c~

Aum ~I·j itl;ttj@t.mepid~miolpgia

na pesquisa cllnlca
M~) 'JeJ SZklo
Prolesso r de r ~ piclemiologia cia School of Hygiene ancl Public
H eal[h (Johns Hopkins University), Baltimorc, lv laryland.
I":ditor do i\mcrimn Journal of Epidemiology
I >1/Ioil: mszklo@ jhsph.edu

() prop()siro deste artigo e descrever conceitos Avaliac;ao de terapias : 0 ensaio clinico

e m0rodos basicos da Pcslluisa clinico-
cpidemioklgica, com a ttnalidadc dc familiari -
zar 0 Icitor com a terminologia epidemiol6gica
ljue aparece com freqi.ienCla cada \ 'CZ maior na
literatura medica.
,-\~ cstratcgias eridemiol()gicas discurida s aqlli
inclllem 0 desenho prospectivo, gue compreen-
de es rudos experimenrais (e nsaios c1inicos
aleatorizados) e nao-ex rerimentais (es rudos cle
coone ou prosrectivos), e () desenho retrospec-
tivo, (lue inclui os estudos de casas e controlcs.
Limitamas a discussio a principal aplica<;ao de
cada tiro de estudo no campo da eridemiologia
clin ica: ava li a<;ao de eficacia (ensaio clinico),
identittca<;ao cle fatores progn6sticos (es rudo de
coorte) e avalia<;iio de fatores de risco (es tudo
de casos e controlcs).
aleatorizado
o ensaio clfnico aleatorizado (ECA) e a estra-
tegia ideal para a avalia<;ao da efidicia de inter-
ven<;c)es terapeuticas (Figura lA e Tabela 1) .
Sua natureza experimental resulta da aloca<;ao
aleat6ria de pacicntes a pelo mel10s dois gru-
ros: um grupo experimental, gue recebe a in-
terven<;:ao a avaliar (por exemplo, urn medica-
mento oovo) eo grupo controle, gue nao rece-
be a interven<;:ao (a este gr upo pode pode-se
ministrar um placebo ou a terapia tradicional).
Como a sele<;:ao e feita atraves de aloca<;:ao alea-
taria, espera-se que os grupos a comparar com
rela<;ao ao desfecho de interesse sejam seme-
Ihantes em todas as caracterfsticas relevantes a
hip6tese clo estudo, exceto a terapia gue se de-
se ja avaliar, principalmente se 0 tamanho da

Figura lA - Rcprescnrac;iio c~quel1l;irica de estudo prospectivo experimcntal (ensaio clioico)

Pacientes
selecionados
aleatoriamente

/~
Terapia
Terapia
trarucional
experimental
ou placebo

Seguimento

Revista H ospital U niversitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ. DE 2002 9
Tabela ] - ESllucma gcral do des(;nho de urn eSludo prosp(;ctivo [ensaio clinico (Eq ou esrudo de coorte
prognc')stico (ECo) [
Fase 1: Alocas;ao aleatoria (EC)
ou classificas;ao de pacientes de
acordo com presens;a de urn fator
prognostico (ECo):
Categoria 1
Categoria 2
r:.
,Icacw =
.
{E
Fase 3: CaJculo de Eficacia (EC)
ou Risco Relativo (ECo)
. a +b
R,sco Re la/Iva = - -
amostra for adequado. Os grupos a compa-
rar sao ~eguidos por um determinad() perio-
do, durante 0 qual os investigadores monitoram
a ocorrencia do desfecho de interesse. Os des-
fechos est udado s mais frequentemente sao
letalidade, recidi,'a c agra"ament() de siJ1lomas,
ou seus complementos, sobrevida, soh rev ida
sem recidi\'a e melhoria de sintomas.
Se possf"el, 0 ECA de\'e scI: "duplo cego" ou
"durlo mascarado", isro e, nem os pacientes,
nem os obser\'adores encarregados de cliagnos-
ticar a ocorrencia do clcsfecho de\'em saber a
que g rupo os pacicntes foram alocados. Em es-
tudos de efidcia de terapia medicamentosa, s()
se pocle fazer mascaramemo se se lItilizar um
medicamento placebo com as mesmas caracte-
rfsticas cia terapia experimental (a mesma cor, 0
mesmo odor, 0 l1leSI11O sabo t etc.). 0Jao se pode
fazer mascaramento quando 0 usn do placebo e
contra-indicado do ponto de vis ta etico, como,
pOl' exemp lo, quando se deseja avaliar lima nm'a
tecnica cirLlrgica.
lim cxemplo de cnsaio clinico aleatori%ado e L1lll
estuc.io ern clue um an:liog() cia \'ita111ina D \
10 Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. '2, P 9-'24, JUL./DEZ. DE 200'2
Fase 2: Seguimemo de pacientes a
fim de identificar as que
desenvolvem a enfermidade:
Sim Total
a b a+b
c d c+d
• (a la+b)-(clc +d) 100
x
(a la +b)
a
(*Consldcrando "Categona 1"
comogrupo controle ou
C placebo)
'-'-+'1'1
(calcipotriol) foi comparado com betametasona
em pacientes com psoriase (6), Neste estudo
cluplo-cego, cerca de 350 pacientes recrutaclos
em quatro paises europells foram alocados ale-
atOliamente ao grupo experiment.'ll (calcipouiol)
ou ao grupo (betametasona), 0 seguimenro
durou seis semanas. Todos os pacientes foram
avaliados em rela<;:ao at.,'Tavidade das leS(leS a cada
duas semanas, Os indices de gravidade, Psoriasis
area ancl sevetity index (PASI), antes do inic:io
cia terapia com calcipotriol ou betametasona
foram \'irtualmente os mesmos no grupo expe-
rimental (8,36) e no grupo controle (8,33), ()
que indica que um dos objetivos mais impor-
tantes da aloca<;ao aleatoria, a comparabilidade
entre os grupos, foi alcan<;ado, pclo menos com
rela<;ao a gravidade inicial cia psoriase. Os dados
sobre 0 desfecho (melhoria da lesao) foram
obtidos a partir da auto-avalia<;ao dos pacien-
tes, e, portanto, poderiam ter sido influencia-
dos por forte subjetividade se a estrategia de
mascaramento do s pacientes nao ti\'csse sic.io
utilizada. Consequentcmcnte, nao se rode ex-
plicar a maior propor<;ao de melhoria das Ics()es
em pacientes que usaram 0 calcipotriol (IQoo)
em comparac;:iio com os que Llsararn a
betarnemsona (69",1,,), pm cliferen<;a entre os .L,'11J-
pos corn rcspeito :10 nfyel de sllbjetividade na
<llltu-avaliac;:ao do desfecho.
Avaliac;ao de fatores prognosticos: 0 estudo
de coorte
Pm ddin.ic;:ao, nao se pode utilizar () ensaio clfnico
na a\,:1liac;:ao de fatores prognc)sticos, ja que e im-
p()ssivel a10car pacienres aleatoriamenre a um grLl-
po com e a outro grupo sem uma determinacla
caracteristica intrinseca, lJue se suspeita tenha \'alor
prognc)stico (por e:\t'mplo, estacliamento de um tu-
mor maligno). Em estudos progn6sticos, portan-
to, () invcstigador C obrigado a usar um c.ksenho
nao e:\pcrimen~11 prospecti\'o - () chamado "cstu-
do de coorte" ou "estudo prospecti\'o" (Figura
lB e Tabela I). Neste tipo de c1esenho, classitl-
cam-se os pacieores de acordo com a presenc;:a
ou ausencia de uma determinada caracterfstica
c.lue se suspeita possa afetar a e\'oluc;:ao da en -
fermidade, seguindo-se os pacienrcs durante llln
cerro perlodo de tempo, durante 0 qual a ocor-
rencia do dcsfecho e monitoracla. Como nos
ensaim ciinicos, destechos geralmente avaliados
Figura IB - Rcprescnt<lc;ao eSllucm:lrica de esrudo
nao experimental
B. D esenho nao experimental:
estudo de coorte
Pacientes
selecionados
de forma
nao aleatoria
/~
Fator A
Fator A
ausente
presente
Segwmento
Revista Hospital Universitario Pe.dro Ernesto, UERJ, ANO 1, N, 2, P. 9-24, JUl./DEZ. DE 2002
em estudos de coorte para identificac;:ao de fato-
res prognosticos inciuem letalidade, recidiva e
mudanc;:a na gravidade da enfermidade.
Como exemplo de um estudo prognostico de
coone, foi avaliada a sobrevida de 530 casos
de melanoma de pele, cliagnosticados ern urn
hospital dermatol6gico de Rom a, kllia, entre
198{) e 1991 (3). 0 nivel de invasao e a espes-
sura do tumor foram identificados, neste estu-
do, como os fatores prognosticos mills impor-
tantes. Usando os criterios de Breslow, a
sobrevida cumulativa, cinco anos depois do di-
agnostico, foi de 98(10 para pacientes com urn
tumor de espessura menor do que 0,76 mm e
diminuiu progressivamente com 0 aumento da
espessura do tumor. Para tumores com uma es-
pessura maior do que 3 mm, a sobrevida depois
de ci nco aI10S foi de 51,5%.
Metodos de Analise de Dados Prospectivos
As estrategias ana lfticas traclicionalmente usa-
das na avaJia<;ao de dados prospectivos (obti-
dos tanto atraves de ensaios clinicos quanto de
esrudos prot,'11osticos) se baseiam nos d.lculos
de incidencia, risco relativo, efetividade Ja in-
terven<;ao e analise de sobrevida.
Incidencia e Risco Relativo
I ~m estudos prospectivos, geralmente calculam-
se taxas de incidencia do desfecho "negativo"
(por exemplo, morte ou recidiva). Usando as
notac;:oes da Tabela 1, taxas de incidencia, que
recebem a designac;:ao de taxas de letalidade quan-
do () desfecho e morte entre pacientes,' sao cal-
culadas de acordo com as equac;:oes l-a e 1-b.
1rI. illcidellcia
a
x 100
a+ b
1't1/~f.!.()f7t1 I
lb. lllcidenria c
x 100
rt tl~!!.rlTitl 2 c+ d
r\ razao das taxas de incidencia em estudos
prospectivos - designada risco relativo (RR)
(equac;:ao 2) - e uma meclida de associac;:ao im-
portante em estudos cliruco-epidemio16gicos.
a
-- - x 100
a t b '
RR __c_ x 100
c+ d
11
Como exemplo do uso do R R, se, em um t:stu-
do progn6suco de pacicntes com infarto agudo
do miocarclio, a letabdade ao tim de um mes fo~se
de Ion;" para pacicl1lcs Llut: apn::senra~sel11 um
determinado tipo de arritmia e 5'y(, para pacien-
tes sem a arritmia, ° risco relativo seria igual a
2,0 (10% -;- 5%) - isto e, a letalicl;lcle seria duas
vezes maior em pacientes com a arritmia.
A imeqxeta<;:ao do RR c simples: quando as ta-
xas de incidencia (gue, no exemplo,
correspond em a Ietalidade ou incidencia de
morte em pacientes) sao iguais em ambas catc-
gorias de uma certa variavel (por exemplo,
arritmia presente .\." arritmia ausente), () RR e
i.l-rual a 1,0; quando a taxa e maior na caregoria
gue correspondc ao numerador do RR, seu va-
lor e > 1,0; e Lluando a taxa e menor na catego-
ria gue corresponde ao numcrador do RR, seu
valor e < I ,0. A sele<;:iio dos gtupos gue consti-
tuem 0 numerador e 0 denom.inador do dJcu-
10 do risco relativo e arbimi.ria. Pm exemplo,
embora a incidencia de infarto na popula<;:iio
total seja maior em homens do que em mlilhe-
res, a letalidade durante a hospitaliza<;:iio parcce
seguir 0 padr,lo oposto (4) . Portanro, para ta -
xas de letalidade de 4'~,\, em homens e 8% cm
mulheres hospitalizadas com um LJuaclro agu-
do de infarto de miocardio, 0 RR usando ho-
mens no numeraclor seria igual a 0,5, sign.ittcan-
do que homens tem uma letalidade que e a me-
tade da de mulheres. Se utiJizaJnos, no numera-
dol', a porcentagem de I11Lllheres, 0 RR seria igual
a 2,0, 0 que leva a mesma inferencia: mulheres
tem um risco de rno1'te, apos infarto agudo, cluas
vezes maior do que () de homens.
Eficacia e efetividade
Quando se avalia um determinado meclicamcn-
to ou interven<;:ao, devem-se considerar dois
conceitos importantes: e;icacia e e(etit,idarlt. A e;i-
cacia e a redu<;:ao percentual da taxa do des fe-
eho "negativo" resultante dainterven<;:ao ou
medicamento, no contexto de lim ensaio cUni-
co, em condi<;:oes ideais (pOl' exemplo, todas as
pessoas aloeadas aleatoriamente sao seguidas
ate a ocorrencia do desfecho ou 0 fim do es-
tudo, 0 mascaramento funciona perfeitamen-
12 Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUl./DEZ. DE 2002
te Gem etc.). A ~Ftil'idade, por sua \,ez, e fun-
<;:ao nao 56 da dicacia, mas tambem das con-
di<;:oes reais em que se realiza a interven<;:ao.
Por cxemplo, a eficacia pode ser de lO()'Yi' ,
porem, se a metade dos participantes se reCLl -
sa r a tamar a medica<;:ao experimental, a
efetividade sera de apenas 5m'll. lima tabcla
semelhante a Tabela 1 poderia ser usada em
um ensa.io clinico com 0 objetivo de se :l\'ali-
ar a eficacia de um determinado farmacc). Se,
por exemplo, [a/a+b] representasse a taxa de
lctaliclade (TL) no grupo placebo e [c l e+d] a
taxa no grupo alocado ao medicamento ex-
perimental, a eficacia poderia ser calcLllada
como demonstrado na equa<;:ao 3:
I;'ficacia =
TL placeho - TLexp er;mel(/a/
T L placebo
ConsegLientemente, se pacientes no grupo
placebo e no grupo da terapia experimental ti-
\'cssem taxas de letalidade de, respeetivamen-
te, 30% e 15%, a dicacia da terapia experimen-
tal scria igual a:
I ". f'lcaCla=
.. 30°;() - 15'Y/,
x 1
00
= 50%
30°/.,
Em oun'as palavras, no exemplo anterior, 0 usn
da droga experimental faz com que a letalidacle
diminua em 50%. Tambem pode-se calcular a
eficacia atraves do risco relativo, em que a TL
do grupo placebo corresponde ao numerador e
a do grupo experimental ao denominado[, como
clemol1strado na eqLla<;:ao 4, a seguir:
Eftcaeia RR-l,O x 100
RR
Neste exemplo, 0 risco relativo obtido atraves
da divisao das taxas de letalidade (grupo
placebo l gfupO experimental) e igual a 30%1
15% = 2,0. Usando este risco relativo na egua-
<;:ao 4, a estimativa da etieaeia e identica a ob-
tich atraves da equa<;:ao 3, isto e:
Etlcacia = 2,0 - 1.0 x 100 = 50%
2,0
Analise de Sobrevida
( )s ciJcui()s das taxas cle incidencia e do risco re-
latin), rdcn.:ntes ao pcrioclo total dc scguimento
dos pacicntcs, geraJmente nao sao recomencblxeis
quando 0 in\'(::stig~1Llor deseja estudar 0 compor-
tamcl1lo rcmpoml cia probabilidadc de desfecho.
r\ analise de 51 lbrn'ida arravcs do 111ctodo de
Kapian- I\ feier (kI\Q, descrito a segujr, e a estrate-
gia aoalitica ideal para se examinar 0 comporta-
mento temporal do desfecho e ao mesmo tempo
levar em consideracao as (uu ajustar pm) difercllc
c;as de tempo de seguimcnto entre os gTupOS (5).
I~nquanto () riSC() rclmi\·() tcm como ba~c 0 c:.1.Iculo
das incidencias do destccho "oegativo" (por exem-
plo, mOlte ou n:cidiva), () Il1croc!o de l<l\'[ pelmite
estimar as probabiliclades do c\'cnro "positivo" (por
exemplo, sobrevicla ou sobre\·icla sem recidiva).
r\ Figura 2 e reiativa a urn ensalO clinico
a le atorizado hipotetico que serve como
exemp lo do ITH~t()do de KM, em que quatro
pacientcs sao aJocados ao grupo experimen-
tal e quatro ao grupo placebo . Pacientes em
cada grupo sao representados por linbas bo-
rizontais e organizados em ordem decrescen-
re de dura<;ao de seguimento. 0 desfecho sob
investiga<;ao e mone. Notem cjue ha tres ra-
zoes pelas quais 0 seguimento dos pacientes
termina: morle, representada pela letra "M"
(pacientes 1, 3, 4 e 6), penla, represeotada pela
letra C, que provem da exp ressao estatistica
"obscrva<;ao censurada" (pacientes 2 e 5), ou
lel"lIJillo do_estlldo (pacientes 7 e 8) . Perdas se
refcrem a situayoes em que os pacientes deci-
dem abandonar 0 estudo ou nao pod em ser
localizacios durante 0 seguimento.

Figura 2 - Reprc,cnraC;;lo csqucmatica dc Lim cnsaio clinico. Os racicntcs 1, 2, 3 e 4 foram alocacios ao ,l,lTUpO
placcbo e os racieIllC's .'i, 6, 7 e 13 ao t-.lTuj1o e~rerimental.() numero de meses de segu imell to esta entre paren-
teses no final das linhas horizontais.

Fi-!------- c+ (12)

iM (15)

6 12 18 24 30
Tempo de seguimento a partir do diagnostico (em meses)
'1\lono
+ ()bserva~iio "censurada .. (perda)
t Pacicntes. 7 e 8 cstavam vivos (Juando () estudo tenninou

Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./ DEZ. DE 2002 13
() Illetodo de 1'-,\1 prevc rres etapa~ ~L1Ce~::'I­
\'as: a, Cllculo clas prohabilidades insta11l,'tne-
as do c\'ento; b, Cllculo da~ prohahilidadcs
de soh lT\' ida alern d" mOl11ento elll Lille L.aLia
C\'enro ocorre; e c. C:llculo clas probabilida -
des cumulmi,'as de sohre\ id:1.
a, Cilcu lo das probabilidades instant::ineas cle
morn.: (au cle outro c\'cnto, COIllO por cxemplo
recidi\'a) relati, a~ ao tl1omento cxato
cada e\'ento ocorre (represcntadas peb lei ra
"q"), Ohtl'm-se cstas prob:1bilidacles instant:l -
neas atnl\'CS da di\'isiio do nLtlllero cle evcnt()S,
que ocorrem em um dcterminado 1ll0lllcnto, pcl()
total da popula<;iio soh ri sco do cvento no Illes-
1110 Illomcnto (rahela :2, coluna ,\ ), () nLllllero
bilicladc Instantilllcas dos eventos subsecjI:.ien-
tes, Par exemplo, quando 0 paciente n , 3
morre depois de 1::i meses de seguimento no
grupo placebo (Figu ra 2), some nrc duas pcs-
soas permaneceram no estudo para 0 calculo
cia probabilidade imtant::inca, ja que, antcri-
(lrlllcntc, havia ocorrido uma mortc (aos dois
mescs) e uma perda (aos 12 meses) ncste gru-
po , COI1SeqLlentemente, a probabilidad e in s-
C111 (Iue
tantanea cle morte aos 15 meses no grupo
placebo e igual a 1/2 OLl 50°t;1.
b. Calculo das probabiudades de sob revida alCm
do momento em que cada evento ocone (Tabe-
b 2, coluna B). I~stas probahilidades sao sim-
ple~mcnrc os complcmentos cbs prohabilidadcs

de mortcs cm um momento exato e ger:litllente itlStant~lneas do evento (1,0 - l0, j,l que, pm

I, ja cluC C pouco PI'()\ avel Llue mais de urn e\'cn-
to (por excmplo, Illorte Oll ,recidi\'a) ocorra exa-
fa mcn te ao Illesmo tempo, Podc-sc calcula r (a-
cilmcnte a prohahilidadc instanl:inea de cacia
mone, na figura 2, eli\ idinc!o-se cada monc pelo
t1Lll1lero de indi\'iduos llUC cactll na linha n:rtl -
cal CIUC a cia corresponde, InCIUltlll() a pcs~()a
com 0 evento, L'Il1 aspccto imporranlc do llll'-
toc/o dc 1'-,\ [ C Clue, quando (lcorre () c\'ento
uma pcssoa, ()U quando cSla pessoa l' "perdi -
da", cia niio fara pa rt c do dlcllio clas proba-
cxcmp lo, sc a probabiJiciade de mortc em um
determinado momento for igual a :1t )(1<, (ou 0,3),
a prohab ilidade de sob revida alCm destc mo-
menlo km de scr, por cldini<;iio, igllal a 7()U.1)
(ou I,() - 0,3),
c. C5lcllio das probabilidacles cUllllilati\'as de
<,ohrevicb a partir do inicin do seguimcnto (fa-
hela :2, coluna q, obticlas atra\'cs da tllultiplica-
CIll cao das rrobabilidadcs de sobreyida alCm dos
momcntos em que os eventos ocnrrem (fabc-
1:1 2, coluna B), Estas probabilidacles rcprescn -

:\. I: rapa I B. I',rapa 2 C. lotapa 3

Exatamcntc quando ... Di\· i<.k - S~:1 mont.: pelo Calcula-sl: <I probabliidadc de Finalmcntc. obtem-se:1
l11()rn~ 0 paclcnrc nJ... n!.. de paciL'mcs pn:scntcs sohn":\,l(b alcm do ponto ('Ill que prub:1bilidadc cumuiativil lit,
no l1lomcnto em lll1~ (Korrc iI mont.: para cada pacicmc: sohn:vida atraves da
ocorn: n mow! : I'robabilidaJe de Sobrevlda (p= ntultiplic,,~aa das probabilidades

I'rob"bilidade de ~I()rtt 1,1)-lV de sobrc\'ida calclllada~ na

(ll! coluna B (erapa 2)

Exatamentc ... 1\

-t
aos ... probabilidade
cumulativa c:
PLlccbo

1.. ". = I) 2S - J ' I l - O)5= 0,-5 2 mescs ... ...0,75

_.
1_" _ _ _ _ - - 1/2: 1),5~ _ I (I - t~5()= tI_,_5(_1 _ _ _ _ _-+_ _ _ _-+_0,375
15 mcses ...
...0,75 xO,50=
_ _ __
4... ,I I I- I,ll 1,0-1,11= 0 26 meses ... ...0,375 x(J = 0
Final do ... 0
cstuuo

Mcdicamcnto expcrimcnral

6 ... ".1/3= 0,33 _ _ _-'1 1,0 -0,33 = 0,67 34 meses ... 0,67

Final do ...0,67
estuda

14 Revista H ospital U niversitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUl./DEZ. DE 2002
tam a curva dc ~(l brc\ ' id a , como dCll1ol1 stra- .\ f-:lIU :lcao 4, baseada no rlSCO relativo
do na Fig ura 3, NOlCIll que :1 probabilidade ( 1I HI "" -'- 33';;1=3,0), nos da 0 mesmo rc -
cUllllllariul diminui a cada mome nto em que sulLa cio , a sa ber:
oco rr<: L1m e\' cnto, () (Iue da ,1 curva d e
sobrc\'icia de K:l plan -i\leier 0 scu aspecto ca -
racrcristico cle "l!t'gr:lLIs", I :ticlcia = 3.n - 1,0 x 100

:\lo cxcmp lo hip otctic{) :11ltcrior, quando ter- 3,0

mina () scgllimenLo aos 4() m escs, as pro babi-
lidades cumulati"as dc Jo/Jm'iria sao
() g rupo placebo c 67'/'/1 IXlra () grupo
ao m cdica mcnto expc rim c lHal (Fi g llr,;.3 e
T ahch 2, coilina C) ,\ s probabilidacl es cumu-
laci\'as de IIlode sao os cOlllplemenros clas
bahilidadcs cUlllulari,'as dc sob re vida e sao,
COnSeLlLicnlclllcntc, IO(J % para 0 g rupo
placebo e Y) 'Yt, para 0 g rup o cxpCritTlenral.
l ' sando a equ::1<,:,lo .1, a eficacia d o medicamen -
I: illlp0rL :lnte enfatizar que as curva s de
O'YtI para
so brC\'icia na [<igura 3 permitem obscrvar nao
'a l~)c<1c1(l
sO lllenrc as probabilidades cumuiativas no 6-
Il: t1 do seguimenro, como tambem as tendenci -
pro- :I S tcmporais no s dois grupos. Uma curva de
~()b re\'i d a mais favo n1 vel em urn dos grupos
d urante () segllimento (expressa por uma curva
clJosistentcmentc mais prc)xima d~ 100%) se
rdlcte em uma sobrevida med iana' mais lon-

to, com base tlCsras cstimanva s, e a seguinte:

g,1 (\,l'ja cxemplo na Figura 4).

EficlCi;1 lO()l',~, - 33"~, X I no = 67%

J (l( l"A,

Figura.> - r:ur\"a~ de prohahilicladcs cUnl uliuiv;1S L1sando () Iller()do ell' Kaplan -Meier (baseacla, na coluna C
da t:lhela 2 )

Sobre,rida
Cllmlllativa (%)
100
Medicamento experimental
75%
,/ 67%
,/

50 75%, x 50% = 37,5%

--------
Placebo

37,5% x 0 =0
o I~~--------~--------~=---~---
2 15 26 34
Tempo de seguimento a partir do diagnostico (meses)

Revista H ospital U niversitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ, DE 2002 15
Figura 4 - b~ xcmpl() hiporctico de duas ClIrI ' ;]S tic ,ubrc\'ida com probabilidacles cumulativas iguais depois de
I () anos de seguimcnto, pof(:m, CUIll um:1 ciurac;:;'to medi ana de sohre\'ida mais longa para os pacientes alocaclos
ao f:irlllac() e~pcrill1enral do Clue para (), alocados :10 placcbo

Sobrevida
Cumulativa (%)
100

Sobrevida Placebo
Mediana (50%)

O -L----------------------------~------------------
Tempo de seguimento .. 10 anos
r-----------------~

Mediana de durac;:ao Mediana de durac;:iio de sobrevida

de sobrevida (placebo) (medica men to experimental)

Avaliac;ao de fatores etiol6gicos: 0 estudo de Em estudos de casos e controles, comparam-se

casos e controles (estudos retrospectivos) pacientes com a enfennidade ("casos") com inru-
viduos sem a enfermidade ("comroles"), no CJue
Quando 0 investigador rem intcrc~se em iden-
diz respeito a exposic;:ao passada a wn fator que se
rificar fatores de risco (fatores erioklgicos), ()
suspeita ser um fator de risco (Figura 5). Em estu-
desenho mais dicienre em an1biente hospitalar
dos de cas os e con troles, 0 grupo controle pode ser
e 0 esrudo de casos e con troles, tambcm co-
forl1lado por: pacientes com outras enferrnidades
nhecido como estudo retrospectivo. Podem-se
(uma amostra da "populac;:ao" de pacientes sem a
conduzir estudos de casos e contmles em um
enfermidade que caractet;za 0 b'TUPO de casos), au
ou mais hospirais, Gem como incluir pacienres
individuos normais. Obtem-se, geralmente, intor-
hospitalizados ou ambularoriais. Comparado
mac,:ao sobrc exposic;:ao passada ao fator de risco
com estudos de coorte, este tipo de estudo e
sob suspeita, par meio de entrevistas com casos
relativamente barato, geralmente de menor du -
C con troles, mas ocasionalmente estes dados
rac;:io e exige uma amostra menor.
pod em constar de prontwlrios medicos.

Figura 5 - Rcprcscfllac,:iio e'L]ucmaticl de Lllll csrudo de casos e controles

.-------------------------------~

Identifica~ao de exposi~ao passada ao Identifica~ao de exposi~ao passada ao

faror de risco sob suspeita faror de risco sob suspeita

•
!

Sele~ao de casos com a Selec;:ao de controles sem a

enfermidade que se deseja estudar enfermidade que se deseja estudar

16 Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N, 2, p, 9-24, JUL./DEZ, DE 2002
Metodos de analise de dados retrospectivos
Lmn lil11iLn<;:ao importance elm estudos de cn-
sos l: commies e clue nao pCfl11item 0 Giiculo
das taX:1S de incidcncia COl indiviclum expostos
t:: nao cxposros .10 possivcl fator dl: ri~c(), ja LJue,
ncste tipo elL estudo, 0 investigador se leciol1a
lim I1lln1Cnl pn"- dcterminaelo de casos e COl1-
troles, ape')s () clue tcnta idenri rlcar a propor<;ao
COI11 exposiC;ao passada ao farm de risco sob
suspeim em cada grupo, No estudo cle coortc, 0
calculo das tnxa~ de incidencin pernute () cal-
culo do risco rciati"o, como demonstrado na
equa<;:ao 2, ~o cst udo de CaS(lS e con troles, 0
risco relati\'o telll de scr esrimado incliretamen -
te atra\'es do Gilcu lo do odds ralio (OR), Clue e
uma cstimati\'a rcp rescntativa do risco relativo
LJuando a cnfermidade nao e l11uito COI11UIll (taxa
ele incidcncia < .J" ~ ') , Pode-se calcular 0 OR
usando as nota<;:()cs a seguir, para ddinir casos
e con troles:
a= casos expostos no passacio ao fawr de risco
sob suspeila
b= contmles l:Xposros no passado ao fator de
risco sob suspeita
c= cas()s nao expostos no passado ao faw r de
risco sob suspcira
d= commies nao exposros no passaclo ao fatuI'
de risco sob ~uspeita
r\ f( '>r111ula lIsada para () calculo do OR e a
segui nrc (CL]Uac,:aO 'i) :
OR = a.Y d
/JX(
Como excmplo de um estudo de casos c con -
troles em que () oddr ratio foi calcu lado, Laing et
a1. a\'aliaram a associa<;:ao entre imp lantes de
silicone e enferlllidade nao d ife renciada de te-
cido conjuntin) (7), Os resultados deste estu-
do estao reslImic.ios na Tabela 3 e permitem cal-
4
cular () odd,\' rd/;O Lls~ndo ~ e911~<;:no 5:
O}\ = II x 2034 = 1,9
61 x 194
Revista H ospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ, DE 2002
TabeJa 3 - Estimativa do risco atraves do adds ratio
(0 R) em 205 casos com enfermiclade nao diferen-
ciacla clo teciclo conjunti\'o c 2005 controles nor-
mai, (a mosrra aJcaroria cia popula<;:iio), Michigan
c ()hio, 1980- l 992
Implante de Casos Con troles OR
silicone
Sim 11 (a) 61 (b) 1,9
Nao 194 (c) 2034 (d) 1,0
(Laing Ct al AmJ 1'.pidcllllol 2001;154:610-7)
Como 0 O R tem semprc uma intcrpretac;ao
"prospectiva" (ja q ue e uma estimativa do ris-
co relativo), no exemplo anterior, ele signifi-
ca que a presenc;a de implantes de silicone
quase c1uplica 0 risco de enfermidade nao di-
ferenciada do tecido conjuntivo,
Os "inimigos" da inferencia causal : vies e
confusao
Antes de se concluir que existe uma associaC;ao
causal entre um determi nado fator (ou uma in-
tervenc;ao terapeutica ou p reventiva de interes-
se) e um determinado desfecho, e importanre
eliminar viis e "cofifusao" como explicac;6es al-
ternativas,
Como resultados de esrudos sao sempre basea-
dos em amosrras, necessariamente contem um
erro alcatorio, (1ue pode scr esrimado atraves
do intervalo de confianc;a OLI do valor de "p"
(veja discussao de e[[os aleatorios mais adian-
le), Alem de erros aleat6rios, v ieses (ou erros
sistematicos) tambem rod em ocorrer quando hi
defeitos no desenho do estudo OLI nos procedi-
mentos de coleta de dad os, Os vieses podem
ser de dois tipos: 1 - vies de selec;ao ou 2 - vies
de informac;ao,
Vi es de sele<;ao
Estc vies ocorre quando 0 processo de selec;ao
de participantes (por exem plo, casos ou contro-
Ies) e falho e, conseqLientemente, produz uma
17
assocla<;ao disrorcida entre () fm()r de ri~co c
() desfecho de inreresse, C()1l10 ocorreu, por
exemplo, em um esrudo de casos e c()ntr()ics
C0111 0 objetivo de examinar a associ,l(;iio en-
tre cancer do pancreas e consumo de cafe (8).
Neste estudo, casos de cancer pancreitico
foram idcntificados 11:1 area de Boston e con-
troles foram selecionaclos entre pacientes dos
mesmos medicos que haviam fcito 0 diagnos-
rico dos casos. Uma associa<;:ao CSpLI[ia entre
consumo de cafe e ci.ncer de pancreas foi Jc-
tectada, decorrente dc um vies de sele<;:ao do
grupo cOl1trolc, que continha uma clcntda
propor<;:ao cle pacienres C0111 enfermidadcs
digestiyas entre os yuais 0 uso cle cafe era con -
tra-indicaclo.
Vies de informac;ao
o vies de info[mac;iio oc()rre quando os da-
clos do esrudo n;'10 sao validos. Como excm -
plo, em um ensaio ciinico em que 0 desfecbo
de intere~se c enXayueca, se a ;l\'alia<;;lo cia
ocorrenCIa de epis(')dios de cnxallucca nao for
"mascaracla" com rela<;ao ao medicamento ex-
perimental, a iclentifica<;:lo de epis(') dios pocle
estar sujeita a vies de infonna<;ao; pOl' exe111 -
1'10, 0 medico encarregado de "validar" os
epis(idio~ de enXaljUeCl poc..ie render a cons-
tatar rais episc')dios com mais fl'CllLicncia no
grupo comroic, 111esmo L]uc a 111eclica<;ao ex -
perimental nao seja efcti\'a. Porranto, em es-
tudos prospecti\'os (tanto ensaios clinicos
quanto estudos de coorte), C importante que
a medico encarregado de monirorar os paci-
entes nao saiba a ljUe grupo pertence111.
Figura 6 - FUl110 C0l110 vari ;l\'ei de "confusao" COI11 rcla<;ao
pulmao
Furno
(variavel de
"confusao"
18 Revista H ospital U niversitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ. DE 2002
Em esrudos de casos e con troles, um tipo es-
pecial de vies de informa<;:ao - 0 chamado
" \'ics de 1l1f'1l1r)ria" - rode ocnrrer com fl'c
qLiencia, ja (Iue dados sobre exposi<;ao anteri -
or ao faror de risco sob suspeira sao, geral -
mente, obtidos atraves de entrcvistas.
o fenomeno de confusao
Em estudos nao experimentais (estudos cle
coone ou estudos de casas e con troles), nao se
alocam alearoriamente indidduos aos grupos
que se deseja comparar. Consequenremente,
alguns t:1tores podem diferir entre as grupos,
llue podem ser responsaveis pOl' uma associ a-
<;ao estatfstica nao causal entre () fator de risco
. )
suspeito e a enfermidade. Quando estas dife-
ren<;as ocorrem, e importante parear as grupos
{/ priori ou estrarificar os dados com rela<;ao a
estes f,ltores (veja a seguir). Pode-se, tambem,
usar tecnicas estatisticas (par exemplo, regres -
sao multipla), a tl111 cle eliminar as diferen<;:as
entre os grupos sob compara<;ao.
Pode-se, portanto, definir uma variavel de con-
fusao C01110 uma variaveJ ljUe c.Ii fere entre os
grupos a screm comparados e (Iue rem uma
rela<;ao causal com a enfermidade sob inves-
tiga<;ao. Por exempl0, ao se avaliar a bip6tese
de que 0 consumo de cafe causa cancer de
pulmao, e importanre levar em consideracao
() cfeiro de confusao do fumo. lsto porque,
embora nao exista uma conexao causal entre
cafe e cancer de pulmao, como as pessoas que
fumam tem um consumo de cafe maior do
que as <.Jue nao fllmam, lima associa<;ao apa-
a associac,:ao entre conSL111lO de cafe e cancer de
Cafe
Associa~ao
nao-causal
t
Cancer de
Pulrnao
rente ocorrenl emre C::l fe e cancer (Figura 6).
Em ourras pala\TaS, os c()nsumiclore~ de cafe
tem lima incidencia maior dc cancer de pul -
mao do llue os nao cotlsumiclores, nao por-
que consomem cafe, mas rorllue fumun.
Neste exemplo, ::IS clua s c()ndic;:()e~ que dcfi -
nem um::l \'a ri~ \'e l de con fusao S:l() smi s fei tas:
a. os gruros diferem com relac;:ao ao fU1110
(isto e, consumidores de cafe tem uma
prcvalcncia l1lais alta de fumanres do que os
nao consumidores) c b. fU1110 tem uma rela-
c;:ao etiolcigica com cancer de pulmao.
Estrategias de abordagem do fenomeno de confusao
a. l'ma estratcgi::l frequentemente usada par::l
e\'ltar ::I ocorrencIa de confusao e ()
em lJlIe os gruros a comparar sao
jJ{)I'etlIIINI/O,
pareados com relac;:ao its v::Iria\'eis de: confusao.
PO[ exemplo, se desej::lmos eliminar 0 efeito de
confusao pm idade em um estudo de casos e
con troles, para cada C::lSO selecion::lt1los um in-
elividuo controle com id::lde set1lelhante a do
caso. (exemplo: sc 0 caso tiver 42 anos, esco-
Ihe-se um contmle com idade de ± 2 anns em
relac;:ao a iehde do caso,) r\o se fazer 0
pareamento, casos e controles teriio iebdes se-
mclhantes c, cOnSec.llientemente, se for detec-
taela uma associac;:ao ent re 0 fator de risco c a
enfermidade:, nao se podera ::Ilegar C.luC esta re-
sultou de difercnc,:a na c.\istribuic,:ao etaria en-
tre casos e con troles.
Lm tiro especial de pareamento e a
estratificac;:ao, em que, apos a coleta de dados,
estratlfica-se a variavel de confusao pOl' c::lte-
gori::ls, e ayalia-se a associ::lc,:ao entre a varia-
Tabela 4 - DisLribuic;:ao de casos e controles segundo conSLlmo elevado de cafe c habito de fumar, com Oddr Ratio.r
Consumo
elevado de
cafe
Total Sim
Nao
Fumanres Sim
Nao
Nao Sim
fumantes Nao
Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9,24, JUL./DEZ. DE 2002
vel principal e a doenc,:a sob It1vestigac,:ao em
cada estrato (categoria) da variavel de confu-
sao. Na estr::lti~Jcac,:ao, conclui-se que a fen()-
menD de confusao existe quando 0 odds ratio
total e diferente dos odds ratios estratificados
(que, pOl' sua vez, sao semelhantes entre si).
Na Tabela 4, ::Ipresentam-se resu ltados bipo-
teticos de um estudo de casus e contrales em
ljue consumo de cafe e a variavel principal e
fumo e a variavel de confusao. Notcm que se
pode cxplicar perfeitamente °
odds ratio total
de [,7, que reHete uma associac;:aa pasitiva
entre con sumo de cafe e a docnc;:a, pdo fcn6-
menD de confusao produzidn POt fumo, ja
que, em cad::l estrata de fumantes au nao fu-
mantes, nao ha associac,:aa entre consumo de
cafe c enfermid::lde. Conseqi.ientemente, a as-
soc iac;:ao observada no total de casos e con-
troles ocorre porque entre as casos existe uma
rmporc,:ao mais elevada de fumantes do que
entre os controles e, por SU::l vez, fumantes
incluem uma proporc;:ao maior com eJevado
consumo de cafe do que nao fumantes. Os
clados apresentados na tabel::! permitem con-
firmar estes tatos: notem que (a) 0 percentual
de fumantes entre os casos e de [(75 +- 1(2) x
[00= 74'101, enquanto que entre os controles, e
de apenas l(45 +- 99) x 100= 46%], e que (b)
somando casos e commies, a proporc;:ao de con-
sumo elevado de cafe em fumantes e de [(96
+- 120) x lOO= 80 l10], m::ls em nao fumantes e
de somente [(27 +- 81) x 100= 33%,]. Pode-se
concluir que 0 fumo "confunde" a associa-
c;:ao entre consumo elevado de cafe e a doen-
c;:a de interesse. Neste exemplo, a variavcl de
confusao e responsavel pela tot::llidade da as-
Casos Controles OR
69 54 69 x 45=17
33 45 54 x 33 '
60 36
60 x 9 =10
15 9 36 x 15 '
9 18
9 x 36 =10
18 36 18 x 18 '
19
socla<;ao. Em Ol1tra~ situacc)es, rode haver
fenClmeno de confusao parcial, quando a va-
riivel de confusao n;1O con segue explicar in -
teiramenre a associa<,:ao. l 'm cxemplo ue con-
fusao parcial seria um estudo em que () lirld.r
ratio total fosse 2,() e os orids ratios
estratificados, 1,5 e 1,5. Neste excmplo, a con-
fusao produziu uma estimativa artificialmen-
te elevada do odds ralio total, porcm, existe
uma associa<,:ao positiva que se retlcre nos ()rld.r
ratios esrratificados de 1,5. Em outras situa-
<;oes, 0 fent)meno de confllsao leva a uma
sllbestima<;ao do odds ralio ou do risco relati-
vo (ve ja exemplo no panigrafo scguinte).
b. Outra estratcgia usada para eliminar () fc -
nClmeno de confusao e 0 chamauo ajuste, CJuc
consiste na aplica<;ao de mctodos estatisticos
a dados ja coletados. I\~ tecnicas de ajuste po-
dem ser simples (por exemplo, aju<;te atra\,es
do metodo direto) ou complexas (pm exe1l1-
plo, ajuste atra\'C:~s de mcwdos cle rq.,rressao).
Par exemplo, no estudo sobre implante cle
silicone e en fermidade nao di ferenciada de
tecido conjuntivo, discurido previamente (veja
se<;ao sobrc Mctodos de Analise de FZs rudos de
Casos e Controlcs), 0 orlrls ralio !lao ajmlado
par idade foi 1,9 (Tabcla 3). Neste estudo, ca-
sos eram mais jovens do gue controles e mu-
lheres mais jovens tem, em gcral, uma menor
Tabela 5 - ReprescnraC;<'lo c'LJuemarica de a\'a liac;ao de imerac;ao em um estudo de casos e controles
Faror ambiental ou Exposi<;io pass ada a urn
generico* faror de risco suspeiro
Presenre Presenre
Ausenre
Ausente P resente
Ausente
* "iVIodificador de cfeito"
20 Revista Hospital U niversitiirio Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P 9-24, JUL./DEZ. DE 2002
probabilidade de tel' rido Lim implante de
silicone, 0 que levou ?t subestimativa do odd.r
ralio. () ajuste pOl' idade, usando 0 metodo de
regressao mCtltipla, ao e liminar a diferen<;:a
etaria entre casas e con troles, fez com gue 0
or/d.r ratio aumentassc para 2,8.
Podem-se enconrrar descri<;:oes dos metodos de
ajLlste em 11Lunerosas livros de bioestatistica ou de
epidernio]ogia (como por exemplo, referencia 1).
o fen6meno de suscetibilidade ao fator de
risco: interac;ao (modificac;ao de efeito)
Constata-se 0 fenomeno de intera<;ao (ou mo-
ditica<;ao de efeito) Lluando 0 efeito da exposi-
<;ao a Lim faror de risco ()u faror prognostico, ()u
a efetividade de uma interven<;ao terapeutica,
di fere11l de acordo com a presen<;:a ou ausencia
de um "terceiro" fatm - Clue pode ser genetico
llLl ambiental, e e designado de "modificador
de efeito" ou "fator de suscetibilidade". Tam-
bem pode-se utilizar 0 metodo de estratifica<;ao,
ji discutido como estrategia de avalia<;ao do
fenomeno de confusao, para sc avaliar a pre-
sen<;a de intera<;ao, como de11101lstrado na ta-
bela 5, no contexto de um estudo de casos e
commIes. Estrati fica-se 0 fator ambiental ou
genetico sob suspeita de ser Lim modificador
Casos Controles Odds Ratio
al bl (/, X d,
h, X (,
ci dl
az bz {II x til
b_, X 'j
C z dz
de efeito de acordo corn duas ou rnais catego-
rias. r\ "alia-se, en tao, a associa<;ao entre 0 fa -
tor de ri sco suspeit'O l' a enferrnidade em cada
um dos estraros formados peln moditicado1'
de cfeito.
Um exemplo real de Interac;:ao em um estudo
de casos e contmles c dcmonstrado na Tahe-
la 6, em llue 0 papel do tabagismo na etiologia
do cancer de es()fago foi avaliado de acordo
com a presen<;a ou au~encia de consul11o de
aicool (equi\'alente a 252 g/sel11ana x absti-
nencia) ( 10) . Os odds ratios que refletem a
magnitude da relac;:ao entre fumo e cancer de
esofago, neste estudo, sao claramente hetero-
geneos (diferentes) ; furno parece ser um fa-
tor de risco muito mais importante na pre -
senc;:a de ingestao de alcool - eqllivalente a 252
g / seman a - do que na auscncia de conSllmo
de aicool. Em outras palavras, ingestao de a1-
cool parece aumentar a suscetibi1idade ao can-
cer de esc)fago produzido pe lo tabagismo.
Pode-se entao atirmar que a inges6io de ilco-
01 mociifica 0 efeito do tabagismo com res-
peito ao risco de cancer de esofago, isto c,
aleool e tabagismo interagem em relac;:ao a
etiologia do cancer de esofago.
Este estudo representa um exemplo de
intera<;:ao positiva (o u sinergismo), ja que a
presenc;:a conjunta de consumo de ileool e
tabagismo aumenta 0 risco da enfermidade
akm do esperado com base nos efeitos isola-
dos de cada llm dos fa tores de risco. U ma
inrerac;:ao negativa tambem pode ocorrer, em
que a presenc;:a conjunta de dois fatores pro-

Consumo de Furno Casos Controles Odds Ratio

ilcool*
>=252 g/semana· Presente 147 127
147x89_
Ausente 17 89 6,1
127 x 17

Ausente Presente 4 57 4x 50_

- - - - 1,7
57 x 2
Ausente 2 50

* "Modificaclor de cfclro"
• Equivalcntc a ccrca de 21 ou mais drinqucs por scmana
Fonte: (Zambo n el ai, 1111 ) COllcer 20()();86: 144-9)

duz um cfeito menor do que 0 rrc\' isto. Um grupos especial mente sLlscetiveis a urn fator
. . _ ". 6
exernplo chissico de antagonisl11o e 0 uso de rISCO, OLl a uma tntervenc;:ao terapeutlCa.
sirnultaneo de anriacidos e antibi6ticos
orais, em llue os primeiros diminuem subs-
tancialmente a efetividade dos Ldtirnos. Avaliac;:ao da aleatorieade

Enl]uanto 0 fent)meno de confusao e indese- Como se discutiu na sec;:ao 3, associac;:oes en-

javel, pois leva a concius()es ern'll1eas com re-
a
la<;:ao associac;:ao de interesse, 0 fent)meno
de intera<;ao t parte integral do contexto
etiolc)gico e pode ser Lltil na identifica<;:lo cle
tre CHores de risco (ou intcrven<;:oes) e cn-
fermidades podem ser devidas ao fenomeno
de confusao ou a vieses de selec;:ao ou de in-
formac;:ao. Uma associac;:ao constatada esta-

Revista H ospital U niversitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ. DE 2002 21
tlstJcamente rode tambem refletir variabili-
dade aleat<iria. Avalia-sc 0 papel cia aleatori-
edade em pescluisa att-aves da signific:i.ncia cs-
tatistica (erro alra ou dl: Lipo I) l: do intl:l"va-
10 de confian<;:a de 95"~J. r\s de~cric;(-)(::~ clos
metodos estatisricos de cleterminac;iio do erw
alfa (tambcm conhecido como "p") e do in-
tervalo de confian<;:a rodem ser enc()ntradas
em numerosos livros de bioestatfstica e arti-
gas cientificos (por exemplo, refl:l"encias 1 e
2). Embora nao se POSS;} resumir a base te6-
rica destes indicadores de aleatoriedacle nes-
te anigo, clo ponto de vista pnltico, pod em-
se interpretar estes dois marcadorcs de aJca-
toriedade da seguinte maneira:
o valor de "p" (Oll erro alfa) indica a proba-
bilidade de clue a associaC;iio (JU efctividade
observada no cstudo represente meramente
uma variaC;:1o alcat6ria de um valor nulo. Pm
exemplo, se a efeti\'idade de Lllll medicamen-
to em um ensaio clfnico for de 45° ", um "p"
de 1 por lUOO (0,001 ) signi fica que a probabi-
lidade de que a efetividade seja real mente zero
e llue () valor de 45"~) observaclo tenha ocor-
rido em \"irtude de uma variac;iio aleatoria e
de 1/ 1(H)O. Como a rrobabilidade de que a
efetiviclade seja zero e muito pelluena (1 /
1000), a efeti"idade de 45"/" C aceita pelo inves-
tigaclor como '\·erdadeira". r\ maioria dos in-
vesngadores considera 5"/0 como 0 ponto cle
corte, abaixo do llual a rrobabilidade de llUl: 0
resultado seja nulo e considerada baixa e, con-
sequentemente, descanada.
() Intervalo de contianya de ')5% indica a faixa
de va!ores \'erossimcis com uma "conrian<;a"
de 95'%. Por e:-.emrlo, se a efetividade cle um
medicamento for de -I-5' Yi" e (J intervalo de conri-
anc;a \"ariar de 25'Y., a 65'';(" ism signi rica Llue, no
estudo, a efetividacle obser\"ada (ta11lb~m desig-
nada de "estimativa pontu::t!") foi igual a 45'!,(, e
que 0 resultado "yerdacleiro" est~l entre 25 'Yi, e
65% com LIma "confianc;a" de 95%. No estudo
de implante de silicone mencionaclo anteriormen-
te (7), 0 odds ralio rclativo ?i enfermiclade nao di-
ferenciada de tecido conjunti\'o de 2,8 (ajustado
pm idade) tinha um inten'alo cle cO!ltian<;:a de
95% de 1,3 a 5,9. ()b\'iamentc, lluanto mais es-
22 Revista H ospital U niversitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ. DE 2002
treiro 0 intervalo, maior a probabilidade de que
os valmes estejam proximos clo vaJor verda-
deiro. Para O1uitos investigadores, 0 intervalo
cle confianya comem mais substanda do que 0
valor de "p", ja que nos cia uma faixa de vaJo-
res provaveis, ao inves de uma Llruca probabi-
liclade do verdadeiro resultado verdadeiro ser
zero. Um conceito reJacionado ao intervalo de
confian<;a c que quando 0 Lmite inferior do
intetTalo e maior do que 1,0 no caso do risco
relativo ou do orld.r ralio, ou maior do que ()
no caso da efiG1cia, pode-se inferir que 0 valor
nulo de 1,0 ou de 0 (indicanclo ausencia de as-
soclac;ao ou eficacia nub, respectivamente) nao
e rro\,avel.
Tanto 0 valor de "1''' quanto 0 intervalo de con-
tJanc;a dependem de varios fatores, dos quais
os mills importantes sao 0 tamanho da amostra
e a magnitude do efeito; por exemplo, em um
t'nsaio clfnico em llue mi!hares de pessoas fos-
scm alocaclas aleatoriamente a dois grupos, 0
\'alor de "p" tenderia a ser pequeno e ° interva-
10 de confianc;a, estreiro, mesmo se a efctividade
Fosse relati\"amente baixa. AJternativamente, em
um estudo em que se alocassem aleatoriamente
arenas 100 pessoas, mesmo LIma efetividade
elevada roderia ter um valor de "r" clevado (por
excmrlo: 0,12) e Lim amplo intcrvalo de conti -
an<;:a. Por outro lado, rara urn tamanho deter-
minado da amostra, quanto maior a magnitude
do efeito, men or 0 "p" e mais l:streito 0 inter-
\"alo de con fian<;a. E assim por diante.
J-ia dois conceiros ligados ao fen("lllleno de ale-
atorieclade que tem grande utilidade quando
interpretam-se resultados cle cstuclos clfnico-
epi clem i() Iclgi cos:
a) 0 valor de "p" e () inren'alo de confian<;a de
9-'1% sao marcadores de aleatoriedade apenas e
nada dizem com rcla<;ao it qualidade (vaLdade)
do estudo. Por exemplo, em um estudo de 2 mil
casos e 4 n1.il contmles (portanto, urn estudo
com base em uma grande amostra), ainda que
ocorra LIm importante vies de sele<;:1o, 0 odds
ratio pode ser igual a 5.0 (exprimindo uma forte
associa<;:iio decorrente do vies), com um "p" de
(J,UU().1 (l / lO.(lOO) e um intervalo de confianc;a
de 9,3 ~ 12, I. r\ forte signirid.ncia estatfstica e
o estreito inrcn'alo de confian<;:a neste exem-
plo sao, ohviamenre, conseLjLienres ao rama-
nho da amostra e it magnitude da associa<;:ao,
clue, no entanto, e ·'viesada". Do ponto de
\'ist~ da terminologia, lim esrudo sem vies
cham~do de l'{i/ido, C lIll1 estudo com lim cs-
tfei to in tervalo de cun fian<;:a e designado
prui.ro. () ideal c, ob\'iamente, rcalizar um
estudo llue sC]a tanto \'~Iid() Ljuanto preciso.
b) OLltr<> conceito import~nte e llue
lor incluido nu intcrvalo de confian<;:a de 950.1"
nao tem a mcsma probabilidade cle represen -
tar () \'alor vereladeiro. ,\ Illelhor estimativa
do efeito ea estimativa pol1tllal Co
sen'~do no csnldo); a rrobabilidade cle
lor ser 0 verdadeiro diminui it medida que os
\'alores sc afastalll da estimativa pontual. POI'
exemplo, em um ensalO clinico
efeti\'idaclc obscn'ada iguaJ a 3()'Y<, e
10 de contlan<;:~ \'ariando de: -5% (0 que repre-
sentaria lim cfeito inc.lescjavel da interven<;:ao
experimcntal) a 65%, lim valor de 28 u;() (proxi-
mo a 30%) teria uma rrobahilidade maior de
SC I' 0 valor verdadeiro do que lim \'alor de -4'%
(rnlximo ao limite inferior do inter\'alo).
Conclus6es
Discutiral1l -se aCjui os principios e metodos fun -
damentais c.Ia epidemiologia clinica. hlllbora
uma discussao c.Ietalhada destcs conceitos e
mctod()s esteja fora do escopo do presente arti-
go, espera-sc llue a descri<;:ao e discussao c.Ios
principai s desenh()s de cstlldos erielemiohlgico-
c1inicos sirva de estlmllin it cOJ1du<;:ao de pes-
qllisa clinica no H()spit~1 Univcrsitario Pedro
E rnc:s to. lnfeli z rnente, a tim dc evitar Ljue
tigo sc tornasse excessivamente longo, nem to-
d~s ~s estratcgias relevantes it pesquisa clfnica
puderam ser aprcsentadas. Exemplos de mcto-
dos nao descritos, clljas ciescri<;:()c:s podem, no
en tanto, ser encontradas nos livros de
bio(::statfstica citados, incluern calculo de tarna -
nbo amostral e rnerodos de regrcssao para ajus-
te de \'ari:;\\'L;is de confusao.
Revista H ospital Universitario Pedro Ernesto, UERJ, ANO 1, N. 2, P. 9-24, JUL./DEZ. DE 2002
Notas
Taxa de incidencia e um termo genenco C1ue
e usado pa ra designar taxa de ocorrencia de
quai squer n'entos novo s (ism e, eventos
identificados pela primeira vez). Exemplos
i ncl uem taxa de OCOlTencia de uma en fermi-
e dade na popula<;:ao total ou, como
exemrlificado neste artigo, taxa de mortali -
de dade ("lctalidade") em pacientes com uma
determinada enfermidade.
2 Na pnitica, em geral nao se sabe 0 momenro
exalO da ocorrencia do evenro; consequentemen-
cad~ va-
te, llsa-se um pequeno intervalo de tempo, C01110
U111 dia ou uma semana, ou mesmo um meso
.\ () tempo de sobrevida mediana e 0 momenro,
durante 0 segui111cnro, em llue na metade c10s
valor ob- pacicnres 0 eyenro nao ocorreu e pode SCI' cal-
0 va- culado ror extrapoi:H;ao da ordenada em dire-
<;:ao it abscissa, como demonstrado na Figura 4.
~ Para que 0 oddr ratio possa ser calculado usan-
com do a equa!;ao 5, e fundamental que a tabela seja
0 inten'a- construida exatamente como a tabela 3, ism e,
Clue as ddini!;ocs de casos c conrroles cle acordo
com prcsen<;:a ou ausencia da exposi<;:ao (a, b, c,
d) scjam iguais as descriras.
5 Em ensaios clinicos, 0 fenAmeno de confu-
sao e meno s rrova\,cl, pois os grupos
alocados aleatoriamcnte (po r exemplo, me-
dicamento experimcntal .': placebo) sao sub -
amostras da mesma popula<;:ao de refcrencia
e, conseqilenteillenre, tendem a ter uma dis-
rribui!;ao sel11e1hante das yari:iveis de confu-
sao. Enrretanto, meSl110 em ensaios clinicos ,
podem oconeI', aleatoriamentc, difcrel1<;:as
ent re os grupos, difcren<;:as entre os grupos,
principalmenre l1uando 0 ramanho cia al11OS-
tra C pequeno.
(, Note-se que, cluanclo ha intera<;:ao, nao sc
deve ajustar a fim de se obter um oddJ ratio
(ou risco relati\'o) ajustado pelo modificador
de deito (que, no exemplo dado, e aleool).
U m odds ratio (o u ri sco rcl a tivo) a jus tado
0 ar-
representa um va lor medio ponderado. A
existcncia de intcra<;:ao, pOl' defini<;:ao, signi-
fica que 0 odds ratio Cou risco relativo) varia
de acordo com a prcsen<;:a ou ausencia do
modificador de efeiro; consequentel11ente,
um valor mediC) ponderado pelo
l11odificador de efeito nao tem 16gica. Por
exemplo, se os odds ralioJ em rela<;:ao a um
faror de risco fossel11 3,0 em homens e 1,0
em l11ulhercs, que sentido teria um valor
23
 medio ajustado ele, por exemplo, 2,()~ t\ pre-
sen~a de intera~ao signifiea <-jue os odd .. mtior
(ou riscos relatiyos) clevem SCI" apreseorados
de maneira eSlralificad~l (>eparadamcnrc para
homens e mulheres) .
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