Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Înainte de catabolizarea, lipidele alimentare trebuie să fie digerate, pentru aceasta ele
sunt aduse în intestin în stare fin dispersată de micele microscopice. Sărurile biliare ca
deoxicolatul și taurocolatul de sodiu formează micele mixte cu triacilglicerolii sau, cum sunt
denumiți uzual trigliceride (TG) ceea ce mărește foarte mult accesul lipazelor pancreatice și a
altor enzime hidrolitice.
În urma acțiunii enzimelor hidrolitice, trigliceridele (TG) sunt hidrolizate până la
monoacil gliceroli (cel mai frecvent 2 monoacil glicerol), acizi grași liberi (AGL) și glicerol.
Compușii rezultați ca urmare a acțiunii lipazelor pancreatice sunt absorbiți de enterocite
unde se resintetizează TG. Împreună cu apolipoproteinele B-48, cu TG resintetizate, cu
colesterolul absorbit și fosfolipide se auto asamblează sub formă de chilomicronii care ajung
pe cale limfatică în circulația sanguină (fig. x.1).
Acest proces de activare are loc în citoplasmă și este catalizat de trei acil CoA-sintetaze
(tiokinaze), respectiv pentru acizi grași cu catenă scurtă, medie și lungă:
AGL+CoASH+ATP →Acil-CoA+AMP+2Pi
În reacție rezultă inițial pirofosfat (PPi) care este hidrolizat de o pirofosfatază.
Mecanismul de activare a acizilor grași a fost relevat prin marcare cu izotopi radioactivi.
C H2 C H2 C H2 C OC oA Acil CoA
F AD
Acil CoA DH F ADH2
C H2 CH CH C OC oA Enoil CoA
C oAS H O
ceto acil CoA tiolaza
C H2 C C oA + C H3 C OC oA
Acil CoA O Acetil CoA
După cum se poate observa procesul de oxidare este un proces ciclic care desprinde
câte 2 atomi de carbon la fiecare ciclu, sub formă de acetil CoA. După cum se știe majoritate
acizilor grași au un număr par de atomi de carbon astfel încât degradarea în acetil CoA este
completă.
Prima etapă este catalizată de acil CoA dehidrogenază o enzimă FAD dependentă și are
drept urmare formarea unei legături duble între carbonul și compusul rezultat întotdeauna
este izomerul trans.
Etapa a doua este catalizată de enoil CoA hidratază (enzimă care recunoaște numai
izomerul trans) și are drept produs de reacție un hidroxi acil CoA.
Etapa a treia este cea care definește procesul ca o oxidare, adică un hidroxi acil este
oxidat la un ceto acil proces catalizat de o dehidrogenază NAD+ dependentă
Ultima etapă a unui ciclu de oxidare este catalizată de ceto acil CoA tiolaza enzimă care
desprinde doi atomi de C sub formă de acetil CoA, lăsând un acid gras cu 2 atomi de C mai
puțin care reintră în ciclul de oxidare, până în final când întregul acid gras este descompus în
molecule de acetil CoA. Ca urmare a oxidării acidului palmitic (acid gras cu 16 atomi de
carbon), rezultă 8 molecule de acetil CoA.
Aspecte patologice: Referitor la prima etapă a degradării acil CoA se cunosc 4 enzime acil
CoA DH, respectiv pentru acizi grași cu lanț scurt, pentru acizi grași cu lanț mediu, pentru acizi
grași cu lanț lung și pentru acizi grași cu lanț foarte lung. Deficitul de Acil CoA DH pentru acizi
cu lanț mediu este o anomalie genetică destul de comună și poate să cauzeze SMSS, fiind una
din ipotezele acestui sindrom.
Reglarea -oxidării
În ficat acil-CoA formată în citosol are 2 direcții de transformare: bio oxidarea și
transformarea în TG sau fosfolipide. Calea luată depinde de viteza de translocare prin
membrana internă mitocondrială.
Etapa reglatoare a translocării și deci a -oxidării în general este transferul grupării acil pe
carnitină. Carnitin-acil-transferaza I este o enzimă inhibată alosteric de malonil-CoA (primul
intermediar în biosinteza de novo a acizilor grași), proces care are loc în citosol. Concentrația
malonil-CoA crește de câteva ori când alimentația este bogată în glucide, iar atunci când
excesul de glucoză nu este oxidat sau stocat ca glicogen, va fi convertit în citosol în TG, care
vor fi stocate în cea mai mare parte în adipocite. În concluzie, -oxidarea este încetinită ori de
câte ori ficatul suferă un aport mărit de glucoză, în aceste condiții intensificându-se sinteza
AGL și a TG.
OXIDĂRII ACIZILOR GRAȘI NESATURAȚI
Aproape toți acizii grași de origine biologică conțin numai legături duble ca izomer
geometric cis, care de cele mai multe ori încep cu atomul de carbon 9. Celelalte duble legături
apar la intervale de 3 atomi de carbon, adică nu sunt conjugate.
În acidul linoleic prima dublă legătură începe la atomul de carbon cu numărul 9 iar cealaltă
la atomul de carbon cu numărul 12. Aceasta creează trei probleme ale -oxidării, prima
problemă se ivește după trecerea acidului linoleic prin trei cicluri de -oxidare, respectiv apare
o legătură dublă cu izomerie cis, între atomii și . Enoil CoA hidrataza este o enzimă care nu
recunoaște acest substrat, ea recunoaște o dublă legătură trans între și . Problema este
rezolvată de enzima enoil CoA izomerază care muta dubla legătură și o transformă din cis în
trans.
Procesul de -oxidare continuă până când apare intermediarul 2,4 dienoil CoA enzima
Enoil CoA hidrataza nu recunoaște substratul pentru ca are 2 legături conjugate (legăturile duble
conjugate, presupune o alternanța a unor legăturile duble și cu legături simple). Problema este
rezolvată de 2,4 dienoil CoA reductaza, care reduce substratul dar care creează cea de-a treia
problemă, respectiv o legătură dublă trans dar între și remediată de 3,2 enoil CoA izomerază
care mută legătura dublă între și astfel încât procesul de oxidare poate decurge normal.
Un alt mod de reglare a acetil-CoA carboxilazei este cel hormonal, prin care enzima
este reglată prin mecanism covalent.
Fig.X.8 Mecanisme de reglare covalentă mediate de hormoni
CH 2 O PO32- O PO32- O CH 2
DOAP HSCoA NADPH+H +
R1 C SCoA
Glicerol 3 NADPH+H + Acil DOAP
fosfat DH reductaza
NADP +
+
NADP
CH 2 OH CH 2 OOC R1
Glicerol 3 Acid
CH OH fosfat acil HO CH
lizofosfatidic
transferaza O
CH 2 PO32-
O PO32- O CH 2
Glicerol O
HSCoA R2 C SCoA
3 fosfat 1Acil glicerol 3 fosfat
R1 C SCoA
acil transferaza
Reticul endo+mitocondrie HSCoA
HEPATOCITE
CH 2 OOC R1
ADIPOCITE
CH OOC R2
Acid
PO32- O CH 2 fosfatidic
Fosfatidat
fosfataza
Pi
2 mono acil
HO CH 2 CH 2 OOC R1
glicerol acil
transferaza
CH OOC R2 CH OOC R2
CH 2 Diacil glicerol
HO CH 2 O HO
O
ENTEROCITE HSCoA
R1 C SCoA
R3 C SCoA
Diacil glicerol
acil transferaza
HSCoA
CH 2 OOC R1
CH OOC R2
CH 2 OOC R3
METABOLISMUL COLESTEROLULUI
Sinteza colesterolului
Colesterolul se sintetizează aproape în toate celulele organismului uman cu mici
excepții. Sinteza este mai intensă la nivelul intestinului subțire, ficatului, glandelor suprarenale,
gonadelor și la nivelul pielii. Colesterolul este un component important al membranelor
celulare, menținând fluiditatea relativa a acestora cât și permeabilitatea selectivă. Colesterolul
este de asemenea precursor pentru acizii biliari, pentru hormonii corticosuprarenali, pentru
hormonii sexuali, dar și pentru sinteza vitaminei D.
Din punct de vedere didactic sinteza colesterolului se poate împărți în următoarele etape:
sinteza intermediarilor izoprenoidici, sinteza scoalenului, sinteza lanosterolului și
transformarea lanosterolului în colesterol
Sinteza intermediarilor izoprenoidici
La nivelul enzimei HMG CoA reductază se poate interveni medicamentos, adică enzima
poate fi blocată de un grup de medicamente numite generic STATINE, acestea reușind să
blocheze sinteza colesterolului blocând primele etape ale sintezei acestuia, printr-un mecanism
de inhibiție competitivă.
Etapa următoare în izopentenil pirofosfatul și dimetil alil pirofosfatul condensează de
mai multe ori transformându-se în scoalen
Sinteza scoalenului
Sinteza lanosterolului
În următoarea etapă scoalenul se transformă datorită activității a două enzime (scoalen
epoxidaza și scoalen oxidociclaza ) scoalenul se transformă în lanosterol care are deja
structura steranică comună tuturor steroizilor.
Ultima etapă este transformarea lanosterolului în colesterol, care este proces complex
care constă în 19 reacții, în care se vor îndepărta a trei grupări metil, se saturează catena laterală
și are loc migrarea dublei legături dintre atomii de carbon 8-9 între atomii 5-6. De subliniat că
în cele 19 etape, una dintre grupările metil (cea din poziția 14) se elimină sub formă de acid
formic. Cele două grupări metil din poziția 4 sunt eliminate sub formă de CO2. De remarcat de
asemenea că aproape în toate cele 19 reacții se consumă NADPH+H+
Transformarea lanosterolului in colesterol
+
NADPH+H
Lanosterol
HO O2 O2 O2 HO
+
HCOOH NADPH+H
+
NADPH+H
O2
+
NADPH+H
2CO2
Colesterol
+
NADPH+H
O
HO
O2
Controlul sintezei colesterolului
În figura X.4. este prezentat schematic controlul sintezei colesterolului.
CH3 CH3
Colesterol Pregnenolona Progesteron
C O C O
HO
HO O
OH CH2 OH
CH2
Cortizol Corticosterol C O
OH C O
Testosteron HO
HO OH
O O
O
O CH2 OH
Estradiol OH Aldosteron HC C O
HO
HO O
Fig. X.7. Sinteza acizilor biliari
LDL nativ și LDL nu sunt implicați în procesul de absorbție necontrolată, fagocitoza lor
fiind controlată prin intermediul receptorilor LDL. LDL-ox este prezent în macrofage, în
leziunile aterosclerotice, dar nu și în arterele normale. Odată ce macrofagele trec de bariera
endotelială arterială deteriorată, absorbția excesivă de lipide formează LDL-ox, contribuind la
sechestrarea lor în spațiul sub-endotelial. Celulele "spumoase" încărcate cu lipide provoacă
biosinteza și eliberarea de factori de către celulele endoteliale care sunt pro-inflamatorii și
chemotactice pentru alte monocite, perpetuând procesul aterosclerotic cauzând leziuni ale
arterelor. Leziunile sub-endoteliale ale pereților vaselor conduc la scăderea producției de oxid
de azot (oxid nitric) și a elasticității arterelor, iar în cele din urmă arterele afectate de încărcare
cu lipide se îngustează, restricționând fluxul de sânge.
Metabolismul HDL
HDL-ul numit și colesterolul bun este o un grup de lipoproteine de dimensiune
mică dar cu densitatea cea mai mare (High Density Lipoproteins). Numele de colesterol bun
provine de la faptul că aceste lipoproteine au capacitatea de a prelua colesterolul de la celulele
spumoase din arterele ateroscleroteice și îl transporta la ficat sau la organele generatoare de
steroizi (glande suprarenale, gonade) unde este transformat în acizi biliari, respectiv în hormoni
steroizi. De asemenea HDL-ul captează TG și fosfolipide (PL) de la VLDL și le transportă la
ficat unde lipazele hepatice hidrolizează TG. Schimbul este bidirecțional, respectiv în schimbul
TG și PL, primește colesterol esterificat.
Fig. X.13. Metabolismul HDL