Sunteți pe pagina 1din 15

Referate generale

Efecte farmacodinamice şi terapeutice ale


antipsihoticelor. Modulare şi resetare
neurobiologică (I)
V.A. Voicu1,2, F. Rădulescu3, M.D. Gheorghe1

1
Catedra de Farmacologie, Toxicologie şi Psihofarmacologie Clinică, Facultatea de Medicină, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Bucureşti, România
2
Centrul de Cercetări Ştiinţifice Medico-Militare, Bucureşti, România
3
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Bucuresti, România

Autorii prezintă în sinteză mecanismele antipsihoticelor consecutiv


interacţiunii cu receptorii sistemelor de neurotransmisie, respectiv sistemul
dopaminergic mezo-cortico-limbic, sistemul serotoninergic, glutamatergic,
colinergic etc. Implicit se face o scurtă trecere în revistă prin prisma
dovezilor farmacologice a teoriilor patogenice ale schizofreniei.
Un alt domeniu abordat vizează aspectele etiopatogenice ale schizofre-
niei ca fundal al eventualelor ţinte farmacologice – componenta genetică
şi impactul factorilor care perturbă procesul neurodezvoltării sau neuro-
degenerarea iniţiată într-un context favorizant.
Sunt analizate corelaţiile efectelor antipsihoticelor la nivelul diferiţilor
receptori cu efectele terapeutice asupra simptomatologiei complexe a
schizofreniei. Datele existente evidenţiază că aceste efecte pe de o parte
pot fi consecinţa directă a acţiunii asupra receptorilor sau indirectă
consecutivă contrareglărilor determinate în alte sisteme de neuromediaţie,
iar pe de altă parte pot fi relativ imediate (de ordinul orelor sau zilelor) sau
se instalează lent (săptămâni) sau nu apar deloc (rezistenţa la tratament,
absenţa răspunsului etc). În acest context se aduc în discuţie cele două
concepte: efecte cu debut imediat care se definesc după 2-3 săptămâni şi
efecte lente care devin marcante după circa o lună şi se definesc sau nu
după câteva luni.
Se aduc în discuţie şi alt tip de argumente în comparaţie: efectele lente
şi tardive ale antidepresivelor, instalarea fenomenului de adicţie ca un pro-
ces complex de neuroadaptare, precum şi dovezile experimentale şi clinice
că antipsihoticele induc fenomene complexe asupra structurilor cerebrale.
În fapt şi în contextul tratamentului cronic cu antipsihotice, creierul se
comportă după reguli cunoscute: declanşează procese cu latenţă mică,
rapide, cu destin homeostatic, iniţiîndu-se o serie de alte reacţii mai lente
care presupun sinteză de proteine, receptori, plasticitate sinaptică, neuro-
plasticitate, neurogeneză etc. Aceste procese care presupun modificarea
expresiei unor gene sunt tratate ca fenomene epigenetice ce conferă orga-
nismului pe de-o parte flexibilitate şi adaptabilitate şi menţinerea stabilităţi
genomice pe de altă parte. În acest context, autorii apreciază că există
argumente convingătoare (directe sau indirecte) pentru a se admite că în
interacţiunea antipsihotic – mecanisme patogenice psihotice se disting două
etape succesive interdependente şi intricate: etapa farmacodinamică în care
compusul activ determină efectele cunoscute consecutiv antagonizării sau
activării receptorilor pentru care are afinitate şi etapa farmacoterapeutică
presupunând procese complexe mai lente.

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 11


Referate generale

Contrareglările rapide ale sistemelor de neurotransmisie interconectate


fac parte din fenomenele care iniţiază probabil reacţii mai lente şi mult
mai complexe care presupun fenomene compensatorii în sens pozitiv sau
negativ (up sau down-regulation) la nivel de receptor, sinteză de neuro-
mediatori, conexiuni sinaptice şi chiar apariţia de noi neuroni în anumite
Cuvinte cheie: regiuni cerebrale. Această a doua etapă va contura efectul terapeutic final
care se instalează în săptămâni, luni şi în raport de rearanjarea, resetarea
raporturilor dintre sistemele de neurotransmisie (afectate în contextul
Antipsihotice, sisteme de neu- schizofreniei) pe baza proceselor epigenetice evocate, vom înregistra sau
rotrasnmisie, schizofrenie nu un efect terapeutic individual.

PHARMACODYNAMIC AND THERAPEUTIC EFFECTS OF


ANTIPSYCHOTICS.
MODULATION AND NEUROBIOLOGICAL RESETTING

The authors present in synthesis the antipsychotics mechanisms con-


secutive to the interaction with neurotransmission systems receptors,
respectively the dopaminergic, serotoninergic, cholinergic system etc.
Implicitly, a brief review is performed, by means of the pharmacological
proofs of schizophrenia pathogenic theories.
Another domain approached hints the ethio-pathogenic aspects of
schizophrenia as the background of potential pharmacological targets –
genetic components and impact of the factors perturbing the neurodevelop-
ment and neurodegeneration processes initiated in a favorable context.
The antipsychotics effects correlations are analyzed at the level of
various receptors with the therapeutic effects on one side which can be
the direct consequence of action on receptor or indirect consecutive to
counter-regulations determined in other neuromediation systems, and on
the other side these effects can be relatively immediate (of hours - days
order) or slowly installed (weeks) or do not appear at all (resistance to
treatment, non-responders etc.). In this context two concepts are brought
into discussion: the therapeutic effects with immediate onset and defined
after 2-3 weeks and slow effects becoming marked after around one month
and defined or not after few months.
Another type of arguments are also brought into discussion: the slow
and late effects of antidepressant, the addiction phenomenon installation
as a complex process of neuroadaptation, but also the experimental and
clinical proofs that the antipsychotics induce complex phenomenon on
the cerebral structures. In fact in the context of chronic treatment with
antipsychotics, the brain also behave following the known rules: it launches
short latency, rapid processes with homeostatic destiny and initiating a
series of other, more slow reactions implying protein and receptor synthe-
sis, synaptic plasticity, neuroplasticity, neurogenesis etc. These processes
implying the changes of some genes expression are approached as epige-
netic phenomenon conferring to the organism, on one side, flexibility and
adaptability and, on the other side, the genetic stability. In this context,
the authors are appreciating that there are some convincingly arguments
(direct or indirect) in order to admit that the antipsychotic – pathogenic
psychotic processes two successive independent and correlated phases are
envisaged: the pharmacodynamic phase in which the active compound
determines the known effects consecutive to antagonizing or activation
of receptors for which it has affinity and the pharmacotherapeutic phase
implying more slow complex processes.

12 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

The rapid counter-regulations of the interconnected neurotransmission


systems are part of the phenomenon probably initiating slower and more
complex reactions implying compensatory phenomenon in a positive or
negative sense (up or down-regulation) at the level of receptors, neuromedia-
tors synthesis, synaptic connections or even appearance of new neurons in
Keywords: some cerebral regions. This second phase will outline the final therapeutic
response which will install in weeks, months and in connection with the
rearrangement and resetting between different neurotransmission systems
Antipsychotics, neurotrasmission (affected in the schizophrenia context) on the basis of the presented epi-
systems, schizophrenia genetic processes, we will report or not an individual therapeutic effect.

Introducere completarea teoriei dopaminergice care rămâne


dominantă în raport cu alte teorii patogenice ale
În această sumară sinteză a unor aspecte com- schizofreniei (Figura 1.1).
plexe ale mecanismelor patogenice ale schizofreniei Datele din literatura de specialitate permit să se
în care minimal (cel puţin) trebuie evocate alterări ilustreze că alterarea neurotransmisiei dopaminer-
majore ale neurotransmisiei dopaminergice, sero- gice, pe lângă consecinţele directe asupra funcţiilor
toninergice, glutamatergice, gabaergice, colinergice cortexului frontal şi a sistemului limbic şi striat se
etc. cu modificări semnificative ale raporturilor soldează cu consecinţe importante asupra inter-
lor calitativ / cantitative în ariile implicate (mezo- relaţiilor cu alte sisteme majore de neurotransmisie.
cortico-limbic). Dacă admitem că alterarea neurotransmisiei do-

Teoria dopaminergică (modelul) (Carlsson 1978)


-Concludent pentru patogenia simptomelor POZITIVE;
-Asociere minimă cu simptomele NEGATIVE úi COGNITIVE.

Modelul DA – serotonină (Meltzer, 1989).


Modelul DA – glutamat (Carlsson & Carlsson, 1990).
(modelul hipoglutamatergic în schizofrenie, cu disfuncĠie dopaminergică consecutivă.
Alterarea fluxului informaĠional în bucla cortico-striato-talamo-corticală).
Modelul DA – acetilcolină (Tandon & Greden, 1989).
Modelul DA – NA (van Kammen et al., 1990).

Notă: Perturbarea funcţiilor DA este esenţială şi dominantă în schizofrenie, dar sistemul


dopaminegic are interconexiuni complexe cu alte sisteme de neuromediaţie.
Se sugerează dezechilibrul între DA şi alte sisteme de neurotransmisie importante pentru
comportament şi cogniţie, conturând o patogenie complexă.

Figura 1.1 – Mecanisme patogenice ale schizofreniei în termeni de neuromediatori

Vom menţiona mai ales că aprofundarea paminergice ar putea fi primum movens aducând
cunoaşterii alterării funcţiilor dopaminergice, mezo- ca argument farmacologic, printre altele, eficienţa
corticale, mezo-striatale, mezo-limbice şi corelaţia semnificativă clinic a blocantelor receptorilor D2
cu alte sisteme neurotransmiţătoare au permis („blocare necesară şi suficientă” – vezi Kapur S.

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 13


Referate generale

şi Seeman P., 2001) am putea să considerăm fie starea lor funcţională abordată în sens populaţional
că alte modificări descrise sunt fie consecutive (Kenakin T., 2001) Toate acestea ne sugerează că
alterării verigii dopaminergice, fie aceste modificări interacţiunea antipsihoticelor cu sistemele cerebrale
pot coexista şi persista şi numai dacă ating o masă de neurotransmisie nici pe de parte nu au un as-
critică calitativ/cantitativ declanşează boala cu ţinta pect static, interacţiunea lor cu R soldându-se cu
complexitatea ei (B.Woods, 1998). resetări ale populaţiei receptoare respective şi ale
Antipsihoticele fie tipice, fie atipice, în ultima interrelaţiilor cu alte sisteme, acest lucru ducând la
jumătate de secol au permis un progres important un proces dinamic de modulare şi în ultimă instanţă
al înţelegerii mecanismelor neurotransmisiei pe de resetare a sistemului (Voicu VA., 2005). Dacă am
de-o parte şi aprofundarea mecanismelor patoge- putea vorbi de stabilizare, acest fenomen complex ar
nice ale schizofreniei pe de altă parte. În Tabelul putea avea relevanţă după opinia noastră în cadrul
I.I prezentăm pentru comparaţie particularităţile unui ciclu: acţiune complexă farmacologică asupra
afinităţii pentru receptorii cerebrali a unor anti- sistemelor de neuromediaţie – modificarea rapor-
psihotice reprezentative. Desigur, farmacologii au turilor dintre componentele sistemului – reaşezare
motive să se întrebe în ce măsură aceste antipsi- şi modulare – resetare – stabilizare.
hotice prezintă similitudini şi/sau diferenţe şi care În această abordare evocăm în sprijinul aces-
este relevanţa lor? (J.Arnt et al, 1998; Davis JM şi tor idei un fenomen neurobiologic de anvergură
Chen N, 2005) cunoscut în dependenţa de droguri care în anumite

Compusul Mecanism receptor


Amisulpirid Antagonist D2 şi D3
Antagonist intens
R D2 (afinitate intensă)
Agonist parţial
Aripiprazol
Agonist parţial R 5HT1A
Antagonist R 5HT2A
Antagonist relativ slab pentru R D2
Clozapină Agonist / antagonist pentru R Muscarinici
Agonist partial pentru R 5HT1A
Olanzapină Antagonist pentru R D2, R Muscarinici, R 5HT2A şi 2C, R H1
Risperidonă Antagonism intens pentru R D2, R 5HT2A, α1
Antagonism intens pentru R D2
Haloperidol Antagonist slab pentru R 5HT2A (în termeni moleculari –
afinitatea de 3 ori mai mare decât a quetiapinei

Tabelul I.I – Mecanisme receptoare implicate în efectul unor principale antipsihotice atipice
şi al haloperidolului (adaptat şi modificat după GP. Reinolds, 2004 şi PF. Buckley, 2007)

Rezultă evident complexitatea afinităţii multi- condiţii are consecinţe pe întreaga durată a vieţii
receptor pe de o parte, diferenţele cantitative dar individului consecutiv unor modificări complexe
şi calitative ale interacţiunii antipsihoticelor cu şi stabile asupra structurilor cerebrale implicate
receptorii respectivi, pe de altă parte. (Kalivas PW şi O’Brien C., 2008; Volkow ND. et
Apar noi abordări, pornind de la faptul că an- al, 2004).
tipsihoticele sunt (pot fi) toate invers agonişti ai Drogurile de abuz interacţionează intens cu
receptorilor D2! (Kenakin T., 2001; Hill SJ., 2006, circuitele neuronale cerebrale, alterând circuitele
Robert D. şi Strange Ph., 2005). motivaţionale şi decizionale, generând un tablou
Unele antipsihotice sunt agonişti/antagonişti la clinic de comportament compulsiv destinat şi
nivelul receptorilor D2 dopaminergici, corelat cu orientat spre obţinerea drogului. Dependenţa este

14 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

considerată ca o patologie caracterizată de neuro- pentru R 5HT2A perturbă în bună măsură acest
plasticitate indusă de abuzul de drog cu hipoactivi- concept (vezi şi Myamoto S. et al, 2005).
tate la stimuli motivaţionali normali, hipofrontalitate Dezvoltarea teoriei antagonismului dopamină
(activitate redusă în cortexul prefrontal) şi reducerea – serotonină (Meltzer HY. et al, 1989) a devenit
nivelului receptorilor D2 la nivelul striatului, alături un criteriu de atipicalitate. Conceptul aduce o
de alterarea circuitelor glutamatergice şi gabaer- completare semnificativă în ansamblul achiziţiilor
gice. Nu mai puţin relevante sunt mecanismele ştiinţifice ale domeniului.
neurobiologice ale acţiunii de tip placebo asupra
creierului. Asupra acestor aspecte vom reveni în Câteva caracteristici ale interacţiunii
alt context. antipsihotice – receptori cerebrali
Vom încerca în continuare pe baza datelor dis-
ponibile să argumentăm că administrarea cronică Antipsihoticele tipice sau atipice se caracterizează
de antipsihotice (ca şi a altor medicamente psiho- din punct de vedere farmacologic printr-o afinitate
trope) nu se soldează numai cu consecinţe farma- multireceptor, practic interacţionând cu circa 16-
codinamice de scurtă durată (corelat cu doza şi cu 18 receptori (vezi Tabelul II) în care am putea să
ritmul de administrare) ci şi cu procese complexe, enumerăm receptorii dopaminergici, serotoniner-
de lungă durată, inclusiv de plasticitate sinaptică, gici, colinergici – muscarinici, adrenergici, histamin-
neuroplasticitate, neurogeneză etc. ergici (inclusiv subtipurile acestora). Antipsihoticele
Evident, lucrurile nici pe departe nu par să fie sunt neomogene din punct de vedere structural,
atât de simple chiar dacă în oricare analiză ocupanţa dar şi din punct de vedere al proprietăţilor farma-
receptorilor D2 este definitorie. Însă fapte experi- cologice şi nu în ultimul rând terapeutice (Meltzer
mentale şi clinice cum ar fi afinitatea relativ redusă HY. et al,1989).
a clozapinei pentru R D2 şi prevalenţa afinităţii După Arranz MI. şi de Leon J. (2007) o privire

Tip de receptor Tip de acţiune Consecinţe clinice


Reducerea simptomelor pozitive
Efecte extrapiramidale
R D2 Antagonism
Sindrom de deficit indus de antipsihotic
(cogniţia şi simptomele negative se accentuează)
Reducerea simptomelor pozitive
Antagonism / Reducerea simptomelor negative
R D2
agonism parţial Cogniţie ameliorată
Efecte extrapiramidale reduse sau absente
Ameliorarea simptomelor negative, cognitive
Agonism
Reducerea anxietăţii
R 5HT1A parţial
Reducerea simptomelor depresive
↑ Dopamina
Reducerea efectelor extrapiramidale
R 5HT2A Antagonism Reducerea sau absenţa efectelor extrapiramidale
Ameliorarea simptomelor negative
R Muscarinic Antagonism Antagonizarea efectelor extrapiramidale
Efecte secundare anticolinergice
R Muscarinic Agonism Ameliorarea cogniţiei şi a simptomelor psihotice
Modulare glutamatergică
Diminuarea simptomatologiei generale a bolii
(R şi eliberare)
R 5HT2C Antagonism Creştere în greutate
R H1 Antagonism Creştere în greutate

Tabelul I.II – Efecte terapeutice şi adverse ale antipsihoticelor consecutive interacţiunii cu


receptorii cerebrali

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 15


Referate generale

de ansamblu evidenţiază faptul că antipsihoticele efecte agoniste colinergice ale clozapinei (mai ales
au un profil farmacologic complex multiţintă (mul- ale metabolitului desmetil-clozapină) cu consecinţe
titarget profile) fără un mecanism clar de acţiune, importante asupra funcţiei cognitive.
cel puţin în limitele noastre de înţelegere actuale. În acest complex de efecte farmacodinamice
Dar antipsihoticele realizează o eficacitate clinică care se instalează practic imediat, constatăm că
în tratamentul schizofreniei de circa 50%, ceea efectele terapeutice se instalează lent, majoritatea
ce impune acceptarea unui mecanism robust de autorilor estimând minimum 3 săptămâni până la
acţiune. 2-3 luni pentru constatarea acestora. O proporţie
Efectele asupra receptorilor dopaminergici sunt importantă de pacienţi manifestă lipsă de răspuns
uzual de tip antagonist, afinitatea faţă de receptorul sau efecte adverse intolerabile.
D2 fiind crucială pentru activitatea antipsihotică. În acest context apare inevitabil întrebarea
Se consideră că această proprietate – antagonismul de ce această disociere temporală între efectele
faţă de receptorii D2 – reprezintă o caracteristică farmacodinamice imediate (consecinţa ocupanţei
„necesară şi suficientă” pentru efectul antipsihotic receptorilor) şi efectele terapeutice tardive (lente).
(Kapur S şi Seeman P., 2001). Dacă analizăm focusat Pentru altă categorie de agenţi psihofarmacologici
această interacţiune constatăm că poate fi de tip (antidepresive) conceptul instalării lente a efectului
antagonism petru R D2, ca şi pentru R D1, D3, D4, terapeutic pare mai puţin disputat (Duman R. et al,
cu mare afinitate (Ki=0,34 nM pentru aripiprazol 2001; Frazer A., Benmansour S., 2002).
sau 3 nM pentru risperidonă) sau cu acţiune de Oricum şi pentru partizanii efectului terapeutic
tip agonist – antagonist (concept în care receptorii antipsihotic relativ imediat cu creştere progresivă
sunt abordaţi ca o populaţie neomogenă, în stări încă din prima săptămână şi definirea sa în
funcţionale diferite) sau mai mult, antipsihoticele, următoarele 3 săptămâni de tratament constată că
practic toate, sunt invers agonişti (Robert D. şi un procent de 20-30 % dintre pacienţi nu răspund
Strange Ph., 2005). la tratament sau răspund parţial (Kapur S. et al,
Agonistul invers suprimă activitatea de fond 2005).
(bazală, constitutivă) a receptorului (Kenakin În cele ce urmează vom încerca pe baza
T., 2001), independent de acţiunea agonistului, analizei datelor de psihofarmacologie disponibile
converteşte R în stare inactivă. Antipsihoticele pot fi din literatură să stabilim un punct de vedere în
agonişti, având practic efecte inverse DA, generând concordanţă şi cu alte informaţii ştiinţifice din
creşterea eliberării de DA – ca o alternativă la efectul neurobiologie.
de blocare a receptorilor D2! O altă consecinţă este
compensarea numerică pozitivă (up regulation) a R Modificări neuropatologice în schizofrenie.
D2 esenţială pentru efectul antipsihotic. Premize
Ordinea de afinitate, descrescătoare pentru R D2
(exceptând aripiprazolul care este agonist/antago- Dovezile modificărilor neuropatologice în
nist) este următoarea: risperidona > ziprasidona > schizofrenie sunt relevante, debutând cu circa 100 de
olanzapina > clozapina > quetiapina. ani în urmă (Wernike CS, 1906, citat de Stephan K.
Clozapina spre exemplu are afinitate pentru R et al., 2006). Progrese remarcabile în domeniu s-au
D1 şi D4 mai mare decât pentru R D2! realizat prin metode imagistice care demonstrează
Spre deosebire de antipsihoticele tipice, cele ati- existenţa unor modificări structurale cantitative încă
pice, cu excepţia aripiprazolului şi amisulpiridului, din primul episod. Autorul citat arată că dovezile
au afinitate mult mai mare ca antagonişti pentru în plan neuropatologic sunt mai ales negative: în
R 5HT2A decât pentru R D2. primul rând nu sunt leziuni de tip degenerativ cu tot
Antipsihoticele atipice sunt antagonişti şi ai deficitul marcat în plan cognitiv, şi în al doilea rând
R 5HT2C şi agonişti parţiali ai R 5HT1A. Atipia nu apar procese de glioză (proliferare astrocitară)
este definită de foarte diferite caracteristici pentru care ar putea evidenţia fenomene inflamatorii şi de-
diferite antipsihotice atipice – unii autori evaluând generative (Woods BT., 1998; Harrison PJ., 2005). În
aceste caracteristici după criterii fie chimice, alţii plus, la schizofrenici nu se poate constata creşterea
numai clinice (Richardson E., 1999). Reţinem, cu incidenţei bolii Alzheimer.
consecinţe mai ales în planul efectelor adverse, Aspectele evidente sunt definite de greutatea
efectele antihistaminice, α1, α2 adrenergice blocante cerebrală scăzută, neuroni mai mici, scăderea
şi antimuscarinice (M1). Există deja dovezi pentru markerilor sinaptici, scăderea markerilor dendritici.

16 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

Asocierea cu Plausibilitatea biologică


Denumirea
schizofrenia*) (expresia in vivo sau in vitro)
COMT ++++ ++++
Disbindina +++++ ++
Neuroregulina 1 +++++ +++
Regulator al RGS4 +++ ++++
DISC1 +++ ++
Receptor - 3 metabotropic al
+++ ++++
glutamatului
G-72 +++ ++
D-aminoxidaza ++ ++++
*)+++ cel puţin 3 studii independente
Tabelul I.III – Gene susceptibile candidate pentru schizofrenie (modificat după PJ. Harrison
şi DR. Weinberger)
Aspecte mai controversate citate: alterarea densităţii talamice.
neuronale, talamus mai redus ca dimensiuni, asi- Aceste fapte pledează în mod evident pentru
metrie hemisferică a patologiei. teoria etiopatogenezei schizofreniei ca un proces al
O serie de date prezentate de diverşi autori neurodezvoltării şi nu ca un proces neurodegenera-
subliniază că schizofrenia este boală a sinapselor, tiv. Evident, faptele sugerează că ar fi vorba de un
respectiv o disfuncţie a conectivităţii la nivelul ariilor fenomen care apare precoce în evoluţia creierului.
cerebrale implicate (Harrison P., 1999; Mirnics K. Apariţia simptomelor este evident mult mai tardivă,
et al, 2001; Gordon Frankle W. et al, 2003; Friston lucru care necesită a fi explicat. Interesant că o serie
KJ., 2005). de proteine codificate de gene posibil implicate în
Afectarea transmisiei sinaptice poate fi locală patologia schizofreniei au funcţii la nivel sinaptic
(arii restrânse) sau la distanţă, cum ar fi conexi- (Gogos JA. şi Gerber DJ., 2006; Harrison PJ. şi
unile cortico-corticale, interhemisferice şi cortico- Weinberger DR., 2005).
Gena Funcţia
Metabolismul (oxidarea) dopaminei;
COMT
Reglarea nivelului dopaminei extracelulare în cortexul prefrontal.
Implicare largă în dezvoltarea neurală, supravieţuire neuronală şi
Neuroregulina 1
funcţie sinaptică.
Activator al GTP-azei care modulează transducţia de semnal
RGS4 prin dopamină, receptori metabotropi glutamatergici şi receptori
muscarinici.
Multifuncţională, implicare în funcţiile citoscheletice şi
DISC1 centromerului, în localizarea membranară a receptorilor şi
transducţia de semnal.
Receptor – 3
metabotropic al Sinteza receptorului şi transmisia glutamatergică
glutamatului
Modulare potenţială a D-aminoxidazei şi indirect semnalizare
G-72
glutamat-mediată.

Tabelul I.IV – Funcţii potenţiale ale genelor candidate pentru schizofrenie (după Gogos şi
Gerber, 2006)

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 17


Referate generale

Funcţiile potenţiale ale proteinelor pentru care ceptorilor D1.


codifică genele candidate sunt implicate în trans- Disfuncţiile majore par a fi un exces la nivelul
misia glutamatergică (metabolismul prolinei), în R D2 dopaminergici asociat cu un deficit al trans-
eliberarea glutamatului (biogeneza lizozomilor), im- misiei glutamatergice. Există dovezi experimentale şi
plicate larg în dezvoltarea neuronală, supravieţuirea clinice în sensul că un exces dopaminergic indus de
acestora şi funcţia sinaptică, localizarea receptorilor administrarea de amfetamină cu consecinţe psihoto-
membranari şi transducţia de semnal, în arhitectura gene precum şi efectele psihotice ale antagoniştilor
şi plasticitatea sinaptică, în recaptarea şi depozitarea necompetitivi ai R NMDA (fenciclidina sau ket-
neurotransmiţătorilor, în transmisia mediată de amina). Se pare că activitatea dopaminergică intensă
GABA, în metabolismul dopaminei, reglarea nive- este sub controlul inhibitor al R NMDA.
lului dopaminei extracelulare în cortexul prefrontal, Deficitul funcţional al R NMDA generează un
activatorului GTP-azei care modulează transducţia deficit al controlului activităţii dopaminergice în
semnalului la receptorii dopaminei, glutamatului condiţii de stress. Excesul dopaminergic inhibă
sau muscarinici etc. suplimentar activitatea mediată de NMDA în ariile
Alterarea spre exemplu a transmisiei dopamin- corticale şi limbice şi conexiunea cu neuronii GABA

Fenciclidina Antagonism
Ketamina colinergic (N úi M)

R NMDA Ļ Glutamat Ĺ

Ĺ DA LSD R 5HT2A
Psilocibină

R non-NMDA
Psihoza
(AMPA, KAINAT)

Figura 1.2 – Mecanisme glutamatergice – dopaminergice în psihoza chimică

ergice poate fi considerată o ilustrare a disfuncţiei din striatul neuronal. Se crează un cerc vicios al
sinaptice cu consecinţe complexe ilustrate de deficitului care se agravează.
simptomatologia negativă, pozitivă şi cognitivă din Conexiunile anormale în schizofenie, consecutive
schizofrenie. convergenţei unor factori genetici şi de mediu, sunt
Argumentele în favoarea disfuncţiei sinaptice predominante la nivelul cortexului prefrontal (ca
(Gordon Franke W. et al, 2003) ca fundal al mecan- sistem de execuţie) şi al conexiunilor cu sistemul
ismelor patogenice în schizofrenie sunt deosebit de limbic, striatum şi talamus. Impactul acestor
sugestive pentru complexitatea efectelor de resetare disfuncţii sinaptice cu evenimentele complexe neu-
a acestor tulburări prin terapia antipsihotică. roendocrine la pubertate şi postpubertate generează
Spre exemplu dopamina deprimă transmisia o agresiune şi relevanţă clinică a dezechilibrelor
excitatorie dintre neuronii piramidali (excitatori dintre neuromediaţia excitatorie şi cea inhibitorie
glutamatergici) prin acţiune la nivelul receptorilor pe fondul disfuncţiei dopaminergice.
D1 presinaptici. De aici rezultă că hipofuncţia În abordarea teoriei disconectivităţi sinaptice
glutamatergică poate fi generată via activarea re- (Stephen KE. et al, 2006) pornind de la ipoteza lui

18 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

Cortexul de asociere
temporal úi parietal

Cortex cingulat Hipocamp úi


anterior Cortex prefrontal parahipocamp

Caudat
Talamus DA putamen
Nc. anterior úi
DA mediodorsal DA

Globus
palidus

DA

Mezencefalul
ventral

DA – căi dopaminergice
conexiuni inhibitorii
conexiuni excitatorii
Figura 1.3 - Ariile cerebrale implicate în schizofrenie (modificat după Lewis DA şi Lieber-
man JA., 2000)

Friston KJ (1996, 2005) merge mai departe în sensul Cu toate progresele în domeniul identificării
că alterarea conexiunilor în sistemul nervos duce modificărilor structurale şi nestructurale în schizo-
la pierderea controlului asupra plasticităţii sinap- frenie, global această afecţiune nu are un diagnostic
tice care se manifestă printr-o integrare nervos clar neuropatologic, în sensul identificării univoce
centrală anormală. şi patognomonice a unui anumit tip de leziuni la
Dovezile farmacologice pe indivizi normali nivelul ariilor cerebrale implicate (Harrison P.J. şi
evidenţiază faptul că în context fiziologic, compuşii Weinberger D.R., 2005). De aceea se consideră că
psihodisleptici pot induce simptome de tip schizofrenia pare a consta în alterări ale micro-
schizofrenic, practic complet reversibile, ceea circuitelor neuronale sub aspectul conexiunilor
ce evident nu se întâmplă în schizofrenie. Studi- dendritice şi axonale şi a elementelor gliale asoci-
ile genetice evidenţiază alterări ale funcţiei unor ate. Aceste aspecte pledează pentru conceptul de
gene care codifică pentru proteine implicate în disconectivitate consecutiv unei tulburări sinaptice
plasticitatea sinaptică ca fenomen adaptativ major (Gordon Frankle W. et al, 2003; Friston KJ. et al,
al conectivităţii integrative dinamice corelat cu 2005; Stephan KE. et al 6; Suzuki T. et al, 2001;
condiţiile de mediu, cu învăţarea, exerciţiul etc. Lledo PM. et al, 2006).
Harrison P.J. şi Weinberger D.R. (2005) identifică Rezultă că patologia sinaptică este numai parţial
7-8 gene candidat la patogenia schizofreniei din care morfologică (vizibilă în microscopie electronică),
circa 6 sunt strâns corelate cu funcţia R NMDA şi restul fiind manifest la nivel molecular şi constă
cu modularea neurotransmisiei. în afectarea compoziţiei, activităţii şi plasticităţii

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 19


Referate generale

maşinăriei sinaptice (Harrison P.J. şi Weinberger 24,2 şi 10,3 h respectiv, în timp ce scăderea la 50%
D.R., 2005). a concentraţiilor cerebrale (ocupanţa receptorilor
Studii pe gemeni arată că schizofrenia este o D2) - necesită 72,2 h pentru olanzapină şi 66,6 h
boală predominent genetică, cu un risc ereditar pentru risperidonă. O discrepanţă similară găsesc
estimat la 80%. Nu se poate focusa asupra unei sin- autorii menţionaţi şi în privinţa dinamicii plasmatice
gure gene majore, din contră modelul poligenic este versus ocupanţa receptorilor D2 la nivel corticostriat
plauzibil, efectul mai multor gene care acţionează şi ocupanţa receptorilor 5-HT2A.
aditiv şi multiplicativ se potriveşte mai bine cu Interesant că ocupanţa receptorilor D2 poate per-
datele actuale (Owen MJ. et al, 2004). sista până la 15 zile de la întreruperea administrării
orale de antipsihotice tipice (Baron et al., 1989, citat
Antipsihoticele produc modificări com- de Taucher J. et al., 2002).
plexe la nivelul creierului O potenţială explicaţie a acestei disocieri a
celor două cinetici ar fi lipofilicitatea compuşilor
Majoritatea autorilor admit că efectul antipsi- şi distribuţia lor preferenţială în creier, inclusiv
hotic se instalează lent şi poate fi relevant în primele prezenţa unui metabolit activ (9-hidroxi-risperi-
2 – 4 săptămâni. Lumea ştiinţifică este preocupată dona). În acest ultim caz autorii admit o posibilă
de biomarkeri pentru predicţia atât a efectului an- alterare a metabolismului cerebral pentru compusul
tipsihotic cât şi a celor adverse. părinte, ceea ce ar explica prelungirea ocupanţei
În fapt se evidenţiază absenţa corelaţiei directe receptorilor.
între efectul de blocare a receptorilor D2 şi efectul În acest context prezenţa unei concentraţii foarte
terapeutic specific. Se menţionează necesitatea înalte în creier „a priori” este improbabil să nu de-
distincţiei dintre debutul efectelor antipsihoticului şi termine modificări semnificative şi de lungă durată
timpul necesar pentru realizarea efectului terapeutic asupra funcţiilor aferente (densitatea receptorilor,
specific (Agid O. et al, 2003). funcţiile sinaptice, neuroplasticitatea etc.).
Aceşti autori, pe baza unei metaanalize, Concepţia că neuronii în timpul vieţii individului
argumentează ipoteza că efectul terapeutic debutează în dezvoltare şi la adult mor a fost dominantă şi
odată cu atingerea nivelului concentraţiilor terapeu- numai recent s-a demonstrat neurogeneza, apariţia
tice ale antipsihoticului. de noi neuroni în anumite condiţii inclusiv la adult,
Rezultă că cea mai mare rată a răspunsului la o mare diversitate de specii de mamifere (după
terapeutic apare în prima săptămână, proces care-l Chambers RA. et al., 2004).
consideră un reper pentru predicţia eficacităţii indi- Acest fenomen al neurogenezei apare mai evi-
viduale a medicamentului respectiv. În speţă autorii dent în anumite regiuni ale creierului, cum ar fi
consideră că în spiritul ipotezei debutului precoce girusul dentat, hipocamp şi sistemul olfactiv. Neu-
al efectului antipsihotic la o anumită doză şi la un rogeneza este asociată cu creşterea performanţei
anumit pacient, perioada necesară de observaţie cognitive, interacţiunii sociale, efectele antidepresive
este de 2 săptămâni. ale medicamentelor specifice, efectele tratamentului
În acelaşi context de abordare, Frazer A. şi electroconvulsiv etc.
Benmansour S. (2002) subliniază larga acceptare Neurogeneza în hipocamp sub acţiunea medi-
a faptului că efectele antidepresivelor debutează camentelor antidepresive explică atât efectul tera-
după o perioada de „lag” de 2 – 3 săptămâni şi peutic specific, câ şi stoparea deteriorării cognitive
că răspunsul maximal sau optimal este lent şi se şi creşterea performanţei. Apoptoza şi neurogeneza
realizează în 6 – 12 săptămâni. interacţionează coerent în realizarea unui pattern
Autorii admit efecte asupra funcţiilor sinaptice al turnover-ului neuronal adaptat funcţional la noi
cu efecte intracelulare generatoare de neuroplas- cerinţe informaţionale (după Chambers RA. et al.,
ticitate, modificări potenţial implicate în efectul 2004).
profilactic al antidepresivelor (faţă de recurenţa Este deja de notorietate că substanţele cu efecte
bolii depresive). asupra unor funcţii fundamentale ale organismului,
Alte elemente importante în acelaşi context mai ales implicate în reglarea şi controlul homeo-
sunt relatate de Taucher J. et al. (2002) vizând static generează efecte de lungă durată, întreruperea
disocierea cineticii antipsihoticelor la nivel plas- lor generând grave tulburări de tip „abstinenţă” cu
matic versus cinetica cerebrală. Astfel olanzapina risc foarte semnificativ. Am aminti în acest sens
şi risperidona au timp de înjumătăţire plasmatic de tratamentul cronic cu β-blocante adrenergice,

20 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

tratamentul cu clonidină, tratamentul cu benzodi- pozitive, dar nu şi a celor negative.


azepine etc. Deşi într-un alt context, necorelat cu Andersson et al subliniază ipoteza că tratamentul
destinul terapeutic, dependenţa de droguri (abuzul cronic cu antipsihotice produce alterarea de lungă
de droguri) pe termen lung generează fenomene durată a structurii globale cerebrale aşa cum s-a
practic ireversibie cu consecinţe negative asupra evidenţiat prin hipertrofia la nivelul striatului, cu
destinului individual (şi desigur asupra posibilităţilor activare circulatorie, activare, regenerare şi modi-
de tratament). ficarea numărului sinapselor la acest nivel.
Tratamentul cronic cu antipsihotice, ipotetic, Volumul crescut al nucleului caudat este corelat
prin similitudine, prin interferenţă complexă cu cu performanţe neuropsihice slabe, sindromul de
mai multe sisteme de neurotransmisie ar trebui deficit şi simptomatologie mai severă, creşterea de
să genereze schimbări (modificări) importante şi volum sugerând o modulare adversă a efectelor
durabile asupra ariilor cerebrale ţintă. antipsihoticelor (Scheepers FE. et al, 2001; Gur
Vom menţiona în acest sens câteva lucrări ex- RE. et al, 1998).
perimentale în acest sens. Pe de altă parte, Sheepers FE. et al (2001)
Kontkanen O. et al (2002) administrează timp de subliniază că scăderea volumului nucleului caudat
17 zile, zilnic, haloperidol şi clozapină la şobolani sub acţiunea clozapinei, la pacienţii prealabil trataţi
şi după 3 perioade de spălare (2 ore, 24 de ore cu antipsihotice tipice (care cresc volumul nucleului
sau 6 zile) studiază expresia genelor în cortexul caudat) nu este corelată cu răspunsul la tratament
cerebral. şi nici cu ameliorarea diskineziei tardive. Autorul
Studiul s-a efectuat pe grupe funcţionale, res- consideră în context că anomaliile neuropatologice
pectiv pe gene pentru R GABA şi corelate cu neu- în schizofenie sunt dinamice: acestea pot fi reversi-
rotransmisia GABA, pentru R glutatergici şi corelate bile mai degrabă decât statice sau ireversibile. În
cu neurotransmisia glutamatergică, cu R cuplaţi cu plus efectele diferenţiale ale antipsihoticelor tipice
proteina G, gene implicate în metabolismul lipidic în opoziţie cu cele ale clozapinei sunt corelate cu
şi corelate cu funcţia presinaptică. Examinarea ex- afinitatea diferită faţă de receptorii D2.
presiei genelor selecţionate prin microarray după Într-un alt studiu clinic Scheepers FE. et al
administrarea clozapinei la 1, 6 şi 24 de ore în cor- (2001) conchide că reducerea semnificativă a volu-
texul prefrontal evidenţiază o expresie diferenţiată mului nucleului caudat se constată la pacienţii care
a genelor implicate în funcţia presinaptică. Exam- răspund la tratamentul cu clozapină, dar nu şi la
inarea suplimentară a celor 35 de gene s-a realizat pacienţii care nu răspund la clozapină după 52
prin hibridizare in-situ după administrare acută săptămâni de tratament. Desigur rămâne întrebarea
de clozapină şi/sau după clozapină şi haloperiodol dacă acest efect direct corelabil cu efectul terapeutic
cronic. Administrarea acută de clozapină reglează al clozapinei.
expresia cromograninei A, sinaptotogeninei V şi Fatemi SH. et al (2006) pornind de la ideea că
calcineurinei. gene cu funcţii neuroregulatorii pot fi implicate în
Administrarea cronică de clozapină reduce patologia schizofreniei pe de-o parte şi că studii
expresia diferenţială corticală a cromograninei A. recente arată că gene implicate în neurotransmisie,
Haloperidolul cronic reglează expresia ARNm a transducţia de semnal şi reglarea glutamat / GABA
inhibitorului reglării ADN 2 (ID-2) şi Rab-12. Au- sunt diferenţiat reglate în creierul subiecţilor cu
torii conchid că tratamentul cronic cu haloperidol schizofrenie, iar pe de altă parte, admite ipotetic
şi clozapină modulează expresia genelor implicate că olanzapina în tratament cronic la şobolani ar
în funcţia sinaptică şi în reglarea calciului i.c. în putea altera expresia unor gene implicate în etiologia
cortex. schizofreniei şi a tulburărilor de dispoziţie.
Într-o altă lucrare experimentală Andersson C. După 21 de zile de administrare zilnică cu
et al (2002) demonstrează că administrarea cronică olanzapină rezultă o scădere a expresiei a 31 de
de haloperidol, risperidonă, clozapină, olanzapină gene (down-regulation) şi o creştere a expresiei a
timp de 8 luni determină un răspuns neuroplastic, 38 de gene (up-regulation), modificări de peste 2
respectiv o creştere de volum în striat de către an- ori faţă de control.
tipsihoticele tipice în timp ce antipsihoticele atipice Rezultatele obţinute vizează gene implicate în
modifică diferenţiat ganglionii bazali. Scheepers FE. transducţia de semnal, comunicarea celulară, căile
et al (2001) arată că scăderea volumului în caudat metabolice şi energetice, transport, răspunsul imun,
este corelată pozitiv cu ameliorarea simptomelor metabolismul acizilor nucleici şi factori de creştere

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 21


Referate generale

neuronală. sunt modificate, dintre care 43 de gene induse, iar


Mai specific olanzapina pare să crească neu- 46 subexprimate. Cronic numărul lor scade la 6 şi
rotransmisia glutamatergică, modulează plasticitatea respectiv 11.
sinaptică şi creşte producţia de energie, via calea Autorii consideră că antipsihoticele induc sau
glicolitică din cortexul prefrontal de şobolan. inhibă expresia unor gene implicate funcţional în
Chen ML. şi Chen CH. (2005), referindu-se transducţia semnalului, transcripţie şi translaţie,
la risperidonă, apreciază că în afară de profilul turnover proteic şi metabolism celular. Toţi aceşti
interacţiunii cu receptorii, compusul necesită două factori sunt implicaţi în neuroplasticitate, unul
săptămâni de tratament pentru evidenţierea efectu- dintre factori fiind corelat cu activarea transmisiei
lui terapeutic, mecanismul molecular de acţiune glutamatergice (subunităţi ale R NMDA şi trans-
fiind puţin cunoscut. Subliniază că mecanismul portori de glutamat).
instalării lente a efectului nu este clarificat. La nivel dopaminergic haloperidolul şi risperi-
Se admite în general că antipsihoticele pot dona acţionează la nivelul reglării fine a căilor de
afecta expresia unor gene din creier cu modificări transducţie a semnalului, implicit cele două an-
ulterioare în structura sinaptică şi neurogeneză tipsihotice sunt inductori ai neuroplasticităţii. Se
(vezi şi Hyman SE şi Nestler EJ., 1996). Se poate menţionează şi efectele asupra expresiei endotelinei
presupune că dinamica temporală a modificărilor care-i implicată împreună cu receptorii respectivi în
expresiei genelor la nivelul creierului corespunde cu comportament, reglare neuroendocrină şi controlul
dinamica instalării efectului terapeutic al antipsiho- cardio-vascular.
ticelor (Chen ML. şi Chen CH., 2005). Huang XF. et al (2007) determină experimental,
Într-o cercetare bazată pe identificarea profilului pe şobolani, efectele clozapinei şi haloperidolului
expresiei genelor prin tehnica microarray utilizată asupra expresiei receptorilor 5-HT2A şi 2C în
şi de alţi autori (Kontkanen O. et al, 2002) autorii creierul animalelor respective după tratament zilnic
menţionaţi încearcă să identifice alte gene a căror timp de 36 de zile.
expresie este modificată prin administrarea cronică Clozapina exercită un efect profund semnificativ
de risperidonă la şobolani. asupra expresiei R 5-HT2A: scădere semnificativă
Risperidona a fost administrată zilnic timp de în hipotalamus, în sistemul limbic (nucleul ac-
4 săptămâni. Sunt cercetate expresiile diferitelor cumbens – 65%, hipocamp – 80%), în striat (68%),
gene din cortexul frontal, în dinamică, la 1, 2, 3 şi cortexul cingulat (56%). La 48 de ore după ultima
4 săptămâni de tratament cu risperidonă. administrare de clozapină expresia R 5-HT2A a fost
Opt dintre genele cercetate evidenţiază modificări semnificativ crescută în comparaţie cu controlul. În
la nivelul cortexului frontal, dintre care menţionăm ceea ce priveşte efectul asupra R 5-HT2C clozapina
poliubiquitina, calpaina 2, receptorul pentru activa- produce cele mai profunde efecte în substanţa
rea PKC şi MAO B. Autorii conchid că acestea sunt neagră care se menţin la nivel semnificativ şi la 2
funcţional corelate cu neurotransmisia, plasticitatea şi 48 de ore de la ultima administrare.
sinaptică şi proteoliza neuronală. Haloperidolul la 2 ore şi la 48 de ore de la
Feher L. et al (2005) studiază efectele haloperi- ultima administrare produce scăderi semnificative
dolului şi risperidonei asupra profilului expresiei numai în substanţa neagră (42% şi respectiv 54%).
genelor în cortexul de şobolan. Din datele disponibile clozapina, compus foarte
Tratamentul a durat 4 săptămâni, administrare lipofilic, se distribuie preferenţial în striat, cortex,
zilnică, probele de cortex prefrontal / fronto-parieto- nucleul accumbens, hipocamp şi hipotalamus, ceea
temporal fiind recoltate la 96 de ore şi 4 săptămâni. ce după Huang et al constituie un argument pentru
Din cele 8000 de gene examinate numai 36 de gene modificările expresiei R 5-HT2A în regiunile respec-
(0,45%) au fost modificate de către haloperidol. tive după tratament cronic. Mai ciudat pare însă
La 96 de ore haloperidolul produce o scădere a faptul că, spre deosebire de alţi blocanţi, blocarea
expresiei a 15 gene, iar alte 13 gene au fost super- cronică a R 5-HT2A duce la scăderea expresiei lor
exprimate. La 4 săptămâni însă 9 dintre gene sunt (down-regulation) şi nu creşterea expresiei aşa cum
superexprimate şi niciuna subexprimată. Dintre se întâmplă uzual.
cele superexprimate la 4 săptămâni menţionăm: Autorii consideră că efectul de scădere a expre-
G-protein-binding protin, K+-channel, relaxin-like siei R 5-HT2A ar putea contribui la normalizarea
factor, endotelin receptor etc. funcţiei lor în hipocamp (în modele experimentale
În cazul risperidonei după 96 de ore, 89 de gene creşterea expresiei R 5-HT2A în hipocamp este

22 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

corelată cu anxietate şi tulburări de stres). antipsihoticelor atipice.


Alterarea expresiei R 5-HT2C sub acţiunea
clozapinei este limitată numai la nivelul substanţei În partea a II-a a acestei lucrări vor fi prezentate
negre. Este cunoscută implicarea R 5-HT2C în faptele experimentale şi clinice relevante pentru
controlul neuronilor dopaminergici mezoencefalici consecinţele neuroplastice ale efectelor farmaco-
exercitând o modulare atât fazică cât şi tonică asupra dinamice produse de antipsihotice, procese care
funcţiilor dopaminei. fundamentează răspunsul terapeutic.
Absenţa efectelor haloperidolului asupra expre-
siei celor doi receptori se explică prin afinitatea Bibliografie
redusă a acestui antipsihotic asupra R 5-HT2A şi
1. Agid O, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB., Delayed-
2C în comparaţie cu clozapina.
onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested
Huang XF. et al (2006) studiază efectul olanzapi- and rejected, Arch Gen Psychiatry. 2003 Dec;60(12):1228-
nei asupra expresiei R 5-HT2A şi 2C în creierul de 35.
şobolan după administrare zilnică, timp de 36 de 2. Albertson DN, Schmidt CJ, Kapatos G, Bannon MJ.,
zile. Autorii găsesc că olanzapina scade expresia R Distinctive profiles of gene expression in the human nucleus
5-HT2A în hipotalamus, sistemul limbic şi striat accumbens associated with cocaine and heroin abuse, Neu-
ropsychopharmacology. 2006 Oct;31(10):2304-12.
(nucleul accumbens, nucleul amigdaloid).
3. Andersson C, Hamer RM, Lawler CP, Mailman RB,
La 48 de ore după întrerupere, expresia R
Lieberman JA., Striatal volume changes in the rat following
5-HT2A a fost crescută în cele mai multe arii in- long-term administration of typical and atypical antipsychotic
vestigate. Expresia R 5-HT2C cel mai semnificativ drugs, Neuropsychopharmacology. 2002 Aug;27(2):143-51.
scăzută a fost evidenţiată în substanţa neagră. Se 4. Aravagiri M., Teper Y., Marder SR., Pharmacokinetics
observă că diferit de comportamentul uzual blo- and tissue distribution of olanzapine in rats , Biopharm Drug
carea R 5-HT2A generează scăderea expresiei lor Disp, 1999, 20(8), 369-377.
şi nu invers! 5. Arnt J, Skarsfeldt T., Do novel antipsychotics have simi-
lar pharmacological characteristics? A review of the evidence,
Chen ML. şi Chen CH. (2007) determină ex- Neuropsychopharmacology. 1998 Feb;18(2):63-101.
presia a trei gene care codifică pentru enzimele
6. Arranz MJ, de Leon J., Pharmacogenetics and phar-
catabolizante ale aminelor biogene, respectiv MAO macogenomics of schizophrenia: a review of last decade of
A, MAO B şi COMT în cortexul frontal de şobolan research, Mol Psychiatry. 2007 Aug;12(8):707-47.
după administrarea zilnică de risperidonă, timp 7. Bozzi Y, Vallone D, Borrelli E., Neuroprotective role of
de patru săptămâni. Similar au fost administrate dopamine against hippocampal cell death, J Neurosci. 2000
haloperidol, clozapină sau olanzapină. Nov 15;20(22):8643-9.
Tratamentul cu risperidonă creşte semnificativ 8. Buckley PF., Receptor-binding profiles of antipsychot-
ics: clinical strategies when switching between agents, J Clin
expresia genei MAO B şi COMT în cortexul frontal Psychiatry. 2007;68 Suppl 6:5-9.
de şobolan. Olanzapina creşte deasemenea semnifi-
9. Carlsson A., Antipsychotic drugs, neurotransmitters, and
cativ expresia genelor MAO A, MAO B şi COMT. schizophrenia, Am J Psychiatry. 1978 Feb;135(2):165-73.
Nu s-au observat modificări similare sub acţiunea 10. Centonze D, Grande C, Saulle E, Martin AB, Gubellini
haloperidolului şi clozapinei. Autorii comentează P, Pavón N, Pisani A, Bernardi G, Moratalla R, Calabresi
rezultatele în lumina faptului că o mutaţie a MAO P., Distinct roles of D1 and D5 dopamine receptors in motor
A este corelată cu retardare mentală, tulburări de activity and striatal synaptic plasticity, J Neurosci. 2003 Sep
17;23(24):8506-12.
control ale impulsului şi comportament violent.
11. Chambers RA, Potenza MN, Hoffman RE, Miranker
Şoareci cu genă MAO absentă (gene knock-out W., Simulated apoptosis/neurogenesis regulates learning and
mice) au comportament agresiv. COMT este un memory capabilities of adaptive neural networks, Neuropsy-
candidat semnificativ pentru schizofrenie la nivelul chopharmacology. 2004 Apr;29(4):747-58.
cormozomului 22q. Riscul este corelat cu expre- 12. Chen ML, Chen CH, Microarray Analysis of Differen-
sia scăzută a ARNm pentru COMT în creier. În tially Expressed Genes in Rat Frontal Cortex Under Chronic
esenţă scăderea expresiei genelor MAO şi COMT Risperidone Treatment, Neuropsychopharmacol., ogy, (2005),
30, 268–277.
în creier poate fi asociată cu patogeneza schizof-
13. Chen ML, Chen CH., Chronic antipsychotics treatment
reniei. Creşterea expresiei pe termen lung a MAO regulates MAOA, MAOB and COMT gene expression in rat
A, MAO B şi COMT sub acţiunea risperidonei şi frontal cortex, J Psychiatr Res. 2007 Jan-Feb;41(1-2):57-62.
olanzapinei poate avea ca semnificaţie restaurarea 14. Cochran SM, Kennedy M, McKerchar CE, Steward LJ,
neurotransmisiei absente către statutul normal, Pratt JA, Morris BJ., Induction of metabolic hypofunction
ceea ce ar explica mecanismul efectelor clinice ale and neurochemical deficits after chronic intermittent exposure
to phencyclidine: differential modulation by antipsychotic

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 23


Referate generale

drugs, Neuropsychopharmacology. 2003 Feb;28(2):265-75. treated patients with schizophrenia, Am J Psychiatry. 1998
15. Davis JM, Chen N., Old versus new: weighing the evi- Dec;155(12):1711-7.
dence between the first- and second-generation antipsychotics, 33. Guterman Y., A neural plasticity perspective on the
Eur Psychiatry. 2005 Jan;20(1):7-14. schizophrenic condition, Conscious Cogn. 2007 Jun;16(2):400-
16. Dean CE., Antipsychotic-associated neuronal changes in 20.
the brain: toxic, therapeutic, or irrelevant to the long-term 34. Harrison P, Neurobiology of schizophrenia, Psychiatry,
outcome of schizophrenia?, Prog Neuropsychopharmacol Biol 2005, 4(10): 18-21.
Psychiatry. 2006 Mar;30(2):174-89. 35. Harrison PJ, Weinberger DR., Schizophrenia genes,
17. Duman RS., Nakagawa S., Malberg J., Regulation of gene expression, and neuropathology: on the matter of their
adult neurogenesis by antidepressant treatment, Neuropsy- convergence, Mol Psychiatry. 2005 Jan;10(1):40-68.
chopharmacol., 2001, 25(6), 836-844. 36. Harrison PJ., The neuropathological effects of antipsy-
18. Duman RS., Synaptic plasticity and mood disorders, chotic drugs, Schizophr Res. 1999 Nov 30;40(2):87-99.
Mol Psychiatry. 2002;7 Suppl 1:S29-34. 37. Harrison PJ., The neuropathology of schizophrenia. A
19. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD, Bell C, Nos L, critical review of the data and their interpretation, Brain.
Fried P, Pearce DA, Singh S, Siderovski DP, Willard FS, 1999 Apr;122 ( Pt 4):593-624.
Fukuda M., Chronic olanzapine treatment causes differential 38. Harrison PJ., Weinberger DR., Schizophrenia genes,
expression of genes in frontal cortex of rats as revealed by gene expression and neuropathology: as the matter of their
DNA microarray technique, Neuropsychopharmacology. 2006 convergence., Molec.Psychiatry, 2005, 10, 40-68.
Nov;31(11):2567.
39. Heimer L., A new anatomical framework for neurop-
20. Fatemi SH., Reclin glycoprotein: structure, biology and sychiatric disorders and drug abuse, Am J Psychiatry. 2003
roles in health and diseases, Molec.Psychiatry, 2005, 10, Oct;160(10):1726-39.
251-257.
40. Heimer L., A new anatomical framework for neurop-
21. Fatemi SH., Reelin glycoprotein in autism and schizo- sychiatric disorders and drug abuse, Am.J.Psychiatry, 2003,
phrenia, Int Rev Neurobiol. 2005;71:179-87. 160, 1726-1739.
22. Fehér LZ, Kálmán J, Puskás LG, Gyülvészi G, Kitajka 41. Hill SJ., G-protein-coupled receptors: past, present and
K, Penke B, Palotás M, Samarova EI, Molnár J, Zvara A, future, Br J Pharmacol. 2006 Jan;147 Suppl 1:S27-37.
Matin K, Bódi N, Hugyecz M, Pákáski M, Bjelik A, Juhász
42. Huang XF, Han M, Huang X, Zavitsanou K, Deng
A, Bogáts G, Janka Z, Palotás A., Impact of haloperidol
C., Olanzapine differentially affects 5-HT2Aand2C receptor
and risperidone on gene expression profile in the rat cortex,
mRNA expression in the rat brain, Behav Brain Res. 2006
Neurochem Int. 2005 Sep;47(4):271-80.
Aug 10;171(2):355-62.
23. Frazer A, Benmansour S., Delayed pharmacological
43. Huang XF, Tan YY, Huang X, Wang Q., Effect of chronic
effects of antidepressants, Mol Psychiatry. 2002;7 Suppl
treatment with clozapine and haloperidol on 5-HT(2A and
1:S23-8.
2C) receptor mRNA expression in the rat brain, Neurosci
24. Friston KJ, Frith CD, Fletcher P, Liddle PF, Frack- Res. 2007 Nov;59(3):314-21.
owiak RS., Functional topography: multidimensional scaling
44. Hyman SE, Nestler EJ., Initiation and adaptation: a
and functional connectivity in the brain, Cereb Cortex. 1996
paradigm for understanding psychotropic drug action, Am
Mar-Apr;6(2):156-64.
J Psychiatry. 1996 Feb;153(2):151-62.
25. Friston KJ., Disconnection and cognitive dysmetria in
45. Iasevoli F, Polese D, Ambesi-Impiombato A, Muscet-
schizophrenia, Am J Psychiatry. 2005 Mar;162(3):429-32.
tola G, de Bartolomeis A., Ketamine-related expression of
26. Frost DO, Tamminga CA, Medoff DR, Caviness V, glutamatergic postsynaptic density genes: possible implications
Innocenti G, Carpenter WT., Neuroplasticity and schizo- in psychosis, Neurosci Lett. 2007 Apr 6;416(1):1-5.
phrenia, Biol Psychiatry. 2004 Oct 15;56(8):540-3.
46. Kalivas PW, O’Brien C., Drug addiction as a pathology
27. Gama CS, Andreazza AC, Kunz M, Berk M, Belmonte- of staged neuroplasticity, Neuropsychopharmacology. 2008
de-Abreu PS, Kapczinski F., Serum levels of brain-derived Jan;33(1):166-80.
neurotrophic factor in patients with schizophrenia and bipolar
47. Kapur S, Agid O, Mizrahi R, Li M., How antipsychotic
disorder, Neurosci Lett. 2007 Jun 8;420(1):45-48.
work – from receptor to reality, J.Am.Soc.Exper.Neurotherap.,
28. Gerber DJ, Tonegawa S., Psychotomimetic effects of 2006, 3, 10-21.
drugs--a common pathway to schizophrenia?, N Engl J Med.
48. Kapur S, Arenovich T, Agid O, Zipursky R, Lindborg
2004 Mar 4;350(10):1047-8.
S, Jones B., Evidence for onset of antipsychotic effects
29. Gogos JA, Gerber DJ., Schizophrenia susceptibility within the first 24 hours of treatment, Am J Psychiatry. 2005
genes: emergence of positional candidates and future direc- May;162(5):939-46.
tions, Trends Pharmacol Sci. 2006 Apr;27(4):226-33.
49. Kapur S, Mamo D., Half a century of antipsychotics and
30. Gogos JA., Schizophrenia susceptibility genes: in search still a central role for dopamine D2 receptors, Prog Neurop-
of a molecular logic and novel drug targets for a devastating sychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 Oct;27(7):1081-90.
disorder, Int Rev Neurobiol. 2007;78:397-422.
50. Kapur S, Remington G., Dopamine D(2) receptors
31. Gordon Frankle W, Lerma J, Larnelle M, The synaptic and their role in atypical antipsychotic action: still neces-
hypothesis of schizophrenia, Neuron, 2003, 39, 206-216. sary and may even be sufficient, Biol Psychiatry. 2001 Dec
32. Gur RE, Maany V, Mozley PD, Swanson C, Bilker W, 1;50(11):873-83.
Gur RC., Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and 51. Kenakin T., Inverse, protean, and ligand-selective

24 Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică


Referate generale

agonism: matters of receptor conformation, FASEB J. 2001 thdrawal of clozapine or quetiapine, Am J Psychiatry. 1999
Mar;15(3):598-611. Jun;156(6):876-84.
52. Kontkanen O., Toronen P., Lesko M., Wong G., Cas- 68. Stephan KE, Baldeweg T, Eriston KJ, Synaptic plasticity
tren E., Antipsychotic drug treatment reduces differential and disconnection in schizophrenia, Biol.Psychiatry, 2006,
gene expression in the rat cortex, , J.Neurochemistry, 2002, 59: 929-939.
83, 1043-1053. 69. Suzuki T, Miura M, Nishimura K, Aosaki T., Dopa-
53. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS., Adult neurogenesis mine-dependent synaptic plasticity in the striatal cholinergic
and functional plasticity in neuronal circuits, Nat Rev Neu- interneurons, J Neurosci. 2001 Sep 1;21(17):6492-501.
rosci. 2006 Mar;7(3):179-93. 70. Tamminga CA, Holcomb HH., Phenotype of schiz-
54. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS., Chronic ophrenia: a review and formulation, Mol Psychiatry. 2005
antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat Jan;10(1):27-39.
hippocampus, J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10. 71. Tandon R, Greden JF, Haskett RF., Cholinergic
55. Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC., Classification of hyperactivity and negative symptoms: behavioral effects
typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of of physostigmine in normal controls, Schizophr Res. 1993
dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values, J Pharmacol Mar;9(1):19-23.
Exp Ther. 1989 Oct;251(1):238-46. 72. Tandon R, Greden JF., Cholinergic hyperactivity and
56. Mirnics K, Middleton FA, Lewis DA, Levitt P., Analysis negative schizophrenic symptoms. A model of cholinergic/
of complex brain disorders with gene expression microarrays: dopaminergic interactions in schizophrenia, Arch Gen Psy-
schizophrenia as a disease of the synapse, Trends Neurosci. chiatry. 1989 Aug;46(8):745-53.
2001 Aug;24(8):479-86. 73. Tandon R, Taylor SF, DeQuardo JR, Eiser A , Jibson
57. Muglia P, Vicente AM, Verga M, King N, Macciardi MD, Goldman M., The Cholinergic System in Schizophrenia
F, Kennedy JL., Association between the BDNF gene and Reconsidered: Anticholinergic Modulation of Sleep and Symp-
schizophrenia, Mol Psychiatry. 2003 Feb;8(2):146-7. tom Profiles, Neuropsychopharmacol., 1999, 21, S189-S202.
58. Myamoto S., Duncan GE., Marx IE., Liebermann JA., 74. Tauscher J, Jones C, Remington G, Zipursky RB, Kapur
Treatment for schizophrenia: a critical review of pharmacol- S., Significant dissociation of brain and plasma kinetics with
ogy and mechanisms of action of antipsychotic drugs, Molec. antipsychotics, Mol Psychiatry. 2002;7(3):317-21.
Psychiatry, 2005, 10, 79-104. 75. Tononi G, Cirelli C., Modulation of brain gene expressi-
59. Natesan S, Reckless GE, Nobrega JN, Fletcher PJ, on during sleep and wakefulness: a review of recent findings,
Kapur S., Dissociation between in vivo occupancy and Neuropsychopharmacology. 2001 Nov;25(5 Suppl):S28-35.
functional antagonism of dopamine D2 receptors: compar- 76. Toro CT, Deakin JF., Adult neurogenesis and schizo-
ing aripiprazole to other antipsychotics in animal models, phrenia: a window on abnormal early brain development?,
Neuropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):1854-63. Schizophr Res. 2007 Feb;90(1-3):1-14.
60. Nichols CD, Sanders-Bush E., A single dose of lysergic 77. Verhoeff NPLG, Hussey D, Lee M, Taucher J., Papathe-
acid diethylamide influences gene expression patterns within odoru G, Wilson AA, Houle S, Kapur S., Dopamine deple-
the mammalian brain, Neuropsychopharmacology. 2002 tion results in increased neostriatal D2, bu not D1, receptor
May;26(5):634-42. binding in human, Molec.Psychiatry, 2002, 7, 322-328.
61. Owen MJ, Williams NM, O’Donovan MC., The mole- 78. Voicu VA., Aripiprazolul – antipsihotic atipic cu un
cular genetics of schizophrenia: new findings promise new nou mecanism de actiune, 2005, Terapeutica, farmacologie
insights, Mol Psychiatry. 2004 Jan;9(1):14-27. si toxicologie clinica, 9 (1), 7-16.
62. Reynolds GP., Receptor mechanisms in the treatment of 79. Voicu VA., Psihofarmacologia, toxicologia clinica a
schizophrenia, J Psychopharmacol. 2004 Sep;18(3):340-5. drogurilor de abuz, Editura Academia Romana, Bucuresti,
63. Robert D., Strange Ph., Mechanisms of inverse agonist 2005.
action at D2 dopamine receptors, Brit.J.Pharmacol., 2005, 80. Voicu VA., Radulescu F., Miron D., Mircioiu C, CYP
145, 34-42. 2D6 polymorphism and interindividual variability of drug
64. Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M, response. A risperidone study case, Rev.Med.Farm.Targu-
Coyle JT., Neurobiology of schizophrenia, Neuron. 2006 Mures, 2007, 53, 265-270.
Oct 5;52(1):139-53. 81. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson J M, Te-
65. Rowan MJ, Anwyl R, Xu L., Stress and long-term sy- lang F., Dopamine in drug abuse and addiction: results of
naptic depression, Mol Psychiatry. 1998 Nov;3(6):472-4. imaging studies and treatment implications, Arch Neurol.
66. Scheepers FE, Gispen CC, Hulshoff HE, Kahn RS., 2007 Nov;64(11):1575-9.
Effect of clozapine on caudate nucleus volume in relation 82. Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK, Herman MM,
to symptoms of schizophrenia, AM.J.Psychiatry, 2001, 158, Weinberger DR, Kleinman JE., Reduced brain-derived
644-646. neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with
67. Seeman P, Tallerico T., Rapid release of antipsychotic schizophrenia, Mol Psychiatry. 2003 Jun;8(6):592-610.
drugs from dopamine D2 receptors: an explanation for
low receptor occupancy and early clinical relapse upon wi-

Anul XII, Vol.12, Nr. 1/2008 25