1 . La
trisomía más f r e c u e n t e en la especie h u m a n a es la del par 1 6 , p e r o sólo
se ve en abortos espontáneos.
Sólo se v e n en la práctica médica e n f e r m o s c o n trisomías d e los go-
nosomas y d e los pares 2 1 , 13 y 18. A la e d a d a d u l t a sólo llegan los
pacientes d e síndrome de D o w n y los portadores d e trisomías d e go-
nosomas.
• Trisomía del 2 1 . Síndrome de D o w n . Es la trisomía más f r e c u e n t e
en clínica: 1/700 nacidos v i v o s , a pesar d e esto, el 7 8 % d e los fetos
c o n esta trisomía n o llegan a nacer (abortos espontáneos).
El 9 5 % d e los enfermos t i e n e n c a r i o t i p o 4 7 , + 2 1 y se han o r i g i n a d o
por falta de disyunción (separación d e c r o m o s o m a s o cromátidas) en
la meiosis. U n 1 % son mosaicos: c o e x i s t e n células 4 6 y 4 7 , + 2 1 , y se
o r i g i n a r o n por falta d e disyunción en u n a d e las primeras mitosis de
la v i d a e m b r i o n a r i a . El 3 - 4 % t i e n e n u n r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a -
d o (traslocación robertsoniana), s i e n d o la más f r e c u e n t e t ( 1 4 q ; 2 1 q).
Los genes responsables d e la patología típica del síndrome están en
la región 2 1 q 2 2 . 1 del c r o m o s o m a . En esta z o n a se sitúan c i n c o g e -
nes, s i e n d o los más interesantes la superóxido dismutasa-1 ( S O D 1 ) y
G A R T . S O D 1 es u n a e n z i m a q u e c a t a b o l i z a el paso d e radicales d e
oxígeno a peróxido de hidrógeno. La sobreexpresión podría tener
q u e ver c o n el e n v e j e c i m i e n t o p r e m a t u r o d e los pacientes. El gen
G A R T c o d i f i c a tres e n z i m a s básicas en la síntesis d e purinas, c u y o s
niveles están a u m e n t a d o s p e r m a n e n t e m e n t e en los pacientes. Esto
podría e x p l i c a r las anomalías neuropsíquicas del síndrome. El ries-
go d e r e c u r r e n c i a es d e 1 - 2 % según dos factores: e d a d d e la m a d r e
y p o s i b i l i d a d d e q u e los p r o g e n i t o r e s sean portadores d e u n a t r a s l o -
cación.
• Trisomía del 1 8 . Síndrome de Edwards. P r e d o m i n a en m u j e r e s . El
9 5 % d e los fetos afectados acaba c o m o abortos espontáneos, y d e
los q u e llegan a nacer, el 9 0 % m u e r e en el p r i m e r año d e v i d a .
O r i g e n : n o disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo d e re-
c u r r e n c i a es del 1 % .
• Trisomía del 1 3 . Síndrome de Patau. El 9 0 % m u e r e en el p r i m e r año
de v i d a .
O r i g e n : en el 8 0 % d e los casos, u n a n o disyunción meiótica; en el
restante 2 0 % , u n o d e los padres es p o r t a d o r d e u n a traslocación
entre los c r o m o s o m a s 1 3 y 1 4 : t(1 3;14q).
Alteraciones de los cromosomas sexuales
Son m e n o s graves q u e las alteraciones en autosomas. P r o d u c e n c o m o
rasgo p r i n c i p a l i n f e r t i l i d a d , mientras q u e las autosómicas o r i g i n a n m a l -
f o r m a c i o n e s graves y retraso m e n t a l . Las más frecuentes s o n :
• S í n d r o m e de T u r n e r ( 4 5 , X). Es la única monosomía c o m p a t i b l e
c o n la v i d a . F r e c u e n c i a : 1/5.000 m u j e r e s . A u n q u e es la a n e u -
ploidía más h a b i t u a l en e m b r i o n e s h u m a n o s , la m a y o r p a r t e n o
llega a nacer, s i e n d o la f r e c u e n c i a d e a b o r t o s espontáneos d e los
fetos 4 5 , X del 9 9 % .
Genética
U n 5 0 % son monosomías puras (45, X): todas sus células t i e n e n 4 5
c r o m o s o m a s , u n 3 3 % presentan m o s a i c i s m o y el resto presenta u n
c a r i o t i p o 4 6 , XX, pero u n o d e los c r o m o s o m a s X es a n o r m a l , e x i s -
t i e n d o d e l e c i o n e s en su b r a z o c o r t o .
La patología del síndrome se d e b e a la n o expresión de a l g u n o s ge-
nes, situados en el segmento homólogo del c r o m o s o m a X, q u e d e -
ben estar d u p l i c a d o s para u n m e t a b o l i s m o c e l u l a r n o r m a l . Se d e b e
recordar q u e estos genes n o se i n a c t i v a n p o r efecto L y o n .
Síndrome de la " s u p e r h e m b r a " o triple X (47, XXX). O r i g e n : n o
disyunción meiótica. Es u n síndrome m a l d e f i n i d o . La m a y o r parte
de las ocasiones n o aparece patología. Se ha a s o c i a d o c o n retraso
mental leve y psicosis. En pacientes q u e poseen más d e tres c r o m o -
somas X (48, XXXX, 4 9 , XXXXX, etc.) a p a r e c e retraso m e n t a l y c u a -
dros psicóticos, q u e son más intensos c u a n t o m a y o r sea el número
de c r o m o s o m a s X.
Síndrome de Klinefelter (47, X X Y ) . A p a r e c e en h o m b r e s . O r i g e n : n o
disyunción meiótica. En el 6 0 % de los casos, el c r o m o s o m a X extra
es d e o r i g e n m a t e r n o . A veces aparece el m o s a i c o 4 6 , XY / 4 7 , XXY.
En sus células t i e n e n u n corpúsculo d e Barr, característica p r o p i a d e
las células " f e m e n i n a s " .
Sintomatología: m i c r o r q u i d i a , a z o o s p e r m i a y g i n e c o m a s t i a . En a l -
gunos casos a p a r e c e retraso m e n t a l y c o n d u c t a a n t i s o c i a l .
Síndrome del " s u p e r m a c h o " (47, X Y Y ) . En estudios d e c r i b a d o
realizados sobre recién nacidos q u e l u e g o f u e r o n c o n t r o l a d o s , se
evidenció q u e son más altos q u e la m e d i a , suelen tener i n t e l i g e n c i a
n o r m a l o algo d i s m i n u i d a , g e n e r a l m e n t e n o son estériles (pueden
tener hijos sanos) y t i e n e n u n riesgo e l e v a d o d e padecer p r o b l e m a s
conductuales.
Síndrome del c r o m o s o m a X frágil o de Martin-Bell. Es, en f r e c u e n -
cia, la segunda causa d e retraso m e n t a l tras el síndrome d e D o w n y
la p r i m e r a ligada al sexo. Se trata d e u n síndrome recesivo l i g a d o a
la f r a g i l i d a d d e la región X q 2 7 . 3 (telómero del b r a z o largo del c r o -
m o s o m a X). El m e c a n i s m o d e la e n f e r m e d a d es, c o m o en la corea
de H u n t i n g t o n , la expansión d e secuencias de tripletes. El síndrome
se d e n o m i n a así p o r q u e el telómero presenta u n aspecto d e s h i l a -
c l i a d o , c o m o si se hubiese roto p o r mínimas m a n i p u l a c i o n e s (frágil).
Sintomatología: retraso m e n t a l y genitales, orejas y nariz d e m a y o r
tamaño del n o r m a l . El 3 0 % d e las mujeres portadoras t i e n e n retraso
mental moderado.
O t r a s anomalías en c r o m o s o m a s sexuales. Son anomalías f r e -
c u e n t e s e n t r e los c r o m o s o m a s X e Y la formación d e I S O C R O -
M O S O M A S (deleción d e u n b r a z o y d u p l i c a c i ó n d e l o t r o ) o la
d e l e c i ó n d e u n b r a z o o d e t o d o el c r o m o s o m a , d a n d o l u g a r a
c u a d r o s clínicos n o p u r o s p o r a p a r e c e r en el m i s m o i n d i v i d u o
varios cariotipos.
Molas hidatiformes. C o n s t i t u y e n u n caso e x c e p c i o n a l d e a l t e r a c i o -
nes numéricas en e m b r i o n e s . C o n v i e n e recordar q u e las m o l a s se
o r i g i n a n a partir d e u n e m b a r a z o a n o r m a l , las vellosidades corióni-
cas c r e c e n d e m o d o a n o r m a l y c o n s t i t u y e n u n t u m o r invasivo (véase
Sección d e Ginecología, para más información). Las molas son d e
dos t i p o s :
- Completa. N o c o n t i e n e feto. Las células t i e n e n u n c a r i o t i p o 4 6 ,
XX, siendo t o d o s los c r o m o s o m a s d e o r i g e n p a t e r n o . T o d o s los
marcadores son h o m o c i g o t o s , es d e c i r , los dos c r o m o s o m a s de
cada pareja son idénticos entre sí. Se piensa q u e se o r i g i n a por
fecundación d e u n o v o c i t o sin núcleo.
- Parcial. C o n t i e n e restos d e p l a c e n t a y/o u n f e t o atrófico. Son t r i -
p l o i d e s , el c o n t e n i d o h a p l o i d e a d i c i o n a l p u e d e ser p a t e r n o o
materno.
11
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Genética

04.
MECANISMOS MUTACIONALES

Orientación
MIR
Las enfermedades genéticas
han vuelto a ser un
tema preguntado en el
MIR, por lo que se debe
estudiar este apartado con
detenimiento. Las preguntas
de enfermedades genéticas
suelen ser bastante generales
y se pueden contestar con los
principios generales que se
verán en este tema, aunque
también es aconsejable
estudiar las peculiaridades
de algunas de ellas en la
asignatura correspondiente,
cuando sea indicado.
r
Aspectos esenciales
(~¡~| U n a e n f e r m e d a d genética es aquélla q u e a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a información genética i n c o -
rrecta, y a sea u n a m u t a c i ó n o u n a alteración e n s e c u e n c i a s r e g u l a d o r a s q u e p r o d u z c a u n a variación e n los
n i v e l e s d e expresión génica.
rjj Existen seis m e c a n i s m o s básicos e n el o r i g e n d e las e n f e r m e d a d e s genéticas:
- G e n m u t a n t e ú n i c o (monogénicas)
- Poligénicas (las más f r e c u e n t e s )
- Anomalías cromosómicas
- Expansión d e s e c u e n c i a s
- M e c a n i s m o s d e f i c i e n t e s d e reparación d e l A D N
- Defectos del A D N m i t o c o n d r i a l

M u t a c i ó n es la alteración e n la s e c u e n c i a d e l A D N . El c o n c e p t o clásico d e q u e mutación era i g u a l a e n f e r -

m e d a d está e n d e s u s o e n la a c t u a l i d a d . N o se d e b e c o n f u n d i r m e c a n i s m o m u t a c i o n a l c o n t i p o d e h e r e n -
c i a . Las m u t a c i o n e s se c l a s i f i c a n d e d i f e r e n t e s m a n e r a s e n función d e c ó m o se o r i g i n a n y d e q u é c a m b i o s
producen.

• Mutaciones espontáneas: se p r o d u c e n d e m a n e r a natural g e n e r a l m e n t e d u r a n t e la replicación del A D N en el

c i c l o celular.
• Mutaciones inducidas: se p r o d u c e n p o r la acción d e agentes externos (radiaciones, agentes químicos...) (MIR
04-05, 247).
• Mutaciones somáticas: afectan a c u a l q u i e r células m e n o s a los gametos, p o r e l l o n o se t r a n s m i t e n a la des-
cendencia.
• Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se t r a n s m i t e n a la d e s c e n d e n c i a .
• M u t a c i ó n puntual: afecta a u n único nucleótido. Se a s i m i l a al término SNP {Single Nucleotide Polymor-
phism). Si n o p r o d u c e c a m b i o d e aminoácido (aa), se d e n o m i n a mutación silente. Si se p r o d u c e c a m b i o d e
aa, se d e n o m i n a mutación d e c a m b i o d e s e n t i d o . Si p r o d u c e u n codón d e parada (codón stop) p r e m a t u r o ,
se d e n o m i n a mutación sin s e n t i d o . A s i m i s m o , inserciones o d e l e c i o n e s d e u n nucleótido p u e d e n alterar la
pauta d e lectura del g e n .

O t r o s t i p o s d e m u t a c i o n e s son las ganancias (inserciones) o pérdidas (deleciones) d e más d e u n nucleótido y el

c a m b i o en el s e n t i d o de orientación del A D N (inversión).

M u t a c i ó n p o r expansión d e t r i p l e t e s ; a l g u n o s genes c o n t i e n e n u n a z o n a d e repetición d e u n t r i p l e t e d e

nucleótidos d e t e r m i n a d o s . Estas r e g i o n e s son i n e s t a b l e s , p u d i e n d o e n el p r o c e s o d e replicación d e A D N
a u m e n t a r el número d e r e p e t i c i o n e s p o r e n c i m a d e l d e los a l e l o s n o r m a l e s y d a n d o l u g a r a e n f e r m e d a d e s .

E j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s c u y o m e c a n i s m o m u t a c i o n a l es la expansión d e t r i p l e t e s s o n el síndrome d e l X
frágil ( t r i p l e t e C C G ) , la c o r e a d e H u n t i n g t o n ( C A G ) , la a t a x i a d e F r i e d r i c h ( G A A ) y la d i s t r o f i a miotónica d e
Steinert ( C T G ) .

M u t a c i o n e s d e Splicing; afectan a
I RECUERDA
LLJ Preguntas nucleótidos s i t u a d o s en las r e g i o -
La a t a x i a d e F r i e d r i c hh ,, la c o r e a d e H u n t i n g t o n , la ddii s t r o f i a, m i o t ó n i c a
d e S t e i n e r t y e l s í n d r o m e d e l X frágil se p r o d u c e n p o r e x p a n s i ó n d e nes flanqueantes entre exones e
- MIR 04-05, 247 tripletes. intrones.

12

05.
TECNOLOGIA GENÉTICA
Orientación
MIR
Este tema ha irrumpido con
fuerza en los últimos años,
y por ello constituye la
novedad más destacable en
los últimos exámenes MIR.
Es aconsejable estudiarlo
haciendo un esfuerzo por
comprender el funcionamiento
de las diferentes técnicas.
No hay que tenerle miedo,
porque las preguntas tratan
únicamente de los conceptos
de biotecnología a un nivel
básico de conocimiento de
las bases de la técnicas y sus
aplicaciones.
Preguntas
- MIR 06-07, 235, 242
- MIR 05-06, 245
- MIR 04-05, 241
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
r
Aspectos esenciales
pp] S o n d a s g é n i c a s : f r a g m e n t o d e á c i d o n u c l e i c o m o n o c a t e n a r i o c o m p l e m e n t a r i o d e o t r o q u e se q u i e r e l o c a -
l i z a r , al q u e se u n e p o r c o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases.
["2] La r e a c c c i ó n e n c a d e n a d e la p o l i m e r a s a (PCR) es u n a técnica q u e p e r m i t e a m p l i f i c a r s e c u e n c i a s específicas
d e A D N , l o q u e p o s i b i l i t a o b t e n e r m i l l o n e s d e c o p i a s d e u n A D N e n unas p o c a s horas.
j"T"| A n i m a l e s transgénicos s o n aquéllos a los q u e se les ha t r a n s f e c t a d o e n sus células u n g e n ( h u m a n o o d e o t r a
e s p e c i e ) y se les o b l i g a a e x p r e s a r l o .
(~4~j Los arrays d e D N A s o n m a t r i c e s d e f r a g m e n t o s d e A D N q u e p e r m i t e n v a l o r a r d e m o d o simultáneo la e x p r e -
sión d e m i l e s d e genes.
("5"! La citometría d e f l u j o es u n a técnica q u e p e r m i t e e s t u d i a r i n d i v i d u a l m e n t e m i l e s d e células m a r c a d a s c o n
a n t i c u e r p o s f l u o r e s c e n t e s e n p o c o s m i n u t o s y, d e ese m o d o , v a l o r a r la expresión d e m a r c a d o r e s fenotípicos
c o m o CD4 y/o CD8.
D e m a n e r a s i m p l e se podrían d i v i d i r las técnicas d e e s t u d i o genético en dos grandes g r u p o s : la citogenética y
la biología m o l e c u l a r .
5.1. Citogenética
La citogenética e n g l o b a el e s t u d i o d e los c r o m o s o m a s . Esta tecnología ha e v o l u c i o n a d o desde el clásico cario-
t i p o (visualización d e los c r o m o s o m a s en metafase a través d e u n m i c r o s c o p i o ) , hasta las m o d e r n a s técnicas d e
FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Estas técnicas se han u t i l i z a d o para el e s t u d i o d e aneuploidías (mo-
nosomías y trisomías) y para la determinación d e traslocaciones cromosómicas, f u n d a m e n t a l m e n t e .
5.2. Biología molecular
C u a n d o se requeriere una aproximación m a y o r al e s t u d i o d e los genes (determinación d e la secuencia genética,
análisis d e mutaciones...), las técnicas d e la citogenética n o a p o r t a n el g r a d o d e resolución necesario. Se entra
entonces en el ámbito de la biología m o l e c u l a r .
Reacción en cadena de la polimerasa
La reacción en cadena d e la p o l i m e r a s a (PCR) es la técnica básica d e la biología m o l e c u l a r . Si el o b j e t i v o es el
e s t u d i o d e u n d e t e r m i n a d o gen d e u n i n d i v i d u o , se necesita a m p l i f i c a r d e m a n e r a específica el f r a g m e n t o c o n -
c r e t o del g e n o m a q u e interesa. Por m e d i o d e la PCR se o b t i e n e n m i l l o n e s d e copias d e ese f r a g m e n t o . Sin entrar
en d e t a l l e , se d e b e c o n o c e r los e l e m e n t o s básicos d e una PCR:
• A D N problema (el A D N del i n d i v i d u o a estudio).
• T a q polimerasa, es la e n z i m a encargada de u n i r nucleótidos para sintetizar las moléculas d e A D N a partir del
m o l d e del A D N del p a c i e n t e .
13
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

• Primers u oligonucleótidos, son secuencias, d e a p r o x i m a d a m e n t e secuencia. En función d e si esa secuencia se e n c u e n t r a o n o en nuestro

25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas d e las zonas iniciales amplicón, la e n z i m a cortará o n o el A D N .
(primer 5') y finales (primer 3') del f r a g m e n t o d e A D N q u e se q u i e r e
a m p l i f i c a r . Son necesarios, ya q u e d a n la "señal" a la T a q p o l i m e r a -
sa para c o m e n z a r a f u n c i o n a r . Otras técnicas
• C l o r u r o magnésico ( M g C l ) , c o f a c t o r necesario para la T a q p o l i m e -
2

rasa.
• Blot: las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte físico
La PCR consiste en c i c l o s d e t e m p e r a t u r a repetidos en u n número d e - (generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molécula
t e r m i n a d o d e veces en u n a máquina l l a m a d a t e r m o c i c l a d o r . Cada c i c l o para su posterior estudio. En función de qué molécula se trate, se habla
consta d e tres fases: de Southern Blot ( A D N ) , Northern Blot (ARN), Western Blot (proteínas).
• Desnaturalización, se p r o d u c e a 9 5 ° C, el A D N pasa a estar en f o r - • Arrays: sobre u n a s u p e r f i c i e d e n o m i n a d a c h i p , se c o l o c a n f r a g m e n -
ma d e c a d e n a sencilla. tos d e A D N c o m p l e m e n t a r i o s a los genes q u e interesa estudiar y se
• Anillamiento, g e n e r a l m e n t e entre 54° C y 64° C, la t e m p e r a t u r a se e n f r e n t a n c o n los del p a c i e n t e . Su m a y o r a p l i c a b i l i d a d se da en el
baja para p e r m i t i r q u e los primers se u n a n específicamente a su e s t u d i o d e expresión d e genes (MIR 0 6 - 0 7 , 2 3 5 ) .
secuencia c o m p l e m e n t a r i a sobre el A D N d e s n a t u r a l i z a d o del i n - • Espectrometría de masas: e x p l i c a d o d e f o r m a s e n c i l l a , u n espec-
d i v i d u o . La t e m p e r a t u r a d e a n i l l a m i e n t o v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la trómetro d e masas es u n e q u i p o en el q u e se c o n v i e r t e n las p r o -
secuencia d e nucleótidos del primer. teínas e n iones en estado gaseoso, para l u e g o acelerarlas en u n
• Elongación, la T a q p o l i m e r a s a se u n e al A D N del p a c i e n t e en las g r a d i e n t e d e p o t e n c i a l eléctrico y, a continuación, hacerlas pasar
regiones d o n d e han h i b r i d a d o los primers y c o m i e n z a a generar una a través d e u n t u b o de v a c í o d e gran l o n g i t u d en " v u e l o l i b r e " , ya
c a d e n a de nucleótidos c o m p l e m e n t a r i a al A D N m o l d e . La t e m p e r a - sin c a m p o eléctrico.
t u r a óptima son 72° C. El t i e m p o q u e t a r d a en llegar la proteína i o n i z a d a d e s d e d o n d e
se p r o d u j o hasta el d e t e c t o r s i t u a d o al f i n a l d e l t u b o d e v a c í o es
El p r o d u c t o de amplificación o b t e n i d o tras realizar la PCR (amplicón) p r o p o r c i o n a l a su masa. La s e n s i b i l i d a d d e estos sistemas p e r -
p u e d e ser p o s t e r i o r m e n t e a n a l i z a d o p o r diferentes técnicas. A c o n t i - m i t e c a l c u l a r la masa c o n u n a resolución i n f e r i o r al D a l t o n (la
nuación, se describen m u y b r e v e m e n t e algunas d e ellas. masa d e l protón), y esto es s u f i c i e n t e para d i s t i n g u i r n o sólo e n -
tre varias proteínas, s i n o también e n t r e d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s
Secuenciación d i r e c t a : consiste en la obtención d e la secuencia n u - p o s t r a d u c c i o n a l e s c o m o fosforilación, a c e t i l a c i ó n , glicosilación,
cleótido a nucleótido. etc. (MIR 0 4 - 0 5 , 2 4 1 ) .
• Citometría de flujo: p r i n c i p a l m e n t e d i r i g i d a al e s t u d i o d e moléculas
RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism): tras someter al a m - presentes en las m e m b r a n a s celulares, m e d i a n t e su identificación
plicón a u n a digestión enzimática, se o b t i e n e n f r a g m e n t o s d e A D N d e c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s m a r c a d o s c o n moléculas capaces d e
d i f e r e n t e tamaño. Se u t i l i z a n las d e n o m i n a d a s e n z i m a s d e restricción; e m i t i r f l u o r e s c e n c i a al ser excitadas c o n u n a l u z láser (MIR 0 6 - 0 7 ,
existen múltiples e n z i m a s d e restricción, s i e n d o su acción específica d e 242; MIR 05-06, 245).

14

06.
GENÉTICA DEL CÁNCER
Orientación
MIR
Tema muy preguntado en
las últimas convocatorias
por sus connotaciones
clinicoterapéuticas. Es quizá
el más importante de la
asignatura.
(T) Preguntas
- MIR 09-10, 211
- MIR 04-05, 231
-MIR 03-04, 1 6 1 , 2 3 7
http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Genética
Aspectos esenciales
fí~1 Las c é l u l a s m a l i g n a s s u r g e n d e a l t e r a c i o n e s genéticas.
rjfj Se d e n o m i n a o n c o g é n al g e n q u e , a l t e r a d o o d e s r e g u l a d o , c o d i f i c a u n a proteína c a p a z d e m a l i g n i z a r la c é -
l u l a . P u e d e haber o n c o g e n e s d o m i n a n t e s ( m a l i g n i z a n , a u n q u e la c o p i a d e su a l e l o sea n o r m a l ) y recesivos o
factores supresores ( n o m a l i g n i z a n , f u n c i o n a n c o n u n a c o p i a sana).
|~3") La base genética d e la mayoría d e síndromes d e cáncer f a m i l i a r es la m u t a c i ó n e n la línea g e r m i n a l d e u n
a l e l o d e u n g e n s u p r e s o r d e t u m o r e s e inactivación somática d e l s e g u n d o a l e l o p o r agentes a m b i e n t a l e s .
[~4~| El g e n d i a n a q u e más f r e c u e n t e m e n t e se a l t e r a e n las n e o p l a s i a s h u m a n a s es e l p 5 3 (el síndrome d e c á n c e r
f a m i l i a r q u e o r i g i n a se d e n o m i n a L¡ F r a u m e n i ) . La proteína p 5 3 es u n sistema d e reparación d e d e f e c t o s e n
el g e n o m a c e l u l a r . Si la reparación se t o r n a i m p o s i b l e , p 5 3 m e d i a la a p o p t o s i s c e l u l a r .
[5] Rb y p 5 3 s o n genes q u e c o d i f i c a n , p o r e l l o , la salida d e l c i c l o c e l u l a r ( o n c o g e n e s recesivos).
("6~| Src, Ras, H e r 2 y M y c s o n genes q u e c o d i f i c a n la e n t r a d a a l c i c l o c e l u l a r .
[~7~] El H e r 2 es d i a n a d e d i v e r s o s fármacos u t i l i z a d o s para e l t r a t a m i e n t o d e l c á n c e r d e m a m a .
f&H Bcl-2, Fas s o n g e n e s q u e c o n t r o l a n la a p o p t o s i s ; su alteración también a c a b a e n cáncer.
[~g"] Las células m a l i g n a s t i e n e n u n f e n o t i p o e s p e c i a l : n o se i n h i b e n p o r c o n t a c t o , p o s e e n u n a relación núcleo-
c i t o p l a s m a a f a v o r d e l núcleo, n o e n v e j e c e n , se d e s d i f e r e n c i a n y e x p r e s a n sustancias q u e s i r v e n para s e g u i -
m i e n t o clínico.
6.1. El cáncer como enfermedad genética
La t o t a l i d a d de las células m a l i g n a s p r e s e n t a n algún t i p o d e alteración genética q u e t r a n s m i t e n a sus células hijas
y q u e es la r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o maligno.
Esta alteración p u e d e ser t a n sutil c o m o u n a s i m p l e mutación en u n a base e n u n único gen (c-ras, p o r e j e m p l o ) ,
o ser t a n e v i d e n t e c o m o u n a poliploidía (células c o n hasta 9 0 c r o m o s o m a s ) .
6.2. Características de las células
de los tumores malignos
Las características biológicas d e estas células q u e las d i f e r e n c i a n de las células n o r m a l e s s o n :
Crecimiento exagerado
Estas células n o e n v e j e c e n , p o r lo q u e p r o l i f e r a n c o n t i n u a m e n t e . La a u s e n c i a de e n v e j e c i m i e n t o es d e b i d a , e n t r e
otras causas, a la sobreexpresión d e la e n z i m a t e l o m e r a s a , l o q u e i m p i d e q u e se a c o r t e n los telómeros d e los
cromosomas.
15
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a
Alteraciones celulares
• Pérdida d e la inhibición p o r c o n t a c t o . Si se p o n e e n c u l t i v o células
d i p l o i d e s , según va a u m e n t a n d o su número c o n f l u y e n unas sobre
otras, y llega u n m o m e n t o e n el q u e c u b r e n t o d a la s u p e r f i c i e y cesa
la reproducción c e l u l a r .
A ese proceso se le llama inhibición p o r c o n t a c t o . Las células trans-
f o r m a d a s continúan c r e c i e n d o p o r q u e son incapaces d e i n h i b i r su
c r e c i m i e n t o , a u n q u e c u b r a n t o d a la s u p e r f i c i e .
• Alteración d e m e m b r a n a . Los gangliósidos d e la m e m b r a n a c e l u l a r
son d e cadena más corta q u e los d e las células n o r m a l e s .
•
•
La relación núcleo-citoplasma está d e s p l a z a d a a favor d e l núcleo.
Otras alteraciones bioquímicas s o n : c i t o e s q u e l e t o desagregado, sín-
tesis d e colágeno a n o r m a l y r e s u r g i m i e n t o del f e n o t i p o fetal (desdi-
ferenciación).
C o m o c o n s e c u e n c i a d e la desdiferenciación, aparece la expresión
de moléculas típicas d e células e m b r i o n a r i a s q u e p u e d e n ser u t i l i -
zadas c o m o m a r c a d o r e s t u m o r a l e s (Tabla 3). Su presencia n o sig-
n i f i c a q u e exista u n t u m o r , a u n q u e a y u d a m u c h o para orientar el
diagnóstico y j u e g a n u n papel en el s e g u i m i e n t o (por e j . , detectar
p r e c o z m e n t e u n a recidiva).
MARCADOR T U M O R E S EN LOS Q U E A P A R E C E
• a-fetoproteína • Testículo y c a r c i n o m a hepático
• Ca 125 • Ovario y e n d o m e t r i o
• Ca 19.9 • Páncreas
• Antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) • Gastrointestinales
• Antígeno prostético específico (PSA) • Próstata
• B-hCG • O v a r i o y testículo
Tabla 3. Principales marcadores t u m o r a l e s
Alteraciones genéticas
La g r a n mayoría d e las veces, la alteración genética es t a n g r a n d e q u e
p u e d e e v i d e n c i a r s e p o r técnicas citogenéticas y p u e d e n observarse
a l t e r a c i o n e s t a n t o e n el número c o m o e n la f o r m a d e los c r o m o s o -
mas. En otros casos d o n d e la alteración es m e n o s e v i d e n t e ( m u t a c i o -
nes p u n t u a l e s ) es n e c e s a r i o r e c u r r i r a técnicas d e biología m o l e c u l a r .
Angiogénesis
Las células t u m o r a l e s y las transformadas son capaces d e p r o d u c i r el
TAF (factor de angiogénesis t u m o r a l ) , q u e a l g u n o s autores c o n s i d e r a n
c o m o m i e m b r o d e la f a m i l i a d e los FGF (del inglés fibroblast
factor). D i c h o factor i n d u c e a la formación d e vasos sanguíneos, lo
q u e p e r m i t e q u e el t u m o r esté b i e n v a s c u l a r i z a d o y sus células n o se
necrosen p o r falta d e nutrientes (MIR 0 4 - 0 5 , 2 3 1 ) .
Invasividad
Metástasis
H a c e r e f e r e n c i a a la c a p a c i d a d q u e a d q u i e r e n las células t u m o r a l e s ,
para desprenderse d e l t u m o r p r i m a r i o y m i g r a r a través d e la c i r c u l a -
ción sanguínea y/o linfática, d a n d o lugar a t u m o r e s s e c u n d a r i o s . En
el d e s a r r o l l o d e las metástasis están i m p l i c a d o s m e c a n i s m o s d e a l t e -
16
ración e n genes d e e n z i m a s proteolíticas y de moléculas d e adhesión
c e l u l a r . En los t u m o r e s c o n alta c a p a c i d a d invasiva se h a n d e t e c t a d o
niveles e l e v a d o s d e m e t a l o p r o t e i n a s a s (enzimas proteolíticas), s i e n d o
éstas, además, insensibles al c o n t r o l p o r sus moléculas r e g u l a d o r a s :
los i n h i b i d o r e s tisulares d e las m e t a l o p r o t e i n a s a s (TIMP). A s i m i s m o
se ha o b s e r v a d o q u e las u n i o n e s e n t r e células están d i s m i n u i d a s , p r e -
s e n t a n d o los t u m o r e s niveles d i s m i n u i d o s d e la molécula E-caderina
(MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 1 ) .
6.3. Oncogenes
y transformación celular
Se d e n o m i n a oncogén a u n gen q u e , c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a a l t e -
ración e n su código o en su regulación, c o d i f i c a una proteína capaz d e
desencadenar la transformación m a l i g n a e n la célula p o r t a d o r a d e ese
gen. U n a célula n o r m a l n o t i e n e o n c o g e n e s , t i e n e genes d e c o n t r o l d e l
c i c l o c e l u l a r ; c u a n d o u n o d e estos genes se altera o se desregula, es
c u a n d o pasa a d e n o m i n a r s e oncogén.
A t e n d i e n d o al m e c a n i s m o d e acción d e las proteínas por ellos c o d i f i c a -
das, se p u e d e clasificar a estos genes e n c u a t r o g r u p o s :
• C o n t r o l de la entrada en el ciclo celular. La existencia d e u n a p r o -
teína c o d i f i c a d a p o r u n oncogén haría q u e la célula entrase e n
c i c l o (y, p o r t a n t o , se d i v i d i e s e ) , sin q u e n a d i e le h u b i e s e d a d o la
o r d e n para e l l o , y u n a v e z o r i g i n a d a s dos células hijas, volverían
a m b a s a entrar e n c i c l o . Es el m e c a n i s m o p o r el q u e a c t u a b a n los
p r i m e r o s o n c o g e n e s descritos, c o m o p o r e j e m p l o : SRC, RAS, HER2
y MYC.
• C o n t r o l de la salida del c i c l o celular. A los genes n o r m a l e s ( n o a l -
terados) q u e c o d i f i c a n moléculas encargadas d e d e s m o n t a r la m a -
q u i n a r i a d e división c e l u l a r , c u a n d o se d e s c u b r i e r o n , se les llamó
a n t i o n c o g e n e s (u o n c o g e n e s recesivos). Las proteínas q u e c o d i f i c a n
son los factores supresores, p o r e j e m p l o , Rb y p-53. Las f o r m a s p a t o -
lógicas d e los factores supresores son incapaces d e i n d u c i r la salida
del c i c l o c e l u l a r , manteniéndose p o r e l l o activa la m a q u i n a r i a d e
división celular.
• C o n t r o l de la muerte celular programada (apoptosis). A l alterarse el
gen e n cuestión la célula se negaría a suicidarse, c u a n d o fuera ins-
tada a e l l o , p o r haberse d e t e c t a d o c u a l q u i e r mutación e n la m i s m a .
Son genes d e este t i p o BCL-2 y FAS.
• Sistema de reparación de lesiones en el A D N . Si se alteran los m e -
c a n i s m o s d e reparación, es fácil q u e surjan m u t a c i o n e s e n c u a l q u i e -
ra d e los genes d e los tres g r u p o s estudiados a n t e r i o r m e n t e q u e , al
n o ser reparadas, llevan a la e n f e r m e d a d d e m o d o rápido.
growth
Los o n c o g e n e s p u e d e n c o m p o r t a r s e d e m o d o d o m i n a n t e o recesivo:
• O n c o g e n e s dominantes. P r o d u c e n transformación, a u n q u e la otra
c o p i a d e l gen esté sana. Suelen c o d i f i c a r f o r m a s anómalas (hiper-
f u n c i o n a n t e s ) d e proteínas q u e i n i c i a n el c i c l o celular.
• F a c t o r e s supresores (oncogenes recesivos). Para q u e i n d u z c a n
la transformación c e l u l a r , es p r e c i s o q u e las d o s c o p i a s d e l g e n
estén a l t e r a d a s . Si e x i s t e u n a c o p i a sana, se c o m p o r t a c o m o d o -
m i n a n t e y la e n f e r m e d a d n o se d e s a r r o l l a . S u e l e n c o d i f i c a r p r o -
teínas c u y a misión es sacar a la célula d e l c i c l o c e l u l a r y pasarla
a G0.
G e n e s de factores supresores. Son genes i m p l i c a d o s en el c o n t r o l d e
salida d e l c i c l o c e l u l a r . Se d e b e recordar q u e también se les c o n o c e
c o m o antioncogenes.
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
C u a n d o n o se expresan o l o h a c e n d e f o r m a i n e f i c i e n t e , d e j a n d e ejer-
cer el c o n t r o l sobre d i c h o c i c l o , i m p i d i e n d o q u e la célula deje el c i c l o
de división y v u e l v a a GO. Entonces, el c i c l o c e l u l a r se v u e l v e i n c o n -
t r o l a d o . C u a n d o existen lesiones en el A D N , p 5 3 d e t i e n e la m a q u i n a r i a
d e l c i c l o celular el t i e m p o necesario para q u e el sistema d e reparación
d e l A D N repare los defectos. Si el daño d e las moléculas es t a n i n t e n -
so q u e el sistema es i n c a p a z d e repararlo, p 5 3 se encarga d e enlazar
c o n la m a q u i n a r i a d e autodestrucción c e l u l a r (apoptosis). La pérdida
de función d e p 5 3 impedirá q u e una célula p u e d a reparar su A D N ,
c o n l o q u e irá a c u m u l a n d o m u t a c i o n e s , es decir, se irá h a c i e n d o más
anaplásica y agresiva; además, será i n c a p a z de autodestruirse.
6.4. Herencia del cáncer
El cáncer n o se hereda según los postulados clásicos de la herencia
m e n d e l i a n a . La patología oncológica q u e se va a e n c o n t r a r en la prác-
t i c a médica es d e o r i g e n a d q u i r i d o , a u n q u e p u e d e n existir situaciones
c o n u n a predisposición genética. El caso m e j o r e s t u d i a d o d e herencia
de cáncer es el d e l cáncer d e c o l o n , d o n d e se ha c o m p r o b a d o q u e ,
además del gen p r e d i s p o n e n t e , es necesaria una serie d e m u t a c i o n e s
en otros genes q u e t i e n e n lugar a l o largo d e la v i d a , s i g u i e n d o las leyes
del azar. La única d i f e r e n c i a entre u n sujeto q u e hereda el gen p r e d i s -
p o n e n t e y o t r o sano es q u e , en el p r i m e r o , el c a m i n o q u e t i e n e q u e
realizar u n a célula para llegar a ser m a l i g n a es más c o r t o .
Genética
La pérdida d e función d e los factores supresores precisa la alteración
de los dos genes situados en a m b o s c r o m o s o m a s homólogos. Existen
sujetos heterocigotos q u e heredan d e sus p r o g e n i t o r e s u n c r o m o s o m a
c o n u n a c o p i a alterada (oncogén recesivo) y o t r o c o n u n a c o p i a sana.
Este último se c o m p o r t a d e m o d o d o m i n a n t e , p o r lo q u e n o m a n i f e s -
tarán la e n f e r m e d a d . En estos sujetos es p r o b a b l e q u e , según a v a n z a n
los años, a l g u n a d e sus células pierda o m u t e la c o p i a del gen sano
y pase a tener, p o r t a n t o , dos o n c o g e n e s . Este t i p o d e m e c a n i s m o d e
oncogénesis aparece, g e n e r a l m e n t e , en personas d e más d e 5 0 años,
s i e n d o el m e c a n i s m o d e génesis más f r e c u e n t e del cáncer h e r e d i t a r i o
(MIR 03-04, 161).
La situación d e h e t e r o c i g o t o se producirá en las f a m i l i a s p o r t a d o r a s
d e m u t a c i o n e s en estos genes y en ellas habrá u n a alta i n c i d e n c i a d e
t u m o r e s . El m e c a n i s m o d e h e r e n c i a , a u n q u e a p a r e n t e m e n t e domi-
nante, en r e a l i d a d es r e c e s i v o , p e r o m o d i f i c a d o p o r la i n f l u e n c i a d e l
a m b i e n t e (mutágenos químicos, r a d i a c i o n e s , etc.).
El síndrome de Li F r a u m e n i es el síndrome d e cáncer f a m i l i a r m e j o r
c o n o c i d o y se d e b e a la h e r e n c i a , en h e t e r o c i g o s i s , d e u n a c o p i a
a l t e r a d a d e l gen d e p 5 3 (el más frecuentemente alterado en patolo-
gía tumoral humana) s i t u a d o e n el b r a z o c o r t o d e l c r o m o s o m a 1 7
(Cr1 7 p ) . Se trata d e f a m i l i a s d o n d e son m u y f r e c u e n t e s los t u m o r e s
(siendo el tumor más típico el sarcoma de partes blandas), pudiendo
padecer un m i s m o i n d i v i d u o varios tumores diferentes a lo largo de
la v i d a . Los t u m o r e s q u e p a d e c e n c o n m a y o r f r e c u e n c i a s o n los d e
c o l o n , m a m a y piel (MIR 03-04, 2 3 7 ) .
17
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com
Genética

07.
GLOSARIO

Aspectos esenciales
MIR
Se debe prestar atención a |~T~1 D i f e r e n c i a s e n t r e h e t e r o g e n e i d a d genética d e locus y de alelo.
este tema para dominar los
conceptos fundamentales [~2~| C o m p r e n s i ó n d e l c o n c e p t o d e imprinting c o m o c o n s e c u e n c i a d e fenómenos m o d i f i c a d o r e s d e la expresión
que pueden aparecen en las
d e los genes.
preguntas de genética, incluso
preguntados directamente,
y para poder entender la
asignatura en su totalidad

Alelos: f o r m a s alternativas d e un g e n .

Aneuploidía: alteración en el número d e c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o o célula, p o r la q u e su número d e c r o m o -

somas n o es múltiplo e x a c t o del c o n t e n i d o h a p l o i d e .

Anticodón: secuencia d e tres nucleótidos p e r t e n e c i e n t e a la molécula d e A R N t y q u e es c o m p l e m e n t a r i a a los

c o d o n e s del A R N m según las n o r m a s del código genético.

Autosoma: c r o m o s o m a q u e n o i n t e r v i e n e en la determinación del sexo.

Cariotipo: disposición o r d e n a d a d e m a y o r a m e n o r tamaño d e los c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o , v i s u a l i z a d o s a

partir d e células en metafase.

C o d ó n : secuencia d e tres nucleótidos q u e c o d i f i c a para u n aminoácido o para u n a señal d e parada (codón stop)
en la transcripción del A R N m .

C r o m a t i n a : c o m p l e j o f o r m a d o p o r A D N y proteínas. Es la f o r m a o r g a n i z a t i v a q u e a d o p t a el A D N en las células

eucariotas. Su u n i d a d f u n d a m e n t a l es el n u c l e o s o m a (histona + 2 0 0 pares d e bases d e A D N ) .

C r o m o s o m a : molécula d e A D N , proteínas y A R N q u e c o n t i e n e la información genética d e u n a m a n e r a l i n e a l .

Es p o s i b l e v i s u a l i z a r l o d u r a n t e la mitosis y la meiosis.

Epigenética: c i e n c i a q u e estudia la secuencia d e metilación d e los genes, i m p l i c a d a en los procesos d e expresión

de los m i s m o s .

Exón: s e g m e n t o d e A D N d e u n gen q u e se transcribe a A R N m y se t r a d u c e a proteína.

Expresividad: g r a d o en q u e se expresa u n f e n o t i p o para u n g e n o t i p o d e t e r m i n a d o .

Fenocopia: rasgo fenotípico o r i g i n a d o p o r causas n o genéticas, pero q u e p u e d e ser igual a u n f e n o t i p o d e o r i g e n

genético. La f e n o c o p i a n o es h e r e d a b l e . Por e j e m p l o , la catarata congénita en u n t e r c i o d e los casos es d e causa
genética, pero también p u e d e n existir f e n o c o p i a s p o r causa infecciosa, c o m o el virus d e la rubéola.

Fenotipo: las características observables de u n o r g a n i s m o .

G e n : secuencia d e A D N q u e c o d i f i c a u n polipéptido. U n i d a d física f u n d a m e n t a l d e la h e r e n c i a .

Preguntas G e n o m a : dotación genética característica d e u n a especie o i n d i v i d u o .

MIR 06-07, 244 G e n o t i p o : c o n j u n t o de los alelos (variante c o n c r e t a d e cada gen) q u e c o n t i e n e u n i n d i v i d u o .

18
 http://MedicoModerno.Blogspot.Com

Genética

Haplotipo: g r u p o de genes q u e se h e r e d a n j u n t o s . distintos si se h e r e d a n del p a d r e o de la m a d r e (síndrome P r a d e r - W i l l i /

síndrome d e A n g e l m a n ) .
Heterogeneidad genética: u n a m i s m a e n f e r m e d a d p u e d e tener d i f e r e n -
tes causas genéticas (Tabla 4 ) . Se d i v i d e e n : E N F E R M E D A D E S C O N IMPRINTING
• Heterogeneidad genética de locus, m u t a c i o n e s en diferentes genes
PATERNO MATERNO
p r o d u c e n la m i s m a e n f e r m e d a d .
• Heterogeneidad genética de alelo, m u t a c i o n e s diferentes en u n
• Ataxia espinocerebelosa
mismo gen. • Distrofia miotónica
• Corea de Huntington
• Neurofibromatosistlpo 2
• Neurofibromatosistlpo 1
• Síndrome d e A n g e l m a n
• Síndrome de Prader-Willi
• Albinismo
• Ataxia telanglectasia Tabla 5. Enfermedades con imprinting
• Atrofia medular espinal del adulto
• Enfermedad granulomatosa crónica
• Inmunodeficiencia c o m b i n a d a grave Intrón: secuencia de A D N de
• Retinitis pigmentaria Q RECUERDA
los genes q u e es e l i m i n a d a en el
El intrón es muy "intronvertido"
• Síndrome de Ehlers-Danlos
A R N m m a d u r o y n o se traduce y n o dice nada.
• Sordera
a proteína.
Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad genética

Ligamiento o d e s e q u i l i b r i o de ligamiento: situación en la q u e dos g e -

Heterocigoto: i n d i v i d u o q u e para u n d e t e r m i n a d o gen c o n t i e n e dos nes t i e n d e n a h e r e d a r s e j u n t o s . A m a y o r cercanía e n t r e genes, m a y o r
alelos (o variantes) distintas. p o s i b i l i d a d de l i g a m i e n t o .

H o m o c i g o t o : i n d i v i d u o q u e p a r a u n d e t e r m i n a d o g e n c o n t i e n e dos Locus: l u g a r q u e o c u p a u n gen en el c r o m o s o m a .

a l e l o s idénticos.
M o s a i c i s m o : c o e x i s t e n c i a e n u n i n d i v i d u o de dos cargas genéticas
Imprinting: situación en q u e la expresión de u n gen es d i f e r e n t e si el d i f e r e n t e s p r o c e d e n t e s de u n m i s m o c i g o t o .
gen se hereda del p a d r e o de la m a d r e (Tabla 5). Están i m p l i c a d o s p r o -
cesos de metilación. P e n e t r a n c i a : proporción d e i n d i v i d u o s q u e , t e n i e n d o u n d e t e r m i n a -
d o g e n o t i p o , lo e x p r e s a n (MIR 06-07, 2 4 4 ) .
Existen e n f e r m e d a d e s de imprinting p a t e r n o (corea de H u n t i n g t o n ) y
de imprinting m a t e r n o (distrofia miotónica de Steinert). A s i m i s m o , m u - Pleiotropía: u n a mutación a f e c t a en u n m i s m o i n d i v i d u o a d i f e r e n t e s
t a c i o n e s en u n m i s m o gen o r i g i n a n dos c u a d r o s clínicos t o t a l m e n t e caracteres.

http://MedicoModerno.Blogspot.Com

••••
BIBLIOGRAFÍA

Genética
• K l u g W S , C u m m i n g s M R , Spencer CA. Conceptos de genética. M a d r i d . Pearson Educación, S.A., 2 0 0 6 .
N o v o FJ. Genética Humana. M a d r i d . Prentice-Hall, 2 0 0 7 .
• O l i v a R, Ballesta F, O l i v a J, Clária J. Genética Médica. M a d r i d . Díaz d e Santos Ediciones, 2 0 0 8 .
Read. Nueva genética clínica. Barcelona. Omega, 2008.
• Tagu D, M o u s s a r d C. Fundamentos de las técnicas de biología molecular. Z a r a g o z a . A c r i b i a Editorial, 2 0 0 6 .

19