METABOLISMUL COLESTEROLULUI

Colesterolul este un lipid prezent în țesuturi și în plasmă și poate exista în două forme:
colesterol liber și colesterol esterificat (cu un acid gras, la gruparea –OH de la C-3).

➢ Rolurile colesterolului:
- Colesterolul liber, având caracter amfipatic (asigurat de prezența grupării hidroxil
polare de la C-3), este un component structural al membranelor celulare.
- Este precursorul hormonilor steroizi: hormonii corticosteroizi (produși de glandele
corticospuprarenale) și hormonii gonadici.
- Un derivat al colesterolului (7-dehidrocolesterol) este precursorul vitaminei D3, la
nivelul pielii.
- Colesterolul este precursorul acizilor biliari, sintetizați în ficat.
- Colesterolul circulă în plasmă, între diverse țesuturi, în componența lipoproteinelor
plasmatice; aproximativ 1/3 din colesterolul total plasmatic circulă sub formă de colesterol liber
iar 2/3 sub formă de colesterol esterificat.

➢ Sursele de colesterol pentru organismul uman sunt:

- aportul alimentar – colesterolul este prezent numai în alimentele de origine animală;
- sinteza endogenă – este capabilă să asigure necesarul de colesterol atunci când aportul
exogen lipsește complet.

I. BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Sinteza de colesterol are loc, virtual, în toate țesuturile din organism, dar acest proces
are o amploare semnificativă în ficat, intestin, glandele corticosuprarenale și gonade.
Precursorul în sinteza de colesterol este acetil-CoA, care poate proveni din degradarea
glucozei, a acizilor grași și a unor aminoacizi. Procesul are loc în citoplasmă, enzimele
implicate fiind localizate în citosol sau în membrana reticulului endoplasmic.
Sinteza de colesterol se realizează cu consum de ATP și este un proces reductiv,
donorul de echivalenți reducători fiind NADPH.
➢ Biosinteza colesterolului poate fi împărțită în patru etape:
1. Sinteza acidului mevalonic.
2. Transformarea mevalonatului în unități izoprenoide active.
3. Formarea scualenului prin condensarea unităților izoprenoide.
4. Transformarea scualenului în colesterol.

1 Conf. Dr. Elena Petrescu

 1. Sinteza acidului mevalonic
Trei molecule de acetil-CoA se condensează în două etape pentru a forma HMG-CoA
(β-hidroxi, β-metil glutaril-CoA). Aceste prime reacții sunt similare celor implicate în sinteza
de corpi cetonici. Ca urmare, în ficat există două fonduri de HMG-CoA: unul localizat în
citosol, implicat în sinteza de colesterol și unul localizat în mitocondrie, implicat în sinteza de
corpi cetonici.
HMG-CoA este redusă la acid mevalonic cu două molecule de NADPH, reacție
catalizată de HMG-CoA reductaza. Aceasta este etapa limitantă de viteză a căii de sinteză a
colesterolului.

2. Formarea unităților izoprenoide active

Mevalonatul reacționează cu 3 molecule de ATP pentru a forma 3-fosfo, 5-pirofosfo-
mevalonat. Prin decarboxilare și eliminarea fosfatului din poziția 3, iau naștere cele două unități
izoprenoide active (interconvertibile): izopentenil pirofosfat și dimetil-alil pirofosfat. Prezența
grupărilor pirofosfat în unitățile izoprenoide le activează (le crește conținutul de energie liberă),
pentru a putea participa la reacțiile de condensare ulterioare.

2
 3. Formarea scualenului prin condensarea a 6 unități izoprenoide
Două unități izoprenoide (fiecare având 5 C) se condensează cap-la-coadă pentru a
forma geranil-pirofosfat (10 C). Condensarea unei a treia unități izoprenoide duce la formarea
farnezil-pirofosfatului (15 C). Două molecule de farnezil-PP se condensează cap-la-cap pentru
a forma un compus aciclic cu 30 C, scualen.

3
 4. Transformarea scualenului în colesterol
O monooxogenază adaugă un atom de oxigen la scualen (între C-2 și C-3), pentru a
forma un epoxid. Apoi scualen-epoxidul este ciclizat, cu formare de lanosterol. Urmează o
serie de reacții complexe (mutarea dublei legături din poziția 8-9 în poziția 5-6, îndepărtarea
celor 3 grupări metil de la C-4 și C-14, reducerea dublei legături din catena laterală), în urma
cărora rezultă colesterolul.

Reglarea biosintezei de colesterol

Etapa limitantă de viteză este transformarea HMG-CoA în mevalonat, iar HMG-CoA

reductaza este enzima reglatorie a procesului de sinteză a colesterolului. Această enzimă este
localizată în membrana reticulului endoplasmic. Există trei mecanisme fiziologice de control
al acestei enzime:
1 - Controlul transcripțional;
2 - Degradarea proteolitică;
3 - Reglarea covalentă.

4
 Primele două mecanisme reglează cantitatea de HMG-CoA reductază existentă în
celulă, iar al treilea reglează activitatea enzimei.

1. Controlul transcripției genei care codifică HMG-CoA reductaza

Expresia genei care codifică HMG-CoA reductaza (viteza de sinteză a ARNm) este
controlată de o proteină cu rol de factor de transcripție numită SREBP (sterol regulatory
element binding protein). SREBP este o proteină integrală din membrana reticulului
endoplasmic, a cărei parte activă este domeniul amino-terminal. Acesta este eliberat prin
acțiunea unei proteaze numită SCAP (SREBP cleavage activating protein, de asemenea
localizată în membrana RE). Odată eliberată, componenta activă a SREBP migrează în nucleu,
unde se leagă la SRE (sterol regulatory element), o secvență reglatorie de ADN situată în
amonte față de gena HMG-CoA reductazei. Ca urmare, este activată transcripția genei
respective, crescând cantitatea de ARNm sintetizat, iar acesta, participând la procesul de
translație, va duce la efectul ultim care este creșterea cantității de HMG-CoA reductază
sintetizată.
Atunci când nivelul colesterolului intracelular crește, acesta se leagă la SCAP și o
inactivează, ceea ce va împiedica activarea SREBP și va duce la scăderea transcripției genei
care codifică HMG-CoA reductaza, rezultatul final fiind reducerea cantității de enzimă
sintetizată.
În concluzie, colesterolul determină scăderea expresiei genei care codifică HMG-CoA
reductaza → reducerea cantității de enzimă sintetizată → scăderea vitezei căii de sinteză a
colesterolului.

5
 Sinteza de colesterol este influențată de o serie de hormoni, care acționează prin
influențarea transcripției genei HMG-CoA reductazei:
- insulina și hormonii tiroidieni cresc expresia genei, ducând la creșterea cantității de
enzimă → stimulează sinteza colesterolului;
- glucagonul și cortizolul au efecte opuse: scad expresia genei, scăzând astfel cantitatea
de enzimă → reduc sinteza de colesterol.

2. Degradarea proteolitică
Nivelul HMG-CoA reductazei în celulă este controlat și prin intermediul degradării sale
proteolitice. Astfel, creșterea concentrației intracelulare a colesterolului determină creșterea
susceptibilității HMG-CoA reductazei la proteoliză → enzima va fi degradată prin sistemul
ubiquitină-proteasom, astfel încât cantitatea sa în celulă va scădea.

Prin cele două mecanisme descrise, colesterolul controlează prin feed-back negativ
calea de sinteză a colesterolului, în felul acesta asigurându-se faptul că sinteza satisface dar nu
depășește necesitățile celulare.

3. Reglarea covalentă
Activitatea HMG-CoA reductazei este reglată prin fosforilare-defosforilare, forma
activă a enzimei fiind cea defosforilată.
- Fosforilarea enzimei este catalizată de protein kinaza activată de AMP; această
protein kinază este un senzor al stării energetice a celulei: ea este activată de concentrații
crescute de AMP (care indică scăderea rezervelor de ATP) → în aceste condiții, HMG-CoA
reductaza va fi inactivată prin fosforilare, iar calea de sinteză a colesterolului va fi încetinită.
- Defosforilarea enzimei este catalizată de o fosfatază stimulată de către insulină →
prin defosforilare, enzima se activează.

6
 4. Reglarea farmacologică a HMG-CoA reductazei
HMG-CoA reductaza constituie o țintă terapeutică: medicamentele numite generic
statine (Simvastatin, Lovastatin, Mevastatin, etc.) sunt analogi structurali ai HMG-CoA →
inhibă competitiv HMG-CoA reductaza. Aceste medicamente sunt utilizate pentru a reduce
sinteza endogenă de colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie.

II. TRANSFORMAREA COLESTEROLULUI ÎN ACIZI BILIARI

Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat în organismul uman la CO2 și

H2O. Eliminarea colesterolului din organism are loc prin excreția sa de către ficat în bilă (urmată
de eliminarea prin fecale), fie după transformare în acizi biliari, fie ca atare. O parte din
colesterolul eliminat ca atare în intestin este tranformat, de către bacteriile florei intestinale, în
doi derivați reduși numiți coprostanol și colestanol, care vor fi eliminați, de asemenea, în fecale.
Transformarea colesterolului în acizi biliari are loc în ficat. Calea de sinteză începe
cu hidroxilarea colesterolului sub acțiunea 7-α-hidroxilazei. Aceasta face parte din familia
enzimelor CYP: aceste enzime sunt monooxigenaze sau oxidaze cu funcții mixte (din clasa
oxidoreductazelor), care conțin citocromul P450 și catalizează reacții de tipul:
R-H + O2 + NADPH+H+ → R-OH + H2O + NADP+

7
 7-α-hidroxilaza transformă colesterolul în 7-α-hidroxi-colesterol. Aceasta este etapa
limitantă de viteză a procesului de sinteză a acizilor biliari, iar 7-α-hidroxilaza (enzima
reglatorie) este reglată negativ de către acizii biliari (în special acidul colic) și pozitiv de către
colesterol (în ambele cazuri reglarea are loc la nivelul transcripției genei care codifică enzima).
În etapele ulterioare, au loc următoarele transformări chimice:
- reducerea dublei legături din poziția C5-C6;
- adăugarea unei grupări hidroxil suplimentare la C-12 (la unul dintre acizii biliari);
- îndepărtarea a 3 atomi de C din catena laterală și oxidarea carbonului devenit terminal
la grupare carboxil.
În felul acesta se sintetizează cei doi acizi biliari primari: acidul colic și acidul
chenodezoxicolic.

Acizii biliari primari sunt activați cu coenzima A și apoi conjugați cu glicina sau cu
taurina (care derivă din cisteină). Acizii biliari conjugați sunt apoi secretați în căile biliare,
unde intră în componența bilei (aici se găsesc în mare parte în formă ionizată, formând săruri
biliare). După prânzurile care conțin lipide, bila este eliminată din colecist în intestinul subțire.
Sărurile biliare au caracter amfipatic și facilitează:

8
 - digestia lipidelor alimentare, prin emulsionarea lor (care crește suprafața particulelor
lipidice alimentare expusă la acțiunea lipazelor digestive);
- absorbția produșilor de digestie, prin formarea de micelii cu aceștia, formă sub care
are loc circulația produșilor de digestie ai lipidelor prin lumenul intestinal (mediu apos), până
la locul absorbției.

În intestin au loc următoarele transformări ale acizilor biliari conjugați, sub acțiunea
unor enzime produse de flora intestinală:
- deconjugare;
- 7-α-dehidroxilare.
Rezultă acizii biliari secundari: acidul dezoxicolic (din acidul colic) și acidul litocolic
(din acidul chenodezoxicolic). Aceștia diferă, din punct de vedere structural, de acizii biliari
primari corespunzători prin absența grupării –OH de la C-7.

9
 95% din acizii biliari primari și secundari sunt absorbiți la nivelul ileonului și pe calea
venei porte ajung la ficat → aici sunt conjugați și secretați din nou în intestin. Acest circuit
entero-hepatic al acizilor biliari are loc de 5-6 ori în 24h și este foarte eficient, asigurând
recuperarea celei mai mari părți (95%) a acizilor biliari produși de către ficat.
5% din acizii biliari care ajung în intestin scapă reabsorbției și sunt excretați în materiile
fecale. Aceasta reprezintă principala cale de eliminare a excesului de colesterol din organism.

VITAMINA D

Sursele de vitamină D pentru om sunt:

- dieta – conține vitamina D2 sau ergosterol (de origine vegetală) și vitamina D3 sau
colecalciferol (de origine animală) ;
- sinteza endogenă; ca urmare a posibilității de sinteză a vitaminei D3 în organism,
aportul exogen este necesar în special atunci când expunerea la soare este insuficientă.
➢ Sinteza vitaminei D3 are loc în piele, dintr-un derivat al colesterolului și anume 7-
dehidrocolesterol. Sub acțiunea razelor UV, are loc o reacție neenzimatică de fotoliză (cu

10
deschiderea ciclului al doilea), formându-se previtamina D3. Aceasta suferă ulterior o reacție
de izomerizare, transformându-se în vitamina D3 sau colecalciferol.

În forma sub care este produsă în piele, vitamina D3 este un compus inactiv. După
sinteză, este eliberată în sânge și va suferi două hidroxilări sub acțiunea unor enzime din familia
CYP (ce conțin citocromul P450):
- în ficat are loc hidroxilarea în poziția 25, cu formare de 25-hidroxi-colecalciferol, care
este eliberat în sânge;
- în rinichi are loc hidroxilarea în poziția 1 sub acțiunea 1-α-hidroxilazei, cu formare de
1,25-dihidroxi-colecalciferol sau calcitriol (1-α-hidroxilaza este stimulată de către
parathormon; secreția PTH în sânge crește în condiții de hipocalcemie). Rinichiul conține și o
24-hidroxilază, care duce la formarea de 24,25-dihidroxi-colecalciferol, metabolit inactiv.

11
 Calcitriolul este forma activă a vitaminei D și are rol de hormon, mecanismul său de
acțiune fiind similar cu al hormonilor liposolubili (reglează transcripția anumitor gene,
influențând sinteza unor proteine specifice).

➢ Efectele calcitriolului:
1. Calcitriolul intervine în reglarea homeostaziei calciului în organism, acționând la
trei niveluri:
• Stimulează absorbția intestinală a calciului, prin activarea sintezei unor proteine
implicate în acest proces la nivelul enterocitului.
• La nivel osos, efectul calcitriolului este în funcție de nivelul calcemiei:
- în condițiile unei calcemii normale sau crescute, calcitriolul stimulează mineralizarea
osoasă (depunerea calciului și fosfatului pe matricea organică a osului), prin asigurarea unui
nivel adecvat de calciu disponibil țesutului osos (ca urmare a stimulării absorbției intestinale)
și prin stimularea activității osteoblastelor;
- în condițiile unei tendințe de scădere a calcemiei, calcitriolul determină mobilizarea
calciului din oase prin stimularea resorbției osoase și reducerea mineralizării osoase; astfel,
calcitriolul contribuie, alături de parathormon, la menținerea unui nivel normal al calcemiei.
• La nivel renal, calcitriolul reduce excreția calciului prin stimularea reabsorbției tubulare
a acestuia.
2. Alte efecte ale calcitriolului:
- stimulează diferențierea celulară și încetinește proliferarea celulelor canceroase;
- reglează răspunsul imun al organismului (efect imunosupresor prin scăderea producției
de interleukine de către limfocitele T).

➢ Corelații clinice:
Deficitul vitaminei D la copilul mic duce la apariția rahitismului: reducerea absorbției
intestinale a calciului determină hipocalcemie, aceasta stimulează secreția de parathormon
(hiperparatiroidism secundar), care va produce resorbție osoasă cu demineralizare, ducând la
apariția unor deformări osoase caracteristice.
La adult, hipovitaminoza D duce la apariția osteomalaciei, caracterizată prin reducerea
densității minerale osoase, ceea ce face ca oasele să fie mai fragile și mai sensibile la apariția
fracturilor.

12
 SINTEZĂ A METABOLISMULUI LIPIDIC

1. Efectele insulinei în perioada postprandială

• Promovează sinteza acizilor grași (în ficat și țesutul adipos)

- stimulează degradarea glucozei la acetil-CoA → precursorul acizilor grași
- activează acetil-CoA carboxilaza (ACC) (prin promovarea formei sale defosforilate)
• Inhibă degradarea acizilor grași (AG)
- prin activarea ACC → crește [malonil-CoA] → inhibiția carnitin acil transferazei-I
→ inhibiția transportului AG în mitocondrie, în vederea β-oxidării
• Promovează sinteza trigliceridelor (TG) în țesutul adipos
- prin activarea captării și degradării glucozei → duce la formarea de glicerol-fosfat
(precursor în sinteza de TG)
- activează lipoprotein lipaza (LPL) → aceasta degradează TG din chilomicroni și
VLDL → se furnizează AG celulelor adipoase pentru sinteza de TG
• Inhibă lipoliza în țesutul adipos
- promovează forma defosforilată a lipazei hormon-sensibile

2. Efectele glucagonului în perioada interprandială

• Stimulează lipoliza în țesutul adipos

- promovează forma fosforilată a lipazei hormon-sensibile
• Promovează indirect degradarea acizilor grași în ficat
- prin stimularea lipolizei în țesutul adipos, furnizează ficatului acizi grași pentru
degradare
• Promovează indirect cetogeneza
- prin stimularea lipolizei în țesutul adipos, urmată de afluxul crescut de acizi grași în
ficat → degradare și formare de cantități crescute de acetil-CoA → o parte din aceasta
este folosită la sinteza de corpi cetonici

Cale metabolică Enzimă reglatorie Activatori Inhibitori

Degradarea AG CAT-I - Malonil-CoA
Sinteza AG Acetil-CoA Citrat Acil-CoA
carboxilaza Insulina (defosforilarea AMP ↑ → PK-AMP dependentă
enzimei) (fosforilarea enzimei)
Lipoliza Lipaza hormon- Glucagon, adrenalină Insulina
sensibilă (fosforilarea enzimei (defosforilarea enzimei)
sub acțiunea PK AMPc-
dependente)
Sinteza de HMG-CoA Insulina (inducție, Colesterol (represia enzimei)
colesterol reductaza defosforilarea enzimei) AMP ↑ → PK-AMP dependentă
(fosforilarea enzimei)
Sinteza acizilor 7-α-hidroxilaza Colesterol (inducție) Acizi biliari (represie)
biliari

13
14