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TRABAJO DE REVISIÓN

Biomarcadores de injuria renal aguda

Toro L1, Romero C2, Michea L1,3.

Resumen llamado FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) el cual está


siendo evaluado en un estudio clínico realizado por nuestro grupo.
La Injuria Renal Aguda (Acute Kidney Injury - AKI) es Finalmente, se expone el rol actual de los biomarcadores en la
una condición de elevada morbimortalidad en el paciente crítico, práctica clínica y sus potenciales utilidades en el futuro cercano.
a corto y largo plazo. El diagnóstico y etapificación de AKI se
basan actualmente en la medición de cambios en la creatininemia
y diuresis. Sin embargo, estos indicadores se modifican en forma Abstract
tardía y muestran mala correlación con el deterioro agudo de la
función renal. Debido a esto, existe amplia investigación para Acute Kidney Injury (AKI) is a medical condition with high
encontrar y validar nuevos biomarcadores para la pesquisa precoz morbimortality in critical care patients, at short and long term. The
de AKI. diagnosis and staging are based in the determination of changes in
En esta revisión se describen las características requeridas para un plasmatic creatinine and urine output. However, these variables
biomarcador de AKI, con una descripción de los biomarcadores have a delayed modification and bad correlations with the acute
más estudiados hasta la fecha, incluyendo un nuevo biomarcador decrease of renal function. Therefore, there is an important research
to find and validate new biomarkers for early diagnosis of AKI.
In this review, we describe the characteristics required for an AKI
biomarker, with a description of the most studied biomarkers
1
Laboratorio de Fisiología Integrativa, Departamento de Fisiología y until now, including a new biomarker named FGF23 (Fibroblast
Biofísica, ICBM, Facultad de Medicina Universidad de Chile. Growth Factor 23) which is currently being evaluated in a clinical
2
Unidad de Pacientes Críticos, Departamento de Medicina. Hospital
Clínico Universidad de Chile. trial made by our group. Finally, we describe the actual role of
3
Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departa­ AKI biomarkers in clinical practice and its potential usefulness in
mento de Fisiología y Biofísica, ICBM, Facultad de Medicina the near future.
Universidad de Chile.

Financiamiento: FONDECYT Regular 1130550. Instituto Milenio P09/016-F.


Introducción
Correspondencia: MD, PhD Luís Michea Acevedo. Instituto de Ciencias
Biomédicas, Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Independencia
1027, Independencia. Santiago norte. Chile. La injuria renal aguda (Acute Kidney Injury - AKI) se define
E mail: lmichea@med.uchile.cl como “una abrupta reducción de la función renal, en un
* Los autores declaran no tener conflicto de intereses
período de 48 horas”1. Tiene una incidencia poblacional

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entre 2,2 y 62 x 100.000 hab/año dependiendo del contexto organismo o sus productos, que influye o predice la
clínico, mientras que en el paciente crítico varía entre incidencia de un desenlace clínico o enfermedad”9. En
40% y 67%2,3. La AKI es una patología de alta mortalidad relación a AKI, un biomarcador de AKI sería una molécula
en el paciente crítico, factor de riesgo independiente de plasmática y/o urinaria cuyos niveles se modifican en
morbimortalidad a corto y largo plazo, con un odds ratio relación al desarrollo de daño renal agudo, que permitiría
(OR) de letalidad intrahospitalaria entre 2,2 y 8,8, el que realizar su diagnóstico más precoz. La Tabla 2 señala las
aumenta en forma proporcional a la severidad del daño características del biomarcador de AKI ideal.
renal3. Además, el 25,8% de los pacientes que sobreviven Se han estudiado más de 20 moléculas como
al evento desarrollan enfermedad renal crónica (ERC) biomarcadores de AKI (Tabla 3)10. Sin embargo, hasta
en el año posterior, y 8,6% presenta ERC terminal con la fecha ninguna de éstas cumple las características
requerimientos de terapia de reemplazo renal (TRR)4. del biomarcador ideal. A continuación se describen
El diagnóstico de AKI y su etapificación se basan los biomarcadores más estudiados hasta la fecha. En
actualmente en la determinación del aumento de los particular, comentamos la evidencia de la literatura y
niveles plasmáticos de creatinina y la disminución de la nuestros propios estudios que sugieren que el Factor de
diuresis, según se describe en la Tabla 15. Sin embargo, Crecimiento Fibroblástico 23 (Fibroblast Growth Factor
como se muestra en la Figura 1, en presencia de una 23, FGF23) podría ser utilizado como biomarcador de
noxa renal que causa una caída rápida de la velocidad AKI.
de filtración glomerular (VFG), la concentración de
creatinina plasmática aumenta en forma tardía y muestra
mala correlación con el deterioro agudo de la VFG6. Por
su parte, la disminución de la diuresis se observa sólo en
aproximadamente 10% de los pacientes con AKI7. Estas
características conllevan a que la pesquisa de AKI sea
tardía. Además, ambos indicadores presentan una lenta
y desfasada evolución durante la fase de recuperación6,8.
Debido a esto, existe interés en encontrar nuevas
moléculas para la pesquisa precoz de AKI, principalmente
en el paciente crítico.

Biomarcadores en AKI
Figura 1. Comparación de los cambios de la creatininemia versus los
Un biomarcador se define como “cualquier sustancia, cambios de la velocidad de filtración glomerular (VFG). Modificado de
estructura o proceso que puede ser medido en el Star RA, 19986.

Tabla 1. Clasificación de Injuria Renal Aguda (Guías KDIGO 2012)5

Etapa Creatininemia Diuresis

1 Alza ≥0,3 mg/dL respecto al basal <0,5 mL/kg/h por 6-12 hrs

Alza de 1,5-1,9 veces respecto al basal
2 Alza de 2,0-2,9 veces respecto al basal <0,5 mL/kg/h por ≥12 hrs
3 Alza ≥3,0 veces respecto al basal <0,3 mL/kg/h por ≥24 hrs

Alza de creatininemia hasta ≥ 4,0 mg/dL
Anuria ≥12 hrs
Inicio de terapia de reemplazo renal

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Biomarcadores de injuria renal aguda

Tabla 2. Características biomarcador de AKI ideal (adaptado de Wasung ME et al, 2014)8

Alta sensibilidad y especificidad para diagnóstico de AKI


Detectable en forma precoz
Capaz de medir daño glomerular y daño tubular
Mecanismo e implicancias fisiopatológicas conocidas
Medible en plasma y/o orina
Predictor de severidad y recuperación de AKI
Predictor de outcomes clínicos
Aplicable a distintas poblaciones
No modificable por condiciones distintas de AKI (masa muscular, edad, sexo)
Bajo costo

Tabla 3. Biomarcadores de AKI (adaptado de Charlton JR et al, 2014)10

Funcionales Proteínas tubulares Proteínas con aumento de abundancia


plasmática/urinaria

Creatinina Alanina aminopeptidasa (AAP) KIM-1


Cistatina C Fosfatasa alcalina (AP) Clusterin
ß2-microglobulina a-glutation-S- transferasa (a-GST) Neutrophil gelatinase- associated
lipocalin (NGAL)
ß1-microglobulina g-glutamyl transpeptidasa (g GTT) IL-18
Retinol-binding-protein (RBP) N-acetil-ß- glucosaminidasa (NAG) Cysteine-rich protein (CYR-61)
Microalbúmina Sodium/hydrogen exchanger isoform 3 (NHE3) Osteopontin
FABP
Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23)

NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Se ha observado que en AKI existe una rápida


Lipocalcin) inducción de la síntesis de NGAL en el túbulo renal. En
modelos experimentales de AKI se ha observado que ya
NGAL es una proteína de 25 kDa que en condiciones es detectable a las primeras 2 horas desde la noxa renal,
fisiológicas es sintetizada en el túbulo proximal renal, siendo uno de los biomarcadores de AKI más precoces12.
tubo digestivo y pulmón. Aunque la actividad biológica Además, es el biomarcador de AKI más estudiado,
de NGAL todavía es controversial, es conocido que es evaluado en estudios clínicos en adultos y pediátricos14,
capaz de unirse a sideróforos (proteínas transportadoras AKI por sepsis15, cirugía cardiaca16 y medio de contraste17,
de hierro) e inhibir el ingreso de hierro a la célula11. entre otras. En relación a la capacidad de NGAL para
Debido a esto, participa en la inmunidad innata por pesquisar AKI, un metaanálisis18 que recolectó datos de
una acción bacteriostática por disminución del aporte 19 estudios clínicos e incluyó más de 2.500 pacientes, con
de hierro a las bacterias. En el contexto clínico NGAL diferentes condiciones de AKI, mostró que el aumento
se puede detectar en plasma y orina12. Actualmente se de los niveles plasmáticos y urinarios de NGAL permitían
dispone de varios métodos para su medición, como diagnosticar AKI. El análisis ROC (Receiver-Operating
técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) Characteristic) de los valores de NGAL mostró un área
y turbidimetría; esta última permite una determinación bajo la curva (AUC) entre 0,72 (pacientes críticos) y 0,89
rápida, en menos de 1 hora13. (pacientes con nefropatía por medio de contraste), con

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una precisión entre 78% y 84%. Es además un predictor agudo aumenta la expresión de KIM-1 aumenta más
pronóstico a corto y mediano plazo, con OR elevados que la de cualquier otro gen conocido en las células
para predecir requerimientos de TRR (OR: 12,9) y del túbulo proximal y es secretada en la orina. Estudios
mortalidad (OR: 8,8). clínicos recientes muestran que el aumento de KIM-1 es
Como limitaciones, aún no se han determinado detectable algunas horas después de la noxa renal26,27.
puntos de corte estandarizados para uso masivo en El aumento urinario de KIM-1 es directamente
clínica, que varían en los diferentes estudios. Además, proporcional a la severidad del daño renal y es un
la sensibilidad y especificidad de la determinación de predictor de mal pronóstico, cuya alza se asocia a mayor
NGAL bajan en condiciones de AKI multifactorial. En mortalidad o requerimientos de TRR27. Recientemente,
pacientes con ERC previa se ve dificultado el uso de KIM-1 fue aprobado por la FDA (Food and Drugs
NGAL, ya que éstos tienen niveles plasmáticos basales Administration) como biomarcador precoz de AKI en el
más elevados respecto a sujetos sanos19. desarrollo preclínico de fármacos. Como limitación en
su uso, KIM-1 no es detectable en plasma, puesto que se
Cistatina C libera desde las células del túbulo proximal hacia la orina
en AKI.
Cistatina C es una proteína de 13 kDa sintetizada en
todas las células nucleadas, que actúa como un inhibidor N-acetil-ß-D-glucosaminidasa (NAG)
de cisteína-proteasas plasmáticas. Es considerada
una proteína constitutiva, con niveles de expresión NAG es una enzima lisosomal de aproximadamente
constantes, por lo que su síntesis y niveles plasmáticos 200 KDa, sintetizada principalmente en el túbulo
son relativamente estables, independiente de la edad, sexo proximal renal28. En condiciones de daño renal agudo
y masa muscular del paciente8. Es una molécula capaz experimental, los niveles urinarios de NAG aumentan
de filtrar libremente a través de la barrera glomerular, significativamente en las primeras horas después del
presenta reabsorción completa en el túbulo proximal y inicio del daño renal, sin ser detectable en plasma. Se
no se secreta por otros segmentos tubulares del nefrón. ha observado que en pacientes con AKI de diferentes
Debido a estas características, se considera actualmente etiologías (cirugía cardiaca, sepsis), existe un alza de los
como una molécula que permite estimar la VFG, niveles urinarios de NAG, proporcional a la severidad del
especialmente en enfermedad renal crónica20. daño renal29,30. Sin embargo, al determinar la capacidad
En pacientes AKI y AKI experimental se ha predictiva del desarrollo de AKI mediante análisis ROC,
observado que los niveles plasmáticos de cistatina C se observó que NAG tiene una baja sensibilidad y AUC,
presentan un alza entre 12 y 24 horas más precoz que la por lo que su potencial utilidad como biomarcador único
creatinina21,22. Se ha observado que el alza de cistatina C sería limitada.
es un predictor de peor pronóstico en pacientes críticos,
asociado a infección, falla respiratoria y mortalidad8,23. FGF23 (Factor de Crecimiento Fibroblástico 23)
Sin embargo, este biomarcador es deficiente para
estimar VFG en los pacientes con AKI, puesto que sus FGF23 es una hormona peptídica de 28 kDa
niveles plasmáticos también se elevan por hormonas sintetizada mayoritariamente en el tejido óseo, con
esteroidales24 e inflamación25, en ausencia de cambios acción hipofosfatémica por hiperfosfaturia debida a
de la función renal. Debido a esto, su rol en AKI sería la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo
esencialmente como biomarcador de desarrollo de daño proximal renal. Adicionalmente modula la producción de
renal, más que un estimador de VFG. paratohormona (PTH), la síntesis de vitamina D y tiene
efectos inhibitorios sobre la mineralización y crecimiento
KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) óseo31,32. FGF23 actúa vía receptores de la membrana
plasmática (FGFR1c y FGFR3c) presentes en las células
KIM-1 es una proteína de membrana celular de 4 kDa del túbulo proximal y otros tejidos mesenquimáticos33. Su
expresada principalmente en linfocitos T en condiciones unión a los receptores requiere de una proteína llamada
normales, relacionada a la activación de linfocitos T8. En Klotho, que es un cofactor obligatorio (molécula que
condiciones fisiológicas es prácticamente indetectable no activa por sí sola el receptor, pero es necesaria para
en tejido renal y orina. Sin embargo, el daño renal que la molécula ligando lo active). Klotho es sintetizado

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Biomarcadores de injuria renal aguda

principalmente en el túbulo distal del riñón y se encuentra de cuidados intensivos39. Se han observado niveles
circulando en el plasma, con acciones a distancia34. plasmáticos de FGF23 elevados en pacientes adultos con
FGF23 se ha hecho relevante en la comunidad AKI poscirugía cardiaca y en AKI experimental murino
nefrológica debido a su papel en el metabolismo por nefrotóxicos40.
mineral-óseo y a que se eleva dramáticamente en la En un estudio caso-control en pacientes hospi­
enfermedad renal crónica, en forma directamente talizados en sala común y UCI (30 con AKI y 30 sin
proporcional a la severidad del daño renal35. Se ha AKI), en el que se determinaron los niveles plasmáticos
observado que en pacientes con ERC, el alza de FGF23 de FGF23 dentro de las 24 horas de diagnóstico de AKI
es un predictor independiente de peor pronóstico y y 5 días después, se observaron niveles significativamente
mortalidad. Esto ha sido descrito en pacientes en etapas elevados de FGF23 en los pacientes con AKI en la primera
predialíticas, hemodiálisis y trasplantados renales36,37. determinación41. Además, aquellos pacientes con FGF23
Más recientemente, algunos estudios han sugerido que más elevado tuvieron mayor desarrollo de un desenlace
FGF23 también podría ser utilizado como biomarcador clínico negativo con requerimientos de TRR durante su
de AKI. hospitalización y aumento de la mortalidad.
La primera evidencia de que la concentración Nuestro grupo de investigación ha realizado
plasmática de FGF23 sube en pacientes con AKI fue el estudios básicos y clínicos para evaluar FGF23 en
reporte de un caso de un paciente cursando AKI por AKI. Actualmente está realizando un estudio clínico
rabdomiolisis38, seguido de un estudio transversal en prospectivo en pacientes críticos para determinar la
pacientes con y sin AKI hospitalizados en una unidad capacidad de FGF23 plasmático para pesquisar AKI y
su asociación a pronóstico clínico. Esta cohorte incluye
a pacientes con sepsis severa/shock séptico ingresados
a la Unidad de Pacientes Críticos del Hospital Clínico
Universidad de Chile. Se tomaron muestras de sangre al
ingreso, 1 y 2 días posteriores, para medición de FGF23
y creatinina plasmática. Como desenlaces primarios se
evaluaron desarrollo de AKI y mortalidad a 30 días.
Al momento de publicación de este escrito, se han
reclutado 40 pacientes. Se observó que FGF23 plasmático
estaba significativamente más elevado en pacientes con
AKI, con un incremento proporcional a la severidad de
la disfunción renal (Figura 2). Estos incrementos fueron
superiores a los observados en la creatininemia para los
mismos periodos de evaluación. Encontramos además
Figura 2. Niveles plasmáticos de FGF23 en pacientes críticos, clasificados
según presencia de AKI. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 versus AKI (-). que FGF23 al ingreso fue un indicador sensible para
Franja gris: Niveles normales de FGF23. la detección de AKI (AUC: 0,92) y que los pacientes
con FGF23 más elevado al ingreso presentaban peor
pronóstico, con mayor mortalidad a 30 días (Figura 3),
requerimientos de TRR y drogas vasoactivas.

Uso de biomarcadores combinados en AKI

Debido a las ventajas y limitaciones de cada biomarcador,


además de las diferencias entre las distintas etiologías
de AKI, se ha propuesto que el uso conjunto de
biomarcadores (incluyendo a la creatinina) permitiría
mejorar la capacidad de pesquisar y estratificar AKI42.
Figura 3. Análisis de sobrevida de pacientes críticos a 30 días desde
el ingreso, según niveles plasmáticos de FGF23 (niveles bajos: 100%; Para evaluar esto, se han hecho estudios clínicos con
niveles elevados: 79%; p <0,05). la combinación de biomarcadores, con la finalidad

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de establecer la sensibilidad, especificidad y valor donde las indicaciones de su implementación incluyen


predictivo del desarrollo de diferentes desenlaces el alza de los niveles plasmáticos de los biomarcadores
clínicos. Nicholas TL y cols., demostraron que en cardíacos. Debido a esto, los biomarcadores cardíacos
pacientes críticos poscardiocirugía, el uso de creatinina tienen un importante rol en el manejo del paciente con
más NGAL o creatinina más KIM-1 permite predecir IAM48.
el desarrollo de muerte o requerimientos de TRR con En comparación al AKI, se ha planteado que realizar
mejor precisión que por separado, logrando estratificar el diagnóstico basado exclusivamente en los criterios
a los pacientes según su riesgo de desarrollo de los estándares es equivalente a diagnosticar IAM basado
eventos43. En otro estudio, se evaluó que el uso de exclusivamente en la caída de la fracción de eyección
KIM-1 más NAG permitía mejorar la sensibilidad y cardiaca47. Asumiendo esto, con las herramientas
especificidad para detectar AKI, en relación a KIM-1 o actuales se perdería la pesquisa de AKI en etapas leves
NAG por separado30. o moderadas, donde las terapias pudieran tener mayor
Recientemente, la FDA ha aprobado el primer kit de impacto.
detección de AKI para uso clínico (NephroCheck®), que Se ha propuesto la realización de estudios clínicos en
emplea el uso combinado de 2 biomarcadores urinarios. pacientes críticos, donde se empleen terapias específicas
Queda por determinar su utilidad en la práctica clínica. para AKI en pacientes con elevación de biomarcadores
renales, sin alza de la creatininemia. Hasta la fecha, aún
no se han publicado estudios clínicos de alta calidad que
Rol actual de los biomarcadores hayan empleado esta estrategia.
en AKI en el paciente crítico

Hasta ahora no se ha definido la utilidad de los Conclusiones


biomarcadores de AKI en la práctica habitual del
intensivista. Si bien los biomarcadores, por separado o en Los biomarcadores renales detectan AKI con elevada
conjunto, pueden detectar AKI y predecir pronóstico, no sensibilidad y especificidad, siendo en algunos de ellos,
se dispone de terapias específicas que definan cambios especialmente NGAL, más precoces que la creatinina.
de conducta en el paciente. Múltiples estudios clínicos Junto con esto, también serían predictores de pronóstico
randomizados han evaluado diferentes tratamientos en en el paciente crítico. En base a los antecedentes de la
pacientes con AKI, sin resultados positivos44-46. literatura y nuestros propios estudios, proponemos que
Sin embargo, se ha propuesto que la falla de estas los cambios de niveles plasmáticos de FGF23, ya sea
terapias sería secundaria a que el momento de inicio de como indicador único o asociado a otros indicadores,
la terapia habría sido tardío, debido a que el diagnóstico podría ser un biomarcador de AKI, con sensibilidad y
de AKI se sigue realizando con los criterios diagnósticos especificidad superior a los biomarcadores disponibles.
estándares, basados en creatinina y diuresis47. Estudios en desarrollo están dilucidando el significado
En la literatura se ha comparado el AKI con el infarto y mecanismo fisiopatológico de su rápida elevación
agudo al miocardio (IAM), ambas condiciones de daño en AKI, y estudios clínicos comparativos con otros
tisular agudo con elevada morbimortalidad. Actualmente biomarcadores deberán evaluar su real utilidad. Sin
el diagnóstico de IAM se realiza con indicadores embargo, dada la ausencia de terapias específicas para
precoces de daño miocárdico como las alteraciones AKI, el uso actual de los biomarcadores en medicina
electrocardiográficas y elevación de biomarcadores, intensiva queda limitado a situaciones clínicas específicas
especialmente troponina. Además, en el IAM se dispone y estudios en pacientes. Queda pendiente evaluar los
de tratamientos específicos (terapia de reperfusión resultados de estudios clínicos de terapias guiadas por
miocárdica por trombólisis o angioplastía) que han biomarcadores de AKI para definir su verdadero rol en
demostrado mejorar el pronóstico de los pacientes, el paciente crítico.

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Biomarcadores de injuria renal aguda

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