Manejo práctico de la rotación de opioides y equianalgesia.

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Autores Treillet E, Laurent S , Hadjiat Y

Recibido el 5 de abril de 2018.
Aceptado para su publicación el 24 de julio de 2018.
Publicado el 29 de octubre de 2018 Volumen 2018: 11 Páginas 2587—2601
DOI https://doi.org/10.2147/JPR.S170269
Comprobado por plagio si
Revisión por ciego simple
Los revisores aprobados por el Dr. Colin Mak
Comentarios de revisores pares 2
Editor que aprobó la publicación: Dra. Katherine Hanlon

Erwan Treillet, 1 Sophie Laurent, 2 Yacine Hadjiat 3

1
AP-HP, Medicina de la Salud y Paliativa Médica, Hôpital Lariboisière, París, Francia; 2 Institut de
Cancérologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francia; 3 Mundipharma Francia, París, Francia

Propósito: Revisar la literatura reciente sobre la rotación de opioides (es decir, cambiar de un
medicamento opioide a otro o cambiar la ruta de administración de un opioide) en pacientes con cáncer
que experimentan dolor severo y desarrollar una tabla de ecualgesia novedosa para usar en práctica
clínica de rutina.
Métodos:Se buscó en la base de datos de MEDLINE con los términos "dolor de cáncer", "rotación de
opioides", "cambio de opioides", "relación de opioides", "relación de conversión de opioides" y
"equianalgesia opioide" para los opioides principales (morfina, oxicodona, fentanilo y hidromorfona) y
las vías de administración intravenosa, subcutánea, oral y transdérmica. Los artículos seleccionados se
evaluaron para determinar la relación de dosis de opioides calculada o citada, la bidireccionalidad y el
uso de la dosis diaria equivalente de morfina oral o una relación directa de fármaco a fármaco.
Resultados:Veinte publicaciones cumplieron con nuestros criterios de selección y fueron analizadas en
detalle. No encontramos ningún ensayo controlado aleatorio, doble ciego, prospectivo, a gran escala,
con un diseño robusto, y la mayoría de los estudios evaluaron un número relativamente pequeño de
pacientes. La bidireccionalidad se investigó solo en siete estudios.
Conclusión: la tabla equianalgésica actualizada que se presenta aquí incorpora los últimos datos y
brinda información sobre la bidireccionalidad. A pesar del uso diario de las tablas equianalgésicas, no se
basan en evidencia científica de alto nivel. Se necesita más investigación clínica sobre este tema.

Palabras clave: rotación de opioides, cambio de opioides, dosis equianalgésicas, morfina, hidromorfona,
oxicodona, fentanilo

Introducción

En los últimos 20 años, la rotación de opioides, a veces denominada cambio de opioides, se ha

convertido en una práctica común para optimizar el manejo del dolor en muchos campos de la
medicina, incluida la oncología, la atención posquirúrgica y la atención paliativa. 1 La rotación de
opioides se define como el cambio de un medicamento opioide a otro o el cambio de la ruta de
administración de un opioide. Este enfoque puede ser valioso si el paciente comienza a sufrir algunas de
las reacciones adversas bien conocidas asociadas con los opioides, 2 como náuseas, vómitos,
estreñimiento, 3 , 4 retención urinaria aguda, mioclono, 5 depresión respiratoria, sedación y Deterioro
cognitivo (incluyendo alucinaciones, pesadillas, agitación). 6 -9 Estos efectos secundarios pueden persistir
a pesar del tratamiento sintomático y, por lo tanto, pueden limitar el uso de opioides. La rotación de
opioides también es particularmente útil si un paciente se vuelve tolerante a un medicamento opioide
dado, desarrolla hiperalgesia, 7 , 8 , 10 - 12o ya no puede lograr suficiente control del dolor. La rotación
también puede estar indicada por un cambio en el estado clínico del paciente, como insuficiencia renal,
insuficiencia hepática, fiebre y otros trastornos que pueden afectar la farmacocinética o el metabolismo
de los fármacos opioides. A modo de ejemplo, un parche de opioide está contraindicado si un paciente
presenta fiebre. Por último, la rotación puede ser necesaria si la administración oral ya no es factible,
como en pacientes con enfermedades terminales, pacientes que se someten a cirugía de cabeza y
cuello, aquellos con gastrostomía o sonda nasogástrica, o aquellos con síntomas gastrointestinales
incompatibles (por ejemplo, vómitos irreprensibles). 10 , 13 - 22
La rotación de opioides es particularmente relevante para los pacientes con dolor por cáncer: los
avances recientes en el tratamiento del cáncer aumentan la supervivencia de los pacientes con cáncer
avanzado. 23 Requieren períodos más largos de tratamiento con opioides y, por lo tanto, están más
expuestos a la rotación de los opioides.
La rotación de opiáceos está estrechamente vinculada a, pero es distinta de, el concepto farmacológico
de la equianalgesia. Dado que los fármacos opioides difieren en su potencia analgésica, el cambio de
una a otra generalmente requerirá una reevaluación de la dosis si, para comodidad del paciente, se
debe lograr la equipotencia. Las relaciones de equivalencia se pueden calcular a partir de la diferencia
entre las curvas de potencia respectivas de los dos fármacos. 24 En la práctica clínica habitual, la rotación
de opioides se basa en tablas de equianalgesia validadas por expertos que están disponibles en una
variedad de formatos: tablas impresas, software de computadora independiente, convertidores basados
en Internet, etc. 25Sin embargo, las relaciones de equivalencia se basan principalmente en datos de la
industria farmacéutica o en datos antiguos que necesitan actualización o ajuste para entornos de
enfermedades específicas (por ejemplo, para el dolor del cáncer, el dolor neurológico). Por último, las
proporciones equianalgésicas no siempre son bidireccionales (una relación bidireccional tiene el mismo
valor para el interruptor A a B que para B a A) y los médicos deben saber que existen diferencias
direccionales en los equivalentes de opioides y que algunas relaciones pueden no ser " reversible ”en
dirección. 26 Los mecanismos que subyacen a este fenómeno no están claros, pero podrían estar
relacionados con la generación de metabolitos activos. 27
Aunque la rotación de opioides ha sido recomendada por expertos
internacionales 8 , 10 , 13 , 15 , 19 , 20 ,24 , 28 - 35 y respaldada por una revisión de la Colaboración Cochrane
publicada en 2010, 28 estas recomendaciones también han sido criticadas por especialistas en dolor,
señalando que algunas tablas de conversión no reflejan con precisión los porcentajes de dosis para los
que hay evidencia disponible. 8 , 24 , 25 , 29 - 31Es importante destacar que hay pocas publicaciones sobre
ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados en poblaciones de estudio "ideales" (es decir, gran
número de pacientes, clínicamente estables, con dolor estable). 36 - 43 En una revisión de los ratios de
conversión de 2011, Mercadante y Caraceni 44 encontraron 31 artículos prospectivos sobre este tema,
pero la mayoría de estos estudios tenían fallas metodológicas y no fueron diseñados para explorar o
demostrar datos de dosis equianalgésicas. De hecho, el criterio principal para la evaluación en la
mayoría de los estudios con opioides es la seguridad o la eficacia en lugar de la equianalgesia. Dado este
contexto, decidimos revisar la literatura sobre la rotación de opioides con el fin de proporcionar
sugerencias prácticas basadas en la evidencia publicada.

Métodos

Se realizó una búsqueda en la base de datos de MEDLINE (a través de PubMed) hasta el 30 de abril de
2018.

Dada la falta de términos MESH para la rotación de opioides, el cambio de opioides o la proporción de
opioides, utilizamos los términos de búsqueda "dolor de cáncer", "rotación de opioides", "cambio de
opioides", "relación de opioides", "relación de conversión de opioides" y “Equianalgesia opioide”. La
búsqueda se limitó a estudios de sujetos humanos: revisiones sistemáticas publicadas de ECA, ECA,
otros ensayos clínicos, metanálisis e informes de casos. No hubo restricciones en el año, el idioma, el
número mínimo de participantes en el estudio ni la duración del seguimiento.
Seleccionamos los artículos para su posterior análisis si al menos una de las palabras clave se
mencionaba en el título o el resumen. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de
los artículos identificados mediante esta estrategia de búsqueda y se seleccionaron aquellos que se
consideraron relevantes. Dado que nuestro objetivo final es hacer un inventario de las proporciones,
que podría servir como base para elaborar propuestas para la práctica clínica de rutina, nos centramos
en los principales opioides (morfina [M], oxicodona [OX], fentanilo [F] y hidromorfona [HM]) y las vías de
administración más comunes (oral [po], intravenosa [iv], subcutánea [sc], intramuscular [im],
transdérmica [td] y suppository [su]). Los estudios fueron elegibles para su inclusión si incluían pacientes
adultos con dolor crónico por cáncer y contenían datos claros sobre los índices de conversión de
opioides y la equianalgesia. La evaluación de los artículos fue realizada por dos especialistas en dolor (ET
y YH). Ambos revisores acordaron la inclusión de los artículos específicos. En caso de desacuerdo, un
tercer revisor (SL) decidió sobre la inclusión.

Después de leer el texto completo de cada artículo seleccionado, notamos i) la proporción de opioides
calculada (cuando fue un punto final del ensayo) o la proporción citada (cuando se usó en el diseño del
estudio), ii) si la dependencia de la dosis (es decir, si la relación difería según la dosis del primer opioide
o direccionalidad (es decir, si la proporción difería según la dirección del interruptor) se había
investigado, y iii) si las proporciones se basaban en la dosis diaria equivalente de morfina oral (MEDD) o
en relaciones directas (de fármaco a fármaco).

Resultados

Veinte publicaciones cumplieron con los criterios de selección ( Figura 1 ) y se analizaron en

detalle. Nuestra búsqueda no identificó ningún metanálisis o ECA grandes. Las principales razones para
excluir los estudios fueron las limitaciones metodológicas (es decir, estudios no diseñados para explorar
o demostrar datos de dosis equianalgésicas), etiología del dolor mixta o incierta (dolor por cáncer y no
por cáncer, es decir, dolor nociceptivo, neuropático y posquirúrgico) y estudios de rotación para o de
moléculas no incluidas en nuestro alcance (es decir, metadona, oximorfona, tapentadol). La mayoría de
los estudios seleccionados habían sido publicados en los últimos 20 años.

Figura 1 Diagrama de flujo para la selección de estudios.

Morfina
En la mayoría de los pacientes que requieren un opioide para el dolor moderado a intenso, la morfina es
eficaz y aceptable, y es el fármaco de elección de acuerdo con las directrices de la Organización Mundial
de la Salud 45 y el opioide contra el cual se miden todos los demás. La dosis analgésica efectiva de
morfina varía considerablemente en parte debido a las variaciones individuales en la biodisponibilidad
sistémica. Además de su compuesto parental farmacológicamente activo, la morfina es glucuronidada a
dos metabolitos con diferencias potencialmente importantes en la eficacia: morfina-6-glucurónido, con
potente actividad analgésica, y morfina-3-glucurónido, que carece de actividad analgésica.
Seis estudios controlados aleatorios, doble ciego, cruzados, tres prospectivos no controlados y cinco
estudios retrospectivos informaron datos sobre las tasas de conversión entre morfina (po, sc, su, iv) y
otros opioides seleccionados en nuestra búsqueda ( Tabla 1 ).

Tabla 1 Proporciones de dosis equianalgésicas para morfina frente a otros opioides y vías en el
dolor por cáncer
Notas: a La palabra "a" denota la dirección del interruptor.
Abreviaturas: DB, doble ciego; F, fentanilo; HM, hidromorfona; iv, intravenoso; M, sulfato de
morfina; NA, no disponible o no aplicable; OX, oxicodona; po, oral ECA, ensayo controlado
aleatorio; sc, subcutáneo; su, supositorio; td, transdérmica.

Babul et al compararon la eficacia y la seguridad de un supositorio de liberación controlada de morfina

(Msu) y tabletas de morfina de liberación controlada (Mpo) en un estudio aleatorizado doble ciego
cruzado, en 27 pacientes con dolor por cáncer. 46 No hubo diferencias significativas entre los
tratamientos en cuanto a la intensidad del dolor, la escala analógica visual, la intensidad del dolor
ordinal, la sedación y el uso diario promedio de analgésicos de rescate. El autor concluyó que Msu
proporciona un control del dolor comparable al proporcionado por Mpo cuando se administra cada 12
horas a una proporción de dosis de 1: 1.
Bruera et al compararon la eficacia clínica y la seguridad de Msu cada 12 horas y la morfina subcutánea
(Msc) cada 4 horas durante 4 días cada uno, en un estudio aleatorizado doble ciego cruzado con una
relación de equivalencia analgésica de 2,5: 1. 47 Veintitrés pacientes con dolor por cáncer completaron el
estudio, y los resultados mostraron que la proporción calculada media de la dosis de morfina rectal a sc
fue de 2,4: 1 (dosis diaria media de morfina 326 + 69 mg [rango, 60-1,200] para Msu y 138 ± 28 mg
[rango, 24–480] para Msc).
Kalso y Vainio cambiaron a 20 pacientes con dolor incontrolado por cáncer que tomaban opioides
"débiles" (codeína, dextropropoxifeno, etc.) a morfina u oxicodona intravenosa en un diseño aleatorio,
doble ciego, cruzado. 48 Los pacientes primero se valoraron sin dolor usando analgesia controlada por el
paciente por vía intravenosa durante 48 horas. Después de 48 horas, se cambiaron a la forma oral de
morfina u oxicodona. Tras el cambio de ruta, los pacientes pudieron ajustar sus dosis orales para
mejorar el control del dolor durante 48 horas. Esta fase fue seguida por la fase de cruce del opioide
alternativo. La mediana de las proporciones de potencia oral: IV (que dan una analgesia comparable) fue
de 0,31 para la morfina y de 0,70 para la oxicodona.
Cinco estudios compararon la morfina administrada por vía oral, 49 - 51 por vía subcutánea, 36 o por vía
intravenosa 52 versus subcutánea (Fsc) o fentanilo transdérmico (Ftd). Dos estudios cruzados
compararon Mpo con oxicodona per os (OXpo) 38 , 53 y uno comparó Msc con OXsc. 32 Tres estudios
evaluaron la relación de equivalencia analgésica entre morfina (po o sc) e hidromorfona (po, sc o
iv). 34 , 54 , 55
Estos estudios se detallan a continuación, y los resultados se resumen en la Tabla 1 y la Figura 2 .

Figura 2 Razones de conversión de morfina hacia y desde otros opioides.

Abreviaturas: iv, intravenosa; po, oral sc, subcutáneo; su, supositorio; td, transdérmica.

Fentanilo

El fentanilo es un agonista opioide fenilpiperidina. Su bajo peso molecular es bajo y la alta solubilidad en
lípidos proporciona una excelente biodisponibilidad (90%) a través de las vías transdérmica o
transmucosa, aunque la biodisponibilidad oral es baja (<30%). El fentanilo se convierte
predominantemente por la desalquilación en N mediada por CYP3A4 en norfentanilo, un metabolito no
tóxico e inactivo. La vida media de eliminación media es de aproximadamente 17 horas. Según el
resumen de las características del producto (solución inyectable de fentanilo 50 μg / ml), una dosis de
100 μg (2 ml) por día transdérmica tiene una acción analgésica que es comparable con 10 mg de morfina
oral.

Un estudio aleatorio controlado, doble ciego, cruzado, tres estudios prospectivos y tres estudios
retrospectivos informaron datos sobre los ratios de conversión entre fentanilo (td, sc, iv) y otros
opioides seleccionados en nuestra búsqueda ( Tabla 2 ). Estos estudios demuestran una considerable
variabilidad en los índices de conversión, tanto dentro como a través de los estudios, y subrayan la
necesidad de tener cuidado al aplicar los índices durante la rotación de opioides desde y hacia el
fentanilo.

Tabla 2 Proporciones de dosis equianalgésicas para fentanilo versus otros opioides o vías en el
dolor por cáncer
Notas: a La palabra "a" denota la dirección del interruptor.
 Abreviaturas: DB, doble ciego; F, fentanilo; HM, hidromorfona; iv, intravenoso; M, sulfato de
morfina; NA, no disponible o no aplicable; po, oral ECA, ensayo controlado aleatorio; sc,
subcutáneo; td, transdérmica.
Se han identificado dos estudios publicados sobre la relación de conversión de dosis entre el parche de
fentanilo (Ftd) transdérmico y las preparaciones de morfina. Kato et al publicaron en 2004 los resultados
de su estudio observacional retrospectivo de 144 pacientes con dolor crónico de origen en el cáncer y
con dificultad para tolerar la morfina oral, sometidos a una rotación de parches de fentanilo. 49 Los
autores calcularon la relación de conversión a partir de la ecuación de regresión obtenida de la dosis
oral diaria de morfina antes de la rotación y la dosis diaria administrada con parche de fentanilo en
sujetos sometidos a rotación de opioides de morfina oral a parche de fentanilo ( R 2 = 0,68), informando
una morfina oral diaria dosis de parche de fentanilo / dosis diaria administrada de 78: 1.
Donner et al realizaron un estudio multicéntrico con 98 pacientes (38 pacientes fueron tratados de
acuerdo con el protocolo y sus datos fueron analizados) con dolor de cáncer controlado con el objetivo
de estudiar la relación de conversión más conveniente cuando se cambia de morfina a fentanilo
transdérmico. 51 Las dosis iniciales se calcularon con la relación Mpo: Ftd de 100: 1. El análisis de
regresión que comparó las dosis de fentanilo al final del estudio (día 15) con las dosis de morfina en el
día 1 demostró una relación Mpo: Ftd media de 70: 1 ( R 2 = 0,82). Este resultado implica que una tabla
de cálculo con una proporción de 100: 1 es subequianalgésica en un 30%, pero puede ser apropiada con
un margen de seguridad.
Watanabe et al revisaron las gráficas de 22 pacientes con dolor relacionado con el cáncer que pasaron
de una variedad de opioides a fentanilo subcutáneo mediante infusión continua. 50 En 13 pacientes que
se cambiaron de morfina o hidromorfona y alcanzaron la estabilidad de la dosis (definida como sin
cambios de dosis y no más de dos dosis de rescate por día durante 48 horas), la potencia relativa media
Mpo: Fsc (n = 4 pacientes que se estabilizaron ) fue 85.4: 1 (rango 65: 1–112.5: 1). Los autores notaron
un amplio rango de proporciones de dosis y sugirieron que una relación de potencia de morfina a
fentanilo más cautelosa de 100: 1 podría ser aconsejable y reconocieron que el pequeño tamaño del
estudio era una limitación importante.
En un estudio prospectivo de 23 pacientes con cáncer de hospicio (publicado en 1999), Hunt et al
compararon la morfina subcutánea con el fentanilo subcutáneo en un ensayo diseñado para evaluar el
control del dolor y los efectos secundarios. 36 En este estudio, utilizaron y luego confirmaron una
relación de conversión de 10 mg Msc: 150 µg Fsc. Esto equivale a una relación de conversión Msc: Fsc de
66: 1. Aunque este fue un ensayo doble ciego cruzado, no se investigó la bidireccionalidad. Además, el
cruce se realizó temprano (en el día 3), lo que complicó la interpretación de los eventos adversos, y el
pequeño número de sujetos en este informe limita las conclusiones que se pueden hacer.
Kawano et al examinaron las proporciones de conversión de dosis en pacientes sometidos a rotación de
opioides por inyección de morfina (administración IV continua [Miv]) a parches de fentanilo
transdérmico en un estudio observacional prospectivo de 45 pacientes con dolor crónico de origen
canceroso. 52Los resultados apoyaron la viabilidad de la rotación de la morfina endovenosa continua a
los parches de fentanilo, con una tasa de conversión de 50: 1, pero también mostraron que las dosis de
fentanilo disminuyeron con la dosis equivalente de morfina objetivo, relación que varía de 28: 1 (dosis
menor Miv) a 48: 1 (dosis más alta Miv). Estos resultados sugieren que en la rotación de opioides a partir
de dosis bajas, 50: 1 no es suficiente para el parche de fentanilo. De manera similar, Matsumura et al
informaron datos retrospectivos de 122 pacientes, lo que sugiere que la relación de conversión OXpo:
Ftd típica fue de 95: 1, pero se redujo significativamente en pacientes que tomaron una dosis
equivalente de morfina oral diaria de <45 mg / día y en pacientes con dolor deficiente. control a 52: 1 y
64: 1, respectivamente (estudio utilizando MEDD para conversión, no seleccionado en nuestro
análisis). 56
En 2016, Reddy et al informaron una proporción de 1: 100 para Fsc mg / d a MEDD (n = 47 pacientes con
cáncer) 57 y 100: 1 MEDD a Fsc mg / d (n = 129) en dos estudios retrospectivos. 58 Como estos ratios se
calcularon utilizando el método de conversión de MEDD, no conservamos estos resultados para nuestro
análisis.
Dos estudios prospectivos evaluaron la conversión de IV a fentanilo transdérmico. Los resultados
demostraron que esta conversión se puede lograr de manera segura y efectiva utilizando una relación
de conversión de 1: 1 (Fiv: Ftd). Se proponen dos estrategias de conversión diferentes. Kornick et al
utilizaron un método de conversión de 12 horas en 15 pacientes con dolor por cáncer: la dosis de
infusión de fentanilo se redujo a la mitad 6 horas después de la aplicación del parche, y luego se detuvo
por completo después de 12 horas. 59 Samala et al propusieron un método continuo de superposición de
6 horas como una estrategia alternativa segura y efectiva, que puede ser más simple y puede eliminar
los ajustes de dosis de Fiv durante la conversión a Ftd. 60
Los hallazgos anteriores se resumen en la Tabla 2 y la Figura 3 .

Figura 3 Razones de conversión de fentanilo hacia y desde otros opioides.

Abreviaturas: iv, intravenosa; po, oral sc, subcutáneo; td, transdérmica.

Oxicodona

La oxicodona es un derivado sintético de la tebaína y está relacionada estructuralmente con la

codeína. La oxicodona se absorbe bien cuando se administra por vía oral y, en comparación con la
morfina, tiene una mayor biodisponibilidad oral (hasta un 87%). Los efectos opioides centrales de la
oxicodona se rigen principalmente por el fármaco original, con una contribución insignificante de sus
metabolitos oxidativos y reductores circulantes. La biodisponibilidad oral relativa de las formas de
dosificación oral de liberación controlada a liberación inmediata es del 100%. 61 De acuerdo con el
resumen de las características del producto (comprimidos de liberación prolongada de oxicodona), los
pacientes que reciben morfina oral antes de la terapia con oxicodona deben recibir su dosis diaria según
la siguiente proporción: 10 mg de oxicodona oral es equivalente a 20 mg de morfina oral.
Se identificaron cinco estudios cruzados doble ciego y un estudio observacional prospectivo con datos
relevantes con respecto a las relaciones de conversión equianalgésicas hacia y desde la oxicodona en el
dolor por cáncer ( Tabla 3 ).

Tabla 3 Proporciones de dosis equianalgésicas para oxicodona frente a otros opioides o vías en
el dolor por cáncer
Notas: a La palabra "a" denota la dirección del interruptor.
Abreviaturas: DB, doble ciego; HM, hidromorfona; im, intramuscular; iv, intravenoso; M, sulfato
de morfina; NA, no disponible o no aplicable; OX, oxicodona; po, oral ECA, ensayo controlado
aleatorio; sc, subcutánea.
Dos estudios doble ciego, aleatorizados, cruzados han intentado medir la potencia relativa entre la
oxicodona oral y la morfina oral, utilizando una relación inicial de 1: 1.5. Heiskanen y Kalso confirmaron
que la proporción de consumo total de opioides de oxicodona a morfina era de 1: 1.5 cuando se
administró oxicodona por primera vez, pero se encontró que la proporción apropiada era de 1.33: 1
cuando se administró oxicodona después de la morfina. 53 Un año más tarde, Bruera et al probaron y
confirmaron una relación de conversión de 1: 1.5 entre la oxicodona de liberación controlada y la
morfina de liberación controlada, pero no encontraron la direccionalidad de la oxicodona-morfina
establecida por Heiskanen y Kalso. 38
Beaver et al publicaron en 1978 los resultados de una comparación cruzada doble ciego de oxicodona
oral con intramuscular. 62 En total, los datos mostraron que la oxicodona oral es la mitad de potente que
la oxicodona intramuscular.
Nuestra selección también incluyó el estudio 48 de Kalso y Vainio (presentado anteriormente, en la
sección "Morfina"), y otros dos ensayos 32 , 37 que comparan la oxicodona y la hidromorfona, que se
analizan a continuación.
Los resultados anteriores se resumen en la Tabla 3 y la Figura 4 .

Figura 4 Razones de conversión de oxicodona hacia y desde otros opioides.

Abreviaturas: iv, intravenosa; im, intramuscular; po, oral sc, subcutáneo; td, transdérmica.

Hidromorfona
La hidromorfona es un análogo de la cetona hidrogenada de la morfina. Al igual que con la morfina,
existe una gran variación interindividual en la biodisponibilidad oral (10% -65%). Algunos metabolitos
pueden tener mayor actividad analgésica que la hidromorfona en sí, pero es poco probable que
contribuyan a la actividad farmacológica de la hidromorfona. 63 Según el resumen de las características
del producto (cápsulas de clorhidrato de hidromorfona 1.3 mg y 2.6 mg), 1.3 mg de hidromorfona tiene
una eficacia aproximadamente equivalente a 10 mg de morfina administrada por vía oral.
Se identificó un estudio cruzado doble ciego, tres estudios prospectivos y tres estudios retrospectivos
con datos relevantes con respecto a los ratios de conversión equianalgésicos hacia y desde la
hidromorfona (po, sc) en el dolor por cáncer ( Tabla 4 ). En un estudio realizado por Wallace et al., Los
pacientes con dolor crónico por cáncer se inscribieron en un ensayo abierto de conversión, de varios
opioides a HMpo, utilizando una relación M: HM oral de 5: 1 para una conversión MEDD. 40De los 127
pacientes que recibieron HMpo, 85 (67%) completaron el estudio. La mayoría de los pacientes que
lograron la estabilización lo hicieron sin titulación o con solo uno o dos pasos de titulación. La conclusión
fue que la proporción de 5: 1 era segura y efectiva cuando se convertía de morfina a
hidromorfona. Wallace y otros no evaluaron la conversión de pacientes que regresaron de
hidromorfona a morfina oral.
Tabla 4 Proporciones de dosis equianalgésicas para hidromorfona frente a otros opioides o vías
en el dolor por cáncer
Notas: a La palabra "a" denota la dirección del interruptor.
Abreviaturas: DB, doble ciego; HM, hidromorfona; iv, intravenoso; M, sulfato de morfina; MEDD,
dosis diaria equivalente de morfina; NA, no disponible o no aplicable; NR, no se informa; OX,
oxicodona; po, oral PCA, analgesia controlada por el paciente; ECA, ensayo controlado
aleatorio; sc, subcutánea.
Dos estudios retrospectivos (publicados en 1996 por Bruera et al. Y en 1997 por Lawlor et al.)
Investigaron las proporciones de HMpo, Mpo y Msc y su direccionalidad. 27 , 34 Ambos estudios
encontraron que la proporción de po no era bidireccional. Según Bruera et al, la relación para Mpo:
HMpo fue de 5,33: 1 y la relación para HMpo: Mpo fue de 1: 3,57. Los resultados de Lawlor et al fueron
similares: expresando todas las relaciones como M: HM, las relaciones de dosis medias (cuartiles
inferior-superior) para las rotaciones sc y po fueron 4.92 (4.1–5.9) versus 5.76 (4.9–5.8) para M a HM
( P = 0.28, NS) y 4.0 (3.1–4.8) vs 3.45 (2.8–4.2) para HM a M ( P= 0.4, NS), respectivamente. Estos datos
sugieren que HM es cinco veces más potente que M cuando se le da el segundo (M a HM), pero es solo
3.7 veces más potente cuando se le da primero (HM a M). Por lo tanto, los autores recomendaron una
proporción de 5 para M: HM al rotar de M a HM y una proporción de 3.7 para M: HM al rotar de HM a M
en pacientes expuestos a ingesta crónica de estos opioides. Esta diferencia direccional en la potencia
entre M y HM es aceptada por los grupos de expertos y puede aplicarse tanto a la administración oral
como a la parenteral, y puede ser independiente de la exposición previa a los opioides. 8 , 24 , 35 , 64 , 65
Hagen y Babul compararon la eficacia clínica y la seguridad de un OXpo con la de HMpo en pacientes
con dolor de cáncer estable en un estudio doble ciego cruzado (31 pacientes completaron el
estudio). 37 Según sus resultados, la proporción calculada para HMpo: OXpo es 1: 4.13 y es bidireccional.
Gagnon et al. Recolectaron prospectivamente los datos de pacientes con cáncer que fueron rotados de
otro opioide fuerte a OXsc para establecer relaciones de conversión. 32 Para los 11 pacientes que
cambiaron de HMsc a OXsc, los autores informaron una proporción equianalgésica de 0.5 (± 0.4): 1.
Inoue et al investigaron la eficacia y seguridad del cambio de morfina oral a comprimidos de liberación
inmediata de hidromorfona con una relación de conversión HM a M de 1: 5 o 1: 8 en pacientes con
cáncer con control adecuado del dolor con morfina oral (60 o 90 mg / dosis). re). 54Este estudio
comparativo, multicéntrico, activo-controlado, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, incluyó a
30 pacientes adultos en el grupo de relación de conversión 1: 5 y a 40 pacientes en el grupo de relación
de conversión 1: 8. Los resultados no mostraron diferencias estadísticas en el control del dolor entre los
grupos de relación de conversión ( P = 0.1298) y no se observó diferencia intergrupal en la incidencia de
eventos adversos o eventos adversos graves.
Los autores concluyeron que una relación de conversión entre 1: 5 y 1: 8 se considera clínicamente
apropiada para un cambio de morfina oral a hidromorfona oral para el control del dolor en pacientes
con cáncer.

Reddy y otros revisaron retrospectivamente los cuadros de consultas consecutivas de cuidados

paliativos para pacientes hospitalizados (2010-2014), a fin de determinar el índice de conversión de
hidromorfona intravenosa a hidromorfona oral y otros opioides orales. 55 De esa cohorte, revisaron a los
pacientes que posteriormente se convirtieron a hidromorfona oral (liberación prolongada o inmediata o
ambas) o a formulaciones orales de morfina y oxicodona y fueron exitosamente dados de alta sin
reingreso en el plazo de 1 semana para el dolor no controlado. Entre 394 pacientes en HMiv, 147 se
sometieron a conversión a HMpo y 247 se sometieron a rotación a Mpo (163) u OXpo (84). La relación
de conversión se definió como una dosis de opioide oral de 24 horas antes de la dosis de hidromorfona
de descarga / neta IV para cada paciente.
Encontraron que la relación de conversión de la mediana (rango intercuartil) de HMiv a HMpo fue de 2.5
(2.14–2.75) con una correlación de 0.95 ( P <0.0001). También encontraron que una dependencia de la
dosis como el índice de conversión de HMiv a HMpo fue significativamente menor en los pacientes que
recibieron ≤30 mg de hidromorfona / d (2.07 frente a 2.5).
Cuando los pacientes fueron rotados a otros opioides, la proporción equianalgésica observada de HMiv
a OXpo fue de 1: 8.06 y la proporción de HMiv a Mpo fue de 1:11. Las proporciones fueron
significativamente más bajas para dosis de HMiv ≥30 mg / d. Este hallazgo puede sugerir una posible
hiperalgesia con altas dosis de hidromorfona, en donde se requeriría una relación de conversión más
baja a otros opioides.
Los resultados anteriores se resumen en la Tabla 4 y la Figura 5 .

Figura 5 Razones de conversión de hidromorfona hacia y desde otros opioides.

Abreviaturas: po, oral; sc, subcutánea.

Otros opioides

Las relaciones de equivalencia para la metadona no se discutirán aquí, ya que ya se han estudiado
exhaustivamente. Se ha encontrado que la proporción varía notablemente en función de la dosis inicial
de opioides (expresada como MEDD oral) y la razón de la rotación (efectos secundarios, dolor no
controlado, tolerancia, costo, etc.). 21 , 31 , 66 Otros medicamentos (como buprenorfina, hidrocodona,
tapentadol, meperidina y analgésicos de la etapa 2 de la escalera analgésica de la Organización Mundial
de la Salud) no se revisan aquí porque no son parte del armamentarium habitual o son demasiado
recientes.
El uso de fentanilo transmucoso de acción corta justifica comentarios. En Francia, la indicación de esta
formulación está restringida al dolor irruptivo por cáncer. 67 De hecho, la dosis requerida para lograr una
analgesia completa se obtiene por titulación, que debe realizarse de forma iterativa y, por lo tanto, no
se tiene en cuenta en la estimación de la dosis equivalente. Esta metodología está sujeta a debate e
ilustra la dificultad de realizar estudios bien diseñados y científicamente sólidos en el campo del dolor.

Discusión

Obstáculos a la investigación clínica y farmacológica sobre el dolor y los analgésicos.

Aunque se han publicado muchos ensayos clínicos, los médicos deben ser conscientes de que la
investigación en este campo enfrenta una gran cantidad de obstáculos. Hemos clasificado estas
limitaciones en tres grupos: limitaciones relacionadas con los estudios farmacológicos de ratios de
equivalencia, los relacionados con el diseño de ensayos clínicos con rotación y los relacionados con las
características de los pacientes y su dolor.

Limitaciones relacionadas con la evaluación de ratios farmacológicos.

o El método más confiable para calcular la proporción se basa en la evaluación del dolor después
de una inyección única de un opioide. 68 En general, esta proporción se calcula en un contexto
posquirúrgico, donde los pacientes suelen ser sin tratamiento con opiáceos. Sin embargo, esta
situación no coincide con la práctica diaria en el tratamiento del dolor por cáncer, donde los
pacientes rara vez son opiáceos y el tratamiento a largo plazo es necesario. 24 , 36 , 69
 o Algunos investigadores consideran que la proporción de un opioide dado puede cambiar con el
tiempo (es decir, durante el tratamiento a largo plazo). 70 Esto constituye un argumento
adicional contra el método de cálculo de la relación de "inyección única".
o La relación equianalgésica para hidromorfona es unidireccional. 34 Es bien sabido que la
proporción para el cambio de hidromorfona a morfina es más baja que para el interruptor en la
dirección opuesta. Sin embargo, la direccionalidad rara vez se ha investigado para otros
opioides.
o En general, las proporciones equianalgésicas propuestas en la literatura son valores medianos
que no siempre confieren equivalencia confiable; por ejemplo, la proporción para cambiar de
metadona a morfina oral depende de la dosis inicial de opioide. En tal caso, usar una relación
mediana sería un error. La dependencia de la dosis puede aplicarse al fentanilo transdérmico y
quizás a otros opioides, ya que esto se informó recientemente para la hidromorfona intravenosa
en dosis ≥30 mg / d. 55 Esto debe ser probado.
o Las proporciones equianalgésicas publicadas a menudo se derivan de datos de la industria
farmacéutica y no han sido confirmadas por ensayos clínicos o estudios de práctica clínica de
rutina.
o El MEDD se usa a menudo como el denominador común para la rotación de opioides, en lugar
de las relaciones directas de fármaco a fármaco, pero este método puede ser menos seguro en
pacientes que reciben altas dosis de opioides. Por ejemplo, los pacientes que cambian de dosis
altas de oxicodona a fentanilo transdérmico necesitarán dos aproximaciones (a MEDD y de
MEDD) para calcular la dosis final.

Limitaciones relacionadas con el diseño de prueba

o No encontramos ningún ECA prospectivo, doble ciego a gran escala con diseño robusto. La
mayoría de los ensayos en este campo estudiaron números pequeños de pacientes y / o fueron
retrospectivos.
o Un diseño cruzado ha sido utilizado ocasionalmente. Desafortunadamente, el cruce
generalmente se realizó temprano (por ejemplo, el día 3) 36 , lo que complica la interpretación
de los efectos secundarios.
o La presencia o ausencia de uso analgésico no opioide concomitante no siempre se menciona en
las publicaciones del estudio, aunque es muy probable que tenga un impacto en el control del
dolor.
o La evaluación de un pequeño número de pacientes puede llevar a rangos de dosificación
extremadamente amplios (por ejemplo, un nivel medio [rango] de 96 mg [4.5–660] para
oxicodona). 32 Esto puede constituir una fuente de sesgo al calcular una relación equianalgésica.

Limitaciones relacionadas con las características de los pacientes y su dolor.

 o Muy pocos estudios han examinado la atención primaria para pacientes con cáncer, a pesar del
hecho de que los médicos de atención primaria también prescriben opioides. 71 , 72
o Muchos factores de variabilidad complican la interpretación de las proporciones
equianalgésicas, y no todos estos factores pueden explicarse en un análisis del dolor. Género,
origen étnico, 73historia clínica, cambios a lo largo del tiempo en el dolor, 74 factores
psicológicos, 75 , 76 estado sin uso de opioides, variabilidad inter e intrasujeto en farmacodinámica y
farmacocinética, 21 , 22interacciones fármaco-fármaco, 8 , 24 , 29 y los factores genéticos 21 influyen
en la percepción del dolor. 77
o El perfil del dolor puede depender de la enfermedad, por lo que el alivio del dolor posquirúrgico
apropiado puede no ser relevante para el dolor por cáncer.
o El aumento de los niveles de dolor debido a la progresión de la enfermedad también complica el
cálculo de las proporciones equianalgésicas porque este último requiere un dolor estable. Los
pocos estudios que intentaron abordar esta limitación han visto colapsar a su población de
pacientes. 51
o Un número de factores parecen estar significativamente asociados con la variabilidad
interindividual en las tasas de conversión de fentanilo en el cambio de opioides: por ejemplo, el
puntaje de pronóstico de Glasgow modificado más alto, el cáncer de mama, la proteína total, la
alanina aminotransferasa, la edad avanzada y el sexo masculino se han identificado como
Predictores significativos de la necesidad de una dosis mayor de fentanilo transdérmico. 78 , 79
Pautas expertas sobre rotación de opioides

En vista de las limitaciones mencionadas anteriormente, el especialista en dolor puede tener problemas
para decidir la mejor opción para la práctica clínica. Por lo tanto, los paneles de expertos han sugerido
una serie de reglas y recomendaciones generales con miras a mejorar la seguridad y la eficacia en
general. Sin embargo, estas recomendaciones no están respaldadas por altos niveles de evidencia
científica. Sin embargo, las tablas de Equianalgesia son útiles en la práctica de rutina y los médicos
deben continuar usándolas, teniendo en cuenta las limitaciones inherentes de estas
tablas. 10, 24 , 29 , 80 Fine y Portenoy 8 propusieron pautas para rotaciones seguras de dos pasos con las
proporciones disponibles:
o Paso 1: Una disminución de la dosis del 25% al 50% en el nuevo opioide (en relación con la dosis
sugerida por la tabla equianalgésica), excepto cuando este último es metadona (con una
disminución del 75% -90%), fentanilo transdérmico (sin disminución ), o fentanilo transmucoso
de acción corta (para la cual la titulación es esencial).
o Paso 2: aplique un aumento o disminución adicional del 15% al 30%, según el contexto clínico
(hiperalgesia, sedación, edad, etc.).
En 2012, Webster y Fine 81 sugirieron un método potencialmente más seguro de rotación de opioides
que evita la necesidad de usar una tabla de conversión: la dosis del opioide original disminuye
lentamente (en aproximadamente un 10% -25% por semana), mientras que el nuevo opioide la dosis se
titula lentamente comenzando con una dosis que normalmente se usaría en un paciente sin tratamiento
con opioides o en la dosis más baja disponible para la formulación. Webster y Fine recomiendan
proporcionar suficiente opioide de liberación inmediata a lo largo de la rotación para evitar la
abstinencia y / o el aumento del dolor si los cambios de dosis resultan insuficientes. En la mayoría de los
casos, el cambio completo puede ocurrir dentro de 3 a 4 semanas.
Una herramienta práctica para aplicar ratios clínicamente observados.

Para tener en cuenta las limitaciones mencionadas anteriormente, proponemos el uso de una tabla que
tenga en cuenta la dirección de la conmutación (es decir, del opioide inicial al opioide objetivo) y el
cálculo de la equivalencia de dosis directa sin tener que vincularse con el MEDD ( Tabla 5 ). La tabla se
basa en los estudios clínicos revisados aquí. El principio es el mismo que un "gráfico de distancia". El
lector debe notar la ausencia de datos publicados para muchos pares de opioides.

Tabla 5 Razones de uso en la práctica clínica habitual.

Notas: Los datos se expresan de acuerdo con los resultados publicados; es por eso que tanto los
rangos como los errores estándar se presentan en esta tabla, dependiendo de la fuente. *
(Cuadro sombreado) datos de la industria farmacéutica. a Cuando hay disponibles dos o más
datos publicados, presentamos el rango de resultados (es decir, las proporciones más bajas y
más altas publicadas).
Abreviaturas: F, fentanilo; HM, hidromorfona; iv, intravenoso; M, sulfato de morfina; NA, no
disponible o no aplicable; Msu, morfina; OX, oxicodona; po, oral ECA, ensayo controlado
aleatorio; sc, subcutáneo; td, transdérmica.

Conclusión

Aunque la mayoría de los expertos recomiendan el uso de tablas de equianalgesia (debido a su facilidad
de uso, valor clínico claro y buen registro de seguridad a largo plazo), también reconocen que las
herramientas disponibles actualmente no son ideales. Por lo tanto, consideramos que este aspecto de la
medicina para el dolor merece una base científica sólida. Aunque la tabla presentada en este artículo
está lejos de ser perfecta, intenta incorporar incertidumbres científicas y rangos de datos para que el
profesional esté al tanto de las limitaciones de este enfoque y pueda decidir las alternativas posibles
(según los últimos datos). La tabla también proporciona información sobre la direccionalidad (cuando
está disponible), que rara vez se ha investigado y es posible que no se aplique a todos los
opioides. Completar y optimizar la tabla será una tarea difícil pero valiosa.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen la ayuda de Pascal Fangio (Hospital Poissy, Poissy, Francia) y Anna Patrikidou
(Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francia) en el desarrollo de la estrategia de búsqueda de la presente
revisión. Los autores agradecen a Philippe Mayran de PM Sante (Garches, Francia) por brindar asistencia
médica en la redacción, que fue financiada por Mundipharma, París, Francia.

Revelación

Yacine Hadjiat es empleada de Mundipharma y no informa de ningún otro conflicto de intereses en este
trabajo. Erwan Treillet y Sophie Laurent informan que no hay conflictos de interés en este trabajo.