CURS 2

CARCINOGENEZA

Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt:

 proliferarea;
 comportamentul migrator anormal, respectiv invazia locală şi metastazarea;
 diversitatea genetică sau heterogenitatea.
Carcinogeneza este procesul stadial de achiziţionare de către celula a unor proprietăţi care
permit fenotipul malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacţiuni multiple
între factori exogeni (chimici, fizici, virali) şi endogeni (genetici, hormonali, imunologici şi
metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de
experienţă o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, faţă de animalele care nu sunt
expuse la acest agent.

TEORIILE CARCINOGENEZEI

TEORII CLASICE

1. Teoria mutaţiei genice

Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor
care reglează creşterea şi diferenţierea celulară. Modificările genetice pot fi ereditare sau pot să
apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor carcinogeni exogeni sau endogeni. Argumentele în
favoarea acestei teorii sunt:
 asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd. Down
(trisomia 21), sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin instabilitate
cromozomială de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii maligne;
 prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară mai
precoce faţă de restul populaţiei şi adesea survin bilateral; aceste caracteristici ale cancerelor
ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces mutaţional care se desfăşoara în
două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două mutaţii, una moştenită şi a doua dobândită
în cursul vieţii;
 prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite tipuri de
tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al bolii;
 corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen, cu atât este
mai mare probabilitatea să fie şi carcinogen (d.e. radiaţiile ionizante, agenţii alchilanţi).
Modificările mutaţionale se reflectă în anomalii cantitative sau calitative ale cariotipului
care caracterizează marea majoritate a celulelor tumorale. Anomaliile cantitative, respectiv
variaţiile în numărul de cromozomi sunt frecvente dar fără specificitate şi foarte multe tumori
sunt hipodiploide, hiperdiploide sau tetraploide, malignitatea fiind expresia directă a aneuploidiei
tumorale.
Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe
tipuri de tumori, deoarece permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice în cadrul
tumorilor cu aspect histologic identic.

1
 2. Teoria diferenţierii aberante (epigenetică)
Consideră originea cancerului ca fiind secundară unor tulburări funcţionale ale
mecanismelor de reglare genetică, fără modificări de structura, de unde şi denumirea de teorie
epigenetică. Primul eveniment în carcinogeneza este o modificare care interesează parţial sau în
totalitate expresia unei gene. Această primă modificare declanşează alte alterări ale expresiei
genice, fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite. În
cursul progresiei tumorale, modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări,
mutaţii sau pierderi ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării sau diferenţierii
celulare.
Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de diferenţiere sau
reglare celulară normală sunt intacte, cel puţin în unele celule tumorale. Multe experimenţe cu
celule tumorale de diverse origini, introduse în mediu fetal au demonstrat posibilitatea reluării
procesului de diferenţiere de către celulele tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca rezultat
al unui contact celulă-celulă sau prin intermediul unor mediatori existenţi în mediul extracelular.
Existenţa numeroaselor observaţii de diferenţieri spontane ale unor tumori spre forme benigne,
cum este evoluţia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare embrionare
spre teratom, sunt alte argumente în favoarea teoriei epigenetice.

3. Teoria virală
Atribuie declanşarea carcinogenezei unor virusuri oncogene, care după integrarea în
genomul gazdă determină fie expresia genelor proprii, fie activarea anormală a protooncogenelor
celulare.

4. Teoria selecţiei clonale

Cancerizarea este considerată ca rezultat al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi
cu malignitate crescută care cu timpul devine preponderentă.

TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI

Concepţia actuală consideră carcinogeneza ca un proces multistadial care începe odată cu

intervenţia unui anumit agent carcinogen şi cuprinde totalitatea transformărilor de la apariţia
primelor celule neoplazice până la moartea gazdei. Procesul transformării maligne parcurge mai
multe etape, ce pot fi demonstrate prin istoria naturală a unor neoplazii (d.e. col uterin), unde se
pot evidenţia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice, fiecare dominată
de factori multipli, unii genetici şi alţii epigenetici. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste
20 ani, între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile. Proliferarea celulară se poate
declanşa în această perioadă, dar poate fi limitată de apărarea organismului sau de absenţa
suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ).
Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere, promoţie, conversie
malignă şi progresie.

INIŢIEREA

Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic
al unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Data fiind abundentă
agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici) sau intern (hormoni,
particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate

2
evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare, fiind necesară cel puţin o mitoză pentru
“fixarea” unei leziuni. Pentru ca mutaţiile să se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu
potenţial proliferativ.
Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme
genotoxice:

Acţiunea directă a virusurilor, radiaţiilor sau substanţelor chimice:

1. Virusurile
Acţiunea virusurilor DNA se desfăşoară în 3 etape:
 integrarea stabilă a DNA viral în genomul celulei gazdă, care este transformat, iar celula
dobândeşte proprietăţi noi, cum sunt independentă relativă faţă de factorii de creştere,
motilitate crescută, modificări antigenice ale membranelor celulare;
 “imortalizarea celulară” – celulele se pot divide practic nelimitat;
 apariţia fenotipului malign.
Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei, enzimă implicată în
transcrierea genomului monocatenar viral RNA într-o copie DNA, denumită provirus, care apoi
se integrează în genomul celulei gazdă şi se replică odată cu acesta. Retrovirusurile se
clasifică în 2 categorii în funcţie de intervalul de timp de la infecţie până la apariţia tumorii:
 retrovirusuri acut transformante: determină apariţia rapidă a tumorii, la câteva zile de la
infecţie; in vitro, determină transformarea neoplazică a celulelor infectate cu apariţia
fenotipului malign;
 retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazică este rară şi apare după o perioadă
lungă de timp (luni); in vitro, nu determină transformarea neoplazică a celulelor infectate.
Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme:
 transducţia retrovirală a materialului genetic al gazdei constă în captura protooncogenelor
gazdei în genomul viral, prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. Procesul determină
apariţia oncogenelor retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor
gazdei. Oncogenele virale sunt responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi
formarea rapidă a tumorii, acţiuni caracteristice virusurilor acut transformante;
 mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul gazdă în
apropierea unei protooncogene celulare, care este astfel activată (c-onc). Acest mecanism este
caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice. Perioada lungă de latenţă între infecţie şi
apariţia tumorii este explicată de probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea
unei protooncogene celulare;
 activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale (d.e. HTLV I).

2. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete:

Produc leziuni specifice ale DNA care atunci când nu sunt letale pot iniţia procesul de
carcinogeneză. Aceste leziuni constau în rupturi şi translocaţii cromozomiale, mutaţii
punctiforme sau erori de reparare.

3. Substanţele chimice:
– pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice

3
– activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării, când rezultă reactanţi
electronofili care se combină cu macromoleculele nucleofile (glutation, apa) pentru detoxifiere şi
eliminare, dar şi cu DNA celular prin formarea unor legături covalente
– modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare ale
DNA (excizia leziunilor DNA înaintea replicării, recombinarea materialului lezat, reparările
postreplicare) nu-şi îndeplinesc funcţia
– orice specie reactivă, indiferent de modul de apariţie, inclusiv radicalii activi de oxigen
produşi de macrofage în cursul proceselor inflamatorii, poate interacţiona cu DNA şi genera
leziuni variate cum sunt intercalările, rupturile duble sau simple ale helixului, situsuri apurinice şi
apirimidinice, cu expresie corespunzătoare la nivelul materialului genetic: aberaţii cromozomiale,
mutaţii punctiforme, sinteze neprogramate de DNA

4. Operarea defectuoasă a polimerazei DNA în timpul sintezei:

– duce la transcrierea eronată a DNA originar

5. Anomalii DNA apărute în cursul sintezei postreplicative:

– datorită unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA
– deficienţele în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare anomaliile DNA,
constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progresează spre forme mai puţin
diferenţiate în cursul creşterii şi dezvoltării lor
Mutagenitatea şi potenţialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt
influenţate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. Cu cât o leziune
este mai citotoxică cu atât este mai puţin mutagenă şi ca urmare mutagenitatea este invers
proporţională cu citotoxicitatea, iar citotoxicitatea este modulată de procesul de reparare DNA.
Lezarea DNA poate rămâne fără efect, poate fi reparată sau poate să conducă la moartea celulei.
Datorită faptului ca multe din porţiunile genomului sunt inactive, multe leziuni nu devin
manifeste, deci sunt fără consecinţă asupra cancerogenezei. Repararea DNA este un proces foarte
eficient care de multe ori poate reface structura lezată, în special inaintea replicării. Dacă celula
este însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă, erorile sunt frecvente şi riscul
mutaţiilor ridicat. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare.
Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic alterat,
numită celulă “iniţiată”, care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei tumori, în funcţie de
condiţiile ulterioare de creştere.

PROMOŢIA

Promoţia cuprinde totalitatea condiţiilor care favorizează sau forţează proliferarea celulei
iniţiate. Este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de
expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii. Cu alte cuvinte promoţia este procesul
în care este stimulată formarea tumorii în ţesuturile care au fost expuse în prealabil la un agent
“iniţiator”. Prin expansiune clonală (creşterea sintezei DNA şi a replicării), celulele iniţiate
formează o leziune premalignă: tumora benignă (adenom), focare hiperplazice/displazice.
Promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare care au loc în timpul perioadei de
latenţă şi care sfârşesc prin naşterea unei celule autonome.
Promoţia prezintă două caracteristici:
 reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniţiate;

4
 şi alterarea reversibilă a expresiei genice, prin corectarea factorilor de risc endogeni/exogeni.
În general promotorii tumorali sunt non-mutagenici şi non-carcinogenici şi se
caracterizează prin capacitatea de a reduce perioada de latenţă pentru apariţia neoplaziilor după
expunerea celulară la agenţii iniţiatori.
Mecanismele celulare presupuse a acţiona în promoţie sunt:
 mecanisme genetice (indirect, prin stimularea formării de radicali liberi de oxigen): apariţia
de leziuni cromozomiale;
 mecanisme epigenetice:
o tulburări ale diferenţierii celulare;
o alterarea proceselor normale de creştere;
o defecte în moartea celulară programală.
În general, un iniţiator sau un promotor, aplicaţi izolat sau în ordine inversă (promotor
urmat de iniţiator), nu induc cancerul. În cazul în care acţiunea ulterioară a promotorului nu mai
este necesară pentru apariţia cancerului, agentul respectiv este considerat carcinogen complet
(d.e. tutunul).
Hormonii, în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.

CONVERSIA MALIGNĂ

Reprezintă transformarea unei celule preneoplazice într-o celulă care exprimă fenotipul
malign. Procesul necesită achiziţionarea de noi modificări genetice. Doza totală a agentului
promotor este mai puţin importantă decât frecvenţa administrărilor, iar dacă administrarea
promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei maligne, leziunile
premaligne/benigne pot regresa. Contribuţia promoţiei tumorale la procesul de carcinogeneză este
reprezentată de expansiunea populaţiei de celule iniţiate, celule care prezintă risc de conversie
malignă. Conversia la malignitate a unei fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de
rata diviziunii celulare şi de numărul de celule în diviziune de la nivelul leziunilor
premaligne/benigne. Conversia malignă poate fi accelerată de expunerea celulelor preneoplazice
la agenţi genotoxici şi este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea genelor
supresoare tumorale.

PROGRESIA

Progresia tumorală semnifică expresia fenotipului malign şi tendinţa celulelor neoplazice

de a dobândi o dată cu trecerea timpului, progresiv, caracteristici agresive. O caracteristică
importantă a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetică cu apariţia clonelor maligne
heterogene şi creşterea necontrolată. În cursul acestui proces apar noi modificări genetice
incluzând activarea proto-oncogenelor şi inactivarea functională a genelor supresoare tumorale.
Aceste caracteristici conferă celulelor tumorale un avantaj de creştere, ca şi capacitatea de invazie
locală şi în final de metastazare la distanţă. Progresia se desfăşoară până la moartea gazdei sau
eradicarea bolii.

5
 GENELE IMPLICATE ÎN CARCINOGENEZĂ

Există trei categorii de gene ale căror mutaţii au rol în carcinogeneză:

ONCOGENELE

Oncogenele reprezintă versiuni anormale, mutante ale genelor celulare normale care se
numesc protooncogene. Protooncogenele sunt secvenţe DNA care codifică proteine localizate în
diferite compartimente celulare, ce intervin în reglarea desfăşurării ciclului celular şi în procesele
de creştere şi diferenţiere celulară. Sunt active mai ales în cursul embriogenezei, iar după naştere
rămân active în ţesuturile cu proliferare intensă. Versiunile mutante au activitate excesivă, iar
acţiunea principală este de stimulare a proliferării celulare. Sunt gene dominante, de aceea
mutaţia unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei.
Mutaţiile care activează protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice,
spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutaţiile moştenite sunt foarte probabil
letale sau au efecte nelegate de cancer: d.e. mutaţiile care determină pierderea funcţiei oncogenei
ret pot determina boala Hirshprung. Există totuşi 3 oncogene care sunt implicate în producerea
unor cancere familiale, în care mutaţiile sunt moştenite:
 oncogenă ret implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip
II;
 oncogena met implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar;
 oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar.
Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme:

1. Mutaţiile genice:
– în general, mutaţiile activează proto-oncogenele prin alterări structurale ale proteinelor
codificate
– modificările interesează de obicei zone critice reglatorii ducând la activarea continuă şi
necontrolată a proteinei mutante
– tipurile de mutaţii sunt variate şi includ: substituţia bazelor, deleţii şi inserţii
– în carcinogeneza umană cele mai frecvente mutaţii sunt mutaţiile punctiforme (substituţia
bazelor):
 sunt modificări ale unei singure perechi de baze azotate din secvenţa nucleotidică a unei gene
şi au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate biologică modificată;
 apar frecvent în familia ras a proto-oncogenelor;
 15-20% din tumorile umane conţin o mutaţie ras.

2. Rearanjările cromozomiale:
– apar frecvent în malignităţile hematologice şi în unele tumori solide şi constau în special
în translocaţii şi mai rar în inversii cromozomiale
– rearanjările cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin două
mecanisme:
 fuziunile genice – formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvenţe de pe
cromozomi diferiţi; juxtapoziţia segmentelor celor două gene diferite duce la apariţia unei
gene de fuziune care codifică o proteină cu activitate transformantă; în general ambele gene
implicate în fuziune contribuie la potenţialul transformant; exemplul tipic este cel al t(9;22)

6
 generatoare a Cr.Philadelphia din LGC, în care gena c-abl situată pe Cr.9 fuzionează cu gena
bcr situată pe Cr.22; gena de fuziune bcr/abl creată pe Cr.22, codifică o proteină cu greutate
moleculară de 210 kD, activitate tirozin-kinazică crescută şi localizare celulara anormală.
 activarea transcripţională a proto-oncogenei – deplasarea în totalitate, fără alterări
structurale a unei protoncogene într-o altă regiune a genomului (în general lângă gene de
imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaţii funcţionale cu intensificatori sau
promotori ai unei gene transcripţional active; protooncogena va deveni la rândul ei activă,
determinând sinteza unei cantităţi excesive de proteine.
– d.e. în limfoproliferările maligne cu celule B (leucemie limfoblastică, limfom Burkitt),
gena c-myc de pe Cr.8 este juxtapusă genelor care codifică Ig. de pe Cr.14, 2 şi 22 ca urmare a
t(8;14), t(2;8) şi respectiv t(8;22); gena myc, care în mod normal este represată în celulele B care
şi-au finalizat diferenţierea ajunge sub controlul intensificătorilor genelor pentru Ig.; aceştia vor
activa gena myc care la rândul ei va stimula expresia altor gene implicate în proliferarea celulară

3. Amplificarea genică:
– determină producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaţie iniţială
urmată de fenomene succesive de crossing-over inegal
– consecinţele amplificării genice sunt supraproducţia proteinei pe care o codifică gena
amplificată şi implicită creştere a numărului de molecule ţintă pentru mutaţiile cu rol oncogen
– expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariţia cromozomilor minusculi
(DMs – double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate omogen (HRs –
homogenous staining regions), care sunt regiuni mari de DNA genomic amplificat ce conţin sute
de copii ale aceleaşi gene
– studiile au arătat că 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate într-un număr mare de
cancere umane: myc, erb-B şi ras

În funcţie de caracteristicile funcţionale şi biochimice ale proteinelor codificate de

variantele lor normale (proto-oncogenele), oncogenele se clasifică în 5 grupe:

1. Oncogene care codifică factori de creştere:

– factorii de creştere sunt polipeptide care funcţionează că şi semnale extracelulare pentru a
stimula celulele ţintă, contribuind la malignizare prin activarea permanentă şi exagerată a
receptorilor membranari implicaţi în proliferarea sau diferenţierea celulară
– d.e. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite în timpul
procesului de coagulare şi stimulează proliferarea fibroblaştilor necesari pentru repararea
leziunilor
– alte exemple: EGF (epidermal growth factor), NGF (nerve-growth factor), FGF
(fibroblast growth factor)

2. Oncogene care codifică receptori pentru factorii de creştere:

– receptorii factorilor de creştere sunt molecule care transmit informaţia unidirecţional prin
membrana celulară şi au rol important în reglarea diviziunii celulare normale
– receptorii factorilor de creştere, denumiţi colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazică
(proteine membranare integrale), prezintă o structură proteică particulară alcatuită din 3 domenii
principale:
 domeniul extracelular de legare;

7
 domeniul transmembranar;
 domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazică.
– cuplarea unui factor de creştere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific
rezultă în activarea domeniului catalitic intracelular, urmată de recrutarea şi fosforilarea unor
proteine citoplasmatice specifice de către receptorul activat ceea ce declanşeaza o serie de
evenimente biochimice care se finalizează cu diviziunea celulară
– din această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de
creştere epidermal - EGF), factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1), precum şi receptorii
pentru PDGF şi factorul de creştere insulinic
– mutaţia sau expresia anormală a receptorilor factorilor de creştere poate duce la
transformarea malignă: d.e. deleţia domeniului extracelular de legare a erbB rezultă în activarea
constitutivă a receptorului în absenţa cuplării cu ligandul specific

3. Oncogene care codifică transductori de semnal:

– semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu printr-
un sistem complex denumit cascadă de transducţie a semnalului
– transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine GTP
şi mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei
– multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau în
principal în două mari grupe:
 protein-kinaze non-receptor care se clasifică în:
o tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl;
o serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.
 proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras.
– mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu
proliferare celulară necontrolată

4. Proto-oncogene care codifică factori de transcripţie:

– factorii de transcripţie sunt proteine nucleare care reglează expresia genelor ţintă
– reglarea transcripţională este mediată de cuplarea proteinei la secvenţe specifice DNA
– mecanismul de acţiune al factorilor de transcripţie include şi legarea de alte proteine, cu
formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici
– factorii de transcripţie sunt legaţi şi de cascada de transducţie a semnalului, convertind
semnalele extracelulare modularea expresiei genice
– proto-oncogenele care funcţionează ca şi factori de transcripţie sunt activate frecvent prin
translocaţii cromozomiale (neoplazii hematologice şi tumori solide): d.e. c-myc

5. Proto-oncogene care codifică reglatori de moarte celulară programată:

– ţesuturile normale se caracterizează printr-un echilibru între proliferarea celulară şi
moartea celulară
– moartea celulară programată, este o componentă importantă a embriogenezei normale şi a
creşterii normale
– un tip distinct de moarte celulară programată, denumită apoptoza a fost descrisă pentru
ţesuturile mature, iar acest proces se caracterizează prin contracţia de volum a celulei,
condensarea nucleului, scindarea în fragmente a DNA genomic de către endonucleaze

8
– apoptoza poate fi indusă în celulele mature prin stimuli externi: steroizii, expunerea la
radiaţii
– studiile celulelor tumorale au arătat ca inhibiţia apoptozei şi proliferarea celulară
necontrolată contribuie la apariţia neoplaziei şi la rezistenţa la terapia anti-neoplazică
– singura proto-oncogenă care este implicată în reglarea apoptozei este bcl-2, iar studiile au
arătat că activarea bcl-2 inhibă apoptoza (gena anti-apoptotică)
– mecanismul de acţiune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indică o
acţiune antioxidantă cu inhibarea peroxidării lipidelor membranelor celulare
– funcţia normală a bcl-2 necesită interacţiunea cu alte proteine, ca d.e. bax, care se
presupune că este deasemnea implicată în reglarea morţii celulare programate

GENELE SUPRESOARE TUMORALE

Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară, controlează progresia în

ciclul celular, procesele de diferenţiere şi apoptoza.
GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a.î.
procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transferate către
celulele fiice. În situaţiile în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza,
împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare.
Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea. Fiind gene recesive este
necesară mutaţia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura recesivă a
mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie moştenit pe linie germinală deoarece o
singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. Când este moştenită o alelă mutantă a
GST, fiecare celulă poartă acest defect şi individul afectat prezintă un risc crescut pentru cancer
(predispoziţie ereditară) faţă de un individ normal. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă
a GST, aceasta are loc într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. Pierderea
celei de a doua alele a genei supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a
heterozigozităţii (LOH). La individul normal sunt necesare doua mutaţii separate într-o singură
celulă pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule neoplazice.

GENA p53

Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii întâlnite în
cancerele umane, fiind prezente în peste 50% din acestea. Majoritatea acestor mutaţii sunt
sporadice, aparând la nivelul celulelor somatice. Transmiterea germinală a genei p53 mutante
apare în sd. Li-Fraumeni, în care membrii familiilor afectate dezvoltă cancere cu o frecvenţă
crescută.
Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr.17. Funcţia principală a p53 este
monitorizarea anomaliilor DNA în cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt corectate de
sistemele de reparare DNA care sunt prezente în toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza
alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular, astfel încât procesele de reparare
să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transmise celulelor fiice. În situaţia în care
repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza.
Celulele cu mutaţii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca răspuns la alterările DNA.
Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul ciclului celular, replicând alterările DNA şi
transferându-le celulelor fiică. În ceea ce priveşte tratamentul, unele celule cu mutaţii ale p53
sunt mai puţin sensibile la radio- şi chimioterapie.

9
 GENELE MUTATOR

– sunt responsabile de menţinerea integrităţii genomului şi a fidelităţii transferului

informaţional
– pierderea funcţiei ambelor alele face celula susceptibilă la mutaţii care pot afecta inclusiv
protooncogenele şi genele supresoare tumorale
Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6
mutaţii/celulă; genele mutator au rol important în menţinerea integrităţii informaţiei genetice şi
stabilităţii genomului intervenind în repararea defectelor DNA. Anomaliile genelor cu rol în
repararea defectelor DNA determină o rată crescută a mutaţiilor la nivelul altor gene, inclusiv
protooncogene şi GST. Repararea defectivă a DNA accelerează carcinogeneza, prin acumularea
mai rapidă a mutaţiilor necesare pentru transformarea malignă a celulei.
Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt: cancerul de
colon nonpolipozic ereditar (HNPCC), ataxia-telangiectazia, sd. Bloom, anemia Fanconi.

Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC) – sd. Lynch:

– este o afecţiune AD cu penetrantă crescută în care, spre deosebire de polipoza
adenomatoasă familială, nu există o fază precedată de polipoza
– afecţiunea este determinată de mutaţii ale unor gene ce codifică proteine ce fac parte din
sistemele de reparare a erorilor de împerechere a bazelor DNA în cursul replicării
– aceste sisteme identifică catena matriţă pe baza diferenţelor de metilare faţă de catena nou
sintetizată şi operează corecţii la nivelul acesteia din urmă
– erorile de împerechere sunt mai întâi excizate şi ulterior înlocuite
– mutaţiile acestor gene au ca rezultat creşterea de 100-1.000 de ori a frecvenţei mutaţiilor
– aceste mutaţii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau GST
– ca şi în cazul GST, mutaţiile acestor gene sunt recesive, fiind necesare două evenimente
mutaţionale pentru apariţia fenotipului mutant; pacienţii cu HNPCC sunt heterozigoţi, moştenind
o mutaţie de la unul din părinţi; iniţial celulele au sisteme funcţionale de reparare a erorilor, iar
apariţia cancerului este rezultatul unei noi mutaţii care interesează singura alelă funcţională
prezentă
În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor, un rol important
îl au şi genele care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor. Este vorba de gene
care prezintă la nivel populaţional multiple variante alelice, dintre care unele sunt asociate cu o
eliminare mai lentă a substanţelor carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficientă a
substanţelor procarcinogene în substanţe carcinogene.

10