Anemiile hemolitice si aplastice

2017 Curs de pediatrie Clinica I INSMCProf.

Alessandrescu-Rusescu
Dr. Ioana Alina Anca
 Definitia anemiilor hemolitice

Definiţie

Anemii
Fiziopat
 normocrome, normocitare
Etiopat  regenerative
 de cauză periferică
Diagnostic
 determinate de liza în exces a He
 DMV < 100-120 zile
 Elemente de fiziopatologie

Hiperhemoliza
Definiţie • fragilitate crescută He = hemoliză corpusculară
• agresiune externă He = hemoliză extracorpusculară

Fiziopat Sediul hemolizei

• Sediu central: AH intramedulare

Etiopat • Sediu periferic:
• AH intravasculare
• AH extravasculare (SRE – splina, tesut reticuloendotelial)
Diagnostic
Severitatea anemiei
• importanţa hemolizei / intensitatea regenerării
• eficientă - hiperhemoliza ≤ 4 - 6 x hemoliza normală
• Ineficientă - hiperhemoliza > 6 x hemoliza normală
 Mecanisme etiopatogenice - clasificare
A. Anemiile hemolitice corpusculare

Definiţie 1. Defecte ale membranei eritrocitare

 Sferocitoza, eliptocitoza, stomatocitoza ereditară
 Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Fiziopat
2. Defecte ale enzimelor eritrocitare
 Calea glicolitică (ciclul Embden-Meyerhof)
Etiopat  deficit de piruvat - kinază (PK)
 Şuntul hexozo-fosfaţilor
Diagnostic  deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază(G-6-PD)

3. Defecte ale hemoglobinei

 Cantitative - hemoglobinoze
 Calitative - hemoglobinopatii
 Mecanisme etiopatogenice – clasificare
B. Anemiile hemolitice extracorpusculare

Definiţie 1. Plasma
 anemii hemolitice cu mecanisme imune
auto-anticorpi sau izo-anticorpi
Fiziopat
 anemii hemolitice cu mecanism toxic
substanţe toxice, metale grele
Etiopat  anemii hemolitice intrainfecţioase
agenţi infecţioşi cu potenţial hemolizant

Diagnostic
2. Endoteliul vascular
 anemii hemolitice microangiopatice
 Abordarea anemiilor hemolitice
elemente comune de diagnostic

Definiţie A. Clinic
 Paloare cutaneo-mucoasă
 Subicter sau icter
Generalități  Splenomegalie
 Hepatomegalie
 anemii hemolitice cronice
Fiziopat  tahipnee

B. Urina
 hipercromă
Diagnostic
 aspect de “vin de Porto”
 Hb-uria în hemolize iv

C. Scaun
 intens colorat
 stercobilinogen crescut
 Abordarea anemiilor hemolitice
elemente comune de diagnostic

Definiţie A. Hemograma
 anemie normocromă, normocitară
 regenerativă R > 15 ‰

Fiziopat B. Măduva
 hiperplazie eritroblastică medulară
 inversare raport serie R/A

Etiopat C. Biochimic
 hipersideremie
 hiper BR cu BRI
Diagnostic  urobilinogen urinar crescut
 stercobilinogen fecal crescut
 haptoglobina <30-200mg/dl (rol in legarea
Hb libere)
 DMV (Cr 51) < 100 zile
Anemii hemolitice corpusculare prin defect
de membrană
 Sferocitoza ereditară
boala Minkowski – Chauffard
icter hemolitic congenital

Definiţie  Anemie hemolitică

 75% transmisă AD
Etiopat  25% trăsatură recesivă sau mutaţie “de novo”

 Europa de N - cea mai frecventă anemie hemolitică ereditară

Diagnostic  1/5000
 rară la rasa neagră

Complicatii
 Defect de sinteză ale 4 proteine: ankyrina , spectrina, banda 3, proteina 4.2
microsferocite
Tratament
 Clinic
 episoade intermitente de hemoliză
Evoluție  icter + anemie moderată severă
 Sferocitoza ereditară
boala Minkowski – Chauffard
icter hemolitic congenital

Definiţie

Etiopat

Diagnostic

Complicatii

Tratament

Evoluție
 Sferocitoza ereditară
Tablou clinic

Definiţie Forme clinice

 Moderată
 hemoliză compensată
Etiopat
 descoperire întâmplătoare
 Tipică
Diagnostic  debut cu subicter / icter + astenie + paloare + SM
 Severă
Complicatii  paloare + icter + SM + hipotrofie staturo-ponderală

Evoluţie
Tratament  Crize acute de deglobulizare
 febră, astenie, dureri abdominale, paloare, icter ~ Hb-urie
 favorizate de infecţii intercurente
Evoluție
 Crize de aplazie medulară
 Sferocitoza ereditară
Date paraclinice

Definiţie Anemie moderată

 Hb - 7-10 g/dl
 R (exc. episoadele aplastice)
Etiopat
 Microsferocite > 15 %

Diagnostic
Leucocite, trombocite - normale
Complicatii

Măduva
Tratament
 hiperplazie eritroidă - hemoliză cronică
 excepţie episoadele de hipo/aplazie eritropoeza foarte redusă
Evoluție
 Sferocitoza ereditară
Date paraclinice

Microsferocitele
Definiţie  > 15-20 % pe frotiu
 < 7 , rotunde
Etiopat  hipercrome CHEM > 35 %
 volum mare raportat la suprafaţă
 lipsa porţiunii centrale decolorate
Diagnostic
Microsferocitele
Complicatii  rezistenţă scăzută la deformări
 hemoliza în sinusoidele splenice <

Tratament  permeabilitate crescută pentru Na++ H2O -

fragilitate crescută la stresul osmotic

Evoluție
 Sferocitoza ereditară
Date paraclinice

Definiţie Rezistenţa osmotică scăzută

 principalul test diagnostic
Etiopat
 datorită formei sferice

Diagnostic  n 0.35 - 0.45 %

 Rezistenţa osmotică incubare la 37 C 24 h

Complicatii  Testul autohemolizei - incubare 48 de ore

Tratament

Evoluție
 Sferocitoza ereditară
complicatii

Definiţie  Icter grav neonatal

 risc de icter nuclear
Etipat
 Crizele aplastice
 precipitate de infecţii
Diagnostic

 Megaloblastoză medulară
Complicatii
 lipsa suplimentării cu AF

Tratament  Litiaza biliară

 adolescent

Evoluție
 Infecţioase post-splenectomie
 Sferocitoza ereditară
Tratament

 Exsanguinotransfuzia
Definiţie  icter grav neonatal

 Episoadele aplastice
Etiopat  transfuziile de ME
 tratamentul infecţiei precipitante

Diagnostic
 Suplimentare cronică cu AF
 1 mg/zi po
Complicatii
 Splenectomia
Tratament  măsura terapeutică de elecţie
 vârsta > 5 ani
 urmată de profilaxie cu penicilină
Evoluție
 precedată de vaccinare anti-pneumo, meningo, Hib
 Sferocitoza ereditară
Evolutie, prognostic

Definiţie

Fiziopat  Favorabilă

 splenectomia la momentul oportun

Diagnostic  Post splenectomie

 dispar anemia, reticulocitoza şi icterul

Complicatii
 DMV normală

 persistă microsferocitele, rezistenţa osmotică scăzută

Tratament

Evoluție
Anemii hemolitice corpusculare prin
defecte ale enzimelor eritrocitare
 Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
(G-6PD)

Definiţie
Definiţie
 Anemie hemolitică ereditară corpusculară deficit enzimă glicolitică G-6-PD

Fiziopat
Episoade hemolitice acute
 secundare expunerii la oxidanţi
Diagnostic  suprasolicitări metabolice a hematiilor

Tratament Etiopatogenie
 R X-linkat manifestă la sexul masculin
~ 3000 variante ale enzimei
Complicatii

Evoluție
 Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
(G-6PD)

Definiţie
G6PD- catalizează transformarea glucozo-6-fosfatului în 6-fosfo-gluconat
(6-PG)
Fiziopat
 prima etapă a ciclului pentozelor

Diagnostic  prezenţa G6PD asigură hematiilor un potenţial reducător suficient de protector

împotriva efectului oxidant

Tratament  Deficitul de G6PD – oxidarea proteinelor, formarea de glutation

oxidat şi methemoglobină
Complicatii
 Methemoglobina precipitată în eritrocit formează corpii Heinz
Evoluție
 Deficitul de G-6PD
Fiziopatologie

Definiţie
 G-6PD
enzimă a ciclului pentozo-fosfaţilor
Fiziopat
glutationul redus - protecţia celulei faţă de oxidanţi
 Agenţi oxidanţi
Diagnostic denaturarea Hb cu oxidare grupărilor sulfhidril şi disocierea hemului de porţiunile
globinice cu formarea corpilor Heinz
reduc elasticitatea membranei determinând hemoliza
Tratament

Complicatii
Hematii modificate prin precipitarea metHb = corpi Heinz
Evoluție
 Substanţe hemolizante
la persoanele cu deficit de G-6-PD

Definiţie  Antimalarice  Analgetice, antipiretice

 chinina  AINS: acid acetil-salicilic

 primachina,mepacrina  fenacetina
Fiziopat
 Sulfamide, sulfone  Antibiotice

 sulfasoxazol  Cloramfenicol
Diagnostic
 sulfanilamida  hidrazida
 Acid nalidixic
 biseptol
Tratament  Naftalină
 Nitrofurani
 Chinidină
 nitrofurantoin
Complicatii  Probenecid
 Albastru de metilen
 Boabe crude de fasole
 Vitamina K sintetică
 Vicia fava
Evoluție
 Deficitul de G-6PD
Forme clinice

Două forme clinice distincte

Definiţie
 moderată (A _)
 rasa neagră
Fiziopat  gravă (M sau B _)
 la pacienţii de origine mediteraneană

Diagnostic Manifestările clinice

 în funcţie de nivelul activităţii enzimatice
 crize hemolitice
Tratament  la 1-2 zile de la expunere
 la substanţe oxidante
 în evoluţia unor infecţii
Complicatii Favismul
forma severă de hemoliză acută (M sau B _)
Evoluție ingestia boabelor crude de Vicia fava
Europa de Sud
 Deficitul de G-6PD
paraclinic

Anemie normocromă, normocitară

Definiţie
 Corpii Heinz
 albastru Nil,violet metil
Fiziopat  dispar > 3-4 zile de la debut
 Reticulocitoză > 2-3 zile
Diagnostic  Hiperplazie eritroidă medulară
 Teste specifice de diagnostic

Tratament Concentraţia eritrocitară G-6-PD

 6,63 ± 1,10 UI/g Hb
Complicatii  valori normale post hemoliză severă
 He tinere - nivel temporar suficient G-6-PD

 se repetă > 2-3 săptămâni

Evoluție
 Deficitul de G-6PD
tratament complicatii evolutie

Tratament Complicaţii
Definiţie
 hemolizele acute  Icterul sever, perioada neo-natală
 transfuziile ME  agenţi oxidanţi ~ icter nuclear
Fiziopat
 între episoade  Episoade severe deglobulizare
 evitarea oxidanţi
 anemie gravă + IC, IRA, şoc
Diagnostic  acidoză + hipertermie (infecţii)

Evoluţie
Tratament  episoade acute de deglobulizare, induse de agenti oxidanţi
 între episoade clinic şi biologic = normal
Complicatii  severă în deficitul marcat (M)
 autolimitată în forma (A -)
Evoluție  rar evoluţie cronică
Prognostic
 ameliorat prin evitarea expunerii la agenţii oxidanţi
Anemii hemolitice prin defecte ale
hemoglobinosintezei
 Sindroamele talasemice
Definiţie, istoric

Definiţie  Grup heterogen de anemii hemolitice ereditare

 transmitere autozomală
 Scăderea producţiei de Hb normală
Generalități  sinteza redusă / absentă a unui lanţ globinic
 Anemie
 hipocromă, microcitară
Fiziopat
 hipersideremică
 eritropoeză ineficientă

 1925
 anemie severă la copiii de origine italiană Thomas Cooley
1871-1945
 hematii nucleate în periferie medic pediatru - Detroit
 anemie eritroblastică
 Sindroamele talasemice
Definiţie, istoric

Definiţie •"thalassemia"
• = mare
Generalități  Forme
 severă - talasemie majoră
 uşoară - talasemie minoră
Fiziopat
 Sindroamele talasemice
Hb. fiziologice

Definiţie Hb - embrion
Gower I (4 )
Gower II (2 2 )
Portland (2 ζ 2 )
Generalități
Hb F (2 2 )
afinitate O2
alcalino-rezistenţă
Fiziopat 70-80 % Hb totală nou-născut
la 1 an < 1%

Hb A 1 (2 , 2 )
96-97 % Hb adultului

Hb A 2 ( 2 2 )
2-3 % Hb adultului
 Sindroamele talasemice
Anomalia genetică

Sinteza redusă a lanţului globinic anomalie cantitativă

Definiţie
 - talasemie sinteza lanţurilor
 - talasemie lanţurilor
Sinteza compensatorie
Generalități
lanţuri (homozigoţi -talasemie) - Hb F
lanţuri (forma heterozigotă) - Hb A 2

Fiziopat
Sinteza în exces lanţuri normale
 tetrameri nepereche insolubili, precipită pe membrană hemoliză

Hemoliza în SRE şi medular

 anemia hemolitică cronică severă + depunere Fe în viscere
 eritropoeza ineficientă + focarele extramedulare
 -Talasemia majoră
Anemia Cooley
Anemie mediteraneeană
 -Talasemia majoră
Etiopatogenie

Etiopat
Transmisia A SD
Generalități  1 părinte heterozigot riscul de transmitere 50 %
 2 părinţi heterozigoţi riscul de transmitere 75 %
Diagnostic  50 % heterozigoţi, 25 % homozigoţi, 25 % indemni
Genele reglatoare
Tratament  controlează rata de sinteză a lanţurilor globinice
 Forma + - sinteză insuficientă a lanţurilor
Complicatii
 Forma - - absenţa totala a sintezei lanţurilor
Pronostic Gena
 prevalenţă în regiunile mediteraneene (gena siclemiei)
Profilaxie  asociată rezistenţei la malarie
 -Talasemia majoră
Generalități

Etiopat

Generalități

Diagnostic La nivel mondial se estimează

existenţa a peste 60-80
Tratament milioane de purtători ai
Complicatii genei talasemiei

Pronostic

Profilaxie
 -Talasemia majoră
Clinic

Debutul insidios > 6-7 luni

Etiopat paloare cutanată + mucoasă progresivă
subicter
Generalități diminuarea apetitului
deficit ponderal
Diagnostic mărirea abd, HSM

Tratament În evoluţie
modificări osoase
Complicatii craniul în turn, proeminenta oaselor malare, hipertelorism, hipertrofia maxilarului, bose frontale
“facies mongoloid” hiperplazia medulară
Pronostic hipotrofie musculară
accentuarea HSM
Profilaxie coloraţia palid-subicterică, teroasă - hemocromatoza cutanată

Modificările clinice ~ vârsta şi ingrijirea incorect supravegheată

 -Talasemia majoră
Paraclinic

Etiopat  Sânge periferic

 Hb < 4-5 g%, hipocromie, microcitoză, hipo / aregenerativă
Generalități  anizopoikilocitoză, policromatofilie, He bizare, anulocite, “ţintă”
 Eritropoeza ineficace
Diagnostic  reticulocite < 2 - 6 ‰
 Leucocitoză, trombocitoză
Tratament

Complicatii  Măduva
 eritroblastoză, deviere la stânga, bazofilie,
Prognostic  imposibilitatea maturării hemoliză intramedulară
 coloraţia Perls - sideroblaşti (eritropoeza ineficace, utilizare Fe)
Profilaxie
 -Talasemia majoră
Paraclinic

Etiopat Hipersideremie
Capacitatea de saturare a transferinei saturare maximă a situsurilor pentru fier
Generalități Probe hepatice
Sd citolitic moderat, sd hepatopriv
Diagnostic EKG
tulburări ritm
Tratament
Echocardiografia
Complicatii cardiomiopatie hemocromatozică

Prognostic Electroforeza Hb – diagnostic pozitiv

homozigot Hb F 30-90%
Profilaxie heterozigot Hb A 2 > 3,5 %
 -Talasemia majoră
Paraclinic

Etiopat

Generalități

Diagnostic

Tratament

Complicatii

Pronostic

Profilaxie
 -Talasemia majoră
Diagnostic pozitiv

Etiopat  Anamneza
 Alte cazuri in familie
Generalități
 Examen clinic
Diagnostic
 Paloare

Tratament  Subicter / icter

 Hepatosplenomegalie
Complicatii  Retardul creșterii

Pronostic  Examene paraclinice

 Anemie hipocromă,microcitară,aregenerativă
Profilaxie
 Hipersideremie
 Valori crecute ale Hb F
 -Talasemia majoră
Tratament

Transfuzii ME izogrup, izo-Rh

 Hb - >11 g % la interval - 2-5 săptămâni
Etiopat  Prevenirea focarelor de eritropoeză secundară

Depunerea Fe -regimul transfuzional cronic, absorptie intestinala crescuta

Generalități  Desferoxamina (Desferal) = complex + Fe - eliminat urinar
 sc, iv / im, pompă perfuzie, 5-6 ori / săpt
Diagnostic  menţinerea feritinei serice < 1000 ng / ml
 Reacţiile adverse:
 induraţiile nedureroase la locul administrării
Tratament  interferenţa cu procesul creşterii (> 5 ani)

Splenectomia
Complicatii
 necesarul transfuzional > 250 ml ME / kg corp / an
 splenomegalie cu tulburări mecanice
Prognostic
 hipersplenism hematologic (leucopenie si/sau trombocitopenie)

Profilaxie Suplimentare cu acid folic - 2-5 mg/zi po, cure de 10-15 zile/lună, vit C si vit E
Vaccinare - anti hepatită B, H.infl B, Pneumococ
Transplantul de măduvă
Terapia genetică
 -Talasemia majoră
complicaţii

A. Legate de boală B. Legate de tratament

Etiopat Hemocromatoza - prognosticul vital Transfuziile de sânge risc

 fibroză hepatică extensivă ciroză  izo-imunizare - 85 %

Generalități  ICC + aritmii polimorfe - cauza decesului  infecţie cu VH B, C sau HIV

 pericardita cronică recidivantă Splenectomia
 diabet zaharat, pubertate întârziată
Diagnostic  riscuri infecţioase
 miopatia
Infecţii cu Yersinia enterocolitica
Tratament Hipoxia cronică  nepatogen pentru gazde sănătoase
 retard staturo-ponderal, moderat neuro-psihic  enterite febrile
Complicatii Rezistenţa scăzută la infecţii  hemocromatoză în tratament cu chelatori de Fe

 accentuată post-splenectomie  siderofore abundente

Pronostic  tratament antibiotic

Fracturi
 secundare hiperplaziei medulare
Profilaxie Megaloblastoza
 deficit relativ de acid folic
 hemoliza cronică şi lipsa substituţiei

Litiaza biliară
 -Talasemia majoră
Prognosticul

Etiopat

Generalități Rezervat
 supravieţuirea - vârsta adolescenţei de obicei, rar ajung la varsta de adult
Diagnostic

Tratament
Speranţe
Complicatii
 extinderea tehnicii transplantului

Pronostic  realizarea terapiei genetice

Profilaxie
 -Talasemia majoră
Profilaxia

Etiopat
Cipru 1970
Generalități 

Depistarea heterozigoţilor
Program de screening
 Sfat genetic
Diagnostic  Extinderea metodelor dg. prenatal în familiile cu risc
Tratament • diagnosticul antenatal
 amniocenteza > 16 – 18 săptămâni gestaţie
Complicatii  indicată în cazurile cu risc

Pronostic
 Hemopatii ereditare
Profilaxie  1/158 n  0
Anemiile aplastice
 Definitia anemiilor aplastice

Definiţie
 Afecţiune rară, potenţial evolutiv sever
 Pancitopenie
Fiziopat
 Măduvă osoasă hipocelulară

Etiopat  Absenţa infiltrării neoplazice sau a fibrozei medulare

 Incidenţă: adolescent- adult tânăr

Diagnostic  Mai frecvent la sexul masculin
 Clasificarea etiologică a anemiilor aplastice la copil

Dobândite Constituţionale

Agenţi fizici şi chimici Anemia Fanconi

Radiaţii ionizante, subs radioactive Sd Shwachman-Diamond

Definiţie Insecticide
Medicamente (cloramfenicol,
pirazolone, sulfonamide, etc)

Etiologie Agenţi infecţioşi Diskeratoza congenitală

Virusuri hepatitice Trombocitopenia amegakariocitară

Virusuri herpetice congenitală
Diagnostic Parvovirus B19
Rubeola
HIV
Sarcina Anemia Diamond- Blackfan

Boli autoimune (LES, AIJ) Sd Kostmann (neutropenia congenitală

severă)
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Idiopatice (70%)
 Anemii aplastice dobândite

 Debut rapid (săpt-luni)

Definiţie  Sd anemic: paloare, astenie, cefalee

 Sd hemoragipar: peteşii, epistaxis, gingivoragii

Manifestări  Sd infecţios: infecţii severe bacteriene, fungice

clinice

Diagnostic  Fără HSM, adenopatii!!

 Anemie normocromă, normocitară, aregenerativă

 Pancitopenie
 Anemii aplastice dobândite

 Th suportiv de urgenţă:

Definiţie  ME

 MT

 Th antibiotic- spectru larg

Tratament
 Th specific
 Imunosupresie (ciclosporină)

 Transplant donator familial

 Anemii aplastice constituţionale - sd de
insuficienţă medulară congenitală

Definiţie  Hematopoieză ineficientă- aplazie medulară

 Predispoziţie pt complicaţii maligne

Fiziopat
 Anomalii congenitale asociate

Etiopat

Diagnostic
 Caracteristici ale AA constituţionale

Anomalii asociate Afectare hematologică Risc malignităţi

Anemia Fanconi Renale, cardiace, tegumentare, hipotrofie staturo- pancitopenie Leucemie, tu solide, SMD
ponderală, microcefalie, facies elfian, malformaţii
scheletale, genito-urinare, gastrointestinale, neurologice

Diskeratoza Hiperpigmentare, distrofie unghială, leucoplakie orală, pancitopenie Leucemie, tu solide, SMD
congenitală microcefalie, malformaţii scheletale, genito-urinare,
gastrointestinale, neurologice

Anemia DB Malformaţii cranio-faciale, scheletice, cardiace, anemie (pure red cell aplasia) Leucemie, tu solide, SMD
urogenitale

Sd Swachman- Disostoză metafizară, malabsorpţie pancitopenie Leucemie, tu solide, SMD

Diamond

Trombocitopenia rare Trombocitopenie izolată Leucemie, SMD

amegacariocitară
congenitală
Neutropenia rare neutropenie Leucemie, SMD
congenitală severă
Trombocitopenia cu Absenţa radiusului, malformaţii ulnare, malf cardiace, trombocitopenie Leucemie, SMD
absenţa radiusului hemangioame
sd TAR
 Caracteristici ale AA constituţionale

 Hemograma:
 Citopenii uşoare-severe
Diagnostic
 Frecvent primul semn este trombocitopenia

 Macrocitoză
Tratament  Elfo Hb- Hb F crescută (hematopoieză ineficientă)

 Măduva ososasă:
 Hipocelularitate medulară

 Analiza genetică (mutaţii genetice)

 Teste specifice de dg (fragilitate cromozomială, test de determinare a

lungimii telomerelor, det de adenosindeasminază eritrocitarp)
 AA constituţionale

 Monitorizare hematologică

 Stabilirea indicaţiei de transplant medular - singura soluţie pt insuficienţă medulară

 Efectuarea profilului HLA

Tratament
 Corectarea anomaliilor fizice asociate

 Monitorizarea riscului de apariţie a cancerului

 Consiliere psihologică

 Sfat genetic