Febre Amarela

Febre amarela
A informação clínica correta e disponível exatamente onde é neces sária
Última atualização: Apr 20, 2015

Tabela de Conteúdos
Resumo 3
Fundamentos 4
Definição 4
Epidemiologia 4
Etiologia 6
Fisiopatologia 6
Classificação 6
Prevenção 8
Prevenção primária 8
Prevenção secundária 9
Diagnóstico 10
Caso clínico 10
Abordagem passo a passo do diagnóstico 10
Fatores de risco 12
Anamnese e exame físico 13
Exames diagnóstico 14
Diagnóstico diferencial 15
Tratamento 17
Abordagem passo a passo do tratamento 17

Visão geral do tratamento 18
Opções de tratamento 20
Novidades 23
Acompanhamento 24
Recomendações 24
Complicações 24
Prognóstico 26
Diretrizes 27
Diretrizes de diagnóstico 27
Diretrizes de tratamento 27
Recursos online 28
Referências 29
Imagens 33
Aviso legal 35
Resumo
◊ Febre hemorrágica causada por flavivírus transmitido por algumas espécies de mosquitos dos gêneros Aedes
e Haemagogus.
◊ A manifestação inicial é inespecífica, com febre, cefaleia, mialgia e hiperemia conjuntival; pode haver bradicardia
relativa (sinal de Faget).
◊ Após um período de remissão de até 24 horas, alguns pacientes desenvolvem um período de intoxicação com
icterícia, insuficiência hepática e renal, coagulopatia, choque e óbito.
◊ O índice de mortalidade entre residentes de áreas endêmicas pode chegar a 50%, enquanto o índice de
mortalidade entre viajantes que evoluem para o período de intoxicação pode chegar a 89%.
◊ O diagnóstico sorológico com anticorpos de imunoglobulina M (IgM) é presuntivo, ao passo que a sorologia
pareada na fase de convalescência com títulos elevados confirma o diagnóstico.
◊ Como não há terapia antiviral específica, o tratamento baseia-se em cuidados de suporte.
◊ Trata-se de uma doença reemergente na América do Sul, Caribe e África.
◊ Há uma vacina segura e eficaz disponível.

Febre amarela Fundamentos
Definição
A febre amarela é uma febre hemorrágica viral causada por um flavivírus transmitido pelos mosquitos do gênero Aedes
BASICS
[Fig-4] [Fig-3] ou Haemagogus. [WHO: yellow fever] [CDC: yellow fever] [National Travel Health Network and Centre
(NaTHNaC): yellow fever] Ela é endêmica na América do Sul e na África e vem ressurgindo nas últimas 2 décadas.[1] [2]
A doença clínica varia de uma enfermidade viral inespecífica até o desenvolvimento de uma febre hemorrágica e óbito.
Há uma vacina segura e eficaz (17D) disponível.[3] [4] [5] Como não há terapia antiviral específica, o tratamento baseia-se
em cuidados de suporte.
Epidemiologia
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, anualmente, em todo o mundo, ocorram 84,000 a 170,000 casos
de febre amarela grave e 29,000 a 60,000 óbitos decorrentes da infecção, mas a subnotificação impede uma avaliação
da verdadeira carga da doença.[7] A maioria dos casos (>90%) ocorre na África. Em 2011, 335 casos de febre amarela
(incluindo 86 óbitos) da África e da América do Sul foram relatados para a OMS. Em 2012, esse número aumentou para
1002 casos (incluindo 189 óbitos).[8] Em um dos maiores surtos, ocorrido em dezembro de 2012, foram relatados 732
casos de suspeita de febre amarela, incluindo 165 óbitos somente na região de Darfur no Sudão. No entanto, a confirmação
foi verificada somente em 40 amostras clínicas, indicando que o número de casos confirmados tende a representar
apenas uma fração dos casos reais.[9] Os países em risco são definidos principalmente pela distribuição de mosquitos
vetores. Eles estão localizados entre 15° ao norte e 10° ao sul da linha do Equador, e incluem África, Caribe[3] e Américas
do Sul e Central. A febre amarela não foi relatada na Ásia, embora existam vetores competentes.
O relatório da OMS de 2012 documenta que, apesar das campanhas de vacinação em massa, 32 países africanos são
considerados atualmente em risco de febre amarela, com uma população total de 610 milhões de pessoas. Entre elas,
mais de 219 milhões vivem em áreas urbanas.[10] A febre amarela também é considerada endêmica em 14 países das
Américas do Sul e Central, e em várias ilhas do Caribe. Os países considerados de maior risco nas Américas são Bolívia,
Brasil, Colômbia, Equador, Peru e Venezuela. Embora todos os países das Américas com áreas enzoóticas tenham
incorporado a vacinação contra a febre amarela em seus programas de imunização de crianças de rotina, 22 casos
confirmados da região das Américas (Bolívia, Brasil e Peru) foram relatados durante o ano de 2010. A taxa de letalidade
foi muito alta, chegando a 77.3% (com 17 óbitos). Nenhum caso foi encontrado nas áreas urbanas.[11] Embora este
tenha sido o menor número de casos confirmados desde 1967, quase todos os grandes centros urbanos localizados nas
áreas tropicais das Américas foram reinfestados com o Aedes aegypti, e a maioria dos moradores e viajantes está vulnerável
devido à baixa cobertura de imunização. A OMS acredita que a "América Latina corre mais risco com epidemias urbanas
atualmente que em qualquer outro momento nos últimos 50 anos".[10]
Esta versão em PDF da monografia do BMJ Best Practice baseia-se na versão disponível no sítio web actualizada pela última vez em: Apr
4 20, 2015.
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BASICS
Áreas de risco de transmissão da febre amarela
Organização Mundial da Saúde. Yellow fever: a current threat. 2012
As mudanças na epidemiologia global resultaram na revisão dos mapas globais de áreas de risco de febre amarela; esses
mapas têm a finalidade de fornecer orientações sobre as recomendações de vacinação. [WHO: yellow fever vaccination
recommendations in Africa, 2015] [WHO: yellow fever vaccination recommendations in the Americas, 2013]
Mosquitos Haemagogus (na América Latina), e diversas espécies de mosquito do gênero Aedes (de forma mais
proeminente, o Aedes aegypti), são os vetores mais importantes da febre amarela. Há 3 ciclos de transmissão bem
documentados: a forma silvestre é mantida entre as populações de macacos nas florestas tropicais, com transmissão
esporádica para pessoas em contato próximo com a floresta; a forma intermediária é mantida pelas pessoas e pelos
macacos em vilarejos rurais, onde o aumento da transmissão humana causa pequenos surtos; e a forma urbana é mantida
em áreas urbanas densamente povoadas e envolve mosquitos domésticos, resultando em maior número de pacientes
e maior mortalidade.
Nos EUA, todos os casos são importados e ocorrem em pessoas não imunizadas que viajam para áreas de risco e que
não tomaram as devidas precauções contra o mosquito.
20, 2015.
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Etiologia
O vírus da febre amarela é um arbovírus da família Flaviviridae, gênero Flavivirus. [Fig-1] É um vírus de ácido ribonucleico
BASICS
(RNA) de fita simples de sentido positivo do grupo IV, transmitido pelos mosquitos Aedes na África [Fig-3] [Fig-4] e pelos
mosquitos Aedes eHaemagogus nas Américas. Um sorotipo e pelo menos 5 genótipos foram reconhecidos. Ele tem um
envelope viral que consiste em uma camada dupla de lipídios com dímeros de uma proteína de envelope (E) que são
envolvidos na ligação com os receptores glicosaminoglicanos na parede celular e na internalização do vírus. Anticorpos
direcionados contra determinados epítopos de proteína E rompem a internalização viral e são considerados protetores.[2]
Há 3 ciclos de transmissão bem documentados.
• Forma silvestre: é mantida entre as populações de macacos nas florestas tropicais, com transmissão esporádica
para pessoas em contato próximo com a floresta.
• Forma intermediária: é mantida por pessoas e macacos em vilarejos rurais, onde o aumento da transmissão humana
causa pequenos surtos.
• Forma urbana: é mantida em áreas urbanas densamente povoadas e envolve mosquitos domésticos, resultando
em maior número de pacientes e maior mortalidade.
Fisiopatologia
Após a inoculação por um vetor apropriado, as proteínas E facilitam a ligação com os receptores glicosaminoglicanos na
parede celular e a internalização do vírus. Inicialmente o vírus se replica nos tecidos linfáticos, em seguida há viremia e
subsequente disseminação para outros órgãos: em particular, para fígado e rins.
Os hepatócitos afetados sofrem degeneração eosinofílica com cromatina nuclear condensada (corpos de Councilman).
A distribuição médio-zonal e a conservação de células ao redor dos tratos portais e da veia central é característica.[12]
O envolvimento renal é caracterizado por alterações eosinofílicas do epitélio tubular e por alterações adiposas. A
albuminúria característica da febre amarela geralmente reflete alterações na função glomerular.
O óbito é precedido por desregulação das citocinas[13] com subsequente choque cardiovascular e insuficiência de
múltiplos órgãos. Outro fato importante é que o óbito também é precedido por um pseudoclearance viral durante o
período de intoxicação, quando os anticorpos neutralizadores precoces são gerados.[2]
Classificação
CID-9 (Classificação Internacional de Doenças, 9ª edição)

060: Febre amarela
• 060.0: febre amarela silvestre
• 060.1: febre amarela urbana
• 060.9: febre amarela, não especificada.
6 20, 2015.
CID-10
A95: Febre amarela
BASICS
• A95.0: febre amarela silvestre/febre amarela selvagem
• A95.1: febre amarela urbana
• A95.9: febre amarela, não especificada.
Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos (NLM): vocabulário

estruturado dos descritores em ciências da saúde (MeSH) 2009 [NLM - Medical
Subject Headings (MeSH) 2009: yellow fever]
Árvore de classificação numérica
• C02.081.980: febre amarela
• C02.782.350.250.980: febre amarela.
20, 2015.
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Febre amarela Prevenção
Prevenção primária
A imunização de todos os viajantes em risco é a estratégia de prevenção primária mais importante e eficaz. Apesar dos
relatos de altas taxas de efeitos adversos (sobretudo complicações neurotrópicas e viscerotrópicas pós-vacinação), uma
imunização de dose única é considerada segura e imunogênica.[4] [5]
A imunização é contraindicada para crianças com menos de 6 meses de idade, e não é recomendada para crianças com
menos de 9 meses. A vacina 17D contra a febre amarela é uma vacina de vírus vivo e causa viremia de baixo nível em
50% dos pacientes. Embora essa viremia geralmente seja clinicamente irrelevante, ela pode causar problemas significativos
em pacientes imunocomprometidos ou gestantes.[15] [16] Embora a imunodeficiência (principalmente pelo vírus da
imunodeficiência humana [HIV]) seja uma contraindicação para a imunização, existem dados que apoiam a segurança e
eficácia da vacina contra a febre amarela em pacientes portadores do HIV com alta contagem de CD4;[1] [3] [4] [5] [17]
[18] [19] [20] [21] esses dados foram confirmados em uma revisão de diversos conjuntos de dados disponíveis,[16] e
até mesmo em pacientes submetidos a transplante de órgãos.[22] A taxa de eventos neurotrópicos e viscerotrópicos
associados à vacina, segundo uma revisão clínica abrangente, está na faixa de 0 a 14.6 por milhão de doses; no entanto,
foi observado um aumento na taxa de complicações em pessoas com 60 anos de idade ou mais, e em
imunocomprometidos. Um pequeno estudo sobre a vacinação contra a febre amarela em pacientes com esclerose
múltipla (EM) mostrou um risco elevado de exacerbação da EM,[23] enfatizando a necessidade de uma avaliação cuidadosa
PREVENTION
dos riscos e benefícios ao se recomendar a imunização contra a febre amarela.
É importante observar a dificuldade de se avaliar o risco de contrair a febre amarela em áreas endêmicas; a mortalidade
entre viajantes é alta, e a imunização é uma das medidas de prevenção mais eficazes disponíveis. O índice de mortalidade
chega a 89% entre viajantes, provavelmente refletindo a falta de imunidade cruzada com outros arbovírus.[1] A avaliação
do risco entre viajantes é complexa devido aos seguintes fatores:[1] [2] [4] [24] [CDC: Travelers' health - yellow book:
yellow fever] [National Travel Health Network and Centre (NaTHNaC): yellow fever]
• Variabilidade sazonal da febre amarela
• Vigilância epidemiológica local deficiente
• Imunidade local.
É importante observar que, embora o risco geralmente seja baixo, alguns governos ainda exigem comprovante de
vacinação dos passageiros que entram no país vindo de áreas ou países com risco de transmissão de febre amarela. É
possível obter uma lista atualizada desses países junto à Organização Mundial da Saúde (OMS).[25] A atualização de 2005
do Regulamento Sanitário Internacional fornece a estrutura legal com base na qual as autoridades podem emitir certificados
de vacinação.[25] Nos EUA, os departamentos regionais e estaduais de saúde pública foram incumbidos de designar e
supervisionar centros não federais de vacinação contra a febre amarela dentro de suas jurisdições. O Regulamento
Sanitário Internacional da OMS introduziu o novo Certificado Internacional de Vacinação ou Profilaxia, que substitui o
Certificado Internacional de Vacinação ou Revacinação contra a Febre Amarela. Os correlatos da imunidade protetora
proporcionados pela vacina são mal definidos. Embora haja uma tendência de diminuição dos títulos, a imunidade pode
ser prolongada.
Com base em uma extensa revisão de estudos pertinentes publicados e não publicados,[26] a recomendação prévia, de
revacinação a cada 10 anos em caso de previsão de repetição da exposição, foi contestada. Em 2013, a OMS publicou
uma recomendação informando que a repetição da vacina não é necessária em indivíduos imunocompetentes,[27]
embora nem todas as autoridades concordem com a interpretação dos dados disponíveis feita pela OMS.[28]
Como documentado anteriormente, vacinas de vírus vivos podem interferir na resposta imune de outras vacinas de vírus
vivos. Não é totalmente surpreendente a demonstração de que a administração simultânea da vacina contra febre
amarela e da vacina contra sarampo, caxumba e rubéola resulte em interferências mútuas, com taxas de soroconversão
abaixo do esperado para ambas as vacinas.[29] Deve-se aguardar pelo menos 4 semanas entre as aplicações de vacinas
de vírus vivos. Em um ensaio clínico randomizado, a administração concomitante de imunoglobulina intravenosa não
afetou a imunogenicidade da vacina.[30]
Evitar a picada do mosquito reduz o risco de febre amarela. Viajantes com destino a áreas de risco devem ser instruídos
a usarem um repelente contra insetos nas partes expostas do corpo para repelir os mosquitos. Os repelentes registrados
8 20, 2015.
Febre amarela Prevenção
na Agência de Proteção Ambiental (EPA), incluem produtos que contêm as substâncias N,N-dimetil-meta-toluamida
(DEET) e icaridina (também conhecida como picaridina ou KBR 3023). Concentrações de DEET de 30% a 50% são eficazes
por várias horas. A icaridina, disponível em concentrações de 7% e 15%, requer aplicações mais frequentes. Formulações
com DEET de até 50% são recomendadas para adultos e crianças com mais de 2 meses de idade. Bebês com menos de
2 meses de idade devem ser protegidos com o uso de um carregador/carrinho de bebê envolto em uma tela mosquiteira
com elástico para garantir uma boa vedação. Ao se usar protetor solar, o protetor solar deve ser aplicado primeiro, e
depois o repelente. O repelente deve ser lavado ao final do dia, antes de ir para a cama.
Viajantes com destino a áreas endêmicas devem vestir camisas/camisetas de manga longa, calças compridas e chapéus
que cubram a pele exposta. Repelentes que contêm permetrina (por exemplo, permanona) ou outros repelentes de
insetos devem ser aplicados nas roupas, calçados, tendas, telas mosquiteiras e em outros equipamentos para obter maior
proteção. Geralmente, a maioria dos repelentes é removida das roupas e equipamentos com uma simples lavagem, mas
roupas tratadas com a permetrina continuam tendo seu efeito por até 5 lavagens. O período de maior incidência de
picadas de várias espécies de mosquito ocorre entre o anoitecer e a madrugada; no entanto, o Aedes aegypti, o mais
importante vetor do vírus da febre amarela na África, se alimenta durante o dia. Os Centros de Controle e Prevenção de
Doenças (CDC) dos EUA recomendam cuidado extra no uso de roupas com protetores e repelentes durante o dia, assim
como ao entardecer e no começo da manhã, ou que as pessoas considerem evitar atividades externas durante esses
períodos em áreas de risco de febre amarela.[31] [CDC: insect repellent use and safety]
PREVENTION
Prevenção secundária
Uma vez que o diagnóstico de uma febre hemorrágica viral, inclusive febre amarela, pode indicar a possibilidade de um
ato bioterrorista, as autoridades locais de saúde devem ser notificadas imediatamente.[13] [35] [36] Nos EUA, a maioria
dos estados também exige que os departamentos de saúde pública sejam notificados imediatamente de qualquer caso
de infecção por arbovírus e/ou febre hemorrágica. A febre amarela é 1 das 3 doenças que precisam ser submetidas à
quarentena, de acordo com os regulamentos internacionais de saúde.
A transmissão não ocorre de paciente para paciente ou de paciente para profissionais da saúde, mas os pacientes devem
ser isolados do contato com mosquitos durante a fase virêmica.
20, 2015.
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Febre amarela Diagnóstico
Caso clínico
Caso clínico #1
Um homem de 42 anos de idade apresenta febre, cefaleia, dor abdominal e vômitos. Ele recebe tratamento sintomático
no pronto-socorro do hospital e recebe alta. Ele volta 2 dias depois com vômitos incontroláveis, cefaleia e agravamento
da febre. Um histórico de viagens recentes revela que o paciente acabou de voltar de uma viagem ecológica à República
dos Camarões. O paciente não recebeu imunizações antes de viajar e admite uma observância profilática inadequada
contra a malária. O exame físico mostra que ele está ictérico, agudamente doente e febril. Exames laboratoriais revelam
trombocitopenia, anemia e leucopenia, bem como tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial
(TTP) e transaminases elevados, e insuficiência renal com creatinina elevada. Ele é submetido inicialmente a tratamento
empírico contra malária, embora os esfregaços e culturas iniciais tenham sido negativos. No terceiro dia ele desenvolve
coagulação intravascular disseminada (CIVD) progressiva com choque e diátese hemorrágica. Ele morre depois de 4
dias de internação. O soro coletado durante seu último dia de vida deu positivo para imunoglobulina M (IgM) para
febre amarela.[6]
Caso clínico #2
Um homem brasileiro de 25 anos de idade é observado em um hospital universitário do Rio de Janeiro 2 dias após
voltar do estado do Amazonas, onde trabalhou como madeireiro. Ele apresenta cefaleia intensa, febre, calafrios,
mal-estar e mialgia generalizada. Ao exame físico, ele parece indisposto e está febril e levemente ictérico. É observada
hiperemia conjuntival. Os exames laboratoriais revelam leucopenia e transaminases elevadas, com bilirrubina elevada.
As colorações para malária são negativas. O diagnóstico inicial é de dengue, pois sua história revelou uma infecção
pregressa por dengue. No terceiro dia, a febre cessa e ele se recupera completamente. Os testes iniciais são negativos
para IgM para febre amarela e positivos para imunoglobulina G (IgG) para dengue. Em investigações subsequentes,
a sorologia para febre amarela indica títulos elevados, confirmando o diagnóstico de febre amarela.
Outras apresentações
DIAGNOSIS
O quadro clínico da febre amarela caracteriza-se por 3 períodos: infecção, remissão e intoxicação. Após um tempo
de incubação de 3 a 6 dias,[2] observa-se um período inicial de infecção com início súbito de sintomas inespecíficos,
como febre (temperatura média de 39 °C [102 °F]), cefaleia, mialgias, tontura e mal-estar que duram de 2 a 6 dias.
Hiperemia conjuntival, bradicardia relativa (sinal de Faget) e leucopenia são características desse período. A maioria
das infecções não avança dessa fase inicial e apresenta resolução espontânea. Após um período de remissão
caracterizado por ausência de febre com duração de 24 a 48 horas, 15% a 25% dos pacientes desenvolvem um
período de intoxicação. Esse período caracteriza-se por um efeito rebote dos sintomas, frequentemente acompanhados
de dor abdominal, vômitos e letargia. Icterícia, transaminite e coagulopatia se desenvolvem, culminando em choque,
insuficiência hepatorrenal e óbito em 7 a 10 dias após o início. O índice de mortalidade no período de intoxicação
pode chegar a 50% entre residentes de áreas endêmicas e 89% em viajantes, embora os sobreviventes geralmente
se recuperem sem sequelas.[1] [2]
Abordagem passo a passo do diagnóstico

O diagnóstico de febre amarela em um paciente que apresenta uma enfermidade febril compatível depois de viajar para
uma área endêmica baseia-se em testes sorológicos e na exclusão de diagnósticos alternativos.
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Quadro clínico
Uma enfermidade febril de início agudo em um paciente não imunizado que tenha retornado de um país onde a febre
amarela é endêmica (Américas do Sul e Central, Caribe, África), ou em um paciente com suspeita de exposição a uma
arma biológica, deve aumentar a suspeita de febre amarela. Os pacientes geralmente se lembram de uma picada de
um mosquito do gênero Aedes. Se não houver uma história de imunização evidente ou confiável, o paciente deve
ser considerado não imunizado.[1] [3]
O quadro clínico da febre amarela caracteriza-se por 3 períodos: infecção, remissão e intoxicação.
• Após um tempo de incubação de 3 a 6 dias,[2] observa-se um período inicial de infecção com início súbito de
sintomas inespecíficos, como febre (temperatura média de 39 °C [102 °F]), cefaleia, mialgias, tontura e mal-estar
que duram de 2 a 6 dias. Hiperemia conjuntival, bradicardia relativa (sinal de Faget) e leucopenia são características
desse período. A maioria das infecções não avança dessa fase inicial e apresenta resolução espontânea.
• Após um período de remissão caracterizado por ausência de febre com duração de 24 a 48 horas, 15% a 25%
dos pacientes desenvolvem um período de intoxicação. Esse período caracteriza-se por um efeito rebote dos
sintomas, frequentemente acompanhados de dor abdominal, vômitos e letargia. Icterícia, transaminite e
coagulopatia se desenvolvem e acabam culminando em choque, insuficiência hepatorrenal e óbito em 7 a 10
dias após o início. Manifestações hemorrágicas (por exemplo, petéquias, equimoses, ou sangramento evidente
das gengivas, nariz, mucosas ou locais de flebotomia) sugerem um prognóstico desfavorável.
Exames de sangue e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações

Leucopenia, neutropenia e enzimas hepáticas elevadas no início são típicas. Posteriormente, agravamento da
transaminite hepática e elevação da creatinina com albuminúria são comuns. O grau de elevação de enzimas hepáticas
está correlacionado a um pior prognóstico.[1] [2]
Anormalidades de coagulação, com um tempo de protrombina (TP) elevado, trombocitopenia e produtos de degradação
do fibrinogênio definem a coagulação intravascular disseminada (CIVD).
DIAGNOSIS
Alterações no segmento ST-T do ECG indicam lesão miocárdica.
Sorologia e detecção de antígenos

A medição de imunoglobulina M (IgM) sérica precoce por ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) ou por inibição
da hemaglutinação e neutralização fornece um diagnóstico presuntivo, embora a positividade de nível baixo possa
ser causada por reatividade cruzada a outros flavivírus.
A elevação dos títulos de imunoglobulina G (IgG) demonstrada por soro na convalescência é confirmatória. Embora
a sensibilidade desses testes não seja alta o suficiente a 69% para excluir febre amarela em um paciente com uma
apresentação clássica, sua especificidade para a infecção é considerada como 100%.
A detecção de antígenos por ELISA é sensível e permite um diagnóstico rápido, mas não está disponível
comercialmente.[1] [3] [32]
Isolamento viral e reação em cadeia da polimerase

A viremia é de curta duração (sobretudo durante a fase pré-ictérica do período de infecção), o que dificulta a detecção
viral no sangue. A detecção direta do vírus em culturas de tecido (linhagens celulares Vero, AP-61, SW-13, BHK-21),
tecido cerebral (inoculação intracerebral em camundongos), ou células do mosquito é tão sensível quanto específica,
20, 2015.
11
sobretudo em conjunto com testes de reação em cadeia da polimerase. No entanto, atualmente nenhum dos testes
está disponível comercialmente, e ambos requerem laboratórios de referência especializados.[1] [33] Embora esses
exames sejam usados na confirmação de casos de surtos e provavelmente venham a ser úteis no diagnóstico de
febre amarela no futuro, no momento, sua disponibilidade e tempo de espera limitam sua utilização em investigações
epidemiológicas e de surtos. Há esforços promissores para desenvolver protocolos isotérmicos para detecção do
genoma da febre amarela, que poderiam ser usados em ambientes com recursos limitados onde não é possível realizar
a reação em cadeia da polimerase padrão com um termociclador.[34]
Outras considerações
Uma vez que o diagnóstico de uma febre hemorrágica viral, inclusive febre amarela, pode indicar a possibilidade de
um ato bioterrorista, as autoridades locais de saúde devem ser notificadas imediatamente.[13] [35] [36] Nos EUA, a
maioria dos estados também exige que os departamentos de saúde pública sejam notificados imediatamente de
qualquer caso de infecção por arbovírus e/ou febre hemorrágica. A febre amarela é uma das 3 doenças que precisam
ser submetidas à quarentena, de acordo com os regulamentos internacionais de saúde. A transmissão não ocorre
de paciente para paciente ou de paciente para profissionais da saúde.
Fatores de risco
Fortes
viagem recente a uma área endêmica
• Apesar da introdução de controles vetoriais adequados na Europa (espécies de Sabethes) e na América do Norte,
todos os casos recentes de febre amarela nesses países foram importados por viajantes voltando de áreas
endêmicas.[6]
• Os países endêmicos estão localizados entre 15° ao norte e 10° ao sul da linha do Equador e incluem África, Caribe[3]
e Américas do Sul e Central. A febre amarela não foi relatada na Ásia.
falta de imunização
• A imunização é extremamente eficaz na prevenção da febre amarela. Todos os viajantes diagnosticados com a
DIAGNOSIS
infecção no retorno da viagem carecem de uma história de imunização recente contra a febre amarela.[1] [3] [6]
• Se não houver uma história de imunização evidente ou confiável, o paciente deve ser considerado não imunizado.[1]
[3]
picada de mosquito
• Como os mosquitos são os únicos vetores da febre amarela, a prevenção contra as picadas é uma medida protetora,
embora difícil de executar. A febre amarela é transmitida pelos mosquitos do gênero Aedes na África e pelos
mosquitos do gênero Haemagogus nas Américas.
• Os pacientes geralmente se lembram de uma picada de um mosquito do gênero Aedes.
• Embora a transmissão experimental pelo carrapato tropical seja possível, ela não foi observada em seres
humanos.[14]
Fracos
viagens durante as estações chuvosas e no início das secas
• Essas estações apresentam o maior risco de transmissão da febre amarela devido às altas densidades de
mosquitos.[12]
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Anamnese e exame físico

Principais fatores de diagnóstico
presença de fatores de risco (comum)

• Os fatores de risco para febre amarela são: viagem recente a uma área endêmica (Américas do Sul e Central, Caribe
e África), falta de imunização, picadas de mosquito (frequentemente os pacientes se lembram da picada de um
mosquito Aedes) e viagens durante as estações chuvosas e no início das secas.
febre (comum)
• A maioria das infecções é assintomática. A maioria dos casos sintomáticos apresenta uma enfermidade febril de
início agudo, com temperatura média de 39 °C (102 °F), que dura de 2 a 6 dias.
sintomas constitucionais (comum)

• Período inicial de infecção com início súbito de sintomas inespecíficos, como febre (temperatura média de 39 °C
[102 °F]), cefaleia, mialgias, tontura e mal-estar que duram de 2 a 6 dias.
hiperemia conjuntival (comum)

• Traço característico durante o período de infecção.
bradicardia relativa (sinal de Faget) (incomum)

• Ausência de taquicardia característica apesar da febre alta durante o período de infecção, mas não ocorre em todos
os pacientes.
enfermidade bifásica (incomum)

• Após manifestação inicial (período de infecção) com enfermidade febril aguda que dura de 2 a 6 dias, 15% a 25%
dos pacientes desenvolvem uma forma mais grave da enfermidade (período de intoxicação) com febre, icterícia,
dor abdominal, insuficiência renal e diátese hemorrágica após um intervalo assintomático (período de remissão)
de 24 a 48 horas.[2]
DIAGNOSIS
icterícia (incomum)
• Pode se desenvolver durante o período de intoxicação.
diátese hemorrágica (incomum)

• De 15% a 25% dos pacientes evoluem para febre hemorrágica leve a potencialmente fatal, com petéquias, equimoses,
ou sangramentos evidentes das gengivas, nariz, mucosas ou locais de flebotomia.
sinais de insuficiência renal (incomum)

• Durante o período de intoxicação, a insuficiência renal, frequentemente acompanhada de proteinúria e/ou
insuficiência hepática (insuficiência hepatorrenal), é comum.
sinais de insuficiência hepática (incomum)

• Em pacientes com febre hemorrágica, os níveis de transaminase refletem a gravidade da doença. Pode ocorrer
insuficiência hepática, frequentemente acompanhada por insuficiência renal (insuficiência hepatorrenal).
20, 2015.
13
Outros fatores de diagnóstico

hipotensão (incomum)
• Um sinal preocupante em pacientes com doença avançada, geralmente não responde à reposição de fluidos e a
vasopressores.
dor abdominal (incomum)

• O período de intoxicação caracteriza-se por um efeito rebote dos sintomas, frequentemente acompanhados de
dor abdominal, vômitos e letargia.
vômitos (incomum)
letargia (incomum)
Exames diagnóstico
Primeiros exames a serem solicitados
Exame Resultado
hemograma completo leucopenia (contagem dos
• Leucopenia com neutropenia predominante é comum, mas não é específica leucócitos <2500/microlitro),
neutropenia
da febre amarela.
transaminases séricas elevadas
• O grau de elevação de enzimas hepáticas está correlacionado a um pior
DIAGNOSIS
prognóstico.[1] [2]
coagulograma tempo de protrombina (TP)
elevado, contagem plaquetária
• Anormalidades de coagulação com um tempo de protrombina (TP) elevado,
reduzida, produtos de
trombocitopenia e produtos de degradação do fibrinogênio definem a
degradação do fibrinogênio na
coagulação intravascular disseminada (CIVD).
coagulopatia intravascular
disseminada (CIVD)
sorologia anticorpo IgM positivo, títulos

elevados de IgG
• A medição de imunoglobulina M (IgM) sérica precoce por ensaio de
imunoadsorção enzimática (ELISA) ou por inibição da hemaglutinação e
neutralização fornece um diagnóstico presuntivo, embora a positividade de
nível baixo possa ser causada por reatividade cruzada a outros flavivírus.
• A elevação dos títulos de imunoglobulina G (IgG) demonstrada por soro na
convalescência é confirmatória.
• Embora a sensibilidade do exame não seja alta o suficiente a 69% para excluir
a febre amarela em um paciente com uma apresentação clássica, sua
especificidade para a infecção é de 100%.
14 20, 2015.
Exames a serem considerados
Exame Resultado
eletrocardiograma (ECG) alterações no segmento ST-T
• Embora o exame não seja específico ou sensível, é mais provável que a febre indicam uma lesão miocárdica
amarela esteja associada ao envolvimento miocárdico que algumas das outras
doenças, no diagnóstico diferencial.
Novos exames
Exame Resultado
isolamento viral isolamento do vírus da febre
amarela
• A detecção direta do vírus em culturas de tecido (linhagens celulares Vero,
AP-61, SW-13, BHK-21), tecido cerebral (inoculação intracerebral em
camundongos), ou células do mosquito é tão sensível quanto específica,
sobretudo em conjunto com os testes de reação em cadeia da polimerase.
• A viremia é de curta duração (sobretudo durante a fase pré-ictérica do período
da infecção), o que torna difícil a detecção viral.
• O exame não está disponível comercialmente e requer um laboratório de
referência especializado.[1] [33]
reação em cadeia da polimerase positiva
• A viremia é de curta duração (sobretudo durante a fase pré-ictérica do período
da infecção), o que torna difícil a detecção viral.
• O exame não está disponível comercialmente e requer um laboratório de
referência especializado.[1] [33]
detecção de antígeno positiva
• A detecção de antígenos por ELISA é sensível e permite um diagnóstico rápido,
mas não está disponível comercialmente.[1] [3] [32]
Diagnóstico diferencial
DIAGNOSIS
Doença Sinais/sintomas de Exames de diferenciação
diferenciação
Dengue hemorrágica • Tem menor probabilidade de • O teste sorológico confirma o
apresentar doença bifásica, e diagnóstico, mas o tratamento de
maior probabilidade de apresentar ambas as doenças é idêntico (isto
erupção cutânea e adenopatia. é, terapia de suporte).
Malária • A icterícia não é incomum, mas • Detecção de parasitas do gênero

complicações hemorrágicas são Plasmodium em esfregaços
raras. Ocasionalmente, ocorre espessos ou finos.
uma febre periódica, mas não há
doença bifásica verdadeira.
20, 2015.
15
Doença Sinais/sintomas de Exames de diferenciação

diferenciação
Leptospirose • Doença mais prolongada e menos • Os níveis de transaminase
tóxica. Pode ocorrer insuficiência apresentam uma discreta
renal acompanhada de elevação.
transaminite, geralmente leve. • Detecção de Leptospira no
• É difícil diferenciar a leptospirose sangue e na urina.
íctero-hemorrágica grave (doença • Responde ao tratamento com
de Weil) da febre amarela. antibióticos.
Hepatite aguda • Hemorragia é rara e ocorre • Sorologias para a hepatite

tardiamente devido à insuficiência revelam o diagnóstico em
hepática. pacientes ictéricos.
Febre recorrente transmitida • Doença recidivante (em contraste • Resposta a antibióticos em até 24
por piolhos com a doença bifásica da febre horas.
amarela), sem recaída após a fase • A confirmação do diagnóstico é
tóxica. feita por meio de um esfregaço
• A história de exposições é de sangue ou de testes
diferente daquela da febre sorológicos.
amarela, sendo que a transmissão
epidêmica está associada a
condições precárias de vida.
Existem alguma sobreposição,
embora mais restrita, da
distribuição geográfica no norte
da África, incluindo países ao
norte do deserto do Saara.
• Doença renal, quando presente,
ocorre tardiamente, e erupção
cutânea é mais comum.
Febres hemorrágicas • Provocam manifestações • O teste sorológico confirma o

hemorrágicas, mas diagnóstico, mas o tratamento de
frequentemente com menos ambas as doenças é idêntico (isto
DIAGNOSIS
enfermidades hepatorrenais que é, terapia de suporte).

a febre amarela. Icterícia, se
presente, é rara.
16 20, 2015.
Febre amarela Tratamento
Abordagem passo a passo do tratamento

Como não existem antivirais específicos disponíveis contra a febre amarela, os cuidados de suporte são a principal forma
de tratamento da doença clínica.[1] [2] [3] [37]
Medicamento antiviral
Em caso de suspeita de febre hemorrágica viral, pode-se administrar ribavirina até que a febre amarela seja confirmada
clínica ou laboratorialmente, uma vez que esse medicamento apresenta alguma eficácia em outras febres
hemorrágicas.[12]
No entanto, como a ribavirina não é eficaz contra a febre amarela segundo estudos realizados em macacos,[38] ela
deve ser descontinuada assim que houver a confirmação de febre amarela.
Terapia de suporte
Envolve manutenção nutricional e prevenção da hipoglicemia; utilização de sucção nasogástrica para evitar distensão
gástrica e aspiração; administração de antagonistas H2; tratamento da hipotensão com reposição de fluidos e drogas
vasoativas; fornecimento de oxigênio; correção da acidose; tratamento de complicações hemorrágicas com plasma
fresco congelado; tratamento da insuficiência renal com hemodiálise; e tratamento de infecções secundárias com
antibióticos.[2]
Pacientes em estado crítico (ou seja, aqueles com insuficiência de múltiplos órgãos, complicações hemorrágicas
graves e/ou hipotensão refratária) necessitam de monitoramento em terapia intensiva.
As recomendações acima baseiam-se em experiências clínicas, mas não foram avaliadas em estudos clínicos.[2]
Terapia preventiva
A imunização de todos os viajantes em risco é a estratégia de prevenção primária mais importante e eficaz. Apesar
dos relatos de altas taxas de efeitos adversos (sobretudo complicações neurotrópicas e viscerotrópicas pós-vacinação),
uma imunização de dose única é considerada segura e imunogênica.[4] [5]
A imunização é contraindicada para crianças com idade <6 meses, e não é recomendada para crianças com idade
<9 meses. A vacina 17D contra a febre amarela é uma vacina de vírus vivo e causa viremia de baixo nível em 50% dos
pacientes. Há relatos esporádicos de taxas elevadas de complicações em indivíduos imunocomprometidos e idosos.
Embora a imunodeficiência (principalmente pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV]) seja uma contraindicação
para a imunização, existem dados que apoiam a segurança e eficácia da vacina contra a febre amarela em pacientes
portadores do HIV com alta contagem de CD4.[1] [3] [4] [5] [17] [18] [19] [20]A taxa de eventos neurotrópicos e
viscerotrópicos associados à vacina, segundo uma revisão clínica abrangente, está na faixa de 0 a 14.6/milhão de
doses; no entanto, um aumento na taxa de complicações em pessoas com 60 anos de idade ou mais, e em
imunocomprometidos, ressalta a necessidade de uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios ao se recomendar
a imunização contra febre amarela.
É importante observar a dificuldade de se avaliar o risco de contrair a febre amarela em áreas endêmicas; a mortalidade
entre viajantes é alta, e a imunização é uma das medidas de prevenção mais eficazes disponíveis. O índice de
TREATMENT
mortalidade chega a 89% entre viajantes, provavelmente refletindo a falta de imunidade cruzada com outros
arbovírus.[1] A avaliação do risco entre viajantes é complexa devido aos seguintes fatores:[1] [2] [4] [24] [CDC:
Travelers' health - yellow book: yellow fever] [National Travel Health Network and Centre (NaTHNaC): yellow fever]
• Variabilidade sazonal da febre amarela
20, 2015.
17
• Vigilância epidemiológica local deficiente
• Imunidade local.
É importante observar que, embora o risco geralmente seja baixo, alguns governos ainda exigem comprovante de
vacinação dos passageiros que entram no país vindo de áreas ou países com risco de transmissão de febre amarela.
É possível obter uma lista atualizada desses países junto à Organização Mundial da Saúde (OMS).[25] A atualização
de 2005 do Regulamento Sanitário Internacional fornece a estrutura legal com base na qual as autoridades podem
emitir certificados de vacinação.[25] Nos EUA, os departamentos regionais e estaduais de saúde pública foram
incumbidos de designar e supervisionar centros não federais de vacinação contra a febre amarela dentro de suas
jurisdições. O Regulamento Sanitário Internacional introduziu um novo "Certificado Internacional de Vacinação ou
Profilaxia", que substitui o "Certificado Internacional de Vacinação ou Revacinação contra a Febre Amarela". Os
correlatos da imunidade protetora proporcionados pela vacina são mal definidos. Embora haja uma tendência de
diminuição dos títulos, a imunidade pode ser prolongada.
Com base em uma extensa revisão de estudos pertinentes publicados e não publicados,[26] a recomendação prévia,
de revacinação a cada 10 anos em caso de previsão de repetição da exposição, foi contestada. Em 2013, a OMS
publicou uma recomendação informando que a repetição da vacina não é necessária em indivíduos
imunocompetentes,[27] embora nem todas as autoridades concordem com a interpretação dos dados disponíveis
feita pela OMS.[28]
Evitar a picada do mosquito reduz o risco de febre amarela. Viajantes com destino a áreas de risco devem ser instruídos
a usarem um repelente contra insetos nas partes expostas do corpo para repelir os mosquitos. Os repelentes registrados
na Agência de Proteção Ambiental (EPA), incluem produtos que contêm as substâncias N,N-dimetil-meta-toluamida
(DEET) e icaridina (também conhecida como picaridina ou KBR 3023). Concentrações de DEET de 30% a 50% são
eficazes por várias horas. A icaridina, disponível em concentrações de 7% e 15%, requer aplicações mais frequentes.
Formulações com DEET de até 50% são recomendadas para adultos e crianças com mais de 2 meses de idade. Bebês
com menos de 2 meses de idade devem ser protegidos com o uso de um carregador/carrinho de bebê envolto em
uma tela mosquiteira com elástico para garantir uma boa vedação. Ao se usar protetor solar, o protetor solar deve
ser aplicado primeiro, e depois o repelente. O repelente deve ser lavado ao final do dia, antes de ir para a cama.
Viajantes com destino a áreas endêmicas devem vestir camisas/camisetas de manga longa, calças compridas e
chapéus que cubram a pele exposta. Repelentes que contêm permetrina (por exemplo, permanona) ou outros
repelentes de insetos devem ser aplicados nas roupas, calçados, tendas, telas mosquiteiras e em outros equipamentos
para obter maior proteção. Geralmente, a maioria dos repelentes é removida das roupas e equipamentos com uma
simples lavagem, mas roupas tratadas com a permetrina continuam tendo seu efeito por até 5 lavagens. O período
de maior incidência de picadas de várias espécies de mosquito ocorre entre o anoitecer e a madrugada; no entanto,
o Aedes aegypti, o mais importante vetor do vírus da febre amarela na África, se alimenta durante o dia. Os Centros
de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA recomendam cuidado extra no uso de roupas com protetores
e repelentes durante o dia, assim como ao entardecer e no começo da manhã, ou que as pessoas considerem evitar
atividades externas durante esses períodos em áreas de risco de febre amarela.[31] [CDC: insect repellent use and
safety]
TREATMENT
Visão geral do tratamento

Consulte um banco de dados local de produtos farmacêuticos para informações detalhadas sobre contra-indicações,
interações medicamentosas e posologia. ( ver Aviso legal )
18 20, 2015.
Presuntivo ( resumo )
Grupo de pacientes Linha de Tratamento
tratamento
febre hemorrágica viral não identificada 1a ribavirina
mais terapia de suporte
Agudo ( resumo )
tratamento
febre amarela confirmada 1a terapia de suporte
Em curso ( resumo )
tratamento
risco para viajantes 1a imunização e aconselhamento
TREATMENT
20, 2015.
19
Opções de tratamento
Presuntivo
tratamento
febre hemorrágica viral não identificada 1a ribavirina
» Em caso de suspeita de febre hemorrágica viral,
pode-se administrar ribavirina até que a febre amarela
seja confirmada clínica ou laboratorialmente, uma vez
que esse medicamento apresenta alguma eficácia em
outras febres hemorrágicas.[12]
» No entanto, como a ribavirina não é eficaz contra a

febre amarela segundo estudos realizados em
macacos,[38] ela deve ser descontinuada assim que
houver a confirmação de febre amarela.
Opções primárias
» ribavirina : 33 mg/kg por via intravenosa como

dose de ataque, seguidos por 16 mg/kg a cada 6
horas por 4 dias, depois 8 mg/kg a cada 8 horas por
6 dias
mais terapia de suporte

» Envolve manutenção nutricional e prevenção da
hipoglicemia; utilização de sucção nasogástrica para
evitar distensão gástrica e aspiração; administração de
antagonistas H2; tratamento da hipotensão com
reposição de fluidos e drogas vasoativas; fornecimento
de oxigênio; correção da acidose; tratamento de
complicações hemorrágicas com plasma fresco
congelado; tratamento da insuficiência renal com
hemodiálise; e tratamento de infecções secundárias
com antibióticos.[2]
» Pacientes em estado crítico (ou seja, aqueles com

insuficiência de múltiplos órgãos, complicações
hemorrágicas graves e/ou hipotensão refratária)
necessitam de monitoramento em terapia intensiva.
» As recomendações acima baseiam-se em

experiências clínicas, mas não foram avaliadas em
estudos clínicos.[2]
Agudo
TREATMENT

tratamento
febre amarela confirmada 1a terapia de suporte
20 20, 2015.
Agudo
tratamento
» Envolve manutenção nutricional e prevenção da
hipoglicemia; utilização de sucção nasogástrica para
evitar distensão gástrica e aspiração; administração de
antagonistas H2; tratamento da hipotensão com
reposição de fluidos e drogas vasoativas; fornecimento
de oxigênio; correção da acidose; tratamento de
complicações hemorrágicas com plasma fresco
congelado; tratamento da insuficiência renal com
hemodiálise; e tratamento de infecções secundárias
com antibióticos.[2]
» Pacientes em estado crítico (ou seja, aqueles com

insuficiência de múltiplos órgãos, complicações
hemorrágicas graves e/ou hipotensão refratária)
necessitam de monitoramento em terapia intensiva.
» As recomendações acima baseiam-se em

experiências clínicas, mas não foram avaliadas em
estudos clínicos.[2]
Em curso
tratamento
risco para viajantes 1a imunização e aconselhamento
» A imunização de todos os viajantes em risco é a
estratégia de prevenção primária mais importante e
eficaz. Apesar dos relatos de altas taxas de efeitos
adversos (sobretudo complicações neurotrópicas e
viscerotrópicas pós-vacinação), uma imunização de
dose única é considerada segura e imunogênica.[4]
[5]
» A imunização é contraindicada para crianças com

idade <6 meses, e não é recomendada para crianças
com idade <9 meses. A vacina 17D contra a febre
amarela é uma vacina de vírus vivo e causa viremia de
baixo nível em 50% dos pacientes. A taxa de eventos
neurotrópicos e viscerotrópicos associados à vacina,
segundo uma revisão clínica abrangente, está na faixa
de 0 a 14.6/milhão de doses; no entanto, um aumento
na taxa de complicações em pessoas com 60 anos de
idade ou mais, e em imunocomprometidos, ressalta a
necessidade de uma avaliação cuidadosa dos riscos e
TREATMENT
benefícios ao se recomendar a imunização contra a

febre amarela.[5]
» Evitar a picada do mosquito reduz o risco de febre

amarela. Viajantes com destino a áreas de risco devem
ser instruídos a usar um repelente contra insetos nas
20, 2015.
21
Em curso
tratamento
partes expostas do corpo para repelir os mosquitos.[31]
[CDC: insect repellent use and safety]
Opções primárias
» vacina contra a febre amarela, vírus vivo: consulte

um especialista para obter orientação quanto à
dose
TREATMENT
22 20, 2015.
Novidades
Anticorpos passivos e interferonas
Em modelos animais, os anticorpos passivos, bem como alfainterferona e gamainterferona, atuam como protetores
antes da inoculação ou algumas horas após a inoculação, mas provavelmente não são terapias úteis após o
desenvolvimento da enfermidade clínica.[37] [39] Diante disso, eles talvez pudessem ser úteis na profilaxia pós-exposição
em seres humanos (por exemplo, após a exposição em laboratório) para prevenir a progressão para enfermidade clínica,
mas nunca foram administrados em seres humanos com essa finalidade.
Antivirais
A ribavirina apresenta alguma atividade antiviral contra outros flavivírus. Não existem dados sobre o uso em seres humanos
para febre amarela. A ribavirina mostrou ser promissora em um modelo de estudo da febre amarela com roedores, mas
estudos em primatas não humanos não foram tão promissores, mesmo quando a ribavirina foi administrada
profilaticamente. Diversas enzimas essenciais do vírus da febre amarela, como helicase e protease, são semelhantes às
de outros flavivírus, incluindo o vírus da hepatite C e o vírus da dengue. Muitos compostos, incluindo modificadores de
resposta imune e inibidores variados com alvos virais diferentes, estão em vários estágios de desenvolvimento pré-clínico;
contudo, nenhum deles terá implicações práticas por muitos anos.[37] [40]
Inibidores de citocina
Como a tempestade de citocinas terminal contribui para os eventos clínicos terminais e o óbito, é tentador especular
sobre o papel dos corticosteroides e dos antagonistas de citocina.[41] Não há recomendações disponíveis.
Interferência por RNA

Experimentos e estudos in vitro em modelos com camundongos demonstraram um possível papel para a interferência
por ácido ribonucleico (RNA).[42]
Terapias biológicas
Há evidências emergentes de que bactéria endossimbiótica no mosquito vetor afeta a transmissão de diversos flavivírus.
Isso também foi demonstrado recentemente para o vírus da febre amarela. Essa revelação pode resultar em novas formas
de controle da transmissão no futuro.[43]
TREATMENT
20, 2015.
23
Febre amarela Acompanhamento
Recomendações
Monitoramento
FOLLOW UP
A infecção natural confere imunidade duradoura, e nenhuma infecção secundária foi documentada. Geralmente
ocorre recuperação completa, e o acompanhamento é necessário somente para efeitos residuais de complicações,
como insuficiência de múltiplos órgãos (por exemplo, hemodiálise em caso de insuficiência renal) ou superinfecção.
A febre amarela é uma doença de notificação compulsória em alguns países.[45]
Instruções ao paciente
Viajantes e pessoas que vivem em áreas endêmicas precisam ser instruídos a evitar os mosquitos e ser informados
sobre a disponibilidade, a necessidade e os riscos/benefícios das vacinas atuais. Os pacientes devem ser informados
de que, pelo fato de não existirem antivirais específicos contra a febre amarela, os únicos tratamentos disponíveis
são terapia sintomática e cuidados de suporte. Os pacientes que se recuperam devem ser reassegurados de que a
enfermidade confere imunidade duradoura e de que nenhum caso de reinfecção foi documentado. Existem informações
destinadas aos pacientes contendo orientações específicas sobre a vacinação. [National Travel Health Network and
Centre (NaTHNaC): yellow fever vaccine - information for travellers]
Complicações
Complicações Período de Probabilidade

execução
óbito curto prazo baixa
Embora a maioria das pessoas infectadas com febre amarela sofra apenas de uma enfermidade infecciosa leve e não
avance para o período de intoxicação, até 50% dos residentes de áreas endêmicas que desenvolvem manifestações
hemorrágicas e doença hepatorrenal acabam por falecer após uma média de 7 a 10 dias vítimas de insuficiência de
múltiplos órgãos, apesar do manejo com terapia intensiva.[1] [2]
Pacientes sem imunização prévia que viajam para áreas endêmicas têm mais chances de morrer, e as taxas de letalidade
daqueles que evoluem para o período de intoxicação pode chegar a 89%.[1]
insuficiência de múltiplos órgãos curto prazo baixa
De 15% a 25% dos pacientes desenvolvem algum grau de disfunção hepatorrenal possivelmente desencadeada por
uma desregulação significativa das citocinas causada por efeitos citotóxicos virais que resultam em coagulação
intravascular disseminada (CIVD), anoxia dos tecidos e choque.
O grau de transaminite se correlaciona com o prognóstico.
diátese hemorrágica curto prazo baixa
É comum na fase tóxica da doença e caracterizada por petéquias, equimoses, ou sangramento evidente das gengivas,
nariz, mucosas ou locais de flebotomia.
hipotensão curto prazo baixa
É comum na fase tóxica e, em geral, altamente refratária a fluidos e ao suporte com vasopressores.
24 20, 2015.
Complicações Período de Probabilidade

execução
FOLLOW UP
sintomas neurológicos curto prazo baixa
Na fase tóxica, foram descritos coma, estupor e delirium agitado. Isso parece fazer parte da exacerbação das citocinas
e não uma indicação de uma encefalite viral verdadeira.
hipercalemia curto prazo baixa
Indica atividade citolítica na fase tóxica. O monitoramento em terapia intensiva, acompanhado de cuidados de suporte
é a base da terapia nessa fase.
hipotermia curto prazo baixa
Indica colapso circulatório e desregulação autonômica. O monitoramento em terapia intensiva, acompanhado de

cuidados de suporte é a base da terapia nessa fase.
hipoglicemia curto prazo baixa
É uma complicação rara na fase tóxica. O monitoramento em terapia intensiva, acompanhado de cuidados de suporte
é a base da terapia nessa fase.
doença viscerotrópica induzida pela vacina curto prazo baixa
Mimetiza a fase tóxica da doença natural. Uma complicação extremamente rara (<1:1,000,000), mas potencialmente
fatal, e que tem sido mais relatada nos últimos anos. Está associada à idade avançada e à imunodeficiência.[17] [18]
Há um risco teórico de aumento de eventos adversos relacionados à vacina em pacientes com ausência genética ou
induzida por terapia (ou seja, terapia com inibidor de CCR5, como maraviroc) de receptores da quimiocina CCR5.
encefalite pós-vacinação curto prazo baixa
Uma complicação extremamente rara (<1:100,000) e que ocorre principalmente em bebês com idade <6 meses.
Potencialmente desencadeada por mutações espontâneas na proteína do envelope viral. A imunização deve ser
evitada em crianças com idade <9 meses.[3] [17] [41] [44]
anafilaxia à vacina curto prazo baixa
Uma complicação incomum (1:58,000), provavelmente decorrente da intolerância à gelatina da vacina.[17]
insuficiência renal variável baixa
Embora a síndrome hepatorrenal tóxica seja geralmente reversível em pacientes que sobrevivem, em casos raros, a
acidose tubular renal induzida pela hipotensão pode resultar em insuficiência renal dependente de hemodiálise.
20, 2015.
25
Prognóstico
FOLLOW UP
A febre amarela causa uma enfermidade bifásica altamente instável, variando de uma enfermidade febril leve inespecífica
até uma febre hemorrágica potencialmente fatal. O tratamento é de suporte. A enfermidade confere imunidade duradoura,
e nenhum caso de reinfecção foi documentado.
Há um risco teórico do aumento da gravidade da enfermidade clínica em pacientes com ausência genética ou induzida
por terapia (ou seja, terapia com inibidor de CCR5, como maraviroc) de receptores da quimiocina CCR5.
Infecção assintomática
Muitos pacientes que contraem a infecção não apresentam sintomas ou apresentam sintomas mínimos compatíveis
com uma enfermidade viral inespecífica, que resulta em imunidade para toda a vida. Acredita-se que uma infecção prévia
por outros flavivírus (por exemplo, a dengue) possa proporcionar alguma proteção cruzada e aumentar as chances de
uma enfermidade leve.
Período de infecção
Após um período de incubação de 3 a 6 dias, os pacientes afetados apresentam febre, calafrios, mal-estar, dores musculares,
náuseas e tontura de início abrupto. Icterícia leve pode se desenvolver. Após uma enfermidade com duração de 2 a 6
dias (média de 3.5 dias), 75% a 85% dos pacientes se recuperam sem sinais ou sintomas adicionais.
Período de intoxicação
Em cerca de 15% a 25% dos pacientes afetados, a enfermidade reaparece após um intervalo assintomático de 24 horas,
geralmente de forma mais intensa, com febre, icterícia, dor abdominal, insuficiência renal e sangramento. Depois de
uma média de 7 a 10 dias, até 50% dos residentes de áreas endêmicas e até 89% dos viajantes que avançam para o
período de intoxicação vão a óbito.[1] [2]
A maioria dos pacientes que se recupera (geralmente após 2 a 3 semanas de enfermidade) apresenta fadiga e fraqueza
por várias semanas. A menos que tenha ocorrido uma necrose tubular renal secundária, normalmente o fígado e os rins
se recuperam completamente. Não ocorrem reinfecções.
26 20, 2015.
Febre amarela Diretrizes
Diretrizes de diagnóstico
América do Norte
Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization

Practices (ACIP)
Publicado por: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Última publicação em: 2010
Resumo: Estas diretrizes reavaliam as indicações para o uso da vacina contra a febre amarela, incluindo uma revisão
minuciosa dos eventos adversos e seu uso em populações especiais.
Diretrizes de tratamento
América do Norte
GUIDELINES
Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP)
Publicado por: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Última publicação em: 2010
Resumo: Estas diretrizes reavaliam as indicações para o uso da vacina contra a febre amarela, incluindo uma revisão
minuciosa dos eventos adversos e seu uso em populações especiais.
Hemorrhagic fever viruses as biological weapons: medical and public health management
Publicado por: Working Group on Civilian Biodefense Última publicação em: 2002
Resumo: Descreve uma abordagem consensual para pacientes expostos a vírus causadores de febre hemorrágica,
incluindo o vírus da febre amarela, por meio de bioterrorismo. As recomendações de tratamento baseiam-se em
consenso e não em evidências.
20, 2015.
27
Febre amarela Recursos online
Recursos online
1. WHO: yellow fever (external link)
2. CDC: yellow fever (external link)
3. National Travel Health Network and Centre (NaTHNaC): yellow fever (external link)
4. NLM - Medical Subject Headings (MeSH) 2009: yellow fever (external link)
5. WHO: yellow fever vaccination recommendations in Africa, 2015 (external link)
6. WHO: yellow fever vaccination recommendations in the Americas, 2013 (external link)
7. CDC: Travelers' health - yellow book: yellow fever (external link)
8. CDC: insect repellent use and safety (external link)
9. National Travel Health Network and Centre (NaTHNaC): yellow fever vaccine - information for travellers (external
link)
ONLINE RESOURCES
28 20, 2015.
Febre amarela Referências
Artigos principais
REFERENCES
• Barnett ED. Yellow fever: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis. 2007;44:850-856. Texto completo Resumo
• Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis. 2001;1:11-20. Resumo
• Staples JE, Bocchini JA Jr, Rubin L; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Yellow fever vaccine booster
doses: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep. 2015;64:647-650. Texto completo Resumo
• Thomas RE, Lorenzetti DL, Spragins W, et al. Active and passive surveillance of yellow fever vaccine 17D or
17DD-associated serious adverse events: Systematic review. Vaccine. 2011;29:4544-4555. Resumo
• World Health Organisation. Vaccines and vaccination against yellow fever. WHO position paper - June 2013. Wkly
Epidemiol Rec. 2013;88:269-284. Texto completo Resumo
• Centers for Disease Control and Prevention. Adverse events associated with 17D-derived yellow fever vaccination:
United States, 2001-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:989-993. Texto completo Resumo
• World Health Organization. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, April 2013 -
conclusions and recommendations. Wkly Epidemiol Rec. 2013;88:201-216. Texto completo Resumo
• Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res. 2008;78:116-124. Resumo
Referências
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accessed 19 April 2016). Texto completo
32 20, 2015.
Febre amarela Imagens
Imagens
IMAGES
Figura 1: Partículas do vírus da febre amarela vistas através de um microscópio eletrônico de transmissão
CDC Public Health Image Library
Figura 2: Áreas de risco de transmissão da febre amarela

Organização Mundial da Saúde. Yellow fever: a current threat. 2012
20, 2015.
33
Febre amarela Imagens
Figura 3: Ilustração de um mosquito Aedes aegypti adulto, vetor da febre amarela

IMAGES
CDC/James M. Stewart
Figura 4: Um mosquito Aedes aegypti fêmea

CDC/Prof. Frank Hadley Collins, University of Notre Dame
34 20, 2015.
Febre amarela Aviso legal
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DISCLAIMER
Estilo do BMJ Best Practice
Numerais de 5 dígitos 10,000
Numerais de 4 dígitos 1000
Numerais < 1 0.25
Tabela 1 Estilo do BMJ Best Practice no que diz respeito a numerais
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atrasos pode variar.
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20, 2015.
35
Colaboradores:
// Autores:
Helmut Albrecht, MD, DTMH

Heyward Gibbes Distinguished Professor of Internal Medicine
Chief, Division of Infectious Diseases, University of South Carolina, Columbia, SC
DIVULGAÇÕES: HA declares that he has no competing interests.
// Reconhecimentos:
Dr Albrecht would like to gratefully acknowledge Dr Philip A. Yeon, a previous contributor to this monograph.
DIVULGAÇÕES: PAY declares that he has no competing interests.
// Colegas revisores:
Carlos Franco-Paredes, MD, MPH

Assistant Professor
Emory University, TravelWell Clinic, Emory University Hospital Midtown, Atlanta, GA
DIVULGAÇÕES: CFP declares that he has no competing interests.
Andrea K. Boggild, MSc, MD, DTMH, FRCPC

Clinical Assistant
Tropical Diseases Unit, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Toronto General Hospital, University Health
Network, Toronto, Canada
DIVULGAÇÕES: AKB declares that she has no competing interests.

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Febre amarela

A informação clínica correta e disponível exatamente onde é neces sária

Última atualização: Apr 20, 2015

Abordagem passo a passo do tratamento 17

◊ Como não há terapia antiviral específica, o tratamento baseia-se em cuidados de suporte.

◊ Trata-se de uma doença reemergente na América do Sul, Caribe e África.

◊ Há uma vacina segura e eficaz disponível.

Há 3 ciclos de transmissão bem documentados.

CID-9 (Classificação Internacional de Doenças, 9ª edição)

• 060.0: febre amarela silvestre

• 060.1: febre amarela urbana

• 060.9: febre amarela, não especificada.

• A95.1: febre amarela urbana

• A95.9: febre amarela, não especificada.

Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos (NLM): vocabulário

• C02.081.980: febre amarela

• C02.782.350.250.980: febre amarela.

dos riscos e benefícios ao se recomendar a imunização contra a febre amarela.

• Variabilidade sazonal da febre amarela

• Vigilância epidemiológica local deficiente

Abordagem passo a passo do diagnóstico

Exames de sangue e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações

Sorologia e detecção de antígenos

Isolamento viral e reação em cadeia da polimerase

Anamnese e exame físico

presença de fatores de risco (comum)

sintomas constitucionais (comum)

hiperemia conjuntival (comum)

bradicardia relativa (sinal de Faget) (incomum)

enfermidade bifásica (incomum)

diátese hemorrágica (incomum)

sinais de insuficiência renal (incomum)

sinais de insuficiência hepática (incomum)

Outros fatores de diagnóstico

dor abdominal (incomum)

sorologia anticorpo IgM positivo, títulos

Exames a serem considerados

Malária • A icterícia não é incomum, mas • Detecção de parasitas do gênero

Doença Sinais/sintomas de Exames de diferenciação

Hepatite aguda • Hemorragia é rara e ocorre • Sorologias para a hepatite

Febres hemorrágicas • Provocam manifestações • O teste sorológico confirma o

enfermidades hepatorrenais que é, terapia de suporte).

Abordagem passo a passo do tratamento

• Variabilidade sazonal da febre amarela

• Vigilância epidemiológica local deficiente

Visão geral do tratamento

febre hemorrágica viral não identificada 1a ribavirina

mais terapia de suporte

febre amarela confirmada 1a terapia de suporte

risco para viajantes 1a imunização e aconselhamento

» No entanto, como a ribavirina não é eficaz contra a

» ribavirina : 33 mg/kg por via intravenosa como

mais terapia de suporte

» Pacientes em estado crítico (ou seja, aqueles com

» As recomendações acima baseiam-se em

Grupo de pacientes Linha de Tratamento

» Pacientes em estado crítico (ou seja, aqueles com

» As recomendações acima baseiam-se em

» A imunização é contraindicada para crianças com

benefícios ao se recomendar a imunização contra a

» Evitar a picada do mosquito reduz o risco de febre

» vacina contra a febre amarela, vírus vivo: consulte

Interferência por RNA

A febre amarela é uma doença de notificação compulsória em alguns países.[45]