Sunteți pe pagina 1din 25

METABOLISMUL LIPIDELOR ALIMENTARE

Înainte de catabolizarea, lipidele alimentare trebuie să fie digerate, pentru aceasta ele
sunt aduse în intestin în stare fin dispersată de micele microscopice. Sărurile biliare ca
deoxicolatul și taurocolatul de sodiu formează micele mixte cu triacilglicerolii sau, cum sunt
denumiți uzual trigliceride (TG) ceea ce mărește foarte mult accesul lipazelor pancreatice și a
altor enzime hidrolitice.
În urma acțiunii enzimelor hidrolitice, trigliceridele (TG) sunt hidrolizate până la
monoacil gliceroli (cel mai frecvent 2 monoacil glicerol), acizi grași liberi (AGL) și glicerol.
Compușii rezultați ca urmare a acțiunii lipazelor pancreatice sunt absorbiți de enterocite
unde se resintetizează TG. Împreună cu apolipoproteinele B-48, cu TG resintetizate, cu
colesterolul absorbit și fosfolipide se auto asamblează sub formă de chilomicronii care ajung
pe cale limfatică în circulația sanguină (fig. x.1).

Fig. X.1. Metabolizarea lipidelor alimentare.

Chilomicronii ajunși la nivelul capilarele sunt catabolizați, în sensul în care TG sunt


hidrolizate de către lipoprotein lipaza plasmatică (LPL), enzimă extracelulară atașată de
endoteliul vascular. Glicerina (solubilă în apă) rezultată ajunge pe cale sanguină la ficat, unde
va fi metabolizată, AGL rezultați sunt transportați de albuminele plasmatice (transportori
nespecifici de compuși hidrofobi) la celulele consumatoare. Aproape toate celulele
organismului uman pot folosi ca sursă energetică AGL (excepție celulele din creier, AGL ne
putând trece bariera hemato-encefalică și eritrocitele care nu au mitocondrii)
În afară lipazelor pancreatice, în intestin mai acționează și alte hidrolaze ale digestiei
lipidelor: lecitinaza și colesterol esteraza. Prima clivează lecitina în lizolecitină și AGL iar a
doua desface esterii de colesterol în componente, colesterol și AGL. Lizolecitina și, în parte,
lecitina nemodificată ajung împreună cu glicerolul direct în circulația portală.

În afara TG alimentare mai sunt și alte surse și anume:


trigliceridele de stocaj, dar și TG sintetizate de un organ pentru a
fi exportate către alte organe. (Ficat convertește excesul de
glucide din alimentație în TG pe care le exportă sub formă de
lipoproteine către alte țesuturi).
Trigliceridele, au un conținut energetic foarte ridicat astfel
1 g de lipide eliberează prin oxidare circa 39 kJ în timp ce la
oxidarea unui gram de glucide, se produce numai 17 kJ.
Trigliceridele de stocaj se găsesc acumulate în citoplasma Fig. X.2 Adipocite *
adipocitelor sub formă de picături care ocupă majoritatea *- imagine preluată de pe
Wikipedia enciclopedie liberă
volumului celulelor.
Lipaza adipocitară hidrolizează TG la AGL și glicerol, reacție similară cu cea catalizată
de lipaza pancreatică în intestin. Această enzimă se mai numește lipază hormon-sensibilă
deoarece activitatea ei este stimulată de adrenalină, glucagon,
Hormonul adenocorticotrop (ACTH) prin intermediul AMPc și este inhibată de insulină.
AGL părăsesc adipocitele intrând în circulația sanguină unde sunt vehiculați de
albumina serică. Glicerolul poate intra pe calea glicolitică după ce este transformat în dihidroxi
aceton fosfat (DOAP), modul de intrare depinde de țesut. În hepatocite și țesuturile
extrahepatice, cu excepția țesutului adipos și a mucoasei intestinale, glicerolul este fosforilat de
o kinază și apoi dehidrogenat.
AGL aduși pe cale sanguina la celulele consumatoare vor fi folosiți ca sursă de energie,
fiind degradați. Există mai multe căi de degradare a acizilor grași, cea mai importantă fiind 
oxidarea. Procesul de oxidare are loc în principal în mitocondrie (celulele fără mitocondrii nu
pot folosi AGL ca sursă de energie), prima etapă consumându-se în citoplasmă.

 OXIDAREA ACIZILOR GRAȘI SATURAȚI

Activarea acizilor grași în citosol

Acest proces de activare are loc în citoplasmă și este catalizat de trei acil CoA-sintetaze
(tiokinaze), respectiv pentru acizi grași cu catenă scurtă, medie și lungă:
AGL+CoASH+ATP →Acil-CoA+AMP+2Pi
În reacție rezultă inițial pirofosfat (PPi) care este hidrolizat de o pirofosfatază.
Mecanismul de activare a acizilor grași a fost relevat prin marcare cu izotopi radioactivi.

Ca urmare a acestei reacții de activare se consumă echivalentul energetic a 2 molecule


de ATP (având în vedere ruperea a 2 legături macroergice)
Intrarea acizilor grași activați în mitocondrii. Naveta
carnitină/acilcarnitină
Membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru moleculele de acil-CoA.
Există un mecanism special de translocare a radicalilor acil ei străbat membrana internă sub
formă de acil-carnitină, componentă a unui sisteme de transport numit naveta carnitină-
acilcarnitină.
Pentru început radicalul acil este transferat de la CoA la
H3C
gruparea HO a carnitinei, sub acțiunea enzimei carnitin-acil-
transferazei I. Apoi, acil-carnitina este transportată printr-un sistem H3C N+ CH 3
antiport prin membrana internă mitocondrială sub acțiunea
translocazei acil carnitin / carnitin (proteină transportoare
CH 2
transmembranară) în contrapartidă cu carnitina. Carnitin-acil-
CH OH
transferaza II catalizează transferul radicalului acil de carnitină
înapoi pe CoA. Carnitin-acil-transferaza I se găsește atașată de CH 2
membrana externă mitocondrială, în timp ce Carnitin-acil-
COOH
transferaza II se află atașată de membrana internă.
Fig. X.3 Structura
moleculei de Carnitină

Fig.x.4 Sistemul de transport al acil CoA prin membrana


mitocondrială internă

Aspecte patologice: Deficitul de carnitină la nou născuții prematuri, poate provoca


sindromul moții subite a sugarului SMSS (una dintre ipotezele cauzei SMSS). Mai precis nou
născutul între alăptări folosește ca sursă de energie trigliceridele (TG) din țesutul adipos. Acizii
grași eliberați au nevoie de carnitină pentru a intra în mitocondrii, unde are loc procesul de
generare a energiei din acizii grași.
Deficitul de carnitină se manifestă prin slăbiciune musculară nedureroasă și poate să fie
însoțită sau nu de cardiomiopatie. Tratamentul, administrarea orală de carnitină.
Poate să apară un deficit secundar de carnitină, la pacienții cu ciroză hepatică (sinteză
insuficientă) și la cei care au pierderi renale excesive (dializă renală). În afara slăbiciunii
musculare, poate să apară și hipoglicemia.
Secvența  oxidării acizilor grași saturați

      
C H2 C H2 C H2 C OC oA Acil CoA
F AD
Acil CoA DH F ADH2
      
C H2 CH CH C OC oA Enoil CoA

H2O Enoil CoA hidrataza


      
C H2 CH C H2 C OC oA  hidroxi acil CoA
OH
+
NAD
 hidroxi acil CoA DH +
NADH2+H
      
C H2 C C H2 C OC oA  ceto acil CoA

C oAS H O
 ceto acil CoA tiolaza
      
C H2 C C oA + C H3 C OC oA
Acil CoA O Acetil CoA

După cum se poate observa procesul de  oxidare este un proces ciclic care desprinde
câte 2 atomi de carbon la fiecare ciclu, sub formă de acetil CoA. După cum se știe majoritate
acizilor grași au un număr par de atomi de carbon astfel încât degradarea în acetil CoA este
completă.
Prima etapă este catalizată de acil CoA dehidrogenază o enzimă FAD dependentă și are
drept urmare formarea unei legături duble între carbonul  și compusul rezultat întotdeauna
este izomerul trans.
Etapa a doua este catalizată de enoil CoA hidratază (enzimă care recunoaște numai
izomerul trans) și are drept produs de reacție un hidroxi acil CoA.
Etapa a treia este cea care definește procesul ca o oxidare, adică un  hidroxi acil este
oxidat la un  ceto acil proces catalizat de o dehidrogenază NAD+ dependentă
Ultima etapă a unui ciclu de oxidare este catalizată de  ceto acil CoA tiolaza enzimă care
desprinde doi atomi de C sub formă de acetil CoA, lăsând un acid gras cu 2 atomi de C mai
puțin care reintră în ciclul de oxidare, până în final când întregul acid gras este descompus în
molecule de acetil CoA. Ca urmare a oxidării acidului palmitic (acid gras cu 16 atomi de
carbon), rezultă 8 molecule de acetil CoA.
Aspecte patologice: Referitor la prima etapă a degradării acil CoA se cunosc 4 enzime acil
CoA DH, respectiv pentru acizi grași cu lanț scurt, pentru acizi grași cu lanț mediu, pentru acizi
grași cu lanț lung și pentru acizi grași cu lanț foarte lung. Deficitul de Acil CoA DH pentru acizi
cu lanț mediu este o anomalie genetică destul de comună și poate să cauzeze SMSS, fiind una
din ipotezele acestui sindrom.
Reglarea  -oxidării
În ficat acil-CoA formată în citosol are 2 direcții de transformare: bio oxidarea și
transformarea în TG sau fosfolipide. Calea luată depinde de viteza de translocare prin
membrana internă mitocondrială.
Etapa reglatoare a translocării și deci a -oxidării în general este transferul grupării acil pe
carnitină. Carnitin-acil-transferaza I este o enzimă inhibată alosteric de malonil-CoA (primul
intermediar în biosinteza de novo a acizilor grași), proces care are loc în citosol. Concentrația
malonil-CoA crește de câteva ori când alimentația este bogată în glucide, iar atunci când
excesul de glucoză nu este oxidat sau stocat ca glicogen, va fi convertit în citosol în TG, care
vor fi stocate în cea mai mare parte în adipocite. În concluzie, -oxidarea este încetinită ori de
câte ori ficatul suferă un aport mărit de glucoză, în aceste condiții intensificându-se sinteza
AGL și a TG.
 OXIDĂRII ACIZILOR GRAȘI NESATURAȚI
Aproape toți acizii grași de origine biologică conțin numai legături duble ca izomer
geometric cis, care de cele mai multe ori încep cu atomul de carbon 9. Celelalte duble legături
apar la intervale de 3 atomi de carbon, adică nu sunt conjugate.
În acidul linoleic prima dublă legătură începe la atomul de carbon cu numărul 9 iar cealaltă
la atomul de carbon cu numărul 12. Aceasta creează trei probleme ale  -oxidării, prima
problemă se ivește după trecerea acidului linoleic prin trei cicluri de -oxidare, respectiv apare
o legătură dublă cu izomerie cis, între atomii  și . Enoil CoA hidrataza este o enzimă care nu
recunoaște acest substrat, ea recunoaște o dublă legătură trans între  și . Problema este
rezolvată de enzima enoil CoA izomerază care muta dubla legătură și o transformă din cis în
trans.
Procesul de -oxidare continuă până când apare intermediarul 2,4 dienoil CoA enzima
Enoil CoA hidrataza nu recunoaște substratul pentru ca are 2 legături conjugate (legăturile duble
conjugate, presupune o alternanța a unor legăturile duble și cu legături simple). Problema este
rezolvată de 2,4 dienoil CoA reductaza, care reduce substratul dar care creează cea de-a treia
problemă, respectiv o legătură dublă trans dar între  și  remediată de 3,2 enoil CoA izomerază
care mută legătura dublă între  și  astfel încât procesul de oxidare poate decurge normal.

Fig.x.5 - oxidarea acidului linoleic



 OXIDAREA ACIZILOR GRAȘI CU NUMĂR IMPAR DE CARBON
Acizii grași cu număr impar de atomi de carbon se întâlnesc în grăsimile animalelor
rumegătoare și în produsele lactate, dintre care cel mai important este acidul margaric (C 17:0).
Acizii grași cu număr impar de carbon sunt degradați pe cale -oxidativă până la ultima etapă
când din pentenoil CoA este rupt în două molecule, o moleculă de acetil CoA și o moleculă de
propionil CoA.
Propionil CoA mai poate rezulta și ca urmare a degradării unor aminoacizi cum ar fi valina,
izoleucina și metionina.
Conversia propionil-CoA în succinil CoA implică 3 enzime
-OXIDAREA ACIZILOR CU NUMĂR MARE DE ATOMI DE CARBON
-oxidarea în peroxizomi
Acizii grași cu număr mare de atomi de carbon (C20 C22 C24) au o etapă de oxidare
peroxizomală, care scurtează catena până la 8 atomi de C. Acizii grași (C20 C22 C24) difuzează
prin membrana peroxizomilor unde sunt activați sub influența unei acil CoA sintetaza
peroxizomală. În etapa următoare are loc o oxidare sub influența acil CoA oxidazei după
reacția:
Acil-CoA + O2 trans-2-enoil-CoA + H2O2
Apa oxigenată rezultată este descompusă la H2O și O2 de către catalaza peroxizomală, restul
reacțiilor sunt identice cu cele mitocondriale, respectiv hidratare, oxidare și tioliză. Această
oxidare are loc numai până la octanoil CoA, care părăsește peroxizomul și cu ajutorul carnitinei
intră în mitocondrie unde continuă  oxidarea
BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI PALMITIC
Enzimele care catalizează ciclul de reacții sunt asociate într-un complex enzimatic
Acid gras sintaza care conține 7 enzime, în centrul complexului enzimatic se află o proteină
acil transportoare (ACP) a cărei grupare fosfopantotenică este identică cu a coenzimei A.

Complexul se află situat în citoplasmă și conține următoarele subunități enzimatice: 1.


Acetil CoA-ACP transacetilaza; 2. Malonil-CoA-ACP transacetilaza; 3. -cetoacil ACP
sintaza; 4.  cetoacil-ACP reductaza; 5.  -hidroxiacil-ACP dehidrataza; 6. enoil-ACP
reductaza; 7. palmitoil tioesteraza.
Naveta citrat/piruvat
Sursele de acetil-CoA mitocondrial sunt decarboxilarea oxidativă a piruvatului,  oxidarea
AGL, degradarea corpilor cetonici, sau a unor aminoacizi. Atunci când cererea de ATP este
mică, oxidarea acetil-CoA în ciclul citric precum și fosforilarea oxidativă se reduc. Excesul de
acetil-CoA poate fi stocat în structuri lipidice (TG, colesterol și esterii săi). Biosinteza AGL are
loc în citosol dar membrana mitocondrială este impermeabilă pentru acetil-CoA. Acesta intră
în citosol via sistemul de transport a acizilor tricarboxilici.
Fig. X.6. Sinteza acidului palmitic sub acțiunea complexului acid gras sintaza

Reglarea biosintezei de novo a acizilor grași


Viteza biosintezei de novo a acizilor grași este controlată de activitatea acetil-CoA
carboxilazei, prima enzimă a acestei căi metabolice. La mamifere activitatea acetil-CoA
carboxilazei este reglată prin polimerizarea-depolimerizarea enzimei. Forma activă a enzimei
este cea polimerică, protomerii fiind inactivi. Viteza biosintezei acizilor grași este controlată de
poziția echilibrului:

n x Protomer (inactiv) ↔ Polimer (activ)


Cei mai eficienți metaboliți care influențează poziția acestui echilibru sunt citratul și
palmitoil CoA. Citratul, deplasează echilibrul spre dreapta mărind viteza maximă a enzimei de
15 ori. Când concentrația citratului crește în mitocondrie, el iese în citosol, prin intermediul
transportorului tricarboxilic, unde inhibă glicoliza și simulează sinteza ac. grași.
Prin citrat se stimulează biosinteza de novo a acizilor grași. Deci când concentrația
CH3COSCoA crește în mitocondrie, crește și concentrația citosolară a citratului iar biosinteza
acizilor grași este accelerată. Palmitoil-CoA, principalul produs al sintezei de novo a AGL,
deplasează echilibrul spre stânga.

Fig.X.7. Mecanisme alosterice și covalente de reglare a sintezei acidului palmitic

Un alt mod de reglare a acetil-CoA carboxilazei este cel hormonal, prin care enzima
este reglată prin mecanism covalent.
Fig.X.8 Mecanisme de reglare covalentă mediate de hormoni

SINTEZA TRIGLICERIDELOR TISULARE


Biosinteza trigliceridelor nu are loc prin simpla esterificare a glicerolului ci este un proces
consumator de ATP. Metaboliți de pornire în majoritatea țesuturilor sunt glicerol 3 fosfat sau
DOAP și forma activată a acizilor grași, acil-CoA
Astfel în hepatocite și adipocite precursorii sunt DOAP și glicerol 3 fosfat, mai precis în
reticulul endoplasmatic al celor două tipuri de celule amintite, cei doi pot fi ambii precursori,
ba mai mult DOAP se poate transforma în glicerol 3 fosfat.
În peroxizomii acestor tipuri de celule precursorul este DOAP iar în mitocondriile acestor
celule precursorul este glicerol 3 fosfat
În enterocite procesul este inițiat de 2 acil glicerol la care se adaugă în două etape alte 2
resturi de acil, TG astfel sintetizate împreună cu alte lipide absorbite la nivelul lor și cu
apoproteina B-48 se auto asamblează formând chilomicronii. În felul acesta lipidele alimentare
ajung în circulația sanguină (prin intermediul circulației limfatice) urmând ca acestea să fie
catabolizate.
Reticul endo+peroxizomi
CH 2 OH DOAP Acil CH 2 OOC R1
transferaza
C O C O Acil DOAP

CH 2 O PO32- O PO32- O CH 2
DOAP HSCoA NADPH+H +
R1 C SCoA
Glicerol 3 NADPH+H + Acil DOAP
fosfat DH reductaza
NADP +
+
NADP
CH 2 OH CH 2 OOC R1
Glicerol 3 Acid
CH OH fosfat acil HO CH
lizofosfatidic
transferaza O
CH 2 PO32-
O PO32- O CH 2
Glicerol O
HSCoA R2 C SCoA
3 fosfat 1Acil glicerol 3 fosfat
R1 C SCoA
acil transferaza
Reticul endo+mitocondrie HSCoA
HEPATOCITE
CH 2 OOC R1
ADIPOCITE
CH OOC R2
Acid
PO32- O CH 2 fosfatidic

Fosfatidat
fosfataza
Pi
2 mono acil
HO CH 2 CH 2 OOC R1
glicerol acil
transferaza
CH OOC R2 CH OOC R2

CH 2 Diacil glicerol
HO CH 2 O HO
O
ENTEROCITE HSCoA
R1 C SCoA
R3 C SCoA
Diacil glicerol
acil transferaza
HSCoA
CH 2 OOC R1

CH OOC R2

CH 2 OOC R3

Fig.X.9. Biosinteza trigliceridelor

METABOLISMUL COLESTEROLULUI
Sinteza colesterolului
Colesterolul se sintetizează aproape în toate celulele organismului uman cu mici
excepții. Sinteza este mai intensă la nivelul intestinului subțire, ficatului, glandelor suprarenale,
gonadelor și la nivelul pielii. Colesterolul este un component important al membranelor
celulare, menținând fluiditatea relativa a acestora cât și permeabilitatea selectivă. Colesterolul
este de asemenea precursor pentru acizii biliari, pentru hormonii corticosuprarenali, pentru
hormonii sexuali, dar și pentru sinteza vitaminei D.
Din punct de vedere didactic sinteza colesterolului se poate împărți în următoarele etape:
sinteza intermediarilor izoprenoidici, sinteza scoalenului, sinteza lanosterolului și
transformarea lanosterolului în colesterol
Sinteza intermediarilor izoprenoidici

La nivelul enzimei HMG CoA reductază se poate interveni medicamentos, adică enzima
poate fi blocată de un grup de medicamente numite generic STATINE, acestea reușind să
blocheze sinteza colesterolului blocând primele etape ale sintezei acestuia, printr-un mecanism
de inhibiție competitivă.
Etapa următoare în izopentenil pirofosfatul și dimetil alil pirofosfatul condensează de
mai multe ori transformându-se în scoalen
Sinteza scoalenului

Sinteza lanosterolului
În următoarea etapă scoalenul se transformă datorită activității a două enzime (scoalen
epoxidaza și scoalen oxidociclaza ) scoalenul se transformă în lanosterol care are deja
structura steranică comună tuturor steroizilor.
Ultima etapă este transformarea lanosterolului în colesterol, care este proces complex
care constă în 19 reacții, în care se vor îndepărta a trei grupări metil, se saturează catena laterală
și are loc migrarea dublei legături dintre atomii de carbon 8-9 între atomii 5-6. De subliniat că
în cele 19 etape, una dintre grupările metil (cea din poziția 14) se elimină sub formă de acid
formic. Cele două grupări metil din poziția 4 sunt eliminate sub formă de CO2. De remarcat de
asemenea că aproape în toate cele 19 reacții se consumă NADPH+H+
Transformarea lanosterolului in colesterol

+
NADPH+H
Lanosterol

HO O2 O2 O2 HO
+
HCOOH NADPH+H
+
NADPH+H
O2
+
NADPH+H

2CO2

Colesterol
+
NADPH+H

O
HO
O2
Controlul sintezei colesterolului
În figura X.4. este prezentat schematic controlul sintezei colesterolului.

Fig. X.4. Controlul sintezei colesterolului


Hidroxi metil glutaril CoA reductaza este enzima cheie a reglării sintezei
colesterolului asupra ei acționează metaboliții mevalonatului printr-un mecanism alosteric
inhibând enzima. Concentrații crescute ale colesterolului intracelular poate să inhibe enzima
printr-un mecanism competitiv.
Asupra hidroxi metil glutaril CoA reductaza acționează și hormonii AMPc
dependenți inhibându-i activitatea printr-un mecanism covalent. De asemenea enzima este
activată de insulina tot printr-un mecanism covalent, dar AMPc independent.
Un alt nivel de control al sintezei colesterolului acționează asupra mecanismului de
pătrundere a colesterolului în celulă printr-un mecanism mediat de receptorii LDL. Mai precis
concentrații crescute ale colesterolului inhibă sinteza proteinelor receptor LDL.
Atunci când concentrația intracelulară a colesterolului este mare se activează enzima
intracelulară, acil CoA colesterol acil transferază (ACAT) care transformă colesterolul liber în
esteri ai colesterolului, principala formă de stocare a acestuia (colesterolului) în celulă.
Activarea ACAT se poate face prin mecanism alosteric, covalent sau prin inducția sintezei
enzimei la nivelul expresiei genice.

Fig. X.5. Influența unor hormoni asupra controlului sintezei colesterolului


Hormonii care duc la creșterea concentrației AMPc (ex. glucagon, adrenalina…)
inactivează hidroxi-metil-glutaril CoA reductaza (HMG CoA reductaza) enzimă cheie a
controlului sintezei colesterolului. Respectiv concentrații mari ale AMPc duce la activarea
reductazo kinazo kinazei (RED.KK) care printr-un mecanism covalent activează reducatazo
kinaza (RED.K), care la rândul ei inactivează prin fosforilare HMG CoA reductaza. În
concluzie orice hormon care provoacă creșterea concentrației AMPc duce la inhibarea sintezei
colesterolului.
Insulina printr-un mecanism indirect duce la scăderea concentrației AMPc care are drept
urmare defosforilarea HMG CoA reductaza deci activând-o consecința fiind activarea sintezei
colesterolului.
Catabolismul colesterolului
Nucleul steranic din structura colesterolului este extrem de stabil, el poate fi degradat
sub influența luminii, la nivelul pielii, cea ce duce la transformarea colesterolului în
colecaciferol (vitamina D3). În afara acestui mecanism de catabolizare a colesterolului, un alt
mecanism de eliminare a colesterolului este transformarea acestuia în acizi și săruri biliare și
eliminarea lor prin fecale. Colesterolul se poate transforma de asemenea și în hormoni steroizi.
Fig. X.6. Sinteza hormonilor steroizi

CH3 CH3
Colesterol Pregnenolona Progesteron
C O C O

HO
HO O

OH CH2 OH
CH2
Cortizol Corticosterol C O
OH C O
Testosteron HO
HO OH

O O
O

O CH2 OH

Estradiol OH Aldosteron HC C O
HO

HO O
Fig. X.7. Sinteza acizilor biliari

Fig. X.8. Sinteza vitaminei D3 și derivaților acesteia


METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR
Metabolismul chilomicronilor
Chilomicronii (CM) fac parte din clasa lipoproteinelor, care sunt niște ansamble
moleculare formate din lipide polare și nepolare cât și din apoproteine. Chilomicronii sunt
sintetizați la nivelul enterocitelor intestinului subțire, post prandial. Din enterocite acestea ajung
în circulația limfatică și respectiv în circulația sanguină.
Fig. X.9. Metabolismul chilomicronilor

În prima etapa se sintetizează CM nascenți care preiau trigliceridele (TG) și


colesterolul (Col.) alimentar. În structura CM nascenți se găsesc și două apoproteine A și B 48
care împreună cu TG și Col. se auto asamblează. Din starea nascentă CM trec în starea matură
primind de la HDL (un grup de lipoproteine numite High Density Lipoprotein) apoproteinele C
și E. Chilomicronii maturi ajunși la periferia sistemului vascular intră în contact cu o enzimă
extracelulară lipoprotein lipaza plasmatică (LPL), atașată de endoteliul vascular. LPL se găsește
cu preponderență la nivelul țestului adipos, musculaturii scheletice și a miocardului. LPL
hidrolizează TG, eliberând glicerolul și acizi grași liberi (AGL), CM transformându-se în CM
remanenți care sunt captați de ficat unde restul lipidelor și proteinelor sunt degradate. Glicerolul
eliberat fiind solubil în apă este transportat pe cale sanguină la ficat unde va putea fi folosit în
funcție de necesități, putându-se transforma glucoză, TG, fosfolipide, etc.. AGL eliberați fiind
insolubili în apă sunt transportați de albumine (transportori nespecifici de molecule nepolare) la
țesuturile extrahepatice unde sunt folosiți fie ca surse energetice fie pentru sinteza TG (la nivelul
țesutului adipos).
Metabolismul VLDL
VLDL fac parte din clasa lipoproteinelor denumire venind de la prescurtarea din limba
engleză Very Low Density Lipoproteins (această denumire derivă din metoda de separare
folosită pentru prima oară respectiv prin ultra centrifugarea). VLDL ajuta la metabolizarea
lipidelor endogene, respectiv este sintetizat (asamblat) la nivelul ficatului în stare nascentă, în
compoziția sa intrând lipide polare și nepolare sintetizate de către ficat și apoproteina B100.
VLDL-ul nascent primește de HDL apoproteinele C și E transformându-se în VLDL matur.
VLDL-ul matur ajunge la periferia sistemului vascular unde intră în contact cu LPL care
hidrolizează TG rezultând, glicerină și AGL care urmează aceeași căi ca în cazul CM.
VLDL-ul matur pierde și apoproteina C, preluată de HDL, transformându-se în IDL
(intermediate density lipoproteins). IDL-ul parțial este captat de ficat și degradat, parțial prin
pierderea apoproteinei E (captată tot de HDL) și se transformă în LDL, care poate să fie captat
de ficat unde va fi degradat, sau poate ajunge la nivelul celulelor hepatice având un metabolism
distinct.

Fig. X.10. Metabolismul VLDL


Metabolismul LDL
Metabolismul LDL include două căi, una a LDL (Low Density Lipoproteins)
neoxidat și una a LDL oxidat (LDL-ox). Metabolismul ”normal” al LDL presupune un status
oxidativ echilibrat, în această situație, există un control al pătrunderii colesterolului în interiorul
celulelor.
Fig. X.11. Metabolismul ”normal” al LDL

LDL din circulația sanguină poate intra în celule printr-un mecanism de


fagocitoză mediată de receptori LDL. După atașarea LDL-ului de receptorii extracelulari se
sintetizează în interiorul celulei proteine numite clatrine, care intermediază formare unor
vezicule. Veziculele fuzionează cu endozomii, care au rolul de a recircula o parte din receptorii
LDL. Endozomii maturizați fuzionează cu lipozomii, astfel conținutul LDL-ului este hidrolizat
eliberând în celulă, aminoacizii constituenți ai apoproteinei B-100, AGL, colesterol. Concentrații
crescute ale colesterolului intracelular are drept rezultat activarea enzimei Acil Colesterol Acil
Transferaza (ACAT) enzimă care esterifică colesterolul transformându-l în esteri ai
colesterolului. De asemenea concentrații crescute ale colesterolului intracelular inhibă la nivelul
exprimării expresiei genice sinteza HMG CoA reductaza, consecința fiind inhibarea sintezei
colesterolului. Nivele ridicate ale colesterolului inhibă și sinteza proteinelor receptor pentru
LDL, ca atare colesterolul extracelular este împiedecat să intre în celulă. Acest mecanism de
control pe mai multe paliere împiedecă sinteza și intrarea colesterolului în celulă în situația în
care LDL-ul nu este oxidat.
LDL-ul principalul transportor al colesterolului circulant, sunt foarte susceptibile la
oxidarea părții apolipoproteinic, respectiv a apoproteinei B-100 Apoproteina B-100 este poate
fi oxidată de: ioni metalici, specii reactive ale oxigenului, macrofagele oxidate, lipoxigenaza și
peroxinitritul. Atunci când proteina din LDL este oxidată devine antigenică și LDL-ox sunt
fagocitate necontrolat prin intermediul receptorilor necrofagi (scavenger) sau de receptori
pentru LDL-ox, de către macrofagele provenite din maturizarea monocite.
Fig. X.12. Metabolismul LDL-ox

LDL nativ și LDL nu sunt implicați în procesul de absorbție necontrolată, fagocitoza lor
fiind controlată prin intermediul receptorilor LDL. LDL-ox este prezent în macrofage, în
leziunile aterosclerotice, dar nu și în arterele normale. Odată ce macrofagele trec de bariera
endotelială arterială deteriorată, absorbția excesivă de lipide formează LDL-ox, contribuind la
sechestrarea lor în spațiul sub-endotelial. Celulele "spumoase" încărcate cu lipide provoacă
biosinteza și eliberarea de factori de către celulele endoteliale care sunt pro-inflamatorii și
chemotactice pentru alte monocite, perpetuând procesul aterosclerotic cauzând leziuni ale
arterelor. Leziunile sub-endoteliale ale pereților vaselor conduc la scăderea producției de oxid
de azot (oxid nitric) și a elasticității arterelor, iar în cele din urmă arterele afectate de încărcare
cu lipide se îngustează, restricționând fluxul de sânge.
Metabolismul HDL
HDL-ul numit și colesterolul bun este o un grup de lipoproteine de dimensiune
mică dar cu densitatea cea mai mare (High Density Lipoproteins). Numele de colesterol bun
provine de la faptul că aceste lipoproteine au capacitatea de a prelua colesterolul de la celulele
spumoase din arterele ateroscleroteice și îl transporta la ficat sau la organele generatoare de
steroizi (glande suprarenale, gonade) unde este transformat în acizi biliari, respectiv în hormoni
steroizi. De asemenea HDL-ul captează TG și fosfolipide (PL) de la VLDL și le transportă la
ficat unde lipazele hepatice hidrolizează TG. Schimbul este bidirecțional, respectiv în schimbul
TG și PL, primește colesterol esterificat.
Fig. X.13. Metabolismul HDL

HDL-ul este sintetizat la nivelul ficatului și intestinului subțire în stare nascentă.


În stare nascentă are o formă discoidală, având în structura sa apoproteine A, PL, TG
dar și colesterol. Având în vedere dubla proveniență (intestinal și hepatică) în structura
sa vor intra lipide de origine exogenă și endogenă. HDL-ul nascent captează captează
colesterol liber de la CM și împreună cu enzima hepatică, Lecitin Colesterol Acil
Transferază (LCAT), activată de apoproteina D, transformă colesterolul (moleculă
polară aflată la suprafața HDL-ului nascent) în esteri ai colesterolului (molecule
nepolare care migrează în miezul spre miezul HDL-ului). Această transformare a
colesterolului transformă HDL-ul nascent (de formă discoidală) în HDL3 (de formă
sferică), la care participă și apoproteinele C și E captate de la macrofage. HDL3 cedează
colesterolul esterificat către CM și VLDL transformându-se în HDL2 care este captat
de ficat care catabolizează complet elementele componente.