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RESUMEN

Los receptores tipo Toll (TLR) se conocen clásicamente por su expresión en las
células presentadoras de antígeno (APC) donde participan en el
reconocimiento de estructuras moleculares asociadas a los patógenos (PAMP)
que no están presentes en las células del hospedero. Sin embargo, como lo
demuestran varios estudios recientes, los TLR tienen una distribución tisular
mucho más amplia, pueden reconocer moléculas derivadas de los tejidos
lesionados del hospedero y desencadenan respuestas no solo inmunes sino
también metabólicas y de comportamiento propias de los estados de
enfermedad. De acuerdo con estas observaciones es posible considerar a los
TLR como receptores de señales de peligro tanto exógenas como endógenas,
y por tanto como un puente entre la teoría del reconocimiento de lo no propio
infeccioso y la teoría del peligro, lo cual plantea una serie de repercusiones que
van más allá de la respuesta inmune.
INTRODUCCIÓN
CAPÍTULO I

Los Receptores tipo Toll (TLR) son receptores transmembrana de tipo 1 que
presentan homología con la proteína Toll de Drosophila y el receptor de la IL-1
(IL-1r). Estos receptores fueron descritos primero en Drosophila melanogaster,
como un grupo de moléculas necesarias durante el desarrollo embrionario;
posteriormente se observó que algunos de ellos protegían a la mosca adulta de
las infecciones por hongos mediante la estimulación de la secreción de
péptidos antifúngicos. Más adelante se empezaron a clonar genes relacionados
en plantas, gusanos, aves y mamíferos, lo cual demostró su importancia en la
escala evolutiva como parte del sistema inmune innato y como un mecanismo
para reconocer patrones moleculares de organismos no relacionados. En la
actualidad se conocen 11 TLR en humanos (TLR1-TLR11) que tienen un patrón
de expresión variable en los tejidos linfoides y no linfoides. De modo
característico, los TLR tienen un amplio rango de ligandos que incluyen motivos
estructurales presentes en bacterias, hongos levaduras y parásitos (ver tabla
1),

RECEPTOR EXPRESION (mRNA) LIGANDO ORIGEN DEL LIGANDO


TLR1(con Lipopéptidos triacilados (Pam3Cys) Bacterias y micobacterias
M, N, LB, NK, CDi, CDpl
TLR2) Factores solubles Neisseria meningitidis
Lipoproteínas y lipopéptidos Varios patógenos
Peptidoglicano (PG) Bacterias Gram +
Ácido lipoteicoico (LTA) Bacterias Gram +
TLR2 PMN, M, CD, CDi Lipoarabidomanano Mycobacteria
Glicolípidos T. Maltophilum
Porinas Neiseria
Zymosan Hongos
RNA viral de doble cadena Virus
TLR3 CD, CDi Virus Sintético
Poli(I:C)
Lipopolisacárido (LPS) Bacterias Gram –
Poteína de fusión Virus Sincitial respiratorio
TLR4 C.end, M, N, CD
Proteína de la envoltura Virus de tumor mamario
HSP60 Chlamydia pneumoniae
TLR5 M, CD, CDi Flagelina Bacterias
Lipopéptidos diacilados Mycoplasma
TLR6(con
M, CDi, CDpl LTA Bacterias Gram +
TLR2)
Zymosan Hongos
Imidazoquinolina Compuesto sintético
TLR7 CDpl
ss RNA Virus
Imidazoquinolina Compuesto sintético
TLR8 M, CDi
ss RNA Virus
TLR9 M, CDpl DNA con motivos CpG Bacterias y virus
TLR10 CDi ND ND
TLR11 Epitelio renal ND Bacterias uropatogénicas
Tabla 1. TRL de mamíferos: expresión y ligandos

(ver tabla 1), así como de algunos componentes derivados de los tejidos del
hospedero. Después de la interacción con su ligando respectivo, los TLR
dimerizan y sufren un cambio conformacional requerido para el reclutamiento
corriente abajo de moléculas de señalización. Estas incluyen moléculas
adaptadoras como MyD88, TIRAP/MAL, TRIF y TRAM, cinasas asociadas con
el receptor de IL-1 (IRAK), cinasas activadas por el factor transformante de
crecimiento beta/TGF-β (TAK1), proteínas de unión a TAK1 (TAB1), TAB 2 y el
factor 6 asociado con el receptor de TNF (TRAF6). Cada molécula adaptadora
induce vías de señalización intracelular distintas que promueven la
transcripción de genes de citocinas pro-inflamatorias, quimiocinas y moléculas
coestimuladoras.

1. Expresión de los TLR en células del sistema inmune.


El sistema inmune adaptativo ha evolucionado para desarrollar diferentes
tipos de respuesta contra diferentes patógenos. Es así como los virus y las
bacterias intracelulares estimulan la generación de células Th1 que
secretan IFNγ; esta citocina activa los macrófagos incrementando su
actividad fagocítica y citocida e induce a los LB hacia la secreción de
inmunoglobulinas IgG3 e IgG1.
Los TLR también participan en el modelamiento de la respuesta adaptativa
al inducir en las CD la secreción de citocinas que actúan sobre los LTreg
naturales o sobre los LTreg adaptativos. Se ha observado, por ejemplo, que
las hifas de Candida albicans, la hemaglutinina filamentosa de Bordetella o
el factor de virulencia LcrV de Yersinia inducen CD maduras que secretan
IL-10, citocina importante en la expansión de las poblaciones de LT
reguladores naturales. Por otro lado, algunos patógenos como Plasmodium
falciparum, especies de micobacterias, el virus de la hepatitis C, el herpes
simple y el citomegalovirus pueden inducir una maduración incompleta de
las CD y generar CD que polarizan los LT hacia un fenotipo regulador
adaptativo. También se ha observado que la activación de las CD por
algunos ligandos de TLR puede inducir la secreción de IL-6 y de otros
factores que eliminan la supresión de los LT efectores ejercida por los LTreg
naturales.
Además de las CD, los TLR se expresan también en fagocitos, mastocitos y
células NK. La estimulación de estas células mediante estos receptores
activa vías de señalización que amplifican la inmunidad innata en calidad y
duración.
Fagocitos: Los polimorfonucleares neutrófilos (PMN) expresan todos los
TLR excepto TLR3. La estimulación de los PMN mediante los TLR induce el
desprendimiento de L-selectina (CD62L), inhibe la quimiotaxis frente a IL-8,
incrementa la fagocitosis de perlas de látex opsonizadas y los sensibiliza al
estímulo con el péptido bacteriano f-MLP para generar anión superóxido.
Mastocitos: Dependiendo de su origen tisular, los mastocitos expresan
diferentes TLR. Por ejemplo, los mastocitos humanos derivados de sangre
de cordón umbilical expresan TLR1, TLR2, TLR6, MD-2 y MyD88 y en
presencia de PG de S. aureus y de zymosan, sintetizan GM-CSF, IL-1β,
RANTES y leucotrienos, aunque no se degranulan; por el contrario, el
estímulo con Pam3Cys induce degranulación pero bajos niveles de
mediadores proinflamatorios.
Curiosamente también se ha observado que los mastocitos humanos
estimulados con PG pueden secretar histamina y sintetizar un perfil de
citocinas pro-Th2 (TNF-α, IL-5, IL-10 e IL-13) (33). Por su parte, los
mastocitos derivados de sangre periférica expresan TLR1, TLR2, TLR4,
TLR5, TLR6, TLR7 y TLR9 y sintetizan TNF-α, IL-1β, IL-5 y GM-CSF en
respuesta al estímulo con PG, LPS, flagelina y CpG-A. Por su parte,
algunos virus dsRNA y el poli I:C inducen producción de IFN-α/β, señalando
que los TLR de los mastocitos también pueden alertar sobre la presencia de
infecciones virales (34). Es probable que la estimulación de los mastocitos
vía TLR sea importante en la polarización de las CD presentes en el tejido
afectado y/o que amplifique la respuesta del hospedero a la infección por
patógenos; sin embargo, también podría ser responsables de la inflamación
crónica en sitios ricos en mastocitos tales como la piel y los pulmones.
Células NK: Aunque las células NK participan en la respuesta inmune
contra los microorganismos, su capacidad de reconocer y ser activadas
directamente por los patógenos no es clara. Como es de esperarse por su
participación en la defensa antiviral, las células NK expresan TLR3 y
responden a la estimulación con poli I:C incrementando la expresión. de
TLR3 y CD69 y la secreción de IL-6, IL-8 e IFN-γ.
Linfocitos B: Además de su participación en la respuesta inmune
adaptativa, los LB tienen características de APC porque se activan cuando
detectan moléculas mediante los TLR. A diferencia de los LB murinos que
expresan TLR4 y TLR9 constitutivamente, la expresión de los TLR en LB
humanos es regulada durante su desarrollo y maduración. Los LB vírgenes
(CD19+CD27-) expresan la mayoría de TLR en bajos niveles y la expresión
de TLR9 y TLR10 se induce rápidamente luego de activación vía BCR. Por
el contrario, las células de memoria (CD19+CD27+) expresan TLR6, 7, 9 y
10 en niveles constitutivamente elevados, especialmente TLR7 y TLR9 y
proliferan en respuesta a su agonista, el CpG. Con base en estos
experimentos, se concluyó que los LB de memoria proliferan y se
diferencian a células secretoras de Ig en respuesta a CpG en tanto que los
LB vírgenes sólo lo hacen si simultáneamente son activados por el BCR.

2. Expresión de TLR en células de sistemas diferentes al sistema inmune.


La evidencia creciente de la expresión de los TLR en células no
pertenecientes al sistema inmune (Tabla 2), sugiere un papel más amplio
para estos receptores en la respuesta de los tejidos infectados o lesionados
y dan soporte al modelo del peligro para explicar no sólo el inicio de la
respuesta inmune sino también del desarrollo de una serie de respuestas
metabólicas y de comportamiento que son importantes en la resolución de
los estados anormales que amenazan la integridad del hospedero.
Adipocitos: Los pre-adipocitos y adipocitos pueden jugar un papel
importante en la regulación de la inmunidad innata y la adaptativa. Los
adipocitos murinos 3T3-L1 expresan TLR4 constitutivamente y cuando se
estimulan con LPS incrementan la expresión de TLR2, TNF-α, IL-6 y de
leptina.
Epitelio: Los mecanismos de defensa de las superficies epiteliales son muy
importantes por varias razones: (i) Todas las infecciones invasivas se inician
al atravesar la barrera epitelial (ii) Muchas superficies corporales están
densamente colonizadas por una microflora normal de modo que la
diferenciación entre microorganismos comensales y patógenos supone un
problema para el epitelio. (iii) La gran mayoría de retos microbianos del
hospedero son rupturas menores de las superficies epiteliales por lesiones
traumáticas y sin embargo, los microorganismos son rápidamente atacados
por los mecanismos de defensa local sin activación de respuesta sistémica.
Para poder responder ante el reto de la flora comensal y la patógena, el
epitelio requiere receptores como los TLR.

Tabla 2. Expresión de TLR en células no inmunes

Célula TLR