Notas de Estudos - Imunologia
Nando Barros
5 de março de 2019
1 Imunidade Inata
• É o tipo de imunidade que não precisa de aperfeiçoa-
mento.
• A partir do momento em que são formadas, elas já estão
prontas para agir contra o patógeno.
• Antes do usarmos o sistema imune, temos as barreiras
químicas e físicas (defesas não imunológicas).
• Competição microbiana:
- Para uma bactéria estranha entrar no nosso or-
ganismo, ela terá que competir com a flora microbiana
normal (bactérias do organismo).
• Peptídeos antibacterianos (ex: defensinas intes-
tinais e cutâneas)
- Além da flora bacteriana, tem também a produ-
ção de peptídeos bacterianos bloqueadores.
- As defensinas têm funções parecidas com as dos
anticorpos, podendo ativar o complemento.
- Funcionam como defesa, sinalizando o patógeno,
porém diferem do anticorpo porque não atua especifi-
camente.
• Barreias físicas e químicas:
- Acidez, muco, cílios, fluxo de ar ou fluidos (es-
pirro, tosse), enzimas (pepsina, lisozima).
• Junções epiteliais (junção tipo GAP, junção co-
municante, junção oclusiva, junção adesiva)
- As junções ajudam a manter as células do epitélio
bem unidas, funcionando como barreira também.
2 Componentes da Imunidade Inata
2.1 Principais Células
• Não precisarão de tempo para ser produzidas, já estão
prontas para o uso assim que houver necessidade.
- Neutrófilos, Monócitos/Macrófagos e Células Na-
tural Killer (NK).
- Essas células não atuam especificamente (forma
um padrão).
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• Por meio de receptores na membrana dos neutrófilos e
macrófagos, é possível o início da fagocitose.
• Diferente dos receptores das células B e T, os quais
reconhecem epítopos, os receptores dos neutrófilos e
macrófagos reconhecem sequências padrões que são co-
muns a vários patógenos, ou seja, não é específico como
os receptores das células B e T.
• Neutrófilos: receptores semelhantes a TOLL (TLR),
receptores para complemento, para Fcγ e produção de
toxinas.
- Receptores semelhantes a TOLL (TLR): fazem a
resposta antifúngica (e também bacteriana mas prin-
cipalmente fúngica) e alertam o sistema imune para a
presença de infecções microbianas, desencadeando a li-
beração de citocinas (as quais amplificam a resposta
imune inata).
• Monócitos/Macrófagos: TLR, CD14, receptores se-
melhantes a TOLL (TLR), recepetores de Manose, Fc
e de Complemento, produção de toxinas.
- O macrófago tem o CD14 é um receptor que reco-
nhece lipo-polissacarídeo bacteriano, que é o LPS (as
bactérias gram negativas possuem LPS nas membra-
nas). São vários os tipos de bactérias que terão o LPS,
dessa forma, o CD14 atua para vários tipos de bactérias
(desde que tenha LPS), não sendo específico.
- Os receptores de manose do macrófago: vários
patógenos tem manose na sua superfície. Então qual-
quer patógeno que tenha manose na superfície podem
ser reconhecidas pelo macrófago. Qualquer bactéria
que esteja opsonizada por exemplo pode virá alvo para
o neutrófilo ou macrófago.
- Macrófagos e neutrófilos produzem toxinas, as
quais são armazenadas nos grânulos do citoplasma e
serão utilizadas para digerir o que foi fagocitado. Pri-
meiro eles "enxergam"os patógenos, usando um ou mais
receptores. Uma vez que eles se ligam ao patógeno atra-
vés dos receptores, irão englobar o patógeno e destruir,
utilizando as toxinas e enzimas que produzem e armaze-
nam nos grânulos. A maioria dessas toxinas é derivada
de óxido nítrico, que embora tenham várias funções,
atua inclusive na inflamação (pró-inflamatório).
• Células Natural Killer (NK): produção de granzi-
mas e perforinas.
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- As células NK atuam fazendo destruição celular.
Quando uma célula NK encontra uma célula infectada,
irá destruí-la imediatamente, não faz mediação.
- A célula NK não apresenta receptor (tipo TCR
ou BCR) para reconhecer e se ligar ao epítopo de um
antígeno. A célula NK atua detectando modificações
na molécula de MHC que as células estão expressando,
dessa forma, a célula NK irá reconhecer quando a célula
está com "problemas".
- Quando estimuladas (pela modificação na célula
percebida pelo MHC) passam a produzir granzimas e
perforinas. Essas substâncias serão "jogadas"na célula
infectada e irá causar apoptose.
- A perforina vai provocar poros na membrana da
célula-alvo, por onde a granzima entrará, provocando
apoptose.
- A célula T CD8 também atua produzindo gran-
zimas e perforinas (gera o mesmo tipo de morte célular
- apoptose), mas a diferença está no reconhecimento,
pois a célula T reconhece o epítopo, já a célula
NK reconhece modificações no MHC. A granzima
manda a mensagem diretamente para o núcleo.
• Os eosinófilos, basófilos e os mastócitos são células que
não vão atuar na imunidade adaptativa. Essas células
também podem liberar o conteúdo de seus grânulos em
situações de inflamação, que se encaixa dentro da imu-
nidade inata (embora a inflamação tenha participação
da imunidade adaptativa também).
3 Principais Moléculas
• Mediadores inflamatórios:
- Histamina
- Prostaglandinas
- Leucotrienos
- PAF (Fator Ativador de Plaquetas)
- TNF-α (Fator de Necrose Tumoral α), fragmen-
tos menores do Complemento.
• A principal ação dos mediadores inflamatórios ocorre
nos vasos sanguíneos, promovendo vasodilatação e au-
mentando a permeabilidade vascular, assim, as células
que estão passando pelo sangue serão capazes de mi-
grar do sangue para o tecido, graças a essa facilitação
provocada pelos mediadores.
• Alguns mediadores causam dor, outros aumentam a
temperatura do local. Caso a infecção se agrave, tem
alguns que vão elevar a temperatura sistêmica, cau-
sando a febre.
• Citocinas/Quimiocinas:
- A quimiocina é uma citocina, mas nem toda ci-
tocina é uma quimiocina.
2
- A quimiocina faz quimioatração, auxilia na
quimiotaxia, faz recrutamento de células.
- Várias citocinas podem realizar as mesmas fun-
ções. Elas vão atuar na própria célula que estão
produzindo-as (atuação autócrina), ou nas células que
estão em volta (atuação parácrina), ou podem ainda
cair no sangue, embora não consigam ir tão longe (atu-
ação endócrina). Podem induzir morte, mas também
podem induzir proliferação.
• TNF-α: sepse, pirógeno-endógeno, resposta de fase
aguda.
- Quando se faz exame para saber se tem alguma
infecção, pesquisa se há a presença de Proteína C
Reativa, que é uma proteína de fase aguda.
- O TNF-α induz a produção dessas proteínas de
fase aguda.
→ Essas proteínas são bastante sensíveis, uma
vez que antes de apresentarem os sintomas, elas
já estão em quantidade aumentada no organismo, po-
dendo então detectar a infecção bem precocemente.
- O TNF-α é considerado um pirógeno (fator
que aumenta a temperatura) geralmente local, embora
possa desencadear aumento de temperatura em outros
locais do organismo, agravando a infecção.
- O TNF-α é um mediador inflamatório cuja fun-
ção é atuar na parede do vaso sanguíneo (endotélio),
vasodilatando, modificando os receptores, entre outros
fatores e assim, culminando com o aumento de célu-
las de sangue para o tecido. Como é um pirógeno, irá
induzir aumento de temperatura local. O aumento de
sangue no local provoca aumento de temperatura tam-
bém. Para o sistema imune, esse aumento (não muito)
de temperatura serve para melhorar o funcionamento
de algumas enzimas e prejudicar a atuação de patóge-
nos.
• O PAF é um mediador que atua na coagulação,
na permeabilidade vascular.
Patógeno entra no local → infecção começa a ser
estabelecida → produção de fatores que vão aumentar
o aporte sanguíneo para o local → ativa a cascata de
coagulação → fecha os vasos sanguíneos daquele local
→ prende os patógenos (interrompendo a disseminação
do patógeno), as células do sistema imune, anticorpos
e tudo o que veio para aquele local.
- Se o patógeno alcançar a circulação (sepse ou
septicemia) e chegar a outros órgãos (por exemplo, fí-
gado) ocorrerá o mesmo processo que aconteceu no foco
da infecção. O TNF-α também vai atuar nesses outros
locais. Isso é ruim porque virá outros mediadores quí-
micos, como por exemplo, o PAF, e o indivíduo terá
coagulação sanguínea nesses locais, causando diminui-
ção do fluxo sanguíneo para o referido local e, assim,
comprometendo o órgão (podendo até levar o órgão à
falência).
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- Quando da coagulação dos vasos, com libera-
ção de PAF, vai parar ou diminuir a chegada de san-
gue. Com o sistema imune chegando, ocorrerão algu-
mas ações que para o tecido são destrutivas, podendo
matar a célula tecidual. No momento que o sistema
imune começa a liberar substância, pode ser atingida
célula tecidual. A toxina do macrófago, por exemplo,
vai destruir matriz extra celular.
• Interferons-α e β:
- São citocinas que induzem aumento de MHC I →
resistência a viroses (porque o vírus é um agente intra-
celular) e ativação de células NK (funcionam baseando-
se em modificações no MHC, tanto estruturais como
quantitativas).
• Interleucina 8 (IL-8):
- Uma das primeiras moléculas a serem produzidas
quando ocorre uma infecção local. Patógeno entra no
tecido → as próprias células do tecido e as próprias
células do sistema imune (macrófago) são capazes de
produzir ou armazenar IL-8.
- A IL-8 funciona como quimiocina e é uma das
liberadas mais rapidamente.
- Os nossos antígenos podem ser timo-dependentes
(dependem da ativação de célula T para serem ataca-
dos. Os linfócitos T precisam ativar células B, para
que estas ataquem) ou timo-independentes, nas quais
as células B não precisam de ativação ou se aproveitam
de uma ativação correta - usa a citocina produzida ali
para ser ativada).
4 Outras Defesas
• Linfócitos T γδ:
- O TCR é formado pelas cadeias gama e delta.
Estão presente principalmente no epitélio. Não são
produzidos dentro do timo, são produzidos em sítios
extra-tímico (no intestino). O receptor gama-delta não
é tão refinado quanto o receptor αβ, que é a maioria
dos linfócitos T. O linfócito T αβ é mais específico,
tem maior afinidade pelo antígeno e são as cadeias de
linfócitos formadas dentro do timo.
- Os linfócitos T γδ podem se ligar a células que
não têm os receptores específicos dele. Isso é bom por-
que nos protegem de uma variedade maior de patóge-
nos. Por outro lado, essa pouca especificidade é ruim
porque pode desenvolver uma resposta auto-imune, no
entanto existem mecanismos de defesa na periferia, evi-
tando que elas sejam células auto-imune.
- Outra característica do linfócito T γδ é a rapidez
na imunidade inata. Como são formados fora do timo
e já migram para a superfície epitelial, vão atuar mais
rapidamente.
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• Linfócitos B CD5 (Células B-1) intraperitoniais:
- CD5 é um marcador de membrana desse linfócito
B. São também chamados de células B-1.
- São mais encontradas no peritônio, na pleura, ou
seja, mais internamente no nosso organismo. Embora
não tão efetivo quanto o linfócito T γδ, também vai
fazer a primeira defesa.
• IgM naturais:
- São produzidas pelos linfócitos B CD5, dessa
forma, não têm especificidade apurada também. O
bom é que quando começa a invasão, esta imunoglobu-
lina já está no sangue, sendo levado logo para o tecido
quando tem uma infecção.
5 Infecção
• Temos a invasão do tecido por um patógeno e para
que esse patógeno seja percebido pelo sistema, temos
algumas ferramentas que são baseadas principalmente
nas células da imunidade inata, que podem atuar mais
rapidamente, reconhecendo e fagocitando o patógeno.
• Recrutamento de novas defesas - DIAPEDESE
- Uma vez que o organismo percebeu a presença
do patógeno, terá a liberação de mediadores inflamató-
rios que vão atuar principalmente no calibre dos vasos
sanguíneos, na permeabilidade dos vasos sanguíneos,
promovendo recrutamento de novas defesas - a saída
das células do sangue para o tecido infectado, processo
conhecido como DIAPEDESE.
• Interrupção da disseminação do patógeno
- Numa etapa posterior, ocorrerá o "aprisiona-
mento"do patógeno do local com as células do sistema
imune que chegaram, para que ele seja combatido lo-
calmente e não se espalhe e acarrete infecção em outros
órgãos, podendo levar à sepse ou ao choque hipovolê-
mico.
• Sintomas Clássicos da Inflamação
- Com a chegada das células do sistema imune,
teremos os sintomas clássicos da inflamação.
– Calor
– Rubor
– Edema
– Dor
– Perda de função
- O edema é causado pelo acúmulo de sangue no
tecido. Através da diapedese vai entrar mais líquido
e células, fazendo a pele esticar para comportar tudo
aquilo, formando o edema.
- O rubor também é causado pelo acúmulo de san-
gue.
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- O calor, além de ser causado pelo acúmulo de
sangue, também ocorre porque tem a produção dos pi-
rógenos. Naquele local tem produção de pirógenos, IL-
1, TNF-α, entre outros, por tudo isso que a região fica
mais quente.
- A dor inicialmente acontece por que as fibras ner-
vosas do local começam a ser comprimidas e também é
causada pela produção de substâncias que causam dor
(prostaglandinas, por exemplo), fazendo hiperalgesia.
- Se a infecção terminar, é preciso sinalizar para as
células e tecidos que não precisam mais dos receptores.
Para isso, temos os anti-inflamatórios naturais.
• O neutrófilo tem uma meia-vida curta, por isso que ele
não apresenta antígeno.
• Células dendríticas e monócitos fagocitam e logo apre-
sentam antígenos, já os neutrófilos fagocitam também,
mas não apresentam antígenos. Isso ocorre porque a
meia vida do neutrófilo é curta, dessa forma, antes de
apresentar o antígeno, ele morre (por apoptose). Sendo
assim, quando a infecção é muito grande e não tem neu-
trófilos suficientes, a medula libera bastonetes (neutró-
filos imaturos).
• Tudo o que o neutrófilo produz ele armazena (os grânu-
los) e quando ele acaba de usar seus grânulos, não tem
mais capacidade de produzir enzimas e toxinas dele.
• Quando tem produção e liberação mais alta de neutrófi-
los jovens diz-se que a pessoa está sofrendo um desvio à
esquerda. E como o neutrófilo é uma célula de combate
principalmente bacteriano, quando se vê no leucograma
desvio à esquerda, a probabilidade é que seja infecção
bacteriana.
- Temos a luz do vaso sanguíneo, o endotélio e o
tecido. Se um patógeno penetra nesse tecido, as células
que estão sendo lesionadas no tecido e as células do sis-
tema que já estavam lá começam a produzir substâncias
(mediadores inflamatórios) e isso vai ativar o endotélio
e o endotélio vai produzir receptores que antes ele não
tinha.
- Os neutrófilos deixam o sangue e migram para
os locais de infecção por um processo de várias etapas
mediado por interações adesivas reguladas por citocinas
e quimiocinas derivadas de macrófagos.
- A primeira etapa envolve a união reversível dos
leucócitos ao endotélio vascular por intermédio de ações
entre selectinas induzidas no endotélio e seus ligan-
tes carboidratos nos leucócitos, aqui ilustrados pela
selectiva-E e seu ligante, a porção sialil-Lewisx (s-Lex ).
- Essa ligação não consegue ancorar as células con-
tra a força do fluxo sanguíneo, e, em vez disso, as célu-
las rolam ao longo do endotélio, fazendo e desfazendo
contatos continuamente.
- Entretanto, a ligação permite interações mais for-
tes, as quais somente resultando quando há a ligação de
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uma quimiocina como a CXCL8 ao seu receptor especí-
fico no neutrófilo, disparando a ativação das integrinas
antígeno funcional do leucócito (LFA)-1 e CR3 (Mac-1)
(não mostrado).
- Citocinas inflamatórias, como o fator de ne-
crose tumoral (TNF)-α, são também necessárias
para induzir a expressão de moléculas de adesão como
ICAM-1 e ICAM -2, os ligantes dessas integrinas, ou o
endotélio vascular.
- A ligação ajustada entre o ICAM-1 e a integrina
mantém o rolamento e permite que o neutrófilo se man-
tenha comprimido entre as células do endotélio, for-
mando a parede nos vasos sanguíneos (i.e, extravasa-
mento).
- As integrinas leucocitárias LFA-1 e CR3 são ne-
cessárias ao extravasamento e à migração em direção a
substâncias quimioatraentes.
- A adesão entre moléculas de CD31, expressas
tanto no leucócito como na junção das células endoteli-
ais, também parece contribuir para o extravasamento.
- O neutrófilo também precisa atravessar a mem-
brana basa; ele penetra com o auxílio de enzimas meta-
loproteinases de matriz expressa na superfície celular.
- Finalmente, o neutrófilo migra de acordo com
gradiente de concentração de quimiocina (aqui ilus-
trada como CXCL8) secretada pelas células no local
da infecção.
• Mas como é que as células que estão passando pelo vaso
sabem que elas tem que entrar?
1) devido a modificação dada pelo endotélio atra-
vés dos receptores. Por exemplo: o neutrófilo normal-
mente passa pela corrente sanguínea e segue. Mas no
momento em que o local por onde ele está passando
está infectado, os receptores presentes no endotélio do
capilar irão sinalizar que o neutrófilo precisa diminuir
seu fluxo de velocidade. O neutrófilo vai interagir com
os receptores e vai acontecer o Rolling (movimento de
rolamento), no qual ele começa a diminuir sua veloci-
dade porque vai enganchando nos receptores do endo-
télio. Mas esses receptores não são fortes o suficientes
para fazer a célula parar, então, além desses receptores,
terá outros receptores e as quimiocinas (IL-8) que farão
a célula diminuir sua corrida dentro do sangue até que
consiga parar e essas células poderão atravessar o en-
dotélio, que é a diapedese. A quimicoina marca o local
de infecção. Esse neutrófilo será mais um a produzir
mediadores inflamatórios e quimiocina.
6 Anotações em Sala
• Princípios da Imunidade Inata
- Componentes da imunidade inata
– Defesas não-imunológicas
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melhantes a TOLL (TLRs)

- 9 tipos/ principal tipo de def: antimicrobiano
e anti-viral.
- Não apresenta antígeno
- Usa o TOLL para liberar substâncias dos seus
grânulos
- O TOLL precisa de um dupla para se ligar.
NETose: não é necrose nem apoptose (apenas o
neutrófilo faz isso, é como se fosse uma explosão)
– Qualquer recrutamento/processo inflamatório
ocorre netose.
– Defesas imunológicas
- Meia-vida curta
• Neutrófilos: • Monócitos/Macrófagos:
- Produzem toxinas - Produzem toxinas
- Tem receptores para Complemento e para região - Tem receptores para manose para região Fc das
Fc das imunoglobulinas e os chamados receptores se- Ig, para Complemento e para LPS (lipopolissacarídeo)

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bacteriano (receptor CD14), além dos TLRS. • Outras defesas:

- 1. Linfócitos T γδ epiteliais (intraepiteliais)
• Cél. Natural Killer (NK)
- 2. Linfócitos B CD5 (células B-1) intraperitoni-
- Reconhecem modificações no MHC I (presente
ais.
na membrana exterior) e atuam secretando granzimas
e perforinas. - OBS: α e β são as cadeias do TCR. Células T
que são produzidas pelo TIMO
Receptor de ativ. de NK
- O TCR não muda → T αβ sempre vai ser αβ.
Receptor de inibição de NK
A célula sinaliza quando está morrendo para a cé- • O sistema imunológico atua melhor em Temperaturas
lula NK. altas.

• Célula Dendrítica
- Fazem a ponte entre a imunidade inata e a imuni-
dade adaptativa, capturando antígenos e apresentando
seus fragmentos aos linfócitos T.
- Subpopulações: convencionais e plasmocitoides
(expressa TOLL para anti-viral/produtoras de TLRs).
- Céls. teciduais e moléculas de matriz extracelu-
lar.
- Estas células atuam reconhecendo os PAMP’s
(moléculas de padrão molécular associadas a patóge-
nos.) e DAMP’s (moléculas de padrão molecular asso-
ciadas ao dano).

• Mediadores inflamatórios:
- Substâncias que atuam principalmente sobre va-
sos sanguíneos, alterando a expressão de receptores
pelo endotélio e aumentando a permeabilidade vascu-
lar.
- Ex: prostaglandinas, PAF (fator ativador de
plaquetas) leucotrienos, TNF-α, fragmentos menores
do Complemento.
- Citocinas: moléculas de funções variadas, pro-
duzidas por uma célula e que podem atuar sobre ela
mesma ou sobre células próximas.
1. TNF-α: pirógeno-endógeno (↑ T do local) e
sepse.
– É produzido no local: pode culminar com o
PAF, recrutamento de células, promover a coagulação
do tecido.
– Choque séptico → falência de múltiplos ór-
gãos.
– Célula dendrítica tende a sair pela circulação
linfática.
2. Interferonas-α e β: ↑ de MHC I, resistência a
viroses, ativação de células NK.
- Quimiocinas: citocinas que atraem células
para o local da infecção.
- Interleucina 8 (IL-8/CXCL8): uma das primei-
ras a ser produzidas.
- RANTES (CCL5): recruta linfócitos.