Referate generale

Efecte farmacodinamice şi terapeutice ale

antipsihoticelor. Modulare şi resetare
neurobiologică (I)
V.A. Voicu1,2, F. Rădulescu3, M.D. Gheorghe1

1
Catedra de Farmacologie, Toxicologie şi Psihofarmacologie Clinică, Facultatea de Medicină, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Bucureşti, România
2
Centrul de Cercetări Ştiinţifice Medico-Militare, Bucureşti, România
3
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Bucuresti, România

Autorii prezintă în sinteză mecanismele antipsihoticelor consecutiv

interacţiunii cu receptorii sistemelor de neurotransmisie, respectiv sistemul
dopaminergic mezo-cortico-limbic, sistemul serotoninergic, glutamatergic,
colinergic etc. Implicit se face o scurtă trecere în revistă prin prisma
dovezilor farmacologice a teoriilor patogenice ale schizofreniei.
Un alt domeniu abordat vizează aspectele etiopatogenice ale schizofre-
niei ca fundal al eventualelor ţinte farmacologice – componenta genetică
şi impactul factorilor care perturbă procesul neurodezvoltării sau neuro-
degenerarea iniţiată într-un context favorizant.
Sunt analizate corelaţiile efectelor antipsihoticelor la nivelul diferiţilor
receptori cu efectele terapeutice asupra simptomatologiei complexe a
schizofreniei. Datele existente evidenţiază că aceste efecte pe de o parte
pot fi consecinţa directă a acţiunii asupra receptorilor sau indirectă
consecutivă contrareglărilor determinate în alte sisteme de neuromediaţie,
iar pe de altă parte pot fi relativ imediate (de ordinul orelor sau zilelor) sau
se instalează lent (săptămâni) sau nu apar deloc (rezistenţa la tratament,
absenţa răspunsului etc). În acest context se aduc în discuţie cele două
concepte: efecte cu debut imediat care se definesc după 2-3 săptămâni şi
efecte lente care devin marcante după circa o lună şi se definesc sau nu
după câteva luni.
Se aduc în discuţie şi alt tip de argumente în comparaţie: efectele lente
şi tardive ale antidepresivelor, instalarea fenomenului de adicţie ca un pro-
ces complex de neuroadaptare, precum şi dovezile experimentale şi clinice
că antipsihoticele induc fenomene complexe asupra structurilor cerebrale.
În fapt şi în contextul tratamentului cronic cu antipsihotice, creierul se
comportă după reguli cunoscute: declanşează procese cu latenţă mică,
rapide, cu destin homeostatic, iniţiîndu-se o serie de alte reacţii mai lente
care presupun sinteză de proteine, receptori, plasticitate sinaptică, neuro-
plasticitate, neurogeneză etc. Aceste procese care presupun modificarea
expresiei unor gene sunt tratate ca fenomene epigenetice ce conferă orga-
nismului pe de-o parte flexibilitate şi adaptabilitate şi menţinerea stabilităţi
genomice pe de altă parte. În acest context, autorii apreciază că există
argumente convingătoare (directe sau indirecte) pentru a se admite că în
interacţiunea antipsihotic – mecanisme patogenice psihotice se disting două
etape succesive interdependente şi intricate: etapa farmacodinamică în care
compusul activ determină efectele cunoscute consecutiv antagonizării sau
activării receptorilor pentru care are afinitate şi etapa farmacoterapeutică
presupunând procese complexe mai lente.

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 11

Referate generale
Cuvinte cheie:
Antipsihotice, sisteme de neu-
rotrasnmisie, schizofrenie
12
Contrareglările rapide ale sistemelor de neurotransmisie interconectate
fac parte din fenomenele care iniţiază probabil reacţii mai lente şi mult
mai complexe care presupun fenomene compensatorii în sens pozitiv sau
negativ (up sau down-regulation) la nivel de receptor, sinteză de neuro-
mediatori, conexiuni sinaptice şi chiar apariţia de noi neuroni în anumite
regiuni cerebrale. Această a doua etapă va contura efectul terapeutic final
care se instalează în săptămâni, luni şi în raport de rearanjarea, resetarea
raporturilor dintre sistemele de neurotransmisie (afectate în contextul
schizofreniei) pe baza proceselor epigenetice evocate, vom înregistra sau
nu un efect terapeutic individual.
PHARMACODYNAMIC AND THERAPEUTIC EFFECTS OF
ANTIPSYCHOTICS.
MODULATION AND NEUROBIOLOGICAL RESETTING
The authors present in synthesis the antipsychotics mechanisms con-
secutive to the interaction with neurotransmission systems receptors,
respectively the dopaminergic, serotoninergic, cholinergic system etc.
Implicitly, a brief review is performed, by means of the pharmacological
proofs of schizophrenia pathogenic theories.
Another domain approached hints the ethio-pathogenic aspects of
schizophrenia as the background of potential pharmacological targets –
genetic components and impact of the factors perturbing the neurodevelop-
ment and neurodegeneration processes initiated in a favorable context.
The antipsychotics effects correlations are analyzed at the level of
various receptors with the therapeutic effects on one side which can be
the direct consequence of action on receptor or indirect consecutive to
counter-regulations determined in other neuromediation systems, and on
the other side these effects can be relatively immediate (of hours - days
order) or slowly installed (weeks) or do not appear at all (resistance to
treatment, non-responders etc.). In this context two concepts are brought
into discussion: the therapeutic effects with immediate onset and defined
after 2-3 weeks and slow effects becoming marked after around one month
and defined or not after few months.
Another type of arguments are also brought into discussion: the slow
and late effects of antidepressant, the addiction phenomenon installation
as a complex process of neuroadaptation, but also the experimental and
clinical proofs that the antipsychotics induce complex phenomenon on
the cerebral structures. In fact in the context of chronic treatment with
antipsychotics, the brain also behave following the known rules: it launches
short latency, rapid processes with homeostatic destiny and initiating a
series of other, more slow reactions implying protein and receptor synthe-
sis, synaptic plasticity, neuroplasticity, neurogenesis etc. These processes
implying the changes of some genes expression are approached as epige-
netic phenomenon conferring to the organism, on one side, flexibility and
adaptability and, on the other side, the genetic stability. In this context,
the authors are appreciating that there are some convincingly arguments
(direct or indirect) in order to admit that the antipsychotic – pathogenic
psychotic processes two successive independent and correlated phases are
envisaged: the pharmacodynamic phase in which the active compound
determines the known effects consecutive to antagonizing or activation
of receptors for which it has affinity and the pharmacotherapeutic phase
implying more slow complex processes.
Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică
 Referate generale

The rapid counter-regulations of the interconnected neurotransmission

Keywords:
Antipsychotics, neurotrasmission
systems, schizophrenia
systems are part of the phenomenon probably initiating slower and more
complex reactions implying compensatory phenomenon in a positive or
negative sense (up or down-regulation) at the level of receptors, neuromedia-
tors synthesis, synaptic connections or even appearance of new neurons in
some cerebral regions. This second phase will outline the final therapeutic
response which will install in weeks, months and in connection with the
rearrangement and resetting between different neurotransmission systems
(affected in the schizophrenia context) on the basis of the presented epi-
genetic processes, we will report or not an individual therapeutic effect.

Introducere completarea teoriei dopaminergice care rămâne

În această sumară sinteză a unor aspecte com-
plexe ale mecanismelor patogenice ale schizofreniei
în care minimal (cel puţin) trebuie evocate alterări
majore ale neurotransmisiei dopaminergice, sero-
toninergice, glutamatergice, gabaergice, colinergice
etc. cu modificări semnificative ale raporturilor
lor calitativ / cantitative în ariile implicate (mezo-
cortico-limbic).
dominantă în raport cu alte teorii patogenice ale
schizofreniei (Figura 1.1).
Datele din literatura de specialitate permit să se
ilustreze că alterarea neurotransmisiei dopaminer-
gice, pe lângă consecinţele directe asupra funcţiilor
cortexului frontal şi a sistemului limbic şi striat se
soldează cu consecinţe importante asupra inter-
relaţiilor cu alte sisteme majore de neurotransmisie.
Dacă admitem că alterarea neurotransmisiei do-

Teoria dopaminergică (modelul) (Carlsson 1978)

-Concludent pentru patogenia simptomelor POZITIVE;
-Asociere minimă cu simptomele NEGATIVE úi COGNITIVE.

Modelul DA – serotonină (Meltzer, 1989).

Modelul DA – glutamat (Carlsson & Carlsson, 1990).
(modelul hipoglutamatergic în schizofrenie, cu disfuncĠie dopaminergică consecutivă.
Alterarea fluxului informaĠional în bucla cortico-striato-talamo-corticală).
Modelul DA – acetilcolină (Tandon & Greden, 1989).
Modelul DA – NA (van Kammen et al., 1990).

Notă: Perturbarea funcţiilor DA este esenţială şi dominantă în schizofrenie, dar sistemul

dopaminegic are interconexiuni complexe cu alte sisteme de neuromediaţie.
Se sugerează dezechilibrul între DA şi alte sisteme de neurotransmisie importante pentru
comportament şi cogniţie, conturând o patogenie complexă.

Figura 1.1 – Mecanisme patogenice ale schizofreniei în termeni de neuromediatori

Vom menţiona mai ales că aprofundarea paminergice ar putea fi primum movens aducând
cunoaşterii alterării funcţiilor dopaminergice, mezo- ca argument farmacologic, printre altele, eficienţa
corticale, mezo-striatale, mezo-limbice şi corelaţia semnificativă clinic a blocantelor receptorilor D2
cu alte sisteme neurotransmiţătoare au permis („blocare necesară şi suficientă” – vezi Kapur S.

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 13

Referate generale

şi Seeman P., 2001) am putea să considerăm fie
că alte modificări descrise sunt fie consecutive
alterării verigii dopaminergice, fie aceste modificări
pot coexista şi persista şi numai dacă ating o masă
critică calitativ/cantitativ declanşează boala cu ţinta
complexitatea ei (B.Woods, 1998).
Antipsihoticele fie tipice, fie atipice, în ultima
jumătate de secol au permis un progres important
al înţelegerii mecanismelor neurotransmisiei pe
de-o parte şi aprofundarea mecanismelor patoge-
nice ale schizofreniei pe de altă parte. În Tabelul
I.I prezentăm pentru comparaţie particularităţile
afinităţii pentru receptorii cerebrali a unor anti-
psihotice reprezentative. Desigur, farmacologii au
motive să se întrebe în ce măsură aceste antipsi-
hotice prezintă similitudini şi/sau diferenţe şi care
este relevanţa lor? (J.Arnt et al, 1998; Davis JM şi
Chen N, 2005)
starea lor funcţională abordată în sens populaţional
(Kenakin T., 2001) Toate acestea ne sugerează că
interacţiunea antipsihoticelor cu sistemele cerebrale
de neurotransmisie nici pe de parte nu au un as-
pect static, interacţiunea lor cu R soldându-se cu
resetări ale populaţiei receptoare respective şi ale
interrelaţiilor cu alte sisteme, acest lucru ducând la
un proces dinamic de modulare şi în ultimă instanţă
de resetare a sistemului (Voicu VA., 2005). Dacă am
putea vorbi de stabilizare, acest fenomen complex ar
putea avea relevanţă după opinia noastră în cadrul
unui ciclu: acţiune complexă farmacologică asupra
sistemelor de neuromediaţie – modificarea rapor-
turilor dintre componentele sistemului – reaşezare
şi modulare – resetare – stabilizare.
În această abordare evocăm în sprijinul aces-
tor idei un fenomen neurobiologic de anvergură
cunoscut în dependenţa de droguri care în anumite

Compusul Mecanism receptor

Amisulpirid Antagonist D2 şi D3
Antagonist intens
R D2 (afinitate intensă)
Agonist parţial
Aripiprazol
Agonist parţial R 5HT1A
Antagonist R 5HT2A
Antagonist relativ slab pentru R D2
Clozapină Agonist / antagonist pentru R Muscarinici
Agonist partial pentru R 5HT1A
Olanzapină Antagonist pentru R D2, R Muscarinici, R 5HT2A şi 2C, R H1
Risperidonă Antagonism intens pentru R D2, R 5HT2A, α1
Antagonism intens pentru R D2
Haloperidol Antagonist slab pentru R 5HT2A (în termeni moleculari –
afinitatea de 3 ori mai mare decât a quetiapinei

Tabelul I.I – Mecanisme receptoare implicate în efectul unor principale antipsihotice atipice
şi al haloperidolului (adaptat şi modificat după GP. Reinolds, 2004 şi PF. Buckley, 2007)

Rezultă evident complexitatea afinităţii multi-
receptor pe de o parte, diferenţele cantitative dar
şi calitative ale interacţiunii antipsihoticelor cu
receptorii respectivi, pe de altă parte.
Apar noi abordări, pornind de la faptul că an-
tipsihoticele sunt (pot fi) toate invers agonişti ai
receptorilor D2! (Kenakin T., 2001; Hill SJ., 2006,
Robert D. şi Strange Ph., 2005).
Unele antipsihotice sunt agonişti/antagonişti la
nivelul receptorilor D2 dopaminergici, corelat cu
condiţii are consecinţe pe întreaga durată a vieţii
individului consecutiv unor modificări complexe
şi stabile asupra structurilor cerebrale implicate
(Kalivas PW şi O’Brien C., 2008; Volkow ND. et
al, 2004).
Drogurile de abuz interacţionează intens cu
circuitele neuronale cerebrale, alterând circuitele
motivaţionale şi decizionale, generând un tablou
clinic de comportament compulsiv destinat şi
orientat spre obţinerea drogului. Dependenţa este

14 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică

 Referate generale

considerată ca o patologie caracterizată de neuro-
plasticitate indusă de abuzul de drog cu hipoactivi-
tate la stimuli motivaţionali normali, hipofrontalitate
(activitate redusă în cortexul prefrontal) şi reducerea
nivelului receptorilor D2 la nivelul striatului, alături
de alterarea circuitelor glutamatergice şi gabaer-
gice. Nu mai puţin relevante sunt mecanismele
neurobiologice ale acţiunii de tip placebo asupra
creierului. Asupra acestor aspecte vom reveni în
alt context.
Vom încerca în continuare pe baza datelor dis-
ponibile să argumentăm că administrarea cronică
de antipsihotice (ca şi a altor medicamente psiho-
trope) nu se soldează numai cu consecinţe farma-
codinamice de scurtă durată (corelat cu doza şi cu
ritmul de administrare) ci şi cu procese complexe,
de lungă durată, inclusiv de plasticitate sinaptică,
neuroplasticitate, neurogeneză etc.
Evident, lucrurile nici pe departe nu par să fie
atât de simple chiar dacă în oricare analiză ocupanţa
receptorilor D2 este definitorie. Însă fapte experi-
mentale şi clinice cum ar fi afinitatea relativ redusă
a clozapinei pentru R D2 şi prevalenţa afinităţii
pentru R 5HT2A perturbă în bună măsură acest
concept (vezi şi Myamoto S. et al, 2005).
Dezvoltarea teoriei antagonismului dopamină
– serotonină (Meltzer HY. et al, 1989) a devenit
un criteriu de atipicalitate. Conceptul aduce o
completare semnificativă în ansamblul achiziţiilor
ştiinţifice ale domeniului.
Câteva caracteristici ale interacţiunii
antipsihotice – receptori cerebrali
Antipsihoticele tipice sau atipice se caracterizează
din punct de vedere farmacologic printr-o afinitate
multireceptor, practic interacţionând cu circa 16-
18 receptori (vezi Tabelul II) în care am putea să
enumerăm receptorii dopaminergici, serotoniner-
gici, colinergici – muscarinici, adrenergici, histamin-
ergici (inclusiv subtipurile acestora). Antipsihoticele
sunt neomogene din punct de vedere structural,
dar şi din punct de vedere al proprietăţilor farma-
cologice şi nu în ultimul rând terapeutice (Meltzer
HY. et al,1989).
După Arranz MI. şi de Leon J. (2007) o privire

Tip de receptor Tip de acţiune Consecinţe clinice

Reducerea simptomelor pozitive
Efecte extrapiramidale
R D2 Antagonism
Sindrom de deficit indus de antipsihotic
(cogniţia şi simptomele negative se accentuează)
Reducerea simptomelor pozitive
Antagonism / Reducerea simptomelor negative
R D2
agonism parţial Cogniţie ameliorată
Efecte extrapiramidale reduse sau absente
Ameliorarea simptomelor negative, cognitive
Agonism
Reducerea anxietăţii
R 5HT1A parţial
Reducerea simptomelor depresive
↑ Dopamina
Reducerea efectelor extrapiramidale
R 5HT2A Antagonism Reducerea sau absenţa efectelor extrapiramidale
Ameliorarea simptomelor negative
R Muscarinic Antagonism Antagonizarea efectelor extrapiramidale
Efecte secundare anticolinergice
R Muscarinic Agonism Ameliorarea cogniţiei şi a simptomelor psihotice
Modulare glutamatergică
Diminuarea simptomatologiei generale a bolii
(R şi eliberare)
R 5HT2C Antagonism Creştere în greutate
R H1 Antagonism Creştere în greutate

Tabelul I.II – Efecte terapeutice şi adverse ale antipsihoticelor consecutive interacţiunii cu

receptorii cerebrali

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 15

Referate generale
de ansamblu evidenţiază faptul că antipsihoticele
au un profil farmacologic complex multiţintă (mul-
titarget profile) fără un mecanism clar de acţiune,
cel puţin în limitele noastre de înţelegere actuale.
Dar antipsihoticele realizează o eficacitate clinică
în tratamentul schizofreniei de circa 50%, ceea
ce impune acceptarea unui mecanism robust de
acţiune.
Efectele asupra receptorilor dopaminergici sunt
uzual de tip antagonist, afinitatea faţă de receptorul
D2 fiind crucială pentru activitatea antipsihotică.
Se consideră că această proprietate – antagonismul
faţă de receptorii D2 – reprezintă o caracteristică
„necesară şi suficientă” pentru efectul antipsihotic
(Kapur S şi Seeman P., 2001). Dacă analizăm focusat
această interacţiune constatăm că poate fi de tip
antagonism petru R D2, ca şi pentru R D1, D3, D4,
cu mare afinitate (Ki=0,34 nM pentru aripiprazol
sau 3 nM pentru risperidonă) sau cu acţiune de
tip agonist – antagonist (concept în care receptorii
sunt abordaţi ca o populaţie neomogenă, în stări
funcţionale diferite) sau mai mult, antipsihoticele,
practic toate, sunt invers agonişti (Robert D. şi
Strange Ph., 2005).
Agonistul invers suprimă activitatea de fond
(bazală, constitutivă) a receptorului (Kenakin
T., 2001), independent de acţiunea agonistului,
converteşte R în stare inactivă. Antipsihoticele pot fi
agonişti, având practic efecte inverse DA, generând
creşterea eliberării de DA – ca o alternativă la efectul
de blocare a receptorilor D2! O altă consecinţă este
compensarea numerică pozitivă (up regulation) a R
D2 esenţială pentru efectul antipsihotic.
Ordinea de afinitate, descrescătoare pentru R D2
(exceptând aripiprazolul care este agonist/antago-
nist) este următoarea: risperidona > ziprasidona >
olanzapina > clozapina > quetiapina.
Clozapina spre exemplu are afinitate pentru R
D1 şi D4 mai mare decât pentru R D2!
Spre deosebire de antipsihoticele tipice, cele ati-
pice, cu excepţia aripiprazolului şi amisulpiridului,
au afinitate mult mai mare ca antagonişti pentru
R 5HT2A decât pentru R D2.
Antipsihoticele atipice sunt antagonişti şi ai
R 5HT2C şi agonişti parţiali ai R 5HT1A. Atipia
este definită de foarte diferite caracteristici pentru
diferite antipsihotice atipice – unii autori evaluând
aceste caracteristici după criterii fie chimice, alţii
numai clinice (Richardson E., 1999). Reţinem, cu
consecinţe mai ales în planul efectelor adverse,
efectele antihistaminice, α1, α2 adrenergice blocante
şi antimuscarinice (M1). Există deja dovezi pentru
16
efecte agoniste colinergice ale clozapinei (mai ales
ale metabolitului desmetil-clozapină) cu consecinţe
importante asupra funcţiei cognitive.
În acest complex de efecte farmacodinamice
care se instalează practic imediat, constatăm că
efectele terapeutice se instalează lent, majoritatea
autorilor estimând minimum 3 săptămâni până la
2-3 luni pentru constatarea acestora. O proporţie
importantă de pacienţi manifestă lipsă de răspuns
sau efecte adverse intolerabile.
În acest context apare inevitabil întrebarea
de ce această disociere temporală între efectele
farmacodinamice imediate (consecinţa ocupanţei
receptorilor) şi efectele terapeutice tardive (lente).
Pentru altă categorie de agenţi psihofarmacologici
(antidepresive) conceptul instalării lente a efectului
terapeutic pare mai puţin disputat (Duman R. et al,
2001; Frazer A., Benmansour S., 2002).
Oricum şi pentru partizanii efectului terapeutic
antipsihotic relativ imediat cu creştere progresivă
încă din prima săptămână şi definirea sa în
următoarele 3 săptămâni de tratament constată că
un procent de 20-30 % dintre pacienţi nu răspund
la tratament sau răspund parţial (Kapur S. et al,
2005).
În cele ce urmează vom încerca pe baza
analizei datelor de psihofarmacologie disponibile
din literatură să stabilim un punct de vedere în
concordanţă şi cu alte informaţii ştiinţifice din
neurobiologie.
Modificări neuropatologice în schizofrenie.
Premize
Dovezile modificărilor neuropatologice în
schizofrenie sunt relevante, debutând cu circa 100 de
ani în urmă (Wernike CS, 1906, citat de Stephan K.
et al., 2006). Progrese remarcabile în domeniu s-au
realizat prin metode imagistice care demonstrează
existenţa unor modificări structurale cantitative încă
din primul episod. Autorul citat arată că dovezile
în plan neuropatologic sunt mai ales negative: în
primul rând nu sunt leziuni de tip degenerativ cu tot
deficitul marcat în plan cognitiv, şi în al doilea rând
nu apar procese de glioză (proliferare astrocitară)
care ar putea evidenţia fenomene inflamatorii şi de-
generative (Woods BT., 1998; Harrison PJ., 2005). În
plus, la schizofrenici nu se poate constata creşterea
incidenţei bolii Alzheimer.
Aspectele evidente sunt definite de greutatea
cerebrală scăzută, neuroni mai mici, scăderea
markerilor sinaptici, scăderea markerilor dendritici.
Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică
 Referate generale

Asocierea cu Plausibilitatea biologică

Denumirea
schizofrenia*) (expresia in vivo sau in vitro)
COMT ++++ ++++
Disbindina +++++ ++
Neuroregulina 1 +++++ +++
Regulator al RGS4 +++ ++++
DISC1 +++ ++
Receptor - 3 metabotropic al
+++ ++++
glutamatului
G-72 +++ ++
D-aminoxidaza ++ ++++
*)+++ cel puţin 3 studii independente
Tabelul I.III – Gene susceptibile candidate pentru schizofrenie (modificat după PJ. Harrison
şi DR. Weinberger)
Aspecte mai controversate citate: alterarea densităţii talamice.
neuronale, talamus mai redus ca dimensiuni, asi- Aceste fapte pledează în mod evident pentru
metrie hemisferică a patologiei. teoria etiopatogenezei schizofreniei ca un proces al
O serie de date prezentate de diverşi autori neurodezvoltării şi nu ca un proces neurodegenera-
subliniază că schizofrenia este boală a sinapselor, tiv. Evident, faptele sugerează că ar fi vorba de un
respectiv o disfuncţie a conectivităţii la nivelul ariilor fenomen care apare precoce în evoluţia creierului.
cerebrale implicate (Harrison P., 1999; Mirnics K. Apariţia simptomelor este evident mult mai tardivă,
et al, 2001; Gordon Frankle W. et al, 2003; Friston lucru care necesită a fi explicat. Interesant că o serie
KJ., 2005). de proteine codificate de gene posibil implicate în
Afectarea transmisiei sinaptice poate fi locală patologia schizofreniei au funcţii la nivel sinaptic
(arii restrânse) sau la distanţă, cum ar fi conexi- (Gogos JA. şi Gerber DJ., 2006; Harrison PJ. şi
unile cortico-corticale, interhemisferice şi cortico- Weinberger DR., 2005).
Gena Funcţia
Metabolismul (oxidarea) dopaminei;
COMT
Reglarea nivelului dopaminei extracelulare în cortexul prefrontal.
Implicare largă în dezvoltarea neurală, supravieţuire neuronală şi
Neuroregulina 1
funcţie sinaptică.
Activator al GTP-azei care modulează transducţia de semnal
RGS4 prin dopamină, receptori metabotropi glutamatergici şi receptori
muscarinici.
Multifuncţională, implicare în funcţiile citoscheletice şi
DISC1 centromerului, în localizarea membranară a receptorilor şi
transducţia de semnal.
Receptor – 3
metabotropic al Sinteza receptorului şi transmisia glutamatergică
glutamatului
Modulare potenţială a D-aminoxidazei şi indirect semnalizare
G-72
glutamat-mediată.

Tabelul I.IV – Funcţii potenţiale ale genelor candidate pentru schizofrenie (după Gogos şi
Gerber, 2006)

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 17

Referate generale
Funcţiile potenţiale ale proteinelor pentru care
codifică genele candidate sunt implicate în trans-
misia glutamatergică (metabolismul prolinei), în
eliberarea glutamatului (biogeneza lizozomilor), im-
plicate larg în dezvoltarea neuronală, supravieţuirea
acestora şi funcţia sinaptică, localizarea receptorilor
membranari şi transducţia de semnal, în arhitectura
şi plasticitatea sinaptică, în recaptarea şi depozitarea
neurotransmiţătorilor, în transmisia mediată de
GABA, în metabolismul dopaminei, reglarea nive-
lului dopaminei extracelulare în cortexul prefrontal,
activatorului GTP-azei care modulează transducţia
semnalului la receptorii dopaminei, glutamatului
sau muscarinici etc.
Alterarea spre exemplu a transmisiei dopamin-
Fenciclidina Antagonism
Ketamina colinergic (N úi M)
R NMDA Ļ Glutamat Ĺ
Ĺ DA
R non-NMDA
Psihoza
(AMPA, KAINAT)
Figura 1.2 – Mecanisme glutamatergice – dopaminergice în psihoza chimică
ergice poate fi considerată o ilustrare a disfuncţiei
sinaptice cu consecinţe complexe ilustrate de
simptomatologia negativă, pozitivă şi cognitivă din
schizofrenie.
Argumentele în favoarea disfuncţiei sinaptice
(Gordon Franke W. et al, 2003) ca fundal al mecan-
ismelor patogenice în schizofrenie sunt deosebit de
sugestive pentru complexitatea efectelor de resetare
a acestor tulburări prin terapia antipsihotică.
Spre exemplu dopamina deprimă transmisia
excitatorie dintre neuronii piramidali (excitatori
glutamatergici) prin acţiune la nivelul receptorilor
D1 presinaptici. De aici rezultă că hipofuncţia
glutamatergică poate fi generată via activarea re-
18
ceptorilor D1.
Disfuncţiile majore par a fi un exces la nivelul
R D2 dopaminergici asociat cu un deficit al trans-
misiei glutamatergice. Există dovezi experimentale şi
clinice în sensul că un exces dopaminergic indus de
administrarea de amfetamină cu consecinţe psihoto-
gene precum şi efectele psihotice ale antagoniştilor
necompetitivi ai R NMDA (fenciclidina sau ket-
amina). Se pare că activitatea dopaminergică intensă
este sub controlul inhibitor al R NMDA.
Deficitul funcţional al R NMDA generează un
deficit al controlului activităţii dopaminergice în
condiţii de stress. Excesul dopaminergic inhibă
suplimentar activitatea mediată de NMDA în ariile
corticale şi limbice şi conexiunea cu neuronii GABA
LSD R 5HT2A
Psilocibină
din striatul neuronal. Se crează un cerc vicios al
deficitului care se agravează.
Conexiunile anormale în schizofenie, consecutive
convergenţei unor factori genetici şi de mediu, sunt
predominante la nivelul cortexului prefrontal (ca
sistem de execuţie) şi al conexiunilor cu sistemul
limbic, striatum şi talamus. Impactul acestor
disfuncţii sinaptice cu evenimentele complexe neu-
roendocrine la pubertate şi postpubertate generează
o agresiune şi relevanţă clinică a dezechilibrelor
dintre neuromediaţia excitatorie şi cea inhibitorie
pe fondul disfuncţiei dopaminergice.
În abordarea teoriei disconectivităţi sinaptice
(Stephen KE. et al, 2006) pornind de la ipoteza lui
Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică
 Referate generale

Cortexul de asociere
temporal úi parietal

Cortex cingulat Hipocamp úi

anterior Cortex prefrontal parahipocamp

Caudat
Talamus DA putamen
Nc. anterior úi
DA mediodorsal DA

Globus
palidus

DA

Mezencefalul
ventral

DA – căi dopaminergice
conexiuni inhibitorii
conexiuni excitatorii
Figura 1.3 - Ariile cerebrale implicate în schizofrenie (modificat după Lewis DA şi Lieber-
man JA., 2000)

Friston KJ (1996, 2005) merge mai departe în sensul
că alterarea conexiunilor în sistemul nervos duce
la pierderea controlului asupra plasticităţii sinap-
tice care se manifestă printr-o integrare nervos
centrală anormală.
Dovezile farmacologice pe indivizi normali
evidenţiază faptul că în context fiziologic, compuşii
psihodisleptici pot induce simptome de tip
schizofrenic, practic complet reversibile, ceea
ce evident nu se întâmplă în schizofrenie. Studi-
ile genetice evidenţiază alterări ale funcţiei unor
gene care codifică pentru proteine implicate în
plasticitatea sinaptică ca fenomen adaptativ major
al conectivităţii integrative dinamice corelat cu
condiţiile de mediu, cu învăţarea, exerciţiul etc.
Harrison P.J. şi Weinberger D.R. (2005) identifică
7-8 gene candidat la patogenia schizofreniei din care
circa 6 sunt strâns corelate cu funcţia R NMDA şi
cu modularea neurotransmisiei.
Cu toate progresele în domeniul identificării
modificărilor structurale şi nestructurale în schizo-
frenie, global această afecţiune nu are un diagnostic
clar neuropatologic, în sensul identificării univoce
şi patognomonice a unui anumit tip de leziuni la
nivelul ariilor cerebrale implicate (Harrison P.J. şi
Weinberger D.R., 2005). De aceea se consideră că
schizofrenia pare a consta în alterări ale micro-
circuitelor neuronale sub aspectul conexiunilor
dendritice şi axonale şi a elementelor gliale asoci-
ate. Aceste aspecte pledează pentru conceptul de
disconectivitate consecutiv unei tulburări sinaptice
(Gordon Frankle W. et al, 2003; Friston KJ. et al,
2005; Stephan KE. et al 6; Suzuki T. et al, 2001;
Lledo PM. et al, 2006).
Rezultă că patologia sinaptică este numai parţial
morfologică (vizibilă în microscopie electronică),
restul fiind manifest la nivel molecular şi constă
în afectarea compoziţiei, activităţii şi plasticităţii

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 19

Referate generale
maşinăriei sinaptice (Harrison P.J. şi Weinberger
D.R., 2005).
Studii pe gemeni arată că schizofrenia este o
boală predominent genetică, cu un risc ereditar
estimat la 80%. Nu se poate focusa asupra unei sin-
gure gene majore, din contră modelul poligenic este
plauzibil, efectul mai multor gene care acţionează
aditiv şi multiplicativ se potriveşte mai bine cu
datele actuale (Owen MJ. et al, 2004).
Antipsihoticele produc modificări com-
plexe la nivelul creierului
Majoritatea autorilor admit că efectul antipsi-
hotic se instalează lent şi poate fi relevant în primele
2 – 4 săptămâni. Lumea ştiinţifică este preocupată
de biomarkeri pentru predicţia atât a efectului an-
tipsihotic cât şi a celor adverse.
În fapt se evidenţiază absenţa corelaţiei directe
între efectul de blocare a receptorilor D2 şi efectul
terapeutic specific. Se menţionează necesitatea
distincţiei dintre debutul efectelor antipsihoticului şi
timpul necesar pentru realizarea efectului terapeutic
specific (Agid O. et al, 2003).
Aceşti autori, pe baza unei metaanalize,
argumentează ipoteza că efectul terapeutic debutează
odată cu atingerea nivelului concentraţiilor terapeu-
tice ale antipsihoticului.
Rezultă că cea mai mare rată a răspunsului
terapeutic apare în prima săptămână, proces care-l
consideră un reper pentru predicţia eficacităţii indi-
viduale a medicamentului respectiv. În speţă autorii
consideră că în spiritul ipotezei debutului precoce
al efectului antipsihotic la o anumită doză şi la un
anumit pacient, perioada necesară de observaţie
este de 2 săptămâni.
În acelaşi context de abordare, Frazer A. şi
Benmansour S. (2002) subliniază larga acceptare
a faptului că efectele antidepresivelor debutează
după o perioada de „lag” de 2 – 3 săptămâni şi
că răspunsul maximal sau optimal este lent şi se
realizează în 6 – 12 săptămâni.
Autorii admit efecte asupra funcţiilor sinaptice
cu efecte intracelulare generatoare de neuroplas-
ticitate, modificări potenţial implicate în efectul
profilactic al antidepresivelor (faţă de recurenţa
bolii depresive).
Alte elemente importante în acelaşi context
sunt relatate de Taucher J. et al. (2002) vizând
disocierea cineticii antipsihoticelor la nivel plas-
matic versus cinetica cerebrală. Astfel olanzapina
şi risperidona au timp de înjumătăţire plasmatic de
20
24,2 şi 10,3 h respectiv, în timp ce scăderea la 50%
a concentraţiilor cerebrale (ocupanţa receptorilor
D2) - necesită 72,2 h pentru olanzapină şi 66,6 h
pentru risperidonă. O discrepanţă similară găsesc
autorii menţionaţi şi în privinţa dinamicii plasmatice
versus ocupanţa receptorilor D2 la nivel corticostriat
şi ocupanţa receptorilor 5-HT2A.
Interesant că ocupanţa receptorilor D2 poate per-
sista până la 15 zile de la întreruperea administrării
orale de antipsihotice tipice (Baron et al., 1989, citat
de Taucher J. et al., 2002).
O potenţială explicaţie a acestei disocieri a
celor două cinetici ar fi lipofilicitatea compuşilor
şi distribuţia lor preferenţială în creier, inclusiv
prezenţa unui metabolit activ (9-hidroxi-risperi-
dona). În acest ultim caz autorii admit o posibilă
alterare a metabolismului cerebral pentru compusul
părinte, ceea ce ar explica prelungirea ocupanţei
receptorilor.
În acest context prezenţa unei concentraţii foarte
înalte în creier „a priori” este improbabil să nu de-
termine modificări semnificative şi de lungă durată
asupra funcţiilor aferente (densitatea receptorilor,
funcţiile sinaptice, neuroplasticitatea etc.).
Concepţia că neuronii în timpul vieţii individului
în dezvoltare şi la adult mor a fost dominantă şi
numai recent s-a demonstrat neurogeneza, apariţia
de noi neuroni în anumite condiţii inclusiv la adult,
la o mare diversitate de specii de mamifere (după
Chambers RA. et al., 2004).
Acest fenomen al neurogenezei apare mai evi-
dent în anumite regiuni ale creierului, cum ar fi
girusul dentat, hipocamp şi sistemul olfactiv. Neu-
rogeneza este asociată cu creşterea performanţei
cognitive, interacţiunii sociale, efectele antidepresive
ale medicamentelor specifice, efectele tratamentului
electroconvulsiv etc.
Neurogeneza în hipocamp sub acţiunea medi-
camentelor antidepresive explică atât efectul tera-
peutic specific, câ şi stoparea deteriorării cognitive
şi creşterea performanţei. Apoptoza şi neurogeneza
interacţionează coerent în realizarea unui pattern
al turnover-ului neuronal adaptat funcţional la noi
cerinţe informaţionale (după Chambers RA. et al.,
2004).
Este deja de notorietate că substanţele cu efecte
asupra unor funcţii fundamentale ale organismului,
mai ales implicate în reglarea şi controlul homeo-
static generează efecte de lungă durată, întreruperea
lor generând grave tulburări de tip „abstinenţă” cu
risc foarte semnificativ. Am aminti în acest sens
tratamentul cronic cu β-blocante adrenergice,
Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică

tratamentul cu clonidină, tratamentul cu benzodi-
azepine etc. Deşi într-un alt context, necorelat cu
destinul terapeutic, dependenţa de droguri (abuzul
de droguri) pe termen lung generează fenomene
practic ireversibie cu consecinţe negative asupra
destinului individual (şi desigur asupra posibilităţilor
de tratament).
Tratamentul cronic cu antipsihotice, ipotetic,
prin similitudine, prin interferenţă complexă cu
mai multe sisteme de neurotransmisie ar trebui
să genereze schimbări (modificări) importante şi
durabile asupra ariilor cerebrale ţintă.
Vom menţiona în acest sens câteva lucrări ex-
perimentale în acest sens.
Kontkanen O. et al (2002) administrează timp de
17 zile, zilnic, haloperidol şi clozapină la şobolani
şi după 3 perioade de spălare (2 ore, 24 de ore
sau 6 zile) studiază expresia genelor în cortexul
cerebral.
Studiul s-a efectuat pe grupe funcţionale, res-
pectiv pe gene pentru R GABA şi corelate cu neu-
rotransmisia GABA, pentru R glutatergici şi corelate
cu neurotransmisia glutamatergică, cu R cuplaţi cu
proteina G, gene implicate în metabolismul lipidic
şi corelate cu funcţia presinaptică. Examinarea ex-
presiei genelor selecţionate prin microarray după
administrarea clozapinei la 1, 6 şi 24 de ore în cor-
texul prefrontal evidenţiază o expresie diferenţiată
a genelor implicate în funcţia presinaptică. Exam-
inarea suplimentară a celor 35 de gene s-a realizat
prin hibridizare in-situ după administrare acută
de clozapină şi/sau după clozapină şi haloperiodol
cronic. Administrarea acută de clozapină reglează
expresia cromograninei A, sinaptotogeninei V şi
calcineurinei.
Administrarea cronică de clozapină reduce
expresia diferenţială corticală a cromograninei A.
Haloperidolul cronic reglează expresia ARNm a
inhibitorului reglării ADN 2 (ID-2) şi Rab-12. Au-
torii conchid că tratamentul cronic cu haloperidol
şi clozapină modulează expresia genelor implicate
în funcţia sinaptică şi în reglarea calciului i.c. în
cortex.
Într-o altă lucrare experimentală Andersson C.
et al (2002) demonstrează că administrarea cronică
de haloperidol, risperidonă, clozapină, olanzapină
timp de 8 luni determină un răspuns neuroplastic,
respectiv o creştere de volum în striat de către an-
tipsihoticele tipice în timp ce antipsihoticele atipice
modifică diferenţiat ganglionii bazali. Scheepers FE.
et al (2001) arată că scăderea volumului în caudat
este corelată pozitiv cu ameliorarea simptomelor
Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008
Referate generale
pozitive, dar nu şi a celor negative.
Andersson et al subliniază ipoteza că tratamentul
cronic cu antipsihotice produce alterarea de lungă
durată a structurii globale cerebrale aşa cum s-a
evidenţiat prin hipertrofia la nivelul striatului, cu
activare circulatorie, activare, regenerare şi modi-
ficarea numărului sinapselor la acest nivel.
Volumul crescut al nucleului caudat este corelat
cu performanţe neuropsihice slabe, sindromul de
deficit şi simptomatologie mai severă, creşterea de
volum sugerând o modulare adversă a efectelor
antipsihoticelor (Scheepers FE. et al, 2001; Gur
RE. et al, 1998).
Pe de altă parte, Sheepers FE. et al (2001)
subliniază că scăderea volumului nucleului caudat
sub acţiunea clozapinei, la pacienţii prealabil trataţi
cu antipsihotice tipice (care cresc volumul nucleului
caudat) nu este corelată cu răspunsul la tratament
şi nici cu ameliorarea diskineziei tardive. Autorul
consideră în context că anomaliile neuropatologice
în schizofenie sunt dinamice: acestea pot fi reversi-
bile mai degrabă decât statice sau ireversibile. În
plus efectele diferenţiale ale antipsihoticelor tipice
în opoziţie cu cele ale clozapinei sunt corelate cu
afinitatea diferită faţă de receptorii D2.
Într-un alt studiu clinic Scheepers FE. et al
(2001) conchide că reducerea semnificativă a volu-
mului nucleului caudat se constată la pacienţii care
răspund la tratamentul cu clozapină, dar nu şi la
pacienţii care nu răspund la clozapină după 52
săptămâni de tratament. Desigur rămâne întrebarea
dacă acest efect direct corelabil cu efectul terapeutic
al clozapinei.
Fatemi SH. et al (2006) pornind de la ideea că
gene cu funcţii neuroregulatorii pot fi implicate în
patologia schizofreniei pe de-o parte şi că studii
recente arată că gene implicate în neurotransmisie,
transducţia de semnal şi reglarea glutamat / GABA
sunt diferenţiat reglate în creierul subiecţilor cu
schizofrenie, iar pe de altă parte, admite ipotetic
că olanzapina în tratament cronic la şobolani ar
putea altera expresia unor gene implicate în etiologia
schizofreniei şi a tulburărilor de dispoziţie.
După 21 de zile de administrare zilnică cu
olanzapină rezultă o scădere a expresiei a 31 de
gene (down-regulation) şi o creştere a expresiei a
38 de gene (up-regulation), modificări de peste 2
ori faţă de control.
Rezultatele obţinute vizează gene implicate în
transducţia de semnal, comunicarea celulară, căile
metabolice şi energetice, transport, răspunsul imun,
metabolismul acizilor nucleici şi factori de creştere
21
Referate generale
neuronală.
Mai specific olanzapina pare să crească neu-
rotransmisia glutamatergică, modulează plasticitatea
sinaptică şi creşte producţia de energie, via calea
glicolitică din cortexul prefrontal de şobolan.
Chen ML. şi Chen CH. (2005), referindu-se
la risperidonă, apreciază că în afară de profilul
interacţiunii cu receptorii, compusul necesită două
săptămâni de tratament pentru evidenţierea efectu-
lui terapeutic, mecanismul molecular de acţiune
fiind puţin cunoscut. Subliniază că mecanismul
instalării lente a efectului nu este clarificat.
Se admite în general că antipsihoticele pot
afecta expresia unor gene din creier cu modificări
ulterioare în structura sinaptică şi neurogeneză
(vezi şi Hyman SE şi Nestler EJ., 1996). Se poate
presupune că dinamica temporală a modificărilor
expresiei genelor la nivelul creierului corespunde cu
dinamica instalării efectului terapeutic al antipsiho-
ticelor (Chen ML. şi Chen CH., 2005).
Într-o cercetare bazată pe identificarea profilului
expresiei genelor prin tehnica microarray utilizată
şi de alţi autori (Kontkanen O. et al, 2002) autorii
menţionaţi încearcă să identifice alte gene a căror
expresie este modificată prin administrarea cronică
de risperidonă la şobolani.
Risperidona a fost administrată zilnic timp de
4 săptămâni. Sunt cercetate expresiile diferitelor
gene din cortexul frontal, în dinamică, la 1, 2, 3 şi
4 săptămâni de tratament cu risperidonă.
Opt dintre genele cercetate evidenţiază modificări
la nivelul cortexului frontal, dintre care menţionăm
poliubiquitina, calpaina 2, receptorul pentru activa-
rea PKC şi MAO B. Autorii conchid că acestea sunt
funcţional corelate cu neurotransmisia, plasticitatea
sinaptică şi proteoliza neuronală.
Feher L. et al (2005) studiază efectele haloperi-
dolului şi risperidonei asupra profilului expresiei
genelor în cortexul de şobolan.
Tratamentul a durat 4 săptămâni, administrare
zilnică, probele de cortex prefrontal / fronto-parieto-
temporal fiind recoltate la 96 de ore şi 4 săptămâni.
Din cele 8000 de gene examinate numai 36 de gene
(0,45%) au fost modificate de către haloperidol.
La 96 de ore haloperidolul produce o scădere a
expresiei a 15 gene, iar alte 13 gene au fost super-
exprimate. La 4 săptămâni însă 9 dintre gene sunt
superexprimate şi niciuna subexprimată. Dintre
cele superexprimate la 4 săptămâni menţionăm:
G-protein-binding protin, K+-channel, relaxin-like
factor, endotelin receptor etc.
În cazul risperidonei după 96 de ore, 89 de gene
22
sunt modificate, dintre care 43 de gene induse, iar
46 subexprimate. Cronic numărul lor scade la 6 şi
respectiv 11.
Autorii consideră că antipsihoticele induc sau
inhibă expresia unor gene implicate funcţional în
transducţia semnalului, transcripţie şi translaţie,
turnover proteic şi metabolism celular. Toţi aceşti
factori sunt implicaţi în neuroplasticitate, unul
dintre factori fiind corelat cu activarea transmisiei
glutamatergice (subunităţi ale R NMDA şi trans-
portori de glutamat).
La nivel dopaminergic haloperidolul şi risperi-
dona acţionează la nivelul reglării fine a căilor de
transducţie a semnalului, implicit cele două an-
tipsihotice sunt inductori ai neuroplasticităţii. Se
menţionează şi efectele asupra expresiei endotelinei
care-i implicată împreună cu receptorii respectivi în
comportament, reglare neuroendocrină şi controlul
cardio-vascular.
Huang XF. et al (2007) determină experimental,
pe şobolani, efectele clozapinei şi haloperidolului
asupra expresiei receptorilor 5-HT2A şi 2C în
creierul animalelor respective după tratament zilnic
timp de 36 de zile.
Clozapina exercită un efect profund semnificativ
asupra expresiei R 5-HT2A: scădere semnificativă
în hipotalamus, în sistemul limbic (nucleul ac-
cumbens – 65%, hipocamp – 80%), în striat (68%),
cortexul cingulat (56%). La 48 de ore după ultima
administrare de clozapină expresia R 5-HT2A a fost
semnificativ crescută în comparaţie cu controlul. În
ceea ce priveşte efectul asupra R 5-HT2C clozapina
produce cele mai profunde efecte în substanţa
neagră care se menţin la nivel semnificativ şi la 2
şi 48 de ore de la ultima administrare.
Haloperidolul la 2 ore şi la 48 de ore de la
ultima administrare produce scăderi semnificative
numai în substanţa neagră (42% şi respectiv 54%).
Din datele disponibile clozapina, compus foarte
lipofilic, se distribuie preferenţial în striat, cortex,
nucleul accumbens, hipocamp şi hipotalamus, ceea
ce după Huang et al constituie un argument pentru
modificările expresiei R 5-HT2A în regiunile respec-
tive după tratament cronic. Mai ciudat pare însă
faptul că, spre deosebire de alţi blocanţi, blocarea
cronică a R 5-HT2A duce la scăderea expresiei lor
(down-regulation) şi nu creşterea expresiei aşa cum
se întâmplă uzual.
Autorii consideră că efectul de scădere a expre-
siei R 5-HT2A ar putea contribui la normalizarea
funcţiei lor în hipocamp (în modele experimentale
creşterea expresiei R 5-HT2A în hipocamp este
Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică

corelată cu anxietate şi tulburări de stres).
Alterarea expresiei R 5-HT2C sub acţiunea
clozapinei este limitată numai la nivelul substanţei
negre. Este cunoscută implicarea R 5-HT2C în
controlul neuronilor dopaminergici mezoencefalici
exercitând o modulare atât fazică cât şi tonică asupra
funcţiilor dopaminei.
Absenţa efectelor haloperidolului asupra expre-
siei celor doi receptori se explică prin afinitatea
redusă a acestui antipsihotic asupra R 5-HT2A şi
2C în comparaţie cu clozapina.
Huang XF. et al (2006) studiază efectul olanzapi-
nei asupra expresiei R 5-HT2A şi 2C în creierul de
şobolan după administrare zilnică, timp de 36 de
zile. Autorii găsesc că olanzapina scade expresia R
5-HT2A în hipotalamus, sistemul limbic şi striat
(nucleul accumbens, nucleul amigdaloid).
La 48 de ore după întrerupere, expresia R
5-HT2A a fost crescută în cele mai multe arii in-
vestigate. Expresia R 5-HT2C cel mai semnificativ
scăzută a fost evidenţiată în substanţa neagră. Se
observă că diferit de comportamentul uzual blo-
carea R 5-HT2A generează scăderea expresiei lor
şi nu invers!
Chen ML. şi Chen CH. (2007) determină ex-
presia a trei gene care codifică pentru enzimele
catabolizante ale aminelor biogene, respectiv MAO
A, MAO B şi COMT în cortexul frontal de şobolan
după administrarea zilnică de risperidonă, timp
de patru săptămâni. Similar au fost administrate
haloperidol, clozapină sau olanzapină.
Tratamentul cu risperidonă creşte semnificativ
expresia genei MAO B şi COMT în cortexul frontal
de şobolan. Olanzapina creşte deasemenea semnifi-
cativ expresia genelor MAO A, MAO B şi COMT.
Nu s-au observat modificări similare sub acţiunea
haloperidolului şi clozapinei. Autorii comentează
rezultatele în lumina faptului că o mutaţie a MAO
A este corelată cu retardare mentală, tulburări de
control ale impulsului şi comportament violent.
Şoareci cu genă MAO absentă (gene knock-out
mice) au comportament agresiv. COMT este un
candidat semnificativ pentru schizofrenie la nivelul
cormozomului 22q. Riscul este corelat cu expre-
sia scăzută a ARNm pentru COMT în creier. În
esenţă scăderea expresiei genelor MAO şi COMT
în creier poate fi asociată cu patogeneza schizof-
reniei. Creşterea expresiei pe termen lung a MAO
A, MAO B şi COMT sub acţiunea risperidonei şi
olanzapinei poate avea ca semnificaţie restaurarea
neurotransmisiei absente către statutul normal,
ceea ce ar explica mecanismul efectelor clinice ale
Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008
Referate generale
antipsihoticelor atipice.
În partea a II-a a acestei lucrări vor fi prezentate
faptele experimentale şi clinice relevante pentru
consecinţele neuroplastice ale efectelor farmaco-
dinamice produse de antipsihotice, procese care
fundamentează răspunsul terapeutic.
Bibliografie
1. Agid O, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB., Delayed-
onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested
and rejected, Arch Gen Psychiatry. 2003 Dec;60(12):1228-
35.
2. Albertson DN, Schmidt CJ, Kapatos G, Bannon MJ.,
Distinctive profiles of gene expression in the human nucleus
accumbens associated with cocaine and heroin abuse, Neu-
ropsychopharmacology. 2006 Oct;31(10):2304-12.
3. Andersson C, Hamer RM, Lawler CP, Mailman RB,
Lieberman JA., Striatal volume changes in the rat following
long-term administration of typical and atypical antipsychotic
drugs, Neuropsychopharmacology. 2002 Aug;27(2):143-51.
4. Aravagiri M., Teper Y., Marder SR., Pharmacokinetics
and tissue distribution of olanzapine in rats , Biopharm Drug
Disp, 1999, 20(8), 369-377.
5. Arnt J, Skarsfeldt T., Do novel antipsychotics have simi-
lar pharmacological characteristics? A review of the evidence,
Neuropsychopharmacology. 1998 Feb;18(2):63-101.
6. Arranz MJ, de Leon J., Pharmacogenetics and phar-
macogenomics of schizophrenia: a review of last decade of
research, Mol Psychiatry. 2007 Aug;12(8):707-47.
7. Bozzi Y, Vallone D, Borrelli E., Neuroprotective role of
dopamine against hippocampal cell death, J Neurosci. 2000
Nov 15;20(22):8643-9.
8. Buckley PF., Receptor-binding profiles of antipsychot-
ics: clinical strategies when switching between agents, J Clin
Psychiatry. 2007;68 Suppl 6:5-9.
9. Carlsson A., Antipsychotic drugs, neurotransmitters, and
schizophrenia, Am J Psychiatry. 1978 Feb;135(2):165-73.
10. Centonze D, Grande C, Saulle E, Martin AB, Gubellini
P, Pavón N, Pisani A, Bernardi G, Moratalla R, Calabresi
P., Distinct roles of D1 and D5 dopamine receptors in motor
activity and striatal synaptic plasticity, J Neurosci. 2003 Sep
17;23(24):8506-12.
11. Chambers RA, Potenza MN, Hoffman RE, Miranker
W., Simulated apoptosis/neurogenesis regulates learning and
memory capabilities of adaptive neural networks, Neuropsy-
chopharmacology. 2004 Apr;29(4):747-58.
12. Chen ML, Chen CH, Microarray Analysis of Differen-
tially Expressed Genes in Rat Frontal Cortex Under Chronic
Risperidone Treatment, Neuropsychopharmacol., ogy, (2005),
30, 268–277.
13. Chen ML, Chen CH., Chronic antipsychotics treatment
regulates MAOA, MAOB and COMT gene expression in rat
frontal cortex, J Psychiatr Res. 2007 Jan-Feb;41(1-2):57-62.
14. Cochran SM, Kennedy M, McKerchar CE, Steward LJ,
Pratt JA, Morris BJ., Induction of metabolic hypofunction
and neurochemical deficits after chronic intermittent exposure
to phencyclidine: differential modulation by antipsychotic
23
Referate generale
drugs, Neuropsychopharmacology. 2003 Feb;28(2):265-75.
15. Davis JM, Chen N., Old versus new: weighing the evi-
dence between the first- and second-generation antipsychotics,
Eur Psychiatry. 2005 Jan;20(1):7-14.
16. Dean CE., Antipsychotic-associated neuronal changes in
the brain: toxic, therapeutic, or irrelevant to the long-term
outcome of schizophrenia?, Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2006 Mar;30(2):174-89.
17. Duman RS., Nakagawa S., Malberg J., Regulation of
adult neurogenesis by antidepressant treatment, Neuropsy-
chopharmacol., 2001, 25(6), 836-844.
18. Duman RS., Synaptic plasticity and mood disorders,
Mol Psychiatry. 2002;7 Suppl 1:S29-34.
19. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD, Bell C, Nos L,
Fried P, Pearce DA, Singh S, Siderovski DP, Willard FS,
Fukuda M., Chronic olanzapine treatment causes differential
expression of genes in frontal cortex of rats as revealed by
DNA microarray technique, Neuropsychopharmacology. 2006
Nov;31(11):2567.
20. Fatemi SH., Reclin glycoprotein: structure, biology and
roles in health and diseases, Molec.Psychiatry, 2005, 10,
251-257.
21. Fatemi SH., Reelin glycoprotein in autism and schizo-
phrenia, Int Rev Neurobiol. 2005;71:179-87.
22. Fehér LZ, Kálmán J, Puskás LG, Gyülvészi G, Kitajka
K, Penke B, Palotás M, Samarova EI, Molnár J, Zvara A,
Matin K, Bódi N, Hugyecz M, Pákáski M, Bjelik A, Juhász
A, Bogáts G, Janka Z, Palotás A., Impact of haloperidol
and risperidone on gene expression profile in the rat cortex,
Neurochem Int. 2005 Sep;47(4):271-80.
23. Frazer A, Benmansour S., Delayed pharmacological
effects of antidepressants, Mol Psychiatry. 2002;7 Suppl
1:S23-8.
24. Friston KJ, Frith CD, Fletcher P, Liddle PF, Frack-
owiak RS., Functional topography: multidimensional scaling
and functional connectivity in the brain, Cereb Cortex. 1996
Mar-Apr;6(2):156-64.
25. Friston KJ., Disconnection and cognitive dysmetria in
schizophrenia, Am J Psychiatry. 2005 Mar;162(3):429-32.
26. Frost DO, Tamminga CA, Medoff DR, Caviness V,
Innocenti G, Carpenter WT., Neuroplasticity and schizo-
phrenia, Biol Psychiatry. 2004 Oct 15;56(8):540-3.
27. Gama CS, Andreazza AC, Kunz M, Berk M, Belmonte-
de-Abreu PS, Kapczinski F., Serum levels of brain-derived
neurotrophic factor in patients with schizophrenia and bipolar
disorder, Neurosci Lett. 2007 Jun 8;420(1):45-48.
28. Gerber DJ, Tonegawa S., Psychotomimetic effects of
drugs--a common pathway to schizophrenia?, N Engl J Med.
2004 Mar 4;350(10):1047-8.
29. Gogos JA, Gerber DJ., Schizophrenia susceptibility
genes: emergence of positional candidates and future direc-
tions, Trends Pharmacol Sci. 2006 Apr;27(4):226-33.
30. Gogos JA., Schizophrenia susceptibility genes: in search
of a molecular logic and novel drug targets for a devastating
disorder, Int Rev Neurobiol. 2007;78:397-422.
31. Gordon Frankle W, Lerma J, Larnelle M, The synaptic
hypothesis of schizophrenia, Neuron, 2003, 39, 206-216.
32. Gur RE, Maany V, Mozley PD, Swanson C, Bilker W,
Gur RC., Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and
24
treated patients with schizophrenia, Am J Psychiatry. 1998
Dec;155(12):1711-7.
33. Guterman Y., A neural plasticity perspective on the
schizophrenic condition, Conscious Cogn. 2007 Jun;16(2):400-
20.
34. Harrison P, Neurobiology of schizophrenia, Psychiatry,
2005, 4(10): 18-21.
35. Harrison PJ, Weinberger DR., Schizophrenia genes,
gene expression, and neuropathology: on the matter of their
convergence, Mol Psychiatry. 2005 Jan;10(1):40-68.
36. Harrison PJ., The neuropathological effects of antipsy-
chotic drugs, Schizophr Res. 1999 Nov 30;40(2):87-99.
37. Harrison PJ., The neuropathology of schizophrenia. A
critical review of the data and their interpretation, Brain.
1999 Apr;122 ( Pt 4):593-624.
38. Harrison PJ., Weinberger DR., Schizophrenia genes,
gene expression and neuropathology: as the matter of their
convergence., Molec.Psychiatry, 2005, 10, 40-68.
39. Heimer L., A new anatomical framework for neurop-
sychiatric disorders and drug abuse, Am J Psychiatry. 2003
Oct;160(10):1726-39.
40. Heimer L., A new anatomical framework for neurop-
sychiatric disorders and drug abuse, Am.J.Psychiatry, 2003,
160, 1726-1739.
41. Hill SJ., G-protein-coupled receptors: past, present and
future, Br J Pharmacol. 2006 Jan;147 Suppl 1:S27-37.
42. Huang XF, Han M, Huang X, Zavitsanou K, Deng
C., Olanzapine differentially affects 5-HT2Aand2C receptor
mRNA expression in the rat brain, Behav Brain Res. 2006
Aug 10;171(2):355-62.
43. Huang XF, Tan YY, Huang X, Wang Q., Effect of chronic
treatment with clozapine and haloperidol on 5-HT(2A and
2C) receptor mRNA expression in the rat brain, Neurosci
Res. 2007 Nov;59(3):314-21.
44. Hyman SE, Nestler EJ., Initiation and adaptation: a
paradigm for understanding psychotropic drug action, Am
J Psychiatry. 1996 Feb;153(2):151-62.
45. Iasevoli F, Polese D, Ambesi-Impiombato A, Muscet-
tola G, de Bartolomeis A., Ketamine-related expression of
glutamatergic postsynaptic density genes: possible implications
in psychosis, Neurosci Lett. 2007 Apr 6;416(1):1-5.
46. Kalivas PW, O’Brien C., Drug addiction as a pathology
of staged neuroplasticity, Neuropsychopharmacology. 2008
Jan;33(1):166-80.
47. Kapur S, Agid O, Mizrahi R, Li M., How antipsychotic
work – from receptor to reality, J.Am.Soc.Exper.Neurotherap.,
2006, 3, 10-21.
48. Kapur S, Arenovich T, Agid O, Zipursky R, Lindborg
S, Jones B., Evidence for onset of antipsychotic effects
within the first 24 hours of treatment, Am J Psychiatry. 2005
May;162(5):939-46.
49. Kapur S, Mamo D., Half a century of antipsychotics and
still a central role for dopamine D2 receptors, Prog Neurop-
sychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 Oct;27(7):1081-90.
50. Kapur S, Remington G., Dopamine D(2) receptors
and their role in atypical antipsychotic action: still neces-
sary and may even be sufficient, Biol Psychiatry. 2001 Dec
1;50(11):873-83.
51. Kenakin T., Inverse, protean, and ligand-selective
Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică

agonism: matters of receptor conformation, FASEB J. 2001
Mar;15(3):598-611.
52. Kontkanen O., Toronen P., Lesko M., Wong G., Cas-
tren E., Antipsychotic drug treatment reduces differential
gene expression in the rat cortex, , J.Neurochemistry, 2002,
83, 1043-1053.
53. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS., Adult neurogenesis
and functional plasticity in neuronal circuits, Nat Rev Neu-
rosci. 2006 Mar;7(3):179-93.
54. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS., Chronic
antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat
hippocampus, J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10.
55. Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC., Classification of
typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of
dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values, J Pharmacol
Exp Ther. 1989 Oct;251(1):238-46.
56. Mirnics K, Middleton FA, Lewis DA, Levitt P., Analysis
of complex brain disorders with gene expression microarrays:
schizophrenia as a disease of the synapse, Trends Neurosci.
2001 Aug;24(8):479-86.
57. Muglia P, Vicente AM, Verga M, King N, Macciardi
F, Kennedy JL., Association between the BDNF gene and
schizophrenia, Mol Psychiatry. 2003 Feb;8(2):146-7.
58. Myamoto S., Duncan GE., Marx IE., Liebermann JA.,
Treatment for schizophrenia: a critical review of pharmacol-
ogy and mechanisms of action of antipsychotic drugs, Molec.
Psychiatry, 2005, 10, 79-104.
59. Natesan S, Reckless GE, Nobrega JN, Fletcher PJ,
Kapur S., Dissociation between in vivo occupancy and
functional antagonism of dopamine D2 receptors: compar-
ing aripiprazole to other antipsychotics in animal models,
Neuropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):1854-63.
60. Nichols CD, Sanders-Bush E., A single dose of lysergic
acid diethylamide influences gene expression patterns within
the mammalian brain, Neuropsychopharmacology. 2002
May;26(5):634-42.
61. Owen MJ, Williams NM, O’Donovan MC., The mole-
cular genetics of schizophrenia: new findings promise new
insights, Mol Psychiatry. 2004 Jan;9(1):14-27.
62. Reynolds GP., Receptor mechanisms in the treatment of
schizophrenia, J Psychopharmacol. 2004 Sep;18(3):340-5.
63. Robert D., Strange Ph., Mechanisms of inverse agonist
action at D2 dopamine receptors, Brit.J.Pharmacol., 2005,
145, 34-42.
64. Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M,
Coyle JT., Neurobiology of schizophrenia, Neuron. 2006
Oct 5;52(1):139-53.
65. Rowan MJ, Anwyl R, Xu L., Stress and long-term sy-
naptic depression, Mol Psychiatry. 1998 Nov;3(6):472-4.
66. Scheepers FE, Gispen CC, Hulshoff HE, Kahn RS.,
Effect of clozapine on caudate nucleus volume in relation
to symptoms of schizophrenia, AM.J.Psychiatry, 2001, 158,
644-646.
67. Seeman P, Tallerico T., Rapid release of antipsychotic
drugs from dopamine D2 receptors: an explanation for
low receptor occupancy and early clinical relapse upon wi-
Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008
Referate generale
thdrawal of clozapine or quetiapine, Am J Psychiatry. 1999
Jun;156(6):876-84.
68. Stephan KE, Baldeweg T, Eriston KJ, Synaptic plasticity
and disconnection in schizophrenia, Biol.Psychiatry, 2006,
59: 929-939.
69. Suzuki T, Miura M, Nishimura K, Aosaki T., Dopa-
mine-dependent synaptic plasticity in the striatal cholinergic
interneurons, J Neurosci. 2001 Sep 1;21(17):6492-501.
70. Tamminga CA, Holcomb HH., Phenotype of schiz-
ophrenia: a review and formulation, Mol Psychiatry. 2005
Jan;10(1):27-39.
71. Tandon R, Greden JF, Haskett RF., Cholinergic
hyperactivity and negative symptoms: behavioral effects
of physostigmine in normal controls, Schizophr Res. 1993
Mar;9(1):19-23.
72. Tandon R, Greden JF., Cholinergic hyperactivity and
negative schizophrenic symptoms. A model of cholinergic/
dopaminergic interactions in schizophrenia, Arch Gen Psy-
chiatry. 1989 Aug;46(8):745-53.
73. Tandon R, Taylor SF, DeQuardo JR, Eiser A , Jibson
MD, Goldman M., The Cholinergic System in Schizophrenia
Reconsidered: Anticholinergic Modulation of Sleep and Symp-
tom Profiles, Neuropsychopharmacol., 1999, 21, S189-S202.
74. Tauscher J, Jones C, Remington G, Zipursky RB, Kapur
S., Significant dissociation of brain and plasma kinetics with
antipsychotics, Mol Psychiatry. 2002;7(3):317-21.
75. Tononi G, Cirelli C., Modulation of brain gene expressi-
on during sleep and wakefulness: a review of recent findings,
Neuropsychopharmacology. 2001 Nov;25(5 Suppl):S28-35.
76. Toro CT, Deakin JF., Adult neurogenesis and schizo-
phrenia: a window on abnormal early brain development?,
Schizophr Res. 2007 Feb;90(1-3):1-14.
77. Verhoeff NPLG, Hussey D, Lee M, Taucher J., Papathe-
odoru G, Wilson AA, Houle S, Kapur S., Dopamine deple-
tion results in increased neostriatal D2, bu not D1, receptor
binding in human, Molec.Psychiatry, 2002, 7, 322-328.
78. Voicu VA., Aripiprazolul – antipsihotic atipic cu un
nou mecanism de actiune, 2005, Terapeutica, farmacologie
si toxicologie clinica, 9 (1), 7-16.
79. Voicu VA., Psihofarmacologia, toxicologia clinica a
drogurilor de abuz, Editura Academia Romana, Bucuresti,
2005.
80. Voicu VA., Radulescu F., Miron D., Mircioiu C, CYP
2D6 polymorphism and interindividual variability of drug
response. A risperidone study case, Rev.Med.Farm.Targu-
Mures, 2007, 53, 265-270.
81. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson J M, Te-
lang F., Dopamine in drug abuse and addiction: results of
imaging studies and treatment implications, Arch Neurol.
2007 Nov;64(11):1575-9.
82. Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK, Herman MM,
Weinberger DR, Kleinman JE., Reduced brain-derived
neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with
schizophrenia, Mol Psychiatry. 2003 Jun;8(6):592-610.
25