Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética

Unidad 01: Introducción a la

Biofarmacia y la Farmacocinética
Prof. Jaime Sasso Aguirre
Químico-Farmacéutico / Doctor en Ciencias Biomédicas

19 de Marzo de 2018
Química y Farmacia
2018
Temario
• Introducción y objetivos del estudio de las propiedades biofarmacéuticas y
farmacocinéticas de una especialidad farmacéutica (ver def. Decreto N°3, 2010).
• Calidad de las especialidades farmacéuticas.
• Estudios biofarmacéuticos en la industria farmacéutica. Estudios de
bioexención y bioequivalencia.
• Conceptos generales de farmacocinética (procesos ADME y parámetros
farmacocinéticos).
• Ecuaciones y perfiles farmacocinéticos de tiempo versus concentración.
• Rango Terapéutico de Referencia (RTR).
• Introducción a la farmacogenómica.
Principio Activo
+
Excipientes

Procesos Farmacéuticos
EL DISEÑO Y FORMULACIÓN DE PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS REQUIERE UNA
COMPRENSIÓN PROFUNDA DE LOS
PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Forma Farmacéutica
CALIDAD DE LAS
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS (Artículo 5°)

“Aptitud del medicamento para el uso para el cual se destina, la que está determinada por su eficacia,
seguridad y estabilidad, conforme a las características de identidad, potencia, pureza y otras (CONTROL
DE CALIDAD DE LAS ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMIANDO), conforme al respectivo
registro sanitario”.

EFICACIA / SEGURIDAD CONTROL DE CALIDAD ESTABILIDAD

Producto farmacéutico de referencia: estudio clínicos fase I, II, III y IV

Producto farmacéutico de múltiples fuentes: estudios de equivalencia
terapéutica.
Capacidad para mantener las propiedades originales dentro de las especificaciones señaladas y
autorizadas en la monografía de un principio activo o de un producto farmacéutico terminado, que
permite asegurar sus propiedades físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, cuando corresponda,
dentro de límites especificados, durante todo su período de eficacia.
SIMBIOSIS EN EL DESARROLLO DE LAS ESPECIALIDADES
FARMACÉUTICAS
AUTORIDAD REGULADORA NACIONAL
(ARN) DE MEDICAMENTOS Acreditación
MINSAL/SEREMI/ISP-ANAMED OPS
NIVEL IV
DESARROLLO de
ESPECIALIDADES
FARMACÉUTICAS:
• Investigación
• Producción
• Registro
• Control y gestión de
calidad
• Distribución
• Farmacovigilancia

TITULAR DEL REGISTRO OIC (CRO)

Laboratorios farmacéuticos, Universidades, Centros de investigación,
organizaciones sin fines de lucro, etc. hospitales/clínicas, etc.

Fondef IDeA (González P., PhD): efecto de

excipientes sobre la absorción de los p.a.
VIDA DE UNA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA

ESTUDIOS DE
INVESTIGACIÓN EQT
PRE-CLINICA REGISTRO DEL
ENSAYOS PRODUCTO
ESTUDIO DE PRE- CLÍNICOS FARMACÉUTICO
FORMULACIÓN

CONTROL DE
BPM BPL CALIDAD

BPD ASEGURAMIENTO
BPC
EQT - Fase IV
DE LA CALIDAD
Algunas definiciones…
Biofarmacia
Estudio de los factores físico-químicos que influencian la BIODISPONIBILIDAD (BD) de un
fármaco en el hombre y los animales y el empleo de esta información para optimizar la
actividad farmacológica o terapéutica de las especialidades farmacéuticas.

Farmacocinética
Estudia los procesos de absorción y disposición del fármaco, mediante la aplicación de
MODELOS MATEMÁTICOS que relacionan constantes y parámetros farmacocinéticos, tales
como Vd, Cl, ABC y kel.

Farmacodinamia
Estudia los procesos involucrados en la interacción fármaco - receptor y los eventos
posteriores que concluyen en la acción farmacológica del medicamento.
¿Qué factores tecnológicos afectan la BD de los medicamentos?

¿Qué factores fisiológicos afectan la BD de las f.f. orales?

DEFINICIONES de relevancia

- Especialidad farmacéutica: producto farmacéutico registrado que se presenta

en envase uniforme y característico, condicionado para su uso y designado con
nombre genérico u otra denominación.

- Titular de registro sanitario: Persona natural o jurídica, nacional o extranjera,

domiciliada en Chile, a cuyo nombre figura un REGISTRO SANITARIO.

- Autoridad Nacional Reguladora Nivel IV: autoridad competente y eficiente en

el desempeño de las funciones de regulación sanitaria recomendadas por la
OPS/OMS para garantizar la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos.

- Calidad de un medicamento: aptitud del medicamento para el uso para el cual

se destina, la que está determinada por su eficacia, seguridad y estabilidad,
conforme a las características de identidad, potencia, pureza y otras, conforme al
respectivo registro sanitario.
REGISTRO SANITARIO

Artículo 18º (Decreto 3, 2010).- El registro sanitario de una especialidad farmacéutica consiste en un proceso de evaluación y estudio
sistemático de sus propiedades farmacéuticas, farmacológicas, toxicológicas y clínicas, destinado a verificar su calidad, seguridad y eficacia,
que se traduce en una inscripción en un rol especial con numeración correlativa que mantiene el ISP, que habilita y autoriza su distribución y
uso en el país.

http://registrosanitario.ispch.gob.cl/

REQUISITOS DEL REGISTRO SANITARIO

1. REQUISITOS ADMINISTRATIVOS (Artículo 29°): ej. Nombre y dirección del establecimiento productor, si es fabricado en el país o en el
extranjero.
2. REQUISITOS DE LA INFORMACIÓN TÉCNICA (Artículo 31º): ej. declaración de los estudios de biodisponibilidad y de su equivalencia
terapéutica, en el caso de los productos farmacéuticos cuyos p.a. estén sujetos a dicha exigencia.
3. REQUISITOS DE CALIDAD FARMACÉUTICA (Artículo 32º): ej. Especificación y Método de control de calidad, ajustándose a las
exigencias contempladas en farmacopeas o textos oficiales vigentes en Chile.
 ANTIHISTAMÍNICOS
ANTIBIÓTICOS
¿QUÉ DIFERENCIAS OBSERVAN?

ANTINEOPLÁSICOS

ANALGÉSICOS
ANTICONCEPTIVOS

INMUNOSUPRESORES
CLASIFICACIÓN DE LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS

Artículo 10º (Decreto 3, 2010).-

Según los estudios
realizados para demostrar Las especialidades farmacéuticas, DE
la eficacia y la seguridad ACUERDO A SU NATURALEZA, se clasifican en:
a) PRODUCTOS DE ORIGEN O SÍNTESIS
“Producto determinado por la
QUÍMICA;
b) Productos biológicos;
Producto autoridad sanitaria como tal,
c) Radiofármacos;
respecto del cual se compara
farmacéutico de otro que requiere evaluación d) Fitofármacos;
de su EQUIVALENCIA
REFERENCIA TERAPÉUTICA” (Decreto 3,
e) Productos homeopáticos;
2010). f) Gases medicinales;
g) Otros que, comprendidos en el concepto de
especialidad farmacéutica, no estén incluidos
EQUIVALENTE en algunas de las categorías anteriores.
Producto FARMACÉUTICO
(medicamento sub-
farmacéutico de estándar) - D.C.I.
MÚLTIPLES - M.R.
BIOEQUIVALENTE
FUENTES (equivalente terapéutico,
genérico)
TIPOS DE FORMAS FARMACÉUTICAS y
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Según “Guía de especificaciones de producto farmacéutico terminado” (MINSAL,

FORMAS FARMACÉUTICAS 2004)

1.- F.F. Líquidas (soluciones orales, suspensiones, jarabes, soluciones oftálmicas, etc.)
2.- F.F. Inyectables (soluciones, suspensiones y polvos o liofilizados para solución, etc.)
TIPOS DE

3.- F.F. Sólidas (comprimidos, grageas, cápsulas de lib. Inmediata o modificada, etc.)
4.- F.F. Semi-sólidas (supositorios, óvulos, ungüentos, cremas, etc.)
5.- Aerosoles (de dosis medida, de dosis continua, etc.)
6.- Sistemas terapéuticos (transdérmicos, oftálmicos, etc.)
7.- Parches
8.- Otros (vacunas, hemoderivados, biotecnológicos, etc.)

Según “Guía para la denominación de los productos farmacéuticos en Chile”

ADMINISTRACIÓN

(MINSAL, s.f.)
VÍAS DE

Oral, sublingual, intravenosa, intramuscular, respiratoria,

transdérmica, subcutánea, rectal, tópica, etc.
Ley 20724 Art. 1 N° 1 D.O. 14.02.2014

TÍTULO I

De los productos farmacéuticos

Artículo 94.- Corresponderá al Ministerio

de Salud velar por el acceso de la
población a medicamentos o productos
farmacéuticos de calidad, seguridad y
eficacia, lo que llevará a cabo por sí
mismo, a través de sus Secretarías
Regionales Ministeriales y de los
organismos que se relacionan con el
Presidente de la República por su
intermedio.
¿CUÁL ES EL ESTÁNDAR DE CALIDAD QUE DEBE CUMPLIR
UNA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA?

1965 2017
http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/en/
 (WHO, 2015)

¿Qué tipos de análisis se

3 ELEMENTOS CLAVES EN LA EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA

realizan durante el
control de calidad (QC)
de los medicamentos?

F.F. SÓLIDAS ORALES

Aparato II
TIPO Y CANTIDAD DE EXCIPIENTES

García-Arieta A1.
Interactions between active pharmaceutical
ingredients and excipients affecting bioavailability:
impact on bioequivalence.
Eur J Pharm Sci. 2014; 65:89-97.
¿Cómo se verifica el cumplimiento de
las BPM (GMP)?
• Listado de formas farmacéuticas fabricadas incluyendo las DCI o INN de los principios
activos empleados.
• Listado de fabricantes y laboratorios contratados, incluyendo las direcciones y la
información de contacto, los diagramas de flujo de las cadenas de suministro de las
actividades subcontratadas. Listado de proveedores de principios activos farmacéuticos y
materiales críticos.
• Organigramas.
• Diseño del área de producción, indicando los flujos de personal y material, la clasificación
de las salas, las presiones diferenciales con las áreas adyacentes; y diagramas de flujo de
cada uno de los tipos de procesos de fabricación por forma farmacéutica.
• Diseño esquemático de los sistemas de producción y distribución de agua.
• Listado de los principales equipos empleados en producción y en el laboratorio de
control.
• Listado de procedimientos de trabajo generales y específicos.
¿Dos medicamentos que poseen el mismo principio activo y la misma dosis tendrán
la misma eficacia, seguridad y calidad?
¡NO!
¿Porqué un producto similar o copia no podría tener el
mismo efecto que el producto innovador del mercado?
Ej.
Forma
cristalina
de la
materia
prima del
a.p.i.

Ej.
PROCESO DE
PRODUCCIÓN Y
EXCIPIENTES
Definiciones:
PRODUCTO FARMACÉUTICO DE REFERENCIA:
Producto determinado, como tal, por la autoridad sanitaria respecto del cual
se compara otro que requiere evaluación de su equivalencia terapéutica.

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS DE MÚLTIPLES FUENTES:

Medicamentos que son equivalentes farmacéuticos, que pueden ser o no
equivalentes terapéuticos.
Si se desea que sean intercambiables deben
demostrar equivalencia terapéutica y cumplir con los
mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad
que el producto de referencia.

¿CÓMO SE LOGRA ESTO ÚLTIMO?

¿Qué es un Equivalente Terapéutico?
Dos productos farmacéuticos son Equivalentes Terapéuticos
(Bioequivalentes) si son Equivalentes Farmacéuticos y, después de la
administración en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a
eficacia y seguridad, son esencialmente los mismos, determinados
por ESTUDIOS APROPIADOS. Tales productos deben estar
adecuadamente rotulados y ser manufacturados cumpliendo con las
normas vigentes de Buenas Prácticas de Manufactura.

RESOL.EXENTA N° 727/05
Publicada en el Diario Oficial de 29.11.05
 ¿In vitro o In vivo?

EXCEPCIÓN: “Fármacos de estrecho margen terapéutico”

 Loss of Exclusivity Timeline and
Trends for Sample Biologics

1°

Chandra A, Vanderpuye-Orgle J. Competition in the age of biosimilars.

JAMA. doi:10.1001/jama.2015.6170
NORMA TÉCNICA N° 170
DE REGISTRO SANITARIO
DE PRODUCTOS
BIOTECNOLÓGICOS
DERIVADOS DE TÉCNICAS
ADN RECOMBINANTES
Intercambiabilidad de Medicamentos.
Bioequivalencia y Equivalencia Terapéutica
Un beneficio social impacta realmente en el paciente si éste es asistido en el
correcto aprovechamiento del mismo. El farmacéutico es el profesional que reúne las
cualidades óptimas para realmente expandir el beneficio de la intercambiabilidad entre los
consumidores. Conoce la materia prima, la industrialización, la calidad del producto, el
devenir del medicamento, y del fármaco, una vez administrado al individuo, y su
farmacodinamia.
La evaluación de la diferencia razonable entre los medicamentos no debe sumar
en contra del avance que realmente significa conocer la intercambiabilidad de los mismos.
Debiera ser lo suficientemente económica para evitar que se transforme en un obstáculo
tanto para la oferta como para el acceso al medicamento.

Acta Farm. Bonaerense 24 (2): 179-89 (2005)

 AGENCIAS REGULATORIAS DE MEDICAMENTOS + CEEC
ANAMED-ISP/MINSAL

RESPUESTA A LA FÁRMACO-TERAPIA

PACIENTES

DOSIFICACIÓN – BIODISPONIBILIDAD - EFICACIA/SEGURIDAD

PROMOTOR DE INV. OIC (CRO)

Estado, Laboratorios farmacéutica,
organizaciones sin fines de lucro Universidades, Centros de investigación, hospitales/clínicas
¿Cómo se controla ¿Son
este proceso significativas
estas
durante la diferencias?
fabricación de un
medicamento?

L A D

ME
Hay muchos sitios en que los medicamentos son
comúnmente administrados

Según la vía de administración:

 Intravascular: i.v - i.a
 Extravascular: oral - i.m - i.p - rectal - transdérmica- pulmonar

¿QUÉ DIFERENCIA A UNA VÍA DE LA OTRA?

 DESDE EL SITIO DE ADMINISTRACIÓN AL SITIO DE ACCIÓN
Representación esquemática del curso de un fármaco en un organismo vivo

Fase
Biofarmacéutica
Fármaco disponible
para la absorción

Fase
Farmacocinética
Fármaco disponible
para la acción

Fase
Farmacodinámica
Efecto farmacológico
(terapéutico/tóxico)

van de Waterbeemd H., Testa B., (2009), Drug Bioavailability.

PROCESO C.L.ADME > FARMACOGENÉTICA

ABSORCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

La absorción de un fármaco corresponde a su translocación desde el sitio de administración hasta la

circulación sanguínea. En muchos casos un fármaco debe transportarse a través de una o más membranas
biológicas para alcanzar la circulación sanguínea (y SITIO DE ACCIÓN).
Rosenfeld G., Loose D., (2015). Farmacología, 6ta edición.
 INGRESO DEL FÁRMACO AL ORGANISMO
Si se adm. una dosis de fármaco
INTRAVASCULAR dentro de la circulación , toda la dosis
está biodisponible.

Si se adm. una dosis de fármaco fuera

EXTRAVASCULAR de la circulación (ej. oral), tiene que
alcanzar la circulación para ejercer
efecto y en ese paso puede perderse
una parte. Lo que llega a la circulación
es lo que está biodisponible.

¿DE QUÉ FACTORES DEPENDE? Una cierta

 De características propias de la forma proporción de la
farmacéutica dosis administrada
 De características propias del fármaco queda disponible
 De características propias del sitio de (biodisponible) para
administración ejercer un efecto.
Los procesos farmacocinéticos fundamentales son:

ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
DISPOSICIÓN METABOLISMO
ELIMINACIÓN
EXCRECIÓN
Objetivos de la Individualización
farmacoterapéutica
• Contribuir al diseño inicial de la posología en pacientes concretos y en
función de otros factores y elementos.

• Contribuir al control o reajuste de la posología, cuando sea necesario,

con el objetivo de individualizar la terapia, es decir, adaptarla a las
necesidades y características de cada paciente.
 Los fármacos habitualmente se utilizan
partiendo de criterios preestablecidos y
ayudándose de la estrategia de
“ACIERTO-ERROR”

Este empirismo basado en la respuesta clínica o bioquímica en relación con la

presencia del fármaco, no es posible en todos los casos, SIENDO NECESARIOS
MÉTODOS ALTERNATIVOS APLICADOS A LA SITUACIÓN INDIVIDUAL DE CADA
PACIENTE.

Uno de estos métodos es la FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

que emergió como una nueva disciplina a finales de la
década de los 60, ofreciendo una importante proyección
clínica para el farmacéutico de hospital con una sólida base
científica.
Con el objetivo general de mejorar la terapia en pacientes concretos mediante el uso
de criterios farmacocinéticos, las funciones de la Farmacocinética Clínica son
diversas:

 Información sobre el perfil

cinético del fármaco, Diseño Inicial de la
 objetivo terapéutico perseguido, posología en
 proceso patológico, pacientes concretos y
 variables demográficas, en función de
fisiopatológicas y clínicas del diversos parámetros.
paciente.

Control o reajuste de la
posología,
“cuando sea necesario”,
 Control de las concentraciones
con el objetivo de
séricas del fármaco en el propio
individualizar
paciente (monitorización de
la terapia, es decir,
concentraciones de fármacos)
adaptarla a las
necesidades
de cada paciente
Otras funciones no tan conocidas, aunque no menos importantes que se
encuadran dentro de la Farmacocinética Clínica son:

Detección diagnóstica, con criterios farmacocinéticos, de respuestas anómalas que

pueden obedecer a diferentes causas:
 incumplimiento,
 problemas de biodisponibilidad,
 errores de medicación,
 interacciones,
 cinética inusual o efectos farmacogenéticos.
Consulta y asesoramiento en situaciones especiales,
 intoxicaciones medicamentosas
 empleo de técnicas de eliminación forzada.
Análisis retrospectivo de errores terapéuticos o tratamientos inadecuados.

Si en la práctica terapéutica
obviamos el principio de la INTOXICACIONES
individualización posológica en
función de la características FRACASO TERAPÉUTICO
fisiopatológicas del paciente
 RANGO TERAPÉUTICO
DE REFERENCIA
(RTR)

OPORTUNIDAD DE INVESTIGACIÓN
Farmacocinética
CLÍNICA

 Estudia el curso en el tiempo de un medicamento introducido a un organismo vivo. DISPOSICIÓN

 En consecuencia, estudia la cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción (C.L.ADME) y
de las respuestas biológicas correspondientes (farmacológica, tóxica, terapéutica) en el hombre y los
animales.

(Christoph Hiemke and Ekkehard Haen, 2016)

PERFILES FARMACOCINÉTICOS
CURVAS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA VERSUS TIEMPO
DOSIS ÚNICAS versus DOSIS MÚLTIPLE
John E. Murphy. (2017). Clinical pharmacokinetics
 (Christoph Hiemke and Ekkehard Haen, 2016)

¿QUÉ INFORMACIÓN Y SISTEMAS REQUERIMOS PARA

REALIZAR ESTE TIPO DE AJUSTES?

Resp: CYP2C19, etc…..

 Polimorfismos Genéticos Factores Fisiológicos y
fisiopatológicos
Transportadores
Blancos Terapéuticos Edad, IMC y Sexo
Innovadores, referentes, genéricos, BIOEQUIVALENTES
CALIDAD DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO
ENZIMAS de BIOTRANSFORMACIÓN Estado de la(s) Enfermedad(es)

Falla Inefectivo
Terapéutica Efectivo RAMs
(Epilepsia: 30%)

A Dosis Efectiva (ED50) B Baja Recomendada Alta

Hiperespondedores Hiporespondedores

Factores Ambientales Interacciones Expresión y actividad de las

Terapia concomitante proteínas transportadoras de
Consumo de membrana y blancos terapéuticos
cigarros y alcohol Actividad enzimática del conjunto de
Dieta isoformas del CYP450

Sasso. J (2017). Adaptado de Lazarowski A. et al. (2007), Ma Q. et al. (2011), Shargel L. et al. (2016)
Spina E., Trifirò G. (2016). Pharmacovigilance in Psychiatry
 MEDICINA TRADICIONAL

MEDICINA DE PRECISIÓN

¿99%?

doi:10.1002/cpt.600

Alessandrini M, Chaudhry M, Dodgen TM, Pepper MS. (2016). Pharmacogenomics and Global Precision Medicine in
the Context of Adverse Drug Reactions: Top 10 Opportunities and Challenges for the Next Decade
OMICS. 2016; 20: 593-603.
Drew L. (2016). Pharmacogenetics: The right drug for you.
Nature. 2016 Sep;537(7619):S60-2.