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Biobanco,
correlación genética con trastornos psiquiátricos y asociación poligénica con suicidio
completo.
Autores: Rona J. Strawbridge PhD 1,2 *, Joey Ward MSc 1 *, Amy Ferguson BSc 1 ,
Nicholas Graham MBChB 1 , Richard J Shaw PhD 1 , Breda Cullen PhD 1 , Robert Pearsall
DPhil 1 Laura M. Lyall PhD 1 , Keira JA Johnston MSc 1,3,4 , Claire L. Niedzwiedz PhD 1 ,
Jill P. Pell MD 1 , Daniel Mackay PhD 1 , Julie Langan Martin MD 1 , Donald M. Lyall
PhD 1 , Mark ES Bailey PhD 4 , Daniel J . Smith MD 1+ .
* contribución igual
Abstrac t:
Introducción
Nuestros objetivos en este estudio fueron: identificar variantes genéticas asociadas con
suicidio ampliamente definida en 122 935 participantes de la cohorte del Biobanco del
Reino Unido; para evaluar las correlaciones genéticas entre el suicidio y una variedad de
trastornos psiquiátricos; y para determinar si el aumento de la carga genética por suicidio se
asoció con trastornos psiquiátricos y suicidio final. En los análisis secundarios, teniendo en
cuenta que no todas las conductas de DSH tienen una intención suicida activa, también
realizamos análisis GWAS separados adicionales de DSH e ideación / intentos de suicidio
(SIA).
Fenotipos de suicidio.
Las categorías de suicidio se basaron en cuatro preguntas de la sección de conductas
de autolesión del cuestionario de salud mental en línea ( 'Pensamientos y
sentimientos') :(http://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/label.cgi7idM36 y suplementario
Métodos (18)). La vinculación a la certificación de muerte (hasta febrero de 2016)
identificó un subgrupo de participantes clasificados como 'suicidio completado' (N =
137) . Se derivaron categorías no superpuestas de mayor gravedad de las tendencias
suicidas: controles de "no suicidio"; 'pensamientos que la vida no valía la pena
vivir'; 'alguna vez contemplado autolesión o suicidio'; «actos de autolesión deliberada sin
incluir el intento de suicidio»; 'intento de suicidio'; y 'suicidio completado'. Tenga en
cuenta que 'suicidio completado' no se usó en el GWAS ordinal, sino que se usó como un
subgrupo separado para probar la asociación con la carga genética para el suicidio. Los
participantes se clasificaron según la forma más extrema de suicidio que informaron y
dentro del grupo de "no suicidio" si respondían negativamente a todas las preguntas de
autolesión y suicidio. Quienes prefirieron no responder a ninguna de las preguntas fueron
excluidos del análisis (0 7%). El suicidio consumado se definió como la causa principal de
muerte por autolesión intencional (códigos ICD X60-X84).
Para cada GWAS, se excluyó al azar a una persona de cada par de individuos relacionados
con un coeficiente de familiaridad> 0 042 (primos segundos) que tienen fenotipos válidos,
por lo que el número de controles es diferente para cada análisis (Métodos
complementarios y Figuras complementarias 1 y 2).
Para los análisis secundarios, se realizaron dos GWAS adicionales. Para DSH, se evaluaron
las categorías de controles, (N = 84,499), "pensamientos de autolesión" (N = 13,203) y
"autolesión real" (N = 2,532). Para SIA, se evaluaron las categorías de controles (N =
84,167), "pensamientos de que la vida no vale la pena vivir" (N = 21,234) y "intento de
suicidio" (N = 2,689).
Los análisis se realizaron en R (Versión 3.1) utilizando la función clm del paquete ordinal
(19) que trata la variable de resultado suicida, DSH o SIA como una variable ordinal. Los
modelos se ajustaron en función de la edad, el sexo, el chip de genotipado y los
componentes principales genéticos (GPC) de UK Biobank derivados 1-8. Para los análisis
de sensibilidad, también se aplicóun ajuste adicional para los diagnósticos
psiquiátricos (definidos como BD, GAD y MDD autoinformados). La significación de todo
el genoma se estableció en P <5x10 -8 y los gráficos se generaron usando FUMA ( 20).
Las PRS se calcularon d a partir de las estadísticas de resumen de GWAS del suicidio
ordinal primario. Los SNP se incluyeron en el PRS si cumplían con los umbrales de valor E
de P <5x10 -8 , P <5x10 -5 , P <001 P <0 05, P <0-1 o P <0-5 (Métodos
complementarios). Los deciles de PRS se calcularon utilizando STATA (versión
12, STA TACorp ) y el modelado de las asociaciones entre el PRS y el suicidio completo
se analizó con regresión logística, ajustándose por edad, sexo, chip y GPC 1-8. En este
análisis, los casos fueron individuos clasificados como 'suicidio completo' (n = 137) y los
controles se registraron como categoría 0 en la variable ordinal, pero se excluyeron del
GWAS debido a su relación (n = 5,330). También se evaluaron las asociaciones entre la
ERP y el riesgo de trastornos del estado de ánimo y rasgos relacionados (Métodos
complementarios). Los rasgos probados (BD, MDD, inestabilidad del estado de ánimo
ycomportamiento de riesgo ) se seleccionaron en base a la evidencia previa
(epidemiológica o clínica) de relevancia para el suicidio, por lo que el umbral de
significación se estableció en P <0 05.
Resultados
Características sociodemográficas.
Las medidas de comportamiento sociodemográfico, clínico y de salud para cada una de las
categorías de suicidalidad se muestran en la Tabla Suplementaria 1. Como se esperaba, se
encontró un gradiente de suicidalidad creciente para niveles crecientes de carencia social,
vida sola, tabaquismo actual o anterior, depresión de los padres y enfermedad crónica.
dolor. También hubo diferencias sustanciales por sexo: las mujeres representaron el 68% de
las personas que informaron haber intentado suicidarse, pero solo el 27% de los suicidios
cometidos. Una gran proporción de aquellos que intentaron suicidarse (851%) tenían
antecedentes de MDD, en comparación con solo el 149% de los controles. De manera
similar, 75 8% de los que intentaron suicidarse habían reportado trauma infantil, en
comparación con el 39% de los controles.
Las características demográficas de los controles en este análisis fueron comparables a las
incluidas en el GWAS (Tabla suplementaria 1). Las personas que se encontraban en el
grupo suicida completado siguieron el patrón de aumento de la privación, más traumas
infantiles y mayor prevalencia de trastornos del estado de ánimo observados en las
categorías de aumento de suicidalidad (Tabla complementaria 1). Investigamos si una
mayor carga genética para el suicidio, indexada por el PRS para el suicidio, se asoció con
un suicidio completo. En general, los valores más altos de suicidio PRS se asociaron con un
mayor riesgo de suicidio completado, excepto uno de los umbrales de significancia de
PRS evaluados (por ejemplo, umbral P 0 05: OR 1.23, IC 95% 106-141, FDR p = 0 04,
tabla 2).
El análisis basado en genes se utilizó para identificar genes que contienen señales de
asociación potenciales que no se destacaron en el análisis de SNP individual, pero que, sin
embargo, podrían contribuir a los mecanismos biológicos subyacentes a la
suicidalidad. Basadas en genes análisis h ighlighted CNTN5, ADCK3 / COQ8A,
CEP57 y FAM76B y DCC de las tendencias suicidas (análisis primario, complementario
Figura 5), EIF4A1 y SENP3 y DCC para DSH (Figura 6) y CDKAL1, CNTN5, y ADCK3 /
COQ8A para SIA (figura complementaria 7). Las gráficasregionales para estos genes (a
excepción de CNTN5, que también se identificó en el análisis basado en SNP) se presentan
en la Figura 8 complementaria.
Las funciones sugeridas de los genes dentro de los loci asociados con el suicidio se
presentan en la Tabla complementaria 5 y en los Resultados suplementarios. Los hallazgos
notables fueron el locus del cromosoma 11 ubicado dentro de CNTN5, un gen muy grande
expresado predominantemente en el cerebro en adultos (Figura 2D); análisis eQTL apoyar
el análisis basado en el gen a HIGHL CEP57 ight como otro potencial gen candidato en el
cromosoma 11 (Tabla 6), así como varios genes candidatos en el cromosoma 9 (Figura 9 y
Resultados complementarias); y un análisis basado en genes que identifica al DCC como
un posible gen candidato . Los loci y los genes dentro de estos loci se han asociado
previamente con una variedad de rasgos relevantes (Tabla complementaria 7). De los SNPs
con evidencia sugestiva de asociación con el comportamiento suicida , 21 estaban
disponibles en este estudio y cuatro asociación nominal demostrada (p <0 05) con el
suicidio en este estudio (Tabla 8 complementaria). Solo para rs72940689 (14) la dirección
del efecto fue consistente con el informe anterior.
Reconocemos algunas limitaciones a este trabajo. Apreciamos que este estudio no puede
distinguir entre las supuestas subacciones del suicidio, como el suicidio que responde al
estrés y elsuicidio que no responde al estrés ( 29). Además, no podemos descontar el papel
de la selección de estudios o el sesgo de recuerdo dentro de los datos del Biobank del Reino
Unido. El sesgo del sobreviviente también podría influir en nuestros hallazgos, debido a la
edad en el reclutamiento, sin embargo, esto probablemente conduciría a estimaciones de
efectos más conservadores.También reconocemos que las preguntas utilizadas para crear el
fenotipo de suicidalidad ordinal significa que algunos individuos con conductas
de autolesión no suicidas podrían incluirse (spreguntas específicas H2 y H3), aunque esto
diluiría, en lugar de inflar, nuestros hallazgos. Nuestras estimaciones de heredabilidad de
SNP fueron similares a las informadas para otros fenotipos psiquiátricos complejos
(como MDD ( 30)) y la superposición con fenotipos clínicamente relevantes (a los niveles
de loci, PRS y correlaciones genéticas de genoma completo), todo esto sugiere que nuestros
hallazgos son robustos
Conclusiones
En el GWAS más grande hasta la fecha de suicidio, identificamos varios genes candidatos
nuevos que pueden ser relevantes para la biología del suicidio completado. También
demostramos una correlación genética sustancial entre el suicidio y un rango
de trastornos psiquiátricos y, al encontrar una asociación entre la carga genética para el
suicidio y el suicidio completo, proporcionamos evidencia preliminar de la utilidad
potencial de las ERP para la estratificación de pacientes y poblaciones. Esperamos que
estos descubrimientos faciliten nuevas vías de investigación sobre este fenotipo complejo
pero importante.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a todos los participantes en el estudio Biobank del Reino Unido. UK Biobank
fue establecido por el Wellcome Trust, el Consejo de Investigación Médica, el
Departamento de Salud, el Gobierno de Escocia y la Agencia de Desarrollo Regional del
Noroeste. El Reino Unido Biobank también ha recibido fondos del Gobierno de la
Asamblea Welsh y de la Fundación Británica del Corazón. La recopilación de datos fue
financiada por UK Biobank. RJS cuenta con el apoyo de UKRI Innovation- HDR-
UK Fellowship (MR / S003061 / 1). JW cuenta con el apoyo de la JMAS Sim Fellowship
para la investigación de la depresión de la Royal Co Cone of Physicians of Edinburgh
(173558). AF es apoyado por un MRC
Programa de entrenamiento de doctorado en la Universidad de Glasgow (MR / K501335 /
1). KJAJ es apoyado por una beca del Programa de Capacitación Doctoral de MRC en las
Universidades de Glasgow y Edimburgo. CLN cuenta con el respaldo de una beca de
innovación UKRI (MR / R024774 / 1). DJS reconoce el apoyo de Brain and Behavior
Research Foundation (Independent Investigator Award 1930), Lister Prize Fellowship
(173096) y MRC Mental Health Data Pathfinder Award (MC_PC_17217).
Los financiadores no tuvieron ningún rol en el diseño o análisis de este estudio, la decisión
de publicar o la preparación del manuscrito.
Conflicto de intereses
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Figuras legendarias
Figura 1: Gráfico de Manhattan de GWAS de suicidalidad ordinal en el Reino Unido
Biobanco (N = 122 935): A) ajustado por edad, sexo, chip de genotipado y estructura de la
población, B) ajustado por edad, sexo, chip de genotipado, estructura de la población y
psiquiátrico trastornos Línea roja discontinua = umbral del significado del genoma amplio.
Recuadro: Diagrama QQ para asociación de genoma completo con DSH. Línea roja =
distribución teórica bajo la hipótesis nula de no asociación
Figura 2: Gráficos regionales para los loci GWAS significativos: A) Locus ZCCHC7 en
Chr9, B) Locus CNTN5 en Chr11, C) Locus Chr13, donde: SNPs (cada punto) están
alineados según la posición (eje X) y la fuerza de asociación ( Eje Y, izquierda);
La coloración púrpura indica el índice SNP, con otros colores que representan
el desequilibrio de enlace (r 2 ) con el índice SNP, según la clave de color ; Las tasas de
recombinación de ADN se presentan como un gráfico de línea azul pálido en el fondo (eje
Y, derecha); Los genes se presentan por ubicación (eje X) y dirección de transcripción
(flechas). D) Perfil de expresión del tejido de CNTN5, donde tiss Los ues están ordenados
alfabéticamente a lo largo del eje X y el nivel de expresión se proporciona en el eje Y. Los
diagramas de caja representan la mediana y el rango intercuartil, con barras de error que
muestran 1.5 veces el rango intercuartil y los puntos que representan valores atípicos.
C
Análi H A BE A1 SNPs g SNPs s
sis SNP R POS A1 2 TA SE PAG Fa was b ugg b
1.29
Ordin rs62535 37174 d 0.1 0.0 E- 0.0
al 711 9 829 T o 05 18 08 56 15 57
Suici s 1.07
dio rs59804 99516 o 0.0 0.0 E- 0.3
6 11 468 T l 53 09 08 19 34 370
U - 3.49
rs79892 64900 N d 0.0 0.0 E- 0.3
50 13 801 A o 52 09 08 22 1 5
Donde: A1, efecto alelo; A2, otro alelo; A1F, frecuencia del alelo de efecto; una calculada
en toda la cohorte; b dentro de la región definida por significado sugestivo (P <1x10-
5); Alineado con el ensamblaje del genoma humano GRCh37, locus Chr9, 9: 36999369-
37360767; Chr11 locus , 11: 99392678-99588751; Chr13 locus, 13: 64900801-
65036; Chr6 locu , 6: 140442326-140895470; SIA, ideación suicida o intento.
Límite O L95
U95 PAG FDR-adj p
5x10 -8 1.07 -0.10
0.24 0.410 0.410
5x10 -5 1.20 0.01
0.35 0.041 0.049
0.01 1.22 0.02 0.38 0.026 0.390
0.05 1.26 0.05 0.41 0.011 0.034
0.1 1.27 0.06 0.42 0.008 0.034
0.5 1.25 0.03 0.41 0.021 0.039
Tabla 2: Carga creciente de comportamiento suicida , variantes asociadas
significativamente asociadas
Donde: Umbral, umbral GWAS P de los SNP incluidos en el PRS de carácter suicida; O,
cociente de probabilidades; L95, menor intervalo de confianza del 95%; U95, intervalo de
confianza superior al 95%; Z, estadístico de prueba, p, valor de p para análisis; FDR-adj p,
tasa de descubrimiento falso ajustada p. La señalización se estableció en P <0.05