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entre 2,2 y 62 x 100.000 hab/año dependiendo del contexto organismo o sus productos, que influye o predice la
clínico, mientras que en el paciente crítico varía entre incidencia de un desenlace clínico o enfermedad”9. En
40% y 67%2,3. La AKI es una patología de alta mortalidad relación a AKI, un biomarcador de AKI sería una molécula
en el paciente crítico, factor de riesgo independiente de plasmática y/o urinaria cuyos niveles se modifican en
morbimortalidad a corto y largo plazo, con un odds ratio relación al desarrollo de daño renal agudo, que permitiría
(OR) de letalidad intrahospitalaria entre 2,2 y 8,8, el que realizar su diagnóstico más precoz. La Tabla 2 señala las
aumenta en forma proporcional a la severidad del daño características del biomarcador de AKI ideal.
renal3. Además, el 25,8% de los pacientes que sobreviven Se han estudiado más de 20 moléculas como
al evento desarrollan enfermedad renal crónica (ERC) biomarcadores de AKI (Tabla 3)10. Sin embargo, hasta
en el año posterior, y 8,6% presenta ERC terminal con la fecha ninguna de éstas cumple las características
requerimientos de terapia de reemplazo renal (TRR)4. del biomarcador ideal. A continuación se describen
El diagnóstico de AKI y su etapificación se basan los biomarcadores más estudiados hasta la fecha. En
actualmente en la determinación del aumento de los particular, comentamos la evidencia de la literatura y
niveles plasmáticos de creatinina y la disminución de la nuestros propios estudios que sugieren que el Factor de
diuresis, según se describe en la Tabla 15. Sin embargo, Crecimiento Fibroblástico 23 (Fibroblast Growth Factor
como se muestra en la Figura 1, en presencia de una 23, FGF23) podría ser utilizado como biomarcador de
noxa renal que causa una caída rápida de la velocidad AKI.
de filtración glomerular (VFG), la concentración de
creatinina plasmática aumenta en forma tardía y muestra
mala correlación con el deterioro agudo de la VFG6. Por
su parte, la disminución de la diuresis se observa sólo en
aproximadamente 10% de los pacientes con AKI7. Estas
características conllevan a que la pesquisa de AKI sea
tardía. Además, ambos indicadores presentan una lenta
y desfasada evolución durante la fase de recuperación6,8.
Debido a esto, existe interés en encontrar nuevas
moléculas para la pesquisa precoz de AKI, principalmente
en el paciente crítico.
Biomarcadores en AKI
Figura 1. Comparación de los cambios de la creatininemia versus los
Un biomarcador se define como “cualquier sustancia, cambios de la velocidad de filtración glomerular (VFG). Modificado de
estructura o proceso que puede ser medido en el Star RA, 19986.
1 Alza ≥0,3 mg/dL respecto al basal <0,5 mL/kg/h por 6-12 hrs
Alza de 1,5-1,9 veces respecto al basal
2 Alza de 2,0-2,9 veces respecto al basal <0,5 mL/kg/h por ≥12 hrs
3 Alza ≥3,0 veces respecto al basal <0,3 mL/kg/h por ≥24 hrs
Alza de creatininemia hasta ≥ 4,0 mg/dL
Anuria ≥12 hrs
Inicio de terapia de reemplazo renal
una precisión entre 78% y 84%. Es además un predictor agudo aumenta la expresión de KIM-1 aumenta más
pronóstico a corto y mediano plazo, con OR elevados que la de cualquier otro gen conocido en las células
para predecir requerimientos de TRR (OR: 12,9) y del túbulo proximal y es secretada en la orina. Estudios
mortalidad (OR: 8,8). clínicos recientes muestran que el aumento de KIM-1 es
Como limitaciones, aún no se han determinado detectable algunas horas después de la noxa renal26,27.
puntos de corte estandarizados para uso masivo en El aumento urinario de KIM-1 es directamente
clínica, que varían en los diferentes estudios. Además, proporcional a la severidad del daño renal y es un
la sensibilidad y especificidad de la determinación de predictor de mal pronóstico, cuya alza se asocia a mayor
NGAL bajan en condiciones de AKI multifactorial. En mortalidad o requerimientos de TRR27. Recientemente,
pacientes con ERC previa se ve dificultado el uso de KIM-1 fue aprobado por la FDA (Food and Drugs
NGAL, ya que éstos tienen niveles plasmáticos basales Administration) como biomarcador precoz de AKI en el
más elevados respecto a sujetos sanos19. desarrollo preclínico de fármacos. Como limitación en
su uso, KIM-1 no es detectable en plasma, puesto que se
Cistatina C libera desde las células del túbulo proximal hacia la orina
en AKI.
Cistatina C es una proteína de 13 kDa sintetizada en
todas las células nucleadas, que actúa como un inhibidor N-acetil-ß-D-glucosaminidasa (NAG)
de cisteína-proteasas plasmáticas. Es considerada
una proteína constitutiva, con niveles de expresión NAG es una enzima lisosomal de aproximadamente
constantes, por lo que su síntesis y niveles plasmáticos 200 KDa, sintetizada principalmente en el túbulo
son relativamente estables, independiente de la edad, sexo proximal renal28. En condiciones de daño renal agudo
y masa muscular del paciente8. Es una molécula capaz experimental, los niveles urinarios de NAG aumentan
de filtrar libremente a través de la barrera glomerular, significativamente en las primeras horas después del
presenta reabsorción completa en el túbulo proximal y inicio del daño renal, sin ser detectable en plasma. Se
no se secreta por otros segmentos tubulares del nefrón. ha observado que en pacientes con AKI de diferentes
Debido a estas características, se considera actualmente etiologías (cirugía cardiaca, sepsis), existe un alza de los
como una molécula que permite estimar la VFG, niveles urinarios de NAG, proporcional a la severidad del
especialmente en enfermedad renal crónica20. daño renal29,30. Sin embargo, al determinar la capacidad
En pacientes AKI y AKI experimental se ha predictiva del desarrollo de AKI mediante análisis ROC,
observado que los niveles plasmáticos de cistatina C se observó que NAG tiene una baja sensibilidad y AUC,
presentan un alza entre 12 y 24 horas más precoz que la por lo que su potencial utilidad como biomarcador único
creatinina21,22. Se ha observado que el alza de cistatina C sería limitada.
es un predictor de peor pronóstico en pacientes críticos,
asociado a infección, falla respiratoria y mortalidad8,23. FGF23 (Factor de Crecimiento Fibroblástico 23)
Sin embargo, este biomarcador es deficiente para
estimar VFG en los pacientes con AKI, puesto que sus FGF23 es una hormona peptídica de 28 kDa
niveles plasmáticos también se elevan por hormonas sintetizada mayoritariamente en el tejido óseo, con
esteroidales24 e inflamación25, en ausencia de cambios acción hipofosfatémica por hiperfosfaturia debida a
de la función renal. Debido a esto, su rol en AKI sería la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo
esencialmente como biomarcador de desarrollo de daño proximal renal. Adicionalmente modula la producción de
renal, más que un estimador de VFG. paratohormona (PTH), la síntesis de vitamina D y tiene
efectos inhibitorios sobre la mineralización y crecimiento
KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) óseo31,32. FGF23 actúa vía receptores de la membrana
plasmática (FGFR1c y FGFR3c) presentes en las células
KIM-1 es una proteína de membrana celular de 4 kDa del túbulo proximal y otros tejidos mesenquimáticos33. Su
expresada principalmente en linfocitos T en condiciones unión a los receptores requiere de una proteína llamada
normales, relacionada a la activación de linfocitos T8. En Klotho, que es un cofactor obligatorio (molécula que
condiciones fisiológicas es prácticamente indetectable no activa por sí sola el receptor, pero es necesaria para
en tejido renal y orina. Sin embargo, el daño renal que la molécula ligando lo active). Klotho es sintetizado
principalmente en el túbulo distal del riñón y se encuentra de cuidados intensivos39. Se han observado niveles
circulando en el plasma, con acciones a distancia34. plasmáticos de FGF23 elevados en pacientes adultos con
FGF23 se ha hecho relevante en la comunidad AKI poscirugía cardiaca y en AKI experimental murino
nefrológica debido a su papel en el metabolismo por nefrotóxicos40.
mineral-óseo y a que se eleva dramáticamente en la En un estudio caso-control en pacientes hospi
enfermedad renal crónica, en forma directamente talizados en sala común y UCI (30 con AKI y 30 sin
proporcional a la severidad del daño renal35. Se ha AKI), en el que se determinaron los niveles plasmáticos
observado que en pacientes con ERC, el alza de FGF23 de FGF23 dentro de las 24 horas de diagnóstico de AKI
es un predictor independiente de peor pronóstico y y 5 días después, se observaron niveles significativamente
mortalidad. Esto ha sido descrito en pacientes en etapas elevados de FGF23 en los pacientes con AKI en la primera
predialíticas, hemodiálisis y trasplantados renales36,37. determinación41. Además, aquellos pacientes con FGF23
Más recientemente, algunos estudios han sugerido que más elevado tuvieron mayor desarrollo de un desenlace
FGF23 también podría ser utilizado como biomarcador clínico negativo con requerimientos de TRR durante su
de AKI. hospitalización y aumento de la mortalidad.
La primera evidencia de que la concentración Nuestro grupo de investigación ha realizado
plasmática de FGF23 sube en pacientes con AKI fue el estudios básicos y clínicos para evaluar FGF23 en
reporte de un caso de un paciente cursando AKI por AKI. Actualmente está realizando un estudio clínico
rabdomiolisis38, seguido de un estudio transversal en prospectivo en pacientes críticos para determinar la
pacientes con y sin AKI hospitalizados en una unidad capacidad de FGF23 plasmático para pesquisar AKI y
su asociación a pronóstico clínico. Esta cohorte incluye
a pacientes con sepsis severa/shock séptico ingresados
a la Unidad de Pacientes Críticos del Hospital Clínico
Universidad de Chile. Se tomaron muestras de sangre al
ingreso, 1 y 2 días posteriores, para medición de FGF23
y creatinina plasmática. Como desenlaces primarios se
evaluaron desarrollo de AKI y mortalidad a 30 días.
Al momento de publicación de este escrito, se han
reclutado 40 pacientes. Se observó que FGF23 plasmático
estaba significativamente más elevado en pacientes con
AKI, con un incremento proporcional a la severidad de
la disfunción renal (Figura 2). Estos incrementos fueron
superiores a los observados en la creatininemia para los
mismos periodos de evaluación. Encontramos además
Figura 2. Niveles plasmáticos de FGF23 en pacientes críticos, clasificados
según presencia de AKI. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 versus AKI (-). que FGF23 al ingreso fue un indicador sensible para
Franja gris: Niveles normales de FGF23. la detección de AKI (AUC: 0,92) y que los pacientes
con FGF23 más elevado al ingreso presentaban peor
pronóstico, con mayor mortalidad a 30 días (Figura 3),
requerimientos de TRR y drogas vasoactivas.
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