RIFAMICINAS:

 RIFAMPICINA, RIFAPENTINA Y RIFABUTINA

Las rifamicinas son antibióticos macrocíclicos. La rifampicina, la

rifapentina y la rifabutina son antibióticos macrocíclicos importantes en el
tratamiento de enfermedades micobacterianas.

MECANISMO DE ACCIÓN

El mecanismo de acción de las rifamicinas está tipificado por la acción de

la rifampicina contra M. tuberculosis. La rifampicina entra en los bacilos de
forma dependiente de la concentración, alcanzando concentraciones
estables en 15 minutos (Gumbo et al., 2007a). La rifampicina se une a la
subunidad β de la polimerasa (rpoB) de RNA dependiente de DNA para
formar un complejo fármaco-enzima estable. La fijación del fármaco
suprime la formación de cadenas en la síntesis de RNA.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL

La rifampicina inhibe el crecimiento de la mayoría de las bacterias

grampositivas, así como de muchos otros microorganismos
gramnegativos, tales como:

Escherichia coli

Proteus indol positivo e indol negativo

Klebsiella.

La rifampicina es muy activa contra el estafilococo áureo (Staphylococus

aureus) y los estafilococos negativos a la coagulasa. El fármaco también es
muy activo contra Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. La
rifampicina inhibe el crecimiento de las especies de Legionella en cultivo
celular y en modelos animales. La rifampicina inhibe el crecimiento de
muchos aislados clínicos de M. tuberculosis in vitro a concentraciones de
0.06-0.25 mg/L (Heifets, 1991). La rifampicina también tiene efecto
bactericida contra Mycobacterium leprae. Mycobacterium kansasii se
inhibe con 0.25-1 mg/L. La mayoría de las cepas de Mycobacterium
scrofulaceum, Mycobacterium intracellulare y Mycobacterium avium se
suprimen con concentraciones de 4 mg/L. Mycobacterium abscessus
inactiva la rifampicina vía ribosiltransferasa y monooxigenasa de ADP,
haciendo la bacteria innatamente resistente a las rifamicinas (Nessar et
al., 2012). Las MIC de la rifapentina son similares a las de la rifampicina.

La rifabutina inhibe el crecimiento de la mayor parte de los aislados de

MAC en concentraciones que van desde 0.25 hasta 1 mg/L. La rifabutina
también inhibe el crecimiento de muchas cepas de M. tuberculosis en
concentraciones de 0.125 mg/L o menos e in vitro tiene mejores MIC que
la rifampicina.

RESISTENCIA BACTERIANA

La prevalencia de aislados resistentes a la rifampicina (1 de cada 107 a

108 bacilos) se debe a una alteración del blanco de este medicamento,
rpoB, con resistencia en 86% de los casos debido a mutaciones en los
codones 526 y 531 del gen rpoB (Somoskovi et al., 2001). La
monorresistencia a la rifamicina ocurre a tasas más altas cuando los
pacientes de sida y tuberculosis multicavitaria son tratados bien con
rifapentina o bien con rifabutina (Burman et al., 2006). En la actualidad se
ha demostrado que la inducción y las mutaciones en las bombas de eflujo
están asociadas con la resistencia a la rifamicina (Li et al., 2015).

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Después de la administración oral, las rifamicinas se absorben en grados

variables (tabla 60-2) (Burman et al., 2001). Los alimentos disminuyen la
CPmax de la rifampicina en un tercio; una comida rica en grasas aumenta
el AUC de la rifapentina en un 50%. La comida no tiene efecto sobre la
absorción de rifabutina. Por tanto, la rifampicina debe tomarse con el
estómago vacío, mientras que la rifapentina se debe tomar con alimentos
de ser posible. Las rifamicinas son metabolizadas por B-esterasas y
colinesterasas microsomales. Una vía principal para la eliminación de
rifabutina es CYP3A. Debido a la autoinducción, las tres rifamicinas
reducen sus propios AUC con la administración repetida (tabla 60-3).
Tienen buena penetración en muchos tejidos, pero la concentración
máxima y las AUC en el CNS y el fluido del pericardio alcanzan sólo 13-20%
aproximadamente de los del plasma (Nau et al., 1992; Shenje et al., 2015).
Los medicamentos y metabolitos son excretados por la bilis y eliminados a
través de las heces, y sólo un tercio o menos de los metabolitos son
eliminados por la orina. La PK de la población de rifampicina se describe
mejor usando un modelo de un solo compartimento con compartimento
de absorción transitoria (Wilkins et al., 2008), utilizando los parámetros de
PK de la tabla 60-2. De igual modo, la PK de la rifapentina también se
describe mejor utilizando un modelo abierto de un compartimento con
absorción y eliminación de primer orden (Langdon et al., 2005). Los
parámetros de la PK se resumen en la tabla 60-2. Sin embargo, por cada 1
kg de aumento de peso por encima de 50 kg, la eliminación sistémica
aumenta en 0.05 L/h y Vd por 0.69 L. Por tanto, la CPmáx y AUC
disminuyen al aumentar el peso del paciente por encima de 50 kg. Por el
contrario, la PK de la rifabutina se describe mejor con un modelo abierto
de dos compartimentos con absorción y eliminación de primer orden. La
rifabutina tiene una disposición biexponencial. Sus concentraciones son
sustancialmente más altas en el tejido que en el plasma debido a sus
propiedades lipofílicas, que conducen a volúmenes de distribución
aparentes muy altos (tabla 60-2). Como consecuencia, los valores de
CPmáx para la rifabutina son más bajos de lo que pudiera predecirse en
comparación con otras rifamicinas. El volumen del compartimento
periférico disminuye en un 27% con la administración concomitante de
azitromicina; el tabaquismo aumenta el volumen en un 39%.

FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA MICROBIANA

La actividad del efecto bactericida y esterilizante de la rifampicina se

optimiza mejor por AUC (Área bajo la curva) altos y una relación AUC/MIC
(Concentración mínima inhibitoria MIC) alta (Gumbo et al., 2007a; Pasipanodya
et al., 2013). Sin embargo, la supresión de la resistencia y el efecto
posantibiótico duradero de la rifampicina se optimizan mejor con una
Concentración plasmática máxima (Cmáx) CPmáx/MIC alta. Por tanto, la
duración del tiempo que la concentración de rifampicina persiste por
encima del MIC tiene poca importancia. Esto significa que la t1/2 de la
rifamicina es un problema menor en la optimización de la terapia, y si los
pacientes pudieran tolerarlo, las dosis más altas conducirían a una mayor
actividad bactericida mientras se suprime la resistencia. Ensayos clínicos
recientes han confirmado una mejor disminución bacilar del esputo con
dosis de rifampicina hasta 3.5 veces mayores que las utilizadas
actualmente, lo que aumentaría tanto AUC/MIC como CPmáx/MIC de
forma no lineal (Boeree et al., 2015). Estas dosis de rifampicina más
grandes están actualmente en ensayos de fase III. Usos terapéuticos La
rifampicina para administración oral está disponible sola o como
combinación de dosis fija con isoniazida (150 mg de isoniazida, 300 mg de
rifampicina) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg
de rifampicina y 300 mg de pirazinamida). También hay disponibilidad de
una forma parenteral de rifampicina. La dosis de rifampicina para el
tratamiento de la TB en adultos es de 600 mg, administrada una vez al día,
ya sea una hora antes o 2 horas después de una comida. Los niños
deberían recibir 15 mg/kg (rango 10-20 mg/kg), con la dosis máxima de
600 mg/d, administrada del mismo modo. La rifabutina se administra a 5
mg/kg/d y la rifapentina a 10 mg/kg una vez a la semana. La rifampicina
también es útil para la profilaxis de la enfermedad meningocócica y la
meningitis por H. influenzae. Para prevenir la enfermedad meningocócica,
los adultos pueden tratarse con 600 mg dos veces al día durante 2 días o
600 mg una vez al día durante 4 días; los niños mayores de un mes deben
recibir 10-15 mg/kg, hasta un máximo de 600 mg.

Combinada con un antibiótico betalactámico o vancomicina, la rifampicina

puede ser útil para el tratamiento en casos seleccionados de endocarditis
por estafilococos u osteomielitis, especialmente las causadas por
estafilococos “tolerantes” a la penicilina. La rifampicina también puede
estar indicada para la erradicación del estado portador de estafilococo
nasal en pacientes con forunculosis crónica. Para el tratamiento de la
brucelosis, se puede combinar 900 mg de rifampicina al día con doxiciclina
durante 6 semanas.

EFECTOS SECUNDARIOS

Generalmente, la rifampicina es bien tolerada por los pacientes. Las dosis

habituales dan como resultado que menos del 4% de los pacientes con TB
desarrollan reacciones adversas significativas, siendo el salpullido (0.8%),
la fiebre (0.5%) y las náuseas y vómitos (1.5%) las más comunes. En raras
ocasiones, se han observado hepatitis y muertes debido a insuficiencia
hepática en pacientes que recibieron otros agentes hepatotóxicos además
de rifampicina o que tenían una enfermedad hepática previa. La
enfermedad hepática crónica, el alcoholismo y la vejez parecen aumentar
la incidencia de problemas hepáticos graves; ocasionalmente, ha sido
necesario interrumpir la administración del medicamento debido a
trastornos gastrointestinales. También se han observado varios síntomas
inespecíficos relacionados con el sistema nervioso. Se pueden encontrar
reacciones de hipersensibilidad. No se deben administrar dosis altas de
rifampicina en programas de dosificación de menos de dos veces a la
semana ya que esto está asociado con un síndrome parecido a la gripe de
fiebre, escalofríos y mialgias en 20% de los pacientes así tratados. El
síndrome también puede incluir eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis
tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica y choque. También se
ha documentado la presencia de proteinuria de cadena ligera con el uso
de rifampicina. Durante la terapia ha ocurrido trombocitopenia,
leucopenia transitoria y anemia. Debido a que la teratogenicidad potencial
de la rifampicina es desconocida y a que se sabe que el medicamento
atraviesa la placenta, es mejor evitar el uso de este agente durante el
embarazo. La rifabutina es bien tolerada generalmente; las razones
principales para la interrupción de la terapia incluyen erupción cutánea
(4%), intolerancia gastrointestinal (3%) y neutropenia (2%) (Nightingale et
al., 1993). La neutropenia se observó en 25% de los pacientes con
infección grave por HIV que recibieron rifabutina. En pacientes que
reciben dosis de rifabutina mayores de 450 mg diariamente en
combinación con claritromicina o fluconazol ha ocurrido uveítis y
artralgias. Se debe aconsejar a los pacientes que deben suspender el
medicamento si se observan síntomas visuales (dolor o visión borrosa). La
rifabutina, al igual que la rifampicina, causa una decoloración anaranjada
de la piel, orina, heces, saliva, lágrimas y lentes de contacto. En raras
ocasiones, los pacientes tratados con rifabutina desarrollan
trombocitopenia, un síndrome similar a la gripe, hemólisis, miositis, dolor
en el pecho y hepatitis. Los únicos efectos secundarios incluyen
polimialgia, pseudoartritis y uveítis anterior. Sobredosis de rifamicina La
sobredosis de rifampicina es poco común. El síntoma más destacado es la
decoloración anaranjada de la piel, los fluidos y las superficies de la
mucosa, lo que lleva al término síndrome de hombre rojo. La sobredosis
puede poner en peligro la vida.

El tratamiento consiste en medidas de apoyo; no hay antídoto.

Interacciones medicamentosas Debido a que la rifampicina induce de
manera potente los CYP 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4, su administración resulta
en una t1/2 disminuida para una serie de compuestos que son
metabolizados por estos CYP. La rifabutina es un inductor de CYP menos
potente que la rifampicina; sin embargo, la rifabutina induce enzimas
microsómicas hepáticas y disminuye la t1/2 de zidovudina, prednisona,
digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, fenitoína, sulfonilureas y
warfarina. Tiene menos efecto que la rifampicina en los niveles séricos de
indinavir y nelfinavir. En comparación con la rifabutina y la rifampicina, los
efectos inductores de CYP de la rifapentina son intermedios.