Sunteți pe pagina 1din 14

METABOLISMUL COLESTEROLULUI

Colesterolul este un lipid prezent în țesuturi și în plasmă și poate exista în două forme:

colesterol liber și colesterol esterificat (cu un acid gras, la gruparea –OH de la C-3).

esterificat (cu un acid gras, la gruparea – OH de la C-3). ➢ Rolurile colesterolului: -

Rolurile colesterolului:

- Colesterolul liber, având caracter amfipatic (asigurat de prezența grupării hidroxil polare de la C-3), este un component structural al membranelor celulare.

- Este precursorul hormonilor steroizi: hormonii corticosteroizi (produși de glandele

corticospuprarenale) și hormonii gonadici.

- Un derivat al colesterolului (7-dehidrocolesterol) este precursorul vitaminei D3, la

nivelul pielii.

- Colesterolul este precursorul acizilor biliari, sintetizați în ficat.

- Colesterolul circulă în plasmă, între diverse țesuturi, în componența lipoproteinelor

plasmatice; aproximativ 1/3 din colesterolul total plasmatic circulă sub formă de colesterol liber iar 2/3 sub formă de colesterol esterificat.

Sursele de colesterol pentru organismul uman sunt:

- aportul alimentar – colesterolul este prezent numai în alimentele de origine animală;

- sinteza endogenă – este capabilă să asigure necesarul de colesterol atunci când aportul exogen lipsește complet.

I. BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Sinteza de colesterol are loc, virtual, în toate țesuturile din organism, dar acest proces are o amploare semnificativă în ficat, intestin, glandele corticosuprarenale și gonade. Precursorul în sinteza de colesterol este acetil-CoA, care poate proveni din degradarea glucozei, a acizilor grași și a unor aminoacizi. Procesul are loc în citoplasmă, enzimele implicate fiind localizate în citosol sau în membrana reticulului endoplasmic. Sinteza de colesterol se realizează cu consum de ATP și este un proces reductiv, donorul de echivalenți reducători fiind NADPH.

Biosinteza colesterolului poate fi împărțită în patru etape:

1. Sinteza acidului mevalonic.

2. Transformarea mevalonatului în unități izoprenoide active.

3. Formarea scualenului prin condensarea unităților izoprenoide.

4. Transformarea scualenului în colesterol.

1

Conf. Dr. Elena Petrescu

1. Sinteza acidului mevalonic

Trei molecule de acetil-CoA se condensează în două etape pentru a forma HMG-CoA -hidroxi, β-metil glutaril-CoA). Aceste prime reacții sunt similare celor implicate în sinteza de corpi cetonici. Ca urmare, în ficat există două fonduri de HMG-CoA: unul localizat în citosol, implicat în sinteza de colesterol și unul localizat în mitocondrie, implicat în sinteza de corpi cetonici. HMG-CoA este redusă la acid mevalonic cu două molecule de NADPH, reacție catalizată de HMG-CoA reductaza. Aceasta este etapa limitantă de viteză a căii de sinteză a colesterolului.

de viteză a căii de sinteză a colesterolului. 2. Formarea unităților izoprenoide active Mevalonatul

2. Formarea unităților izoprenoide active

colesterolului. 2. Formarea unităților izoprenoide active Mevalonatul reacționează cu 3 molecule de ATP pentru a

Mevalonatul reacționează cu 3 molecule de ATP pentru a forma 3-fosfo, 5-pirofosfo- mevalonat. Prin decarboxilare și eliminarea fosfatului din poziția 3, iau naștere cele două unități izoprenoide active (interconvertibile): izopentenil pirofosfat și dimetil-alil pirofosfat. Prezența grupărilor pirofosfat în unitățile izoprenoide le activează (le crește conținutul de energie liberă), pentru a putea participa la reacțiile de condensare ulterioare.

2

3. Formarea scualenului prin condensarea a 6 unități izoprenoide Două unități izoprenoide (fiecare având 5

3. Formarea scualenului prin condensarea a 6 unități izoprenoide

Două unități izoprenoide (fiecare având 5 C) se condensează cap-la-coadă pentru a forma geranil-pirofosfat (10 C). Condensarea unei a treia unități izoprenoide duce la formarea farnezil-pirofosfatului (15 C). Două molecule de farnezil-PP se condensează cap-la-cap pentru a forma un compus aciclic cu 30 C, scualen.

(15 C). Două molecule de farnezil - PP se condensează cap -la-cap pentru a forma un

3

4. Transformarea scualenului în colesterol O monooxogenază adaugă un atom de oxigen la scualen (între

4. Transformarea scualenului în colesterol

O monooxogenază adaugă un atom de oxigen la scualen (între C-2 și C-3), pentru a forma un epoxid. Apoi scualen-epoxidul este ciclizat, cu formare de lanosterol. Urmează o serie de reacții complexe (mutarea dublei legături din poziția 8-9 în poziția 5-6, îndepărtarea celor 3 grupări metil de la C-4 și C-14, reducerea dublei legături din catena laterală), în urma cărora rezultă colesterolul.

catena laterală), în urma cărora rezultă colesterolul . Reglarea biosintezei de colesterol Etapa limitantă de
catena laterală), în urma cărora rezultă colesterolul . Reglarea biosintezei de colesterol Etapa limitantă de

Reglarea biosintezei de colesterol

Etapa limitantă de viteză este transformarea HMG-CoA în mevalonat, iar HMG-CoA reductaza este enzima reglatorie a procesului de sinteză a colesterolului. Această enzimă este localizată în membrana reticulului endoplasmic. Există trei mecanisme fiziologice de control al acestei enzime:

1 - Controlul transcripțional;

2 - Degradarea proteolitică;

3 - Reglarea covalentă.

4

Primele două mecanisme reglează cantitatea de HMG-CoA reductază existentă în celulă, iar al treilea reglează activitatea enzimei.

în celulă, iar al treilea reglează activitatea enzimei. 1. Controlul transcripți ei genei care codifică HMG

1. Controlul transcripției genei care codifică HMG-CoA reductaza

Expresia genei care codifică HMG-CoA reductaza (viteza de sinteză a ARNm) este controlată de o proteină cu rol de factor de transcripție numită SREBP (sterol regulatory element binding protein). SREBP este o proteină integrală din membrana reticulului endoplasmic, a cărei parte activă este domeniul amino-terminal. Acesta este eliberat prin acțiunea unei proteaze numită SCAP (SREBP cleavage activating protein, de asemenea localizată în membrana RE). Odată eliberată, componenta activă a SREBP migrează în nucleu, unde se leagă la SRE (sterol regulatory element), o secvență reglatorie de ADN situată în amonte față de gena HMG-CoA reductazei. Ca urmare, este activată transcripția genei respective, crescând cantitatea de ARNm sintetizat, iar acesta, participând la procesul de translație, va duce la efectul ultim care este creșterea cantității de HMG-CoA reductază sintetizată. Atunci când nivelul colesterolului intracelular crește, acesta se leagă la SCAP și o inactivează, ceea ce va împiedica activarea SREBP și va duce la scăderea transcripției genei care codifică HMG-CoA reductaza, rezultatul final fiind reducerea cantității de enzimă sintetizată. În concluzie, colesterolul determină scăderea expresiei genei care codifică HMG-CoA reductaza → reducerea cantității de enzimă sintetizată → scăderea vitezei căii de sinteză a colesterolului.

reductaz a → reducerea cantității de enzimă sintetizată → scăderea vitezei căii de sinteză a colesterolului.

5

Sinteza de colesterol este influențată de o serie de hormoni, care acționează prin influențarea transcripției genei HMG-CoA reductazei:

- insulina și hormonii tiroidieni cresc expresia genei, ducând la creșterea cantității de

enzimă → stimulează sinteza colesterolului;

- glucagonul și cortizolul au efecte opuse: scad expresia genei, scăzând astfel cantitatea de enzimă → reduc sinteza de colesterol.

2. Degradarea proteolitică

Nivelul HMG-CoA reductazei în celulă este controlat și prin intermediul degradării sale proteolitice. Astfel, creșterea concentrației intracelulare a colesterolului determină creșterea susceptibilității HMG-CoA reductazei la proteoliză → enzima va fi degradată prin sistemul ubiquitină-proteasom, astfel încât cantitatea sa în celulă va scădea.

Prin cele două mecanisme descrise, colesterolul controlează prin feed-back negativ calea de sinteză a colesterolului, în felul acesta asigurându-se faptul că sinteza satisface dar nu depășește necesitățile celulare.

3. Reglarea covalentă

Activitatea HMG-CoA reductazei este reglată prin fosforilare-defosforilare, forma activă a enzimei fiind cea defosforilată.

- Fosforilarea enzimei este catalizată de protein kinaza activată de AMP; această

protein kinază este un senzor al stării energetice a celulei: ea este activată de concentrații crescute de AMP (care indică scăderea rezervelor de ATP) → în aceste condiții, HMG-CoA

reductaza va fi inactivată prin fosforilare, iar calea de sinteză a colesterolului va fi încetinită.

- Defosforilarea enzimei este catalizată de o fosfatază stimulată de către insulină → prin defosforilare, enzima se activează.

este catalizată de o fosfatază stimulată de către insulină → prin defosforilare, enzima se activează .
este catalizată de o fosfatază stimulată de către insulină → prin defosforilare, enzima se activează .

6

4. Reglarea farmacologică a HMG-CoA reductazei

HMG-CoA reductaza constituie o țintă terapeutică: medicamentele numite generic statine (Simvastatin, Lovastatin, Mevastatin, etc.) sunt analogi structurali ai HMG-CoA → inhibă competitiv HMG-CoA reductaza. Aceste medicamente sunt utilizate pentru a reduce sinteza endogenă de colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie.

de colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie. II. TRANSFORMAREA COLESTEROLULUI ÎN ACIZI BILIARI Nucleul

II. TRANSFORMAREA COLESTEROLULUI ÎN ACIZI BILIARI

Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat în organismul uman la CO 2 și H 2 O. Eliminarea colesterolului din organism are loc prin excreția sa de către ficat în bilă (urmată de eliminarea prin fecale), fie după transformare în acizi biliari, fie ca atare. O parte din colesterolul eliminat ca atare în intestin este tranformat, de către bacteriile florei intestinale, în doi derivați reduși numiți coprostanol și colestanol, care vor fi eliminați, de asemenea, în fecale.

Transformarea colesterolului în acizi biliari are loc în ficat. Calea de sinteză începe cu hidroxilarea colesterolului sub acțiunea 7-α-hidroxilazei. Aceasta face parte din familia enzimelor CYP: aceste enzime sunt monooxigenaze sau oxidaze cu funcții mixte (din clasa oxidoreductazelor), care conțin citocromul P 450 și catalizează reacții de tipul:

R-H + O 2 + NADPH+H + R-OH + H 2 O + NADP +

7

7-α-hidroxilaza transformă colesterolul în 7-α-hidroxi-colesterol. Aceasta este etapa

limitantă de viteză a procesului de sinteză a acizilor biliari, iar 7-α-hidroxilaza (enzima reglatorie) este reglată negativ de către acizii biliari (în special acidul colic) și pozitiv de către colesterol (în ambele cazuri reglarea are loc la nivelul transcripției genei care codifică enzima). În etapele ulterioare, au loc următoarele transformări chimice:

- reducerea dublei legături din poziția C 5 -C 6 ;

- adăugarea unei grupări hidroxil suplimentare la C-12 (la unul dintre acizii biliari);

- îndepărtarea a 3 atomi de C din catena laterală și oxidarea carbonului devenit terminal la grupare carboxil. În felul acesta se sintetizează cei doi acizi biliari primari: acidul colic și acidul chenodezoxicolic.

primari : acidul colic și acidul chenodezoxicolic . Acizii biliari primari sunt activați cu coenzima A
primari : acidul colic și acidul chenodezoxicolic . Acizii biliari primari sunt activați cu coenzima A

Acizii biliari primari sunt activați cu coenzima A și apoi conjugați cu glicina sau cu taurina (care derivă din cisteină). Acizii biliari conjugați sunt apoi secretați în căile biliare, unde intră în componența bilei (aici se găsesc în mare parte în formă ionizată, formând săruri biliare). După prânzurile care conțin lipide, bila este eliminată din colecist în intestinul subțire. Sărurile biliare au caracter amfipatic și facilitează:

8

- digestia lipidelor alimentare, prin emulsionarea lor (care crește suprafața particulelor lipidice alimentare expusă la acțiunea lipazelor digestive);

- absorbția produșilor de digestie, prin formarea de micelii cu aceștia, formă sub care

are loc circulația produșilor de digestie ai lipidelor prin lumenul intestinal (mediu apos), până

la locul absorbției.

intestinal (mediu apos), până la locul absorbției. În intestin au loc următoarele transformări ale

În intestin au loc următoarele transformări ale acizilor biliari conjugați, sub acțiunea unor enzime produse de flora intestinală:

- deconjugare;

- 7-α-dehidroxilare.

Rezultă acizii biliari secundari: acidul dezoxicolic (din acidul colic) și acidul litocolic (din acidul chenodezoxicolic). Aceștia diferă, din punct de vedere structural, de acizii biliari primari corespunzători prin absența grupării –OH de la C-7.

9

95% din acizii biliari primari și secundari sunt absorbiți la nivelul ileonului și pe calea

95% din acizii biliari primari și secundari sunt absorbiți la nivelul ileonului și pe calea venei porte ajung la ficat → aici sunt conjugați și secretați din nou în intestin. Acest circuit entero-hepatic al acizilor biliari are loc de 5-6 ori în 24h și este foarte eficient, asigurând recuperarea celei mai mari părți (95%) a acizilor biliari produși de către ficat. 5% din acizii biliari care ajung în intestin scapă reabsorbției și sunt excretați în materiile fecale. Aceasta reprezintă principala cale de eliminare a excesului de colesterol din organism.

cale de eliminare a excesului de colesterol din organism . VITAMINA D Sursele de vitamină D

VITAMINA D

Sursele de vitamină D pentru om sunt:

- dieta – conține vitamina D 2 sau ergosterol (de origine vegetală) și vitamina D 3 sau colecalciferol (de origine animală) ;

- sinteza endogenă; ca urmare a posibilității de sinteză a vitaminei D 3 în organism,

aportul exogen este necesar în special atunci când expunerea la soare este insuficientă.

Sinteza vitaminei D3 are loc în piele, dintr-un derivat al colesterolului și anume 7-

dehidrocolesterol. Sub acțiunea razelor UV, are loc o reacție neenzimatică de fotoliză (cu

10

deschiderea ciclului al doilea), formându-se previtamina D 3 . Aceasta suferă ulterior o reacție de izomerizare, transformându-se în vitamina D 3 sau colecalciferol.

- se în vitamina D 3 sau colecalciferol . În forma sub care este produsă în

În forma sub care este produsă în piele, vitamina D 3 este un compus inactiv. După sinteză, este eliberată în sânge și va suferi două hidroxilări sub acțiunea unor enzime din familia CYP (ce conțin citocromul P 450 ):

- în ficat are loc hidroxilarea în poziția 25, cu formare de 25-hidroxi-colecalciferol, care este eliberat în sânge; - în rinichi are loc hidroxilarea în poziția 1 sub acțiunea 1-α-hidroxilazei, cu formare de 1,25-dihidroxi-colecalciferol sau calcitriol (1-α-hidroxilaza este stimulată de către parathormon; secreția PTH în sânge crește în condiții de hipocalcemie). Rinichiul conține și o 24-hidroxilază, care duce la formarea de 24,25-dihidroxi-colecalciferol, metabolit inactiv.

conține și o 24- hidroxilază, care duce la formarea de 24,25-dihidroxi-colecalciferol, metabolit inactiv. 11
conține și o 24- hidroxilază, care duce la formarea de 24,25-dihidroxi-colecalciferol, metabolit inactiv. 11

11

Calcitriolul este forma activă a vitaminei D și are rol de hormon, mecanismul său de acțiune fiind similar cu al hormonilor liposolubili (reglează transcripția anumitor gene, influențând sinteza unor proteine specifice).

Efectele calcitriolului:

1. Calcitriolul intervine în reglarea homeostaziei calciului în organism, acționând la trei niveluri:

Stimulează absorbția intestinală a calciului, prin activarea sintezei unor proteine

implicate în acest proces la nivelul enterocitului.

La nivel osos, efectul calcitriolului este în funcție de nivelul calcemiei:

- în condițiile unei calcemii normale sau crescute, calcitriolul stimulează mineralizarea

osoasă (depunerea calciului și fosfatului pe matricea organică a osului), prin asigurarea unui nivel adecvat de calciu disponibil țesutului osos (ca urmare a stimulării absorbției intestinale)

și prin stimularea activității osteoblastelor;

- în condițiile unei tendințe de scădere a calcemiei, calcitriolul determină mobilizarea

calciului din oase prin stimularea resorbției osoase și reducerea mineralizării osoase; astfel, calcitriolul contribuie, alături de parathormon, la menținerea unui nivel normal al calcemiei.

La nivel renal, calcitriolul reduce excreția calciului prin stimularea reabsorbției tubulare a acestuia.

2. Alte efecte ale calcitriolului:

- stimulează diferențierea celulară și încetinește proliferarea celulelor canceroase;

- reglează răspunsul imun al organismului (efect imunosupresor prin scăderea producției de interleukine de către limfocitele T).

Corelații clinice:

Deficitul vitaminei D la copilul mic duce la apariția rahitismului: reducerea absorbției intestinale a calciului determină hipocalcemie, aceasta stimulează secreția de parathormon (hiperparatiroidism secundar), care va produce resorbție osoasă cu demineralizare, ducând la apariția unor deformări osoase caracteristice. La adult, hipovitaminoza D duce la apariția osteomalaciei, caracterizată prin reducerea densității minerale osoase, ceea ce face ca oasele să fie mai fragile și mai sensibile la apariția fracturilor.

densității minerale osoase, ceea ce face ca oasele să fie mai fragile și mai sensibile la

12

densității minerale osoase, ceea ce face ca oasele să fie mai fragile și mai sensibile la

SINTEZĂ A METABOLISMULUI LIPIDIC

1. Efectele insulinei în perioada postprandială

Promovează sinteza acizilor grași (în ficat și țesutul adipos)

- stimulează degradarea glucozei la acetil-CoA → precursorul acizilor grași

- activează acetil-CoA carboxilaza (ACC) (prin promovarea formei sale defosforilate)

Inhibă degradarea acizilor grași (AG)

- prin activarea ACC → crește [malonil-CoA] → inhibiția carnitin acil transferazei-I → inhibiția transportului AG în mitocondrie, în vederea β-oxidării

Promovează sinteza trigliceridelor (TG) în țesutul adipos

- prin activarea captării și degradării glucozei → duce la formarea de glicerol-fosfat (precursor în sinteza de TG)

- activează lipoprotein lipaza (LPL) → aceasta degradează TG din chilomicroni și VLDL se furnizează AG celulelor adipoase pentru sinteza de TG

Inhibă lipoliza în țesutul adipos

- promovează forma defosforilată a lipazei hormon-sensibile

2. Efectele glucagonului în perioada interprandială

Stimulează lipoliza în țesutul adipos

- promovează forma fosforilată a lipazei hormon-sensibile

Promovează indirect degradarea acizilor grași în ficat - prin stimularea lipolizei în țesutul adipos, furnizează ficatului acizi grași pentru degradare

Promovează indirect cetogeneza

- prin stimularea lipolizei în țesutul adipos, urmată de afluxul crescut de acizi grași în ficat → degradare și formare de cantități crescute de acetil-CoA o parte din aceasta este folosită la sinteza de corpi cetonici

Cale metabolică

Enzimă reglatorie

Activatori

Inhibitori

Degradarea AG

CAT-I

-

Malonil-CoA

Sinteza AG

Acetil-CoA

Citrat Insulina (defosforilarea enzimei)

Acil-CoA AMP ↑ → PK-AMP dependentă (fosforilarea enzimei)

carboxilaza

Lipoliza

Lipaza hormon-

Glucagon, adrenalină (fosforilarea enzimei sub acțiunea PK AMPc- dependente)

Insulina (defosforilarea enzimei)

sensibilă

Sinteza de

HMG-CoA

Insulina (inducție, defosforilarea enzimei)

Colesterol (represia enzimei) AMP ↑ → PK-AMP dependentă (fosforilarea enzimei)

colesterol

reductaza

Sinteza acizilor

7-α-hidroxilaza

Colesterol (inducție)

Acizi biliari (represie)

biliari

13